CN117881670A - 制备egfr抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了制备结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月23日提交的美国临时申请第63/214,069号的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
EGFR(表皮生长因子受体)是erbB受体家族的成员，所述家族包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受体。通过结合至其配体，如表皮生长因子(EGF)，EGFR可在细胞膜上形成同二聚体或与家族中的其他受体(如erbB2、erbB3或erbB4)形成异二聚体。这些二聚体的形成可造成EGFR细胞中的关键酪氨酸残基的磷酸化，从而激活细胞中的许多下游信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、存活和抗细胞凋亡中起着重要作用。EGFR信号转导通路的病症，包括配体和受体的表达增加、EGFR基因扩增和改变(如突变、缺失等)可促进细胞的恶性转化并且在肿瘤细胞增殖、入侵、转移和血管生成中起着重要作用。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中存在EGFR基因的改变如突变和缺失。在NSCLC肿瘤中存在的两种最频繁EGFR改变是外显子19的短框架内缺失(del19)和L858R，外显子21中的单错义突变(CancerDiscovery 2016 6(6)601)。这两种改变造成配体非依赖性EGFR活化并且被称作EGFR突变体NSCLC(EGFR M+)的原发性或活化突变。临床经验显示，利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)一线(1L)治疗的EGFR M+NSCLC患者的客观反应率(ORR)为约60-85％(Lancet Oncol.2010，第11卷，121；Lancet Oncol.2016，第17卷，577；N.Engl.J.Med.2017年11月18日Doi:10.1056/NEJMoa1713137；Lancet Oncol.2011，第12卷，735)，因此证实，EGFR突变体NSCLC肿瘤依赖于致癌EGFR活性以存活和增殖并建立del19和L858R突变的EGFR作为疾病的致癌驱动因子，并且因此，验证用于治疗NSCLC的药物靶标和生物标志物。
然而，在利用第一代(厄洛替尼和吉非替尼)和第二代(阿法替尼)EGFR TKI治疗平均10-12月后，在几乎所有NSCLC患者中观察到对这些小分子抑制剂的抗性(LancetOncol.2010年2月；11(2):121-8.；Lancet Oncol.2016年5月；17(5):577-89；LancetOncol.2011年8月；12(8):735-42)。对第一代和第二代EGFR TKI而言最重要的抗性机制是由于EGFR中的二次突变T790M，其在进行第一代和第二代EGFR抑制剂的患者的50％至70％中发生(Cancer Discov；2(10)；872–5,2012；Cancer Res.,65:(16),2005)。这种二次突变降低了药物与靶标的亲和力，从而产生耐药性，并导致肿瘤复发或疾病进展。
鉴于肺癌的靶向EGFR的疗法中产生的耐药性的这种突变的盛行，许多公司试图开发新颖小分子EGFR抑制剂来通过抑制抗性突变体EGFR-T790M来治疗患有耐药性肺癌的这些患者。例如，已开发奥希替尼第三代EGFR TKI来治疗NSCLC患者，如果癌细胞对于编码EGFR的基因中原发性EGFR突变del19或L858R呈阳性，具有或不具有T790M突变。
虽然第三代EGFR TKI奥希替尼已显示对NSCLC患者的功效，但是不幸的是通过EGFR中的外显子20 C797突变介导的抗性通常在约10个月内发展(European Journal ofMedicinal Chemistry 2017，第142卷：32-47)并且占奥希替尼抗性病例的大多数(CancerLetters2016，第385卷：51-54)。EGFR del19/L858R T790M C797S顺式突变体激酶变体通常在二线(2L)患者中在利用奥希替尼治疗后出现并且通常被称作“三重突变体”EGFR并且其不再可通过第一代、第二代或第三代EGFR抑制剂来抑制。
式(I)化合物是EGFR TKI的高度选择性抑制剂，其可抑制三重突变体变体。此外，由所述式表示的化合物可以高选择性抑制具有三重突变体del19/L858R T790M C797S的EGFR突变体，同时对野生型EGFR不具有活性或具有低活性。
发明内容
本文提供了制备和纯化式(I)化合物的新型方法。此外，本文公开了新颖中间体。
具体实施方式
本文公开了制备式(I)化合物的方法。所述方法包括使式(Ic)的第一起始物质：或其盐与式(Id)的第二起始物质：/>或其盐反应。本文还公开了：i)从易得起始物质制备所述式(Ic)化合物的方法；以及ii)从所述式(Ic)化合物的制备获得的中间体。
在一个方面，式(Ic)的起始物质与式(Id)的起始物质的反应是在钯催化剂和膦配体存在下进行。所述钯催化剂和膦配体为单独化合物。或者，络合物包含钯催化剂和膦配体二者。
钯催化剂的非限制性列表包括Pd(dppe)2(双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0))、CX-11(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯(0)二聚体)、CX-12(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯(0)二聚体)、Pd(t-Bu3P)2(双(三-叔丁基膦)钯(0))、Pd(PCy3)2(双(三环己基膦)钯(0))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(乙酸钯(II))、PdCl2(PPh3)2(二氯双(三苯基膦)钯(II))、PdCl2(Amphos)2(双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II))、Pd(MeCN)2Cl2(双(乙腈)二氯钯(II))、PdCl2(P(o-Tol)3)2(二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II))、Pd(dppf)Cl2(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))、Pd(MeCN)4(BF4)2(四(乙腈)四氟硼酸钯(II))、Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))、Pd-PEPPSI-IPr([1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))、Pd-PEPPSI-SIPr((1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II))和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)。
膦配体和包含钯催化剂和膦配体二者的络合物的非限制性列表包括三苯基膦(PPh3)、双(三邻甲苯基膦)(P(o-Tol)3)2、三叔丁氧基膦(Pt-Bu3)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(Pt-Bu3HBF4)、双(三环己基膦(PCy3)、双(1-金刚烷基)丁基膦烷(n-BuP(AD)2)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(dcypf)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、(2-联苯基)二-叔丁基膦(JohnPhos)、氯(2-二环己基膦基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](CyJohnPhos)、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲氨基)联苯(DavePhos)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](RuPhos)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(SPhos)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](BrettPhos)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(dtbpf)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](t-BuBrettPhos)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Me4-tBuXPhos)、5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-1,4′-联吡唑(BippyPhos)、二(1-金刚烷基)-2-吗啉基苯基膦(MorDalPhos)、钯/1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(IPr.HCL)、[2-(二-1-金刚烷基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯][2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(AdBrettPhos)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(RuPhos)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(BrettPhos)、[(2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(JackiePhos)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos)、甲磺酰基(2-(二-叔丁基膦基)-1,1′-联萘)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(TrixiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦、2′-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(t-BuDavePhos)、2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯(t-BuMePhos)、氯(2-二环己基膦基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(CyJohnPhos)、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲氨基)联苯(PhDavePhos)、2-二环己基膦基-2′-甲氧基-4′,6′-二-叔丁基联苯(VPhos)、2-[(叔丁基)苯基膦基]-2′,6′-双(N,N-二甲氨基)联苯(PhCPhos)、[(2-二环己基膦基-2′,6′-双(N,N-二甲氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(CPhos)、甲磺酸根基[2-二乙基膦基-2',6'-双(二甲氨基)-1,1-联苯](2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(EtCPhos)、2-二(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、二-1-金刚烷基(4″-丁基-2″,3″,5″,6″-四氟-2′,4′,6′-三异丙基-2-甲氧基-间联三苯)膦(AlPhos)、2-(叔丁基苯基膦基)-2',6'-二甲氨基-1,1'-联苯((t-Bu)PhCPhos)和二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)[1,1′-联苯]-2-基]膦烷(XPhos)。上述列表包括其中钯催化剂和膦配体为络合物的一部分的实例。
在一个方面，用于制备式(I)化合物的钯催化剂和膦配体不是络合物甲磺酸根基(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos-Pd-G4)。
在另一方面，用于制备式(I)化合物的钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)。在另一方面，所述膦配体为二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)[1,1′-联苯]-2-基]膦烷(XPhos)。在又一方面，用于制备式(I)化合物的钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)，并且所述膦配体为二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)[1,1′-联苯]-2-基]膦烷(XPhos)。
在另一方面，反应混合物还包含碱。适宜碱包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)和叔丁醇钠(NaOtBu)。在另一方面，所述碱为碳酸铯(Cs2CO3)或叔丁醇钠(NaOtBu)。
在另一方面，所述反应是在例如甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、苯甲醚、水(H2O)或其混合物的溶剂中进行。在一些实例中，所述反应是在1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、水(H2O)或其混合物中进行。在一些实例中，所述反应是在1,4-二噁烷、甲苯或其混合物中进行。
在一个方面，式(I)化合物可通过例如在如二甲亚砜(DMSO)和乙醇的溶剂体系中重结晶来纯化。例如，可将式(I)化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，任选地在加热下，然后可添加乙醇(或水)，任选地在冷却下。在另一方面，可添加式(I)化合物的晶种以促进结晶。在一个方面，所述式(I)化合物是从上述或范例中的方法获得并且呈例如湿滤饼从反应分离。
实施例4中提供自式(Ic)和(Id)化合物制备式(I)化合物的特定条件。
本文还公开了式(Ic)化合物的制备。
如上文所指定，式(Ic)化合物是用于制备式(I)化合物的起始物质。制备式(Ic)化合物的方法包括在碱、钯催化剂和膦配体存在下，使式(Ia)的第一起始物质：
或其盐与式(Ib)的第二起始物质：
或其盐反应，以形成所述式(Ic)化合物。适宜钯催化剂和膦配体如上文针对式(I)化合物的制备所述。适宜碱如上文针对式(I)化合物的制备所述。
在一个方面，在起始物质(Ia)与(Ib)之间的反应中的碱为碳酸铯(Cs2CO3)，钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)，并且膦配体为(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)。在一些实例中，所述反应是在极性溶剂如二噁烷中进行。所述反应也可在加热下，例如在90℃至110℃下，或在92℃至108℃下，或在95℃至105℃下进行。
在一个方面，在起始物质(Ia)与(Ib)之间的反应中的碱为氢氧化钾(KOH)，钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)，并且膦配体为(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)。在一些实例中，所述反应是在非极性溶剂如甲苯中进行。所述反应也可在加热下，例如在70℃至110℃下，或在80℃至100℃下，或在85℃至95℃下进行。
在一个方面，使通过上述方法制备的化合物(Ic)与式(Id)化合物在不分离所述式(Ic)化合物下反应。
实施例4中提供制备化合物(Ic)的特定条件。
本文还公开了一种制备式(Ia)化合物的方法。如上所述，式(Ia)化合物是用于制备式(Ic)化合物的起始物质。式(Ia)化合物的制备是五步程序，其中每一者在下文描述。认为每个反应步骤为单独实施方案。还认为这些反应步骤的组合，包括产生式(Ia)化合物的组合的五步程序为单独实施方案。
制备式(Ia)化合物的第一步骤为一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括在铂氢解催化剂或钯氢解催化剂存在下，使式(II)的起始物质：
氢化以形成所述式(III)化合物。适宜氢解催化剂包括20％氢氧化钯/碳(帕尔曼催化剂(Perlman's catalyst))、氯化钯、钯、湿钯/碳和氧化铂(PtO2)。在一个方面，所述铂氢解催化剂为PtO2并且所述钯氢解催化剂为湿钯/碳。在另一方面，所述反应是在乙酸乙酯(EtOAc)中在20℃至30℃下，或在22℃至28℃下进行。式(II)化合物可从作为已知化合物(CAS15115-60-3)的4-溴-茚满酮(参见实施例1.1)制备，其也购自SigmaAldrich(目录号644366)。
制备式(Ia)化合物的第二步骤为一种制备式(IV)化合物的方法：
所述方法包括使式(III)的起始物质：
与亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)和氯化氢反应，以形成所述式(IV)化合物。在一个方面，所述反应是在四氢呋喃(THF)中在0℃至10℃下进行，并且所述氯化氢为甲醇氯化氢。在另一方面，结构式(III)的起始物质是如第一步骤中所述制备。
制备式(Ia)化合物的第三步骤为一种制备式(V)化合物：
或其盐的方法。
所述方法包括使式(IV)的起始物质：
或其盐与磷酰氯(POCl3)、五氯化磷(PCl5)和氯化氢反应，以形成所述式(V)化合物。
在一个方面，在0℃至25℃或5℃至20℃或10℃至15℃下将式(IV)的起始物质与POCl3和PCl5组合，接着添加氯化氢并升温至50℃至70℃或55℃至65℃。在一个方面，所述反应是在二噁烷中进行。在另一方面，结构式(IV)的起始物质是如第二步骤中所述制备。
制备式(Ia)化合物的第四步骤为一种制备式(VI)化合物的方法：
所述方法包括在胺碱、氢化物还原剂和钯催化剂存在下使式(V)的起始物质：
或其盐反应，以形成所述式(VI)化合物。
胺碱为能够接受质子的含氮化合物。实例包括甲胺(CH3NH2)、二甲胺((CH3)2NH)、三甲胺((CH3)3N)和其C2-C6烷基胺类似物、苯胺(PhNH2)和其衍生物、N,N-二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)、四甲基乙二胺(TMEDA)和吡啶。
氢化物还原剂为可通过添加带负电氢离子(H-离子)还原所关注化合物的化学化合物。实例包括氢化钠(NaH)、氢化锂(LiH)、氢化铝锂(LiAlH4)、三乙基硼氢化钠和硼氢化钠(NaBH4)。
适宜钯催化剂如上文针对第一实施方案所述。在一个方面，所述钯催化剂为1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dba)2)，所述氢化物还原剂为硼氢化钠并且所述胺碱为四甲基乙二胺(TMEDA)。在一个方面，所述反应是在四氢呋喃中和在20℃至30℃下进行。在另一方面，式(V)的起始物质是如第三步骤中所述制备。
制备式(Ia)化合物的第五步骤包括使式(VI)的起始物质：
在酸中与溴化剂反应，以形成所述式(Ia)化合物。
适宜酸包括(但不限于)硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。
溴化剂是能够将亲电溴原子(Br+)添加至所关注化合物的化合物。适宜溴化剂为溴化氰(CNBr)、溴(Br2)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。在一个方面，所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)并且所述酸为硫酸(H2SO4)。在另一方面，式(VI)的起始物质是如第四步骤中所述制备。
实施例1中示意性显示了用于制备式(Ia)化合物的五步程序。实施例1中提供了这些反应步骤中每一者的特定条件。
本文还公开了一种制备式(Ib)化合物的方法：
如上所述，式(Ib)化合物是用于制备式(Ic)化合物的起始物质。式(Ib)化合物的制备为五步程序，其中每一者在下文描述。认为每个反应步骤为单独实施方案。还认为这些反应步骤的组合，包括产生式(Ib)化合物的组合的五步程序为单独实施方案。
制备式(Ib)化合物的第一步骤为一种制备式(VII)化合物的方法：
以下提供R的定义。所述方法包括使式(VIIa)的起始物质：
与磺酰氯(例如，乙磺酰氯(ethanesulfonyl chloride)(也称为乙磺酰氯(esyl chloride)或EsCl))和胺碱(例如三乙胺(TEA))反应，以形成所述式(VII)化合物。
磺酰氯具有通式RSO2Cl，其中R为C1-C4直链或支链烷基，或任选地被卤素、C1-C4烷基和/或硝基取代的苯基，等等。实例包括苯磺酰氯、甲苯磺酰氯(对甲苯磺酰氯)、溴苯磺酸氯(对溴苯磺酰氯)、硝基苯磺酰氯(nosyl chloride/nitrophenyl sulfonyl chloride)、甲磺酰氯(mesyl chloride/methyl sulfonyl chloride)和乙磺酰氯(esyl choride/ethyl sulfonyl chloride)。磺酰基由RSO2-表示。在一个方面，所述反应是在二氯甲烷中在5℃至20℃下或在10℃至15℃下进行。
适宜胺碱是如上文针对式(VI)化合物的制备所述。
式(VIIa)的起始物质可根据Frigola等人，J.Med.Chem.,38:1203(1995)(其完整教导是通过引用并入本文)中所述的程序获得。
制备式(Ib)化合物的第二步骤为一种制备式(VIII)化合物的方法：
所述方法包括使式(VII)的第一起始物质：
(例如，/>)或其盐与式(VIIIb)的第二起始物质：
和碱(例如碳酸钾(K2CO3))反应，以形成所述式(VIII)化合物。R如上文针对式(VII)化合物所述。在另一方面，式(VII)的起始物质是如第一步骤中所述制备。
制备式(Ib)化合物的第三步骤为一种制备式(VIIIb)的第二起始物质的方法。所述方法包括使2-溴乙酸甲酯与反应。
制备式(Ib)化合物的第四步骤为一种制备式(IX)化合物的方法：
所述方法包括在水存在下使式(VIII)的起始物质：
或其盐与氯化锂(LiCl)反应，以形成所述式(IX)化合物。例如，可使用0.4至0.6mol当量的水。在一个方面，所述反应是在二甲基乙酰胺(DMAc)中在160℃至170℃下进行。在另一方面，式(VIII)的起始物质是如第三步骤中所述制备。
制备式(Ib)化合物或其盐的第五步骤包括使式(IX)的起始物质：
或其盐在钯氢解催化剂存在下氢化，以形成所述式(Ib)化合物。在一个方面，所述钯氢解催化剂为氢氧化钯/碳，20重量％干基(20％ Pd(OH)2/C)，并且所述反应是在甲醇(MeOH)中在30℃至50℃或在35℃至45℃进行。在另一方面，式(IX)的起始物质是如第四步骤中所述制备。
实施例2中示意性显示了用于制备式(Ib)化合物的五步程序。实施例2中提供了这些反应步骤中每一者的特定条件。
本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物：(其中R如本文中所定义，例如/>(Es为乙基磺酰基))、/>或上述任一者的盐。
这些化合物具有碱性基团并因此可与无机酸和有机酸反应形成盐。此类盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
范例
示例性化合物的制备
定义
ACN 乙腈
C 摄氏度
Cs2CO3 碳酸铯
DCM 二氯甲烷
DMAc 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EsCl 乙磺酰氯
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
H2 氢气
H2O 水
H2SO4 硫酸
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱法
IC50 抑制浓度50％
LC-MS 液相色谱-质谱法
LiCl 氯化锂
K2CO3 碳酸钾
kg 千克
mbar 毫巴
MeOH 甲醇
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
N2 氮气
NaBH4 硼氢化钠
NaHSO3 亚硫酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NLT 不少于
NMT 不多于
PtO2 氧化铂
R1 第一反应器
R2 第二反应器
RT 保留时间
rt 室温
SiO2 二氧化硅
t-BuONO 亚硝酸叔丁酯
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱法
TMEDA 四甲基乙二胺
THF 四氢呋喃
*3 重复数目(例如，3次)
LC-MS：液相色谱-质谱法(LC-MS)数据(针对纯度和身份分析样品)是利用Agilent型号-1260LC系统使用安装有Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7μm粒度，3.0x 50mm尺寸)反相柱的Agilent型号6120质谱仪利用ES-API电离在22.4℃下获得。流动相由溶剂0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈的混合物组成。利用历时4分钟的过程从95％水溶液/5％有机物至5％水溶液/95％有机流动相的恒定梯度。流率恒定在1mL/min。
或者，液相色谱-质谱法(LC-MS)数据(针对纯度和身份分析样品)是利用ShimadzuLCMS系统使用安装有Agilent(Poroshel HPH-C18，2.7μm粒度，3.0x 50mm尺寸)反相柱的Shimadzu LCMS质谱仪利用ESI电离在22.4℃下获得。流动相由溶剂5mM NH4HCO3(或0.05％TFA)/水和乙腈的混合物组成。利用历时2分钟的过程从90％水溶液/10％有机物至5％水溶液/95％有机流动相的恒定梯度。流率恒定在1.5mL/min。
硅胶色谱法：硅胶色谱法是在Teledyne IscoRf单元、/>Isolera Four单元或/>Isolera Prime单元上进行。
质子NMR： 1H NMR光谱是利用Varian 400MHz Unity Inova 400MHz NMR仪器(撷取时间＝3.5秒，具有1秒延迟；16至64次扫描)或Avance 400MHz Unity Inova 400MHz NMR仪器(撷取时间＝3.99秒，具有1秒延迟；4至64次扫描)或Avance 300MHz Unity Inova300MHz NMR仪器(撷取时间＝5.45秒，具有1秒延迟；4至64次扫描)获得。除非另有指定，否则所有质子都在DMSO-d6溶剂中以相对于残留DMSO(2.50ppm)的百万分率(ppm)报告。
GC：气相色谱法是利用Agilent 7890C气相色谱或相似利用DB-115m x 0.25mm x1.0μm或等效柱，以250℃的注射器温度，325℃的检测器温度和1.6mL/min的氮气载气的恒定流率获得。
合成实施例：
实施例1：合成8-溴-3-氯-5-异丙基异喹啉(Ia)
1.1制备4-(丙-1-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(II)
在25℃下，向化合物(IIa)(500g，2.37mol，1.00eq)于二噁烷(2500mL)和H2O(500mL)中的溶液中添加化合物(IIb)(398g，2.37mol，1.00eq)、Pd(dppf)Cl2(17.3g，23.6mmol，0.01eq)和TEA(719g，7.11mol，989mL，3.00eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物(IIa)完全消耗并且检测到所需质量(RT＝0.885min)。将三个批次合并。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用乙酸乙酯(500mL*3)洗涤。将H2O(4000mL)添加至滤液中并用乙酸乙酯(1000mL*3)萃取。将有机相用盐水(2000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1，Rf＝0.4)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物(II)(1.05kg，6.05mol，85.1％产率，99.0％纯度)并经由1H NMR和LCMS证实。
LC-MS：产物：RT＝0.885min，m/z＝173.0(M+H)+。
1HNMR：(400MHz,CDCl3)[ppm]δ7.68(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),5.30-5.31(m,1H),5.10(d,J＝1.2,0.8Hz,1H),3.15-3.18(m,2H),2.67-2.71(m,2H),2.14-2.15(m,3H)。
1.2制备4-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(III)
在25℃下，在N2下，向化合物(II)(1.05kg，6.04mol，1.00eq)于EtOAc(10.5L)中的溶液中添加湿Pd/C(210g，10％ Pd含量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(20psi)下在25℃下搅拌12小时。LCMS显示化合物(II)完全消耗并且检测到所需质量(RT＝0.802min)。将混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2000mL*3)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。所述残余物无需进一步纯化而用于下个步骤。获得呈白色固体的化合物(III)(1.08kg，粗制物)并经由LCMS证实。
LC-MS：产物：RT＝0.858min，m/z＝175.1(M+H)+。
1.3制备(E)-2-(羟基亚氨基)-4-异丙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(IV)
在0-10℃下，在N2下，向化合物(III)(295g，1.69mol，1.00eq)于THF(750mL)中的溶液中添加t-BuONO(262g，2.54mol，302mL，1.50eq)。然后在0-10℃下，将HCl/MeOH(4M，110mL，0.26eq)滴加至混合物中。在添加后，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示化合物(III)消耗并且检测到所需质量(RT＝0.774min)。将反应混合物浓缩，得到残余物。将所述残余物用石油醚/乙酸乙酯＝7/1(800mL)浆化并过滤，收集滤饼，得到浅黄色固体。获得呈浅黄色固体的化合物(IV)(205g，1.00mol，59.2％产率，99.4％纯度)，其通过LCMS和1HNMR证实。
LC-MS：产物：RT＝0.773min，m/z＝204.1(M+H)+。
1H NMR：(400MHz,DMSO)δ[ppm]12.65(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.06-3.36(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
1.4制备1,3-二氯-5-异丙基异喹啉(V)
在25℃下，向化合物(IV)(133g，650mmol，1.00eq)于二噁烷(650mL)中的溶液中添加POCl3(151g，984mmol，91.5mL，1.51eq)。然后在0-20℃下，将PCl5(203g，976mmol，1.50eq)以多份添加至混合物中。将混合物在0-20℃下搅拌0.5小时。然后在0-20℃下，将HCl/二噁烷(4M，16.3mL，0.10eq)添加至混合物中，然后将混合物在60℃下搅拌11小时。LCMS显示化合物(IV)完全消耗并且检测到所需质量(RT＝1.074min)。将混合物用H2O(1500mL)淬灭并用二氯甲烷(300mL*3)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。合并残余物并通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1，Rf＝0.35)纯化。通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/0，Rf＝0.35)检测残余物。获得呈黄色油的化合物(V)(138g，575mmol，64.5％产率)并通过LCMS证实。
LC-MS：产物：RT＝1.074min，m/z＝239.9(M+H)+
1.5制备3-氯-5-异丙基异喹啉(VI)
在25℃下，在氮气下，向化合物(V)(170g，581mmol，1.00eq)于THF(850mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(4.25g，5.81mmol，0.01eq)。然后将TMEDA(101g，872mmol，132mL，1.50eq)和NaBH4(81.6g，2.16mol，3.71eq)添加至混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示化合物(V)(Rf＝0.8)完全消耗并且检测到主要点(Rf＝0.6)。将混合物倒入经冷却的1N HCl水溶液(1000mL)中并用乙酸乙酯(500mL*3)萃取。将有机相通过硅藻土过滤并且将滤液用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-100/1，Rf＝0.6)纯化。获得呈黄色油的化合物(VI)(137g，粗制物)并经由1H NMR和LCMS证实。
LC-MS：产物：RT＝0.901min，m/z＝206.1(M+H)+。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ[ppm]9.06(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.55-7.58(m,1H),3.55-3.65(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)。
1.6制备3-氯-5-异丙基异喹啉(Ia)
在-10-0℃下，将化合物(VI)(93.8g，392mmol，1.00eq)添加至H2SO4的溶液(500mL)中。在添加后，将混合物冷却降至-10至-20℃，并且在-10至-20℃下，将NBS(90.7g，510mmol，1.30eq)添加至混合物中。然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)显示化合物(VI)(Rf＝0.6)残留并且形成主要点(Rf＝0.9)。在0-10℃下，将混合物倒入冰(1500g)中并用氢氧化铵(1800mL)调整至pH＝9，然后用乙酸乙酯(500mL*2)萃取。将有机相用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1，Rf＝0.9)纯化。获得呈灰白色固体的化合物(VI)(70.03g，230mmol，58.7％产率，93.6％纯度)并经由1H NMR、LCMS和HPLC证实。
LC-MS：产物：RT＝1.149min，m/z＝283.9(M+H)+。
HPLC：产物：RT＝2.863min，93.6％纯度，在220nm下。
1HNMR：(400(MHz,CDCl3)δ[ppm]9.43(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),3.51-3.62(m,1H),1.38(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例2：合成(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(Ib)
2.1制备2-(甲磺酰基)乙酸甲酯(VIIIb)：
向3000L反应器中放入甲基亚磺酸钠(153.19kg，1500mol，1.2eq)和丙酮(760.00kg)，以整份添加乙酸2-溴甲酯(BMA)(190.00kg，1250mol，1.0eq)。将反应混合物加热至55-60℃并在55-60℃下搅拌历时12-16小时。在反应完全(GC监测)后，将反应混合物冷却至15-20℃。将反应混合物过滤，并且将滤饼用丙酮(50L)洗涤一次。将合并的滤液在真空下浓缩至300-350L体积。添加正庚烷(200L)，并且将混合物继续浓缩至300-350L体积。重复此操作两次以去除残余丙酮。
放入正庚烷(400L)，并且将混合物在20-30℃下搅拌1-2小时。将混合物过滤，并且将滤饼用正庚烷(60L)洗涤一次。将湿滤饼在35-40℃下干燥6-10小时，得到呈白色固体的化合物(VIIIb)(167.60kg，88.2％产率)，GCAP：100％。
GC纯度：100％(a/a)，RT＝3.79min。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ[ppm]4.02(s,2H),3.85(s,3H),3.16(s,2H)。
2.2制备(((2R,3S)-1-二苯甲基-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙磺酸酯(VIIc)
向2000L反应器中放入化合物(VIIa)(215.00kg，848.7mol，1.0eq)和DCM(1144.00kg)。在搅拌5分钟后，添加TEA(111.64kg，1103.3mol，1.3eq)。在氮气保护下，将反应混合物冷却至0-10℃。历时2-3小时将EsCl(120.03kg，933.5mol，1.1eq)缓慢添加至反应中，同时保持温度<10℃。在添加期间白色固体形成。在添加后，将反应再搅拌1-2小时。
将反应混合物用H2O(645L)淬灭并搅拌15分钟。分离有机层，并且将水相用DCM(215L)萃取一次。将合并的有机相用10％盐水(215L)洗涤。将有机部分在真空下在40-45℃下浓缩至450-500L体积。添加正庚烷(645L)，并且将混合物蒸馏至450-500L体积。重复此操作两次以去除残余DCM。放入正庚烷(645L)，并且将混合物在20-30℃下搅拌1-2小时。将混合物过滤，并且将滤饼用正庚烷(88L)洗涤一次，并且将湿滤饼在45-55℃下在真空下干燥6-10小时，得到呈黄色固体的化合物(VIIc)(284.20kg，96.9％产率)。
HPLC纯度：99.7％(a/a)，RT＝6.70min。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.45-7.33(m,4H),7.30-7.21(m,6H),4.66-4.61(ddd,1H),4.43(s,1H),3.77-3.73(dd,1H),3.43-3.36(dq,1H),3.43-3.37(q,2H),2.91-2.87(dd,1H),1.43-1.40(t,3H),0.84-0.83(d,3H)。
2.3制备(S)2-(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-((甲磺酰基)乙酸甲酯)(VIII)
向2000L反应器中添加化合物(VIIc)(142.2kg，411.6mol，1.0eq)和乙腈(665.50kg)。在搅拌5分钟后，分开添加2-(甲磺酰基)乙酸甲酯化合物(VIIIb)(75.16kg，494.0mol，1.2eq)和K2CO3(113.78kg，823.3mol，2.0eq)。将反应混合物加热至68-72℃并在68-72℃下搅拌历时16小时。将K2CO3(28.45kg，205.8mol，0.5eq)添加至反应混合物中，然后将其在68-72℃下搅拌24小时。在反应完全(HPLC监测)后，将反应混合物冷却至15-20℃。将反应混合物离心，将滤液浓缩至150-200L体积，并且将滤液与下个步骤的滤液合并。
将离心滤饼悬浮于乙酸乙酯(570L)中并搅拌1-2小时。将浆液离心。将滤液与来自先前步骤的滤液合并。将制备的10％ NaCl水溶液(156L)添加至合并的液体中并搅拌15分钟。分离有机层，将水相用乙酸乙酯(142L)萃取。将合并的有机相用10％盐水(142L x 2)洗涤两次。将有机相在减压下在45-55℃下浓缩。
将MTBE(284L)添加至残余物中并搅拌1至2小时，然后在15-20℃下缓慢添加正庚烷(383L)持续2-3小时。将所得浆液过滤，并且将滤饼用正庚烷(50L)洗涤一次。将湿滤饼在45-55℃下在真空下干燥6-10小时，得到呈黄色固体的化合物(VIII)(125.70kg，78.9％产率)。
HPLC纯度：97.7％(a/a)，RT＝6.30min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.43-7.27(m,4H),7.25-7.18(m,6H),4.69-4.59(dd,1H),4.50(s,1H),3.74(s,3H),3.45-3.40(ddd,1H),3.35-3.15(m,1H),3.05(d,3H),2.73-2.55(m,2H),0.76-0.58(dd,3H)。
2.4制备(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷(IX)
向反应器中放入化合物(VIII)(120.8kg，311.7mol，1.0eq)和DMAc(849.00kg)，然后添加LiCl(19.82kg，467.6mol，1.5eq)和H2O(3.00kg，166.7mol，0.53eq)，将混合物搅拌直至溶解。使以上混合物在流动反应器中在170-175℃下反应，反应时间为17分钟。每1-2小时通过HPLC监测反应混合物。将水(725L)和乙酸乙酯(966L)添加至反应混合物中并搅拌15分钟，分离有机层，将水相用乙酸乙酯(725L)萃取一次。
将合并的有机相用10％盐水(725L x 1，483L x 1)洗涤两次，然后将有机相在减压下在45-55℃下浓缩。将MTBE(242L)添加至残余物中并搅拌1至2小时，然后在15-25℃下历时2-3小时缓慢添加正庚烷(121L)。将所得浆液过滤，将滤饼用MTBE(30L)洗涤一次。将湿滤饼在45-55℃下在真空下干燥6-10小时，得到呈黄色固体的化合物(IX)(74.70kg，72.7％产率)。
HPLC纯度：98.8％(a/a)，RT＝8.81min。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ[ppm]7.45-7.40(m,4H),7.32-7.19(m,6H),4.35(s,1H),3.70-3.65(m,1H),3.26-3.10(m,3H),2.85(s,3H),2.65-2.57(m,2H),0.85-0.82(d,3H)。
2.5制备(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(Ib)
向1000L反应器中放入化合物(IX)(143.9kg，436.8mol，1.0eq)和MeOH(447.50kg)，然后分开添加20％ Pd(OH)2/C(28.78kg，20％w/w％)和AcOH(26.21kg，436.8mol，1.0eq)。在0.5-1.0MPa H2下，在25-35℃下，使混合物经受氢解条件历时8-12小时。在反应完全(HPLC监测)后，将反应混合物过滤，并且将滤饼用MeOH(144L)洗涤一次。将4M HCl/MeOH添加至滤液中以调整pH至1-2的目标范围。将混合物在真空下在45-55℃下浓缩至400L体积。将残余物用正庚烷(288L x 2)洗涤两次，弃去正庚烷相。然后将残余物在减压下在45-55℃下浓缩。将MeOH(144L)添加至残余物中并在45-55℃下搅拌0.5-1小时，然后在45-55℃下历时2-3小时将THF(864L)缓慢添加至混合物中。历时5小时将混合物冷却至20-30℃并再搅拌4-5小时。将所得浆液过滤，并且将滤饼用THF(32L)洗涤一次。将湿滤饼在45-55℃下在真空下干燥6-10小时，得到呈白色固体的化合物(Ib)(76.20kg，87.7％产率)。
GC纯度：98.9％(a/a)，RT＝18.98min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.22-9.13(m,2H),4.32-4.25(m,1H),3.90(m,1H),3.75(m,1H),3.55(m,2H),2.95(m,4H),1.48-1.46(d,3H)。
实施例3a：合成2-((3s,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(Id)
3.1合成(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(i)
化合物(i)((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯是根据J.Org.Chem.,2013,78,8892-8897中所述的方法合成。
3.2合成S(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(ii)
在0℃下，将氢化钠(218.90mg，9.122mmol，4当量)添加至含((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯)化合物(i)(500mg，2.280mmol，1当量)的THF(10mL)中。在搅拌20分钟后，添加碘甲烷(1294.73mg，9.122mmol，4当量)。将所得溶液在0℃下再搅拌1小时。然后通过添加10mL水将反应淬灭。过滤出固体。将所得溶液用EA萃取并在真空下浓缩。这产生500mg(94.1％)呈浅黄色油的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z)＝178[M+1-56]。
3.3合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(iii)
将(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物(ii)(500mg，2.143mmol，1当量)于TFA/DCM(3/10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到500mg(粗制物)呈固体的化合物(iii)。
3.4合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(Id)
将(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶化合物(iii)(3g，22.528mmol，1当量)、2-氯嘧啶-4-胺化合物(iv)(2.33g，0.018mmol，0.8当量)和TEA(6.84g，0.068mmol，3当量)于IPA(3mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。在真空下去除溶剂并且将残余物通过FLASH(5％MeOH/DCM)纯化，得到3.3g(66％)呈浅黄色固体的化合物(Id)。
LC-MS：(ES,m/z)＝227[M+1]。
1H-NMR(400MHz,6d-DMSO)δppm 7.72(d,1H,J＝5.6Hz),6.39(s,2H),5.71(d,1H,J＝5.6Hz),4.83(d,1H,J＝49.3Hz),4.60-4.49(m,1H),4.29(d,1H,J＝13.3Hz),3.55-3.42(m,1H),3.28(d,1H,J＝13.3Hz),3.20-3.04(m,1H),1.76-1.48(m,2H)。
实施例3b：合成2-((3s,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(Id)
步骤1和2：合成(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(iii)
将精确75mL四氢呋喃和30.0g(0.1368mol)N-Boc-(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶化合物(i)放入安装有顶部搅拌器和氮气入口/出口的250mL 3颈圆底烧瓶中。然后放入5g(6.4mL)叔丁醇，并且将玻璃漏斗用2.5g(2.8mL)四氢呋喃(注释：也可使用甲苯/THF)冲洗。向此中添加26g(0.20mol，1.5mol eq)硫酸二甲酯(注释：也可使用CH3I)并且将所得混合物搅拌5分钟。历时1小时时间经由加料漏斗添加于THF中的20％叔丁酸钾(26.5g，0.24mol，1.75mol eq)，维持内部温度介于20-30℃之间。所述添加是放热的，并且通过添加速率控制温度。反应混合物最初增稠并且然后随着添加进行而变稀。在添加完全后，将加料漏斗用3mL THF冲洗。将反应混合物在20-30℃搅拌30分钟，然后针对反应完全进行采样。当<2.0％-a/a的化合物(i)残留时，测定反应完全。可将反应在20-40℃保持24小时而不负面影响产率或质量。然后将30mL水添加至反应混合物中，同时搅拌。
向2L锥形瓶中放入850ml去离子水和100g 25％氨水溶液并且将所得溶液搅拌5分钟。然后将32mL此溶液添加至反应混合物中，接着添加15mL水，维持温度介于20-30℃之间。将所得混合物在此温度搅拌2小时并且然后针对硫酸二甲酯的完全消耗进行采样。当<5ppm残留时，硫酸二甲酯确定为完全淬灭。将混合物转移至250mL分液漏斗中并使层分离30分钟。抽掉下部废水相以丢弃。将任何界层(rag layer)与有机层合并。使富含产物的上部有机层静置5分钟，然后抽掉任何额外废水层以丢弃。将富含产物的有机层移回至3颈圆底烧瓶中。然后将4.5g乙酸添加至混合物中，接着添加45mL水。将所得两相混合物在20-30℃搅拌30分钟。停止搅拌，并且将两相混合物移回至250mL分液漏斗中。使层分离30分钟，然后抽掉下部废水层以丢弃。使有机层再静置5分钟并且然后抽掉任何水层以丢弃。将有机层移回至250mL 3颈烧瓶中，并且将混合物在略微室内真空(house vacuum)下升温至40-50℃直至达到轻微回流并蒸馏除去约20mL THF/水共沸物。然后添加75mL甲苯，将混合物在略微室内真空下升温至40-50℃直至达到轻微回流并蒸馏除去约20mL THF/甲苯/水共沸物。将步骤1混合物采样用于Karl-Fischer分析(KF)。在<0.25％-w/w到达KF终点。可将步骤1混合物在20-30℃保持72小时而不负面影响产率或质量。将步骤1混合物移至玻璃罐中并添加20mL甲苯。
将精确80g(100mL)异丙醇放入安装有顶部搅拌器和氮气入口/出口的500mL 3颈烧瓶中。经由气体入口管并利用轻轻搅拌，将25g氯化氢(100％)放入反应器中，确保气体入口管低于异丙醇的表面。这种添加是高度放热的。将含于甲苯中的盐酸溶液在0-15℃下在氮气下搅拌1小时。将含于异丙醇中的盐酸溶液的温度调整至20-30℃并且历时90分钟时间经由加料漏斗滴加步骤1混合物。观察CO2排气，其由添加速率控制。在添加完全后，将加料漏斗用10mL甲苯冲洗并且将所得浆液在20-30℃下搅拌3-4小时。当<0.5％-a/a步骤1混合物残留时，反应确定为完全的。可将浆液在20-30℃下保持24小时而不负面影响产率或质量。将浆液在低度真空下加热至40-50℃直至获得轻微回流并且约70-80mL异丙醇/甲苯被蒸馏除去。放入额外100mL甲苯，同时蒸馏以维持3颈烧瓶中的恒定体积并且将约100mL溶剂蒸馏除去(重复两次)。将浆液冷却至20-30℃并采样以评价溶剂交换。当<2％-a/a异丙醇残留时，达到终点。将9mL异丙醇放入浆液中并再搅拌1小时。经由过滤收集晶体并且将滤饼用两个滤饼体积(约50mL)的甲苯洗涤。将滤饼在氮气下脱液1小时并且然后在45-50℃下在真空下干燥24小时。
步骤3.合成2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(Id)
将精确80g(78mL)二噁烷、31.0g(0.183mol，1.09mol eq)化合物(iii)、21.6g(0.167mol，1.0mol eq)4-氨基-2-氯嘧啶、14.5g(0.027mol，0.16mol eq)25％ ZnCl2的2-甲基四氢呋喃溶液和44.0g(60.0mL，0.43mol)三乙胺放入安装有顶部搅拌器和氮气入口/出口的500mL 3颈烧瓶中。将所得混合物加热至回流(90-100℃)并在此温度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至50-60℃并针对反应完全进行采样。当<1.0％-a/a 4-氨基-2-氯嘧啶残留时，反应测定为完全的。将反应冷却至20-30℃，然后添加43mL水和110g 30％ NaOH。将所得两相混合物在20-30℃下搅拌20分钟。停止搅拌并允许层分离30分钟。抽掉下部废水相以丢弃。抽掉任何界层与下部废水相，然后将其针对pH测定进行采样。废水层的pH为>12。允许将上部富有机物流再静置5分钟。抽掉任何废水层以丢弃。向富含产物的有机层中添加40g30％ NaOH和16g水。将所得两相混合物在20-30℃下搅拌20分钟。停止搅拌并允许层分离30分钟。抽掉下部废水层以丢弃。抽掉任何界层并丢弃。允许将富含产物的上部有机层再静置5分钟。抽掉任何废水层以丢弃。将富含产物的有机相抛光过滤至安装有顶部搅拌器和氮气入口/出口的500mL第二3颈烧瓶中。将第一烧瓶用1,4-二噁烷(28mL)冲洗并且将冲洗液转移至第二烧瓶中。将溶液在室内真空下加热至40-60℃直至达到轻微回流并且将100-120mL 1,4-二噁烷过滤除去。然后将130mL甲苯放入混合物中并且将所得溶液在室内真空下升温至40-60℃直至达到轻微回流。经由蒸馏去除1,4-二噁烷/甲苯溶剂混合物。在蒸馏期间添加额外200mL甲苯以维持恒定体积。去除总计180-220mL 1,4-二噁烷/甲苯蒸馏物。当<5％-a/a 1,4-二噁烷残留时，测定溶剂交换是完全的。将所得浆液升温至65-75℃，在此温度下搅拌30分钟，冷却至20-30℃并且然后至0-10℃。将浆液在此温度下保持30分钟。经由过滤收集晶体，用30mL甲苯洗涤并且然后在氮气下脱液30分钟。
LC-MS：(ES,m/z)＝227[M+1]。
1H-NMR(400MHz,6d-DMSO)δppm 7.72(d,1H,J＝5.6Hz),6.39(s,2H),5.71(d,1H,J＝5.6Hz),4.83(d,1H,J＝49.3Hz),4.60-4.49(m,1H),4.29(d,1H,J＝13.3Hz),3.55-3.42(m,1H),3.28(d,1H,J＝13.3Hz),3.20-3.04(m,1H),1.76-1.48(m,2H)。
实施例4a：合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(I)
在20-30℃下，向玻璃夹套反应器(R1)中添加1,4-二噁烷(18.0L，4.0vol)、化合物(Ia)(6.0kg，1.0eq)、化合物(Ib)(4.5kg，1.05eq)和Cs2CO3(23.6kg，3.4eq)。将R1用N2和真空惰性化(2个循环)，接着放入Pd(dba)2(364g，0.03eq)和XantPhos(366g，0.03eq)。将R1再次用N2和真空惰性化(2个循环)，将批料加热至100℃持续4-8小时，然后冷却至40-50℃。然后将含有化合物(Ic)的反应混合物冷却至20-30℃并直接用于下个步骤中。
1H NMR(CDCl3):δ[ppm]＝9.43(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H,7.8Hz),7.45(d,1H,7.8Hz),3.56(hept,1H,6.9Hz),1.38(d,6H,6.9Hz)。
向含有化合物(Ic)的反应混合物中添加化合物(Id)(4.2kg，1.05eq)、Pd(dba)2(352g，0.04eq)、XPhos(501g，0.06eq)和作为冲洗剂的1,4-二噁烷(5L，0.83vol)。将批料加热至100℃持续4小时，然后冷却至50℃并添加额外Pd(dba)2(241g，0.024eq)与作为冲洗剂的1,4-二噁烷(1L，0.15vol)。将反应在100℃下再搅拌4小时。
将批料冷却至50-60℃，用水(12L，2vol)稀释，在55-65℃下搅拌30分钟并且去除水层(在层分离期间保持在50℃)。添加水(9L，1.50vol)和38％(w/w)NaHSO3(10.4kg，2.2eq)，将批料在55-65℃下搅拌2小时，然后用1,4-二噁烷(72L，12vol)稀释。将批料通过蒸馏(40-50℃，200mbar)共沸干燥，以去除14体积蒸馏物。通过添加额外1,4-二噁烷(72L，12vol)继续共沸蒸馏，接着蒸馏以去除另外12体积蒸馏物。检查批料含水量(水为NMT1.0％)并且如果含水量高，则再重复1,4-二噁烷放入和蒸馏。在达到NMT 1.0％水后，将批料用1,4-二噁烷(84L，14vol)稀释并在65-75℃下搅拌NLT 1小时。将批料冷却至25℃并过滤(R1至R2)以去除亚硫酸氢Pd沉淀物。将R1用1,4-二噁烷(5L，0.80vol)冲洗并通过过滤器送至R2。将滤液浓缩(50-60℃，150mbar)以去除16.3体积(约98L)蒸馏物。
在50-60℃下添加先前合成的化合物(I)晶种(0.15％w/w)，接着在50-60℃下历时NLT 1小时缓慢添加EtOH(60L，10vol)抗溶剂。检查1,4-二噁烷与EtOH的比率(1,4-二噁烷NMT 15％)，然后历时NLT 3小时将反应缓慢冷却至15-25℃并再搅拌NLT 3小时。通过过滤分离所得化合物(I)固体，用EtOH(9L，1.4vol)置换洗涤，接着用水(2x 18L，2x 2.8vol)两次再浆洗涤并且然后用三次EtOH置换洗涤(3x 6L，3x 0.9vol)。然后将化合物(I)在真空(50mbar，65-75℃)下干燥，得到化合物(I)粗制物(5.6kg，37％产率，通过HPLC，纯度94％a/a)。
HPLC：93.7％(a/a)。
1H NMR(DMSO-d6):δ[ppm]＝9.94(1H,bs),9.07(1H,bs),8.65(1H,bs),8.01(1H,d,J＝5.67),7.42(1H,d,J＝8.08),6.56(1H,d,J＝8.08),6.49(1H,d,J＝5.67),4.94(1H,dddd,J＝50.0,4.95,2.17,2.17),4.74(1H,dddd,J＝14.35,9.53,5.31,1.57),4.67(1H,dd,J＝7.25,7.25),4.49(1H,bd,J＝12.46),4.20(1H,dq,J＝6.25,6.25),3.64(1H,dd,J＝7.25,7.25),3.59(1H,dddd,J＝24.88,10.15,4.44,2.26),3.57(1H,dd,J＝14.34,6.33),3.53-3.48(1H,bm),3.52-3.44(1H,m),3.51(1H,dd,J＝14.34,8.33),3.37(3H,s),3.29(1H,ddd,J＝12.46,10.12,3.13),3.00(3H,s),2.90(1H,dddd,J＝7.80,7.80,7.80,7.80),1.82(1H,dddd,J＝12.95,4.27,4.27,3.99),1.75(1H,ddddd,J＝10.56,10.56,10.56,4.22,1.64),1.43(3H,d,J＝6.09),1.31(3H,d,J＝6.95),1.30(3H,d,J＝6.92)。
实施例4b：合成N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(I)
在氮气下，将精确44g(45mL)甲苯、12.3g(43.2mmol，1.0eq)8-溴-3-氯-5-异喹啉(化合物(Ia))、9.1g(45.6mmol，1.05mol eq)(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷HCl(化合物(Ib))、110mg(0.2mmol，0.005mol eq)双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)、110mg(0.2mmol，0.005mol eq)Xantphos放入安装有顶部搅拌器和回流冷凝器的250mL 3颈烧瓶中。将烧瓶用室内真空排空两次并且然后用氮气破坏真空。然后添加11.8g(7.7mL，105mmol，2.65mol eq)50％氢氧化钾和8.0mL去离子水。将烧瓶再次用室内真空排空并用氮气破坏真空。将所得两相混合物升温至85-95℃并在此温度下保持10小时。将反应混合物冷却至55-65℃。当<1.0％-a/a化合物(Ia)残留时，测定反应完全。将反应混合物冷却至20-30℃并且然后放入9mL去离子水，接着9mL甲苯。将两相混合物再搅拌0.5小时。停止搅拌，并且将混合物转移至分液漏斗中并允许层分离持续0.5小时。丢弃下部废水流连同任何界层。将富含产物的上部有机相静置5分钟，并丢弃水层。将富含产物的有机物流放回至3颈烧瓶中。将9mL去离子水和30mg(30μL)乙酸放入单独25mL锥形瓶中。将乙酸水溶液放入有机层中并且将两相混合物搅拌30分钟。停止搅拌，将两相混合物转移至分液漏斗中并允许层分离0.5小时。丢弃下部废水流连同任何界层。将富含产物的有机物流静置5分钟，丢弃任何水层。将富含产物的甲苯流转移回至3颈烧瓶中，加热至回流以蒸馏除去15-25mL甲苯/水共沸物。将额外40mL甲苯放入3颈烧瓶中，将其升温至回流以蒸馏除去额外40mL甲苯/水共沸物。将富含产物的甲苯流冷却至20-30℃并针对KF进行采样。当KF为<0.2％-w/w时，将混合物(化合物Ic)通过硅藻土垫抛光过滤，将垫用约2mL甲苯冲洗并充分混合。
将以上制备的含有15.06g(0.041mol，1.03eq)(测定35.95％)的精确42mL化合物Ic溶液放入安装有顶部搅拌器和氮气入口/出口的250mL 3颈圆底烧瓶中。然后将9.0g(0.0398mol，1.00eq)化合物(Id)、46mg(0.08mmol，0.02mol eq)双(二亚苄基丙酮)钯、39mg(0.08mmol，0.02mol eq)Xphos和7.5mL甲苯放入烧瓶中。将反应器用室内真空排空两次。用氮气破坏真空。然后将29g(0.06mol，1.5mol eq)20重量％叔丁酸钠的THF溶液放入烧瓶中，接着放入3mL甲苯。将所得混合物升温至45℃并保持15分钟，然后缓慢升温至80-95℃。将反应混合物在此温度下保持6小时。将混合物冷却至55-60℃。当<4％-a/a化合物(Ic)或化合物(Id)残留时，测定反应完全。向反应中放入63mL 1,4-二噁烷，接着3.5mL(3.67g，0.061mol)乙酸。
在单独500mL锥形瓶中放入23g(0.141mol)N-乙酰基半胱氨酸、284mL去离子水和20mL 30wt％氢氧化钠。将混合物在室温下搅拌15分钟。将25mL此溶液放入反应混合物中。将混合物加热至55-60℃并在此温度下搅拌30分钟。停止搅拌，将混合物转移至250mL分液漏斗中并允许层分离30分钟。丢弃下部深棕色废水层。将界层与富含产物的上部有机相合并，并允许上部有机相静置15分钟。丢弃额外废水层。将反应混合物转移回至3颈圆底烧瓶中并放入25mL N-乙酰基半胱氨酸溶液。将所得两相混合物升温至55-60℃并在此温度下搅拌30分钟。停止搅拌，将混合物转移至250mL分液漏斗中并允许层分离30分钟。丢弃下部深棕色废水层。将界层与富含产物的上部有机相合并，并允许上部有机相静置15分钟。丢弃额外废水层。将有机相转移回至3颈圆底烧瓶中并放入25mL N-乙酰基半胱氨酸溶液。将所得两相混合物升温至55-60℃并在此温度下搅拌30分钟。停止搅拌，将混合物转移至250mL分液漏斗中并允许层分离30分钟。丢弃下部深棕色废水层。将界层与富含产物的上部有机相合并，并允许上部有机相静置15分钟。丢弃额外废水层。将27mL去离子水放入反应混合物中。将10g 1,4-二噁烷(不含过氧化物)放入反应混合物中，将其加热至55-60℃并在此温度下保持30分钟。停止搅拌，将混合物转移至分液漏斗中并允许层分离30分钟。丢弃下部深棕色废水层。将界层与富含产物的上部有机相合并，并允许上部有机相静置15分钟。丢弃额外废水层。将反应混合物放回至3颈圆底烧瓶中并且将50mL甲苯放入混合物中。将混合物加热至回流(80-120℃)并且将50mL甲苯/二噁烷/水共沸物蒸馏除去。将额外90-110mL甲苯添加至混合物中以在蒸馏期间维持恒定体积。将富含产物的甲苯流冷却至70-90℃并检查结晶。历时4小时时段将晶体浆液冷却至15-25℃，利用氮气维持惰性气氛。将晶体浆液在此温度下再搅拌2小时。经由过滤收集晶体。将滤饼利用约30mL甲苯经由置换洗涤来洗涤。将滤饼用约30mL用甲苯变性的乙醇洗涤两次并且将滤饼脱液，得到粗制化合物(I)。
LC-MS：(ES,m/z)＝557[M+1]。
1H NMR(DMSO-d6):δ[ppm]＝9.94(1H,bs),9.07(1H,bs),8.65(1H,bs),8.01(1H,d,J＝5.67),7.42(1H,d,J＝8.08),6.56(1H,d,J＝8.08),6.49(1H,d,J＝5.67),4.94(1H,dddd,J＝50.0,4.95,2.17,2.17),4.74(1H,dddd,J＝14.35,9.53,5.31,1.57),4.67(1H,dd,J＝7.25,7.25),4.49(1H,bd,J＝12.46),4.20(1H,dq,J＝6.25,6.25),3.64(1H,dd,J＝7.25,7.25),3.59(1H,dddd,J＝24.88,10.15,4.44,2.26),3.57(1H,dd,J＝14.34,6.33),3.53-3.48(1H,bm),3.52-3.44(1H,m),3.51(1H,dd,J＝14.34,8.33),3.37(3H,s),3.29(1H,ddd,J＝12.46,10.12,3.13),3.00(3H,s),2.90(1H,dddd,J＝7.80,7.80,7.80,7.80),1.82(1H,dddd,J＝12.95,4.27,4.27,3.99),1.75(1H,ddddd,J＝10.56,10.56,10.56,4.22,1.64),1.43(3H,d,J＝6.09),1.31(3H,d,J＝6.95),1.30(3H,d,J＝6.92)。
实施例5a：N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(I)的重结晶
将获自实施例4的粗制化合物(I)(6.3kg)溶解于DMSO(10L，1.5vol)中并用Pd清除剂Quadrasil MP(850g，基于化合物(I)14％w/w当量)处理。在70℃下搅拌1.5小时后，通过过滤去除清除剂(50℃)，将硅胶清除剂固体用DMSO(5L，0.8vol)洗涤，并且合并所有滤液。将批料加热至55℃并历时NLT 3小时缓慢添加EtOH(95L，15.0vol)(在添加2vol EtOH后，将混合物用先前合成的化合物(I)接晶种)，然后将批料冷却至45℃。继续缓慢冷却至10℃，同时搅拌NLT 2小时。将批料过滤并且将化合物(I)固体用EtOH置换洗涤液(3x 6.3L，3x1.0vol)洗涤两次。将化合物(I)固体在真空(50℃，35mbar)下干燥NLT 16小时，得到重结晶的化合物(I)(4.9kg，78％产率，通过HPLC，纯度99.3％a/a)
HPLC：99.3％(a/a)
1H NMR(DMSO-d6):δ[ppm]＝9.94(1H,bs),9.07(1H,bs),8.65(1H,bs),8.01(1H,d,J＝5.67),7.42(1H,d,J＝8.08),6.56(1H,d,J＝8.08),6.49(1H,d,J＝5.67),4.94(1H,dddd,J＝50.0,4.95,2.17,2.17),4.74(1H,dddd,J＝14.35,9.53,5.31,1.57),4.67(1H,dd,J＝7.25,7.25),4.49(1H,bd,J＝12.46),4.20(1H,dq,J＝6.25,6.25),3.64(1H,dd,J＝7.25,7.25),3.59(1H,dddd,J＝24.88,10.15,4.44,2.26),3.57(1H,dd,J＝14.34,6.33),3.53-3.48(1H,bm),3.52-3.44(1H,m),3.51(1H,dd,J＝14.34,8.33),3.37(3H,s),3.29(1H,ddd,J＝12.46,10.12,3.13),3.00(3H,s),2.90(1H,dddd,J＝7.80,7.80,7.80,7.80),1.82(1H,dddd,J＝12.95,4.27,4.27,3.99),1.75(1H,ddddd,J＝10.56,10.56,10.56,4.22,1.64),1.43(3H,d,J＝6.09),1.31(3H,d,J＝6.95),1.30(3H,d,J＝6.92)。
实施例5b：N-(2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-5-异丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)异喹啉-3-胺(I)的重结晶
向安装有顶部搅拌器、氮气入口/出口和底阀的500ml夹套3颈烧瓶中放入65mL二甲亚砜(DMSO)、5.4g Quadrasil MP(清除剂)、2.8g SiliaMetS二胺和23g(0.0413mol)化合物I。将所得悬浮液升温至85-95℃并在此温度下保持2小时。将悬浮液冷却至65-75℃并过滤。将废Quadrasil/SiliaMetS二胺滤饼用25mL热(65-75℃)DMSO洗涤。将合并的滤液和洗涤液加热至85-95℃。然后历时10分钟时段缓慢添加23mL去离子水，接着添加2g晶种。最后，历时20分钟时段添加8mL水。将所得浆液在85-95℃下搅拌2小时，然后历时4小时时段冷却至15-25℃并在此温度下保持至少3小时。经由过滤收集晶体，用60mL无水乙醇洗涤，在氮气下脱液1小时并在真空下在50-55℃下干燥24小时。
LC-MS：(ES,m/z)＝557[M+1]。
1H NMR(DMSO-d6):δ[ppm]＝9.94(1H,bs),9.07(1H,bs),8.65(1H,bs),8.01(1H,d,J＝5.67),7.42(1H,d,J＝8.08),6.56(1H,d,J＝8.08),6.49(1H,d,J＝5.67),4.94(1H,dddd,J＝50.0,4.95,2.17,2.17),4.74(1H,dddd,J＝14.35,9.53,5.31,1.57),4.67(1H,dd,J＝7.25,7.25),4.49(1H,bd,J＝12.46),4.20(1H,dq,J＝6.25,6.25),3.64(1H,dd,J＝7.25,7.25),3.59(1H,dddd,J＝24.88,10.15,4.44,2.26),3.57(1H,dd,J＝14.34,6.33),3.53-3.48(1H,bm),3.52-3.44(1H,m),3.51(1H,dd,J＝14.34,8.33),3.37(3H,s),3.29(1H,ddd,J＝12.46,10.12,3.13),3.00(3H,s),2.90(1H,dddd,J＝7.80,7.80,7.80,7.80),1.82(1H,dddd,J＝12.95,4.27,4.27,3.99),1.75(1H,ddddd,J＝10.56,10.56,10.56,4.22,1.64),1.43(3H,d,J＝6.09),1.31(3H,d,J＝6.95),1.30(3H,d,J＝6.92)。
Claims (44)
1.一种制备式(Ic)化合物的方法：
所述方法包括使式(Ia)的第一起始物质：
或其盐，
与式(Ib)的第二起始物质：
或其盐，
在碱、钯催化剂和膦配体存在下反应，形成所述式(Ic)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸铯(Cs2CO3)，所述钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)，并且所述膦配体为(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为氢氧化钾(KOH)，所述钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)，并且所述膦配体为(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述反应是在二噁烷中在90℃至110℃进行。
5.一种制备式(III)化合物的方法：
所述方法包括使式(II)的起始物质：
在铂氢解催化剂或钯氢解催化剂存在下氢化，形成所述式(III)化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述铂氢解催化剂为PtO2并且所述钯氢解催化剂为湿钯/碳。
7.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述反应是在乙酸乙酯(EtOAc)中在20℃至30℃进行。
8.一种制备式(IV)化合物的方法：
所述方法包括使式(III)的起始物质：
与亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)和氯化氢反应，形成所述式(IV)化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述反应是在四氢呋喃(THF)中在0℃至10℃进行，并且其中所述氯化氢为甲醇氯化氢。
10.一种制备式(V)化合物或其盐的方法：
所述方法包括使式(IV)的起始物质：
或其盐与磷酰氯(POCl3)、五氯化磷(PCl5)和氯化氢反应，形成所述式(V)化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中将所述起始物质与POCl3和PCl5在0℃至25℃组合，接着添加氯化氢并升温至50℃至70℃，并且其中所述反应是在二噁烷中进行。
12.一种制备式(VI)化合物的方法：
所述方法包括使式(V)的起始物质：
或其盐在胺碱、氢化物还原剂和钯催化剂存在下反应，形成所述式(VI)化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述钯催化剂为1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dba)2)，所述氢化物还原剂为硼氢化钠(NaBH4)，并且所述胺碱为四甲基乙二胺(TMEDA)。
14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述反应是在四氢呋喃(THF)中在20℃至30℃进行。
15.一种制备式(Ia)化合物的方法：
所述方法包括使式(VI)的起始物质：
与溴化剂在酸中反应，形成所述式(Ia)化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)并且所述酸为硫酸(H2SO4)。
17.一种化合物，所述化合物选自以下：
或其盐。
18.一种制备式(VII)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIIa)的起始物质：
与磺酰氯(RSO2Cl)和胺碱例如乙磺酰氯(EsCl)和三乙胺(TEA)反应，形成所述式(VII)化合物，其中R为C1-C4直链或支链烷基，或任选地被卤素、C1-C4烷基和/或硝基取代的苯基。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述反应是在二氯甲烷中在5℃至20℃进行。
20.一种式(VIIc)化合物：
或其盐，其中Es为乙基磺酰基。
21.一种制备式(VIII)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIIc)的第一起始物质：
或其盐与式(VIIIb)的第二起始物质：
和碳酸钾(K2CO3)反应，形成所述式(VIII)化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述式(VIIIb)的第二起始物质是通过使2-溴乙酸甲酯与
反应制备。
23.一种制备式(IX)化合物的方法：
所述方法包括使式(VIII)的起始物质：
或其盐与氯化锂(LiCl)反应，形成所述式(IX)化合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述反应是在二甲基乙酰胺(DMAc)中在160℃至170℃进行。
25.一种制备式(Ib)化合物或其盐的方法：
所述方法包括使式(IX)的起始物质：
或其盐在钯氢解催化剂存在下氢化，形成所述式(Ib)化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述钯氢解催化剂为氢氧化钯/碳，20重量％干基(20％Pd(OH)2/C)，并且其中所述反应是在甲醇(MeOH)中在30℃至50℃进行。
27.一种制备式(I)化合物的方法：
所述方法包括使式(Ic)的第一起始物质或其盐：
与式(Id)的第二起始物质或其盐：
在钯催化剂和膦配体存在下反应，形成所述式(I)化合物，其中所述钯催化剂和所述膦配体为单独化合物或为包含所述钯催化剂和所述膦配体二者的络合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述钯催化剂和膦配体不为络合物甲磺酸根基(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos-Pd-G4)。
29.如权利要求27或权利要求28所述的方法，其中所述钯催化剂选自由以下组成的组：Pd(dppe)2(双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0))、CX-11(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯(0)二聚体)、CX-12(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)钯(0)二聚体)、Pd(t-Bu3P)2(双(三-叔丁基膦)钯(0))、Pd(PCy3)2(双(三环己基膦)钯(0))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(乙酸钯(II))、PdCl2(PPh3)2(二氯双(三苯基膦)钯(II))、PdCl2(Amphos)2(双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II))、Pd(MeCN)2Cl2(双(乙腈)二氯钯(II))、PdCl2(P(o-Tol)3)2(二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II))、Pd(dppf)Cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))、Pd(MeCN)4(BF4)2(四(乙腈)四氟硼酸钯(II))、Pd-PEPPSI-IPent(二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II))、Pd-PEPPSI-IPr([1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))、Pd-PEPPSI-SIPr((1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II))和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述膦配体或所述包含所述钯催化剂和膦配体的络合物选自由以下组成的组：三苯基膦(PPh3)、双(三邻甲苯基膦)(P(o-Tol)3)2、三-叔丁氧基膦(Pt-Bu3)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(Pt-Bu3HBF4)、双(三环己基膦(PCy3)、双(1-金刚烷基)丁基膦烷(n-BuP(AD)2)、2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(BINAP)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦烷)(Xantphos)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(dcypf)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、(2-联苯基)二-叔丁基膦(JohnPhos)、氯(2-二环己基膦基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](CyJohnPhos)、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲氨基)联苯(DavePhos)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](RuPhos)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(SPhos)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](BrettPhos)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁(dtbpf)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)](t-BuBrettPhos)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Me4-tBuXPhos)、5-(二-叔丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-1,4′-联吡唑(BippyPhos)、二(1-金刚烷基)-2-吗啉基苯基膦(MorDalPhos)、钯/1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓(IPr.HCL)、[2-(二-1-金刚烷基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯][2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(AdBrettPhos)、(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(RuPhos)、[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(BrettPhos)、[(2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(JackiePhos)、[(2-二-叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(t-BuBrettPhos)、甲磺酰基(2-(二-叔丁基膦基)-1,1′-联萘)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(TrixiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦、2′-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(t-BuDavePhos)、2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯(t-BuMePhos)、氯(2-二环己基膦基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(CyJohnPhos)、2-二环己基膦基-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲氨基)联苯(PhDavePhos)、2-二环己基膦基-2′-甲氧基-4′,6′-二-叔丁基联苯(VPhos)、2-[(叔丁基)苯基膦基]-2′,6′-双(N,N-二甲氨基)联苯(PhCPhos)、[(2-二环己基膦基-2′,6′-双(N,N-二甲氨基)-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(CPhos)、甲磺酸根基[2-二乙基膦基-2',6'-双(二甲氨基)-1,1-联苯](2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(EtCPhos)、2-二(叔丁基)膦基-2′,4′,6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、二-1-金刚烷基(4″-丁基-2″,3″,5″,6″-四氟-2′,4′,6′-三异丙基-2-甲氧基-间联三苯)膦(AlPhos)、2-(叔丁基苯基膦基)-2',6'-二甲氨基-1,1'-联苯((t-Bu)PhCPhos)和二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)[1,1′-联苯]-2-基]膦烷(XPhos)。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中所述膦配体为二环己基[2′,4′,6′-三(丙-2-基)[1,1′-联苯]-2-基]膦烷(XPhos)。
33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中所述反应混合物还包含碱。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述碱选自由碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢氧化钾(KOH)和叔丁醇钠(NaOtBu)组成的组。
35.如权利要求33或权利要求34所述的方法，其中所述碱为碳酸铯(Cs2CO3)或叔丁醇钠(NaOtBu)。
36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述反应是在选自甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(Me-THF)、苯甲醚、水(H2O)或其混合物的溶剂中进行。
37.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述反应是在1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、水(H2O)或其混合物中进行。
38.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述反应是在1,4-二噁烷、甲苯或其混合物中进行。
39.如权利要求27-38中任一项所述的方法，其中所述式(Ic)化合物是通过权利要求1或权利要求2所述的方法制备。
40.如权利要求39所述的方法，其中使通过权利要求1或2所述的方法制备的所述式(Ic)化合物与所述式(Id)化合物在不分离所述式(Ic)化合物下反应。
41.一种纯化式(I)化合物以形成结晶产物的方法：
所述方法包括使式(I)化合物在溶剂体系中(例如在包含二甲亚砜(DMSO)和乙醇的溶剂体系中)重结晶。
42.一种纯化式(I)化合物以形成结晶产物的方法：
所述方法包括使式(I)化合物在溶剂体系中(例如在包含二甲亚砜(DMSO)和水的溶剂体系中)重结晶。
43.如权利要求41或权利要求42所述的方法，其中所述式(I)化合物以湿滤饼形式分离。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述式(I)化合物是从权利要求27-40中任一项所述的方法获得。
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