CN114026090B - 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)所述化合物及其药学上可接受的盐以及其制备方法与应用,该类化合物能选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)的活性,具有良好的抑制作用和癌细胞增殖抑制作用,从而可用作肿瘤和相关疾病的治疗。
Description
本申请要求申请日为2019年7月4日的中国专利申请CN2019106002291的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体地,本发明提供了一类EGFR激酶抑制剂,及其制备方法和用途。
背景技术
EGFR是(epidermal growth factor receptor)是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体,隶属于包括EGFR(ERBB1,HER1),ERBB2(HER2),ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)的ERB受体家族。EGFR通过激活MAPK、PI3K等信号通路来促进细胞分裂增殖。许多实体肿瘤中都存在EGFR基因的扩增、过表达或突变,肺癌病人尤为突出。
尤其是东亚地区的肺癌病人中,EGFR突变的比例高达50%,远高于欧美15%的突变比例。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子。第一代EGFR抑制剂Gefitinib(易瑞沙,Iressa)和Erlotinib(特罗凯,Tarceva)是针对外显子18,19,和21突变的病人,但是随着其在临床上的广泛应用,耐药问题日益突出。EGFR-T790M突变为经典的耐药性突变,大多见于一代抑制剂治疗后耐药的病人,约占临床耐药病人的60%以上。第二代EGFR抑制剂Afatinib属于不可逆抑制剂,对EGFR-T790M突变有效,但是此类化合物对野生型的EFGR作用也较强,存在较为严重的剂量依赖性副作用,如皮疹和腹泻。第三代EGFR抑制剂AZD9291特异性的靶向T790M突变型EGFR,临床上主要用于治疗耐药产生T790M突变的病人。
除了上述的外显子18,19,21经典EGFR突变和T790M耐药突变外,EGFR外显子20插入突变是EGFR突变的第三大类型,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群,与经典EGFR突变的临床及病理特征相同,突变的频率约为4-10%。EGFR外显子20的插入突变位于762-823氨基酸之间,在EGFR外显子20突变之中,除去占据约50%的T790M以外,其它突变均为插入突变。除了EGFR之外,大约2%的非小细胞肺癌病人携带HER2基因突变,其中90%以上的突变为外显子20插入突变。HER2与EGFR结构类似,其外显子20插入突变位于与EGFR外显子20突变相似的结构域,因此两者的分子、生物学特征和对药物响应非常相似,EGFR和HER2基因的外显子20突变被定义为广义的20外显子突变。目前己发现122种EGFR20外显子插入突变,最常见突变是Asp770_Asn771ins,其次为Va1769_Asp770ins、A1a767_Va1769和Ser768_Asp770,它们具有相似的插入序列。HER2基因20外显子插入突变类型较少,最常见的是A775_G776insYVMA点位,该突变占比接近70%。EGFR或HER220外显子突变均导致EGFR或HER2不依赖配体的持续强烈激活。
在携带EGFR外显子20插入突变肺癌病人中,大量是原发性突变,也有部分为耐药性突变。除了肺癌以外,约3%的头颈癌患者携带EGFR外显子20插入突变,部分乳腺癌病人带有HER2外显子20插入突变。因此靶向外显子20插入突变对于这些病人具有重要的临床价值。然而大量的体外和临床研究表明EGFR外显子20插入突变中最为常见的氨基酸764位之后的插入突变对已经上市的一,二,三代EGFR抑制剂并不敏感,对于此类病人,临床上目前尚无有效治疗手段。目前,进入临床开发针对EGFR外显子20插入突变蛋白得到小分子抑制剂有Poziotinib和Mobocertinib。Poziotinib对野生型EGFR选择性较差,毒副作用大。因此,研究开发低毒副作用EGFR突变抑制剂,尤其是特异性针对外显子20插入突变的抑制剂迫在眉睫。本发明的化合物与AZD9291和Poziotinib相比,在酶和细胞水平,不仅对T790M突变具有更好的活性,而且对EGFR20外显子插入突变也具有很好的活性。
发明内容
本发明提供了一种通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
X选自N和CH;
R1选自氢,卤素,C1-6烷基,C3-6环烷基,-C(O)OR8,和-CN;
R2选自C1-6烷基,氘代C1-6烷基,C3-6环烷基,和C1-6卤代烷基;
R5,R6,和R7独立地选自氢,卤素,C1-6烷基,C1-6卤代烷基,C1-6烷氧基,和CN;
R8选自氢,C1-6烷基,和C1-6卤代烷基;
R9选自氢,C1-6烷基,氘代C1-6烷基,和C1-6卤代烷基;
R9’和R9”独立地选自氢,C1-6烷基,C3-6环烷基,氘代C1-6烷基,和C1-6卤代烷基,或R9’和R9”与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1-3个选自卤素,C1-6烷基,和C1-6卤代烷基取代的杂环烷基;
R10选自氢,卤素,C1-6烷基,和-CH2NR12’R12”;
R11选自氢,卤素,和C1-6烷基;和
R12和R12’独立地选自氢,C1-6烷基,C1-6卤代烷基,或R12’和R12”与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1-3个选自卤素,C1-6烷基,C1-3烷氧基,甲巯基,甲砜基,和C1-6卤代烷基取代的杂环烷基。
通式(I)中,优选的R1优选选自氢,卤素,C1-6烷基,-C(O)OR8,和-CN;和优选的R5,R6,和R7独立地选自氢和卤素。
本发明提供通式(I)化合物,能够抑制一种或者多种EGFR激活型或耐药性突变,例如,T790M耐药性突变体、20号外显子插入激活突变体,因此,这类化合物就可用于对基于EGFR抑制剂现有疗法已产生一定程度耐药性患者的癌症治疗方案。
本发明提供通式(I)化合物,对激活或耐药性突变体形成的EGFR具有比野生型EGFR更高的抑制,因为与野生型EGFR抑制相关的毒性降低,所以这类化合物更适合于用作治疗剂,尤其适用于癌症的治疗。
本发明提供通式(I)化合物的制备方法。
本发明提供药物组合,它含有上述发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药性突变体介导的疾病,特别是癌症方面的应用。
本发明提供一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药性突变体介导的疾病、特别是癌症的方法,所述方法包括对患者施用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的通式(I)化合物和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明提供一种相比于野生型EGFR选择性地抑制EGFR激活型或耐药性突变的方法,所述方法包括使生物样品接触或向患者投与通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明所提及癌症,可以选自肝细胞癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、、非霍奇金淋巴瘤骨髓瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
在本发明中,具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐,所述的化合物包括如下:
表1
本发明提供制备通式(I)化合物的方法,它包括以下步骤:
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述通式(I)中的含义相同。
以化合物(a)和(b)为起始原料,在碱作用下经取代反应得到中间体1,中间体1与中间体2经取代或偶联反应得到化合物(c),化合物(c)经过亲核取代得到化合物(d),化合物(d)硝基被还原得到化合物(e),化合物(e)经酰化得到化合物(I);或中间体1与中间体2’经取代或偶联反应直接得到化合物(I)。
在本发明制备通式(I)化合物的一个实施方案中,当中间体1为中间体1a时,其制备方法如下:
在本发明制备通式(I)化合物的一个实施方案中,当中间体1为中间体1b时,其制备方法如下,
在本发明制备通式(I)化合物的一个实施方案中,当中间体2、中间体2’的制备方法包括以下步骤:
其中,R2、R3和R4与上述通式(I)中的含义相同。
以2,6-二氯-3-硝基吡啶为原料,经醚化反应得到化合物(g),化合物(g)硝基被还原得到化合物(h),化合物(h)经酰化得到化合物(i),化合物(i)经硝化反应得到化合物(j),再脱保护得到中间体2。
化合物(j)与R3H经取代反应得到化合物(k),化合物(k)经Boc保护得到化合物(1),然后脱乙酰基保护得到化合物(m),化合物(m)硝基被还原得到化合物(n),化合物(n)经酰化得到化合物(o),最后脱保护得到中间体2’。
在本发明所述中间体2’、中间体2’的制备方法中,醚化反应是在强碱作用下进行,所述强碱包括但不限于氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠;还原硝基的方法采用本领域中公知的常规还原剂,包括但不限于铁粉、锌粉、硫化钠、H2/PtO2;上保护基或脱保护基是采用本领域中公知的常规方法,再适当的酸性或碱性条件下进行。
本发明中“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。
“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基,优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基。支链是指一个或多个1至4个碳原子的烷基如甲基、乙基或丙基等与直链烷基连接。优选的C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
“氘代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘取代。例如,甲基中的三个氢原子都被氘取代,成为氘代甲基CD3。
“C1-6卤代烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个卤素原子取代基。
“C1-6杂烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个选自以下基团中的取代基:O、S、N、-(S=O)-、-(O=S=O)-等。
“C3-6环烷基”是指含有3至6个碳原子,优选3至6个碳原子的非芳族单环或多环基团。优选的单环C3-6环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-基团,通过氧与母体部分键接,其中C1-6烷基如上所述。优选的C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
本发明任何前述官能团可以是未经取代或被本发明所述取代基取代。术语“取代的”(或取代)是指将指定原子上的一个或多个氢原子替换为从指定基团中选择的基团,条件是不超出指定原子的正常价态,并且取代产生稳定的化合物。只有当所述组合形成稳定化合物时,所述取代基和/或变量的组合才是允许的。
本发明还包括通式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明通式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐,这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备,或者可使用纯化的通式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂酸磺酸盐等。所述碱加成盐为本发明通式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐,包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐,例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐等;胺盐,包括与氨(NH3)、伯氨、仲氨、或叔胺形成的盐,如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
通过酶活实验证明本发明化合物对20号外显子插入性激活突变酶具有很好的活性;通过细胞实验即对激活型突变即20号外显子插入型激活突变细胞、耐药性肿瘤细胞以及野生型EGFR人皮肤细胞的体外增殖抑制实验,证明本发明化合物对激活型突变或耐药性突变肿瘤细胞具有良好的增殖抑制作用,但对野生型EGFR癌细胞的增殖抑制作用较弱,具有良好的选择性。本发明化合物可用作治疗有EGFR激活型或耐药型突变体活性介导的疾病或病况、特别是肿瘤例如癌症的药物。所述癌症包括但不限于,例如肝细胞癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤骨髓瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤,尤其对对于表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)和激活型突变即20号外显子插入型激活突变的肿瘤类型有更好的应用。
应理解,本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的,旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。
应理解,在不脱离本发明范围和精神的情况下,本领域技术人员可以对本发明进行各种改动或修改,这对于本领域技术人员是显而易见的,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
附图说明
图1为化合物1对PC9细胞脑原位裸小鼠存活率影响的结果图。
具体实施方式
以下将详细描述本发明的实施例。
实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,且本发明不限于这些实施例。本领域的技术人员将容易理解的是,可使用以下制备方法的条件和过程的已知变型来制备这些化合物。本发明中用到的起始反应物未经特别说明,均为商业购买。
缩写:室温(RT,rt);水溶液(aq.);石油醚(PE);乙酸乙酯(EA);二氯甲烷(DCM);甲醇(MeOH);乙醇(EtOH);四氢呋喃(THF);二甲基甲酰胺(DMF);二甲基亚砜(DMSO);三乙胺(TEA);二异丙基乙胺(DI(P)EA);4-二甲基氨基吡啶(DMAP);钯碳(Pd/C);当量(eq.);克/毫克(g/mg);摩尔/毫摩尔(mol/mmol);升/毫升(L/mL);分钟(min(s));小时(h,hr,hrs);氮气(N2);核磁共振(NMR);薄层色谱(TLC)。
一般合成方法:
除非另有说明,否则所有反应均在惰性气体(如氩气或氮气)环境下进行,使用的市售试剂和无水溶剂无需进行进一步处理。
质谱用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)记录(安捷伦6120B型单四级杆液相色谱-质谱联用仪)。核磁共振谱(如氢谱(1H)、碳谱(13C)、磷谱(31p)和氟谱(19F)等)用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX-600型核磁共振仪记录,在氘代氯仿、氘代甲醇、氘代水或氘代二甲亚砜等氘代溶剂中记录并以氘代溶剂峰为参考标准。化学位移δ的单位为ppm,耦合常数(J)的单位为赫兹(Hz,Hertz),核磁谱中耦合裂分峰表示为:宽单峰(brs)、单峰(s)、二重峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)和多重峰(m)。
具体实施方式
I.本发明化合物制备实施例
中间体1a:1-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氟-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1:3-氯-N-(4-氟苯基)丙酰胺的合成
3-氯丙酰氯(653g,1eq)溶于6.5L二氯甲烷中,干冰乙醇浴下滴加原料(783.6g,1.05eq)有大量固体析出,维持内温0~10度。滴加完毕搅拌0.5h,分批加入咪唑(405g,1.01eq)(升温明显),维持内温0~10度。搅拌1h反应完全,反应液倒入到稀盐酸中,分液,有机相浓缩至大量固体析出,加入PE/EA(5/1)800ml搅拌过夜,过滤,PE/EA(5/1)洗涤得950g白色固体,MS(ESI):m/z=202[M+H]+,HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.23-7.13(m,2H),3.91(t,J=6.3Hz,2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H).
步骤2:6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
5L三口瓶中,加入3-氯-N-(4-氟苯基)丙酰胺(820g,1eq),搅拌下加入无水三氯化铝(1640g,3eq),氮气置换三次,设置外温60度,搅拌至熔融(内温升至70度),待内温有所下降,升温至100度(内温97度),搅拌4h,LCMS显示反应58%,补加500g三氯化铝,搅拌4h,LCMS显示反应73%,补加200g三氯化铝搅拌4h,TLC检测少量原料残留。待体系冷却至40度,往体系加入DCM(2L),DCM溶液滴加到THF(6L)中,剧烈放热,完毕,体系粘稠,补加EA(3L),继续加水,体系析出大量固体,分出有机相,有机相浓缩,水相过滤,合并产物分别用EA,水打浆得湿品600g白色固体,MS(ESI):m/z=166[M+H]+,HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.71-7.61(m,2H),7.23-7.13(m,2H),3.92(t,J=6.3Hz,2H),2.85(t,J=6.3Hz,2H).
步骤3:6-氟-8-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
5L三口瓶中,加入6-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(700g,1eq),加入乙酸酐3.5L,控制内温15-20度,缓慢滴加浓硝酸(485g,1.2eq),滴加完毕,体系澄清,25度搅拌30min,有大量固体析出,将反应液倒入水(20L)中,搅拌至水解完全,过滤,滤饼用水洗至洗液无色,烘干得700g黄色固体,MS(ESI):m/z=211[M+H]+,HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.91(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,2.8Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),2.63(dd,J=8.3,6.7Hz,2H).
步骤4:6-氟-8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成
LiAlH4(48g,1.27mol)溶于THF(1L),分批加入6-氟-8-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(89g,0.42mol)的THF(100mL)悬浊液,保持内温5-10度。滴加完毕后自然恢复至12度下搅拌0.5h。体系冷却至低于0度后,水(48mL),15%NaOH(48mL)和水(144mL)依次淬灭,保持内温低于5度,加入硅藻土(90g),低于5度下搅拌30min后,垫硅藻土过滤,THF洗涤,滤饼再次THF打浆,过滤,有机相浓缩,粗品柱层析(流动相PE/EA依次比例:1/10,1/4,2/3含0.1%TEA)分离得酒红色油状液体57g,MS(ESI):m/z=167[M+H]+。
步骤5:8-氟-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
6-氟-8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉(166g,1mol)溶于THF(1L),滴加三光气(118g,0.4mol)的THF(300mL)悬浊液,保持内温5-10度。滴加完毕后继续搅拌0.5h,滴加咪唑(160g,20mol),保持内温10-20度,恢复至室温后继续搅拌15min,LCMS监测,原料反应完全,加13%NaCl溶液1L,补加THF(1L),分液,水相THF(2L*2)萃取,干燥浓缩,粗品EA打浆过夜,过滤得目标产物淡棕色固体168g,MS(ESI):m/z=193[M+H]+。
步骤6:1-(2-氯嘧啶-4-基)-8-氟-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
8-氟-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(36g,0.19mol)和2,4-二氯嘧啶(34g,0.23mol)溶于DMF(400mL),加入碳酸铯(122g,0.37mol),室温下搅拌4h,LCMS监测原料反应完全,加水(250mL)稀释体系,固体过滤,拌样,柱层析(DCM/EA,100/1)分离,体系浓缩至50mL左右,加入PE(200mL)打浆,过滤得白色固体45g,MS(ESI):m/z=305[M+H]+,HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=5.7Hz,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),7.75(d,J=9.7Hz,1H),7.00(d,J=9.6Hz,1H),3.82(t,J=5.5Hz,2H),2.85(t,J=5.6Hz,2H),2.15-2.01(m,2H).
中间体1b:1-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
步骤1:N-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺的合成
335g(1.13mol)三光气溶于3L二氯甲烷,在0℃到5℃温度区间下滴加300g(2.26mol)1,2,3,4-四氢喹啉和390g(3.86mmol)三乙胺的二氯甲烷(2L)溶液,耗时1.5小时。滴加完毕后℃下搅拌反应1小时。TLC(PE∶EA=5∶1)检测大部分1,2,3,4-四氢喹啉反应完。接着0℃下一次性加入800g(7.92mol)三乙胺和375g(4.52mol)甲氧胺盐酸盐,加料完毕后升温至室温(15℃)反应16小时,TLC(PE∶EA=5∶1)检测少部分(约20%)原料未反应完。将反应升温至30℃(水浴)继续反应3小时,TLC(PE∶EA=5∶1)检测反应完毕。反应液用2M盐酸(3L)洗,水相用1L二氯甲烷萃取。所有有机相合并,3L饱和碳酸氢钠溶液洗,2L饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤旋干,得到黄色固体580g。
步骤2:1-甲氧基-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
580g(1.13mol)N-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(粗品)溶于500ml二氯甲烷,在-3℃到2℃温度区间下滴加1250g(2.91mol)二(三氟乙酸)碘苯的二氯甲烷(1.2L)溶液,滴加完毕自然升至室温(15℃)搅拌反应1小时。TLC(PE∶EA=1∶1)检测反应完毕。向反应液中加入8L饱和碳酸氢钠溶液,分出有机相,旋干。粗品经柱层析分离(PE∶EA=5∶1至1∶1)纯化得黄色固体205g,产率44.5%。
步骤3:5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
51.25g(251.22mmol)1-甲氧基-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮溶于500mL乙醇,室温(15℃)下加入20g雷尼镍,加料完毕升温至50℃,氢气球下搅拌16小时,TLC(PE∶EA=1∶1)检测约30%原料未反应完。重新至于新的氢气球下50℃搅拌4小时,TLC(PE∶EA=1∶1)检测仍有约20%原料未反应完。室温补加8g雷尼镍,重新至于新的氢气球下50℃搅拌16小时,TLC(PE∶EA=1∶1)检测原料反应完。反应液冷却到室温,硅藻土过滤,3次150mL甲醇洗滤饼,滤液旋干。粗品(4个批次合并)用PE∶EA=1∶1(800mL)打浆,过滤得灰白色固体155g,产率88.6%。
步骤4:1-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮的合成
155g(890.80mmol)5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮溶于1.5L DMF,室温(10℃)下加入158g(1.06mol)2,4-二氯嘧啶和580g(1.78mol)碳酸铯,升温至30℃,搅拌反应16小时。TLC(DCM∶MeOH=20∶1)检测反应完毕。向反应液中加入3L水,搅拌1小时。过滤,滤饼1L水洗。滤饼重新用PE∶EA=1∶1(1.5L)打浆,过滤得灰白色固体230g,产率90.2%。
中间体2a:N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
步骤1:N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3g,16mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.47g,24mmol)溶于DMF(30mL),加入碳酸钾(4.5g,32mmol),80度下搅拌2h,LCMS监测原料反应完全,冷却至室温后加水(60mL)稀释体系,固体过滤,粗品EtOH/H2O(1/1)打浆,过滤,干燥得黄色固体3.1g,MS(ESI):m/z=269,[M+H]+。
步骤2:叔丁基(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸酯的合成
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(3.1g,12mmol)溶于THF(40mL),加入二碳酸二叔丁酯(3.8g,17mmol),70度下搅拌6h后反应完全,浓缩,粗品EA/PE(1/5)打浆得淡黄色固体3.8g,MS(ESI):m/z=369,[M+H]+。
步骤3:叔丁基(5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
叔丁基(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基甲酸酯(3.8g,10.3mmol)溶于MeOH(40mL),置换氮气三次后,加入Pd/C(0.4g),置换氢气三次后,室温下搅拌4h,反应完全,过滤浓缩,粗品直接下一步反应,MS(ESI):m/z=339,[M+H]+。
步骤4:叔丁基(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
叔丁基(5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(10.3mmol)溶于DCM(50mL),冰浴下依次滴加丙烯酰氯(1.36g,15mmol),自然恢复至室温后反应0.5h,加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,水相分液,DCM(50mL)萃取,干燥浓缩,粗品柱层析(MeOH/DCM=1/70至1/20)得灰色固体1.4g,MS(ESI):m/z=393,[M+H]+。
步骤5:N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的合成
叔丁基(5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(392mg,1mmol)溶于DCM(5mL),滴加TFA(1mL),室温下搅拌1h后反应完全,冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,水相分液,DCM(50mL)萃取,干燥浓缩,粗品柱层析(MeOH/DCM=1/20至1/10)得褐色糖浆状固体200mg,MS(ESI):m/z=293,[M+H]+。
中间体2b:N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤1:6-氯-2-三氟乙氧基-3-硝基吡啶的合成
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(500g,2.6mol)溶于THF(1L)中,降温至-10℃以下,加入钠氢(104g,2.6mol),控制温度-15℃滴加三氟乙醇(260g,2.6mol),加完缓慢回至室温反应过夜,TLC(PE/EA=5/1)反应完全,体系倾至1L冰水中,搅拌分液,有机相浓缩至少量溶剂残余,以EA萃取两次,合并有机相,饱和食盐水洗,干燥,旋干得黄色油固混合物720g,MS(ESI):m/z=257(M+H)+。
步骤2:6-氯-2-三氟乙氧基吡啶-3-胺的合成
将6-氯-2-三氟乙氧基-3-硝基吡啶(150g,0.58mol)溶于乙醇/水(1.2/0.3L)混合溶剂中,加入氯化铵(160g,2.9mol),升温至内温50℃,开始分批次缓慢加入铁粉(166g,2.9mol),控制内温80℃反应1h,TLC(PE/EA=5/1)反应完全。降温至内温40℃,加入碳酸钠160g,硅藻土160g,加完搅拌20min,抽滤,硅藻土助滤,滤饼以DCM打浆,乙醇-水母液浓缩至干,以滤饼打浆的DCM相萃取两次。合并有机相,饱和食盐水洗,干燥,旋干得黑色油状物122g,MS(ESI):m/z=227(M+H)+。
步骤3:N-(6-氯-2-三氟乙氧基-吡啶-3-基)乙酰胺的合成
将6-氯-2-三氟乙氧基吡啶-3-胺(570g,2.5mol)溶于DCM(4.5L)中,加入DIPEA(540mL,3.8mol),降温至0℃,开始滴加乙酰氯(200mL,3mol),控制温度10℃反应,滴加1h。加完30min,TLC(PE/EA=5/1)显示反应完全。冰浴下加入水(2L),分液,水相以DCM萃取。合并有机相,1M盐酸洗,饱和食盐水洗,干燥,旋干柱层析,PE/EA=5/1洗脱得黄色固液混合物480g,MS(ESI):m/z=269(M+H)+。
步骤4:N-(6-氯-2-三氟乙氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
将N-(6-氯-2-三氟乙氧基-吡啶-3-基)乙酰胺(300g,1.1mol)悬浊于三氟乙酸酐(1.5L)中,降温至-5℃以下,滴加浓硝酸(125g,1.2mol),1h加完,-5℃反应3h,TLC(PE/EA=2/1)显示反应完全。搅拌下体系加至冰水混合物中,搅拌分散,抽滤,依次以水、PE淋洗,湿品185g以PE/EA混合溶剂400ml打浆过夜,抽滤,滤饼再以PE/EA=5/1混合溶剂打浆得黄色固体220g,MS(ESI):m/z=314(M+H)+。
步骤5:6-氯-2-三氟乙氧基-5-硝基吡啶-3-胺的合成
将N-(6-氯-2-三氟乙氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(220g,0.7mol)悬浊于甲醇/浓盐酸(900/220mL)混合溶剂中,升温至50℃反应4h,体系溶清,TLC监测反应完全,搅拌下体系加至水中,搅拌分散,抽滤,水洗,滤饼再以饱和碳酸氢钠溶液打浆,抽滤,依次以水、PE淋洗,抽干得黄色固体175g,MS(ESI):m/z=272(M+H)+。
步骤6:N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-3-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,5-二胺的合成
6-氯-2-三氟乙氧基-5-硝基吡啶-3-胺(950mg,3.5mmol)溶于乙腈(15mL),室温下加入K2CO3(967mg,7mmol),N,N,N’-三甲基乙二胺(643mg,6.3mmol),油浴80度中搅拌过夜。反应液经滤纸抽滤,滤液旋干,硅胶柱层析,收集目标组分,旋干后得到1.16g红色油状物,MS=338.2(M+H)+。
步骤7:N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-3-硝基-5-二叔丁氧羰基氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺的合成
N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-3-硝基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,5-二胺(1.01g,3.5mmol)和DMAP(110mg,0.9mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL),加入二碳酸二叔丁酯(1.96g,10.5mmol),油浴100度中搅拌8h,浓缩,柱层析分离得黄色油状物680mg,MS=538(M+H)+。
步骤8:N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-5-二叔丁氧羰基氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二胺的合成
N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-3-硝基-5-二叔丁氧羰基氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺(680mg,1.3mmol)溶于MeOH(30mL),加入10%Pd-C(136mg),置换氢气三次后,室温下搅拌1h,反应结束后经硅藻土抽滤,滤液浓缩柱层析分离得棕色油状物415mg,MS=508.3(M+H)+。
步骤9:N-(5-二叔丁氧羰基氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N2-甲基-5-二叔丁氧羰基氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二胺(415mg,0.8mmol)溶于DCM(15mL),加入三乙胺(248mg,2.4mmol),冰水浴下搅拌,滴加丙烯酰氯(148mg,1.6mmol),自然恢复至室温后继续搅拌10min,加水淬灭体系,DCM(15mLx3)萃取,合并的有机相,干燥,浓缩柱层析得棕色油状物318mg,MS=562.3(M+H)+。
步骤10:N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
N-(5-二叔丁氧羰基氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(318mg,0.57mmol)溶于DCM(20mL),冰水浴下滴加甲磺酸(1.63g,5.7mmol),自然恢复至室温后继续搅拌2.5h。冰水浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,DCM(25mLx3)萃取,合并有机相,干燥,浓缩,柱层析分离得浅棕绿色固体176mg,MS=362.2(M+H)+。
实施例1:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(8-氟-2-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑[4,5,1-ij]喹啉-1(2H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
中间体1a(152mg,0.2mmol),中间体2a(200mg,068mmol),醋酸钯(45mg,0.2mmol),Xanphos(116mg,0.2mmol)和碳酸铯(130mg,0.4mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中,90度下搅拌10h,反应完全,垫硅藻土过滤,浓缩,柱层析分离(MeOH/DCM 1/10)得淡棕色固体41mg。
用相同方法合成的化合物如下表:
表2
参考化合物1的合成,可以得到下表所示化合物:
表3
本发明化合物活性测试实施例
测试实施例1:对野生型EGFR、HER2以及HER4和突变型EGFR激酶活性的抑制作用
用Echo 550向反应板(784075,Greiner)每孔转移10nL稀释好的化合物,用封板膜封住反应板,1000g离心1分钟;用1X的激酶反应缓冲液配制准备2X Enzyme,向反应板中每孔加入5μL 2X Enzyme,用封板膜封住板子1000g离心30秒,室温放置10分钟;用1X的激酶反应缓冲液配制2X TK-substrate-biotin和ATP混合液,向反应板中加入5μL TK-substrate-biotin/ATP混合液,用封板膜封住板子1000g离心30秒,室温反应40分钟;用HTRF检测缓冲液配制2X Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液,每孔加入10μL Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate混合液,1000g离心30秒,室温反应1小时;用Envision 2104读取615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号,计算各组665nm和615nm的比值,与对照组对比计算抑制百分率,进而计算药物抑制酶活的IC50。
表4
测试结果表明:上述化合物与AZD9291相比,对具有20号外显子插入突变或者点突变的EGFR激酶具有很高的活性,本发明的其他化合物也具有很好的活性。
测试实施例2:对人皮肤癌细胞(A431,野生型EGFR)、人肺癌细胞(H1975,EGFRT790M耐药型突变)、Ba/F3(过表达EGFRD770_N771insSVD,20号外显子插入突变型EGFR的pro-B细胞)、Ba/F3(过表达V769_D770insASV 20号外显子插入突变型EGFR的pro-B细胞)增殖抑制作用
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(A431细胞浓度为5000个/孔,细胞悬液180μL/孔;H1975细胞浓度为3000个/孔,细胞悬液180μL/孔;Ba/F3细胞浓度为10000个/孔,细胞悬液180μL/孔),5%CO2,37℃孵育过夜使细胞贴壁,加入药液20μL/孔,药物最高浓度为30μM,3倍稀释(药物浓度梯度为30μM,10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM),每个药物浓度设3个复孔。另外设对照组(加培液和细胞,无药物)和空白组(仅加培液,无细胞和药物)。继续在5%CO2,37℃中培养72小时,期间倒置显微镜下观察细胞增殖和药物析出情况。每孔吸出80μL的新鲜培液,再每孔加入10μL/孔MTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT),继续培养4h后加入50μL/孔的三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/LHCl),于CO2培养箱中培养过夜。用酶标仪测OD570值,与对照组对比计算抑制百分率,进而计算药物抑制细胞增殖的IC50。结果见表5:
表5
测试结果表明:上述化合物对Ba/F3(表达并依赖EGFR 20号外显子插入突变包括D770_N771insSVD,V769_D770insASV生长的proB细胞)、人肺癌细胞(H1975,EGFR T790M耐药型突变)具有很强的增殖抑制作用,对人皮肤癌细胞(A431,野生型EGFR)的增殖抑制作用较弱,即本发明化合物与AZD9291相比,在保持了T790M耐药型突变活性的同时,大大的提高了依赖EGFR 20号外显子插入突变活性增殖的Ba/F3细胞的活性,同时相对于野生型EGFR具有良好的选择性。本发明的其他化合物也具有很好的活性和选择性。
测试实施例3对小鼠皮下PDX和CDX模型中肿瘤生长的作用
裸小鼠皮下左侧背部接种携带EGFR外显子20插入突变的LU-01-0493,LU-01-0426和LU-0387的肿瘤块或者携带EGFR T790M的H1975细胞。待肿瘤生长至100-150mm3,分组,每周一次口服灌胃给药化合物1或者poziotinib。一周两次,以及给药终点第28天(LU-01-0493,LU-01-0426和LU-0387)或者21天(H1975)测量肿瘤体积和小鼠体重。按照肿瘤生长抑制率(TGI)=1-(给药组第28天肿瘤体积-给药组第一天肿瘤体积)/(对照组第28天给药体积-对照组第一天肿瘤体积),评价化合物抑制肿瘤生长能力。根据小鼠体重评价化合物的毒性。
表6
NA:未评价该剂量组或者不适用
如上表所示,与poziotinib相比,化合物1更加安全有效,其具有更强的抑制携带EGFR外显子20插入突变或EGFR T790M突变的体内肿瘤生长的活性,有效剂量下,对小鼠体重影响较小。
测试实施例4对小鼠脑原位PC9模型的作用
裸小鼠脑部原位注射用luciferase标记的3*105携带EGFR Del 19的PC9细胞,注射后三天后,按照荧光强度和体重随机分组,给药。每天给药化合物1评价小鼠的生存率,除了自然死亡小鼠外,体重降低20%以上提示小鼠濒死,按照动物福利,小鼠将被安乐死,计入小鼠死亡。
由表7和图1结果可见,对照组小鼠在给药后28天内全部死亡,而给药化合物1后,小鼠全部存活至28天,表明化合物1可以抑制脑内肿瘤诱发的小鼠死亡,提示化合物1可以入脑,抑制脑内肿瘤生长。
表7化合物1对原位脑癌模型PC9小鼠存活率的影响
从上述测试实施例1-4的结果可以看出,本发明化合物在酶水平对20号外显子插入突变或者点突变的激酶具有很高的抑制活性,细胞水平上大大的提高了抑制依赖EGFR20号外显子插入突变活性增殖的Ba/F3细胞的活性,同时相对于野生型EGFR具有良好的选择性。对多种小鼠PDX模型,化合物1均显示具有很强的抑制肿瘤活性,和poziotinib相比,化合物1更加安全有效,小鼠脑原位PC9模型也显示化合物1可以入脑,抑制脑内肿瘤生长。本发明其它化合物也具有很强的抑制体内肿瘤生长的能力。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式,但是本领域的技术人员应当理解,这些仅是举例说明,在不背离本发明的原理和实质的前提下,可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此,本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
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