JP2002523370A

JP2002523370A - アポモルヒネ副作用の改善

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Publication number: JP2002523370A
Application number: JP2000565888A
Authority: JP
Inventors: エル−ラシデイ，ラガブ; ロンセン，ブルース
Original assignee: ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2002-07-30
Also published as: WO2000010567A1; PL346273A1; CA2341673A1; US5994363A; HUP0201212A3; NO20010899L; EP1105129A1; HUP0201212A2; CN1212841C; AU764068B2; NO20010899D0; BR9913235A; NZ510359A; CN1324238A; IL141512A0; CZ2001610A3; AU4965199A; EP1105129A4

Abstract

(57)【要約】パーキンソン病および男性勃起機能不全（ＭＥＤ）の徴候はアポモルヒネの使用により改善できる。悪心、嘔吐、あくび、および心臓疾患といったアポモルヒネ投与の副作用は、段階的投与方法の適応により有意に軽減できる。アポモルヒネの初期量を患者に投与し、その後、所望の治療量よりも多い最終量が患者に受け入れられるまで増加させる。その後は、最終アポモルヒネ投与量より少ない治療量のアポモルヒネを、副作用が軽減した患者に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明はパーキンソン病、心因性男性勃起機能不全（ＭＥＤ）および女性性的
機能不全、あるいは同様な苦痛のためのアポモルヒネを服用した際にヒト患者に
引き起こされる悪心、あくび、嘔吐、および心臓疾患効果のような副作用の改善
に関する。

【０００２】発明の背景アポモルヒネはパーキンソン症候群の患者に使用されてきた。たとえば、デフ
ォンドら、ジャーナルオブニューロロジー、ニューロサージェリー、およびサイ
カイアトリー５６：１０１−１０３（１９９３）およびデュリフら、クリニカ
ルニューロファーマコロジー１６（２）：１５７−１６６（１９９３）を参照の
こと。加えて、アポモルヒネはアルコール中毒、精神分裂病、変形性筋緊張性異
常、幻覚、偏頭痛、しゃっくり、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、お
よびごく最近では男性勃起機能不全の治療用とみなされてきた。

【０００３】ヒト、イヌなどの哺乳動物への大容量のアポモルヒネの投与は通常悪心および
嘔吐を生じさせ、哺乳類の中神経系の機構である延髄の化学受容体トリガーゾー
ン（ＣＴＺ）でのアポモルヒネの作用によるものであると考えられる。付加的な
化学受容体誘因性嘔吐は現在消化管内にもあると考えられる。

【０００４】インポテンスあるいは男性勃起機能不全は性交に十分な勃起を達成あるいは維
持することが不能であると定義付けられる。記述の症例のいずれにおいても、イ
ンポテンスは心理的障害（心因性）、一般的な生理学的異常（器質性）、神経学
的障害（神経性）、ホルモン障害（内分泌性）あるいは前述の組み合わせが原因
となる。

【０００５】しかしながら、この記述は正確ではない。目下のところ、標準化された診断あ
るいは治療の方法はない。ここに用いたように、心因性インポテンスは機能的イ
ンポテンスとして定義付けられ、明確な圧倒的組織基盤をもたない。それはある
刺激（例えば、マスターベーション、突発性夜間腫脹、突発性朝立ち、エロティ
ックビデオ、など）に応答して勃起を有するがその他では有さない（例えばパー
トナーあるいは結婚の関心）能力を特徴とする。

【０００６】心因性インポテンスに苦しむ男性患者の陰茎腫脹でのアポモルヒネの効果もま
た研究されている。これらの研究はアポモルヒネが確かに心因性男性患者におい
て勃起を誘発するが、有意な勃起応答を達成するために要求されるアポモルヒネ
の用量はたいてい悪心あるいはその他の深刻な望ましくない高血圧、紅潮および
発汗（汗かき）を含む副作用を伴うことを示す。しかしながら、ヒト患者におけ
る勃起応答を引き起こすためにアポモルヒネが作用することによる特異的なメカ
ニズムは未だ完全に分かっていない。

【０００７】さらに、アポモルヒネは経口生物学的利用能をほとんど有さないことが示され
ている。例えば、バレデッサリーニら、ゲッサら編集、アポモルヒネおよびその
他のドーパミノミメティックス、ベーシックファーマコロジー、第１巻、レイベ
ン出版、ニューヨーク（１９８１）、頁２１９−２２８を参照のこと。このよう
に調査は男性患者における心因性インポテンスの効果的な治療同様そのような患
者を同定できる診断的方法に対して継続している。

【０００８】アポモルヒネのための特定のデリバリーシステムは望ましくない副作用の類を
減らす一方で、実践的な治療および／又は診断的「窓口」を提供できることが現
在わかっている。

【０００９】アポモルヒネＨＣｌの急性および亜急性試験が下等脊椎動物（両生類および鳥
類）においてキログラムあたり３００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）以上および高等
哺乳類（霊長類）において１０ｍｇ／ｋｇでの範囲の毎日の投与による研究で報
告されている。哺乳類においては、アポモルヒネＨＣｌの投与は単回皮下注射で
約１３ｍｇ／ｋｇまで寛容であることが明らかである。この量であるいはこれ以
上の量での投与はマウスでは致命的であると報告されているが、５０％致死量は
この種ではかなり高い（＞５０ｍｇ／ｋｇ）。アポモルヒネの継続的な注入は寛
容であり、１４日間で４２０μｇ／ｋｇ／時間の投与量が報告されている。より
多い投与量（１，５００μｇ／ｋｇ／時間が１４日間の研究コースに及ぶ最小致
死であることが認められている）。霊長類においては、アポモルヒネＨＣｌの複
数回投与は重要な副作用もなく１００−４００μｇ／ｋｇで４日間まで投与され
ている。

【００１０】しかしながら、１９９５年に、Ｒ．Ｔ．セグレイブス医学博士による「ヒト陰
茎勃起応答でのドーパミン作用およびその効果」と表題された頁２２５−２２９
の記事で、ザファーマコロジーオブセクシュアルファンクションアンド
ディスファンクション（Ｊ．バンクロフト、編集者）はヒト男性における勃起
応答を誘発するためのドーパミン作用、特にアポモルヒネの使用に関する証拠を
要約した。記事は「明らかにアポモルヒネは治療有用性を有するにはあまりにも
副作用が多すぎる」と締めくくっている。

【００１１】セグレイブズの記事にもかかわらず、アポモルヒネ投与形態はパーキンソン病
の治療のみならず心因性勃起機能不全を患っている男性患者にも性交（例えば膣
挿入）に十分な勃起の誘発および維持のために有効であることが認められた。相
対的に低い投与量のアポモルヒネは悪心あるいはその他の望ましくない副作用な
くして投与されることが可能であるが、そのような副作用はそれ自体がアポモル
ヒネの投与を増加させるとして宣言している。

【００１２】アポモルヒネの血漿濃度がミリリットルあたりせいぜい約５．５ナノグラム（
ｎｇ／ｍｌ）で維持されるとき、副作用の発生率は最小である。そのようなモニ
タリングは、勿論、適切な用量規定を決定するため、血液分析のような侵襲性手
順あるいは尿検査を要する。

【００１３】本法は従来法の侵襲性なしにアポモルヒネの使用による副作用の改善を提供す
る。

【００１４】発明の概略ヒト患者における悪心、嘔吐、あくび、心疾患作用などといったアポモルヒネ
の副作用は期間中にわたるアポモルヒネの段階的拡大用量の投与で最小化される
。方法はアポモルヒネの閾値あるいは初回用量の投与で始まり、次いでアポモル
ヒネの間欠的な増加用量は治療用量を越える最終用量まで投与される。アポモル
ヒネの治療用量はその後治療の目的で患者に投与される。

【００１５】心因性インポテンスを治療するための好ましい実施形態において、アポモルヒ
ネの舌下用量は間欠的に投与される。アポモルヒネの最終用量は好ましくは患者
に十分に堅い勃起を引き起こすために必要とされる量を越える。治療的舌下用量
はアポモルヒネの最終用量よりも少ないが、付随する実質的な副作用がなく、膣
挿入に対して十分な堅さの勃起を引き起こすにはなお十分である。好ましくは、
ヒト患者に対するアポモルヒネの舌下閾値用量は約２から約８ミリグラム（ｍｇ
）の範囲にすることができ、さらに好ましくは約４ｍｇである。用量の増加は、
最終用量を与えた後で投与したアポモルヒネの治療用量と共に、好ましくは日に
約２ｍｇの割合で３日以上に渡り行う。心因性勃起機能不全を患っているヒト患
者に投与されるアポモルヒネの最終用量は約８から１０ｍｇである。アポモルヒ
ネの舌下治療用量は好ましくは６ｍｇであり、患者によって患者の体重キログラ
ムあたり約３５から約７４マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲で、さらに好ま
しくは体重のキログラムあたり約５０から約７４マイクログラム（μｇ／ｋｇ）
の範囲内で変更可能である。

【００１６】パーキンソン病の患者にとって、例えばパーキンソニズム徴候を改善するのに
十分な皮下治療用量は、通常投与あたり約３−５ｍｇのところ、約８ｍｇに高く
することが可能である。パーキンソニズム徴候の治療のための舌下治療用量は、
通常約２０から約４０ｍｇのところ、６０ｍｇ程度に高くできる。皮下閾値用量
は通常約３ｍｇのところ約１．２５から約５ｍｇの範囲にすることが可能である
。投与形態にもかかわらず、アポモルヒネの血漿濃度はパーキンソニズム徴候の
治療に対しては好ましくはリットルあたり約３から約２０ナノグラムの範囲で維
持される。

【００１７】女性性的機能不全の患者に対しては、女性へのアポモルヒネの投与は神経刺激
した陰核の内部海綿血流および膣壁血流の増加するために示され、そのそれぞれ
が女性の陰核勃起および膣充溢とそれぞれ関係している。

【００１８】舌下アポモルヒネ投与形態は、通常約２から約１２ｍｇのアポモルヒネを含ん
でおり、好ましくは約２から約８ｍｇで、実質的な悪心あるいはその他の望まし
くない副作用を誘発せずにヒト女性における性的準備を作りだすのに効果的であ
る。舌下的に、投与は好ましくは性行為前約１５から約２０分に行われる。アポ
モルヒネの血漿濃度は性行為中の膣内拡大、それに関係する潤滑、および性交中
の陰核勃起を維持するのに十分なアポモルヒネの循環血清レベルおよび中脳組織
レベルを維持するため、わずか約５．５ｎｇ／ｍｌで、好ましくは約０．３から
約４ｎｇ／ｍｌで、さらに好ましくは約１から約２ｎｇ／ｍｌで維持される。

【００１９】社会的恐怖症と診断された患者に対しては、アポモルヒネのようなドーパミネ
ルギック作用は社会的恐怖症を特徴とする社会相互活動に従事するための患者の
無能を軽減する。２つあるいはそれ以上の治療の慢性療法でのＣ_ｍａｘで約０．
５ｎｇ／ｍｌから約１０ｎｇ／ｍｌの範囲でアポモルヒネの標的血漿濃度を達成
する治療法は、患者に社会的恐怖の改善を作り出す療法的に効果的な用量を提供
する。

【００２０】図面の簡単な説明図１はイヌの０．０５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ適応投与量での悪心／レッチ
ングおよび嘔吐期間に対する時間のプロットである。

【００２１】図２はイヌの０．４ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ適応投与量での悪心／レッチン
グおよび嘔吐期間に対する時間のプロットである。

【００２２】図３は３つの異なる投与量でのアポモルヒネ投与後最初の５分間に嘔吐を経験
したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【００２３】図４はイヌｋｇあたり０．０４ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐
を経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【００２４】図５はイヌｋｇあたり０．１ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐を
経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【００２５】図６はイヌｋｇあたり０．４ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐を
経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【００２６】図７は５ヶ月毎日アポモルヒネを投与した後に測定した３つの異なるアポモル
ヒネ投与量を受けているイヌの平均動脈圧に対する時間のプロットである。

【００２７】図８は５ヶ月毎日アポモルヒネを投与した後に測定した３つの異なるアポモル
ヒネ投与量を受けているイヌの心拍数に対する時間のプロットである。

【００２８】図９はｋｇあたりアポモルヒネ０．０４ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【００２９】図１０はｋｇあたりアポモルヒネ０．１ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【００３０】図１１はｋｇあたりアポモルヒネ０．４ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【００３１】図１２は投与した用量のパーセンテージとしてそれぞれの投与した用量でのヒ
トの悪心（有害事象）の発生率を表わす棒グラフである。

【００３２】図１３は投与した用量のパーセンテージとしてそれぞれの投与した用量でのヒ
トの嘔吐（有害事象）の発生率を表わす棒グラフである。

【００３３】図１４はヒト参加者のそれぞれの投与レベルでのそれぞれのビデオタイプ（例
えばエロティックおよび中性的）に対する平均ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭスコアを表
わす折れ線グラフである。

【００３４】図１５は男性患者のためのサンプル性的機能研究用自宅アンケートを表わし、
アポモルヒネの舌下投与後約１２時間から約２４時間以内に完成が要求される。

【００３５】図１６は男性患者の女性パートナーためのサンプル性的機能研究用自宅アンケ
ートを表わし、アポモルヒネの舌下投与後約１２時間から約２４時間以内に完成
が要求される。

【００３６】図１７は患者の満足のいく状態の感覚、鎮静、精神安定、不安、覚醒およびあ
くび動作におけるあらゆる変化のレベルを決定するために用いられるビジュアル
・アナログ・スケールアンケートのサンプルを表わす。

【００３７】好ましい実施形態の記載本発明は多くの異なる形で実施できるが、本発明の好ましい実施の形態を以下
に詳述する。しかしながら、本開示は本発明の原理の一例としてみなされるもの
であり、例示した特定の実施例に本発明を限定するものではないことが理解され
るべきである。

【００３８】アポモルヒネは約５ミリグラム用量で皮下的に投与された場合、制吐剤として
使用を認められているドーパミンレセプター作用薬である。本発明の目的のため
に、アポモルヒネは患者の中脳組織レベルにおける刺激細胞に十分な量で投与さ
れる。この細胞刺激はセロトニンおよびオキシトシンと共に神経伝達を網羅する
刺激のカスケードの部分になると考えられる。

【００３９】患者の中脳組織にあるドーパミンレセプターはアポモルヒネの舌下投与によっ
て勃起を引き起こすのに十分な程度まで刺激されることが可能である。アポモル
ヒネはまた、化学名（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチルー４
Ｈ−ジベンゾ−［ｄｅ，ｑ］キノリン−１０，１１−ジオールで知られており、
以下の化学構造を有する。

【００４０】

【化１】舌下投与は通常約２分から約１０分の範囲あるいはそれよりも長い期間にわた
って行なわれる。この期間にわたって舌下的に投与したアポモルヒネの量は好ま
しくは患者の体重のキログラムあたり約３５から約７４マイクログラム（μｇ／
ｋｇ）の範囲であり、さらに好ましくは体重ｋｇあたり約５０から約７４μｇの
範囲である。

【００４１】アポモルヒネの慢性的な投与から起こる通常の副作用への適応は、血漿濃度あ
るいは周辺濃度薬剤がこれら効果を作り出しやすい血液レベルを経由する薬剤に
調整される療法および経路を用いて達成することができる。適応に対するアポモ
ルヒネの投与は投与の非経口、経口あるいは舌下経路の形をとることができる。
舌下経路は心因性勃起機の不全を患っている患者に好ましい。迅速な適応、習慣
化、応答療法が好ましい。治療用量は好ましくは患者が副作用を経験したアポモ
ルヒネの最小用量として同定される。閾値用量は受け入れがたい副作用が認めら
れなくなるまで繰り返される。繰り返されるアポモルヒネの投与の頻度は変化す
ることもあるが、好ましくは投与あたり約１日から約１週間である。

【００４２】次いで、アポモルヒネ投与量は再び副作用が認められるまで増加される。増加
した用量の投与は、そこで患者がもはや副作用を経験しなくなるまで繰り返され
る。間欠的用量の段階的拡大に対しては、事前に寛容な用量は好ましくは２倍で
ある。用量の段階的拡大はアポモルヒネの用量レベルが標的医学状態に対する治
療用量を越えるまで繰り返される。

【００４３】例示した適応計画を以下の表１ａに表わす。

【００４４】

【表１】より好都合な分配および大量投与については、さらに構造化された適応療法が
好ましい。心因性インポテンスの治療に関する本発明の一実施形態では、アポモ
ルヒネの皮下投与は表１ｂに示した適応療法によって行われる。

【００４５】

【表２】第１週の間に要する２ｍｇ錠はほとんどのインポテンス患者に対して閾値用量
であることが認められている。治療舌下投与量は第４週でアポモルヒネの最終投
与量より少ないものの、膣挿入に困らない程度の堅さの勃起を引き起こすには依
然十分である。この拘束を侵害することなく、治療量は患者によって加減して構
わない。

【００４６】以下の表１ｃはパーキンソニズム症候群の治療に対する適応療法を示す。

【００４７】

【表３】第４週で要する治療舌下投与量はアポモルヒネ最終投与量よりも少ないものの
、パーキンソニズム症候群を実質的に軽減するには依然十分である。

【００４８】表１ｂおよび１ｃで提示した構造化した適応療法は患者許容性およびコンプラ
イアンスに対する利点を有する。必要とする舌下錠はカレンダーカード式錠剤デ
ィスペンサーで調整することができる。

【００４９】動物研究本発明はさらに以下の実施例で例示される。

【００５０】実施例１アポモルヒネＨＣｌの毎日の皮下投与に続いて起こるイヌの嘔吐およびレッチ
ング−投与後の嘔吐およびレッチング期間の測定この用量決定の研究において、皮下アポモルヒネＨＣｌを０．０５あるいは０
．４ｍｇ／ｋｇで開始し、イヌに投与した。投与量は最終的に拡大した。悪心／
レッチングおよび嘔吐の期間を監視し、図１および図２に報告した。イヌはアポ
モルヒネ誘因性の嘔吐にヒトよりも５から１０倍感受性であることが知られてい
る。

【００５１】低用量では、レッチングおよび嘔吐の発生率によって明らかにされるような動
物の適応は初回投与から３日以内に発生した。１２日後、動物には自身の適応量
よりも１００％多い量が授与された。嘔吐の期間の唯一わずかな増加が本研究の
終わりまでに正常化したことを示した。０．４ｍｇ／ｋｇ／日投与では、適応は
およそ１０日後に顕著であった（図２参照）。０．４ｍｇ／ｋｇ／日投与での治
療に続く２１日間は投与量が０．８ｍｇ／ｋｇ／日に拡大したが、嘔吐／レッチ
ング増加の徴候はなかった。

【００５２】２８日目に投与量は１．２ｍｇ／ｋｇ／日に拡大した。この投与量により嘔吐
およびレッチング期間における控えめな増加が生じた。しかしながら、この投与
量はニグラ−線条体運動中枢で薬物効果による移行および調整における有意な障
害を生み出した。投与量は０．８ｍｇ／ｋｇ／日に減少したが、再び運動障害が
認められた。これは高等脳におけるドーパミンレセプター系のアップレギュレー
ションの結果であると思われ、また他の種においても観察された。ひとたびＣＮ
Ｓに超高感受性が作り上げられると、ホメオスターシスの確立に４週から６週の
ウォッシュアウト期間を要する。

【００５３】この研究は嘔吐およびレッチングに有意な減少を作り出すためのアポモルヒネ
ＨＣｌによる治療期間が投与量に依存することを示す。一般に、初回投与に続く
レッチング／嘔吐期間の平均期間は約３０分であった。この期間は毎日の投与に
準じて約５分まで著しく減少した。さらにいったん適応量が確立されてしまえば
、適応の１００％までの投与量の増加はレッチングおよび嘔吐期間に関係ない増
加を生み出した。

【００５４】実施例２皮下アポモルヒネの毎日の投与での副作用に適応した動物の最大数による時間
の測定アポモルヒネＨＣｌの皮下投与後の厳選された期間中にレッチングあるいは嘔
吐をした動物の数を記録した。特には、レッチングあるいは嘔吐の発生率をアポ
モルヒネ投与後：０から５分、５から３０分、および３０から６０分の期間に対
して記録した。この研究は実施例１におけるデータ記録の異なる見解を提供する
。実施例１で研究したデータはレッチングおよび嘔吐の平均期間を明らかにし、
同時にこの実施例において影響を受けた動物の数を厳選された期間中に調査した
。

【００５５】０．０４、０．１および０．４ｍｇ／ｋｇ／日の３つの異なる投与レベルにお
いて観察を行った。この研究では投与量の拡大は試みなかった。５匹のイヌのグ
ループをそれぞれの投与量レベルでの試験に用いた。それぞれの投与期間後に、
レッチングおよび嘔吐の症状の発現を伴うそれぞれの投与量レベルでのイヌの数
を、約１８０日間に渡る毎日の投与に対して記録した。１０日平均を算出し、プ
ロットした（図３から図６参照）。

【００５６】最も高い０．４投与量レベルで、効果的な適応の８０％レベルに到達するには
約３ヶ月間の日々の治療を要した。図３から図６に表示した結果は個々の変動は
相対的に不従順な被験者で生じ、適応は過度の投与量で繰り返される治療によっ
て作り上げられることを示す。適応への時間は与えられた投与量の機能であり、
個々の被験者の嘔吐の傾向である。

【００５７】既知の副作用の多くが周辺の血管を拡張する結果となるので、５ヶ月の慢性治
療後に投与後の血圧、および心拍数をそれぞれの投与量グループに対して測定し
た（約第１５０日）。未治療グループのイヌの血圧および心拍数を比較目的のた
めに評価した。結果を図７および図８にグラフで示す。血圧の実変化は対照と有
意に違わないが、投与後に時折頻脈が発生することが認められる。

【００５８】アポモルヒネの毎日の投与後、強心薬産出増加によって補われるべく周辺の血
管拡張が出現する。まず初めに、アポモルヒネＨＣｌに曝された何人かの被験者
でバディカルデイアが報告された。この効果は血圧を下げる原因となる心拍数の
増加を引き起こす代償信号を生成する迷走神経ドーパミンレセプターの適応で失
われる。

【００５９】副作用の減少が薬物動態学的応答の変化に起因すると考えられるか否かを評価
するために、それぞれの投与グループに対して第１日、第９０日、第１８０日で
の血漿濃度プロファイル研究を実施した。特には、血漿アポモルヒネ濃度を投与
後８時間を超える期間毎に測定した。結果は図９から図１１に報告する。

【００６０】第１日、第９０日あるいは第１８０日測定に対する血漿濃度データ間のアポモ
ルヒネの曲線下面積（ＡＵＣ）、分布および排出において、有意な変化の根拠は
みられなかった。したがって、観察されたアポモルヒネの副作用の減少は薬物動
態学における有意な変化の結果ではない。

【００６１】実施例３イヌへのアポモルヒネＨＣｌの舌下、経口および皮下投与の比較イヌをまず０．０４ｍｇ／ｋｇの皮下投与によって、その後３日間隔を開け、
次いで皮下投与によって０．２ｍｇ／ｋｇ、経口経路によって０．２ｍｇ／ｋｇ
のアポモルヒネＨＣｌの単回投与に曝した。嘔吐および／又はレッチングの発生
率の鎮化を以下の表２に報告する。

【００６２】

【表４】前述の結果は、約６回のアポモルヒネの皮下注射による治療において、生物学
的に利用可能な皮下投与量はこの後の投与量にイヌを適応させたこと示す。本デ
ータの薬物動態学的解析を以下の表３に示す。薬剤の生物学的利用能は皮下送達
経由で約１３％であることが認められた。この値は事前に報告したヒトでの発見
と一致する。

【００６３】

【表５】

【００６４】ヒト研究実施例４４ｍｇおよび８ｍｇ皮下錠と１ｍｇアポモルヒネＨＣｌの静脈注射の薬物動態
学的比較この研究は続く４ｍｇあるいは８ｍｇ錠剤の２種の皮下投与量と１ｍｇ１回静
注のアポモルヒネの血漿濃度を比較する。研究は７人の健常男性志願者で実施し
た。血漿を用意し、ビアンチ＆ランディの手法（ジャーナルオブクロマトグラフ
ィー、１９８５年）で測定した。結果を以下の表４に示す。

【００６５】

【表６】約２．５ｎｇ／ｍｌの薬剤血漿濃度はヒト男性被験者で典型的に生じる悪心の
ような副作用開始時点での閾値濃度（Ｃ_ｍａｘ）とみなす。アポモルヒネをアポ
モルヒネヒドロクロライドとして非傾向的に投与するとき、閾値を容易に超える
。しかしながら、８ｍｇのアポモルヒネクロライドと同量を含む錠剤の皮下投与
によって、薬剤血漿濃度はＣ_ｍａｘでよりいっそう容易に維持できる。

【００６６】実施例５心因性男性勃起機能不全の治療に対するアポモルヒネＨＣｌ舌下錠段階的拡大
投与許容性の研究実施例５−要約。この臨床研究は３つの相で実施した。第１相では、被験者を
完全な肉体的および精神的評価によってインポテンスを訴える患者の中から選出
した。例えば、評価過程の一段階は陰茎の堅さおよび周径のＲｉｇｉｓｃａｎ測
定を行い、ついで単盲検様式でプラセボ錠を投与するための志願者を要した。第
２相は４人の来診者において、投与量段階的拡大（４、６および８ｍｇ錠）投与
からなった。外来患者相は第３相で実施された。患者は自宅で使用するためのア
ポモルヒネＨＣｌを与えられた。アポモルヒネＨＣｌが原因の有害事象（副作用
）が研究の全３相において報告された。

【００６７】以下の表４は外来患者相（第３相）と比較した段階的拡大相（第２相）の患者
数による副作用の頻度の要約である。投与量段階的拡大相の間に、副作用の頻度
が６１．５％から１０５．８％に増加し、８ｍｇ錠については９４．２％に減少
し始めていることが認められた。４ｍｇおよび６ｍｇ投与量での副作用の頻度は
これら投与量に初めて曝された患者と比較するとそれぞれ約２分の１および３分
の１であった。適応証拠はここで全般的な副作用の減少に対して投与量の段階的
拡大有用性を証明する。この研究で報告された副作用は、悪心、疲労、めまい、
発汗、あくび、低血圧および嘔吐であった。

【００６８】

【表７】表４は段階的に拡大する毎週のアポモルヒネへの被曝が初めに適応に達するま
で副作用の増加によって結果として起こることを証明する。副作用の数および重
篤度は被験者によって報告され、その後減少した。

【００６９】実施例５−詳細な説明（臨床研究＃９４−０３−０１）。ヒト研究を３つの独
立した相で実施した。第１相は適切な被験者を選び、それぞれの被験者に対し性
行為におけるベースライン情報を得ることからなった。第２相は投与量の段階的
拡大で構成され、被験者は第４週期の間に用量が増加していくアポモルヒネを投
与された。最後に、第３相は第５週期の自宅服用治験で構成され、患者は性交前
に一定量のアポモルヒネを自分自身に投与した。

【００７０】第１相：被験者選定参加している被験者は最初、インポテンスの不定愁訴があった者の中から選ば
れた。これら患者は完全な泌尿器科医による泌尿器学的評価および精神科医によ
る評価を受けた（以下の表６中の「ベースライン」項目参照）。

【００７１】勃起障害に関する診断試験は広範で、以下を含んだ。すなわち、生化学的プロ
ファイル、夜間陰茎腫脹（ＮＰＴ）モニタリング、ドップラー流量研究、振動感
覚測定、３重療法の体内注射による身体校正試験、および動的海綿測定法である
。これら試験はインポテンスの動脈性、静脈性、あるいは周辺神経性の因果関係
全てを除外するために用いられた。これらいずれの３領域で異常をきたす患者は
すべて治験登録から除外された。

【００７２】その他の非心因性原因（例えば関係の不一致）、すべての内分泌性疾患（例え
ば糖尿病）の個人履歴、多発性硬化症、ガン、心疾患、過去１２ヶ月以内の薬物
あるいはアルコール乱用、いずれの性機能低下歴あるいは高プロラクチン血症、
陰茎プロテアーゼの使用、およびその他の状況による勃起機能不全の形跡がある
被験者もまた除外された。以下の表６は本研究に対する適格／除外基準の非網羅
的なリストである。

【００７３】

【表８】全基準に合致する男性患者は、主として心因性由来のインポテンスとして診断
された。ドーパミン作用性薬剤を使用することを患者が知らされていなかった場
合、患者はＡＰＯ治験への登録の申し入れを受けた。

【００７４】

【表９】心因性男性勃起機能不全（ＭＥＤ）を有するとして診断された５０人の男性が
以下の表７に示した異なる４治験施設から第３相治験に登録された。

【００７５】

【表１０】調査は、施設＃１で、医師ジェレミー・ヒートン、医学博士（キングストンジ
ェネラル病院、カナダ、オンタリオ州、キングストン）、施設＃２で医師マグデ
ィＭ．ハッサウナ、医学博士（ロイヤルビクトリア病院、カナダ、ケベック州、
モントリオール）、施設＃３で、医師リドワン・シャブサイ、医学博士（コロン
ビア長老教会メディカルセンター、ニューヨーク州、ニューヨーク）、および施
設＃４で、医師エミール・タナゴ、医学博士（カリフォルニア大学サンフランシ
スコ校、カリフォルニア州、サンフランシスコ）によって実施された。

【００７６】選ばれた被験者のそれぞれの陰茎勃起反応（ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭ移動式腫脹
モニターで測定した）は以下の表９に列記したスコアリングシステムを用いて評
価した。

【００７７】

【表１１】表９からのＡ、Ｂ、ＣおよびＤのスコアの組み合わせはそれぞれの被験者に対
する総スコアを生み出した。いずれの個々の被験者に対しても１６より少ない総
スコアは勃起機能不全を示す。

【００７８】この相を完了するため、それぞれの被験者は舌下投与用プラセボ錠を与えられ
、その後、１０分の中性的なシーケンスで隔たれた１０分のエロティックシーケ
ンス２本で構成される３０分のビデオを見た。その後被験者は図１７に示したよ
うな、気分および満足度に関するビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）ア
ンケートを完成させた。

【００７９】２つの相反する状態の間の水平線上のある点に短い垂直線を引いて１３データ
カテゴリのそれぞれに印を付けた後、水平線の左端から印までの距離に基づいて
スコアを得た。スコアはそれぞれのカテゴリの右にある囲みに記入し、後で統計
解析に使用した。

【００８０】５０人の被験者について集計したＶＡＳデータを以下の表１０ａから表１０ｃ
に示したベースライン情報の研究に使用した。表１０ａは上記表８に列記したそ
れぞれの個々の施設と同様、全施設合同の人口統計カテゴリに対する平均値、平
均値の標準誤差、中央値、範囲スコアを与える。表１０ｂは被験者の最近および
全般的な性行為と勃起の満足度に対する全施設合同と、個々の施設に対する平均
値、平均値の標準誤差、中央値、範囲スコアを示す。表１０ｃは被験者の勃起結
果および性交の頻度に関する全施設合同のとそれぞれの個々の施設の平均値、平
均値の標準誤差、中央値、範囲スコアを示す。

【００８１】

【表１２】

【００８２】

【表１３】

【００８３】

【表１４】

【００８４】第２相：段階的拡大投与量臨床研究医によるプロトコルに関して指示を与え、インフォームド・コンセン
トを得た。患者には、罰則あるいは偏見をもつことなくいつでも治験からは外れ
てよいことを忠告した。来診から来診までが６日より少ない間隔（例えば１週間
に１回来診）で異なる４日に異なる量（プラセボおよび３種の投薬量）で被験者
を検査した。

【００８５】この相では、患者は快適ないすに座り、ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭ移動型腫脹モニ
タ（ダコムドコーポレーション、ミネソタ州、ミネアポリス）を患者に接続し、
コンピュータをリアルタイム監視モードにセットした。ＡＰＯあるいはプラセボ
投与前と試験開始の終了時に血圧および心拍数を記録した。患者は投与前および
投与後（試験開始の終了時）のビジュアル・アナログ・スケール（ＶＡＳ）を完
了させた。これらのスケールは、第１相の場合のように、患者の満足のいく状態
や鎮静、精神安定、不安覚醒のレベル、およびあくび動作の変化を反映した。

【００８６】単盲検様式で、それぞれ４回の来診の間アポモルヒネヒドロクロリド錠（４、
６又は８ｍｇ）あるいはプラセボを患者に舌下投与した。事前の投与がもたらす
この効果に対する悪心および寛容の可能性があるので、患者には来診者の１人に
無作為にが割り当てられるプラセボと共に、増加するアポモルヒネの投与量をそ
れぞれの試験で与えた。患者は薬剤を飲み込むのではなく、舌下で吸収されるよ
うにその場に留めておくよう指導を受けた。

【００８７】患者が自発的に申し出た徴候は臨床研修医によって記録された。患者が悪心あ
るいは気分がすぐれないと訴えた場合、いずれにせよ患者は治験を中断したいか
否かを尋ねられた。治験が中断された場合、患者はその時点でグラボル５０ｍｇ
経口（制吐薬）を投与するか発生した有害事象を我慢するかの選択を与えられた
。どのような事象でも、患者は全ての副作用がおさまるまで臨床研究医に監視さ
れた。患者は次回の計画的投与のために次の週に戻るよう依頼された。

【００８８】ＡＰＯあるいはプラセボ投与後１５分以内に悪心あるいはその他のいかなる有
害事象効果も経験しなかった患者は性的刺激を得るために標準化されたエロティ
ックビデオの断片を見た。続いて連続のビデオを見た。１０分のエロティックビ
デオ（エロティック＃１）、期間中に５から１０分間続く中性的なビデオ（中性
的）、および最後に別の１０分のエロティックビデオ（エロティック＃２）。そ
れぞれの投与量レベルに対する試験期間は４５から６０分続いた。患者に対する
最も効果的なアポモルヒネ投与量を決定した後、患者に研究の最終相のための投
与量でＡＰＯ錠を与えた。

【００８９】第３相：自宅服用第５週の自宅服用相の間、患者は単回ＡＰＯ錠を服用後に性交を少なくとも週
に１回試みることになっていた。それぞれの試みの後、患者と患者のパートナー
は性的機能アンケート（図１５および図１６を参照）を完成させ、後に最終統計
解析のために評価され、使用された。患者はこの相の最後に最終評価を得た。

【００９０】結果この研究の一目的はＭＥＤ治療におけるＡＰＯの安全性および寛容性を決定す
ることであった。ヒトにおけるＡＰＯの投与と直結したいくつかの有害事象が予
測された。すなわち、あくび、悪心、嘔吐、および心血管効果である。しかし、
悪心はこの治験（ＡＰＯ６ｍｇを受けた患者の４６％が悪心を報告）において最
初の有害事象であったが、全投与量に対する全体の発生率は患者の１３％未満で
あり、唯一２例が重篤とみなされた。図１２は悪心の発生率をそれぞれのレベル
に対して投与した投与量のパーセンテージで表した折れ線グラフである。

【００９１】嘔吐の発生率は、図１３に示すように、それぞれの投与量に対して３％未満で
あった。嘔吐の最大の発生率は、およそ２．５％であり、これもまた６ｍｇ投与
量時であった。

【００９２】徐脈、めまい、失神、蒼白に加えて、低血圧はこの研究において何人かの患者
で有害事象として報告された。低血圧および蒼白の単独事象だけがこの研究にお
いて重篤であると判断された。発汗の増加および疲労もまた報告された。発汗の
増加のうち１症例が重篤であるとみなされた。その他の重篤な有害事象（口腔水
腫、嚥下困難、上気道感染）は治療に関係ないと判断された。

【００９３】血清化学値における変化および生命徴候は有害事象報告と平行した。原因不明
の肝機能異常を有すると判定された１患者を除いては臨床学的に有意な変化はな
かった。薬剤による血液値および泌尿器学的値に有意な変化はなかった。患者５
０名が研究に登録したが、３９名の患者のみが研究の全相を完了し、有用である
とみなされた。追加の４名の患者は薬剤治療を完了したものの、不完全情報ある
いは症例報告書を返却しなかったため有用であるとはみなされなかった。全体に
おいて、患者２３名は研究の１あるいはそれ以上の相においてアポモルヒネに伴
う特異的な有害効果、ここでいう有害事象、を報告した。

【００９４】データは報告された有害事象、得られたアポモルヒネの投与量、例えば入院患
者（投与量段階的拡大）又は自宅服用（一定量）相の視診によって解析された。
以下の表１１に示すような２３名の患者それぞれによって報告された有害事象の
簡潔なデータ要約は一定投与量相で報告された有害事象（Ａ．Ｅ．’ｓ）数の減
少で投与量段階的拡大の効果をはっきりと示している。

【００９５】

【表１５】投与量段階的拡大相の期間中、１０９件の薬剤関連の有害事象が報告され、平
均、患者１人あたり約４．７４件の有害事象であった。一定投与量相に対する発
見は総計２５件の報告された有害事象、すなわち患者一人あたり約１．１の有害
事象を明らかにする。

【００９６】全体では、上記表１１で述べたように、２つの相の間に、例えば１５７錠の４
ｍｇ錠剤、１７６錠の６ｍｇ錠剤、および１０７錠の８ｍｇ錠剤を組み合わせて
、４４０錠を有害事象を示す２３名の患者に投与した。これら錠剤の６９錠を入
院患者相（それぞれの患者にそれぞれの投与量の１錠）を投与した。この残り３
７１錠は自宅服用相の期間に投与した。２相間の１錠あたりの有害事象の数が以
下の表１２に示すように比較されるとき、投与量段階的拡大データの著しさは強
調される。

【００９７】

【表１６】自宅服用相期間中の１錠あたり０．０７の有害事象は入院患者相全体で１錠あ
たりの有害事象において約９５．６％の減少を表わす。この劇的な改善は投与量
段階的拡大の前治療に起因した。

【００９８】さらに、患者に与えられた付随的な薬剤の見直しは研究の投与量が拡大してい
る患者あるいは入院患者相（適応治療）がそのとき約３５％制吐薬を要求したこ
とを示す（上記表１１参照）。対照的に、一定投与量相（外来相）の期間中、患
者が制吐薬を要求したパーセンテージはおよそ９％にまで下落した（図１２参照
）。この嘔吐に対する付随した薬剤の残りは投与量段階的拡大方法論によるアポ
モルヒネ副作用へのさらに患者の加速した適応を実証する。

【００９９】この研究の第２のねらいはさらにＡＰＯの効能を試験することであった。この
ねらいは研究の第１回の２相の期間中に達成され、患者をＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニタに取り付けた。患者を最初にプラセボで、ついで治療中に無作為に散在さ
せたプラセボ錠入りＡＰＯ４、６および８ｍｇ錠で治療した。

【０１００】以下の表１３に示すように、エロティックおよび中性的な環境の双方における
陰茎機能へのこの薬剤の効果を示唆するため、プラセボ−第１相期間中に投与さ
れたプラセボ１および第２相期間中に無作為に投与されたプラセボ２−と比較す
ると、ＡＰＯ治療にはより高い有意な効果があった。

【０１０１】

【表１７】同様に、以下の表１４ａ、表１４ｂおよび図１４を参照すると、ＡＰＯの活性
投与量はそれぞれ４施設での中性的およびエロティックなシーケンスの双方にお
いて陰茎増加に対するＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭスコアを有意に改善した−唯一の例
外は施設＃１に対する４ｍｇでのエロティック＃１ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭスコア
がわずかに低かった（施設＃３でのエロティックビデオシーケンスに対する試験
結果はこれらシーケンスを患者に見せなかったため有効ではない）。

【０１０２】

【表１８】

【０１０３】

【表１９】合計スコアはＡＰＯの１あるいはそれ以上の３つの投与量で優位な治療効果を
示したが、効果は特に陰茎基部で行った測定で見られた。上記に言及した表およ
び図１４は全体のＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭスコア結果が最初のプラセボと比較する
と４、６および８ｍｇの治療効果に対して有意に高かったことを示す。さらに、
治療効果の大部分が第２回目のプラセボと比較すると有意に高かった。最初のお
よび第２回目のプラセボは統計学的には異ならなかったが、第２回目における結
果は数字で表わすと高かった。

【０１０４】エロティック相における結果は中性的な相よりも高く、エロティック１は数字
的にはエロティック２よりも高かった（図１４参照）。より有意な治療効果は中
性的な相で見られたが、試験施設＃３（コロンビア）がエロティックビデオを上
映しなかったので、この結果はこの相における患者のより多くの数を反映した。
ＡＰＯの全投与量はエロティックな刺激の存在で勃起（ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭ読
み取りが１５より大きいか等しい）を引き起こすのに効果的であった。

【０１０５】第３相に対しては、患者はベースライン、満足度、勃起、試みの回数、および
成功した成功をＶＡＳスケール（上記表１０ａ−１０ｃ参照）で記録しなければ
ならなかった。表１５ａ−１５ｂに示すように、成功率はＡＰＯのｍｇ同様患者
（男性）の体重ｋｇあたりｍｇの投与量に対して計算された。自宅服用での成功
を記録するために４つの基準があった。基準は、１）被験者は少なくとも２回に
１回の成功した性交の試みがなければならない（自宅服用アンケートでの患者の
回答に基づく）、２）被験者は自宅で少なくとも２回は薬物療法研究を試みなけ
ればならない、３）被験者は本来の自宅服用用量が鎮吐剤との併用で最適な結果
を作り出さなかった場合、低用量あるいは高用量を試みなければならない、４）
被験者［およびパートナー］は自宅服用アンケートに書き込み、返却しなければ
ならない。男性および女性のアンケートに対する治療の回答を含むいくつかのデ
ータ評価を行った（図１５および図１６を参照）。

【０１０６】

【表２０】

【０１０７】

【表２１】研究の全体の成功率は上記表に示すようにＡＰＯ治療で７０％であり、２８％
のベースライン率よりも顕著であった。成功率は男性および女性参加者に対して
４ｍｇから６ｍｇへの数値増加を、しかし８ｍｇではそれぞれのグループに対し
て減少を示した。最も高い成功率は、表９ａによって表示されるように６ｍｇで
男女共に７３％であった。しかしながら、表１５ｂに示されるように５０から７
４μｇ／ｋｇの投与量範囲は女性に８２％、男性に７３％の最高の成功率を与え
た。試験施設による成功率は以下の表１６に示される。

【０１０８】

【表２２】以下の表１７ａから図１７ｄは完了したアンケート（図１５および図１６参照
）から質問１および質問３に基づいて、それぞれ、Ｒｉｇｉｓｃａｎ^ＴＭ結果（
ａおよびｂ）および性交の満足度（ｃおよびｄ）に関しての第３相の統計学的結
果を表わす。勃起の堅さ（質問１）に関するこれらスコアは男性で４ｍｇ、女性
で８ｍｇのところで見られる最善の結果でベースラインからの数字で表わした改
善を示した。ベースラインからの最大の改善は男性で５６％、女性で５９％であ
った。改善の中間値は男性で２９％、女性で３４％であった。満足度（質問３）
に対するＶＡＳはどちらも８ｍｇの時に女性で６２％、男性で５７％のベースラ
インからの最大改善と同様な結果を示した。中間値改善は女性で３４％、男性で
４５％であった。

【０１０９】

【表２３】

【０１１０】

【表２４】

【０１１１】

【表２５】

【０１１２】

【表２６】前述の討議および添付の実施例は例示として示しているが、これに限定される
ものではない。本発明の精神および範囲におけるさらに別の変形は当業者に容易
に提案できるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はイヌの０．０５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ適応投与量での悪心／レッチ
ングおよび嘔吐期間に対する時間のプロットである。

【図２】図２はイヌの０．４ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ適応投与量での悪心／レッチン
グおよび嘔吐期間に対する時間のプロットである。

【図３】図３は３つの異なる投与量でのアポモルヒネ投与後最初の５分間に嘔吐を経験
したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【図４】図４はイヌｋｇあたり０．０４ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐
を経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【図５】図５はイヌｋｇあたり０．１ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐を
経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【図６】図６はイヌｋｇあたり０．４ｍｇのアポモルヒネ投与後３つの期間内に嘔吐を
経験したイヌの数の数日間にわたるプロットである。

【図７】図７は５ヶ月毎日アポモルヒネを投与した後に測定した３つの異なるアポモル
ヒネ投与量を受けているイヌの平均動脈圧に対する時間のプロットである。

【図８】図８は５ヶ月毎日アポモルヒネを投与した後に測定した３つの異なるアポモル
ヒネ投与量を受けているイヌの心拍数に対する時間のプロットである。

【図９】図９はｋｇあたりアポモルヒネ０．０４ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【図１０】図１０はｋｇあたりアポモルヒネ０．１ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【図１１】図１１はｋｇあたりアポモルヒネ０．４ｍｇを受けているイヌのアポモルヒネ
の平均血漿濃度に対する時間のプロットである。

【図１２】図１２は投与した用量のパーセンテージとしてそれぞれの投与した用量でのヒ
トの悪心（有害事象）の発生率を表わす棒グラフである。

【図１３】図１３は投与した用量のパーセンテージとしてそれぞれの投与した用量でのヒ
トの嘔吐（有害事象）の発生率を表わす棒グラフである。

【図１４】図１４はヒト参加者のそれぞれの投与レベルでのそれぞれのビデオタイプ（例
えばエロティックおよび中性的）に対する平均ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭスコアを表
わす折れ線グラフである。

【図１５】図１５は男性患者のためのサンプル性的機能研究を自宅アンケートを表わし、
アポモルヒネの舌下投与後約１２時間から約２４時間以内に完成が要求される。

【図１６】図１６は男性患者の女性パートナーためのサンプル性的機能研究を自宅アンケ
ートを表わし、アポモルヒネの舌下投与後約１２時間から約２４時間以内に完成
が要求される。

【図１７】図１７は患者の満足のいく状態の感覚、鎮静、精神安定、不安、覚醒およびあ
くび動作におけるあらゆる変化のレベルを決定するために用いられるビジュアル
・アナログ・スケールアンケートのサンプルを表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ロンセン，ブルースアメリカ合衆国、イリノイ・60305、リバー・フオレスト、キイストーン・アベニユー・1414 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC27 MA01 MA04 MA17 MA31 MA63 MA66 NA06 ZA02 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）閾値用量のアポモルヒネをヒト患者に投与し、（ｂ）前記閾値用量よりも多い一連の間欠的な用量のアポモルヒネを治療用量
が前記ヒト患者によって受け入れられるまで超過する最終アポモルヒネ用量まで
前記ヒト患者に投与し、およびその後に（ｃ）治療用量のアポモルヒネを前記ヒト患者に投与する、ステップを含む、前記ヒト患者でのアポモルヒネの副作用を最小化する方法。
【請求項２】一連の増加する用量を投与する前記ステップは少なくとも２
日間１日あたり１用量の割合で発生する請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記治療用量のアポモルヒネは膣挿入に十分な陰茎勃起を誘
発するために十分な量である請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記治療用量のアポモルヒネは女性患者の刺激で陰核勃起発
生および膣充溢を誘発することによって前記女性患者の性的機能不全を改善する
ために十分な量である請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記アポモルヒネは坐剤として投与される請求項１に記載の
方法。
【請求項６】前記アポモルヒネは経皮的に投与される請求項１に記載の方
法。
【請求項７】前記アポモルヒネは皮下注射によって投与される請求項１に
記載の方法。
【請求項８】（ａ）舌下閾値用量のアポモルヒネを前記男性患者に投与し
、（ｂ）挿入に十分な陰茎勃起を引き起こすために必要とされる用量を超える最
終舌下アポモルヒネ用量が男性患者に受け入れられるまで、前記男性患者に前記
閾値用量よりも多い一連の増加する舌下用量のアポモルヒネを投与し、および（ｃ）付随する実質的な副作用を伴わずに挿入に適切な勃起を作り出すために
前記最終用量よりも少ないが十分な用量の舌下治療用量のアポモルヒネを、性行
為に先立って、前記男性患者に投与するステップを含む、男性患者のアポモルヒネの副作用を最小化する方法。
【請求項９】前記一連の増加する用量を投与するステップは少なくとも３
日間で１日あたり１用量の割合で発生する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】性行為期間中にミリットルあたり約０．３から約５．５ナ
ノグラムの範囲内で前記男性患者の血漿中でアポモルヒネ濃度を維持する前記ス
テップをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１１】性行為期間中に好ましくはミリットルあたり約０．３から
約４ナノグラムの範囲内で前記男性患者の血漿中でアポモルヒネ濃度を維持する
前記ステップをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１２】性行為期間中ミリットルあたり約１から約２ナノグラムの
範囲内で前記男性患者の血漿中でアポモルヒネ濃度を維持する前記ステップをさ
らに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１３】前記舌下閾値用量のアポモルヒネは約２から約８ｍｇの範
囲である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】前記舌下治療用量のアポモルヒネは患者の体重のｋｇあた
り約３５から約７４マイクログラムの範囲である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】前記最終舌下用量のアポモルヒネは約８から約１０ｍｇの
範囲である請求項８に記載の方法。
【請求項１６】前記舌下治療用量は患者の体重ｋｇあたり約５０から約７
４マイクログラムの範囲である請求項８に記載の方法。
【請求項１７】（ａ）ヒト患者に閾値用量のアポモルヒネを投与し、（ｂ）前記ヒト患者に前記閾値用量よりも多い一連の増加する付随する容量の
アポモルヒネを治療用量のアポモルヒネを越える最終アポモルヒネ用量が前記ヒ
ト患者に受け入れられるまで投与し、前記治療用量は社会的恐怖症の徴候を軽減
するのに十分な量であり、およびその後に、（ｃ）前記ヒト患者に前記治療用量のアポモルヒネを投与するステップを含む、前記ヒト患者の社会的恐怖症の改善のための方法。
【請求項１８】前記治療用量はミリリットルあたり約５から約８ナノグラ
ムのアポモルヒネの患者の血漿濃度を提供するために投与される請求項１７に記
載の方法。
【請求項１９】（ａ）閾値用量のアポモルヒネをヒト患者に投与し、（ｂ）前記ヒト患者に前記閾値用量より多い一連の増加する用量のアポモルヒ
ネをパーキンソニズム症候群を改善するために十分な用量を超える最終舌下アポ
モルヒネ用量が前記ヒト患者によって受け入れられるまで投与し、およびその後
に、（ｃ）付随する実質的な副作用を伴うことなく前記最終用量より少ないがパー
キンソニズム症候群を改善するのには十分な前記治療用量のアポモルヒネをヒト
患者に投与するステップを含む、前記ヒト患者でのアポモルヒネの副作用を最小化する方法。
【請求項２０】前記治療用量のアポモルヒネは約３から約８ミリグラムの
範囲で皮下的に投与される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】前記治療用量のアポモルヒネは約１０から約６０ミリグラ
ムの範囲でアポモルヒネを含む舌下投与の形態で投与される請求項１９に記載の
方法。
【請求項２２】前記治療用量のアポモルヒネは約１から約５ミリグラムの
範囲でアポモルヒネを含む投与の形で皮下的に投与される請求項１９に記載の方
法。
【請求項２３】ミリリットルあたり約３から約２０ナノグラムの範囲内で
前記患者血漿中でアポモルヒネ濃度を維持するステップをさらに含む請求項１９
に記載の方法。