JP4092992B2 - ｃｉｓ−アミノインダノール誘導体、その製法およびその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４位および／または７位に置換基を有するcis−アミノインダノール誘導体、その前駆体、およびそれらの製造法、また、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体を用いて不斉合成反応を行う方法、および当該方法により得られる光学活性テトラヒドロピリジン誘導体などに関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】
含窒素複素環化合物、特にピリジン誘導体は、医薬品あるいは農薬の重要な骨格の一部を成すことや中間体となることが多々有り、極めて有用な化合物である。
従来、置換基を持つピリジン誘導体、ジヒドロピリジン誘導体およびテトラヒドロピリジン誘導体を得る方法の１つに３−cis−１−アザトリエンの６π-アザ電子環状反応を利用する方法があるが、この反応が進行するためには、これまで一般的に高温や長い反応時間が必要であり、有機合成に積極的に利用された例は殆ど無かった。
基質の3−cis−１−アザトリエンの置換基を工夫することにより６π-アザ電子環状反応が常温で反応する方法も見出されている（非特許文献１および非特許文献２参照。）が、これらピリジン誘導体を立体選択的に得ることは極めて困難であり、温和な条件で且つ高立体選択的に製造する方法が待ち望まれていた。
本発明者らは、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体が、光学活性含窒素複素環化合物を得るための不斉合成反応のキラル補助剤として有効に働くことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００３】
【非特許文献１】
Katsunori Tanaka 等 著 テトラヘドロンレター（Tetrahedron Lett.） 1998年, 39巻, p1185-1188.
【非特許文献２】
Katsunori Tanaka 等 著 テトラヘドロン（Tetrahedron） 1999年, 55巻, p1657-1686.
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は４位および／または７位に置換基を有するcis−アミノインダノール誘導体、その製法並びに該誘導体の合成中間体に関する。
本発明はまた、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体と（Ｅ，Ｅ）−ジエナール誘導体とを反応させ、得られる光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体およびその還元体、並びにその酸化体である光学活性テトラヒドロピリジン誘導体並びにその製法に関する。
【０００５】
本発明につき以下に詳しく説明する。
本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される新規cis−アミノインダノール誘導体に関する。
【化２１】
（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なって、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、またはエステル基である。ただし、ＲaとＲbが共に水素原子である場合を除く。）
また、cis−アミノインダノール誘導体［Ｉ］にはラセミ体混合物または光学活性体が含まれる。
【０００６】
一般式［Ｉ］中のＲaおよびＲbにおいて、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、
低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、
置換基を有していてもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、２−トリメチルシリルエチニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアラルキル基としてはベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、
【０００７】
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられ、そして
エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物[Ｉ]において、ＲaおよびＲbとして好ましい基は、一方が水素原子で、他方はメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である。特に好ましくは、Ｒａがメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基で、Ｒｂは水素原子である。
【０００８】
本発明のcis−アミノインダノール誘導体[Ｉ]は、下記スキーム１で示される行程を経て製造することができる。
スキーム１
【化２２】
（式中、ＲaおよびＲbは前記定義と同じ意味を有する。）
【０００９】
［IV］から［V］への工程；一般式［IV］で表されるインダノン誘導体に還元剤を作用させてインダノール誘導体を経て、これを酸処理をすることにより一般式［V］で表されるインデン誘導体が得られる。
【００１０】
［V］から［II］への工程；上記工程で得られたインデン誘導体［V］に酸化剤を作用させてエポキシ化して、一般式［II］で表されるインデンオキシド誘導体が得られる。
［II］から［III］への工程；上記工程で得られたインデンオキシド誘導体［II］を発煙硫酸存在下でアセトニトリルと反応させて一般式［III］で表されるオキサゾリン誘導体が得られる。
【００１１】
［III］から［I］への工程；上記工程で得られたオキサゾリン誘導体［III］を加水分解して目的とするcis−アミノインダノール誘導体［I］が得られる。
上記工程で得られるインデン誘導体［V］、インデンオキシド誘導体［II］、オキサゾリン誘導体［III］は、いずれも新規化合物である。これら中間体のうち、それぞれのＲがメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である化合物が特に好ましい。
【００１２】
本発明に係るcis−アミノインダノール誘導体[Ｉ]の製法の各工程について更に詳しく説明する。
［IV］から［V］への工程において、インダノン誘導体［IV］を還元してインダノール誘導体とする際の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が用いられ、更に水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒も用いられる。
【００１３】
反応は−８０℃から溶媒の還流温度下常圧で行なわれるが、加圧下に反応を行うこともできる。
インダノール誘導体を酸処理して、インデン誘導体[V]とする際に用いることのできる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類が挙げられるが、好ましくは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸であり、特に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
この酸処理で用いられる溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
【００１４】
酸処理は０℃から溶媒の還流温度で行なわれ、反応を早く完結させるためには高温の方が好ましい。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下に行うこともできる。
[V]から[II]への工程、即ちインデン誘導体［V］に酸化剤を作用させ、エポキシ化してインデンオキシド誘導体［II］を得る工程において用いられる酸化剤は、ｍ−クロロ過酢酸、過安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ソーダ、ヨードシルベンゼン、オキソン等、通常のエポキシ化反応に用いられる酸化剤であれば特に限定されない。
この工程で、不斉触媒を用いることにより、光学活性なインデンオキシド誘導体[II]を得ることができる。
【００１５】
用いられる不斉触媒としては、下記式［VI］で表される光学活性サレン−マンガン錯体；
【化２３】
、その鏡像体、またはその類縁体、あるいは
下記式［XII］で表される光学活性サレン−マンガン錯体；
【化２４】
（式中、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基、そしてＭｅはメチル基である。）
、その鏡像体またはその類縁体が挙げられるが、式［VI］または[XII]の錯体もしくはその鏡像体が好ましく、特に好ましくは式［VI］の錯体もしくはその鏡像体である。
【００１６】
当該触媒の量は、原料のインデン誘導体[V]に対して０．００１％〜５０％が好ましく、特に好ましくは０．００５％〜１０％である。また、このとき、助触媒として、４−フェニルピリジンＮ−オキシド等のピリジンＮ−オキシド類を添加すると尚良い。
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒および水等、更にこれらの混合溶媒が用いられ、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００１７】
反応温度は−８０℃から溶媒の還流温度であり、特に好ましくは−３０℃〜室温である。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下行うこともできる。
インデンオキシド誘導体［II］を発煙硫酸存在下でアセトニトリルと反応させてオキサゾリン誘導体［III］を得る工程は、反応スキーム１に示した通り、環状スルホキシドを中間体として経て、オキサゾリン環が構築される。
この工程の反応温度は−８０℃〜室温が好ましく、特に好ましくは−３０℃〜５℃である。
【００１８】
オキサゾリン誘導体［III］を加水分解してcis−アミノインダノール誘導体［I］を得る工程は、オキサゾリン誘導体［III］を酸性条件下、水中で加熱するだけで反応が進行し、目的のcis−アミノインダノール誘導体［I］を好収率で得ることができる。
【００１９】
本発明はまた、不斉合成反応に際し、下記式［VII］で表される光学活性なcis−アミノインダノール誘導体；
【化２５】
（式中、Ｒ'は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、またはエステル基である。）
をキラル補助剤として用いることを特徴とする不斉合成法にも関する。
本発明は更にまた、不斉合成反応を行なうに際し、上記光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII］をキラル補助剤としての使用にも関する。
該不斉合成法は、好ましくは不斉環状付加反応法、殊に６π-アザ電子環状反応法に関する。
【００２０】
更に具体的には、本発明は一般式[VIII]で表される(E,E)−ジエナール誘導体；
【化２６】
（式中、Ｒ''は置換基を有していてもよいか若しくは環状になっていてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいか若しくは環状になっていてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよい複素環基であって、該基中の不飽和結合は式中の他の二重結合と共役しており、そしてＲ'''は低級アルキル基である。）
と上記光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII]
を６π-アザ電子環状反応に基づく不斉合成反応を行ない、下記式[IX]で表される光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体；
【化２７】
（式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は上記の定義と同じ意味を表す。）
【００２１】
を製造し、これに還元剤を作用させ、一般式[X]で表される光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体[Ｘ］；
【化２８】
（式中、Ｒ'およびＲ''は、上記の定義と同じ意味を表す。）
に変換し、更に酸化的にインダン骨格を解裂させることを特徴とする一般式[XI]で表される光学活性テトラヒドロピリジン誘導体[XI]；
【化２９】
（式中Ｒ''は上記の定義と同じ意味を表す。）
の製造法に関する。
【００２２】
上記反応で得られる光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体［IX］、光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［X］、光学活性テトラヒドロピリジン誘導体［XI］は、いずれも新規化合物である。
［IX］、［X］のうち、それぞれのＲ’が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である化合物が特に好ましい。
【００２３】
上記反応行程は、下記スキーム２で示される。
スキーム２
【化３０】
（式中、Ｒ’、Ｒ''およびＲ''’は前掲に同じ。Ｃ*は不斉炭素を表す。）
【００２４】
光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII］中のＲ'において、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、
低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、
置換基を有していてもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、２−トリメチルシリルエチニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、
【００２５】
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられ、そして
エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物[VII]において、Ｒ’として特に好ましいのは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である。
【００２６】
(E,E)−ジエナール誘導体［VIII］中のＲ''において、置換基を有していてもよいアルケニルとしては、ビニル基、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−プロペニル基、２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、１−ニトロ−２−ナフチル基等が挙げられ、そして
置換基を有していてもよい複素環基としては、２−ピリジル基、２−フリル基、２−ピリミジル基、Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−インドリル基、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−３−インドリル基等の芳香族複素環が挙げられる。
【００２７】
また、(E,E)−ジエナール誘導体［VIII］中のＲ'''において、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、特に好ましくはメチル基およびエチル基である。
光学活性なcis−アミノインダノール誘導体[VII]と(E,E)−ジエナール誘導体[VIII]を反応させると、６π-アザ電子環状反応が進行し、光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体[IX]が得られる。
[VII]から[IX]への工程で用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が挙げられ、更にこれらの混合溶媒も用いられる。
【００２８】
反応は、−８０℃から溶媒の還流温度までで行なわれ、特に好ましくは−３０℃〜４０℃である。
このように、非常に温和な条件で反応が進行する点が、本反応の大きな特長である。
また、この工程で得られる式［IX］の化合物のシクロペンタン環に関するＣ‐Ｏ結合とＣ‐Ｎ結合は互いにcisの立体配置である。
【００２９】
ついで、光学活性４環式ジヒドロピリジン誘導体［IX］に還元剤を作用させて一般式［X］で表される光学活性Ｎ−置換ジヒドロピリジン誘導体[X]が得られる。
［IX］から［X］への工程において、用いられる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムである。
この工程の溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が用いられ、更に水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒も用いられる。
この反応は−８０℃から溶媒の還流温度下常圧で行なわれるが、加圧下に反応を行うこともできる。
また、この工程で得られる式［X］の化合物のシクロペンタン環に関するＣ‐Ｏ結合とＣ‐Ｎ結合は互いにcisの立体配置である。
ついで光学活性Ｎ−置換ジヒドロピリジン誘導体［X］に二酸化マンガンを作用させて一般式［XI］で表される光学活性ジヒドロピリジン誘導体を得ることができる。
【００３０】
[X]から[XI]への工程において、用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等であり、好ましくはエーテル系溶媒である。
【００３１】
この反応は−８０℃から溶媒の還流温度で行なわれ、好ましくは０〜４０℃である。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下行うこともできる。
本発明方法によれば、[VII]と[VIII]を原料として用い、６π-アザ電子環状反応に基づく不斉合成反応を行なうと、温和な条件で反応が進行し、かつ立体選択性の極めて高いテトラヒドロピリジン誘導体を製造することができる。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】
実施例１ ４−メチルインデンの製造
水素化リチウムアルミニウム（2.60 g, 68.4 mmol）のジエチルエーテル（240 ml）溶液に７−メチル−１−インダノン（10.0 g）のジエチルエーテル（50 ml）溶液を０℃でゆっくり滴下した。室温にした後１０分間攪拌し、水を注意深く３０分かけて加えて反応を終結させた後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、アルコール誘導体の粗体を得た。得られた粗アルコール誘導体をベンゼン（200 ml）に溶解し、p−トルエンスルホン酸１水和物（1.30 g 6.84 mmol）を加え、激しく攪拌しながら１００℃まで徐々に昇温した。３０分間攪拌後、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた４−メチルインデンの粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝98／2→97／3）で精製し、目的物（8.56 g, 96%）を得た。
IR (neat, cm-1) 1603, 1476, 1458, 1393, 1312, 1202, 1071, 947; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.45 (s, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 6.54 (ddd, 1H, J = 5.6, 2.1, 2.1 Hz), 6.98 (dm, 1H, J = 5.6 Hz), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H, J = 6.8, 0.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ18.6, 39.3, 121.1, 124.6, 127.2, 130.2, 133.5, 143.5, 143.7.
【００３４】
実施例２ (＋)−７−メチルインデンオキシドの製造
４−メチルインデン（1.0 g, 7.68 mmol）、（Ｓ、Ｓ）−Ｎ，Ｎ‘−ビス（３、５−ジｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガナーゼ（ＩＩＩ）クロリド（58.5 mg, 0.0922 mmol）および４−フェニルピリジン Ｎ−オキシド（78.9 mg, 0.461 mmol）のジクロロメタン（5 ml）溶液に１．６規定次亜塩素酸ナトリウム溶液（18.7 ml, 9.99 mmol, 0.2 M 水酸化ナトリウム水溶液）を氷冷下で３０分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温し、５時間攪拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（アルミナ、ヘキサン／酢酸エチル＝99／1→96／4）で精製し、目的物（750 mg, 67％）を得た。
光学純度は、光学活性体分割用カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５ｃｍ×４．６ｍｍ、ダイセル社製）を装着した高速液体クロマトグラフを用いた分析（溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５、流速：１ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ）により８５％ｅｅと決定された。（＋）体の保持時間は６．９分、（−）体は７．４分であった。
得られた目的物を更にジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、光学的に純粋な目的とする(＋)−７−メチルインデンオキシドを得た。
融点：53℃; 比旋光度 [α]24 D ＋2.6゜ (c 0.9, CHCl3); IR (neat, cm-1) 1597, 1478, 1460, 1233, 1028, 988; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.47 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H, J = 18.1, 2.9 Hz), 3.19 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.6, 0.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.3, 34.7, 57.2, 57.6, 123.3, 127.4, 128.5, 135.1, 139.5, 143.4.
【００３５】
実施例３ (−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸（0.729 mL, 13.7 mmol, 30% SO3）のアセトニトリル溶液（5 mL）に実施例２で得られた(＋)−７−メチルインデンオキシド（1.0 g, 6.84 mmol）のヘキサン（10 mL）−アセトニトリル（2 mL）混合溶媒溶液を氷冷下で滴下した。二層系反応液を室温まで上昇させた後、更に１時間攪拌し、水を注意深く加えた。３０分攪拌後、分液された水層を更に５mLの水で希釈し、アセトニトリルを常圧で塔頂が１００℃になるまで留去した。反応液はそのまま２時間還流し、５０％苛性ソーダ水溶液でｐＨ １２にすると、1−アミノ−２−インダノール誘導体が析出した。析出した結晶をクロロホルムに溶かし、更に反応液をクロロホルムで抽出し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、粗(−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールを得た。得られた白色結晶を熱トルエン（6 mL）に溶解し、徐々に０℃まで冷却した。ここで得られた白色結晶を吸引濾過で集め、冷トルエンで洗浄した。減圧下で乾燥し、目的とする(−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノール（585 mm，52%）を得た。
[α]22 D −110.8゜ (c 0.6, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 3314-2571 (br), 1593, 1474, 1346, 1098; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J = 15.9, 7.6 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 15.9, 7.3 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.35 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.4, 39.3, 55.6, 71.2, 122.7, 128.26, 128.32, 134.5, 140.7, 142.6.
【００３６】
実施例４ (±)−７−エチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
原料に７−エチル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (KBr disk, cm-1) 3316-2753 (br), 1591, 1478, 1451, 1345, 1100; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 2.12 (brs, 3H), 2.74 (qm, 2H, J = 7.6 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 15.6, 7.8 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.26 (brd, 1H, J = 6.3 Hz), 4.36 (brddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ15.1, 25.3, 39.3, 55.2, 71.4, 122.8, 126.4, 128.6, 140.7, 140.8, 142.1.
【００３７】
実施例５ (±)−７−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
原料に７−イソプロピル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (KBr disk, cm-1) 3194 (br), 1586, 1480, 1451, 1383, 1333, 1094; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (brs, 3H), 2.80 (dd, 1H, J = 15.9, 8.3 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 3.13-3.21 (m, 1H), 4.29 (brd, 1H, J = 6.1 Hz), 4.34-4.38 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ23.9, 24.2, 30.0, 39.3, 55.0, 71.4, 122.7, 123.6, 128.8, 140.6, 141.3, 145.8.
【００３８】
実施例６ (±)−７−ｔ−ブチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造原料に７−ｔ−ブチル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (neat, cm-1) 3341 (br), 1580, 1480, 1364, 1206, 1092; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.43 (s, 9H), 2.28 (brs, 3H), 2.79 (dd, 1H, J = 15.1, 9.3 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 15.4, 7.3 Hz), 4.31 (brddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 4.42 (brd, 1H, J = 5.9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ31.7, 32.2, 37.8, 57.0, 72.5, 123.5, 124.8, 128.3, 142.1, 147.4.
【００３９】
実施例７ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XIII］と［XIV］の製造
【化３１】
【化３２】
（式中、ＴＢＳＯはｔ−ブチルジメチルシロキシ基を表す。）
下記のエチル（E,E,E）−４−オキソ−２−［（3−t−ブチルジメチルシロキシ−１−プロペニル）ビニル］ブテン−２−エート［XV］；
【化３３】
（8.66 mg, 0.0267 mmol）の重クロロホルム溶液（0.5 mL）に、(−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノール（4.79 mg, 0.0293 mmol）を２４℃で加えた。反応を１Ｈ ＮＭＲで追跡したところ、環化生成物は６時間以上で定量的に生成していることが判った。反応混合物を濃縮すると、主生成物［XIII］とその立体異性体である副生成物［XIV］が５：１の比で得られた。その混合物を、分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により分離精製した。
【００４０】
［XIII］; [α]21 D −32.1゜ (c 1.2, CHCl3); IR (neat, cm-1) 1717, 1464, 1254, 1113, 1034; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.13 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 17.8, 5.9 Hz), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25-4.26 (m, 2H), 4.37 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.85 (ddd, 1H, J = 5.7, 5.7, 1.5 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.3, 19.1, 25.5, 25.9, 39.6, 59.8, 60.5, 62.8, 74.1, 75.0, 86.3, 121.7, 124.8, 128.31, 128.35, 130.1, 132.9, 136.6, 137.8, 137.9, 143.2, 166.1. ［XIV］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (d, 6H, J = 2.0 Hz), 0.90 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.57 (brd, 1H, J = 20.0 Hz), 2.85 (dddd, 1H, J = 19.3, 7.1, 1.2, 1.2 Hz), 3.08 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 18.1, 6.8 Hz), 4.17-4.26 (m, 5H), 4.41 (dd, 1H, J = 6.4, 1.0 Hz), 4.50 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz), 5.86 (dt, 1H, J = 15.4, 5.1 Hz), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz).
【００４１】
実施例８ Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XVI］と［XVII］の製造
【化３４】
【化３５】
実施例７で得られた４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XIII］と［XIV］を、それぞれ別々に水素化リチウムアルミニウム（１等量、エーテル溶液）で還元し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）により精製し、更に分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）により再精製し、対応するアルコール［XVI］、［XVII］を得た。
【００４２】
[XVI］：[α]21 D −64.3° (c 0.8, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3387, 1470, 1381, 1256, 1121, 1092, 970; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.05 (d, 6H, J = 1.5 Hz), 0.90 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H, J = 15.6, 8.1 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.04 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 5.47 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.73-5.85 (brm, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 18.3, 20.4, 25.9, 27.1, 29.7, 29.8, 40.9, 60.1, 63.0, 66.2, 68.2, 72.1, 122.1, 124.5, 128.0, 128.6, 132.1, 136.2, 136.5, 138.4.
［XVII］： [α]21 D ＋115.9°(c 0.3, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3412, 1464, 1256, 1090; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.09 (d, 6H, J = 5.4 Hz), 0.91 (s, 9H), 1.84 (brd, 1H, J = 13.4 Hz), 2.17-2.34 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H, J = 16.1, 8.3 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 16.1, 8.1 Hz), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 4H), 4.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.87 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.53 (dd, 1H, J = 15.4, 9.0 Hz), 5.85 (dt, 1H, J = 15.1, 4.9 Hz), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.1, 18.4, 21.5, 25.9, 26.7, 41.9, 44.7, 63.2, 63.4, 63.8, 66.1, 69.1, 122.7, 124.4, 128.0, 128.6, 132.4, 133.2, 135.6, 136.8, 139.1, 142.5.
【００４３】
実施例９ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XVIII］と［XIX］の製造
【化３６】
【化３７】
原料に別途合成した(−)−（1S,2R）−７−エチル−cis−１−アミノ−２−インダノールを用いた以外は実施例７と同様の操作を行うことにより、目的の４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XVIII］と［XIX］を７：１の比で得た。
［XVIII］: IR (neat, cm-1) 1717, 1462, 1254, 1113, 1032; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.10 (d, 6H, J = 1.0 Hz), 0.93 (s, 9H), 1.17 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 3H), 3.14 (brd, 1H, J = 17.3 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 17.8, 5.9 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.85 (ddd, 1H, J = 5.6, 5.6, 1.5 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.79-5.92 (m, 2H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 15.1, 18.4, 25.3, 25.5, 25.9, 39.6, 59.9, 60.6, 62.9, 73.9, 75.0, 86.3, 121.8, 124.8, 126.8, 128.6, 129.9, 133.1, 137.2, 137.9, 142.9, 143.3, 166.1.
［XIX］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.42 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 4.49 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.3, 1.5 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.4, 10.0, 1.7 Hz).
【００４４】
実施例１０ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XX］と［XXI］の製造
【化３８】
【化３９】
原料に別途合成した(−)−（1S,2R）−７−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールを用いた以外は実施例７と同様の操作を行うことにより、目的の４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XX］と［XXI］を１０：１の比で得た。
［XX］: IR (neat, cm-1) 1717, 1462, 1254, 1113; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.11 (d, 6H, J = 0.7 Hz), 0.94 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J = 19.3, 3.2 Hz), 3.14 (brd, 1H, J = 17.3 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 17.8, 5.6 Hz), 3.54 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz) 4.26 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.84 (ddd, 1H, J = 5.6, 5.6, 2.0 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.80 (ddt, 1H, J = 15.1, 8.8, 1.5 Hz), 5.89 (dt, 1H, J = 15.4, 4.4 Hz), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.4, 23.4, 23.5, 25.5, 26.0, 28.6, 39.6, 60.0, 60.6, 62.9, 74.0, 75.0, 86.4, 121.7, 123.5, 124.7, 128.7, 129.8, 133.2, 136.6, 137.9, 143.2, 147.6, 166.2.
［XXI］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.42 (dd, 1H, J = 7.3, 1.0 Hz), 4.47 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz).
【００４５】
実施例１１ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXII］と［XXIII］の製造
【化４０】
【化４１】
原料に別途合成した(−)−（1S,2R）−７−ｔ−ブチル−cis−１−アミノ−２−インダノールを用いた以外は実施例７と同様の操作を行うことにより、目的の４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXII］と［XXIII］を５：１の比で得た。
［XXII］: IR (neat, cm-1) 1717, 1464, 1256, 1113; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.10 (d, 6H, J = 1.7 Hz), 0.93 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.69 (brdd, 1H, J = 19.0, 2.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 17.3, 5.6 Hz), 3.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 4.9, 1.0 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.79-5.88 (m, 2H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.4, 25.7, 26.0, 31.1, 36.5, 38.8, 60.58, 60.60, 62.9, 75.0, 77.3, 87.2, 122.9, 124.3, 125.3, 128.4, 130.4, 133.0, 136.6, 138.2, 145.0, 150.0, 166.2.
［XXIII］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.39 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.54 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz), 6.91 (ddd, 1H, J = 5.6, 1.7, 1.7 Hz).
【００４６】
実施例１２ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXV］の製造
【化４２】
（式中、Tsはトシル基を表す。）
原料に下記式［XXIV］で表されるジエナール；
【化４３】
を用いた以外は実施例７と同様の操作を行うことにより、目的の４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXV］とその立体異性体を１０：１の比で得た。
［XXV］：[α]27 D −1.5° (c 0.5, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 1715, 1447, 1372, 1258, 1175; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.17 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.76 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 2.85 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 18.1, 5.9 Hz), 4.17 (qm, 2H, J = 7.1 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 6.1, 3.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.99 (ddd, 1H, J = 5.9, 5.9, 1.2 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.80 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ14.2, 17.4, 21.5, 25.5, 39.6, 54.4, 60.7, 74.7, 75.0, 86.4, 113.8, 121.3, 121.6, 122.6, 123.2, 124.7, 125.0, 125.1, 126.8, 128.1, 128.4, 129.8, 129.9, 135.1, 135.8, 136.5, 137.2, 137.3, 143.1, 145.1, 166.0.
【００４７】
実施例１３ Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XXVI］の製造
【化４４】
原料に実施例１２で得られた４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXV］を用いた以外は実施例８と同様の操作を行うことにより、目的のＮ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XXVI］とその立体異性体を１０：１の比で得た。
【００４８】
実施例１４ テトラヒドロピリジン誘導体［XXVII］の製造
【化４５】
実施例１３で得たＮ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XXVI］（150 mg, 0.284 mmol）のジエチルエーテル溶液（５ml）に二酸化マンガン（2.0 g）を加え、室温で３分間攪拌した。反応液を濾過後、濃縮してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８６／１４）で精製した。目的のテトラヒドロピリジン誘導体［XXVII］を白色結晶として７９ｍｇ（７３％）得た。
［XXVII］：[α]27 D 31.1° (c 0.5, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 3320, 3131, 3052, 2920, 1449, 1370, 1173, 1123; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.07 (brs, 2H), 2.15 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 4.75 (brs, 1H), 5.82 (brs, 1H), 7.19-7.33 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ21.5, 26.0, 40.7, 49.7, 66.4, 113.7, 119.9, 122.2, 123.2, 123.9, 124.1, 124.8, 126.8, 129.4, 129.8, 135.2, 135.5, 138.3, 144.9.
【００５０】
実施例１６ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXX］と［XXXI］の製造
【化４８】
【化４９】
原料に(−)−（1S,2R）−７−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールと下記の（E,E）−ジエナール誘導体［XXXII］；
【化５０】
を用いた以外は実施例７と同様の操作を行い、目的の４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXX］と［XXXI］を２４：１の比で得た。
［XXX］：IR (neat, cm-1) 1717, 1267, 1242, 1032; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.62 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.70 (dddd, 1H, J = 19.3, 6.6, 2.2, 2.2 Hz), 2.79 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 6.1, 3.7 Hz), 4.18 (qm, 2H, J = 7.3 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33-7.43 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ14.2, 22.8, 23.5, 25.5, 28.0, 39.6, 60.6, 62.2, 74.4, 75.0, 86.7, 121.6, 123.5, 124.0, 128.0, 128.4, 128.8, 129.4, 136.3, 138.3, 141.5, 143.1, 147.8, 166.3.
［XXXI］：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.85 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 6.60 (brs, 1H).
【００５１】
実施例１７ ４−メチルインダノールの製造
ジエチルエーテル(10 mL) に、０℃で水素化アルミニウムリチウム(260 mg, 6.84 mmol) を加え、４−メチル−１−インダノン(1000 mg, 6.84 mmol) のジエチルエーテル溶液(50 mL) をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した。水を滴下した後、室温にし、セライトろ過を行った。減圧濃縮を行いシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより目的とするアルコール(1005 mg, 99%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 3267, 1476, 1341, 1071, 775.5; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.88 (brs, 1H), 1.93 (dddd, 1H, J ＝ 13.4, 8.4, 6.0, 5.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.48 (dddd, 1H, J = 15.4, 8.3, 7.0, 4.9 Hz), 2.71 (ddd, 1H, J = 14.9, 8.3, 6. 6Hz), 2.97 (ddd, 1H, J = 16.1, 8.5, 4.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.24-7.23 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ : 18.8, 28.4, 35.4, 76.7, 121.5, 127.0, 129.0, 134.2, 142.1, 144.7.EI HRMS m/z calcd. For C10H12O (M+) 148.0888, found 148.0898.
【００５２】
実施例１８ ７−メチルインデンの製造
４−メチルインダノール(1000 mg, 6.75 mmol) のベンゼン溶液(35 mL) に室温でp−トルエンスルホン酸・１水和物(64 mg, 0.337 mmol) を加え、徐々に７０℃まで温度を上げ３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７-メチルインデン(639mg、73%)を得た。
IR (neat, cm-1); 3061, 2882, 1601, 1391, 781, 694; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ： 2.37 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 6.56 (ddd, 1H, J = 5.4, 3.4, 1.7 Hz), 6.89 (ddd, 1H, J = 5.6, 3.7, 1.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 18.7, 37.9, 118.6, 125.7, 126.6, 132.3, 132.9, 133.7, 142.3, 144.4.
EI HRMS m/z calcd. For C10H11 (M+H+) 131.0861, found 131.0842.
【００５３】
実施例１９ (±)−４−メチルインデンオキシドの製造
７−メチルインデン(200 mg, 1.54mmol) のジクロロメタン溶液(8 mL) に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液(6.14 mL, 3.07 mmol) を加え、０℃で ｍＣＰＢＡ (525mg, 3.04mmol) を加えた。室温で３０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−メチルインデンオキシド (126mg, 56%) を得た。
IR (neat, cm-1); 2919, 1383, 1223, 831, 781; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ:2.21 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H J = 2.9, 2.9 Hz), 4.26-4.27 (m, 1H), 7.07 (dm, 1H , J = 7.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.29 (dm, 1H, J = 7.1); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:18.6, 33.5, 57.5, 59.4, 122.5, 126.3, 129.5, 135.3, 140.4, 142.2.
EI HRMS m/z calcd. For C10H10O (M+) 146.0732, found 146.0747.
【００５４】
実施例２０ (±)−４−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸(0.073 mL, 1.36 mmol, 30% SO3 )のアセトニトリル溶液(1.5 mL)に０℃で４−メチルインデンオキシド(90 mg, 0.616 mmol)のヘキサン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、水(1.5 mL)を加え室温で３０分攪拌した。水層を分離し、水(1.5 mL)で希釈した後、常圧で１００℃まで蒸留することで、アセトニトリルを除去した。残留物を２時間還流し、５０% 水酸化ナトリウム水溶液を ｐＨ１２ になるまで加え、白色の固体としてアミノインダノ−ルを沈殿させた。沈殿物をクロロホルムで完全に溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、標題の化合物 (79mg, 79%)を得た。
IR (KBr, cm-1) 3348, 3283, 1601, 1476, 1026, 756; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.26 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H, J = 16.3, 2.2 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 16.3, 5.4 Hz), 4.33 (d,1H, J = 4.9 Hz), 4.39 (ddd, 1H, J = 5.4, 5.4, 2.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.19 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 18.8, 38.0, 58.6, 72.1, 121.1, 127.1, 128.8, 134.8, 139.7, 143.5.
EI HRMS m/z calcd. For C10H13NO (M+) 163.0997, found 163.0989.
【００５５】
参考例１ ４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノンの製造
４−ヒドロキシ−１−インダノン(100 mg, 0.675 mmol)のＴＨＦ溶液 (5 mL) に０℃でナトリウムヘキサメチルジシラザン(1.0 M ヘキサン中, 0.472mL, 0.742mmol)を滴下し、０℃で１０分攪拌した。その後、０℃のまま Ｎ-フェニル ビス(トリフルオロメタンスルフォンイミド[N-phenyl bis(trifluoromethanesulfonimide] (241 mg, 0.675mmol)を加え１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノン(177mg, 94%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 1723, 1426, 1333, 1208, 1148, 939; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 2.77-2.80 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.6, 35.8, 118.7 (q, 1H, J = 341.6 Hz) 123.8, 126.8 129.6, 140.4, 146.3, 147.1, 204.3.
EI HRMS m/z calcd. For C10H7F3O4S (M+) 280.0017, found 280.0011.
【００５６】
参考例２ ４−メトキシカルボニル−１−インダノン
４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノン(3233 mg, 11.54mmol)の ＤＭＦ 溶液 (58 mL) にトリエチルアミン (4.9 mL) とメタノール (14mL)、 パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン触媒 (667mg, 0.577mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下に置換し７０℃に昇温して２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−メトキシカルボニル−１−インダノン(1662mg, 76%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 1719, 1296, 1260, 1130, 764; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.71-2.74 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.48 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.6, 0.5 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 27.1, 36.1, 52.1, 127.5, 128.0, 135.6, 136.1, 136.3, 138.3, 156.6, 206.4.
EI HRMS m/z calcd. For C11H10O3 (M+) 190.0630, found 190.0637.
【００５７】
参考例３ ４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール
４−メトキシカルボニル−１−インダノン(2133mg, 11.21mmol) のベンゼン溶液 (120ml) にエチレングリコール(0.695 mL, 12.33mmol)とカンファースルホン酸(260mg, 1.121mmol)を加え、９０℃で７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール(1185 mg, 45%)を得た。
IR (neat, cm-1); 1719, 1435, 1263, 1134, 1019, 758; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ : 2.30 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.31 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 3.7, 2.2 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 3.7, 2.0 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ : 29.6, 36.6, 51.8, 65.2, 116.6, 127.1, 127.7, 131.7, 136.3, 143.5, 146.0, 176.0.
EI HRMS m/z calcd. For C13H14O4 (M+) 234.0892, found 234.0901.
【００５８】
参考例４ ４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタールの製造
４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール(758 mg, 3.236mmol)のエーテル溶液(16 mL)に０℃でメチルリチウム・リチウムブロマイド溶液(1.5 M in ether, 4.75 mL, 7.119 mmol) を滴下し、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出をした。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタール(579 mg, 76%)を得た。
IR (KBr, cm-1); 3426, 1319, 1138, 1036, 924, 797; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.61 (s, 6H), 2.26 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1), 3.20 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 7.6, 6.6Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 3.9, 2.0 Hz),4.19 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 3.9, 1.2 Hz), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 29.6, 30.5, 36.9, 65.2, 73.3, 116.6, 122.0, 125.8, 127.1, 140.4, 143.2, 144.8.
EI HRMS m/z calcd. For C14H18O3 (M+) 234.1256, found 234.1254.
【００５９】
参考例５ ４−イソプロピル−1−インダノンの製造
４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタール(550mg, 2.35 mmol)のアセトン溶液(12 mL)に、室温でピリジニウム−p−トルエンスルホネート(60 mg, 0.235 mmol)と水(２滴)を加え、８０℃に昇温し、３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過、減圧濃縮を行った。この化合物をこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。得られた化合物(427mg, 2.24 mmol)のベンゼン溶液(11 mL)に室温でp-トルエンスルホン酸・１水和物(43 mg, 0.225 mmol)を加え、８０℃に昇温し１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過、減圧濃縮を行った。得られた化合物をこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。得られた化合物(470 mg, 2.65 mmol)のメタノール溶液(13mL)に、室温でパラジウムカーボン(94 mg)を加え、水素雰囲気下に置換し、室温で３時間攪拌した。セライトでろ過を行い、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−イソプロピル−1−インダノン(300 mg, 63%) を得た。
IR (neat, cm-1); 1709, 1582, 1426, 1254, 1036, 797; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 1.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.13 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.50 (dm, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 (dm, 1H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ; 22.9, 24.2, 29.6, 36.1, 121.2 127.9, 130.7, 137.0, 146.5, 152.7, 207.4.
EI HRMS m/z calcd. For C12H14O (M+) 174.1045, found 174.1066.
【００６０】
実施例２1 ４−イソプロピルインダノールの製造
ジエチルエーテル（3 mL）に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（26 mg, 0.683 mmol）を加え、４−イソプロピル−1−インダノン（119 mg, 0.683 mmol）のジエチルエーテル溶液(1 mL)をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した。水を滴下した後、室温にし、セライトろ過を行った。減圧濃縮を行いシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより４−イソプロピルインダノール（119 mg, 99%）を得た。
IR (neat, cm-1); 3387, 1655, 1458, 1044, 783; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 1.23 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.95 (dddd, 1H, J = 18.3, 11.5, 6.34, 5.1 Hz), 2.48 (dddd, 1H, J = 18.3, 11.7, 6.3, 4.9 Hz) 2.79 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.3, 6.4 Hz), 3.01 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.06 (ddd, 1H, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 6.6, 5.4 Hz), 7.17-7.27 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ; 22.9, 28.0, 30.6, 35.5, 76.6, 121.5, 124.5, 127.3, 140.8, 144.9, 145.0.
EI HRMS m/z calcd. For C12H16O (M+) 176.1201, found 176.1219.
【００６１】
実施例２２ ７−イソプロピルインデンの製造
４−イソプロピルインダノール(173 mg, 0.982 mmol)のベンゼン溶液(10 mL)に、室温でp−トシル酸・１水和物(19 mg, 0.098 mmol)を加え、徐々に７０℃まで温度を上げ３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−イソプロピルインデン(124 mg、80%)を得た。
IR (neat, cm-1); 2961, 2363, 1460, 1389, 947, 791; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ ; 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.14 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz) 3.37 (dd, 2H J = 2.0, 2.0 Hz) 6.55 (dt, 1H, J = 5.6, 2.0 Hz) 6.89 (dtd, 1H, J = 5.6, 2.0, 0.5 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.24-7.29 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ:22.3, 31.1, 37.5, 118.7, 121.1, 126.9, 132.5, 133.5, 140.9, 143.8, 144.6.
EI HRMS m/z calcd. For C12H15 (M+H+) 159.1174, found 159.1145.
【００６２】
実施例２３ (±)−７−イソプロピルインデンオキシドの製造
７−イソプロピルインデン(180 mg, 1.14 mmol)のジクロロメタン溶液(6 mL)に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液(4.55 mL, 2.26 mmol)を加え、０℃でｍＣＰＢＡ (393 mg, 2.28 mmol)を加えた。室温で３０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−イソプロピルインデンオキシド (116 mg,59%) を得た。IR (KBr, cm-1); 2928, 1561, 1476, 1364, 1096, 799; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ: 1.21 (d, 3H, J = 6.8), 1.22 (d, 3H, J = 6.8), 2.85-2.96 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H, J = 17.8, 1.2 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 2.9, 1.5), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 5.4, 2.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.8, 23.0, 30.7, 33.1, 57.6, 59.5, 122.6, 124.9, 126.8, 140.5, 140.8, 146.0.
EI HRMS m/z calcd. For C12H14O (M+) 174.1345, found 174.1056.
【００６３】
実施例２４ (±)−４−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸 (0.065 mL, 1.22 mmol, 30% SO3 ) のアセトニトリル溶液(1.5 mL) に０℃で７−イソプロピルインデンオキシド(106 mg, 0.608 mmol) のヘキサン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、水 (1.5 mL) を加え室温で３０分攪拌した。水層を分離し、水 (1.5 mL) で希釈した後、常圧で蒸留することで、アセトニトリルを除去した。残留物を２時間還流し、５０% 水酸化ナトリウム水溶液を ｐＨ１２ になるまで加え、白色の固体としてアミノインダノ−ルを沈殿させた。沈殿物をクロロホルムで完全に溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、４−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノール (53mg, 50%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 2959, 1561, 1561, 1476, 1362, 1069, 762; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ : 1.21 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 13.7, 2.7 Hz), 2.99 (qq, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 16.6, 5.6 Hz), 4.33 (brs, 1H), 4.39 (brs, 1H) 7.15 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.8, 23.0, 30.7, 37.6, 58.5, 72.2, 121.3, 124.3, 127.5, 138.3, 143.2, 145.4.EI HRMS m/z calcd. For C12H17NO (M+) 191.1310, found 191.1328.
【発明の属する技術分野】
本発明は、４位および／または７位に置換基を有するcis−アミノインダノール誘導体、その前駆体、およびそれらの製造法、また、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体を用いて不斉合成反応を行う方法、および当該方法により得られる光学活性テトラヒドロピリジン誘導体などに関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】
含窒素複素環化合物、特にピリジン誘導体は、医薬品あるいは農薬の重要な骨格の一部を成すことや中間体となることが多々有り、極めて有用な化合物である。
従来、置換基を持つピリジン誘導体、ジヒドロピリジン誘導体およびテトラヒドロピリジン誘導体を得る方法の１つに３−cis−１−アザトリエンの６π-アザ電子環状反応を利用する方法があるが、この反応が進行するためには、これまで一般的に高温や長い反応時間が必要であり、有機合成に積極的に利用された例は殆ど無かった。
基質の3−cis−１−アザトリエンの置換基を工夫することにより６π-アザ電子環状反応が常温で反応する方法も見出されている（非特許文献１および非特許文献２参照。）が、これらピリジン誘導体を立体選択的に得ることは極めて困難であり、温和な条件で且つ高立体選択的に製造する方法が待ち望まれていた。
本発明者らは、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体が、光学活性含窒素複素環化合物を得るための不斉合成反応のキラル補助剤として有効に働くことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００３】
【非特許文献１】
Katsunori Tanaka 等 著 テトラヘドロンレター（Tetrahedron Lett.） 1998年, 39巻, p1185-1188.
【非特許文献２】
Katsunori Tanaka 等 著 テトラヘドロン（Tetrahedron） 1999年, 55巻, p1657-1686.
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は４位および／または７位に置換基を有するcis−アミノインダノール誘導体、その製法並びに該誘導体の合成中間体に関する。
本発明はまた、光学活性なcis−アミノインダノール誘導体と（Ｅ，Ｅ）−ジエナール誘導体とを反応させ、得られる光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体およびその還元体、並びにその酸化体である光学活性テトラヒドロピリジン誘導体並びにその製法に関する。
【０００５】
本発明につき以下に詳しく説明する。
本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される新規cis−アミノインダノール誘導体に関する。
【化２１】
また、cis−アミノインダノール誘導体［Ｉ］にはラセミ体混合物または光学活性体が含まれる。
【０００６】
一般式［Ｉ］中のＲaおよびＲbにおいて、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、
低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、
置換基を有していてもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、２−トリメチルシリルエチニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアラルキル基としてはベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、
【０００７】
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられ、そして
エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物[Ｉ]において、ＲaおよびＲbとして好ましい基は、一方が水素原子で、他方はメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である。特に好ましくは、Ｒａがメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基で、Ｒｂは水素原子である。
【０００８】
本発明のcis−アミノインダノール誘導体[Ｉ]は、下記スキーム１で示される行程を経て製造することができる。
スキーム１
【化２２】
【０００９】
［IV］から［V］への工程；一般式［IV］で表されるインダノン誘導体に還元剤を作用させてインダノール誘導体を経て、これを酸処理をすることにより一般式［V］で表されるインデン誘導体が得られる。
【００１０】
［V］から［II］への工程；上記工程で得られたインデン誘導体［V］に酸化剤を作用させてエポキシ化して、一般式［II］で表されるインデンオキシド誘導体が得られる。
［II］から［III］への工程；上記工程で得られたインデンオキシド誘導体［II］を発煙硫酸存在下でアセトニトリルと反応させて一般式［III］で表されるオキサゾリン誘導体が得られる。
【００１１】
［III］から［I］への工程；上記工程で得られたオキサゾリン誘導体［III］を加水分解して目的とするcis−アミノインダノール誘導体［I］が得られる。
上記工程で得られるインデン誘導体［V］、インデンオキシド誘導体［II］、オキサゾリン誘導体［III］は、いずれも新規化合物である。これら中間体のうち、それぞれのＲがメチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である化合物が特に好ましい。
【００１２】
本発明に係るcis−アミノインダノール誘導体[Ｉ]の製法の各工程について更に詳しく説明する。
［IV］から［V］への工程において、インダノン誘導体［IV］を還元してインダノール誘導体とする際の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が用いられ、更に水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒も用いられる。
【００１３】
反応は−８０℃から溶媒の還流温度下常圧で行なわれるが、加圧下に反応を行うこともできる。
インダノール誘導体を酸処理して、インデン誘導体[V]とする際に用いることのできる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類が挙げられるが、好ましくは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸であり、特に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
この酸処理で用いられる溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
【００１４】
酸処理は０℃から溶媒の還流温度で行なわれ、反応を早く完結させるためには高温の方が好ましい。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下に行うこともできる。
[V]から[II]への工程、即ちインデン誘導体［V］に酸化剤を作用させ、エポキシ化してインデンオキシド誘導体［II］を得る工程において用いられる酸化剤は、ｍ−クロロ過酢酸、過安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ソーダ、ヨードシルベンゼン、オキソン等、通常のエポキシ化反応に用いられる酸化剤であれば特に限定されない。
この工程で、不斉触媒を用いることにより、光学活性なインデンオキシド誘導体[II]を得ることができる。
【００１５】
用いられる不斉触媒としては、下記式［VI］で表される光学活性サレン−マンガン錯体；
【化２３】
下記式［XII］で表される光学活性サレン−マンガン錯体；
【化２４】
、その鏡像体またはその類縁体が挙げられるが、式［VI］または[XII]の錯体もしくはその鏡像体が好ましく、特に好ましくは式［VI］の錯体もしくはその鏡像体である。
【００１６】
当該触媒の量は、原料のインデン誘導体[V]に対して０．００１％〜５０％が好ましく、特に好ましくは０．００５％〜１０％である。また、このとき、助触媒として、４−フェニルピリジンＮ−オキシド等のピリジンＮ−オキシド類を添加すると尚良い。
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒および水等、更にこれらの混合溶媒が用いられ、特に好ましくはジクロロメタンである。
【００１７】
反応温度は−８０℃から溶媒の還流温度であり、特に好ましくは−３０℃〜室温である。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下行うこともできる。
インデンオキシド誘導体［II］を発煙硫酸存在下でアセトニトリルと反応させてオキサゾリン誘導体［III］を得る工程は、反応スキーム１に示した通り、環状スルホキシドを中間体として経て、オキサゾリン環が構築される。
この工程の反応温度は−８０℃〜室温が好ましく、特に好ましくは−３０℃〜５℃である。
【００１８】
オキサゾリン誘導体［III］を加水分解してcis−アミノインダノール誘導体［I］を得る工程は、オキサゾリン誘導体［III］を酸性条件下、水中で加熱するだけで反応が進行し、目的のcis−アミノインダノール誘導体［I］を好収率で得ることができる。
【００１９】
本発明はまた、不斉合成反応に際し、下記式［VII］で表される光学活性なcis−アミノインダノール誘導体；
【化２５】
をキラル補助剤として用いることを特徴とする不斉合成法にも関する。
本発明は更にまた、不斉合成反応を行なうに際し、上記光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII］をキラル補助剤としての使用にも関する。
該不斉合成法は、好ましくは不斉環状付加反応法、殊に６π-アザ電子環状反応法に関する。
【００２０】
更に具体的には、本発明は一般式[VIII]で表される(E,E)−ジエナール誘導体；
【化２６】
と上記光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII]
を６π-アザ電子環状反応に基づく不斉合成反応を行ない、下記式[IX]で表される光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体；
【化２７】
【００２１】
を製造し、これに還元剤を作用させ、一般式[X]で表される光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体[Ｘ］；
【化２８】
に変換し、更に酸化的にインダン骨格を解裂させることを特徴とする一般式[XI]で表される光学活性テトラヒドロピリジン誘導体[XI]；
【化２９】
の製造法に関する。
【００２２】
上記反応で得られる光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体［IX］、光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［X］、光学活性テトラヒドロピリジン誘導体［XI］は、いずれも新規化合物である。
［IX］、［X］のうち、それぞれのＲ’が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である化合物が特に好ましい。
【００２３】
上記反応行程は、下記スキーム２で示される。
スキーム２
【化３０】
【００２４】
光学活性なcis−アミノインダノール誘導体［VII］中のＲ'において、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、
低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられ、
置換基を有していてもよい低級アルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、２−トリメチルシリルエチニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられ、
【００２５】
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられ、そして
エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物[VII]において、Ｒ’として特に好ましいのは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基である。
【００２６】
(E,E)−ジエナール誘導体［VIII］中のＲ''において、置換基を有していてもよいアルケニルとしては、ビニル基、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−プロペニル基、２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、１−ニトロ−２−ナフチル基等が挙げられ、そして
置換基を有していてもよい複素環基としては、２−ピリジル基、２−フリル基、２−ピリミジル基、Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−インドリル基、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−３−インドリル基等の芳香族複素環が挙げられる。
【００２７】
また、(E,E)−ジエナール誘導体［VIII］中のＲ'''において、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、特に好ましくはメチル基およびエチル基である。
光学活性なcis−アミノインダノール誘導体[VII]と(E,E)−ジエナール誘導体[VIII]を反応させると、６π-アザ電子環状反応が進行し、光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体[IX]が得られる。
[VII]から[IX]への工程で用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が挙げられ、更にこれらの混合溶媒も用いられる。
【００２８】
反応は、−８０℃から溶媒の還流温度までで行なわれ、特に好ましくは−３０℃〜４０℃である。
このように、非常に温和な条件で反応が進行する点が、本反応の大きな特長である。
また、この工程で得られる式［IX］の化合物のシクロペンタン環に関するＣ‐Ｏ結合とＣ‐Ｎ結合は互いにcisの立体配置である。
【００２９】
ついで、光学活性４環式ジヒドロピリジン誘導体［IX］に還元剤を作用させて一般式［X］で表される光学活性Ｎ−置換ジヒドロピリジン誘導体[X]が得られる。
［IX］から［X］への工程において、用いられる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムである。
この工程の溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等が用いられ、更に水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒も用いられる。
この反応は−８０℃から溶媒の還流温度下常圧で行なわれるが、加圧下に反応を行うこともできる。
また、この工程で得られる式［X］の化合物のシクロペンタン環に関するＣ‐Ｏ結合とＣ‐Ｎ結合は互いにcisの立体配置である。
ついで光学活性Ｎ−置換ジヒドロピリジン誘導体［X］に二酸化マンガンを作用させて一般式［XI］で表される光学活性ジヒドロピリジン誘導体を得ることができる。
【００３０】
[X]から[XI]への工程において、用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素系溶媒等であり、好ましくはエーテル系溶媒である。
【００３１】
この反応は−８０℃から溶媒の還流温度で行なわれ、好ましくは０〜４０℃である。反応は通常は常圧で行なわれるが、加圧下行うこともできる。
本発明方法によれば、[VII]と[VIII]を原料として用い、６π-アザ電子環状反応に基づく不斉合成反応を行なうと、温和な条件で反応が進行し、かつ立体選択性の極めて高いテトラヒドロピリジン誘導体を製造することができる。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】
実施例１ ４−メチルインデンの製造
水素化リチウムアルミニウム（2.60 g, 68.4 mmol）のジエチルエーテル（240 ml）溶液に７−メチル−１−インダノン（10.0 g）のジエチルエーテル（50 ml）溶液を０℃でゆっくり滴下した。室温にした後１０分間攪拌し、水を注意深く３０分かけて加えて反応を終結させた後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、アルコール誘導体の粗体を得た。得られた粗アルコール誘導体をベンゼン（200 ml）に溶解し、p−トルエンスルホン酸１水和物（1.30 g 6.84 mmol）を加え、激しく攪拌しながら１００℃まで徐々に昇温した。３０分間攪拌後、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた４−メチルインデンの粗体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝98／2→97／3）で精製し、目的物（8.56 g, 96%）を得た。
IR (neat, cm-1) 1603, 1476, 1458, 1393, 1312, 1202, 1071, 947; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.45 (s, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 6.54 (ddd, 1H, J = 5.6, 2.1, 2.1 Hz), 6.98 (dm, 1H, J = 5.6 Hz), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H, J = 6.8, 0.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ18.6, 39.3, 121.1, 124.6, 127.2, 130.2, 133.5, 143.5, 143.7.
【００３４】
実施例２ (＋)−７−メチルインデンオキシドの製造
４−メチルインデン（1.0 g, 7.68 mmol）、（Ｓ、Ｓ）−Ｎ，Ｎ‘−ビス（３、５−ジｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガナーゼ（ＩＩＩ）クロリド（58.5 mg, 0.0922 mmol）および４−フェニルピリジン Ｎ−オキシド（78.9 mg, 0.461 mmol）のジクロロメタン（5 ml）溶液に１．６規定次亜塩素酸ナトリウム溶液（18.7 ml, 9.99 mmol, 0.2 M 水酸化ナトリウム水溶液）を氷冷下で３０分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温し、５時間攪拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（アルミナ、ヘキサン／酢酸エチル＝99／1→96／4）で精製し、目的物（750 mg, 67％）を得た。
光学純度は、光学活性体分割用カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５ｃｍ×４．６ｍｍ、ダイセル社製）を装着した高速液体クロマトグラフを用いた分析（溶離液：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５、流速：１ｍＬ／分、検出波長：２５４ｎｍ）により８５％ｅｅと決定された。（＋）体の保持時間は６．９分、（−）体は７．４分であった。
得られた目的物を更にジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、光学的に純粋な目的とする(＋)−７−メチルインデンオキシドを得た。
融点：53℃; 比旋光度 [α]24 D ＋2.6゜ (c 0.9, CHCl3); IR (neat, cm-1) 1597, 1478, 1460, 1233, 1028, 988; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.47 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H, J = 18.1, 2.9 Hz), 3.19 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 4.08-4.09 (m, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.6, 0.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.3, 34.7, 57.2, 57.6, 123.3, 127.4, 128.5, 135.1, 139.5, 143.4.
【００３５】
実施例３ (−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸（0.729 mL, 13.7 mmol, 30% SO3）のアセトニトリル溶液（5 mL）に実施例２で得られた(＋)−７−メチルインデンオキシド（1.0 g, 6.84 mmol）のヘキサン（10 mL）−アセトニトリル（2 mL）混合溶媒溶液を氷冷下で滴下した。二層系反応液を室温まで上昇させた後、更に１時間攪拌し、水を注意深く加えた。３０分攪拌後、分液された水層を更に５mLの水で希釈し、アセトニトリルを常圧で塔頂が１００℃になるまで留去した。反応液はそのまま２時間還流し、５０％苛性ソーダ水溶液でｐＨ １２にすると、1−アミノ−２−インダノール誘導体が析出した。析出した結晶をクロロホルムに溶かし、更に反応液をクロロホルムで抽出し、合せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、粗(−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールを得た。得られた白色結晶を熱トルエン（6 mL）に溶解し、徐々に０℃まで冷却した。ここで得られた白色結晶を吸引濾過で集め、冷トルエンで洗浄した。減圧下で乾燥し、目的とする(−)−（1S,2R）−７−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノール（585 mm，52%）を得た。
[α]22 D −110.8゜ (c 0.6, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 3314-2571 (br), 1593, 1474, 1346, 1098; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J = 15.9, 7.6 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 15.9, 7.3 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.35 (ddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.4, 39.3, 55.6, 71.2, 122.7, 128.26, 128.32, 134.5, 140.7, 142.6.
【００３６】
実施例４ (±)−７−エチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
原料に７−エチル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (KBr disk, cm-1) 3316-2753 (br), 1591, 1478, 1451, 1345, 1100; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 2.12 (brs, 3H), 2.74 (qm, 2H, J = 7.6 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 15.6, 7.8 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.26 (brd, 1H, J = 6.3 Hz), 4.36 (brddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ15.1, 25.3, 39.3, 55.2, 71.4, 122.8, 126.4, 128.6, 140.7, 140.8, 142.1.
【００３７】
実施例５ (±)−７−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
原料に７−イソプロピル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (KBr disk, cm-1) 3194 (br), 1586, 1480, 1451, 1383, 1333, 1094; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (brs, 3H), 2.80 (dd, 1H, J = 15.9, 8.3 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 3.13-3.21 (m, 1H), 4.29 (brd, 1H, J = 6.1 Hz), 4.34-4.38 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ23.9, 24.2, 30.0, 39.3, 55.0, 71.4, 122.7, 123.6, 128.8, 140.6, 141.3, 145.8.
【００３８】
実施例６ (±)−７−ｔ−ブチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造原料に７−ｔ−ブチル−１−インダノンを、エポキシ化にｍ−クロロ過安息香酸を用いた以外は実施例１−３と同様の操作を行い、目的物を得た。
IR (neat, cm-1) 3341 (br), 1580, 1480, 1364, 1206, 1092; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.43 (s, 9H), 2.28 (brs, 3H), 2.79 (dd, 1H, J = 15.1, 9.3 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 15.4, 7.3 Hz), 4.31 (brddd, 1H, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 4.42 (brd, 1H, J = 5.9 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ31.7, 32.2, 37.8, 57.0, 72.5, 123.5, 124.8, 128.3, 142.1, 147.4.
【００３９】
実施例７ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XIII］と［XIV］の製造
【化３１】
下記のエチル（E,E,E）−４−オキソ−２−［（3−t−ブチルジメチルシロキシ−１−プロペニル）ビニル］ブテン−２−エート［XV］；
【化３３】
【００４０】
［XIII］; [α]21 D −32.1゜ (c 1.2, CHCl3); IR (neat, cm-1) 1717, 1464, 1254, 1113, 1034; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.13 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 17.8, 5.9 Hz), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25-4.26 (m, 2H), 4.37 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.85 (ddd, 1H, J = 5.7, 5.7, 1.5 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.3, 19.1, 25.5, 25.9, 39.6, 59.8, 60.5, 62.8, 74.1, 75.0, 86.3, 121.7, 124.8, 128.31, 128.35, 130.1, 132.9, 136.6, 137.8, 137.9, 143.2, 166.1. ［XIV］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (d, 6H, J = 2.0 Hz), 0.90 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.57 (brd, 1H, J = 20.0 Hz), 2.85 (dddd, 1H, J = 19.3, 7.1, 1.2, 1.2 Hz), 3.08 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 18.1, 6.8 Hz), 4.17-4.26 (m, 5H), 4.41 (dd, 1H, J = 6.4, 1.0 Hz), 4.50 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz), 5.86 (dt, 1H, J = 15.4, 5.1 Hz), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz).
【００４１】
実施例８ Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XVI］と［XVII］の製造
【化３４】
【００４２】
[XVI］：[α]21 D −64.3° (c 0.8, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3387, 1470, 1381, 1256, 1121, 1092, 970; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.05 (d, 6H, J = 1.5 Hz), 0.90 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.66 (dd, 1H, J = 15.6, 8.1 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 4.04 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 5.47 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.73-5.85 (brm, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 18.3, 20.4, 25.9, 27.1, 29.7, 29.8, 40.9, 60.1, 63.0, 66.2, 68.2, 72.1, 122.1, 124.5, 128.0, 128.6, 132.1, 136.2, 136.5, 138.4.
［XVII］： [α]21 D ＋115.9°(c 0.3, CHCl3); IR (neat, cm-1) 3412, 1464, 1256, 1090; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.09 (d, 6H, J = 5.4 Hz), 0.91 (s, 9H), 1.84 (brd, 1H, J = 13.4 Hz), 2.17-2.34 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H, J = 16.1, 8.3 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 16.1, 8.1 Hz), 3.99-4.07 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 4H), 4.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.87 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.53 (dd, 1H, J = 15.4, 9.0 Hz), 5.85 (dt, 1H, J = 15.1, 4.9 Hz), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.1, 18.4, 21.5, 25.9, 26.7, 41.9, 44.7, 63.2, 63.4, 63.8, 66.1, 69.1, 122.7, 124.4, 128.0, 128.6, 132.4, 133.2, 135.6, 136.8, 139.1, 142.5.
【００４３】
実施例９ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XVIII］と［XIX］の製造
【化３６】
［XVIII］: IR (neat, cm-1) 1717, 1462, 1254, 1113, 1032; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.10 (d, 6H, J = 1.0 Hz), 0.93 (s, 9H), 1.17 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 3H), 3.14 (brd, 1H, J = 17.3 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 17.8, 5.9 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 3.4 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.85 (ddd, 1H, J = 5.6, 5.6, 1.5 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.79-5.92 (m, 2H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 15.1, 18.4, 25.3, 25.5, 25.9, 39.6, 59.9, 60.6, 62.9, 73.9, 75.0, 86.3, 121.8, 124.8, 126.8, 128.6, 129.9, 133.1, 137.2, 137.9, 142.9, 143.3, 166.1.
［XIX］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.42 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 4.49 (ddd, 1H, J = 7.3, 7.3, 1.5 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.4, 10.0, 1.7 Hz).
【００４４】
実施例１０ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XX］と［XXI］の製造
【化３８】
［XX］: IR (neat, cm-1) 1717, 1462, 1254, 1113; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.11 (d, 6H, J = 0.7 Hz), 0.94 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H, J = 19.3, 3.2 Hz), 3.14 (brd, 1H, J = 17.3 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 17.8, 5.6 Hz), 3.54 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz) 4.26 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.84 (ddd, 1H, J = 5.6, 5.6, 2.0 Hz), 4.98 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.80 (ddt, 1H, J = 15.1, 8.8, 1.5 Hz), 5.89 (dt, 1H, J = 15.4, 4.4 Hz), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.4, 23.4, 23.5, 25.5, 26.0, 28.6, 39.6, 60.0, 60.6, 62.9, 74.0, 75.0, 86.4, 121.7, 123.5, 124.7, 128.7, 129.8, 133.2, 136.6, 137.9, 143.2, 147.6, 166.2.
［XXI］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 4.42 (dd, 1H, J = 7.3, 1.0 Hz), 4.47 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 5.52 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz).
【００４５】
実施例１１ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXII］と［XXIII］の製造
【化４０】
［XXII］: IR (neat, cm-1) 1717, 1464, 1256, 1113; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.10 (d, 6H, J = 1.7 Hz), 0.93 (s, 9H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.69 (brdd, 1H, J = 19.0, 2.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 17.3, 5.6 Hz), 3.23 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 4.9, 1.0 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.79-5.88 (m, 2H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ-5.3, 14.2, 18.4, 25.7, 26.0, 31.1, 36.5, 38.8, 60.58, 60.60, 62.9, 75.0, 77.3, 87.2, 122.9, 124.3, 125.3, 128.4, 130.4, 133.0, 136.6, 138.2, 145.0, 150.0, 166.2.
［XXIII］: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.39 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.54 (ddt, 1H, J = 15.1, 10.0, 1.5 Hz), 6.91 (ddd, 1H, J = 5.6, 1.7, 1.7 Hz).
【００４６】
実施例１２ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXV］の製造
【化４２】
原料に下記式［XXIV］で表されるジエナール；
【化４３】
［XXV］：[α]27 D −1.5° (c 0.5, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 1715, 1447, 1372, 1258, 1175; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.17 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.76 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 2.85 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 3.16 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 18.1, 5.9 Hz), 4.17 (qm, 2H, J = 7.1 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 6.1, 3.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.99 (ddd, 1H, J = 5.9, 5.9, 1.2 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.80 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ14.2, 17.4, 21.5, 25.5, 39.6, 54.4, 60.7, 74.7, 75.0, 86.4, 113.8, 121.3, 121.6, 122.6, 123.2, 124.7, 125.0, 125.1, 126.8, 128.1, 128.4, 129.8, 129.9, 135.1, 135.8, 136.5, 137.2, 137.3, 143.1, 145.1, 166.0.
【００４７】
実施例１３ Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体［XXVI］の製造
【化４４】
【００４８】
実施例１４ テトラヒドロピリジン誘導体［XXVII］の製造
【化４５】
［XXVII］：[α]27 D 31.1° (c 0.5, CHCl3); IR (KBr disk, cm-1) 3320, 3131, 3052, 2920, 1449, 1370, 1173, 1123; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.07 (brs, 2H), 2.15 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 4.75 (brs, 1H), 5.82 (brs, 1H), 7.19-7.33 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ21.5, 26.0, 40.7, 49.7, 66.4, 113.7, 119.9, 122.2, 123.2, 123.9, 124.1, 124.8, 126.8, 129.4, 129.8, 135.2, 135.5, 138.3, 144.9.
【００５０】
実施例１６ ４環式テトラヒドロピリジン誘導体［XXX］と［XXXI］の製造
【化４８】
【化５０】
［XXX］：IR (neat, cm-1) 1717, 1267, 1242, 1032; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.59 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.62 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.70 (dddd, 1H, J = 19.3, 6.6, 2.2, 2.2 Hz), 2.79 (dm, 1H, J = 19.3 Hz), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 6.1, 3.7 Hz), 4.18 (qm, 2H, J = 7.3 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33-7.43 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ14.2, 22.8, 23.5, 25.5, 28.0, 39.6, 60.6, 62.2, 74.4, 75.0, 86.7, 121.6, 123.5, 124.0, 128.0, 128.4, 128.8, 129.4, 136.3, 138.3, 141.5, 143.1, 147.8, 166.3.
［XXXI］：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.85 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 3.2, 3.2 Hz), 6.60 (brs, 1H).
【００５１】
実施例１７ ４−メチルインダノールの製造
ジエチルエーテル(10 mL) に、０℃で水素化アルミニウムリチウム(260 mg, 6.84 mmol) を加え、４−メチル−１−インダノン(1000 mg, 6.84 mmol) のジエチルエーテル溶液(50 mL) をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した。水を滴下した後、室温にし、セライトろ過を行った。減圧濃縮を行いシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより目的とするアルコール(1005 mg, 99%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 3267, 1476, 1341, 1071, 775.5; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.88 (brs, 1H), 1.93 (dddd, 1H, J ＝ 13.4, 8.4, 6.0, 5.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.48 (dddd, 1H, J = 15.4, 8.3, 7.0, 4.9 Hz), 2.71 (ddd, 1H, J = 14.9, 8.3, 6. 6Hz), 2.97 (ddd, 1H, J = 16.1, 8.5, 4.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.24-7.23 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ : 18.8, 28.4, 35.4, 76.7, 121.5, 127.0, 129.0, 134.2, 142.1, 144.7.EI HRMS m/z calcd. For C10H12O (M+) 148.0888, found 148.0898.
【００５２】
実施例１８ ７−メチルインデンの製造
４−メチルインダノール(1000 mg, 6.75 mmol) のベンゼン溶液(35 mL) に室温でp−トルエンスルホン酸・１水和物(64 mg, 0.337 mmol) を加え、徐々に７０℃まで温度を上げ３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７-メチルインデン(639mg、73%)を得た。
IR (neat, cm-1); 3061, 2882, 1601, 1391, 781, 694; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ： 2.37 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 6.56 (ddd, 1H, J = 5.4, 3.4, 1.7 Hz), 6.89 (ddd, 1H, J = 5.6, 3.7, 1.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 18.7, 37.9, 118.6, 125.7, 126.6, 132.3, 132.9, 133.7, 142.3, 144.4.
EI HRMS m/z calcd. For C10H11 (M+H+) 131.0861, found 131.0842.
【００５３】
実施例１９ (±)−４−メチルインデンオキシドの製造
７−メチルインデン(200 mg, 1.54mmol) のジクロロメタン溶液(8 mL) に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液(6.14 mL, 3.07 mmol) を加え、０℃で ｍＣＰＢＡ (525mg, 3.04mmol) を加えた。室温で３０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−メチルインデンオキシド (126mg, 56%) を得た。
IR (neat, cm-1); 2919, 1383, 1223, 831, 781; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ:2.21 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H J = 2.9, 2.9 Hz), 4.26-4.27 (m, 1H), 7.07 (dm, 1H , J = 7.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.29 (dm, 1H, J = 7.1); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ:18.6, 33.5, 57.5, 59.4, 122.5, 126.3, 129.5, 135.3, 140.4, 142.2.
EI HRMS m/z calcd. For C10H10O (M+) 146.0732, found 146.0747.
【００５４】
実施例２０ (±)−４−メチル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸(0.073 mL, 1.36 mmol, 30% SO3 )のアセトニトリル溶液(1.5 mL)に０℃で４−メチルインデンオキシド(90 mg, 0.616 mmol)のヘキサン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、水(1.5 mL)を加え室温で３０分攪拌した。水層を分離し、水(1.5 mL)で希釈した後、常圧で１００℃まで蒸留することで、アセトニトリルを除去した。残留物を２時間還流し、５０% 水酸化ナトリウム水溶液を ｐＨ１２ になるまで加え、白色の固体としてアミノインダノ−ルを沈殿させた。沈殿物をクロロホルムで完全に溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、標題の化合物 (79mg, 79%)を得た。
IR (KBr, cm-1) 3348, 3283, 1601, 1476, 1026, 756; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.26 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H, J = 16.3, 2.2 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 16.3, 5.4 Hz), 4.33 (d,1H, J = 4.9 Hz), 4.39 (ddd, 1H, J = 5.4, 5.4, 2.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.19 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 18.8, 38.0, 58.6, 72.1, 121.1, 127.1, 128.8, 134.8, 139.7, 143.5.
EI HRMS m/z calcd. For C10H13NO (M+) 163.0997, found 163.0989.
【００５５】
参考例１ ４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノンの製造
４−ヒドロキシ−１−インダノン(100 mg, 0.675 mmol)のＴＨＦ溶液 (5 mL) に０℃でナトリウムヘキサメチルジシラザン(1.0 M ヘキサン中, 0.472mL, 0.742mmol)を滴下し、０℃で１０分攪拌した。その後、０℃のまま Ｎ-フェニル ビス(トリフルオロメタンスルフォンイミド[N-phenyl bis(trifluoromethanesulfonimide] (241 mg, 0.675mmol)を加え１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノン(177mg, 94%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 1723, 1426, 1333, 1208, 1148, 939; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 2.77-2.80 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.6, 35.8, 118.7 (q, 1H, J = 341.6 Hz) 123.8, 126.8 129.6, 140.4, 146.3, 147.1, 204.3.
EI HRMS m/z calcd. For C10H7F3O4S (M+) 280.0017, found 280.0011.
【００５６】
参考例２ ４−メトキシカルボニル−１−インダノン
４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−インダノン(3233 mg, 11.54mmol)の ＤＭＦ 溶液 (58 mL) にトリエチルアミン (4.9 mL) とメタノール (14mL)、 パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン触媒 (667mg, 0.577mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下に置換し７０℃に昇温して２４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−メトキシカルボニル−１−インダノン(1662mg, 76%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 1719, 1296, 1260, 1130, 764; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.71-2.74 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.48 (ddd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.6, 0.5 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 27.1, 36.1, 52.1, 127.5, 128.0, 135.6, 136.1, 136.3, 138.3, 156.6, 206.4.
EI HRMS m/z calcd. For C11H10O3 (M+) 190.0630, found 190.0637.
【００５７】
参考例３ ４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール
４−メトキシカルボニル−１−インダノン(2133mg, 11.21mmol) のベンゼン溶液 (120ml) にエチレングリコール(0.695 mL, 12.33mmol)とカンファースルホン酸(260mg, 1.121mmol)を加え、９０℃で７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール(1185 mg, 45%)を得た。
IR (neat, cm-1); 1719, 1435, 1263, 1134, 1019, 758; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ : 2.30 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.31 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 3.7, 2.2 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 3.7, 2.0 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ : 29.6, 36.6, 51.8, 65.2, 116.6, 127.1, 127.7, 131.7, 136.3, 143.5, 146.0, 176.0.
EI HRMS m/z calcd. For C13H14O4 (M+) 234.0892, found 234.0901.
【００５８】
参考例４ ４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタールの製造
４−メトキシカルボニル−１−インダノンエチレンアセタール(758 mg, 3.236mmol)のエーテル溶液(16 mL)に０℃でメチルリチウム・リチウムブロマイド溶液(1.5 M in ether, 4.75 mL, 7.119 mmol) を滴下し、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出をした。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタール(579 mg, 76%)を得た。
IR (KBr, cm-1); 3426, 1319, 1138, 1036, 924, 797; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.61 (s, 6H), 2.26 (dd, 2H, J = 7.1, 7.1), 3.20 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 7.6, 6.6Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 3.9, 2.0 Hz),4.19 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 3.9, 1.2 Hz), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ: 29.6, 30.5, 36.9, 65.2, 73.3, 116.6, 122.0, 125.8, 127.1, 140.4, 143.2, 144.8.
EI HRMS m/z calcd. For C14H18O3 (M+) 234.1256, found 234.1254.
【００５９】
参考例５ ４−イソプロピル−1−インダノンの製造
４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンエチレンアセタール(550mg, 2.35 mmol)のアセトン溶液(12 mL)に、室温でピリジニウム−p−トルエンスルホネート(60 mg, 0.235 mmol)と水(２滴)を加え、８０℃に昇温し、３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過、減圧濃縮を行った。この化合物をこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。得られた化合物(427mg, 2.24 mmol)のベンゼン溶液(11 mL)に室温でp-トルエンスルホン酸・１水和物(43 mg, 0.225 mmol)を加え、８０℃に昇温し１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過、減圧濃縮を行った。得られた化合物をこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。得られた化合物(470 mg, 2.65 mmol)のメタノール溶液(13mL)に、室温でパラジウムカーボン(94 mg)を加え、水素雰囲気下に置換し、室温で３時間攪拌した。セライトでろ過を行い、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、４−イソプロピル−1−インダノン(300 mg, 63%) を得た。
IR (neat, cm-1); 1709, 1582, 1426, 1254, 1036, 797; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 1.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.13 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.50 (dm, 1H, J = 7.8 Hz), 7.61 (dm, 1H, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ; 22.9, 24.2, 29.6, 36.1, 121.2 127.9, 130.7, 137.0, 146.5, 152.7, 207.4.
EI HRMS m/z calcd. For C12H14O (M+) 174.1045, found 174.1066.
【００６０】
実施例２1 ４−イソプロピルインダノールの製造
ジエチルエーテル（3 mL）に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（26 mg, 0.683 mmol）を加え、４−イソプロピル−1−インダノン（119 mg, 0.683 mmol）のジエチルエーテル溶液(1 mL)をゆっくり滴下し、１０分間攪拌した。水を滴下した後、室温にし、セライトろ過を行った。減圧濃縮を行いシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより４−イソプロピルインダノール（119 mg, 99%）を得た。
IR (neat, cm-1); 3387, 1655, 1458, 1044, 783; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ; 1.23 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.95 (dddd, 1H, J = 18.3, 11.5, 6.34, 5.1 Hz), 2.48 (dddd, 1H, J = 18.3, 11.7, 6.3, 4.9 Hz) 2.79 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.3, 6.4 Hz), 3.01 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.06 (ddd, 1H, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 6.6, 5.4 Hz), 7.17-7.27 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ; 22.9, 28.0, 30.6, 35.5, 76.6, 121.5, 124.5, 127.3, 140.8, 144.9, 145.0.
EI HRMS m/z calcd. For C12H16O (M+) 176.1201, found 176.1219.
【００６１】
実施例２２ ７−イソプロピルインデンの製造
４−イソプロピルインダノール(173 mg, 0.982 mmol)のベンゼン溶液(10 mL)に、室温でp−トシル酸・１水和物(19 mg, 0.098 mmol)を加え、徐々に７０℃まで温度を上げ３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−イソプロピルインデン(124 mg、80%)を得た。
IR (neat, cm-1); 2961, 2363, 1460, 1389, 947, 791; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ ; 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.14 (qq, 1H, J = 6.8, 6.8 Hz) 3.37 (dd, 2H J = 2.0, 2.0 Hz) 6.55 (dt, 1H, J = 5.6, 2.0 Hz) 6.89 (dtd, 1H, J = 5.6, 2.0, 0.5 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.24-7.29 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ:22.3, 31.1, 37.5, 118.7, 121.1, 126.9, 132.5, 133.5, 140.9, 143.8, 144.6.
EI HRMS m/z calcd. For C12H15 (M+H+) 159.1174, found 159.1145.
【００６２】
実施例２３ (±)−７−イソプロピルインデンオキシドの製造
７−イソプロピルインデン(180 mg, 1.14 mmol)のジクロロメタン溶液(6 mL)に０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液(4.55 mL, 2.26 mmol)を加え、０℃でｍＣＰＢＡ (393 mg, 2.28 mmol)を加えた。室温で３０分攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトろ過を行い、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−イソプロピルインデンオキシド (116 mg,59%) を得た。IR (KBr, cm-1); 2928, 1561, 1476, 1364, 1096, 799; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ: 1.21 (d, 3H, J = 6.8), 1.22 (d, 3H, J = 6.8), 2.85-2.96 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H, J = 17.8, 1.2 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 2.9, 1.5), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 5.4, 2.9 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.8, 23.0, 30.7, 33.1, 57.6, 59.5, 122.6, 124.9, 126.8, 140.5, 140.8, 146.0.
EI HRMS m/z calcd. For C12H14O (M+) 174.1345, found 174.1056.
【００６３】
実施例２４ (±)−４−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノールの製造
発煙硫酸 (0.065 mL, 1.22 mmol, 30% SO3 ) のアセトニトリル溶液(1.5 mL) に０℃で７−イソプロピルインデンオキシド(106 mg, 0.608 mmol) のヘキサン溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、水 (1.5 mL) を加え室温で３０分攪拌した。水層を分離し、水 (1.5 mL) で希釈した後、常圧で蒸留することで、アセトニトリルを除去した。残留物を２時間還流し、５０% 水酸化ナトリウム水溶液を ｐＨ１２ になるまで加え、白色の固体としてアミノインダノ−ルを沈殿させた。沈殿物をクロロホルムで完全に溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、４−イソプロピル−cis−１−アミノ−２−インダノール (53mg, 50%) を得た。
IR (KBr, cm-1); 2959, 1561, 1561, 1476, 1362, 1069, 762; 1H NMR（CDCl3, 400 MHz）δ : 1.21 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.24 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 13.7, 2.7 Hz), 2.99 (qq, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 16.6, 5.6 Hz), 4.33 (brs, 1H), 4.39 (brs, 1H) 7.15 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)δ : 22.8, 23.0, 30.7, 37.6, 58.5, 72.2, 121.3, 124.3, 127.5, 138.3, 143.2, 145.4.EI HRMS m/z calcd. For C12H17NO (M+) 191.1310, found 191.1328.
Claims (18)
- 一般式［Ｉ］で表されるcis−アミノインダノール誘導体；
- Ｒaがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル基で、Ｒｂが水素原子である請求項１に記載のcis−アミノインダノール誘導体。
- 光学活性体である請求項１または２に記載のcis−アミノインダノール誘導体。
- 一般式［IV］で表されるインダノン誘導体；
に還元剤を作用させ、インダノール誘導体を得、ついでこれを酸処理し、一般式［V］で表されるインデン誘導体；
を得、これに酸化剤を作用させ、エポキシ化して一般式［II］で表されるインデンオキシド誘導体；
とし、これを発煙硫酸存在下でアセトニトリルと反応させ、一般式［III］で表されるオキサゾリン誘導体；
を得、これを更に加水分解することを特徴とする一般式[Ｉ]で表されるcis−アミノインダノール誘導体；
の製造法。 - Ｒｂが水素原子である請求項４記載のcis−アミノインダノール誘導体の製造法。
- エポキシ化反応の際に不斉触媒を用いることを特徴とする請求項４または５に記載の光学活性なcis−アミノインダノール誘導体の製造法。
- 不斉触媒が下記式［VI］または[XII]で表されるマンガン錯体もしくはその鏡像体である請求項６に記載の光学活性なcis−アミノインダノール誘導体の製造法。
- 一般式［II］で表されるインデンオキシド誘導体；
- 光学活性体である請求項８に記載のインデンオキシド誘導体。
- 一般式［III］で表されるオキサゾリン誘導体；
- 光学活性体である請求項１０に記載のオキサゾリン誘導体。
- 不斉合成反応を行なうに際し、一般式［VII］で表される光学活性なcis−アミノインダノール誘導体；
をキラル補助剤として用いることを特徴とする不斉合成反応を行なう方法。 - 不斉合成反応が不斉環状付加反応または６π-アザ電子環状反応である請求項１２の方法。
- 一般式[VIII]で表される(E,E)−ジエナール誘導体；
と一般式［VII］で表される光学活性なcis−アミノインダノール誘導体；
を反応させ、下記式[IX]で表される光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体；
を製造し、これに還元剤を作用させ、一般式[X]で表される光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体；
に変換し、更に酸化的にインダン骨格を解裂させることを特徴とする一般式[XI]で表される光学活性テトラヒドロピリジン誘導体；
の製造法。 - 一般式[IX]で表される光学活性４環式テトラヒドロピリジン誘導体；
- 下記式[X]で表される光学活性Ｎ−置換テトラヒドロピリジン誘導体；
- 下記式[XI]で表される光学活性テトラヒドロピリジン誘導体；
- 不斉合成反応を行なうに際し、一般式［VII］で表される光学活性なcis−アミノインダノール誘導体；
をキラル補助剤としての使用。
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