JP2021091703A - Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬 - Google Patents

Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2021091703A
JP2021091703A JP2021029700A JP2021029700A JP2021091703A JP 2021091703 A JP2021091703 A JP 2021091703A JP 2021029700 A JP2021029700 A JP 2021029700A JP 2021029700 A JP2021029700 A JP 2021029700A JP 2021091703 A JP2021091703 A JP 2021091703A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
independently
methyl
alkoxy
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2021029700A
Other languages
English (en)
Inventor
ソン ユンタオ
Yuntao Song
ソン ユンタオ
ジェイムズ ブリッジス アレクサンダー
James Bridges Alexander
ジェイムズ ブリッジス アレクサンダー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CS Pharmatech Ltd
Original Assignee
CS Pharmatech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CS Pharmatech Ltd filed Critical CS Pharmatech Ltd
Publication of JP2021091703A publication Critical patent/JP2021091703A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F20/58—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing oxygen in addition to the carbonamido oxygen, e.g. N-methylolacrylamide, N-acryloylmorpholine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F20/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【課題】既存のＥＧＦＲ阻害療法に対し耐性を示すプロテインキナーゼ、特に、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリー又はｅｒｂＢファミリーに対して選択的な阻害作用を有し、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、胃癌等の癌の治療に有用な新規化合物を提供する。【解決手段】例えば、下記構造式の化合物が示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月７日に出願された米国仮出願第６２／２７６，２２１号、及
び２０１６年９月２６日に出願された米国仮出願第６２／３９９，７３０号に対する優先
権を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のために、全体として参照により本明細
書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）もしくはその準一般的構造または種の化合物、あるいは、その薬学
的に許容される塩、エステル、溶媒和物、及び／またはそのプロドラッグ、ならびに、こ
のような化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／もしくはプロドラッ
グを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物及び塩は、キナーゼ、特に、上皮成長因子
受容体ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲ阻害療法による処置に対する耐性を発生させることにおい
て重要である、それの特定の変異体を阻害し、がんなどの異常な細胞増殖性障害を処置ま
たは改善するのに有用である。
本発明は、ビアリールアミノ化合物に関し、これは、タンパク質キナーゼＰＫのサブク
ラスのうちの１つである特定のプロテインチロシンキナーゼＰＴＫの高い選択性のある阻
害薬として有用である。ＰＫは、細胞内伝達における非常に重要なシグナル伝達エンティ
ティであり、それらは、フォスファート基の、リン酸供与体として作用するＡＴＰから、
タンパク質のチロシン側鎖上のフェノール性ヒドロキシルへの移動を触媒することにより
、多くのタンパク質を修飾する。頻繁に、チロシンキナーゼは、非常に大きな膜貫通タン
パク質の細胞内ドメインに組み込まれ、これは、細胞外ドメイン中に同種のリガンド結合
ドメインを有し、リガンド結合は、チロシンキナーゼを細胞内で活性化する。このような
分子は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。
構造的に、キナーゼは、非常によく理解される。タンパク質全体か、またははるかに大
きいモジュラータンパク質の唯一のドメインとなり得るキナーゼドメインがあり、このド
メインは、２つのローブからなる約３５ｋＤの基本的な保存構造を有し、Ｎ−末端ドメイ
ンは主に、β−シートで構成され、より大きいＣ−末端ドメインは主に、α−ヘリックス
から構成される。２つのローブの間には、ＡＴＰ及び基質の双方に結合する深い裂溝があ
る。基質結合ドメインは非常に大きく、むしろ可変であり、異なるタンパク質基質間で区
別し、リン酸化の特異性を維持するために使用される。この特異性は、非常に可変である
可能性があり、ＭＥＫなどの一部の酵素は、１つの既知の基質のみを有し、他のものは、
タンパク質中の数百の異なるヒドロキシルをリン酸化することができる。
リン酸化は、修飾タンパク質の立体配座を頻繁に変化させ、多くの場合、酵素を不活性
形態から活性形態に変換し、もしくは逆もまた同様であり、またはタンパク質を特異的な
結合パートナーと密接に会合させ、もしくは、ことによると、それらから解離し、細胞局
在の変化、または機能多タンパク質複合体の組み立てもしくは分解をもたらす。細胞内へ
のシグナルのトランスデューサ、及び細胞表面から核内へのシグナルのトランスデューサ
の多くは、ＰＫであるか、またはＰＫ、特に、ＲＴＫにより制御されるかのいずれかであ
る。このために、ＰＫのキナーゼ活性の阻害薬は、外部シグナルへの正常な応答、及びシ
グナル伝達分子自体の変異が通常引き起こす不適切な過応答の双方を減衰させる、細胞シ
グナル伝達に非常に劇的な効果を有する可能性がある。このような経路は、体内で非常に
広く行き渡っているが、ほとんどの身体機能及びそれらの機能不全から生じる可能性があ
る疾患に、いろいろな形で関与している。ＰＫの阻害薬は、がん及び免疫学的障害、双方
の疾患クラスを処置することに特に有用であり、ＰＫ、特にＲＴＫの過剰反応は、広く実
証されており、それらは多くの場合、疾患のプロセス自体を引き起こすのに非常に重要な
役割を果たしている。
キナーゼは、多くの疾患プロセス、特に、がんにおいて非常に重要なエフェクターであ
ることが示されている。細胞増殖は、キナーゼにより多くの異なるレベルで、かつ細胞が
増殖する正常な状況下で制御され、シグナルは、細胞の外部から送られなければならず、
それらは、受容体に結合し、受容体を活性化する。細胞シグナル伝達の重要な受容体の多
くは、キナーゼ、特に、ＲＴＫであるか、またはそれ自体、活性化受容体によって活性化
されるキナーゼに直接結合している。これらのキナーゼが活性化されていると、それらは
、順次、通常、いくつかのさらなるキナーゼを、リン酸化の増幅波に関与させるシグナル
伝達カスケードを活性化し、これは、核において転写因子への転座、及びこれの活性化に
最終的につながる。転写因子の活性化は、細胞に増殖周期を開始させるものを含む、細胞
内の種々のプログラムを実施する産生されるタンパク質を生じる。通常、このプロセスが
数時間進行すると、新たに合成されたタンパク質は、さらなる細胞外入力を必要とせずに
プロセスを継続するであろう。増殖細胞周期が開始される場合、合成されたタンパク質の
最初のセットは、細胞周期の後半の段階を引き起こすさらなる転写因子及びそのアクチベ
ーター、ならびに細胞の複製及び分割プロセスを開始するエフェクターの双方を含む。キ
ナーゼは、このプロセスの全てのステップの主要なコントローラーである。このプロセス
が適切に制御されず、かつ細胞が、適切な外部制御なしに細胞周期を実行することができ
る時に、それらは、形質転換され、免疫系がそれらを根絶しなければ、腫瘍を形成する可
能性がある。
形質転換細胞が検査される時、それらの変化しない特性の１つは、過剰リン酸化であり
、これらの細胞が、特に、いかなる成長因子も存在しない場合に、キナーゼ活性の全体的
な過多を示す。過剰リン酸化は、細胞内の非常に多種多様な変異により引き起こされる可
能性がある。例えば、受容体結合キナーゼのうちの１つに対し自らのリガンドを不適切に
産生する細胞による。または、これらのキナーゼのうちの１つは、その発現の適切な制御
不全、もしくは細胞に存在する遺伝子の複数の余分なコピーのいずれかに起因して、大量
に過剰発現され得る。非常に一般的な別の遺伝子欠損は、キナーゼのコード領域の変異で
あり、これは、構成的活性であり、かつキナーゼを活性化するのに適切なシグナルを必要
としないキナーゼをもたらす。場合により、キナーゼは、不適切に活性でないことがある
が、標的分子からリン酸を除去することによってシグナル伝達を制限すると考えられるホ
スファターゼは、変異または欠失により不活性化される。細胞培養腫瘍及び臨床腫瘍由来
の分離株の双方の検査は、ほとんどの場合、腫瘍細胞のリン酸化系においてこの種の欠陥
を見出すであろう。
１９８０年代後半に、いくつかの低分子キナーゼ阻害薬が発見された。これらの分子は
、ほとんどの場合、キナーゼの触媒裂溝に結合し、その結合部位についてＡＴＰと競合す
る。従って、それらは、ＡＴＰ競合的であり、その時以来発見されたほとんどの阻害薬は
、このクラスに分類される。しかし、タンパク質と競合し（基質競合）、または、より一
般的には、ＡＴＰ及び基質の双方と競合し（二重阻害薬）、または、受容体もしくは基質
のいずれとも競合しない（非競合阻害薬）キナーゼ阻害薬が、まれに発見されている。細
胞浸透性の違いを考慮した後、単離されたキナーゼ酵素阻害アッセイにおけるこれらの化
合物の効力、及び細胞内のキナーゼの阻害の間に良好な相関があることが見出される。多
くのキナーゼの場合、下流の標的のリン酸化の喪失及び細胞増殖の阻害の間にも優れた相
関がある。この相関は、数多くの異なるキナーゼにおいて、何千回も示されているように
、異常なキナーゼシグナル伝達は、形質転換細胞において制御不能な増殖を引き起こす可
能性があること、及び多くの場合、過剰活性化キナーゼの遮断は、増殖を停止する可能性
があることが、明らかに実証される。多くの場合、キナーゼ阻害薬単独では、実際に形質
転換細胞にアポトーシスを誘導し、腫瘍の収縮を引き起こすことができる。細胞の種々の
遺伝的病変は、細胞校正系により検出されているので、発生することが可能であり、結果
として、いくつかのプロアポトーシス機序は通常、これらの細胞内で活性化されるが、異
常なリン酸化は、進行中のアポトーシスプロセスの抑制に十分に関与し得る。有糸分裂中
に中断される細胞が、非常に容易にアポトーシスになる傾向があるので、一部のキナーゼ
阻害薬、特に、細胞周期の後期に関与するキナーゼを標的とするものは、本質的に細胞傷
害性である。細胞内のこれらの能力がヌードマウス内の異種移植片として成長した腫瘍を
予防することができたという良好な証拠は、最初は見つかるのが遅かったが、薬剤が改善
されたので、キナーゼ阻害薬は、標的とされるキナーゼ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の成長
を遅らせることができることを実証することが日常的になり、より良い薬剤は、腫瘍のサ
イズを、多くの場合、測定不能な点まで後退させ、まれに、腫瘍は、投与を停止した後に
再成長せず、動物が腫瘍を治癒し得たことを示唆する。さらに、インビボでの有効性は、
腫瘍曝露に関連した後に、細胞活性及び酵素活性と相関する。
臨床的証拠は見つかるのに時間がかかり、これは、おそらく部分的には、臨床腫瘍が多
くの場合、慎重に管理された条件下で成長した腫瘍よりもはるかに複雑であることが理由
であり、部分的には、マウスがヒトよりもはるかに生化学的に強力であり、より大きな相
対用量の薬物に対して耐性がある可能性があることが理由であり、主に、任意の所与の無
作為に提示するヒト腫瘍に、阻害する適切なキナーゼがどれであるかを知ることは、通常
、非常に困難であることが理由である。しかし、本当に優れた薬物動態特性を有する融合
発がん性ＴＫ ＢＣＲ−ＡＢＬのかなり強力な阻害薬であるイマチニブは、２０００年に
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）について承認された。ＣＭＬ患者（腫瘍は、ほとんどが、２
つの形態のＢＣＲ−ＡＢＬのうちの１つを含有する）の約２／３は、処置が非常によく奏
効し、通常は、白血病細胞は、循環からほぼ完全に消失するので、このキナーゼ阻害薬は
、非常に説得力のある臨床的概念実証を提供する。驚くべきことに、この遮断がある中で
の変異は、非常に遅く見え、処置の１０年後でさえも、薬物は依然として、患者の８０％
に有効である。これは、一般的な症例であることが証明されておらず、おそらく部分的に
は、ほとんどの腫瘍が、ＣＭＬよりも生物学的病歴のかなり後期に見出され、遺伝的に異
質になるのに、はるかに長くかかっていることが理由であり、部分的には、ＣＭＬがＢＣ
Ｒ−ＡＢＬに依存するように１つのがん遺伝子に依存する腫瘍が非常に少ないことが理由
である。
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬
上皮成長因子ＲＴＫ（ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ−１）の２つの４−アニリノキナゾリン阻害
薬であるゲフィチニブ及びエルロチニブは、約１０年前に肺癌での使用について承認され
た。ＥＧＦＲは、固形腫瘍に見られる最も一般的な制御不能なキナーゼのうちの１つであ
り、過剰発現または変異は、小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む腫瘍型の５０％以上におい
て頻繁に見られる。ＥＧＦＲを過剰発現する多種多様な異種移植片に対するこれらの阻害
薬の優れた活性にもかかわらず、非常に限られた活性がＮＳＣＬＣにおいて見られ、患者
の約１０％のみに薬物が奏効した。平均奏効は１年程度しか持続しない。但し、場合によ
り、はるかに持続的な奏効者が見出される。驚くべきことに、ＥＧＦＲ、特に、結腸直腸
癌（ＣＲＣ）を過剰発現することが知られている他の腫瘍型では、有意な活性が実証され
なかった。但し、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるＥｒｂｉｔｕｘは、ＣＲＣにおい
て非常に良好な臨床活性を示しており、このために、使用目的で承認されている。
ＮＳＣＬＣ奏効者の綿密な検査が行われた時、大部分の良好な奏効者は、少数の単一変
異ＥＧＦＲ（ｓｍ−ＥＧＦＲ）のうちの１つを有し、発現レベルにかかわらず、野生型受
容体を含有するもの（ｗｔ−ＥＧＦＲ）は通常、認識可能な程度まで奏効しないことが見
出された。このような変異は、ＣＲＣでは非常にまれであり、これは、過剰発現したｗｔ
−ＥＧＦＲまたは過剰発現した自己分泌リガンド発現に向かう傾向がある。これらの変異
体、特に、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ及びＥＧＦＲ ｄｅｌ７４６−７５０が分析された時、
双方が本質的に活性化されている特性を有することが見出された。これは、それらは外部
シグナルなしで増殖を引き起こし、ｗｔ ＥＧＦＲの阻害薬に対する類似の親和性を有し
ながら、ｗｔ ＥＧＦＲよりも弱く（より高いＫｍ）ＡＴＰにも結合することを意味する
。これは、これらの阻害薬がＡＴＰ競合的であるので、酵素から離れたＡＴＰと競合して
、影響を受けやすい変異体のキナーゼ活性を停止させることが、ｗｔよりも容易であり、
変異体における阻害薬の効力を事実上増大させたことを意味した。同時に、元の変異事象
以来、シグナルが確実に過剰に活性化されていたので、これらの腫瘍は、ほとんどの腫瘍
よりも多く、増殖及び生存に関するＥＧＦＲシグナル伝達に依存するようになった。
先に述べたように、肺癌などの固形腫瘍は通常、発見される時までにかなりの年月を経
ており、おそらく平均して、元の形質転換ファウンダー細胞が発生してから６〜１２年後
である。形質転換された細胞の特性の１つは、それらがＤＮＡ複製品質管理に対する制御
を失うため、自発的変異率が非形質転換細胞のものよりもはるかに高いことである。変異
は、ＤＮＡ複製中に最も容易に起こるので、これらの細胞は、非常に迅速に複製しており
、これにより、変異率はさらに増加する。結果として、腫瘍が年月を経るにつれて、変異
数が増加の一途をたどることになり、それは、元の腫瘍と幾分異なり互いに幾分異なる遺
伝的性質を伴う腫瘍のサブクローンが経時的に発生するために、統計的にそのようになる
。これらのサブクローンは、入手可能な限られたリソースのために、それらの間で競争す
るので、身体それ自体との生存闘争に関与するだけでなく、互いに生存闘争に関与する。
例えば、効果的な阻害薬を添加することにより、新しい環境に比較的適応しにくくなるよ
うに、優性腫瘍クローンの環境を変化させる時、該阻害薬の影響を同様に受けていない場
合、以前はあまり良好ではなかったマイナークローンが、空いているニッチを受け継ぐこ
とができ得る。あるいは、クローンを完全に死滅させるか、または完全に増殖を停止させ
ない限り、それは、変異を引き起こし続けることになり、変異が阻害をうまく避けた場合
、このサブクローンは、阻害薬または阻害された親クローンのいずれかからも妨害される
ことなく、ここでは、自由に増殖することになる。従って、自然選択により、がんが、感
染症と同様に、薬物耐性を生じることができるはずであることが予測され、選択プロセス
が単一宿主内の腫瘍サブクローン間の競争により主に引き起こされるが、全体の効果は、
より積極的なサブクローンに有利に働くことであり、腫瘍は一般的に、進行するにつれて
、より致命的になる。
ゲフィチニブ及びエルロチニブの奏効者が追跡された時、耐性の発症はいくつかの異な
る遺伝的変化と相関する可能性があることが見出された。まれに、腫瘍は、腫瘍を引き起
こすために全く異なるシグナル伝達系を獲得するように見えるが、通常、耐性は元の系の
調整を伴う。ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−３、及びｅｒｂＢ−４と共に、ＲＴ
ＫのｅｒｂＢ（Ｉ型）サブファミリーのメンバーである。これらの受容体は、それらに二
量体化を誘導するリガンドにより活性化され、ＥＧＦＲ−ＥＧＦＲホモ二量体は、シグナ
ル伝達に、かなり一般的に使用されているが、このファミリーにおけるより通常の経路は
、リガンドがヘテロ二量体を誘導するためのものであり、シグナル伝達エンティティが、
例えば、ＥＧＦＲ：ｅｒｂＢ−２またはｅｒｂ−Ｂ２：ｅｒｂＢ−３及び適切なリガンド
となるようなものである。系を再活性化するための最も簡単な手段は、他のｅｒｂＢのう
ちの１つの発現を増加させることであり、これは、処置の前でさえ頻繁に見られ、多くの
ｗｔ ＥＧＦＲ過剰発現腫瘍がＥＧＦＲ阻害に応答しない理由を説明するのに役立ち得る
。幾分関連する機序は、ＲＴＫ ＨＧＦＲを含み、これは、ｅｒｂＢファミリーメンバー
ではないが、過剰発現した時に、ｅｒｂＢファミリーメンバー、特に、ｅｒｂＢ−３と共
に、発がん性ヘテロ二量体を形成することが明らかになっており、ＨＧＦＲの過剰発現は
、ＥＧＦＲ阻害薬に対する一般的な耐性機序である。少なくとも実験室環境では、ＨＧＦ
Ｒ阻害薬のこれらの細胞への添加は、ＥＧＦＲ阻害薬に対する感受性を回復させる。第３
の、最も一般的な耐性モードは、ＥＧＦＲのさらなる変異であり、ＥＧＦＲ阻害薬に対す
る感受性を低減させる二重変異受容体（ｄｍ−ＥＧＦＲ）を得る。これらのうちの最も一
般的なものは、いわゆる「ゲートキーパー」変異Ｔ７９０Ｍであり、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９
０Ｍなどの二重変異体を有するＮＳＣＬＣは、続いてＥＧＦＲ阻害薬に対する耐性を発生
させている初期奏効者に一般に見られる。このようなサブクローンが最初からずっと存在
していたかどうか、またはそれらが処置後にのみ生じるかどうかは、知られていないが、
変異が短期奏効者に既に存在していたことが最も予想されるようであり、後で耐性を発生
する長期奏効者において、デノボ変異として生じ得る。
最初に、これらの変異は、阻害薬を、変異酵素への結合から立体的に遮断し、従って、
その親和性及び有効性を低減させることが考えられた。しかし、より最近の研究は、最も
一般的な変異が、阻害薬の親和性にごくわずかな影響を及ぼすが、ＡＴＰ結合親和性のｗ
ｔ ＥＧＦＲのものへの回復、または、場合によっては、ｗｔ ＥＧＦＲのものの多くと
も１０倍の回復をもたらし、その結果、阻害薬の達成可能な濃度は、もはや治療上有用な
程度までシグナル伝達を停止させるのに十分に高くはないことを示す。原則としては、Ａ
ＴＰの親和性の増加を克服するのに十分な阻害薬の親和性に向上させることを単純に必要
とするが、実際には、これは、ゲフィチニブ及びエルロチニブが、既に良好なＰＫ特性を
有する非常に強力なサブナノモルのＥＧＦＲ阻害薬であり、さらに、ｗｔ ＥＧＦＲによ
り引き起こされる腫瘍に対するあまり良好でない活性を有するので、行うことが非常に困
難である。さらに、Ｔ７９０Ｍ変異体は、ＥＧＦＲのエルロチニブ及びゲフィチニブに対
する親和性を低減させないが、アニリノキナゾリン化学型のこれらの２つの阻害薬におけ
る親和性を増加させる可能性がある手段を制限する。従って、Ｔ７９０Ｍ型変異体に対す
る高い親和性を見つけるために、新しい化学テンプレートが試験されており、いくつか、
特に、後述するタイプのＵ字型の阻害薬は、この領域で多くの将来性を有するように見え
る。
ＥＧＦＲ受容体は、身体の全体にわたって、特に、双方ともに増殖的に非常に活性な組
織である胃腸上皮及び皮膚全体において、重要な役割を果たす。ＥＧＦＲ阻害薬の主要な
用量制限毒性のうちの２つが皮膚発疹及び重篤なＧＩ障害であるので、これらは、ほぼ確
実に主に作用機序に基づいた毒性である。腫瘍がｗｔ ＥＧＦＲより引き起こされる限り
、これは、特に、胃腸管曝露が必須である経口薬の場合、合理的な設計により回避するこ
とが非常に困難であるが、腫瘍が変異ＥＧＦＲにより引き起こされる場合、承認薬物に見
られる毒性を軽減することができ得る。ＥＧＦＲ阻害薬が奏効するＮＳＣＬＣでは、最初
の標的は、ｗｔ−ＥＧＦＲではないが、限られた数のｓｍ−ＥＧＦＲのうちの１つであり
、後の標的は、ｄｍ−ＥＧＦＲであり、これらの双方は、少なくとも原則的として、ｗｔ
−ＥＧＦＲと異なるＳＡＲを有するはずであり、ｗｔ−ＥＧＦＲよりも大幅に良好な、ｓ
ｍ−ＥＧＦＲ及び／またはｄｍ−ＥＧＦＲに対する親和性を有する阻害薬を見つけること
により、少なくとも副作用を低減する理論的可能性を得る。ＥＧＦＲ及び変異ＥＧＦＲの
間の類似性に起因して、ならびに、元の阻害薬が既に、（内因性親和性でなくＡＴＰ競合
に起因して）ｗｔ−ＥＧＦＲよりも良好な、ｓｍ−ＥＧＦＲの阻害薬であったからこそ作
用したことに起因して、これは、達成するのが困難な功績であることが予想され得る。残
念ながら、臨床的観察は、腫瘍を引き起こす異常なＥＧＦＲ系が、意味のある有効性を生
じるために、非常に大きく抑制される必要があり、これに対し、制限毒性を誘導するのに
十分高いレベルの正常組織におけるｗｔ−ＥＧＦＲシグナル伝達の抑制が比較的達成しや
すいことを提示する。しかし、ＥＧＦＲ変異体特に、Ｔ７９０Ｍ ＤＭ−のＥＧＦＲに対
する親和性が増強されたＥＧＦＲ阻害薬が見出されており、これらの多くの例は、文献に
あり、いくつかは、目下臨床試験にある。本特許出願は、これらの基準の１つに適合する
化合物について記載する。
ｗｔ ＥＧＦＲよりもかなり大きな、変異ＥＧＦＲに対する親和性を有するＥＧＦＲの
阻害薬は、ｗｔ ＥＧＦＲがＥＧＦＲシグナル伝達に関与している非形質転換組織におい
てＥＧＦＲシグナル伝達に対する効果があったとしても、比較的少ない効果を有しながら
、最適な用量で、その変異体が引き起こす腫瘍の増殖を阻害することができるはずであり
。これは、かなりの大きい用量の変異選択的ＥＧＦＲ阻害薬が投与されることが可能にな
り、変異が引き起こす腫瘍に対する有効性及び治療指数の双方を増加させるはずである。
ＡＴＰ結合に対する変異の影響のため、それは本質的に、エルロチニブ及びゲフィチニブ
の奏効者に既に起こっているものであり、応答する変異は、主に、競合するリガンドＡＴ
Ｐに対するそれらの親和性の減少に起因して、ｗｔ ＥＧＦＲよりも阻害薬に対する感受
性が高いという点に留意すべきである。いくつかの第３世代ＥＧＦＲ阻害薬が目下明らか
にされており、いくつかは臨床にある。これらの化合物は一般に、最初にＵ字型ジアニリ
ノピリミジン足場に基づいた非可逆的阻害薬であるが、これはいくつかの関連足場に拡張
されているが、全てがジアニリノピリミジンと類似した様式で結合する。一般に、これら
の化合物は、Ｔ７９０Ｍ変異を含有する変異ＥＧＦＲの非常に強力な阻害薬であり、ｗｔ
ＥＧＦＲ及び他の変異の一部に対し幾分強力でない。このプロファイルのために、適切
なＥＧＦＲ変異により引き起こされる腫瘍に対する非常に強い阻害効能を維持しながら、
ｗｔ ＥＧＦＲ阻害の作用機序に基づいた毒性は、かなり低減するはずである。従って、
このタイプの化合物は、１次エルロチニブまたはゲフィチニブ療法に以前に感受性のある
患者が耐性を示すようになった後、２次療法として特に有用であり得る。これらの阻害薬
が、適切な変異受容体が、以前のように強力に阻害されることを可能にするだけではなく
、それらは、それ自体、ＥＧＦＲ阻害を介して機序が導入する明らかな毒性を誘導せずに
、これを行うはずである。本発明の大環状アミン阻害薬は、ｗｔ ＥＧＦＲよりも変異体
を優先して阻害するこれらの薬剤の類似の選択的プロファイル、及び優れた薬物動態特性
を有するＥＦＧＲの非可逆的阻害薬であり、それ故、ＮＳＣＬＣ及び変異ＥＧＦＲキナー
ゼのこのサブファミリーにより引き起こされる他の任意の腫瘍の２次処置のための優れた
薬物であることが判明するであろう。
特にＥＧＦＲ阻害薬の効能を増加させる別の方法は、１９９０年代半ばに開発された。
タンパク質上の多くの部位は、それらが本質的に求核性であり、システインチオールが主
な例であり、リジンアミン、ヒスチジンイミダゾール、及びセリン、スレオニン、ならび
にチロシンヒドロキシルもそれほど高くはないがその可能性があること、またはそれらが
、多くのアミダーゼの触媒性ヒドロキシルのように意図的に活性化されていることのいず
れかのために、極めて強く求核性である。このような残基は多くの場合、どちらかという
と穏和な条件下でタンパク質を修飾する親電子物質により標的化することができる。修飾
された残基の機能及びタンパク質上のその位置に依存して、これは、酵素機能の喪失をも
たらすことも、もたらさないこともある。ＴＫのサブセットがシステイン残基をＡＴＰ結
合裂溝の端に使用して、ＡＴＰのリボースに水素結合を形成するが、大部分がこの目的の
ためにスレオニンを使用することが理解されていた。ＥＧＦＲファミリーは全て、このシ
ステインを含有する（ＥＧＦＲ中のＣ７９７）。このシステインは、ＡＴＰ結合部位で結
合した阻害薬に結合したアルキル化部分によりアルキル化することができ、システイン硫
黄の付近に親電子物質を提示すると仮定された。実に、第１世代のＥＧＦＲ阻害薬の多く
は、ＥＧＦＲ上のＣｙｓ７９７または他の求核物質を十分に標的化し得る強力な親電子物
質であった。残念ながら、この阻害は非常に強力な阻害薬をもたらさず、またはそれは非
常に選択的な阻害薬をもたらさずに、親電子物質が、多種多様なタンパク質、特に、キナ
ーゼと反応するのに十分な活性及び十分な識別力があること、ならびにこれらの多くの場
合、アルキル化は、酵素の触媒ドメインまたは制御「スイッチ領域」のいずれかで起こっ
ていたことを示唆していた。この概念を有用にするために、潜在的なＰＫ及び毒性の理由
の双方のために、アルキル化部分は、体内の広範囲の求核物質と無差別に反応させたくな
いので、本質的に反応性が低い必要があるであろう。アルキル化薬を、高い選択性でこの
必然的にどちらかというと弱い親電子物質と反応させるために、化合物自体は、結合部位
に対する高い（非共有結合）親和性の双方を有する必要性があり、弱い親電子物質を、親
電子物質のすぐ近くに配置する立体配座で、優先的に結合しなければならないことが示さ
れた。最後に、反応が、阻害薬の血漿中半減期に比べて速くする必要があり、そうしなけ
ればその大部分が、重要なシステインと決して反応することなく、身体から洗い流されて
しまうことも見出された。このような非可逆的阻害化合物が発見され、それらは、理論上
の等効性可逆的阻害薬よりも非常に強力な、インビボでのＥＧＦＲの阻害薬であるだけで
なく、おまけに、それらは、（少なくとも、アニリノキナゾリン及び関連する３−シアノ
キノリンの場合に）むしろ不十分なｅｒｂＢ−２及びｅｒｂＢ−４阻害テンプレートを、
全てのｅｒｂＢの非常に強力な阻害薬にすることが判明し、これは、結合様式がアルキル
化部分の配置において実際に良好であった場合、標的に対する非常に高い非共有結合親和
性は、それほど重要ではないことを実証している。臨床に入った第２世代のＥＧＦＲ阻害
薬のほとんどは、アクリルアミド誘導体を親電子物質として使用するＥＧＦＲの非可逆的
阻害薬であり、それらは、可逆的阻害薬よりも、一般に臨床では、活性があるように見え
るが、より高い毒性を有する傾向もあるため、唯一、アファチニブが承認を得るのに十分
に良好なプロファイルを示している。
多くの異なるクラスのキナーゼ阻害薬が開発されており、いくつかが首尾よく承認され
て、市販されている。多数のキナーゼの強力な阻害を生じるように見える分子足場のうち
の１つは、一連の３つの連結された環であり、これらのうちの２つ、頻繁に、３つ全ては
、キナーゼに結合する時にＵ字型構造を形成することができる芳香族である。２つの遠位
環は、結合により、または１〜３つの原子鎖からなる種々のリンカーを介して、中心環に
直接結合することができる。ほとんどの場合、環窒素に隣接するＮＨ基を有する窒素含有
ヘテロ芳香族系である中心環は、キナーゼにおける不変構造であるいわゆるＤＦＧループ
の直前のＮ末端葉及びＣ末端葉の間のキナーゼのヒンジドメイン中の残基骨格に結合した
１〜３つの水素結合を形成し、これは、達成されるべき酵素の活性立体配座に向けて、正
確に配置されなければならない。阻害薬のこの端はまた、非常に疎水性である傾向がある
キナーゼのアデニン結合領域の一部を占めるが、Ｕの「基部」を形成する２つの環は、頻
繁にＡＴＰ分子の残りが通常占める空間の一部を満たす幅広いチャネルを占める。具体的
なキナーゼに対するかなり多くの親和性が、これらのコア環を、標的キナーゼにおける有
望な独特の構造決定基との良好な相互作用を生じ、及び／または阻害したくないキナーゼ
との好ましくない相互作用を生じる、選択された置換基で修飾することによりもたらされ
るが、種々のキナーゼについて多くの親和性及び選択性は、３つの環の間の種々のねじれ
及び曲げ角度からもたらされ、標的キナーゼに対する親和性を最適化する一部の置換基は
、それ自体、タンパク質と直接相互作用することがないが、３つの環の最も安定な立体配
座を互いに制御し得る。従って、一部の置換基の目的は、キナーゼと直接相互作用するよ
りはむしろ、結合に好ましい立体配座を安定化するために、阻害分子の全体的な内部エネ
ルギーに影響を及ぼすことであってよい。
臨床に入った第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ−２阻害薬のいずれもが、Ｕ
字型結合様式を示さない。それらは、β４シート及びαＣヘリックス間の裂溝に結合する
４−アニリノ（または拡張４−アニリノ）基を有し、これは、重要なＬ７４５−Ｄ８５５
塩橋の後ろにあり、このＤ８５５のＤＦＧループは、一部である。
本発明は部分的には、現在のＥＧＦＲベースの阻害療法に対し耐性を示すプロテインキ
ナーゼ、特に、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーまたはｅｒｂＢファミ
リー、最も特に、特定の変異形態のＥＧＦＲ受容体の活性を選択的に調節することができ
る新規化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロ
ドラッグを提供する。この阻害活性は、限定されないが、細胞増殖及び細胞浸潤性、転移
の阻害、アポトーシスの誘導、または血管形成の阻害を含む生物学的機能に影響を及ぼす
。本発明の化合物または塩を、単独で、または他の治療剤または緩和剤と組み合わせて含
む医薬組成物及び薬品も提供される。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つ
の（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれ
は、任意に置換され、独立して、Ｃ、もしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される
ヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、
（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２
のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、Ｃ
またはＮであり、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは、形式二重結合に関与しなけれ
ばならず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１
２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４
であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ（Ｒ
４）２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ４であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともに
Ｎでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ
２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２
、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、または
イソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜
６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ
７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ
７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１
〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル
−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８
Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
コキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１
〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ
（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６ア
ルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ
１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、
Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
キルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル
−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−
、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハ
ロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキ
ル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−
、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロ
アルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、
Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒ
ドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜
６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）
−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２
〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ
−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ
２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜
６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６
アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ
９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜
６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２
−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ
）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ア
ルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（
＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３
）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員
ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロア
ルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル
−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、Ｒ６ｅＲ６ｚＣ＝
を形成し、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ
で任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８
Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロア
ルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８
ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜
Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２
員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ
８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選
択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６ア
ルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選
択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシク
リル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、
それらに結合したヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
シ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、及
びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシクリル
環を形成し、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
ニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシクリル、
及び５〜１２員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ
９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコ
キシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜
６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（
Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル
−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１
０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アル
キル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ
１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝Ｎ
Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）
−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝
ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハ
ロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル
−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、
Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ
１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６
アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシ
カルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（
ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ
１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）
Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（Ｃ
Ｈ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２
）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６
アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ
７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−
、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキル
Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜
１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリー
ル、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８
シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシク
リル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−
であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、または、Ｒ１３及びＲ４は、それらに結合した
原子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択され
る多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、５〜７員環は、＝Ｏ（オ
キソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からな
る群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０５０８５４８９Ａ、ＷＯ２０１５／１
２７８７２、ＷＯ２０１３／０１４４４８、ＣＮ１０５００１２０８Ａ、ＣＮ１０４８４
４５８０Ａ、ＷＯ２０１５／１７５６３２、ＷＯ２０１５／１８８７７７、ＷＯ２０１６
／１０５５２５、ＷＯ２０１６０６０４４３、ＷＯ２０１６／０２９８３９、ＷＯ２０１
６／０５４９８７、ＷＯ２０１６／０１５４５３、ＷＯ２０１６／０７０８１６、及び／
またはＷＯ２０１５／１９５２２８で例示されている化合物を除外する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＮ１０４７６１５８５Ａ及び／またはＣＮ１
０４７６１５４４Ａに例示されている化合物を除外する。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４または
Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎ
であり、
Ｘ１０及びＸ１２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１０及びＸ１２のうちの少なくとも１つは、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノ
から選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、
またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、−カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９
Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシ
ル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル
、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１〜６アルキル
）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６
ｚ’（アレン）を形成し（式中、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（Ｃ
Ｈ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、もしくはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルである）、
または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ
で任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８
Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケ
ニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３
〜８シクロアルキル）、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環
式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ
９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜
６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも
３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、エチニル、ＣＦ
３、ＣＨＦ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリア
ゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アル
キル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜３アル
キル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されて
もよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、ＺはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、またはシクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプ
ロポキシである。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノから選択
され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは独立して、シアノ、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アシル−、ピラ
ゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９
、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６ア
ルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであ
る。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）
−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロア
ルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されて
もよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであ
り、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ１〜６ヒドロキ
シアルキルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2021091703
である。別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、または
Ｃ（ＣＨ３）である。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ
１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ピラゾ
ール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ１０ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２
−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
Figure 2021091703
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
Figure 2021091703
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ
、またはイソプロポキシである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ
１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６
ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２及びＸ３のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２及びＸ３の一方は、
Ｎであり、他方は、ＣＲ４であり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＩＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６
ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であ
り、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８
Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は：
Figure 2021091703
である。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（
Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣＲ４である時、Ｘ２を含有する
二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、他方
は、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエ
トキシである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３
、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであ
る。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または
−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｄは、Ｈである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または
−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
シクロプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｂが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で
あり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−
ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、
−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである
。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エト
キシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｃは、Ｈである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜
６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ
、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキ
シ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ
２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１
〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、または
エトキシである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ
３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、Ｈ、−Ｃ
Ｈ３、またはハロである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８
Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３
、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、及び
Ｘ７のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、かつＸ７がＮである時、Ｘ２を含有する二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはシアノであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＤ３
であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、
−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３
、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであ
る。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７ＳＯ２−、−Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、Ｒ４ｃは、Ｈであ
る。別の実施形態では、Ｒ４ｃは、メチル、エチル、またはハロであり、Ｒ４ｂは、Ｈで
ある。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、シ
アノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｃが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエト
キシである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、
−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである
。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ
、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
から選択される。
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
４、Ｘ５、及びＸ６のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｘ５がＣＲ４であり、かつＸ４がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｘ４がＣＲ４であり、かつＸ２がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキ
ル、シアノ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがヒドロキシルである時、Ｒ４ｂ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ４ｃがヒドロキシルである時、Ｒ４Ｃ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化され、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり（式中、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、または
イソプロピルである）、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり（式中、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、または
イソプロピルである）、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ
、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２である。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ
３、−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−ＮＲ８Ｒ９である
。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、また
は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３
、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2021091703
から選択される。
一実施形態では、本開示は、次の化合物：
Figure 2021091703
Figure 2021091703
のうちの１つ以上に関する。
一実施形態では、本開示は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に
関する。
一実施形態では、本開示は、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、がん
の処置を必要とする患者においてそれを行う方法に関する。
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳
癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、及び胃癌から選択されるがんを処置するのに有用である。
別の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、がんの処置に関し、がんは、ＥＧＦＲのエ
クソン２０ドメインの変異に起因する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ド
メインの変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍから選択される。一実施形態では、
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異は、エクソン１９挿入変異またはエクソン２１点
変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、がんの処置に関し、患者は、本発明の化合
物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ以外の
キナーゼ阻害薬に対する耐性を示す。別の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻
害薬である。
本開示はまた、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、ＥＧＦＲまたはそ
の変異の阻害を必要とする患者においてそれを行うための方法に関する。一実施形態では
、変異は、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ａは、
Figure 2021091703

であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つ
の（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれ
は、任意に置換され、独立して、ＣもしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘ
テロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（
Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２
のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、Ｃ
またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１
２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４
であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ
、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともに
Ｎでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703

であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ
２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２
、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、または
イソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜
６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ
７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ
７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１
〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル
−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８
Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
コキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１
〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ
（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６ア
ルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ
１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、
Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
キルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル
−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−
、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハ
ロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキ
ル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−
、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロ
アルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、
Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒ
ドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜
６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）
−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２
〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ
−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ
２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜
６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６
アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ
９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜
６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２
−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ
）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ア
ルキルＳ（＝ＮＲ
１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、
Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ６〜１２
アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリール、
５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜
８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シク
ロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル
−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であ
り、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、Ｒ６ｅＲ６ｚＣ＝
を形成し、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、前記環原子の１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、
Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで
任意に置き換えられ、かつ前記脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ
８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロア
ルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８
ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜
Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２
員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ
８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選
択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、前記複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシク
リル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、
それらに結合した前記ヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ
、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アル
コキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ
、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシク
リル環を形成し、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ
９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコ
キシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜
６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（
Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル
−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１
０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アル
キル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ
１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝Ｎ
Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）
−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝
ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハ
ロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル
−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、
Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ
１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６
アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシ
カルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（
ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ
１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）
Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（Ｃ
Ｈ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２
）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６
アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ
７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−
、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキル
Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜
１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリー
ル、５〜１２員ヘテ
ロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキ
ル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−、または４〜
１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、またはＲ１３及びＲ４は、それらに結合した原
子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される
多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、前記５〜７員環は、＝Ｏ（
オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３から
なる群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ａは、
Figure 2021091703

であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４または
Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎ
であり、
Ｘ１０及びＸ１２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１０及びＸ１２のうちの少なくとも１つは、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703

であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノ
から選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、
またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、−カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９
Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシ
ル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル
、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１〜６アルキル
）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６
ｚ’（アレン）を形成し（式中、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（Ｃ
Ｈ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、もしくはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルである）、
または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、前記環原子の１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、
Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで
任意に置き換えられ、かつ前記脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ
８Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケ
ニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３
〜８シクロアルキル）、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環
式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ
９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜
６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも
３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目３）
前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、エチニル、ＣＦ
３、ＣＨＦ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリア
ゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アル
キル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜３アル
キル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されて
もよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目４）
ＺがＮであり、かつ
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、またはシクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプ
ロポキシである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、構造式（ＩＶＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノから選択
され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは独立して、シアノ、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アシル−、ピラ
ゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９
、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６ア
ルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｑ＝２、３、または４である）を有する、項目３に記載の化合物あるいはその立体異性
体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッ
グ。
（項目６）
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＣＨ３、もしくはＮであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、もしくはＮであり、
Ｚが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、もしくはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、もしくはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目５に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目５に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目５に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目５に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６が、ＮまたはＣＨであり、
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目５に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−Ｏ
ＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである、項目５に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、構造式（ＶＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）
−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロア
ルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されても
よく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）を有する、項目３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１６）
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルである、
項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
Ｘ６が、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであ
り、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目１５に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘ６が、Ｎであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１５に記載の化合物。
（項目２２）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１５に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエト
キシである、項目５または１５に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２である、項目３〜２４のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目３〜２５のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、項目５または１５に記
載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４ａが、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、項目５または１５に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（
ＣＨ３）２、
Figure 2021091703

である、項目５または１５の化合物。
（項目３１）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロ
ピルである、項目３〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘ６が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）である、項目５または１５に記載の化合物。
（項目３３）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目３４）
前記化合物が、構造式（ＶＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ
１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）を有する、項目３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目３５）
Ｘ６が、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703

であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
または
代わりに、Ｒ８及びＲ９が、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目３４に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−Ｏ
ＣＤ３、またはエトキシである、項目３４に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目３４〜３９のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ４ａが、−ＮＲ８Ｒ９である、項目３４〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル
、またはシクロプロピルである、項目３４に記載の化合物。
（項目４４）
Figure 2021091703

から選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目４５）
前記化合物が、構造式（ＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ピラゾ
ール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ１０ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２
−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）を有する、項目３に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目４６）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目４５に記載の化合物。
（項目４９）
Ｘ６が、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目４５に記載の化合物。
（項目５０）
Ｘ６が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３であり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、
Figure 2021091703

であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目４５に記載の化合物。
（項目５１）
Ｘ６が、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、
Figure 2021091703

であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目４５に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシである、項目４５に
記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目４５〜５２のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目４５〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，−ＮＲ８Ｒ９またはＲ７ＳＯ２−である、項目４
５に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ４ａが、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜
６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルである、項目４５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ４ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２である、項目４５に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目４５に記載の化合物。
（項目５９）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目６０）
前記化合物が、式（ＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２及びＸ３の一方がＮで
あり、他方がＣＲ４であり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目６１）
前記化合物が、式（ＩＸＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６
ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であ
り、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、またはＣ１〜６アルキルであり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目６０に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に
許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目６２）
ＺがＣＨである、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエト
キシである、項目６１または６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目６１〜６３のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である、項目６
１〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目６１〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
前記化合物が、
Figure 2021091703

である、項目６１に記載の化合物。
（項目６９）
前記化合物が、式（ＸＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（
Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣＲ４である時、Ｘ２を含有する
二環式環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目７０）
前記化合物が、式（ＸＩＶＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、他方
はＨであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目６９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に
許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目７１）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはクロロであり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目７０に記載の化合物。
（項目７３）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、
項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目７０に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目７０に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目６９〜７４のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目７０に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目７０に記載の
化合物。
（項目７９）
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、項目７０に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｄが、Ｈであ
る、項目７０に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｂが、Ｈであ
る、項目７０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目７０に記載の化合物。
（項目８３）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目７０に記載の化合物。
（項目８４）
前記化合物が、式（ＸＶＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
シクロプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｂが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ７が、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目６９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に
許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目８５）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で
あり、
Ｒ４ｃが、Ｈであり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目８４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであり、
Ｒ４ｃが、Ｈであり、かつ
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目８４に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目８
４に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目８４〜８７のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目８４に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目８４〜８９の
いずれか１項に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、項目８４に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ４ｂが、Ｈ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−
ＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ４ｃが、Ｈである、項目８４に記載の化合物。
（項目９３）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目８４に記載の化合物。
（項目９４）
Figure 2021091703

から選択される、項目８４に記載の化合物。
（項目９５）
前記化合物が、式（ＸＶＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ
２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、また
はイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜
６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ
、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキ
シ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ
２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは 代わりに、Ｒ
８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１
１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環式環、または
縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１から選択される
多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成し、これらの複
素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６
ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３
つの置換基で任意に置換され、 各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜
６アルキル、またはＣ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは 代わりに、２つの
Ｒ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、
Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６
員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目９６）
前記化合物が、式（ＸＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１
〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目９５に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に
許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目９７）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目９６に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目９６に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目９６〜９９のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目９６に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目９６に記載の
化合物。
（項目１０３）
Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、項目９６に記載の化
合物。
（項目１０４）
Ｒ４ｃが、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である、項目９６に
記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目９６に記載の化合物。
（項目１０６）
Figure 2021091703

から選択される、項目９６に記載の化合物。
（項目１０７）
前記化合物が、式（ＸＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、及び
Ｘ７のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ
２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、また
はイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、かつＸ７がＮである時、Ｘ２を含有する二環式環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１０８）
前記化合物が、式（ＸＩＸＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、メチル、エチル、またはシアノであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＤ３
であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、またはＲ４ｃの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目１０７に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的
に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１０９）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目１
０８に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１０８または１０９
に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目１０８または１０９に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１０８〜１１
１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、項目１０８〜１１２のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ４ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７ＳＯ２−、−Ｃ１〜６アルキ
ル、またはシアノであり、かつＲ４ｃが、Ｈである、項目１０８〜１１３のいずれか１項
に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ４ｃが、メチル、エチル、またはハロであり、かつＲ４ｂが、Ｈである、項目１０８
〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目１０８〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１７）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目１０８に記載の化合物。
（項目１１８）
前記化合物が、式（ＸＸＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、シ
アノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｃが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目１０７に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的
に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１１９）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１１８に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１１８〜１２１のい
ずれか１項に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目１１８に記載の化合物。
（項目１２４）
Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１１８に記載
の化合物。
（項目１２５）
Ｒ４ａが、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２６）
Ｒ４ｃが、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ま
たは−ＮＲ８Ｒ９である、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２８）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目１１８に記載の化合物。
（項目１２９）
前記化合物が、式（ＸＸＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
４、Ｘ５、及びＸ６のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｘ５がＣＲ４であり、かつＸ４がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｘ４がＣＲ４であり、かつＸ２がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原
子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の構造を有する、項目２に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１３０）
前記化合物が、式（ＸＸＩＩＢ）：
Figure 2021091703

（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキ
ル、シアノ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがヒドロキシルである時、Ｒ４ｂ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化することができ、
Ｒ４ｃがヒドロキシルである時、Ｒ４ｃ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703

の間で互変異性化され、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前
記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ
原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の構造を有する、項目１２９に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的
に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目１３１）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２が、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプ
ロピルであり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１３０に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｚが、ＣＨであり、
Ｒ１が、水素またはクロロであり、
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂが、Ｈであり、
Ｒ４ｃが、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８が、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプ
ロピルであり、
Ｒ４ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、かつ
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項
目１３０に記載の化合物。
（項目１３３）
Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、項目１
３０に記載の化合物。
（項目１３４）
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目１３０〜１３３のい
ずれか１項に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、項
目１３０に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｒ４ｂが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１３０に記載
の化合物。
（項目１３７）
Ｒ４ｃが、Ｈまたは−ＮＲ８Ｒ９である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｒ４ｄが、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である、項目１３０
に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｒ４ｂが、Ｈである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、
またはシクロプロピルである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１４１）
Figure 2021091703

Figure 2021091703

から選択される、項目１３０に記載の化合物。
（項目１４２）
次の：
Figure 2021091703

Figure 2021091703

のうちの１つから選択される化合物。
（項目１４３）
項目１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成
物。
（項目１４４）
がんの処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療的有効量の、項目
１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、エステル、もしくはプロドラッグを前記患者に投与することを含む、前記方法。
（項目１４５）
前記がんが、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、
及び胃癌から選択される、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、項目１４４または１４５に記載の方
法。
（項目１４７）
前記がんが、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異からもたらされる、項目１４６の
方法。
（項目１４８）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの前記変異が、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍか
ら選択される、項目１４７の方法。
（項目１４９）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの前記変異が、エクソン１９挿入変異またはエクソン
２１点変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
前記患者が、項目１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物以外のキナーゼ阻害薬に耐
性を示す、項目１４４〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５１）
前記キナーゼ阻害薬が、ＥＧＦＲ阻害薬である、項目１５０に記載の方法。
（項目１５２）
ＥＧＦＲまたはその変異の阻害を必要とする患者においてそれを行うための方法であっ
て、治療的有効量の、項目１〜１４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを前記患者に投与することを
含む、前記方法。
（項目１５３）
前記変異が、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある、項目１５２に記載の方法。
定義
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖基を含む飽和一
価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」
という用語は、１〜６つの炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
、を含有する分枝鎖または直鎖アルキルラジカルを指す。同様に、「Ｃ１〜４アルキル」
または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４つの炭素原子、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チルなど、を含有する分枝鎖または直鎖アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、またはヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指し、一部の場合では、置換アル
キル基は、置換基に関して具体的に呼ばれ得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上
のハロ置換基で置換され、かつ通常、１〜６つの炭素原子及び１、２、または３つのハロ
原子を含有する特定数の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
キル」）を指す。従って、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３
）及びジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）を含む。
同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ置換基で置換され、かつ通
常、１〜６つの炭素原子及び１、２、または３つのヒドロキシを含有する特定数の炭素原
子を有するアルキル基（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」）を指す。従って
、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）及び２−ヒドロ
キシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む。
「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、または「ＯＣ１〜６アルキル」
という用語は、１〜６つの炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ
、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなど、を指す。「Ｃ１〜４
アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「ＯＣ１〜４アルキル」という用語は、１〜
４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシなど、を指す。
「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ」、または「ＯＣ３〜
６シクロアルキル」という用語は、３〜６つの炭素原子を含有する環状アルコキシラジカ
ル、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシなど、を指す。
「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ置換基で置換される特定数の炭素原
子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、通常、アルキル部分に１〜６つ
の炭素原子を含有し、１、２、または３つのＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基で置換される。
このような基は、本明細書では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして記載
される場合がある。「アミノアルキル」は、このような基が本明細書でさらに定義される
ように、１つ以上の置換または非置換アミノ基で置換される特定数の炭素原子を有するア
ルキル基を指す。
アミノアルキル基は通常、アルキル部分に１〜６つの炭素原子を含有し、１、２、また
は３つのアミノ置換基で置換される。従って、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル基は、例えば、
アミノメチル（−ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
−ＣＰｒ）、及びＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピロリジニル）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結
合からなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。通常、アルケニル基は、２〜２０
の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは、２〜１２の炭素原子（「Ｃ２
〜Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは、２〜８つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニ
ル」）、もしくは２〜６つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）、または２〜４つの
炭素原子（「Ｃ２〜４アルケニル」）を有する。代表的な例としては、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。「Ｃ２
〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６つの炭素原子、及び２つのｓｐ２混成炭素原子の間に少な
くとも１つの二重結合を含有する直鎖または分枝鎖状の基を表す。これは、それらが置換
基を有するか、または、例えば、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルラジカルに、他のラジカ
ルの置換基として現れる場合にも当てはまる。好適なＣ２〜Ｃ６アルケニルラジカルの例
は、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル、
ｓｅｃ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｓｅｃ−ヘキセニルなどである。アルケニル基は
、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換さ
れてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結
合からなる、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０の炭素
原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは、２〜１２の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１
２アルキニル」）、より好ましくは、２〜８つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）
、もしくは２〜６つの炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）、または２〜４つの炭素原
子（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）を有する。代表的な例としては、エチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに
限定されない。アルキニル基は、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載
されているのと同じ基で置換されてもよい。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６つの炭
素原子、及び２つのｓｐ混成炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖ま
たは分枝鎖状の基を表す。これは、それらが置換基を有するか、または、例えば、Ｏ−（
Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルラジカルに、他のラジカルの置換基として現れる場合にも当ては
まる。好適なＣ２〜Ｃ６アルキニルラジカルの例は、プロピニル、ブチニル、ペンチニル
、ヘキシニルなどである。
本明細書で使用される「アルキレン」は、２つの他の基を一緒に結合させることができ
る特定数の炭素原子を有する二価ヒドロカルビル基を指す。場合により、それは、−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−を指し、ｎは、１〜８であり、好ましくは、ｎは、１〜４である。明記された
場合、アルキレンは、他の基で置換することもでき、１以上の不飽和度（すなわち、アル
ケニレンもしくはアルキニレン部分）、または環を含んでもよい。アルキレンの利用可能
な原子価は、鎖の両端にある必要はない。従って、−ＣＨ（Ｍｅ）−及び−Ｃ（Ｍｅ）２
−は、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環状基、及びエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などの不飽和基がそうであるように、用語「
アルキレン」の範囲内にも含まれる。アルキレン基が任意に置換されると記載されている
場合、置換基は、本明細書に記載のアルキル基に通常存在するものが含まれる。
「ヘテロアルキレン」は、上記のアルキレン基を指し、アルキレン鎖の１つ以上の不連
続な炭素原子は、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｐ−、または−Ｓ−、明示すると、例えば、−Ｎ（
Ｒ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）−（式
中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｘは、０〜２である）で置き換えられる
。例えば、基−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−は、「Ｃ２〜Ｃ５」−ヘテロアルキレン基であり
、対応するアルキレンの炭素原子のうちの１つは、Ｏで置き換えられる。
「アリール」または「芳香族」は、完全な共役π電子系を有し、かつ芳香族性を有する
全て炭素の単環式または縮合多環式のものを指す。「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」及び「Ｃ６
〜１２アリール」は、この用語に含まれ、６〜１２の炭素の芳香族環系を包含し、環系内
にヘテロ原子を含有しない。アリール基の例は、フェニル及びナフタレニルである。アリ
ール基は、置換されても、置換されなくもよい。Ｃ６〜Ｃ１２アリールの隣接する環炭素
原子上の置換基は、１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキ
シル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される５もしくは６員炭素環式環、または１
つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハ
ロゲンで任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１、もしくは２
である）から選択される１、２、もしくは３つの環ヘテロ原子を含有する５もしくは６員
複素環式環を形成するために、組み合わせてもよい。アリール基の例としては、フェニル
、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル
、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基は、本明細書にさらに記載される
ように、置換されなくても、置換されてもよい。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、特定数の環原子を含有し、かつ芳香環
の環員として、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香
族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原
子を包含すると、５員環及び６員環における芳香族性が可能になる。通常、ヘテロアリー
ル基は、５〜２０の環原子（「５〜２０員ヘテロアリール」）、好ましくは、５〜１４の
環原子（「５〜１４員ヘテロアリール」）、より好ましくは、５〜１２の環原子（「５〜
１２員ヘテロアリール」）または５〜６つの環原子（「５〜６員ヘテロアリール」）を含
有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介
して塩基分子に結合している。従って、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基
分子に結合していてもよく、一方、５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して
塩基分子に結合していてもよい。ヘテロアリール基は、本明細書にさらに記載されるよう
に、置換されなくても、置換されてもよい。本明細書で使用される場合、「５〜６員ヘテ
ロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を含
有するが、４つの窒素を有するテトラゾリルを含む５または６つの環原子の単環式基を指
し、残りの環原子は、Ｃであり、加えて、完全な共役π電子系を有する。５または６員ヘ
テロアリールの隣接する環原子上の置換基は、１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される縮合５もし
くは６員炭素環、または１つ以上の置換基、例えば、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシル、アミノ、及びハロゲン、で任意に置換される、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中
、ｘは、０、１、または２である）から選択される１、２、もしくは３つの環ヘテロ原子
を含有する縮合５または６員複素環式環を形成するために、組み合わせてもよい。該縮合
環がそれ自体芳香族である場合、それは、第２の環がヘテロ原子を含有するかどうかにか
かわらず、縮合（二環式）ヘテロ芳香族種と称される。薬学的に許容されるヘテロアリー
ルは、本発明の化合物に結合するのに十分に安定であり、医薬組成物中に製剤化され、続
いて、それを必要とする患者に投与されるものである。
独立して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１、２、または３つのヘテロ原子を含有す
る５員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。好ましい６
員ヘテロアリール環は、１または２つの窒素原子を含有する。６員ヘテロアリールの例は
、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。縮合ヘテロアリール
環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイミダゾール、
インダゾール、キノロン、イソキノリン、プリン、ピロロピリミジン、ナフチリジン、及
びカルバゾールが挙げられる。
本明細書で使用される「アリーレン」は、水素原子を核の２つの炭素原子のそれぞれか
ら除去することにより、芳香族炭化水素から誘導される二価のラジカルを指す。よくある
実施形態では、アリーレン環は、１，２−二置換または１，３−二置換アリーレンである
。アリーレン部分のアリール環は、このような置換が示される範囲で、アリール環に適す
る基で利用可能な原子価の位置で任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリーレン
環は、Ｃ６〜Ｃ１２アリーレン環、例えば、１，２−フェニレンまたは１，３−フェニレ
ン部分である。
同様に、本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、水素原子を核の２つの炭素の
それぞれまたは炭素原子及び窒素原子から除去することにより、ヘテロ芳香族環から誘導
される二価のラジカルを指す。よくある実施形態では、ヘテロアリーレン環は、１，２−
二置換または１，３−二置換ヘテロアリーレンである。ヘテロアリーレン部分のヘテロア
リール環は、このような置換が示される範囲で、ヘテロアリール環に適する基で任意に置
換される。好ましくは、ヘテロアリーレン環は、５〜１２員、場合により、縮合ヘテロア
リーレン環、より好ましくは、５〜６員ヘテロアリーレン環であり、これらのそれぞれは
、任意に置換されていてもよい。
「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、環員とし
て、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、特定数の環原子
を含有する非芳香族、飽和または部分的不飽和環系を指すために、本明細書では同じ意味
で使用されてもよく、複素環式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して塩基分子に連
結される。ヘテロ脂環式環は、１つ以上の他のヘテロ脂環式または炭素環式環に縮合され
てもよく、この縮合環は飽和、部分的不飽和、または芳香族であってもよい。好ましくは
、ヘテロ脂環式環は、環員として、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子
、より好ましくは、１〜２つの環ヘテロ原子を含有する。但し、このようなヘテロ脂環式
環は、２つの連続した酸素原子を含有しない。ヘテロ脂環式基は、置換されなくても、ア
ルキル、アリール、またはヘテロアリールに適すると本明細書に記載されているのと同じ
基で置換されてもよい。
好ましいヘテロ脂環式基は、本明細書の定義に従って、３〜１２員ヘテロ脂環式基、５
〜８員ヘテロシクリル（またはヘテロ脂環式）基、４〜１２員ヘテロ脂環式単環、及び６
〜１２員ヘテロ脂環式二環を含む。本明細書で使用される場合、「３〜１２員ヘテロ脂環
式」は、３〜１２の環原子を有する単環式または二環式基を指し、１、２、３、または４
つの環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１、２である）、及び
Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。環
は、１つ以上の二重結合も有してもよい。しかし、環は、完全な共役π電子系を有さない
。２つの環炭素原子上の置換基は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは、０、１または
２である）から選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を含有する炭素環式または
ヘテロ脂環式のいずれかである５または６員架橋環を形成するために組み合わせもよい。
ヘテロ脂環式基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルなどで任意に
置換される。
よくある実施形態では、ヘテロ脂環式基は、炭素及び非炭素ヘテロ原子の双方を含む３
〜１２の環員、好ましくは、４〜６つの環員を含有する。特定の好ましい実施形態では、
３〜１２員ヘテロ脂環式基を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル環から選択され、これらのそれぞ
れは、このような置換が化学的意味を成す程度に、任意に置換されてもよい。
例えば、限定されないが、ニトロ、ホスフィニル、ホスフィンアミド、スルホキシイミ
ノ、及びスルホニル基などの基を形成するために、オキソまたはアザ基が、基底状態より
も高い形式酸化状態で、Ｎ、Ｐ、またはＳに結合している場合（例えば、Ｎ５＋、Ｐ５＋
、Ｓ６＋）を除いて、または特定のヘテロ芳香族環、例えば、トリアジン、トリアゾール
、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの場合を除いて、２つ以下のＮ
、Ｏ、またはＳ原子が通常、連続して連結されていることが理解される。
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、または部分的不
飽和炭素環系を指し、これは、シクロアルキル環の炭素原子を介して塩基分子に連結して
いる単環式、架橋、縮合、または螺旋二環式もしくは多環式環系であってよい。通常、本
発明のシクロアルキル基は、３〜１２の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」）、
好ましくは、３〜８つの炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）を含有する。他のシ
クロアルキル基は、４〜７つの炭素の部分的不飽和部分（「Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル
」）を含む。代表的な例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
タン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロ
ヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタンなどが挙げられる。シクロアルキル基は
、置換されなくても、アルキルに適すると本明細書に記載されているのと同じ基で置換さ
れてもよい。本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６つの
炭素原子の、全て炭素の単環式または縮合環多環式基を指す。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、通常は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン
を介して塩基分子に結合しているシクロアルキル環、通常は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
を記載するために使用されてもよい。シクロアルキルアルキル基は、炭素環及びリンカー
の炭素原子の総数により記載され、通常は、４〜１２の炭素原子（「Ｃ４〜Ｃ１２のシク
ロアルキルアルキル」）を含有する。従って、シクロプロピルメチル基は、Ｃ４−シクロ
アルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルは、Ｃ８−シクロアルキルアルキルで
ある。シクロアルキルアルキル基は、置換されなくても、アルキル基に適すると本明細書
に記載されているのと同じ基により、シクロアルキル及び／またはアルキレン部分で置換
されてもよい。
「アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介して塩基分子に結合
している本明細書に記載のアリール基を指す。アリールアルキル基は、環及びリンカー中
の炭素原子の総数により記載される。従って、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基
であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。通常は、アリールアルキル
基は、７〜１６の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル」）を含有し、アリール部
分は、６〜１２の炭素原子を含有し、アルキレン部分は、１〜４つの炭素原子を含有する
。このような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２アリールとしても表されても
よい。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している
上記のようなヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１つの環原子が、Ｎ、Ｏ
、及びＳから選択されるヘテロ原子であるという点で、「アリールアルキル」とは異なる
。ヘテロアリールアルキル基は、置換基を除き、環及びリンカーの非水素原子（すなわち
、Ｃ、Ｎ、Ｓ、及びＯ原子）を合わせた総数に従って本明細書に記載される場合がある。
従って、例えば、ピリジニルメチルは、「Ｃ７」−ヘテロアリールアルキルと称されても
よい。通常は、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０の非水素原子（Ｃ、Ｎ、Ｓ
、及びＯ原子を含む）を含有し、ヘテロアリール部分は通常、５〜１２の原子を含有し、
アルキレン部分は通常、１〜４つの炭素原子を含有する。このような基は、−Ｃ１〜Ｃ４
アルキレン−５〜１２員ヘテロアリールとしても表されてもよい。
同様に、「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキ
レンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して塩基分子に結合したアリール及
びヘテロアリール基を指し、基は、環及びリンカーの非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、Ｓ
、及びＯ原子）を合わせた総数に従い記載されている。従って、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル
基及び−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル基はそれぞれ、Ｃ８−アリールアルコキシ基及びＣ８−
ヘテロアリールアルコキシ基と呼ばれるであろう。
アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリ
ールアルコキシ基は、任意に置換されると記載されている場合、置換基は、二価のリンカ
ー部分または基のアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれかに存在してもよい。ア
ルキレンまたはヘテロアルキレン部分上に任意に存在する置換基は、一般にアルキルまた
はアルコキシ基について上に記載されたものと同じである一方、アリールまたはヘテロア
リール部分上に任意に存在する置換基は、一般にアリールまたはヘテロアリール基につい
て上に記載されたものと同じである。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「アシル」は、一価の基−Ｃ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は、特定数の炭素原
子（通常は、Ｃ１〜Ｃ８、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキル
に適する基で置換されてもよい。従って、Ｃ１〜Ｃ４アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル置換基、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む。同様に、「アシルオキシ」は、一価の
基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指し、アルキル部分は、特定数の炭素原子（通常は、Ｃ１〜Ｃ
８、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに適する基で置換され
てもよい。従って、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基
、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
「単環式または二環式環系」という用語は、特定数の環原子を含有する芳香族、飽和、
または部分的不飽和環系を指し、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘ
テロ原子を任意に含んでもよく、複素環式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介して塩
基分子に結合している。「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、及び
「ヘテロアリール」という用語は、この用語に含まれる。通常は、本発明の単環式または
二環式環系は、４〜１２員原子（「４〜１２員単環式または二環式環系」）を含有する。
二環式系は、１，１−融合（スピロ）、１，２−融合（融合）、または１，＞２融合（ブ
リッジヘッド）を介して結合していてもよい。代表的な例としては、シクロペンタン、シ
クロペンテン、シクロヘキサン、ノルボルニル、スピロ［２．３］ヘキサン、フェニル、
ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピロリル、チエニル、フラ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、アゼ
チジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリ
ルなどが挙げられる。
中心のアジン系の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない
。
Figure 2021091703
Ａ１である可能性がある５，６−二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本
発明は、これらの例に限定されない。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Ａ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ６である可能性がある部分的に飽和した５．Ｘ二環式アザ
芳香族の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Ａ３であることができる５．５−二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示されるが、本
発明は、これらの例に限定されない。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Ａ４ａまたはＡ４ｂである可能性がある６．５二環式アザ芳香族の代表例は、以下に示
されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Ａ５の代表例は、以下に示されるが、本発明は、これらの例に限定されない。
Figure 2021091703
本明細書で使用される場合、「メチレン単位はＣ＝Ｏで置き換えられる」などの文脈中
で「置き換えられる」という用語は、官能基の交換を指し、例えば、−ＣＨ２−（メチレ
ン単位）は、−Ｃ（Ｏ）−（カルボニル基）と交換される。
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、単環
式及び二環式複素環、アリール（単環式及び二環式）、ヘテロアリール（単環式及び二環
式）、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリー
ルアルキル、もしくはヘテロアリールアルコキシ基（任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル
、Ｃ６〜１２ビシクロアルキル、４〜１２原子の飽和単環式複素環もしくは６〜１２原子
の飽和二環式複素環、全ての６〜１２原子のＣ６〜１２アリール単環または二環及びヘテ
ロアリール単環もしくは二環を含む）は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒ
ドロキシルアミノ、オキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、シアノ、ニトロ、アジド、
ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ３〜６アルケニル、ＯＣ３〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルキル、ＯＣ３〜８シクロアルキル、ＯＣ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜６アシ
ル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８
ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯ２Ｒ４、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４
、Ｓ（Ｒ４）（＝Ｏ）＝ＮＲ８、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９
、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ４、
−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ４）Ｒ４、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲ８Ｒ９）Ｒ４、ＯＮＲ８Ｒ９、
ＯＮ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＯＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＮＲ８ＣＯ２Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２
Ｒ４、ＯＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択される複数の置換基で任意に置換することがで
きる。
化合物
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ａは、
Figure 2021091703
またはＡ６であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つ
の（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれ
は、任意に置換され、独立して、Ｃ、もしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される
ヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、
（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２
のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、Ｃ
またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１
２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４
であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ
、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ１及びＥ２は独立して、Ｃ−Ｒ１またはＮであり（但し、Ｅ１及びＥ２が双方ともに
Ｎでない）、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ
２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２
、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、または
イソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜
６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ
７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ
７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１
〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル
−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８
Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
コキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１
〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ
（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６ア
ルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ
１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、
Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
キルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル
−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−
、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハ
ロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキ
ル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−
、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロ
アルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、
Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒ
ドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜
６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）
−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２
〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ
−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ
２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜
６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６
アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ
９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜
６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２
−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ
）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ア
ルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（
＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３
）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員
ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロア
ルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル
−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、Ｒ６ｅＲ６ｚＣ＝
を形成し、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ
で任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８
Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロア
ルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８
ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜
Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２
員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ
８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選
択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６ア
ルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選
択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシク
リル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、
それらに結合したヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
シ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、及
びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシクリル
環を形成し、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ
９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコ
キシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜
６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（
Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル
−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１
０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アル
キル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ
１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝Ｎ
Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）
−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝
ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハ
ロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル
−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、
Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ
１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６
アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシ
カルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（
ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ
１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）
Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（Ｃ
Ｈ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２
）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６
アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ
７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−
、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキル
Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜
１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリー
ル、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８
シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシク
リル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−
であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、またはＲ１３及びＲ４は、それらに結合した原
子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される
多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、５〜７員環は、＝Ｏ（オキ
ソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる
群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
Ａ６は、
Figure 2021091703
から選択され、
Ａ２は、Ｒ４で任意に置換されて、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ
１１、及びＸ１２のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、
Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（
Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択さ
れる。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、
及びＸ１２のいずれかが、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｓ＝ＯまたはＳＯ
２である場合、該原子への上記の結合のうちのいずれもが、（形式）二重結合ではなく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２
のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２である。
式（Ｉ）の一実施形態では、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、
Ｘ１１、及びＸ１２は、任意に置換され、独立して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、Ｏから
なる群より選択されるヘテロ原子、及びＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１３、ＳＯ２、もしくはＳ（Ｏ
）（ＮＲ１３）の官能基である。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂにおいて、Ｘ１、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの４つ以下及び２つ以上は、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（
Ｒ４）２とすることができる。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３では、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５が全て
Ｃである場合、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲ１３、また
はＳである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２が
Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝ＮＲ１３ 、ＮＲ１３、もしくはＣ＝Ｓであり、かつＸ４及びＸ５が
双方ともにＣである場合、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ１３、Ｃ＝Ｏ、またはＳであ
る。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、及びＡ３において、Ｘ１がＣであり、かつＸ
２及びＸ３がＣＲ４またはＮである場合、Ｘ４及びＸ５の一方は、Ｎであってよいが、Ｘ
１がＮである場合、またはＸ２もしくはＸ３の１つがＮまたはＣＲ４でない場合、Ｘ４及
びＸ５の双方は、Ｃである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａ及びＡ４ｂにおいて、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち
の少なくとも１つは、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ４及びＸ５の一方は、ＣまたはＮであり
、他方は、Ｃである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ２において、非芳香族環中のメチレン単位は、多くとも
３つの独立したＲ４で任意に置換され、任意に、メチレン単位のうちの多くとも２つは、
Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ４）２、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘで独立して置き換えられる。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ１において、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は、ＣＲ４Ｎ
、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）ｘであってよい。但し、それらの
うちの少なくとも２つは、ＣＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１３）、またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ３において、Ｘ４またはＸ５がＮである場合、Ｘ１０、
Ｘ１１、及びＸ１２は独立して、ＮまたはＣＲ４である。但し、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ
１２のうちの多くとも２つは、Ｎである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ３において、Ｘ４及びＸ５がＣであり、Ｘ１０、Ｘ１１
、及びＸ１２のうちの１つがＮＲ１０、Ｏ、またはＳである場合、残りの２つは独立して
、ＣＲ４またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａ及びＡ４ｂにおいて、Ｘ６及びＸ７は、ＣＲ４Ｎ、
ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）ｘであってよい。但し、それらのう
ちの少なくとも２つは、ＣＲ４、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１３）、またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ａにおいて、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ４ｂにおいて、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ａ５において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうち
の少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２である。式（Ｉ）の一実
施形態では、Ａ５において、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮである。
式（Ｉ）の一実施形態では、ＺがＣＨである場合、Ａは、４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル、またはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルで
はない。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｚは、Ｎである。別の実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミ
ノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザス
ピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピ
ロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルア
ミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ
、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び４−［（２Ｓ）
−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルからなる群より選択される。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ
１０である。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＣＮ、メチル
、−ＣＨＦ２、エチニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、または−Ｃ
ＯＮＭｅ２から選択される。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｅ３は、Ｎである。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｅ１及びＥ２はそれぞれ、ＣＨである。
式（Ｉ）の一実施形態では、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３は、６員環の窒素及び炭素原子と共
に、
Figure 2021091703
からなる群より選択されるヘテロ芳香環を形成する。
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは、
Figure 2021091703
である。
式（Ｉ）の本明細書に開示の種々の実施形態は、以下の式（ＩＡ）、（ＩＩＡ１）、（
ＩＩＡ２）、（ＩＩＡ３）、（ＩＩＡ４ａ）、（ＩＩＡ４ｂ）、及び／または（ＩＩＡ５
）にも適用することができる。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のうちのいずれもが、それらに結合した２つ
の（形式）二重結合を有さず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれ
は、任意に置換され、独立して、Ｃ、もしくはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される
ヘテロ原子であり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、
（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、または
代わりに、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２
のそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、及びＯからなる群より選択され、
Ｘ４及びＸ５のそれぞれは独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１
２のうちの少なくとも４つは、Ｃ、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ５では、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａでは、Ｘ９は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ｂでは、Ｘ８は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ａ４ａ及びＡ４ｂでは、Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４
であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４ａ、及びＡ４ｂでは、Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）、Ｓ（＝ＮＲ１３）２、またはＣＲ４
であり、
Ａ５では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のうちの少なくとも３つは、Ｃ、Ｃ＝Ｏ
、ＣＲ４、またはＣ（Ｒ４）２であり、
Ｅ３及びＺは独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
Ｆ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ
２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、Ｒ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２
、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、または
イソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルケニル−Ｒ７、Ｃ２〜６アルキニル−Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜
６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ
７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｐＲ
７、またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１
〜６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル
−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８
Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
コキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１
〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ
（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１３Ｎ−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６ア
ルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＣ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ
１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、
Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アル
キルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ１〜６アルキル
−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１
〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−
、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハ
ロアルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝
ＮＲ１３）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ１〜６アルキ
ル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６ハロアルケニル、Ｒ７−Ｃ３〜６アルケニル−
、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜６アルケニル−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロ
アルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、
Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒ
ドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ、−Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシカルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜
６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）
−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２
〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ
−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ
２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜
６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６
アルコキシ−、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ
９、−ＮＲ１３Ｒ１３、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ２〜
６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７−Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２
−Ｎ（Ｒ１０）−、チオ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ
）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ア
ルキルＳ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝ＮＲ１３）（
＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−、Ｒ７Ｓ（＝ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３
）−、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員
ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロア
ルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル
−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ
６アルキル−であり、
Ｒ３では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣＮであり、
Ｒ６ｅは、ＨまたはＦであり、
Ｒ６ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、
Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６ハロアルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６ハロア
ルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルケニル、Ｃ３〜８シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８
ハロシクロアルケニル、Ｃ３〜８ハロシクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜
Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アシル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環
式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２
員ヘテロアリール、または５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−であり、Ｒ
８及びＲ９はさらに独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選
択される多くとも３つの置換基で置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキ
シアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６ア
ルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから
選択される多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、４〜１２員ヘテロシク
リル、もしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、または、代わりに、２つのＲ１１は、
それらに結合したヘテロ原子（複数可）と共に、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
シ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、及
びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換される５〜８員ヘテロシクリル
環を形成し、
各Ｒ１３は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、シアノ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロア
ルキル、Ｃ１〜６アシル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜
６アルキル−、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル−
Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ
９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アシルオキシ−Ｃ２〜
６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルコ
キシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ２〜
６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（
Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル
−、Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−Ｃ１〜６アシルＮ（Ｒ１
０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アル
キル−、Ｒ７−Ｃ０〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＯＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−、Ｒ１０ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ
１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｘＣ２〜６アルキル−、Ｒ７ＳＯ２Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜
６アルキルＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝Ｎ
Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルキル−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（＝ＮＲ１０）（＝ＮＲ１０）
−Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）Ｃ２〜６アルキル−、Ｒ７Ｓ（＝
ＮＲ１３）（＝ＮＲ１３）−Ｃ２〜６アルキル−、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６ハ
ロアルケニル、Ｒ７−Ｃ４〜６アルケニル−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ４〜６アルケニル
−、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ２〜６ハロアルキニル、Ｒ７−Ｃ２〜６アルキニル−、
Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｃ
１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６
アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜６
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐオキシ
カルボニル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ
）−、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ７（
ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｒ７（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１０）−Ｃ（
＝Ｏ）Ｏ−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２〜６アルコキシ−、Ｃ
１〜６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ７−（ＣＨ２）
ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）
Ｃ２〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルコキシ−、Ｒ７（Ｃ
Ｈ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ−、−Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｒ７−（ＣＨ２
）ｐＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６
アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ
７−Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）−
、Ｒ７ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｘ−、Ｃ１〜６ハロアルキル
Ｓ（Ｏ）ｘ−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２、Ｒ７ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（
＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ１〜６ハロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１０）−、Ｃ６〜
１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、５〜１２員ヘテロアリー
ル、５〜１２員ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ
３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル−、Ｃ３〜８
シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシク
リル−、または４〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−
であり、あるいは
代わりに、２つのＲ４、２つのＲ１３、またはＲ１３及びＲ４は、それらに結合した原
子と共に、芳香族または部分的には飽和であり得る、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される
多くとも２つのヘテロ原子を含有し得る５〜７員環を形成し、５〜７員環は、＝Ｏ（オキ
ソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及びＲ１３からなる
群より選択される置換基で任意にさらに置換され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−ＮＲ１０Ｒ１０である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、また
はＣ１〜６アルキルである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ
ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、またはイ
ソプロポキシである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ１であり、Ｘ１は、Ｎである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ２であり、Ｘ１は、Ｎである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ３であり、Ｘ１は、Ｎである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ４ａであり、Ｘ９は、Ｃである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ４ｂであり、Ｘ８は、Ｃである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の一実施形態では、Ａは、Ａ５であり、Ｘ１は、ＣまたはＣＨ
である。
式（Ｉ）または（ＩＡ）の別の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ６ｅ、及びＲ６ｚはそれぞれ
、Ｈである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ１）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、及びＸ９のいずれもが、それに結合した２つの（形式）二重結合を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ４及びＸ５は独立して、ＣまたはＮであり（但し、Ｘ４及びＸ５は双方ともに、Ｎで
はない）、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５が全てＣである場合、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、Ｏ
、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は独立して、ＣＲ４またはＮであり（但し、Ｘ６、Ｘ７、
Ｘ８、及びＸ９のうちの多くとも２つは、Ｎである）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について上
に定義された通りである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ｘ３は、Ｃ−ＮＲ８Ｒ９またはＣ−ＮＲ１３Ｒ１３
である。別の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ−ＮＨＲ９またはＣ−ＮＨＲ１３である。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
から選択される。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
から選択される。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について上に記載された
のと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘは、Ｒ１３であり、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）につい
て記載されたのと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について上に記載された
のと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ１）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
からなる群より選択される。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ２）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結
合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のいずれもが、それに結合した
２つの（形式）二重結合を有せず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のそれぞれは、任意に置換され、独立して、Ｃであ
るか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、任意の置換基
は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）、Ｒ４、及び
Ｒ１３からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１がＣである場合、Ｘ２またはＸ３のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１０であり
、
Ｘ４及びＸ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ４及びＸ５を含有するカルボシクリル部分は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロ
キシル、ハロ、及びシアノから選択される１つ、２つ、または３つの基で任意に置換され
、カルボシクリル部分の環炭素のうちの多くとも２つは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＮＲ４）２、ＮＲ
１０、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｘで任意に置き換えられ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について定
義したものと同じである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ２）の一実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について上に記載された
のと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＡ２）の化合物に関し、Ａ２は、
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘは、Ｒ１３であり、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について
記載されたのと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ２）の一実施形態では、Ａ２は、
Figure 2021091703
からなる群より選択される。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ３）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、及びｉのそれぞれは独立して、（形式）二重結合ま
たは（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ１０、Ｘ１１
、及びＸ１２のいずれもが、それに結合した２つの（形式）二重結合を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの４つ以下及び２つ以上は、ＣまたはＣＲ４
とすることができ、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５が全てＣである場合、Ｘ２及びＸ３の１つは、Ｏ、ＮＲ１０、ま
たはＳであり、
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１０、またはＣ＝Ｓであり、かつＸ４及びＸ
５が双方ともにＣである場合、Ｘ３は、Ｃ（Ｒ４）２、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり、
Ｘ４及びＸ５は独立して、ＣまたはＮであり（但し、Ｘ４及びＸ５は双方ともに、Ｎで
はない）、
Ｘ４またはＸ５がＮである場合、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２は独立して、ＮまたはＣ
Ｒ４であり（但し、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の多くとも２つは、Ｎであり、
Ｘ４及びＸ５がＣであり、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の１つがＮＲ１０、Ｏ、または
Ｓである場合、残りの２つは独立して、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で定義され
た通りである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ３）の一実施形態では、Ａ３は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について記載されたの
と同じ定義を有する）からなる群より選択される。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＡ３）の化合物に関し、Ａ３は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘは、Ｒ１３であり、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）につい
て記載されたのと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ３）の一実施形態では、Ａ３は、
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について上で記載された
のと同じ定義を有する）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ３）の一実施形態では、Ａ３は、
Figure 2021091703
である。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ４ａ）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結
合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のいずれもが、それに結合した
２つの（形式）二重結合を有せず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ４及びＸ
５は、ＣまたはＮであり、Ｘ４及びＸ５が双方ともにＣである場合、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ
３のうちの１つは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳとすることができ、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は独立して、ＮまたはＣＲ４であり（但し、（１）Ｘ６、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のうちの多くとも２つは、Ｎであり）、（２）Ｘ８またはＸ９が、
中心環に直接結合している場合、結合点の原子は、Ｃであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で定義され
た通りである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ４ａ）の一実施形態では、Ａ４ａは、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で以前に定義された通りである）か
らなる群より選択される。
式（ＩＩＡ４ａ）の一実施形態では、Ａ４ａは、
Figure 2021091703
からなる群より選択される。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＡ４ａ）の化合物に関し、Ａ４ａは、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について上に定義されたのと同じで
ある）からなる群より選択される。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ４ｂ）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結
合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のいずれもが、それに結合した
２つの（形式）二重結合を有せず、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも２つは、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ４及びＸ
５は、ＣまたはＮであり、Ｘ４及びＸ５が双方ともにＣである場合、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ
３のうちの１つは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳとすることができ、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は独立して、ＮまたはＣＲ４であり（但し、（１）Ｘ６、
Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のうちの多くとも２つは、Ｎであり）、（２）Ｘ８またはＸ９が、
中心環に直接結合している場合、結合点の原子は、Ｃであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で定義され
た通りである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ４ｂ）の一実施形態では、Ａ４ｂは、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について上に定義した通りである
）からなる群より選択される。
式（ＩＩＡ４ｂ）の一実施形態では、Ａ４ｂは、
Figure 2021091703
（式中、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）について上に定義した通りである）
からなる群より選択される。
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＡ４ｂ）の化合物に関し、Ａ４ｂは、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒ４及びＲ１３は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）について記載されたのと同じ定
義を有する）からなる群より選択される。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ５）：
Figure 2021091703
（式中：
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのそれぞれは独立して、（形式）二重結合または（形式）単結
合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のいずれもが、それに結
合した２つの（形式）二重結合を有せず、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６のそれぞれは、任意に置換され、独立して、Ｃもしくは
Ｎであり、任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、Ｒ４、及びＲ１３から
なる群より選択され、または
代わりに、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ
４）２、ＣＲ１３、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１３、Ｎ、ＮＲ４、ＮＲ１３、も
しくはＮ（Ｏ）であり、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１３は、式（Ｉ）または（ＩＡ）で以前
に定義された通りである）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＡ５）の一実施形態では、Ａ５は、
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘは、Ｒ１３であり、Ｒ４及びＲ１３は、以前に定義された通りである）か
ら選択される。
式（ＩＩＡ５）の一実施形態では、Ａ５は、
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘは、Ｒ１３であり、Ｒ４及びＲ１３は、以前に定義された通りである）から
なる群より選択される。
式（ＩＩＡ１）、（ＩＩＡ２）、（ＩＩＡ３）、（ＩＩＡ４ａ）、（ＩＩＡ４ｂ）、及
び／または（ＩＩＡ５）の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−
ＮＲ１０Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（ＩＩＡ１）、（ＩＩＡ２）、（ＩＩＡ３）、（ＩＩＡ４ａ）、（ＩＩＡ４ｂ）、及
び／または（ＩＩＡ５）の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｆ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはイソプ
ロポキシである。
式（ＩＩＡ１）、（ＩＩＡ２）、（ＩＩＡ３）、（ＩＩＡ４ａ）、（ＩＩＡ４ｂ）、及
び／または（ＩＩＡ５）の一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2021091703
の化合物またはその立体異性体及び薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、及びＸ９のいずれもが、それに結合した（形式）二重結合を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣ（Ｒ４）であ
り、
Ｘ４及びＸ５は独立して、ＣまたはＮであり（但し、Ｘ４及びＸ５は双方ともに、Ｎで
はない）、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５が全てＣである場合、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、Ｏ
、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は独立して、ＣＲ４またはＮであり（但し、Ｘ６、Ｘ７、
Ｘ８、及びＸ９のうちの多くとも２つは、Ｎである）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６ｅ、及びＲ６ｚは、式（Ｉ）について上に記載されたのと同じ
定義を有する。
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2021091703
の化合物またはその立体異性体及び薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
Ｒ７は、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（
ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イ
ル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エ
チル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イ
ル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−
１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４
−メチルピペリジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピ
ペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ
、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル、及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピ
ペラジン−１−イルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、７〜１２環原子の縮合、架橋、またはスピロ環式二環式ジアミンであり、こ
れは、部分的または完全に飽和されてもよく、さらに多くとも２つの炭素原子は、Ｎ、Ｎ
Ｒ１０、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１０）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ
（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏで置き換えられてもよく、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキ
ソ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０ＮＲ８Ｒ９、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置
換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ６ｅ、及びＲ６ｚは、式（Ｉ）について上に記載されたのと同じ
定義を有する。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、Ａ１は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
（式中、Ｒｘ、Ｒ４、及びＲ１３は、式（Ｉ）について上に記載されたのと同じ定義を有
する）からなる群より選択される。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚはそれぞれ、Ｈ
である。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２
−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、ま
たはイソプロポキシである。
式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ１は、水素である。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）：
Figure 2021091703
（式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｊのそれぞれは独立して、（形式）二重結
合または（形式）単結合のいずれかであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７
、Ｘ８、及びＸ９のいずれもが、それに結合した２つの（形式）二重結合を有し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９のそれぞれは、任意に置換され、独立
して、Ｃであるか、またはＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択されるヘテロ原子であり、
任意の置換基は、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ、＝ＮＲ１３、（＝Ｏ）２、（Ｏ）（ＮＲ１３）
、Ｒ４、及びＲ１３からなる群より選択され、Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＣ（Ｒ４）であ
り、
Ｘ４及びＸ５は独立して、ＣまたはＮであり（但し、Ｘ４及びＸ５は双方ともに、Ｎで
はない）、Ｘ１、Ｘ４、及びＸ５が全てＣである場合、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、Ｏ
、Ｓ、またはＮＲ１０であり、
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９は独立して、ＣＲ４またはＮであり（但し、Ｘ６、Ｘ７、
Ｘ８、及びＸ９の多くとも２つは、Ｎである）、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
各Ｒ１０は独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、も
しくはプロドラッグに関する。
式（ＩＸ）の一実施形態では、Ｘ１は、Ｃではないか、またはＸ２は、ＣＨではないか
、またはＸ３は、Ｎ−ＣＨ３ではない。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
式（ＩＸ）の一実施形態では、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、及びＸ９の少なくとも１つは、ＣＨ
ではない。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ａは、
Figure 2021091703
であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４または
Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎ
であり、
Ｘ１０及びＸ１２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｎ、またはＣＲ４であり、
Ｘ１０及びＸ１２のうちの少なくとも１つは、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、
Figure 2021091703
であり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＯ、−Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、及びシアノ
から選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、
またはＲ７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、−カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９
Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシ
ル−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
カルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル
、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、ピラゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、（Ｃ１〜６アルキル
）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、ＣＦ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、またはＣ１〜６アルキルであ
り、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅは、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＨ
Ｒ１０Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、
Ｙ４及びＹ５では、Ｒ６ｔは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、Ｃ（Ｒ１０）
２Ｒ７であり、
Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アル
キル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、一緒になって、＝ＣＲ６ｅ’Ｒ６
ｚ’（アレン）を形成し（式中、Ｒ６ｅ’は、Ｒ１０、Ｈ、Ｆ、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、ＣＦ２（Ｃ
Ｈ２）ｍＣＨＲ１０Ｒ７、もしくはＣ（Ｒ１０）２Ｒ７であり、Ｒ６ｚ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルキルである）、
または
代わりに、Ｙ１及びＹ２では、Ｒ６ｅ及びＲ６ｚは、双方が結合しているｓｐ２炭素原
子と共に、４〜７員脂環式環を形成し、環原子のうちの１つは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ
、Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）、Ｐ＝Ｏ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ
で任意に置き換えられ、かつ脂環式環は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＲ８、及びＮＲ８
Ｒ９からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキセタニル、オ
キセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラ
ニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパ
ニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミ
ノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジ
ニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、
ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−Ｓ，Ｓ
−ジオキシド、ピペラジノ、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルア
ミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、
ジアゼパニルオキシ、ジアゼパニルアミノ、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチ
ルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ
、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５ジアザスピロ
［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ
［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、Ｉ−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−［２（ジメチルアミノ）
−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１
イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−ア
ミノ−１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イル、４−［（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパノイル］ピペラジン−１−イルであり、これらの全ては、ＯＨ、ＯＲ１０、オキソ、
ハロゲン、Ｒ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、またはＣＨ２ＮＲ８Ｒ９で任意に置換されてもよく
、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケ
ニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３
〜８シクロアルキル）、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、４〜１２員単環
式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル−Ｃ１〜
Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ
９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜
６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも
３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６ア
ルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
もしくはハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキ
ルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、エチニル、ＣＦ
３、ＣＨＦ２、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０またはＮ（Ｒ１０）Ｃ２〜６
アルキル−Ｒ７であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜６アシル−、ピラゾール、１２３−トリア
ゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、
Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アル
キル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜３アル
キル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されても
よく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、ＺはＮであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、またはシクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプ
ロポキシである。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、またはシアノから選択
され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ａは独立して、シアノ、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アシル−、ピラ
ゾール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９
、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６ア
ルキル）ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨまたは−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、もしくは単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、
ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｑ＝２、３、または４である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、あ
るいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を
含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであ
る。
一実施形態では、本開示の化合物は、式（ＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）
−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）ＳＯ２−、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、単環式
もしくは二環式Ｃ４〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜３アルキル）−（Ｃ３〜８シクロア
ルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシ
クリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、
チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されても
よく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであ
り、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＯＨ）
（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）
２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ
２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０）２である。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ１〜６ヒドロキ
シアルキルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2021091703
である。
別の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ
３、またはイソプロピルである。
式（ＩＶＢ）または式（ＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、または
Ｃ（ＣＨ３）である。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ
１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、もしくは単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、
ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素環
式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、あるいは
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２
、
Figure 2021091703
であり、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＶＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ６は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであ
り、
Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ピラゾ
ール、１２３−トリアゾール、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ
（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ１０ＳＯ２−、またはＲ７ＳＯ２
−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ３）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり
、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロ
プロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
Figure 2021091703
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、
Figure 2021091703
であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ
、またはイソプロポキシである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｒ４ａは、シアノ、ハロ、Ｃ
１〜６アシル−、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６
ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（ＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立してＣＲ４またはＮであり、Ｘ２及びＸ３の一方は、Ｎ
であり、他方は、ＣＲ４であり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＩＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４は、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６
ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６
アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、（Ｃ１〜３アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、またはＲ７ＳＯ２−であ
り、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロから選択され
る多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環を形成し、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互変
異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｚは、ＣＨである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｆ３、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８
Ｒ９、またはＲ７ＳＯ２−である。
式（ＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
６、Ｘ７、及びＸ８のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、−ＯＣＤ３、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（
Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、Ｘ７がＮであり、かつＸ８がＣＲ４である時、Ｘ２を含有する
二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロ
から選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、かつ
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＶＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｄの一方は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９であり、他方
は、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｄは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエ
トキシである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３
、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであ
る。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または
−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｄは、Ｈである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または
−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式（ＸＩＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＢ）:
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルで
あり、
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシル、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
シクロプロポキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｂが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステ
ル、互変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で
あり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｂは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシであり、
Ｒ４ｃは、Ｈであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、−
ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、
−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである
。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エト
キシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ４ｃは、Ｈである。
式（ＸＶＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２は、ＣＲ４またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１〜
６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル−、Ｒ７
−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボキシ
、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、アルコキ
シ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、Ｒ７ＳＯ
２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり
、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロ
から選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１
〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプ
ロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４ｃは、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、または
エトキシである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ
３、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ、Ｈ、−Ｃ
Ｈ３、またはハロである。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８
Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＶＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３
、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＶＩＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ６、及びＸ７はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ６、及び
Ｘ７のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、または−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｘ６がＣ−ＯＨであり、かつＸ７がＮである時、Ｘ２を含有する二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロか
ら選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、あるいは
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＩＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、またはＲ７Ｓ
Ｏ２−であり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、メチル、エチルまたはシアノであり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＤ３
であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ、
−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３
、−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロであ
る。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｒ７ＳＯ２−、−Ｃ１〜６アルキル、またはシアノであり、Ｒ４ｃは、Ｈであ
る。別の実施形態では、Ｒ４ｃは、メチル、エチル、またはハロであり、Ｒ４ｂは、Ｈで
ある。
式（ＸＩＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈ、ハロ、または−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、シ
アノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
Ｒ４ｃが−ＯＨである時、二環式環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成する。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ａは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＯＣＤ３、メトキシ、エトキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４Ｎは、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈまたはメチルであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエト
キシである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ
２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４Ｎは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、
−ＣＨ２ＣＨ３である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである
。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ
、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、または−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＸＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−
ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６のそれぞれは独立して、ＣＲ４またはＮであり、Ｘ２、Ｘ
４、Ｘ５、及びＸ６のうちの多くとも２つは、Ｎであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ヒドロキシル、
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ
３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、エテニル、エチニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ
、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、及びシアノから選択され、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、ま
たはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アル
キル−Ｒ７、Ｏ（ＣＨ２）ｐＲ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＲ７、またはＲ
７であり、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロ
アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｒ８Ｒ９Ｎ
−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アシル
−、Ｒ７−（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、カ
ルボキシ、−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシル、
アルコキシ、Ｃ１〜６アシルオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アシル−Ｎ（Ｒ１０）−、
Ｒ７ＳＯ２−であり、
Ｘ５がＣＲ４であり、かつＸ４がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｘ４がＣＲ４であり、かつＸ２がＣ−ＯＨである時、Ｘ２を含有する環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ７は、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルコキシ、または
Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシであり、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ア
シル、４〜１２員単環式または二環式ヘテロシクリル、４〜１２員単環式または二環式ヘ
テロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員ヘテロアリー
ルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒド
ロキシアルキルＣ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、もしくはハロ
から選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、または
代わりに、Ｒ８及びＲ９は、それらが双方ともに結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する４〜７員複素
環式環、または縮合、架橋、もしくはスピロであり得、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、またはＮＲ１１
から選択される多くとも２つの他のヘテロ原子を含有する７〜１２員複素二環式環を形成
し、これらの複素環式環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ２〜６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択さ
れる多くとも３つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
２〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ２〜６
アルキル−ＮＲ８Ｒ９であり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
あり、
ｐ＝０、１、２、３、または４であり、
ｑ＝２、３、または４であり、
ｘ＝０、１、または２である）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
本開示の一実施形態は、式（ＸＸＩＩＢ）：
Figure 2021091703
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択さ
れ、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキ
シであり、
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ４ｄはそれぞれ、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜６アルキ
ル、シアノ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ４ｂがヒドロキシルである時、Ｒ４ｂ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化することができ、
Ｒ４ｃがヒドロキシルである時、Ｒ４ｃ置換基を有するピリジン環は、
Figure 2021091703
の間で互変異性化され、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル
、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単
環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される
多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の２
つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子
を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、
及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルで
ある）
の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、互
変異性体、もしくはプロドラッグに関する。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはクロロであり、
Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣ
Ｈ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプ
ロピルであり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはクロロであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
Ｒ４ｂは、Ｈであり、
Ｒ４ｃは、−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプ
ロピルであり、
Ｒ４ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ
３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、メトキシ
、−ＯＣＤ３、またはエトキシである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２である。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ
３、−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｈである。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈまた
は−ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ４ｄは、Ｈ、Ｃ
１〜６アシル−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。
式（ＸＸＩＩＢ）の化合物の一実施形態では、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＨ３
、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
一実施形態では、本開示は、次の：
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
から選択される化合物のうちの１つ以上に関する：
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、
Figure 2021091703
Figure 2021091703
を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＮ１０５０８５４８９Ａ、ＷＯ２０１５／１２
７８７２、ＷＯ２０１３／０１４４４８、ＣＮ１０５００１２０８Ａ、ＣＮ１０４８４４
５８０Ａ、ＷＯ２０１５／１７５６３２、ＷＯ２０１５／１８８７７７、ＷＯ２０１６／
１０５５２５、ＷＯ２０１６０６０４４３、ＷＯ２０１６／０２９８３９、ＷＯ２０１６
／０５４９８７、ＷＯ２０１６／０１５４５３、ＷＯ２０１６／０７０８１６、及び／ま
たはＷＯ２０１５／１９５２２８に例示されている化合物を除外する。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＮ１０４７６１５８５Ａ及び／またはＣＮ１０
４７６１５４４Ａに例示されている化合物を除外する。
式（ＩＢ）またはその任意の亜属の一実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、及びＲ
４ｄなどは、Ｒ４の実施形態である。同様に、式（ＩＢ）のＡ１ａは、式（Ｉ）のＡ１の
一実施形態である。さらに、式（ＩＢ）のＡ４ａ’及びＡ４ｂ’は、それぞれ、式（Ｉ）
のＡ４ａ及びＡ４ｂの実施形態である。本開示を通じて、同様の番号付け方式が使用され
る。
本開示の化合物はまた、いくつかの互変異性型で存在してもよく、１つの互変異性体の
本明細書の叙述は、単に便宜上のためであり、また、示される形態の他の互変異性体を包
含するものと理解される。従って、本明細書に記載の化学構造は、例示化合物の全ての可
能な互変異性形態を包含する。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、それ
らが平衡状態で一緒に存在することができるように、非常に容易に互いへ変化する異性体
を指す。例えば、ケトン及びエノールは、１つの化合物の２つの互変異性体の形態である
。別の例では、置換１，２，４−トリアゾール誘導体は、以下に示すように、少なくとも
３つの互変異性体で存在し得る。
Figure 2021091703
Ｒ’は、任意に置換されたアルキルである。
式（Ｉ）、式（ＩＢ）、もしくはその準一般的構造または種の化合物の置換基、変数、
及び他の部分が、許容される安定な医薬組成物に製剤化することができる医薬的に有用な
化合物を提供するのに十分な安定である化合物を提供するために選択されるべきであるこ
とを、当業者は理解するであろう。さらに、式（Ｉ）、式（ＩＢ）、もしくはその準一般
的構造または種の化合物の置換基、変数、及び他の部分が、それが化学技術分野の基本原
理に違反する構造的特徴を有する任意の化合物を生成しないように選択されるべきである
ことを、当業者は理解するであろう。例えば、式（Ｉ）、もしくはその準一般的構造また
は種の実施形態では、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅの２つの結合は、原子Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、
Ｘ４、及びＸ５のいずれもが、それに結合された２つの二重結合を有さないように、（形
式）二重結合であり、残りの１つは、（形式）単結合である。式（Ｉ）の別の実施形態で
は、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ１０、またはＣ
＝Ｓであり、Ｘ３がＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、かつＸ４及びＸ５がＣである時に、
ｅのみが、形式二重結合である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａ１及びＡ３において、
Ｘ１ならびにＸ４及びＸ５の１つがＮである時に、ｂのみが、（形式）二重結合であるで
あろう。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａ３において、Ｘ１がＣであり、かつＸ３がＯ、
Ｓ、またはＮＲ１０であり、かつＸ４及びＸ５のうちの１つがＮである時に、ｃのみが、
（形式）二重結合であろう。
医薬組成物
一実施形態では、本開示は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、エステル、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物
に関する。
調製及び実施例で使用される場合、次の用語は、示された意味を有する。「ｎｇ」は、
ナノグラムを指し、「μｇ」は、マイクログラムを指し、「ｍｇ」は、ミリグラムを指し
、「ｇ」は、グラムを指し、「ｋｇ」は、キログラムを指し、「ｎｍｏｌｅ」または「ｎ
ｍｏｌ」は、ナノモルを指し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを指し、「ｍｏｌ」は、モルを
指し、「Ｍ」は、モルを指し、「ｍＭ」は、ミリモルを指し、「μＭ」は、マイクロモル
を指し、「ｎＭ」は、ナノモルを指し、「Ｌ」は、リットルを指し、「ｍＬ」は、ミリリ
ットルを指し、「μＬ」は、マイクロリットルを指す。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）を
含む。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸
塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グル
セプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩
酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸
塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン
酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム
、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシ
ン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミ
ン、及び亜鉛塩が挙げられる。
好適な塩の概説の場合、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔ
ｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，
２００２）を参照のこと。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、化合物の溶液及び所望の酸
または塩基を一緒に混合することにより容易に調製されてもよい。塩は、溶液から沈殿し
て、濾過により収集してもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。塩中のイオン
化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変化し得る。
１つ以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存
在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合
、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、
ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性的異性（「互変異性
」）が起こる可能性がある。それは、単一化合物が、複数種の異性を示し得るということ
になる。
複数種の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、
及び互変異性体及びそれら１つ以上の混合物は、特許請求された本発明の化合物の範囲内
に含まれる。カウンターイオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−
乳酸塩もしくはＬ−リジン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−ア
ルギニン、も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者らに周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィー及
び分別結晶化により分離されてもよい。
本発明の化合物は、アトロプ異性も示すことがあり、特に、ビアリールの２つのアリー
ル環を連結する結合の周りの制限回転は、異なる回転異性体を、正常な周囲温度で相互変
換させないようにし、かつ分子が全体として熱的に安定のままである温度で相互変換がな
い可能性が高いようにする。このような場合では、アトロプ異性による明確な立体異性体
もまた特許請求される。
特に、個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、例えば、特に、擬似移
動床（ＳＭＢ）形式の、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、好
適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいはラセミ体（または塩もしくは誘導
体のラセミ体）の分割を含む。
代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、好適な光学活性化合物、例えば、アル
コールと、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もし
くは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させ得る。得られたジアステ
レオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／または分別結晶により分離されることがあ
り、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者に周知の手段により、対応する純粋
なエナンチオマー（複数可）に転換され得る。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、
通常は、２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、通常は、０．１％ジエチルアミン
を含有する炭化水素、通常は、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる非対称レ
ジン上のクロマトグラフィー、通常は、ＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形
態で得られ得る。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者らに既知の従来技術により分離され得る。［例えば、Ｅ
Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照のこと。］
本発明は、全ての、本発明の薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、１つ以上の
原子は、同じ原子番号を有する原子で置き換えられるが、原子質量または質量数は、自然
界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる。
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同
位体、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、
１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎ及び
１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐな
どのリンの同位体、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物
及び／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３
Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検出の容易な手段の観
点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性、
例えば、インビボでの半減期の増加または投薬量要件の低減に起因する特定の治療上の利
点をもたらすことがあり、従って、一部の状況では好ましいことがある。
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎで置換すると、基質
受容体占有率を検討するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である可
能性がある。
本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者らに既知の従来技術により、または以前に
用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用した添付の実施例及び調
製に記載されたものと類似のプロセスにより調製することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。従って、薬理活性をほとん
どまたは全く有さないことがある本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体が、身体内
または身体上に投与される時に、例えば、加水分解切断による所望の活性を有する式１（
または本明細書に開示の他の式）の化合物に転化する可能性がある。このような誘導体は
、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−
ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，Ａ
ＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ Ｓｔｅｌ
ｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉ
ｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出され得る。
プロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ
Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ，１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者らに既知の特定の部分
と置き換えることにより生成することができる。
このようなプロドラッグの一部の例としては、
化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステル、例えば、水素のＣ１〜Ｃ
６アルキルとの置換、を含有する場合、
化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテル、例えば、水素のＣ１〜Ｃ６ア
ルカノイルオキシメチル（−Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシメチル）との置換、を含有する場合
、及び
化合物が、一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、式中、Ｒは、Ｈで
はない）、そのアミド、例えば、一方または双方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル
（−Ｃ１〜Ｃ１０アシル）との置換、を含有する場合が挙げられる。
上記の例による置換基のさらなる例及び他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文
献に見出され得る。
最後に、本発明の特定の化合物は、それ自体、本発明の他の化合物のプロドラッグとし
て作用し得る。
処置の方法
一実施形態では、本発明は、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子
宮癌、肝臓癌、及び胃癌から選択されるがんを処置するのに有用な方法に関する。別の実
施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
一実施形態では、本明細書に開示の方法は、がんの処置に関し、がんは、ＥＧＦＲのエ
クソン２０ドメインの変異に起因する。一部の実施形態では、ＥＧＦＲのエクソン２０ド
メインの変異は、ＮＰＧ、ＡＳＶ、またはＴ７９０Ｍから選択される。一実施形態では、
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインの変異は、エクソン１９挿入変異またはエクソン２１点
変異と同時に起こるＴ７９０Ｍである。
一実施形態では、がんの処置方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される
塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ以外のキナーゼ阻害薬に対して耐性を示
す患者に特に有用である。別の実施形態では、キナーゼ阻害薬は、ＥＧＦＲ阻害薬である
。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、エステル、もしくはプロドラッグを患者に投与することを含む、ＥＧＦＲまたはそ
の変異の阻害を必要とする患者においてそれを行うための方法に関する。一実施形態では
、変異は、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメインにある。
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
他の治療剤もしくは緩和剤と組み合わせて投与することを含む、治療方法及び使用に関す
る。
一実施形態では、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖、細胞浸潤性、転移
、アポトーシス、または血管新生を処置または阻害するための方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、第２の治療薬と組み合わせて、治療的有効量の本発明の
化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物にお
ける細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシス、または血管新生を処置または阻害する
ための方法に関し、本発明の化合物及び第２の治療薬の量は合わせて、該細胞増殖、細胞
浸潤性、転移、アポトーシス、または血管新生を処置または阻害するのに有効なものであ
る。
一実施形態では、第２の治療薬は、抗腫瘍薬であり、これは、有糸分裂阻害薬、アルキ
ル化薬、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害薬、放射線、細胞周期阻
害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞傷害薬、抗ホ
ルモン薬、及び抗アンドロゲン薬からなる群より選択される。
他の実施形態では、細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシス、または血管新生は、
ＲＴＫのｅｒｂＢファミリーのメンバー、主にＥＧＦＲ、及び最も可能性があるのは、Ｔ
７９０Ｍ変異型のＥＧＦＲにより媒介される。
さらなる実施形態では、細胞増殖、細胞浸潤性、転移、アポトーシス、または血管新生
は、膠芽腫、肺癌（例えば、扁平上皮癌、非小細胞肺癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌（Ｂ
ＡＣ）、限局性浸潤を伴うＢＡＣ、ＢＡＣ特徴を伴う腺癌、及び大細胞癌）、膵臓癌、頭
頸部癌（例えば、扁平上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、上皮癌（例えば、扁平上皮癌）、卵
巣癌、及び前立腺癌、ならびにｅｒｂＢファミリーのメンバーを過剰発現するか、または
ｅｒｂＢファミリーの腫瘍形成の活性化変異体を含有する（それらのタンパク質が腫瘍に
おいて過剰発現されているかどうかにかかわらない）他のがんからなる群より選択される
がんと関連する。
本発明のさらなる実施形態は、薬品として使用するための、特に、がんなどの、ＥＧＦ
Ｒ及び／または変異ＥＧＦＲタンパク質、例えば、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ、
活性の阻害が有益性を誘導し得る疾患の処置に使用される本発明の化合物に関する。本発
明のさらに別の実施形態は、ＥＧＦＲ媒介性疾患及び／または状態、特に、上記疾患及び
／または状態、の処置のためのＥＧＦＲ阻害活性を有する薬物の製造のための、本発明の
化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
「治療的有効量」という用語は、処置される障害の症状のうちの１つ以上をある程度ま
で緩和させることになる、投与される化合物の量を指す。がんの処置に関しては、治療的
有効量は、腫瘍のサイズを低減させ、腫瘍転移を阻害し（すなわち、遅延もしくは停止さ
せ）、腫瘍成長もしくは腫瘍浸潤性を阻害し（すなわち、遅延もしくは停止させ）、及び
／または１つ以上の徴候もしくは症状をある程度緩和させる効果を有する量を指す。
治療的有効量は、主治医である診断医により、当業者として、従来技術の使用により、
かつ類似の状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。
治療的有効量、用量を決定する際には、限定されるものではないが、哺乳類の種、そのサ
イズ、年齢、及び一般的な健康状態、関与する具体的な疾患、疾患の関与の程度または重
症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物の生物
学的利用能特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を
含む多数の要因が、主治医である診断医により考慮される。
本明細書で使用される「処置すること」という用語は、別途表記のない限り、このよう
な用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態のうちの１つ
以上の症状の進行を後退させること、緩和させること、阻害すること、またはそれを予防
することを意味する。「処置」という用語はまた、「処置すること」が直前に定義されて
いるように処置する行為を指す。「治療する」という用語は、哺乳動物のアジュバント処
置も含む。
本明細書で使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名
付けられた固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんを含む、異常な細胞成長により
引き起こされる任意の悪性及び／または浸潤性成長または腫瘍を指す。固形腫瘍の例とし
ては、肉腫及びがん腫が挙げられるが、これらに限定されない。血液のがんの例としては
、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。「がん」とい
う用語は、身体の具体的な部位に由来する原発性がん、始まった場所から身体の他の部位
に広がっている転移性がん、寛解後の元の原発性がんからの再発、及び異なるタイプの以
前のがんの病歴を有する者の新しい原発性がんである第２の原発性がんを含むが、限定さ
れるものではない。
別の実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、細胞増殖を阻害するため
の方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、細胞のアポトーシスを誘導するのに有
効な量の本明細書に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞アポトーシスを誘
導するための方法を提供する。
「接触させること」は、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、及び変異ＥＧＦ
Ｒを発現する細胞または特定の細胞型において形質転換させる役割を果たしている他の標
的キナーゼのうちの１つを、その化合物がＥＧＦＲの活性または他のキナーゼに直接的ま
たは間接的のいずれかで影響を与えることができるように、一緒にすることを指す。接触
させることは、インビトロで（すなわち、人工環境中で、例えば、限定されないが、試験
管もしくは培地中で）またはインビボで（すなわち、生体、例えば、限定されないが、マ
ウス、ラット、もしくはウサギ内で）達成することができる。
一部の実施形態では、細胞は、がん細胞株などの細胞株に存在する。他の実施形態では
、細胞は、組織または腫瘍に存在し、組織または腫瘍は、ヒトを含む哺乳動物に存在し得
る。
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法により達
成され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、
筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、及び直腸投与を含む。
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整されてもよい。例えば、単一
のボーラスが、投与されてもよく、いくつかの分割用量が、経時的に投与されてもよく、
または用量は、治療状況の緊急性により示されるように、比例して低減もしくは増加して
もよい。投与の容易さ及び投薬量の均一性のための投薬単位形態で非経口組成物を製剤化
することが特に有利である。
本明細書で使用される投薬単位形態は、処置されるべき哺乳類哺乳動物のための単位投
薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体を伴っ
て、所望の治療効果を生じるように計算される所定量の活性化合物を含有する。本発明の
投薬単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法薬の特有の特徴及び達成されるべき特定
の治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のため、このような活性
化合物の技術分野に特有の制限、により決定され、それに直接依存する。
適切な投薬量は、処置されるべき状態の種類及び重症度に伴って変化することがあり、
単一または複数の用量を含んでもよい。任意の特定の哺乳動物の場合、具体的な投薬レジ
メンは、個々のニーズ、及び組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に応じて
、経時的に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載の投薬量範囲は、単に例示的
なものであり、特許請求された組成物の範囲または実施を制限するものではないことを、
主治医である診断医は理解する。例えば、用量は、薬物動態パラメータまたは薬力学パラ
メータに基づいて調整されてもよく、これらパラメータは、臨床効果、例えば、毒性作用
及び／または臨床検査値を含み得る。従って、本発明は、当業者によって決定されるよう
な患者内用量漸増を包含する。化学療法薬の投与のための適切な投薬量及びレジメンの決
定は、関連技術分野で周知であり、本明細書に開示の教示を提供すると、包含されること
が、当業者により理解される。
本発明の化合物の有用な投薬量は、インビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活
性を比較することにより決定することができる。処置する際の使用に必要とされる化合物
またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処
置される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変動することになり、最終
的には、主治医または臨床医の裁量となる。
本発明の化合物は、約０．１〜約２，０００ｍｇ／日の範囲の投薬量レベルで患者に投
与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒト成人の場合、１日当た
り、体重１キログラム当たりの約０．０１〜約１０ｍｇの範囲の投薬量が好ましい。しか
し、使用される具体的な投薬量は、変動する可能性がある。例えば、投薬量は、患者の必
要条件、処置される状態の重症度、及び使用される化合物の薬理活性を含む多数の因子に
依存する可能性がある。特定の患者に対する最適な投薬量の決定は、当業者らに周知であ
る。一部の場合では、上述の範囲の下限を下回る投薬量レベルは、十分以上であり得るが
、他の場合では、有害な副作用を引き起こさないさらに大きい用量が用いられてもよい。
但し、このようなより大きな用量は、最初に、その日の全体にわたって投与されるいくつ
かのより小さい用量に分割される。
本発明の医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、または複数の単一の単位用
量として、調製、包装、または販売されてもよい。本明細書で使用する場合、「単位用量
」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量である。活性成分の量は一般に、対
象に投与される活性成分の投薬量またはこのような投薬量の便宜的な分数、例えば、この
ような投薬量の１／２または１／３など、に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される担体、及び任意のさらなる成分
の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、及び状態に応じて、さらに、組成物が投
与されるべき経路に応じて、変動することになる。例として、組成物は、０．１％〜１０
０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでもよい。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物及びその調製方法は、当業者らには容易に明
らかであろう。このような組成物及びそれらの調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことが
でき、この開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように
、嚥下することを含んでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下
投与が用いられてもよい。経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば、錠剤、微粒子、
液剤、または散剤を含有するカプセル剤、甜剤（液体充填を含む）、チュー、多粒子及び
ナノ粒子、ジェル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性を含む）、オビュール、
噴霧剤、ならびに液体製剤を含む。
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。このような製剤は
、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用されてもよく、通常は、担体、例えば、
水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、
もしくは好適な油、及び１つ以上の乳化剤、及び／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固
体の再構成によっても調製されてもよい。
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１９８６ ｂｙ Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ（２
００１）に記載されているような速溶性、速崩壊性の剤形にも使用されてもよく、この開
示は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬剤は、剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より典型的に
は、剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を占め得る。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含
有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、
低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプン、
及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ
％、好ましくは、５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を含むであろう。
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。好適な結合剤として
は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポ
リビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならび
にヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、賦形剤、例えば、ラクト
ース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキ
ストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプン、及び二塩基性リ
ン酸カルシウム二水和物も含有し得る。
錠剤は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、なら
びに流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素及びタルクも任意に含んでもよい。存在する場合
、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでもよく、流動促進剤は、錠剤の
０．２重量％〜１重量％を含んでもよい。
錠剤は一般に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと
ラウリル硫酸ナトリウムとの混合物、も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量
％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を含む。
他の可能な成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及び矯味剤を含む。
錠剤ブレンドは、錠剤を形成するために、直接またはローラーにより圧縮されてもよい
。代わりに、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、錠剤化の前に、湿式、乾式、もしく
は溶融造粒、溶融凝固、または押出加工されてもよい。最終製剤は、１つ以上の層を含ん
でもよく、コーティングされても、コーティングされなくてもよく、それは、さらにカプ
セル化されてもよい。
錠剤の製剤は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂ
ｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ
，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４
７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
上記の種々のタイプの投与のための上述の製剤は、即時及び／または調節放出であるよ
うに製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出
、標的放出、及びプログラム放出を含む。本発明の目的に好適な調節放出製剤は、米国特
許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の好適な放出技術、例えば、高エネルギ
ー分散ならびに浸透性粒子及び被覆粒子、の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４
（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ０
０／３５２９８に記載されている。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓器官に直接投与されてもよい。非経口
投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内
、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適するデバイスは、針（マイク
ロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術を含む。
非経口製剤は通常、添加剤、例えば、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９
のｐＨ）を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水溶液として
、または滅菌発熱性物質不含水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用されるため乾燥
形態として、より適切に製剤化されてもよい。
例えば、凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者らに周知の標準
的な製薬技術を使用して容易に達成され得る。
非経口溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の組み込みな
どの適切な製剤技術の使用により増加し得る。
非経口投与のための製剤は、即時及び／または調節放出となるように製剤化され得る。
従って、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する移植デポーとしての投与の
ための固体の、半固体、またはチキソトロピー性溶液として製剤化され得る。このような
製剤の例としては、薬物被覆ステント及びポリ（グリコリド−コ−ｄｌ−ラクチド）また
はＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
本発明の化合物は、上述の投与様式のいずれかに使用される、それらの溶解性、溶解速
度、矯味、生物学的利用能、及び／または安定性を改善するために、可溶性巨大分子エン
ティティ、例えば、シクロデキストリン及びその好適な誘導体またはポリエチレングリコ
ール含有ポリマー、と組み合わせ得る。例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大
部分の剤形及び投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包接複合体及び非
包接複合体の双方が使用されてもよい。薬物との直接的な複合体化の代替物として、シク
ロデキストリンは、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤、として使用
されてもよい。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンは、これらの目的のために最も
一般に使用され、これらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５
１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出され得る。
「併用療法」という用語は、逐次的または同時のいずれかで、少なくとも１つのさらな
る医薬品または薬剤と一緒に、本発明の化合物の投与を指す。併用療法は、別個の剤形ま
たは同じ医薬製剤のいずれかで、本発明の化合物及び他の治療薬の使用を包含する。本発
明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせて（同時に、逐次的に、または別々に投与
され）使用されてもよい。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と共に使用
される抗がん剤は、血管新生抑制剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発症するのを止める薬
剤）である。抗血管新生薬の例としては、例えば、ＶＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、
ＴＩＥ−２阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、ＰＫＣＩ３阻害薬、Ｃ
ＱＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬、インテグリン（α−ｖ／β−３）、ＭＭ
Ｐ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害薬、及びＭＭＰ−９（マトリックス
メタロプロテイナーゼ９）阻害薬が挙げられる。好ましい抗血管新生剤としては、スニチ
ニブ（ＳｕｔｅｎＦＭ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、及びアキシチニブ
（ＡＧ１３７３６）が挙げられる。
さらなる抗血管新生剤としては、バタラニブ（ＣＧＰ ７９７８７）、ソラフェニブ（
Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））
、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、
ＳＵ １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラ
ニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ ９４１
）、テトラチオモリブデータ（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ ７０６（Ａｍｇｅｎ
）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ ０００５）、ＣＥＰ ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖ
ｅｎｔｉｓ）、ＸＬ ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７−９３５
２）、及びＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と共に使用することができる抗血管新
生剤の他の例としては、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄ
ｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒ
ｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉ
ｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ ７５１（Ｉｎｖｅ
ｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、及びエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘ
ｉａ（商標））が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓ
ｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏ
ｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕ
ｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅ
ｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジ
クロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）
）、スリンダク（ＣｌｉｎｏｒｉＩ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）
）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（ＴｏｒａｄｏＩ（商標））、及
びオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、
ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ ８９５
５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、及びＰ
ＣＫ ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、アチトレ
チン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））
、シレンジチド（ＥＭＤ １２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェ
ンレチニド（４ ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎ
ｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚ
ｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（
商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ
（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳ
Ｃ ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ ５２２）、及びゾレドロン酸
（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が挙げられる。
別の実施形態では、抗がん剤は、いわゆる、シグナル伝達阻害薬である（例えば、細胞
成長、分化、及び生存の基本的プロセスを支配する制御分子が、細胞内で伝達した手段を
阻害する）。シグナル伝達阻害薬は、小分子、抗体、及びアンチセンス分子を含む。シグ
ナル伝達阻害薬は、例えば、キナーゼ阻害薬（例えば、チロシンキナーゼ阻害薬またはセ
リン／スレオニンキナーゼ阻害薬）及び細胞周期阻害薬を含む。より具体的には、シグナ
ル伝達阻害薬は、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＥＧＦ阻
害薬、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１ Ｒ阻害薬
、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害薬、ＦＬＴ−３阻害薬、Ｋ−Ｒａｓ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻
害薬、ＪＡＫ阻害薬、ＳＴＡＴ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ｍＴＯＲ
阻害薬、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害薬、ＷＮＴ経路の阻害薬、及び、いわゆる、多標的キナ
ーゼ阻害薬を含む。好ましいシグナル伝達阻害薬としては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ
（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ
（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎ
ｔ（商標））、及びイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））が挙げられる。
本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用され得るシグナル
伝達阻害薬のさらなる例としては、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（Ａ
Ｇ ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＯ ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ
ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａ
ｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ ７８６０３４）、ＡＬＴ １１０（アルテリ
ス治療薬）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、及び
Ｃｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が挙げられる。シグナル伝達阻害薬の他の例として
は、ＰＦ−２３４１ ０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、
カネルチニブ、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ
（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテフォシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商
標））、ＢＭＳ ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌａｐ
ｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がん
ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、パニツムマブ（
Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫ
Ｂ ５６９）、及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））が挙げられる。シグナル
伝達阻害薬の他の例としては、ＡＲＲＹ １４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ
）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商
標））、テムシロリムス（ＴｏｒｉｓｅＩ（商標））、及びＡＰ ２３５７３（ＡＲＩＡ
Ｏ）が挙げられる。さらに、他のシグナル伝達阻害薬としては、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌ
ｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔ
ｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、及びＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が挙
げられる。他のシグナル伝達阻害薬としては、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシ
ジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、Ｅ
Ｍ １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ
２００）、ＢＩＯ １１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏ
ｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＯ ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＡＧ
０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
本発明の薬剤が併用するのに有用なシグナル伝達阻害薬のうち、エルロチニブ、ゲフィ
チニブ、ラパチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ペレチニブ、及びダコミ
チニブにより例示される他のｅｒｂＢファミリー阻害薬は、特に興味深いものと認識され
ている。これらの化合物の全ては、作用機序に基づいた用量制限毒性を有する十分な野生
型のｅｒｂＢキナーゼ阻害活性を有するが、全ては、許容レベルで投与することができ、
良好な臨床活性を示す。それらの主な弱点の１つは、これらの薬剤が十分に奏効する腫瘍
は、腫瘍が阻害薬に異常に影響を受けやすくなるｅｒｂＢ変異を有する傾向があるが、第
２の変異と組み合わされる時、腫瘍がこれらの薬剤に対して耐性を示すようになる傾向が
ある。このプロセスを加速させる選択圧力は、上で検討されている。本発明の化合物は、
主な耐性変異体を標的とし、それらが野生型酵素に対して非常にわずかな活性しか有さな
いので、作用機序に基づいた毒性を認め得るほどには助長しないであろう。しかし、それ
らは、進行二重変異体を、元の影響を受けやすい変異体と同じ選択の不利益の下に置くこ
とになり、それ故、耐性株の出現を大いに遅らせ、または、ことによると、全体として妨
げる。従って、この組み合わせは、臨床的に非常に有用であることが判明するであろう。
本発明は、本発明の化合物を、典型的な抗悪性腫瘍薬と共に使用することを意図する。
典型的な抗悪性腫瘍薬としては、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アン
ドロゲンアンタゴニスト、及び抗エストロゲン治療薬などのホルモン調節剤、ヒストン脱
アセチル化酵素（ＨＯＡＣ）阻害薬、遺伝子サイレンシング薬または遺伝子活性化薬、リ
ボヌクレアーゼ、プロテオソミクス、トポイソメラーゼＩ阻害薬、カンプトテシン誘導体
、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＯＰ−リボース）
ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害薬、微小管阻害薬、抗生物質、植物由来紡錘体阻
害薬、白金配位化合物、遺伝子治療薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（
ＶＴＡ）、及びスタチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用される抗悪性腫瘍薬の例としては、Ｖｅｌｃａｄｅ
（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、カンプトテシン、ジフロモ
テカン、エドテカリン、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ギマテカン、１０−ヒドロキ
シカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン、Ｏｒａ
ｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、トポテカン、カンプトテシン、１０−
ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、エドテカリン、
トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アンナ
マイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポ
シド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロ
ン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマ
イシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキ
サン）、窒素マスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、アルトレタミン、ＡＰ−５
２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カ
ルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホ
スファミド、イホスファミド、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファ
ラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニム
スチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ならびに白金配位アルキル化化合物、
例えば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロ
バプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ス
トレプトゾシン、サトラプラチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（例えば、メトトレキサート及びトリメト
レキサートグルクロナート）、プリンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリンリ
ボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏ
ｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、及びラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニ
スト（例えば、５−フルオロウラシル）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）
、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）
（ゲムシタビン）、Ｔｅｇａｆｕｒ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オ
クホスファート、ホスファートステアラート、持続放出、及びリポソーム形態を含む）、
エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、及びエチニルシチジン
）ならびに他の代謝拮抗薬、例えば、エフロルニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン
、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキサート、及びＮ−（
５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−メチルアミノ］−２テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ならびにそれらの組み合わせ
と共に本発明の化合物の使用も意図する。
本発明の化合物、任意に、１つ以上の他の薬剤との併用療法に使用される典型的な抗腫
瘍性細胞障害性薬の他の例としては、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉ
ｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｂａｔａｂｕｌｉｎ（Ａｍｇｅｎ）、Ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ（Ｂ
ｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブ
レオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ド
セタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、Ｏｒｔａｔａｘｅｌ、パクリタキセル（ＤＨＡ／パク
リタキセルコンジュゲートであるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含む）、シスプラチン、カルボ
プラチン、Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｓａｔｒａ
ｐｌａｔｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン
（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅアリトレチノイン、Ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ
（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−
アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、Ｅｆａｐｒｏｘ
ｉｒａｌ（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅ
ｔｉｎ（商標））、Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉ
ｒａ）、Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａ
ｏｎｅ（商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））Ｃｏｔａｒ
ａ（商標）（ｍＡｂ）、及びＮＢＩ−３００１（ＰｒｏｔｏｘｂＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、ポリグルタマート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））、ならびにそれらの
組み合わせが挙げられる。
実験
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に既知の様々なプロセスによって作製することができ、これ
らの化合物を作製するための一部の合成スキームは、以下に示される。
本発明の化合物は、連結したＡ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’構造を形成するために、４つの連
結構成要素：単環式または二環式であり得るＡ環（Ａ’）、通常、２，４，（５）−置換
ピリミジンである中心アジン環（Ｂ’）（または二環式ホモログ）、アニリン（Ｃ’）ま
たは３−アミノピリジン部分、及びＣ’環上の求電子性側鎖（Ｄ’）、からなるものと見
なすことができる。これにより、４つの構成要素のそれぞれを他の３つの構成要素と組み
合わせて使用することが可能になり、多数のアナログが、比較的少数の基礎的要素から、
簡素かつ効率的に合成することが可能になる。
本明細書に示されるほとんどの合成は、当業者に既知の様々な化学作用を介して、Ａ’
−Ｂ部分を形成するために、Ａ’サブユニットを調製し、かつ次に、それをＢ’サブユニ
ットに結合させることにより開始し、これらの多くは、以下に例示される。ここで、Ｃ−
ユニットは、Ａ’−Ｂ’−Ｃ’エンティティを形成するために、Ｂ’環上のハロゲン原子
をＣ−ユニットを含まない一級アミンで置換することにより結合する。Ｃ−エンティティ
は、ニトロもしくはアジドなどの前駆体基の還元、または保護された一級アミンの脱保護
のいずれかにより、始まりの一級アミンがアンマスキングされ、次に、Ｄ−サブユニット
は、アシル化またはスルホン化反応を介して、この遊離アミンに結合する。
多くの場合、Ｄ−サブユニットは、インビボで親電子物質として作用するが、実際には
弱い親電子物質であり、合理的な様々な化学反応条件後も存続することができ、これは、
アクリルアミド及びクロトンアミドＤ’種に特に当てはまるようである。さらに、一度よ
り大きいエンティティに組み込まれたＡ’−サブユニットは、互いに全く異なる化学反応
性のものとすることができ、それらが合成の後半に修飾されることを可能にし、他の時に
、それらを後続反応中に一般に不活性のままにする。Ａ’−Ｂ’−Ｃ’連結エンティティ
のアジン環は、化学的に低活性である傾向がある。このことは、使用されるべき他の反応
順を可能にする。例えば、Ａ’部分が幾分化学反応性を有する場合、Ａ’−Ｂ’カップリ
ング後に、またはＡ’−Ｂ’−Ｃ’エンティティが組み立てられた後に、または場合によ
り、Ａ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’エンティティの完全に組み立てられた後であっても、場合に
より、Ａ’部分への最終化学修飾を行うことができる。または、Ａ’−Ｂ’−Ｃ’エンテ
ィティを組み立てることができ、次に、Ｃ環は、例えば、Ｒ３アミン、チオール、または
アルコラート求核物質による求電子性フッ素のオルト位をニトロ基に置換することにより
修飾することができる。当業者は、「標準的な」線状Ａ〜Ｄアセンブリからこのようにず
れるための多くの機会を見つけることができ、このようないくつかの反応配列は、以下の
反応で示される
Ａ’−Ｂ’カップリング
互いに１，３−関係の２つのハロゲン原子（Ｑ１及びＱ２）を有する本発明の中心アジ
ン環は全て、商業的に入手することができ、（元のアジンが対称であった場合でも）これ
らのハロゲンの１つは常に、残りものに対し優先的に置換することができる。通常、２，
４−ジクロロピリミジンの場合に、より反応性の高いＱ基は、４−クロロであり、良好な
収率で窒素または炭素求核物質により置換し、潜在的な劇的条件下でアミン求核物質によ
り後で置換されるべき他の基を残すことができる。ピリミジンの場合、Ａ’−Ｂビアリー
ル部分は通常、４−置換−２−クロロピリミジンであり、本特許に開示のほとんどの合成
は、このような中間体を使用する。それらは、実験の項でＡ中間体として提示される。
本明細書に記載のビアリールは、Ｃ原子またはＮ原子のいずれかを介して、中心アジン
のＣ原子に連結されてもよい。Ａ’環が６員環である場合、ビアリールは、炭素−炭素結
合形成により調製されるべきである。このような合成は、当業者には非常に周知であり、
多数の他の反応順序と共に、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｕｌｌｍａｎｎ、もしくは
Ｓｕｚｕｋｉ型触媒反応、またはその多くの変形を含む可能性があり、全ては、当業者に
既知である。Ａ’−部分の連結部分が、Ｎ原子を含有する５員芳香族環である場合、環は
多くの場合、Ｃ原子またはＮ原子のいずれかを介して結合することができる。プロトンの
引き抜きは、正確な系ならびに存在する対イオン及び触媒の性質に応じて、Ｃアルキル化
またはＮアルキル化に向けることができ、特に、インドール様芳香族を用いて、Ｎアルキ
ル化対Ｃアルキル化は通常、当業者が十分に制御可能である。
さらに、Ａ’−Ｂ’ビアリールが形成されると、第２のハロゲンが多くの場合、反応性
が非常に低いので、分子のＡ’部分で選択的に反応を行うことは、多くの場合可能である
。このようないくつかの例は、以下の実験的開示に示される。
Ｃ’−サブユニットは、第２のＱ種を置換するために使用される一級アミンを含有する
。これは、酸触媒（最も一般的な方法）もしくは塩基性触媒の条件下で、または遷移金属
触媒を用いて行うことができ、これらの全ては、先行技術、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反
応、及び以下の例の一部に十分に例示されている。それは、上では具体的に検討されず、
または以下に例示されていないが、アニリンの一級アミンをハロゲン置換し、第２のＱ基
を、アンモニアまたは好適な前駆体（アジド、トリフルオロアセトアミド、スルホンアミ
ドなど）と置換し、必要に応じて、それを修飾し、次に、遷移金属触媒の条件下で、Ｃ−
ユニットのハロゲンを置換し、続いて、このようなものが使用された場合、活性化基を窒
素から取り除くこともできる。Ｃ’−部分はまた、求電子性Ｄ’−部分、特に、ニトロ、
を結合するために、または保護されたアミン、特に、ｔ−Ｂｏｃアミノとして使用される
アミンの前駆体を含有する。３−ニトロの利点は、それが、求核性置換に対し４−位のそ
れに対しオルト位にある脱離基を活性化することができ、その位置に、多くのＲ３側鎖、
特に、アミンを容易に導入することが可能になることである。Ｃ’部分のフッ素に４置換
基を有することは、特に、この反応の促進のために有利であるが、炭素連結したものを含
む他の側鎖は、４位に他のハロゲンを有し、かつ次に、遷移金属結合反応、例えば、Ｓｔ
ｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎａｇｉｓｈｉｒａ、及びＢｕｃｈｗａｌｄ反応、を行う
ことにより作製することができる。
Ａ’−Ｂ’−Ｃ’エンティティは、Ａ’部分またはＣ’部分のいずれかでの修飾を促進
するように容易に構築することができる。Ｄ’−親電子物質に連結されるべきＣ’芳香族
環上のアミンが、１級アミンであるので、それは、Ｂ’−Ｃ’カップリング中に保護され
る必要があり、従って、ほとんどの場合、この位置における反応の必要性があり、本明細
書で明らかにされたほとんどの合成は、このような反応を有する。しかし、３−アミン前
駆体が、４−ハロゲン（例えば、ニトロ）の置換に対し高度に活性化する場合、Ｒ３を導
入する前に、（Ａ’−）Ｂ’−Ｃ’カップリングが行われる可能性があり、Ｒ３のＡ’−
Ｂ’−Ｃ’エンティティへの導入のいくつかの例は、以下に開示される。
通常、求電子性Ｄ’部分を合成の最後に付加して、本発明の完成した化合物を得る。し
かし、上記のように、Ｄ’基のいくつかは、特に比較的弱い電子求引性アミドとして存在
する時に、化学反応性が十分に低いものであり、特に、以前の化学反応の一部を妨げ得る
Ａ’−部分に、特定の基を導入する時に、完成されたＡ’−Ｂ’−Ｃ’−Ｄ’エンティテ
ィに行われるべき様々な形質転換が可能になり、このような一部の例も、以下に開示され
る。
原則として、Ｄ’ユニットが結合したアニリン／３−アミノピリジンフラグメントが、
使用することになる「モノマーの」Ｃ’部分の大部分を、少なくともＢ’−Ｃ’カップリ
ングするための１級アミンと同じくらい求核性のものとして有することになるので、Ｂ’
−Ｃ’カップリングは、予め形成された完全なＣ’−Ｄ’フラグメントと共に作用するは
ずである。ここで、同じＣ’部分出発物質は、以前のように用いることができるが、１ア
ミンを保護し、３−アミンをアンマスキングし、それをアシル化またはスルホン化し、次
に、１−アミンを脱保護することが必要とされる。次に、好適なＡ’−Ｂ’フラグメント
にカップリングするために、このＣ’−Ｄフラグメントが使用され、最終のＡ’−Ｂ’−
Ｃ’−Ｄエンティティを形成することができ、いくつかのこのような合成は、以下に開示
される。
従って、本特許出願に記載された反応により、本発明の例示された化合物を調製するこ
とが可能になるだけでなく、本明細書に記載の反応、及び当業者が容易に入手可能な化学
文献中のそれらの変形によってもまた、本特許出願内で特許請求されるものを含む他の多
くの化合物を生成することが可能になり、これは、具体的には例示されない。さらに、先
に述べたように、本発明の化合物のモジュラー特性及び各モジュールのいくつかの例を作
成する能力のために、本出願の開示によって可能になった化学作用を使用して非常に多数
の化合物を生成する能力を有する。例えば、本出願に記載の反応条件を使用して、本特許
に開示のＡ’−Ｂ’部分の大部分と組み合わせて、３−アニリノＣ’部分の代わりに、３
−アミノピリジルＣ’部分を使用することができる。別の例として、前駆体のニトロアニ
リン上の４−フルオロ基のＣ’−部分への置換は、本明細書に開示の条件を使用して、ア
ミンの非常に広い配列により置換することができる。
スキーム１は、本発明の化合物を作製するための一般的なスキームを示し、Ａが、Ａ１
であり、６，５−二環式系が、５員環の１−（３−）位置を介して中心アジン環に連結さ
れ、かつＹが、α、β−不飽和エナミドであることが説明される。この合成は、５つの構
成要素である、適切に置換されたアジン１Ａ（絶対的な窒素に対してオルト位及びパラ位
に、通常はハロゲンだが必ずしもそうとは限らない離脱基Ｑ１及びＱ２を含有する）、好
適なＡ基である２Ａ（この場合、Ａ１）（Ｔ１がＱ１の適切なカップリングパートナーで
ある基を表す）、適切なメタ−ニトロアニリン、または３−アミノ−５−ニトロピリジン
である４Ａ（おそらくハロゲンである脱離基Ｑ３を有する）、適切な側鎖Ｒ３Ｔ２である
５Ａ（通常水素であるＴ２が、Ｑ３の置換を介してカップリングするための適切な脱離基
である）、及び最後に、適切な親電子物質９Ａ（本明細書で、塩化エノイルにより説明さ
れ、Ｑ４が芳香族アミンとカップリングするための適切な脱離基である）、を調製するこ
とを含む。構成要素１Ａ、２Ａ、４Ａ、５Ａ、及び９Ａの一部は、市販されることがあり
、そうでなければ、当業者に既知の方法で製造することができる。
Figure 2021091703
スキーム１． ［６．５］−二環式Ａ基及びエノイルＹ−基で例示される一般的な合成
。
この合成スキームは、一般に使用される方策について記載し、これは、本質的に、Ａ’
がＢ’に逐次連結されており、次に、Ｂ’は、Ｒ３側鎖が既に結合するＣ’部分に結合し
、次に、ニトロ基の還元後に、Ｄ’が結合して、合成が完了する。スキーム１の第１ステ
ップでは、Ｂ’部分であるアジン１Ａは、４位でＡ’部分とカップリングされ、［６．５
］−二環２Ａは、１位または３位のいずれかで、Ｑ１Ｔ１が全体的に脱離して、中間体３
Ａを形成する。このようなカップリングは頻繁に、ハロゲン化物イオンの窒素または窒素
ベースのアニオンでの置換であるであろうが、同じように、当業者によく知られている方
法、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、もしくはＳｕｚｉｕｋｉカップリング、ま
たはＦｒｅｉｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアリール置換、による炭素−炭素結合の形成を含むこ
とができる。ステップ２では、４Ａ上のＱ３は、５Ａで置換され、Ｑ３Ｔ２が脱離して、
完全なＣ’部分である中間体６Ａを形成する。このようなカップリングは頻繁に、ハロゲ
ン化物イオンの窒素または窒素ベースのアニオンでの置換であるであろうが、同じように
、当業者によく知られている方法、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、もしくはＳ
ｕｚｉｕｋｉカップリング、による炭素−炭素結合の形成を含むことができる。
ステップ３では、当業者に既知の方法を使用して、６Ａのアミノ窒素を用い、Ｑ２をＡ
’Ｂ’部分から移動させ（中間体３Ａ）、Ａ’−Ｂ’−Ｃ’連結中間体７Ａを形成する。
次に、当業者らに周知の鉄／酢酸または接触水素化などの方法を使用して、７Ａのニトロ
基を、中間体８Ａのアミノ基に還元する。この例示的な一般的な場合の完全なＡ’−Ｂ’
−Ｃ’−Ｄ’最終生成物１０Ａ１Ｙ１の合成は、アミン８Ａの好適なエノ酸誘導体９Ａと
のアミドカップリングにより完了し、脱離基Ｑ４は、ハロゲン化物、活性化エステル、酸
及びカップリング剤、または当業者に既知のペプチドカップリングに適する他の活性化酸
誘導体とすることができる。本発明の他の化合物は、適切な出発物質及びカップリング反
応を使用して、異なるＡ及びＹ基を用いる類似のプロセスにより作製され、これらの全て
は、当業者に周知である。
Figure 2021091703
スキーム２． ［６．５］−二環式Ａ基及びエノイルＹ−基で例示される一般的代替合
成。
スキーム２では、代替方策の１つは、スキーム１と類似の構成要素を使用して示される
。この場合、例示的なＡ１（Ａ’）構成要素は、５−結合６，５−アザ芳香族系である。
スキーム１のように、第１のステップは、以前と同じであり、Ａ’部分２Ｂは、以前に記
載された同じタイプの反応により、Ｂ’アジン１Ａにカップリングされて、Ａ’−Ｂ’エ
ンティティである３Ｂを形成する。最適な化学作用が、アニリン及びピリジンの場合、ス
キーム１で必要とされるよりも、かなり大きく異なる必要があるので、Ａ’−Ｂ’と、後
でまたは順序の最後にカップリングされることになるＣ’−Ｄ’フラグメントを形成する
ための２つの代替経路２Ａ及び２Ｂが、本明細書で説明される。
スキーム２Ａでは、出発ニトロアニリン４Ｂは、アミンが適切に保護されていることを
除いて、４Ａと類似している。Ｒ３部分を、先の通り、Ｑ３の置換により導入し、次に、
ニトロ基を、未保護アミンに還元して、適切なＣ’フラグメント６Ｂを得る。次に、これ
を、遊離アミン上のＤ’部分９Ａでアシル化し、保護基を元のアミンから除去することに
より、カップリング可能なＣ’Ｄ’エンティティ１１Ｂを完成させる。スキーム２Ｂでは
、ハロニトロピリジンの高い反応性は、４Ｃ部分の容易な調製を可能にし、Ｗは、後でア
ミンに容易に変化させることができる基である。５ＡによるＱ３の置換により、Ｒ３を導
入した後に、ピリジンの５位は、求電子性芳香族置換に至るまで、非常に高度に活性化さ
れるので、これは、さらにプロトンとすることができる。非還元条件下で、Ｗを遊離アミ
ンと置換すると、Ｄ’エンティティ９Ａによるアシル化のための正しい位置に遊離アミン
を有するニトロアニリン６ＣとしてＣ’エンティティを得るであろう。３−ニトロ基のア
ミンへの緩やかな還元により、最終カップリングの準備が整った形態の、このＣ’−Ｄ’
部分１１Ｃの調製が完了する。
多くの場合、合成の最終ステップであるものでは、スキーム１について記載されたよう
に、Ａ’Ｂ’フラグメントをＣ’部分に結合させるために使用されたのと同じ種類のカッ
プリングを使用して、３Ａ上のＱ２フラグメントを、１１Ｂまたは１１Ｃ上の遊離アミン
で置換し、エンティティ１２Ａ１Ｙ１及び１３Ａ１Ｙ１を生じた。アクリルアミドＤ’部
分が、多くの場合、特に、本明細書で使用のアミン置換反応の後も存続するのに十分に強
力であるので、同じ条件の多くは、本明細書で用いることができる。あるいは、この反応
において最終のＤ’親電子物質の前駆物質を使用し、この結合が完了した後に、最終の親
電子種を活性化することができる。
中間体
Ａ１． ２−クロロ−４−インドール−１−イルピリミジン。
インドール（３．９３ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ
（鉱油中６０％、１．６１ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。０℃で
３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）
を添加し、次に、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ
）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、
水（３００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−ク
ロロ−４−インドール−１−イルピリミジン（２．００ｇ、２６％）を白色固体として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．６１ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ａ２． ２−クロロ−４−（３−メチルインドール−１−イル）ピリミジン。
３−メチルインドール（４．４０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液
に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．６１ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し
た。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（５．００ｇ、３３．５６
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１５℃で１２時間撹拌させた。得られた混合物を、水（
２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を
、水（２００ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（３−メチルインドール−１−イル）ピリミジン（２．９０ｇ、３５％）
を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．６４ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ３． ２−クロロ−４−（３−クロロインドール−１−イル）ピリミジン。
インドール（４．００ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ
（４．５６ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を、１５℃で４時
間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体
を、乾燥させて、３−クロロインドール（５．００ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．３４ （ｓ，
１Ｈ）， ７．５１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４１ （ｍ， １
Ｈ）， ７．１８−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１０ （ｍ， １Ｈ）
．
３−クロロインドール（３．００ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液
に、ＮａＨ（鉱油中６０％、９５０ｍｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加し、
混合物を、３０分間撹拌した。次に、２，４−ジクロロピリミジン（２．９５ｇ、１９．
７９ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で４時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に
注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で
洗浄した。固体を、乾燥させて、２−クロロ−４−（３−クロロインドール−１−イル）
ピリミジン（１．２０ｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝
５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３
（ｓ， １Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４６ （
ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．２８ （ｍ， １Ｈ） ， ７．２７−７．２６ （ｍ
， １Ｈ）．
Ａ４． ２−クロロ−４−（３−シアノインドール−１−イル）ピリミジン。
３−シアノインドール（３．０５ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液
に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し
た。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．４８
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させた。得られた混合物を、水（２
００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を
合わせ、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して
、２−クロロ−４−（３−シアノインドール−１−イル）ピリミジン（３．２０ｇ、５８
．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１５ （ｓ， １
Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２ （ｍ
， ２Ｈ）．
Ａ５． ２−クロロ−４−（４−メチルインドール−３−イル）ピリミジン。
エーテル中の臭化メチルマグネシウム（２７．２１ｇ、２．７．２１ｇ、２２８ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した４−メチルインドール（２９．９４ｇ、２２８．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に滴加した。（反応は、発熱性であるが、内部温度を
０〜１℃に保った）。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。次に、２，４−ジク
ロロピリミジン（１７．００ｇ、１１４．１１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し（発熱
なし）、ＬＣＭＳが、７０％の残留４−メチルインドールを示した時、撹拌しながら１５
時間８０℃に加熱した。反応溶液をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）でクエンチし、溶液を、シリ
カゲル（１００ｇ）に予め吸着させた。粗生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０：１→３
：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ
−４−（４−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（４．００ｇ、１４．４％）を黄
色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ８．４８ − ８．
４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ −
７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５
− ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３
Ｈ）．
Ａ６． ２−クロロ−４−（１Ｎ，４−ジメチルインドール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（４−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（３．００ｇ
、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５
３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍ
ｏｌ）を、（０℃〜５℃の内部温度を維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌し
た。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相
を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２
−クロロ−４−（１Ｎ，４−ジメチルインドール−３−イル）ピリミジン（３．００ｇ、
９４．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ： ８．４８ − ８．
４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ −
７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３
− ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８
８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ７． ２−クロロ−４−（４−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−３−イル）ピリミ
ジン。
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロインドール（４．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ
）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７６０ｍｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を、０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１１．８０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、次に、混合物を４時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ
、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール（４
．００ｇ、９１．５％粗製）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ７．２６ − ７．
２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０９ （ｍ
， １Ｈ）， ６．６４ − ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）
．
ＮＢＳ（８．６０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した４−クロロ−１，
Ｎ−メチルインドール（８．００ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に分
けて添加した。さらに２０分後、反応溶液を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、固体を、真空濾過
により収集し、水（２０ｍＬ×４）ですすぎ、真空で乾燥させて、３−ブロモ−４−クロ
ロ−１，Ｎ−メチルインドール（８．００ｇ、６７．７％、粗製）を白色固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ７．２４ − ７．
２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ
， ３Ｈ）．
ｎ−ＢｕＬｉ（１．８３ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下−７８℃で撹拌した３−
ブロモ−４−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール（７．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（７０ｍＬ）溶液に滴加した。この温度で２時間後、２−イソプロポキシ−４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ
）を、溶液に添加し、さらに２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物６が完全に消費され、か
つ、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機
相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗
生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０：１→１０：１→５：１）で溶出するシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−クロロ−１，Ｎ−メチルインド
ール−３−イル）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．
００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率２３．９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ７．５３ （ｓ，
１Ｈ）， ７．２１ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ），
１．４０ （ｓ， １Ｈ）．
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−１，Ｎ−メ
チルインドール−３−イル）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン（１．５０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．５３ｇ、１
０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４２０．１１ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ
２下８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０：１→１０：１）で溶
出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（４
−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（１．４０ｇ、９８％）を
白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ８．５６ − ８．
４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ −
７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６
（ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）
Ａ８． ２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１−イル）ピリミジ
ン。
メチルインドール−３−カルボキシラート（１１．７６ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
７０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下０℃で撹拌したＮａＨ油懸濁液（２．６８ｇ、６０％、６７．
１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）スラリーに滴加した。０．５時間後、ＤＭＦ（９０ｍ
ｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１０．００ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）を、０℃の
ままで滴加した。次に、混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ（５−
９５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）の添加により
クエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製して、次に、分
取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製して、２−クロロ−４−（３−カルボキシメチル）インドー
ル−１−イル）ピリミジン（５．００ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、２５．８９％収率）を黄
色固体として得た。
Ａ９． ２−クロロ−４−（３−ホルミルインドール−１−イル）ピリミジン。
インドール−３−カルバルデヒド（２４．３６ｇ、１６７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下０℃で撹拌したＮａＨ（６０％油性懸濁液、６．７１ｇ、１６
７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）スラリーに滴加し、０．５時間撹拌した。次
に、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリジン（２５．００ｇ、１６７．８１
ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油
エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）は、反応が完了したことを示した。反
応混合物を、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２×３００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製して、次に、分取ＨＰＬ
Ｃ（ＨＣｌ）によりさらに精製して、２−クロロ−４−（３−ホルミルインドール−１−
イル）ピリミジン（１４．００ｇ、５４．３３ｍｍｏｌ、収率３２．３８％）を黄色固体
として得た。
Ａ１０． ２−クロロ−４−（３−メチルスルホニルインドール−１−イル）ピリミジン
。
３−メチルチオインドール。
Ｎ−クロロスクシンイミド（５．７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）ス
ラリーを、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を０℃に冷却した。ジ
メチルスルフィド（５３０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、６２４μＬ）を、混合物に添加した
。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を、−２０℃に冷却し、インドール（５．０ｇ、４
２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液を徐々に添加した。添加後、反応混合物を
、２５℃に加温し、１時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、残渣を得、残渣を、キシ
レン（２５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下１５０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（５
−９５）は、インドールが完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主なピーク
を検出したことを示した。反応混合物を、２５℃に冷却し、濾過した。赤色液体としての
濾液を、次のステップで、そのまま使用した。
３−メチルスルホニルインドール。
上でキシレン中で調製した粗３−メチルチオインドールを、０℃で撹拌し、ｍＣＰＢＡ
（８５％、１７．３ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、２５℃に
加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、溶液中に検出可能な過酸化物が
なくなるまで、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ヨウ化カリ
ウム−デンプン紙で試験した。次に、水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を、ジ
クロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エ
ーテル／酢酸エチル（１０／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、３−メチルスルホニルインドール（２ステップで５．１ｇ、６１
％）を土のような黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ −
８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
２−クロロ−４−（３−メチルスルホニルインドール−１−イル）ピリミジン。
３−メチルスルホニルインドール（６．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ
）溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％油懸濁液、１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を数
回に分けて添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、２，４−ジクロロピ
リミジン（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を
、２５℃に加温し、３．５時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液（１５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出
し、有機層を合わせ、水（２×３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル
（１０／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−クロロ−４−（３−メチルスルホニルインドール−１−イル）ピリミジン（２．
８０ｇ、２６．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．８６ − ８．８５ （ｍ， ２Ｈ），
８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．２０ （
ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ１１． ２−クロロ−４−（３−ヒドロキシインドール−１−イル）ピリミジン
中間体Ａ１１は、本明細書に開示の手順に従って、または当該技術分野で既知の一般的
な合成手順により合成することができる。
Ａ１２． ２−クロロ−４−（２−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジ
ン
４−（２−アミノアニリノ）−４−クロロピリミジン。
２，４−ジクロロピリミジン（５．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６ｇ、
７４ｍｍｏｌ、１３ｍＬ）を、１，２−ジアミノベンゼン（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の
ｎ−ブタノール（１６０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で
３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２下１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテ
ル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物
を、２５℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、６０ｍ
Ｌ）と共に、２０分間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離させ
、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生
成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄して、４−（２−アミノアニリノ）−４−クロロピリミ
ジン（５．３０ｇ、収率６５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ −
８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８
− ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ − ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．
３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）．
２−クロロ−４−（２−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン。
ＣＤＩ（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノアニリノ）−４−クロロピリ
ミジン（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。反応
混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２下８０℃で１７時間撹拌
した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５８）は、反応が完了し
たことを示した。反応混合物を、２５℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、水（
２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和
食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ
−４−（２−ヒドロキシベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（１．０ｇ、１６％
）をオフホワイト固体として得た。
Ａ１３． ２−クロロ−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン。
４−メチルインドール（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５０ｍＬ）溶液を、脱
気し、Ｎ２で３回パージし、０℃に冷却した。エーテル（３Ｍ、１２．７ｍＬ）中のＭｅ
ＭｇＢｒを、０℃で滴加した。添加後、混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次に、２，
４−ジクロロピリミジン（８．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、
２５℃に加温し、１６時間撹拌した。その時、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／
１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物を、０℃に冷却し、ＭｅＯ
Ｈ（３０ｍＬ）を、混合物に撹拌しながら添加し、次に、混合物を濃縮して、残渣を得た
。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１〜１／１）で溶出するシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（７−メチルインドール−３
−イル）ピリミジン（４ｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．３８ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．
２３ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ），
７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．０２
（ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ１４． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノインドー
ル−３−イル）ピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−シアノインドール。
（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で撹拌し
た７−シアノインドール（２．００ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．２７ｇ、
４２．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３４４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０
ｍＬ）溶液に添加した。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エー
テル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混
合物を、水（５０ｍＬ）を０℃で添加し、次に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈することによ
りクエンチした。相を分離させ、水性相を、さらにＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石
油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜４０／１）で精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−７−シアノインドール（３．００ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、収率８８％）
を白色固体として得た。
３−ブロモ−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−シアノインドール。
ＮＢＳ（２．４２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を、２５℃で撹拌した１，Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−７−シアノインドール（３．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１５０ｍＬ）溶液に添加し、次に、混合物を、３２時間還流させた。ＴＬＣ（石油エーテ
ル／酢酸エチル＝６／１、Ｒｆ＝０．３５）は、反応が完了したことを示した。混合物を
真空で濃縮して、溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エ
ーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１）で精製して、３−ブロモ−１，Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−７−シアノインドール（３．４０ｇ、収率８５．５％）を緑色固
体として得た。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−シアノ−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボール−２−イル）インドール。
２５℃の３−ブロモ−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−シアノインドール（
１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）トリシクロヘキシルホスファン（１９２ｍｇ、０．６８
ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７６３ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジ
ボロン（９４７．７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４２．４ｍ
ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間スパージし、
撹拌しながら１６時間５０℃に加温した。ＬＣ−ＭＳ（５−９５）は、反応が完了したこ
とを示した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−７−シアノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボール−２−イル）インドール（６００ｍｇ、５２．４）を黄色固体として得た。
２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−シアノインドール−３
−イル）ピリミジン。
Ｎ２下のジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−７−シアノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボー
ル−２−イル）インドール（５５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミ
ジン（２２２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９２．５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ
）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（４８．６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で
１８時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、
分取ＨＰＬＣで精製して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７
−シアノインドール−３−イル）ピリミジン（１２０ｍｇ、収率２２．７％）を白色固体
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： １２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ），
８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝
５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ａ１５． ２−クロロ−４−インダゾール−１−イルピリミジン。
０℃の撹拌した１Ｈ−インダゾール１５（５９０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理
した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に再冷却し、２，４−ジクロロピリミジ
ン（７４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を、
水でクエンチした（そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した）。合わせた有機抽出
物を、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去
した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）
で精製して、２−クロロ−４−インダゾール−１−イルピリミジン（２５０ｍｇ、２６％
）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．８ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
５．６ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
５．６ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ０．８ Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３１．０３５８．
Ａ１６． ２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン。
２，４−ジクロロピリミジン（６．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロインド
ール（５．００ｇ、４２ｍｍｏｌ、４．７２ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（５．４２ｇ、４２
ｍｍｏｌ、７．３３ｍＬ）のｎ−ＢｕＯＨ（１００．００ｍＬ）溶液を、１００℃で１２
時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ＝０．４５）は、反応
が完了したことを示した。混合物を、濾過し、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を
、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１
）で精製して、２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン
（２．００ｇ、２０．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Ａ１７． ２−クロロ−４−（３−（ジフルオロメチル）インドール−１−イル）ピリミ
ジン
３−（ジフルオロメチル）インダゾール。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＳ−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）硫黄トリフルオリド
（２．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌したインダゾール−３−カルバル
デヒド（５．６６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴加
し、次に、溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ
）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、真空で濃縮し
て、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（ジフルオロメチ
ル）インダゾール（４３０ｍｇ、１４．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： １３．６８ − １３．５４ （ｂｒｓ，
１Ｈ）， ７．８６ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−
７．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
２−クロロ−４−（３−（ジフルオロメチル）インダゾール−１−イル）ピリミジン。
ＮａＨ（１４２．８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液
に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）インダゾール（６００ｍｇ、３．５
７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で滴加した。次に、混合物を、０℃で５分間撹拌した後、Ｄ
ＭＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（５３２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を滴
加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗
生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、２−クロロ−４−（３−（ジフルオロメチ
ル）インダゾール−１−イル）ピリミジン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率３４％）
を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．７５ − ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ − ７．９８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５
４ （ｍ， ２Ｈ）．
Ａ１８． ２−クロロ−４−（３−エチニルインドール−１−イル）ピリミジン
中間体Ａ１８は、本明細書に開示の手順に従って、または当該技術分野で既知の一般的
な合成手順により合成することができる。
Ａ１９． ２−クロロ−４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジン。
ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、２．５４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、２−メチルイン
ドール（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３２．ｍＬ）溶液に、０℃で滴加し
、３０分間撹拌した。次に、２，４−ジクロロピリミジン（１．７０ｇ、１１．４３ｍｍ
ｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次に、０℃に冷却し
た。メタノール（３ｍＬ）を滴加し、反応混合物を、希塩酸（０．５Ｍ、２０ｍＬ）でク
エンチした。相を分離させ、水相を、ＤＣＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を、
真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸
エチル＝５０／１〜１：５）で精製して、２−クロロ−４−（２−メチルインドール−３
−イル）ピリミジン（７００ｍｇ、収率３７．７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６
（ｓ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．４
２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．１６（
ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ２０． ２−クロロ−４−（７−オキソピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３−イル）ピリ
ミジン
中間体Ａ２０は、以下のＡ２８に記載の２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，
３−ｃ］ピリド−３−イル）ピリミジンの加水分解により、本明細書に開示の手順に従っ
て、または当該技術分野で既知の一般的な合成手順により合成することができる。
Ａ２１． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インダゾール−３−
イルピリミジン）。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インダゾール。
ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．７ｇ、３０ｍｍｏ
ｌ、７．０ｍＬ）を、Ｎ２下２５℃で４時間撹拌したインダゾール（３．０ｇ、２５ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に添加した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝
５／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣
を得、これを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の間で分配し、水層を、分離
し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮
して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル
／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
インダゾール（４．５ｇ、収率８１％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６５ （ｓ， ９Ｈ）．
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボール−２−イル）インダゾール。
［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（１５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔ−
ブチル−２，，２’−ピリイジル（１８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びビスピナコラー
トジボロン（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インダ
ゾール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）溶液に添加し、［Ｉｒ（ＣＯ
Ｄ）ＯＭｅ］２（１５２ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｐｙ（１８４ｍｇ、６８７ｕｍ
ｏｌ）、及びＢ２ｐｉｎ２（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を
、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ
（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したことを示
した。反応混合物を、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボール−２−イル）インダゾー
ル（７．５ｇ）を黄色油として得た。
２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インダゾール−３−イルピリミ
ジン。
２５℃の粗１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボール−２−イル）インダゾール（７．０ｇ）、２，４−ジク
ロロピリミジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３ｇ、６１ｍｍｏｌ）、及
びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４０
ｍＬ）溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２下１００℃で１４時間
撹拌した。反応混合物を、２５℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣
を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／１〜３０／１）で溶出するシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）インダゾール−３−イルピリミジン（２．５ｇ、収率３７％）を白色固体として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ −
８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１
（ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）．
Ａ２２． ７−（カルボキシメチル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インドール。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（１５．３ｇ、１００ｍ
ｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（３００ｍＬ）を添加した
。混合物を、５分間撹拌した後、メチルインドール−７−カルボキシラート（２０ｇ、１
１０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を、８０℃で２４時間撹拌した。完了後、混合
物を、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機層を、食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥと研和した。混合物を濾過して、７−（カルボキシメチ
ル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１１ｇ、３４％）
を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．４３ （ｂｒ，
１Ｈ）， ８．７６−８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．
１３−８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６
−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （
ｓ， ３Ｈ）．
Ａ２３． ２−クロロ−４−（３−スルホニルアミドインドール−１−イル）ピリミジン
。
２−クロロ−４−インドール−１−イルピリミジン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量の調
製物Ａ１）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ
、２．４当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下０℃で滴加した。添加後、混合物を
、この温度で完了まで撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し
、乾燥させて、所望のスルホン酸（８ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、さらに
精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６８−８．６３ （ｍ，
２ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０４−８．０２ （ｍ， １ Ｈ）
， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４−７．３７ （
ｍ， ２ Ｈ）．
５００ｍＬの３つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−
３−スルホン酸（８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）、及び
ＰＣｌ５（８．４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、一晩還流した
。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。完了後、反応混合物を、室温に冷却し、アン
モニアガスで２時間スパージした。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、水（１６
０ｍＬ）を添加した。有機層を、分離させ、水層を、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出した
。合わせた有機層を、食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−クロ
ロ−４−（３−スルホニルアミドインドール−１−イル）ピリミジン（２ステップで４ｇ
、３７％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．８２ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６− ８．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８
．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６
．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３− ７．４４ （
ｍ， ３ Ｈ）．
Ａ２４． エチル１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキシラート。
エチルインダゾール−３−カルボキシラート（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
００ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物
を、気泡が現れなくなるまで、この温度で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジ
ン（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。完
了後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３４ｍＬ）でクエンチし、水（６００ｍＬ）で希釈した
。形成した固体を、濾過により収集し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、シリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して、エチル１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキシラートを、褐色固体（１２ｇ、４０％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２９−８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．
６９−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２
−４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Ａ２５． ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−（２−クロロピリミ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドール。
１Ｌの４つ口フラスコに、ジオキサン（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及び３
−シアノインドール（３０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃に冷却し、Ｌ
ｉＡｌＨ４（３０ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で１０分間撹拌した後
、混合物を、ＴＬＣが完了を示すまで、０．５時間加熱還流した。混合物を、水（３００
ｍＬ）で０℃で慎重にクエンチし、濾過し、濾液を分離させた。水性層を、ＥＡ（５００
ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＰＥ／
ＥＡで洗浄して、３−アミノメチルインドール（２１ｇ、７０％）を赤煉瓦色固体として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８０ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９−
７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９９− ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８
７ （ｓ， ２ Ｈ）．
５００ｍＬの４つ口フラスコに、３−アミノメチルインドール（２１ｇ、１４４ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＴＥＡ（２９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．
５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏ（３５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ
）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ×２）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、
３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）インドール（１５．９ｇ、４６％）を
得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．８７ （ｂｒ
， １ Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．
１８−６．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｓ
， ９ Ｈ）．
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）インドー
ル（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。室温で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミ
ジン（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を、完了まで
室温で撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーで精製して、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（７．２ｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．６９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７４−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１− ７．２９ （ｍ， ３
Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｓ，
９ Ｈ）．
Ａ２６． ３−アミノ−１−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール。
３−アミノインダゾール（４０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）溶液に、
０℃でＮａＨ（１４．４４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。混合物を、気泡
が現れなくなるまで、この温度で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジン（４９
ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を、室温で一晩撹拌した。完了後、反応
を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３４ｍＬ）でクエンチし、水（１８００ｍＬ）で希釈した。形成し
た固体を、濾過により収集し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、シリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して、３−アミノ−１−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾールを
褐色固体（１２ｇ、１６％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．５２−８．５０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．９６−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ
， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．
３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
Ａ２７． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）１Ｈ−インダゾール。
３Ｌの３つ口フラスコに、インダゾール−３−カルボン酸（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）
及びｔ−ＢｕＯＨ（８００ｍＬ）を窒素下で入れた。１０分間撹拌した後、ＴＥＡ（３０
ｇ、２９６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（８１ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、
８０℃に加熱し、５時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダゾール（１０ｇ、
１７％）を得た。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）及び３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）インダゾール（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を入れた。０℃に冷却した後、
ＮａＨ（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を、気泡が発生しなく
なるまで、０℃で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリミジン（７ｇ、４７．３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３
４ｍＬ）でクエンチし、水（６００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を、濾過により収集し、水
（３００ｍＬ×２）で洗浄した。濾過固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２．４ｇ、１６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２− ７．５７ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．４０− ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１５− ７．１４ （
ｍ， １ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９ Ｈ）．
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２．４ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＤ
ＭＦ（１４ｍＬ）を入れた。０℃に冷却した後、ＮａＨ（０．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）を、
慎重に添加し、混合物を、この温度で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．９８ｇ、７ｍｍ
ｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を、室温に加温し、完了するまで、２時間撹拌した。
混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラ
フィーで精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−メチルアミノ
）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、４８％）を得
た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．７２ （ｄ， Ｊ
＝ ５．７Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６− ８．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８
６− ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７４− ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．４９− ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４３
（ｓ， ９ Ｈ）．
Ａ２８． ２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３−イル）ピ
リミジン。
２−クロロ−３−ニトロピリジン（５０ｇ、３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（
１．５Ｌ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、９４６．１４ｍＬ、３．０
０当量）を−７８℃で滴加した。添加が完了した後、混合物を、２５℃に加温し、１４時
間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２５）は、反応が
完了したことを示した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで（４００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、７
−クロロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色
固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．
６６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： １５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：７−クロロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．
０当量）及びＮａＯＭｅ（４．２Ｍ、１０ｍＬ、６．４当量）の混合物をマイクロ波下１
１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１８の小規模バッ
チを行い、精密検査のために組み合わせた。合わせた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液
）（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８
０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：０％〜１５％
、２０分）で精製して、７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８ｇ、５４ｍｍｏ
ｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。約５ｇの出発物質を回収した。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ８．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．１５
（ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６
（ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： １４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（８．０ｇ、５４ｍｍｏｌ、
１．０当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（４．３２ｇ、１０８ｍｍｏ
ｌ、純度６０％、２．０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＴＩＰ
ＳＣｌ（１５．６ｇ、８１ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を２
５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２）
は、反応が完了したことを示した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｌ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（４００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製して、７−メ
トキシ−１，Ｎ−（トリイソプロピルシリル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１６ｇ、
５２．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ − １．５６ （ｍ， ３Ｈ
）， １．１０ − ０．９４ （ｄ， １８Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４：７−メトキシ−１，Ｎ−（トリイソプロピルシリル）ピロロ［２，３−ｃ
］ピリジン（２２ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭＴＢＥ（４４０ｍＬ）溶液に
、（１Ｚ，５Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン、２，４−ジメチル−ＢＬＡＨビシク
ロ［１．１．０］ブタン（ＣＡＳ：１２１４８−７１−９）（４７８９ｍｇ、７２３ｕｍ
ｏｌ、０．０１当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１８．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、
及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（Ｃ
ＡＳ：６９６４１−９３−６）（５８２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．０３当量）を２５
℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃で２時間撹拌した。
ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了したこと
を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）で精製して、２−（７−メトキシ−１，Ｎ−（
トリイソプロピルシリル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３−イル）−４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、収率６４％
）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ − １．５８ （ｍ，
３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）， １．１４ （ｄ， １８Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ５：２−（７−メトキシ−１，Ｎ−（トリイソプロピルシリル）ピロロ［２，
３−ｃ］ピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７
．５ｍＬ）溶液に、２（３．４６ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．
９２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、ジクロロパラジウム（ＣＡＳ：８８７９１９−３５−９）
（８２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を、
脱気し、Ｎ２で３回パージし、７０℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了し
たことを示した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製して、２−クロロ
−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３−イル）ピリミジン（２．５ｇ、
９．６ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ２９． ２，５−ジクロロ−４−（５−（カルボキシメチル）ピリド−３−イル）ピリ
ミジン。
メチル５−ブロモニコチナート（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）
溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１７．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．１ｇ、９２．
６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を２０℃で
添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物５７が完全に消
費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物
を、２０℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）で精製して、２−（５−（カルボ
キシメチル）ピリジン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン（８．０ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ９．２６ （ｍ， １Ｈ）， ９．
０８ − ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ
， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２−（５−（カルボキシメチル）ピリジン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０
ｍＬ）溶液に、２，４，５−トリクロロピリミジン（５．５８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、
Ｋ３ＰＯ４（１９．４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１１
ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌
した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了した
ことを示した。混合物を、２０℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製し
て、２，５−ジクロロ−４−（５−（カルボキシメチル）ピリド−３−イル）ピリミジン
（２．７ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ９．２６ − ９．２５ （ｍ， １
Ｈ）， ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ − ８
．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ３０． ２，５−ジクロロ−４−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）ピリド−３−イル）ピリミジン。
ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、１２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（Ｎ−
メチルアミノ）ピリジン（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８ｇ
、１２．８ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下０℃で徐々に添加した。得られた
混合物を、２０℃に加温し、１３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３
／１）は、微量の化合物６４及びより低い極性の主要な新しいスポットを示した。混合物
を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し
た。有機層を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製して、５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン（２．８ｇ、収率９１％）を淡黄色液体として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ８．４０ − ８．３９ （ｍ，
１Ｈ）， ７．７１ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ），
１．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン（
２．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（３．７１ｇ
、１４．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３９８ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を
、脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（石油エー
テル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）により完了させた。所望のＭＳを、ＬＣＭＳ
で検出した。混合物を、２０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ
Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残
渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝
１０／１〜３／１）で精製して、２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピリド−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン（３．３ｇ、粗製）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリド−５−イル
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｇ、５．４ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、２，４，５−トリクロ
ロピリミジン（１．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４３ｇ、１６．２ｍｍ
ｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）を２０℃で添加し
た。反応混合物を密閉管中１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エ
チル＝５／１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。混合物を、２０℃に冷
却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エー
テル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製して、２，５−ジクロロ−４−（６−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリド−３−イル）ピリミジン（９
２０ｍｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ＝ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８
．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ −
７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５ （ｓ， ９Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：３５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３１． ２，５−ジクロロ−４−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−３−イル
）ピリミジン。
５−ブロモ−２−（ＮＮ−ジメチルアミノ）ピリジン（８．５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）
及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，
２−ジオキサボロラン）（１２．９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶
液に、ＫＯＡｃ（８．３ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５５
ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、この温度
で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、濾過し、減
圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製して、２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）ピリド−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（
８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ８．５３ （ｓ， １Ｈ），
７．７５−７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．４３−６．４５ （ｄ， １Ｈ）， ３．
０９ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２−１．３０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−５−イル−４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン（８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリ
クロロピリミジン（７．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ
（２０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０．３ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃
に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混
合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎ
ｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１
％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％〜４０％、２０分）で精製した。２，５−ジクロ
ロ−４−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−３−イル）ピリミジン（３．５ｇ、
１３ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３２． ２−クロロ−４−（５−アセチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３−イ
ル）ピリミジン。
５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（５０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍ
Ｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２０．７ｇ、２１１．４６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混
合物を、９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した
。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去
した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃
縮して、メチル５−ブロモ−２−クロロニコチナート（４５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率８
５％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５−ブロモ−２−クロロニコチナート（８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のメチルアミ
ン（２Ｍ、７９．８５ｍＬ）溶液を、オートクレーブ中、２５℃で１６時間撹拌した。Ｔ
ＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。３つ
の反応を行い、組み合わせた。合わせた混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物
を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１
００：１〜１０：１）で精製した。メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ニコチ
ナート（１２ｇ、４９ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ニコチナート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボナート（１０．７ｇ、４
８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４４．８９ｍＬ）
を０℃で徐々に添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢
酸エチル＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮し
て、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル＝５０：１〜１０：１）で精製した。メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチナート（１３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率９
２％）を褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８
．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ），
１．２５−１．６１ （ｍ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコ
チナート（１５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）溶
液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２
５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下
で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ×１０）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸（１０ｇ、３０．２ｍ
ｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ−メトキシメチルアミン（３．９８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＤＭＦ（９０
ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０．５ｇ、８１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５
℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）ニコチン酸（９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５．５ｇ、４０．８
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了
したことを示した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×
３）で抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜５：１）で精製
した。Ｏ−メチル−Ｎ−メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）ニコチンヒドロキサマート（８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を
黄色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｏ−メチル−Ｎ−メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ニコチンヒドロキサマート（８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ
）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２１．ｍＬ）をＮ２下０℃で徐々に添加した。混合物を
２０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。クエン酸を、混合
物に添加して、ｐＨを５〜６に調整した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、３
−アセチル−５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ
、収率８２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
３−アセチル−５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（４ｇ、１７．５ｍｍ
ｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
，３，２−ジオキサボロラン）（５．３２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍ
Ｌ）溶液に、ＫＯＡｃ（３．４３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（
６３９ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間
撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し
て、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル＝５０／１〜３：１）で精製した。２−（３−アセチル−５−ブロモ−２−（Ｎ−
メチルアミノ）ピリド−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン（４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（３−アセチル−５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−５−イル）−４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ
）及び２，４−ジクロロピリミジン（２．３７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４
０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．０７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）
及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した
。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）
は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、
これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１
〜１：１）で精製して、２−クロロ−４−（５−アセチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピ
リド−３−イル）ピリミジン（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５−８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３−７．５
５ （ｄ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ３３． ２−クロロ−４−（５−（カルボキシメチル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピ
リド−３−イル）ピリミジン。
メチル５−ブロモ−２−（Ｎ−メチルアミノ）ニコチナート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏ
ｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，
３，２−ジオキサボロラン）（１２．４ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍ
Ｌ）溶液に、ＫＯＡｃ（８ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４
９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌
した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、
粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチ
ル＝５０／１〜３：１）で精製した。２−（５−（カルボキシメチル）−６−（Ｎ−メチ
ルアミノ）ピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン（８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率６７％）を、黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（５−（カルボキシメチル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３−イル）−４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ
）及び２，４−ジクロロピリミジン（４．２８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５
０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７．６２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ
）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加
した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。
反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜５：１）で精製した。２−クロ
ロ−４−（５−（カルボキシメチル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピ
リミジン（２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３４． ２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール
−１−イル）ピリミジン。
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．１６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、２．８０ｍ
Ｌ）を２５℃で添加した。混合物を、８５℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反
応が完了したことを示した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で、０℃でクエンチし
、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチルシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボ
キシラート（６．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ３．８６ （ｄ，
Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８６ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．
５０ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： １６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチルシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（５．００ｇ、３０．１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．８１ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、純度
６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、２，４−ジクロロピ
リミジン（５．３８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃に加温し、１
８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、Ｈ２Ｏ（１０
０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル１０／１＝２／１）で精製して、２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）シ
クロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジン（７．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、
収率８３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３５． ２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１−イル）ピリミ
ジン。
ＮａＨ（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液
に、メチルインドール−３−カルボキシラート（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃
で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジク
ロロピリミジン（４．２５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５
時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．１６）は、出発
物質が完全に消費され、かつ、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物
を、水（１００ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石
油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０：１）で精製して、２−クロロ−４−（３−
カルボキシメチル）インドール−１−イル）ピリミジン（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率
３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．８７ （ｓ， １Ｈ），
８．８０−８．８２ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７−８．５９
（ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．４６ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ３６． ２−クロロ−４−（３−アセチルインドール−１−イル）ピリミジン。
ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に
、３−アセチルインドール（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物
を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４
．６８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ
−ＭＳは、化合物１０５が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する２つの新しいピー
クが検出されたことを示した。反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／１〜１０：１）で精製して、２−ク
ロロ−４−（３−アセチルインドール−１−イル）ピリミジン（２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ
、収率２３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６８ （ｄ， Ｊ＝５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０
（ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （
ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２
．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３７． メチル３−クロロ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（Ｎ−メ
チル）−（１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート）。
インドリン（４０ｇ、３３６ｍｍｏｌ、３７．７ｍＬ）及びＴＥＡ（３．４ｇ、３３．
６ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９１．６
ｇ、４２０ｍｍｏｌ、９６．４ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を、０℃で５時間、
次に、２０℃で１３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝
０．８）は、化合物１０９が完全に消費され、かつ、より低い極性の新しいスポットが検
出されたことを示した。反応混合物を、１Ｎのクエン酸（１２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ
３（１２０ｍＬ）、及び食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／１〜１０：１）で精製して、１，Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）インドリン（５０ｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ＝ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７
．０９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９
１−３．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０５−３．０９（ｔ， ２Ｈ）， １．４７ （
ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２２０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドリン（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びｓｅ
ｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、３５１ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（５
８．３ｇ、５０２ｍｍｏｌ、７５．７ｍＬ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で
１．５時間撹拌した後、メチルカルボノクロリダート（５２．８ｇ、５５９ｍｍｏｌ、４
３．３ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは
、約１０％の出発材料及び所望のＭＳを有する１つの新しいピークを示した。反応物を、
水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機相を、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５：１）で精製して、メチル１，Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボキシラート（２３．５ｇ、収率３７％）を
黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ＝ ７．３４−７．４０ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．０４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−４．０４ （ｔ， ２Ｈ）
， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４−３．０８（ｔ， ２Ｈ）， １．４４ （
ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カルボキシラート（２３
．５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１５．１ｇ、８４
．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル
：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費され、かつ、より低い
極性の新しい主要スポットが検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３
でｐＨ＝８に調整した。有機相を分離させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５：１）で精
製して、メチル５−ブロモ−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−７−カル
ボキシラート（２８．５ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ＝ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７
．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ），
３．０８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イン
ドリン−７−カルボキシラート（１９．５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で
１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．３５）は
、出発物質が完全に消費され、かつ、より低い極性の新しい主要スポットが検出されたこ
とを示した。反応物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に
調整した。有機相を分離させ、減圧下で濃縮して、化合物メチル５−ブロモインドリン−
７−カルボキシラート（１３．５ｇ、収率９６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．４５ （ｓ， １Ｈ），
７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５−ブロモインドリン−７−カルボキシラート（１３．５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（４５．８ｇ、５２７ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、
Ｒｆ＝０．３）は、出発物質が完全に消費され、かつ、より高い極性の新しい主要スポッ
トが検出されたことを示した。反応混合物を、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル
５−ブロモインドール−７−カルボキシラート（１１ｇ、収率８２％）を褐色固体として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）
， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ
＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３
（ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
０℃のメチル５−ブロモインドール−７−カルボキシラート（４．５ｇ、１７．７ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、純度６
０％）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（４ｇ、２８．２ｍ
ｍｏｌ、１．７５ｍＬ）を添加し、混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油
エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が完全に消費され、か
つ、より低い極性の新しい主要スポットが検出されたことを示した。反応混合物を、水（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、
真空で濃縮して、メチル５−ブロモ−１，Ｎ−メチルインドール−７−カルボキシラート
（１．５ｇ、収率３２％）を褐色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ＝ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７
．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５
６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （
ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５−ブロモ−１，Ｎ−メチルインドール−７−カルボキシラート（１．５ｇ、５
．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（９７０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、出発物質が完全に消費され、かつ、より高い極性の新し
い主要スポットが検出されたことを示した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｄ
ＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮して、メチル５−ブ
ロモ−３−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−７−カルボキシラート（１．６ｇ、収率
９５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ），
７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５−ブロモ−３−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−７−カルボキシラート（
１．５５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．
６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ２（３７５ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下１００℃で１２時
間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する新し
いピークが検出されたことを示した。反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、２−（７−（カル
ボキシメチル）−３−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−５−イル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、収率８４％）を褐色固体と
して得、これを、次のステップで、さらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２−（７−（カルボキシメチル）−
３−クロロ−１，Ｎ−メチルインドール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピ
リミジン（６３９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（９０９ｍｇ、８
．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０１ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ）をＮ２
下２５℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸
エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、出発物質が完全に消費され、かつ、より高い極性の
１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、残渣を得た
。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／
１〜１０：１）で精製して、メチル３−クロロ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル
）−１−（Ｎ−メチル）−（１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１．１４ｇ、収
率７９％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ δ ＝ ８．７９ （ｄ， Ｊ＝５．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３
１−８．３３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ３
．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ３８． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ド−４−イル）ピリミジン。
−７８℃のＴＨＦ（１．４０Ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（
５０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、８４２ｍ
Ｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、−７８℃で４時間、次に、−２０℃で２時間撹拌し
た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶
液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を
、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０
／１〜１／１）で精製して、４−ブロモ−７−クロロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを
黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−７−クロロ［ピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン（１．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（１５ｍＬ）を入れた。混合物を
、１２０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。
反応物を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わ
せた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４
−ブロモ−７−メトキシ［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６．０ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ＝ ８．８２ − ８．５６ （
ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２
− ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２２９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−７−メトキシ［ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（３．１３ｇ、
２２ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及びＮａＯＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２
５℃で添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチ
ル＝３／１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶液を、６
ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨ＝７に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）
で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１〜２０／１）で精製して、４−ブロモ
−７−メトキシ−１，Ｎ−メチル［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４ｇ、１６．５９ｍ
ｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ＝ ７．６９ （ｓ， １Ｈ），
７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝
２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−７−メトキシ−１，Ｎ−メチル［ピロロ［２
，３−ｃ］ピリジン（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９０ｇ、７．
４７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）（２０３ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を
、２５℃で３０分間撹拌し、次に、１００℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢
酸エチル（７ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２−（７−メトキシ−１，Ｎ−メチル［ピロロ［２，
３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン（１．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ＝ ８．４４ （ｓ， １Ｈ），
７．５６ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ
）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ （ｓ，
１２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２８９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｕＬ）中の（２−（７−メトキシ−１，Ｎ−メ
チル［ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリ
ミジン（９３１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、８．
３３ｍｍｏｌ）及び４−ジｔｅｒｔ−ブチルホスファニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン
、ジクロロパラジウム（１４７ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ、１４７ｕＬ）をＮ２下２５℃で添
加した。混合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次に、１００℃に加熱し、１０時間撹拌し
た。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、水（１０ｍＬ
）でクエンチし、濾過し、濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−７−メトキシ
ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリミジン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収
率８８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．８１ − ８．７６ （
ｍ， １Ｈ）， ８．０７ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２８
（ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．８９ （ｍ，
１Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ３９． ２−クロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチルインドール−
４−イル）ピリミジン。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル４−ブロモインドール−６−カルボキシラート（３ｇ、
１１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（９４５ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物
に、ＭｅＩ（３．３５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物
を、２０℃に加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒ
ｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、かつ、１つの新しいスポットが形成された
ことを示した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）
で抽出した。合わせた有機層を、水（８０ｍＬ×２）及び食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−ブロモ−１，Ｎ−メチルイ
ンドール−６−カルボキシラート（３．３４ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ８．０６ （ｓ， １Ｈ），
７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
５８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．８７
（ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７８ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．３４ｇ、３
４．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｉｎ２Ｂ２（２．８８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を予め混合し
、窒素でフラッシュした。４−ブロモ−１，Ｎ−メチルインドール−６−カルボキシラー
ト（３．０４ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液
を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢
酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費され、かつ、１つの新しい
スポットが形成されたことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）で精製して、２−
（６−カルボキシメチル）１，Ｎ−メチルインドール−４−イル）−４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７１ｇ、収率７６％）を灰色固体とし
て得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）
， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ３．８
７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の２−（６−カルボキシメチル）１，Ｎ
−メチルインドール−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン（２．７１ｇ、収率７６％）（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジ
クロロピリミジン（８９８ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２
８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４８ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）
をＮ２下２５℃で添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（
石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．３）は、出発物質が完全に消費され、か
つ、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（８
０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣
を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５
／１〜８／１）で精製して、２−クロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メ
チルインドール−４−イル）ピリミジン（１．４ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）
， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ＝３．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９
５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ４０． ２−クロロ−（４−３−（ジフルオロメチル）インダゾール−１−イル）ピリ
ミジン。
インダゾール−３−カルバルデヒド（５．６６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ）の
ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１Ａ（２．６ｇ、１７．８ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物
が形成されたことを示した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ
（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これ
を、分取ＨＰＬＣ（酸）で精製して、３−（ジフルオロメチル）インダゾール（４３０ｍ
ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率１４．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ １３．６８ − １３．５４
（ｍ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： １６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
３−（ジフルオロメチル）インダゾール（６００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
３ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１４２．８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ（
４ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下０℃で滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、ＤＭＦ（
３ｍＬ）中の化合物２（５３２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を
、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反
応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、２
−クロロ−（４−３−（ジフルオロメチル）インダゾール−１−イル）ピリミジン（４５
０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．８８ − ８．８０ （
ｍ， １Ｈ）， ８．７５ − ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ − ７．９６
（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．
４０ （ｍ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ４１． ７−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル
）−１Ｈ−インドール。
ＮａＨ（２．６８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、純度６０％）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液に
、メチルインドール−３−カルボキシラート（１１．８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（７０ｍＬ）溶液をＮ２下０℃で滴加した。０．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（９０ｍｌ）
中の２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、
２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応
物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層を、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製して、続いて、分取ＨＰＬＣ（
ＴＦＡ）で精製して、７−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−（２−クロロピリミジン
−４−イル）−１Ｈ−インドール（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色固体と
して得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ４２． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メチル−２−オキソピリ
ド−３−イル）ピリミジン。
０℃の３−ブロモ−５−メチルピリド−２−オン（１６．８ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１
．００当量）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１７．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ、
１．５０当量）を添加し、続いて、ＭＯＭＣｌ（１３．５ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．８８
当量）を滴加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくつかの新しい
ピークを有する約１０％の出発物質及び約９０％の所望の化合物を示した。反応をＨ２Ｏ
（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ
２Ｏ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して
、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル
＝２０／１〜０：１）で精製して、３−ブロモ−１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メチル
−２−オキソピリジン（１０．４ｇ、収率４５％）を黄色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メ
チル−２−オキソピリジン（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５
，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２
０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１５．３０ｍｇ、４３０．９０ｕｍｏｌ、０．０
５当量）、及びＫＯＡｃ（１．６９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、
脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下１００℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは
、いくつかの新しいピークを有する１０％の化合物１５２及び８０％の所望の化合物を示
した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１，Ｎ−（メトキシメチル）５−
メチル−２−オキソピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（５．００ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、さらに精製する
ことなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピ
リミジン（１．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、２−（１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メ
チル−２−オキソピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン（８０１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２１９ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２雰
囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２，４−ジクロロピリミジンが完全に消費され
たことを示した。いくつかの新しいピークが観察され、８０％の所望の化合物が検出され
た。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０：１）で精製して、２−ク
ロロ−４−（１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メチル−２−オキソピリド−３−イル）ピ
リミジン（１．４０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ −
７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２６６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ａ４３． ２，５−ジクロロ−４−（２−（メトキシメトキシ）３−メチル−ピリド−５
−イル）ピリミジン。
０℃の５−ブロモ−３−メチルピリド−２−オン（２４．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．
００当量）のＤＣＭ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２４．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ、３
３．５ｍＬ、１．５０当量）を添加した。ＭＯＭＣｌ（１２．３ｇ、１５３８ｍｍｏｌ、
１．２０当量）を滴加し、反応混合物をＮ２下２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油
エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発物質（Ｒｆ＝０．１）が完全に消費され、かつ
、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応溶液を、水（２００ｍＬ×３）
で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜５：１）で精製して
、５−ブロモ−（２−メトキシメトキシ）−３−メチルピリジン（１２．０ｇ、収率４１
％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０７ − ８．０２
（ｍ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２
Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
５−ブロモ−（２−メトキシメトキシ）−３−メチルピリジン（１６ｇ、６９ｍｍｏｌ
）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２６．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、
ＫＯＡｃ（２０．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５２ｇ、
３．４５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、
Ｎ２雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１
、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。混合物を、２０℃に冷却し、濾過し
、濾液を濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エー
テル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製して、２−（２−メトキシメトキシ）−３
−メチルピリド−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン（１５ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．３７ − ８．３６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．７７ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ），
３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３ （ｓ， １２Ｈ
）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
２−（２−メトキシメトキシ）−３−メチルピリド−５−イル）−４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．２０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１．００
当量）のジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．０ｍＬ）溶液に、２，４，５−トリク
ロロピリミジン（７．１０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＮａ２ＣＯ３（５
．４７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、
Ｎ２で数回パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．１１ｇ、２．５８
ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を、Ｎ２で数回パージした。反応混合物を、
１００℃に加熱し、Ｎ２下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、
かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物をセライ
トパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５：１）で精製した。２−クロ
ロ−４−（１，Ｎ−（メトキシメチル）５−メチル−２−オキソピリド−３−イル）ピリ
ミジン（４．０ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝
２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ
＝ ０．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３００．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ４４． ２−クロロ−４−（７−（カルボキサミド）インドール−３−イル）ピリミジ
ン。
４つ口フラスコに、２−クロロ−４（７−（カルボキシメチル）インドール−３−イル
）ピリミジン（９ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）、水（９０ｍＬ）、及びＴＨＦ（９０ｍＬ
）を添加し、続いて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．６９ｇ、１５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加
した。混合物を、完了まで室温で撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で洗浄
し、水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整した。形成された固体を濾過し、水（２
０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−４−（７−（カルボキシ）インドール
−３−イル）ピリミジン（７ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．９４ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ
， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈ
ｚ， １ Ｈ）， ７．３８− ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．８．
２−クロロ−４−（７−（カルボキシ）インドール−３−イル）ピリミジン（２ｇ、７
．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（４ｍ
Ｌ、８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（４．１６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５当量
）、及びＤＩＰＥＡ（２．３６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物
を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（２０：１）で洗浄し、２−クロロ
−４（７−（カルボキサミド）インドール−３−イル）ピリミジン（８００ｍｇ、４０％
）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．０１ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．６２− ８．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３− ７．２
８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８６．８．
Ａ．４５ ２−クロロ−４−（６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール−
４−イル）ピリミジン。
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の２，４−ジニトロトルエン（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ、
１．０当量）の混合物を、完全に溶解するまで、６０℃に加熱し、次に、ＮＢＳ（１０．
７ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。混合物を、この温度で２．５時
間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、氷水（１５０ｇ）に注ぎ、１５分間撹拌し、
エーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）及び
ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、６−ブロモ−２，４−ジニトロトルエン（１３ｇ、粗製）を得、これを、次のステップ
で、そのまま使用した。
６−ブロモ−２，４−ジニトロトルエン（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭ
Ｆ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（７．１ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加
した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ
（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（
１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（ジメチルアミ
ノ）−１−（６−ブロモ−２，４−ジニトロフェニル）エテン（１１ｇ、粗製）を得、こ
れを、次のステップで、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９８
（ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｎａ）＋： ３３８．０．
２−（ジメチルアミノ）−１−（６−ブロモ−２，４−ジニトロフェニル）エテン（１
０．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（９
ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、３．６当量）を滴加した。添加後、混合物を、５０℃に加熱し、
５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、水（１００ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ
）で希釈した。有機層を分離させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２
，２−（ジメトキシ）−１−（６−ブロモ−２，４−ジニトロフェニル）エタン（３ステ
ップで７．１ｇ、４２．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｓ，
６ Ｈ）．
２，２−（ジメトキシ）−１−（６−ブロモ−２，４−ジニトロフェニル）エタン（６
ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１０ｇ、１８
０ｍｍｏｌ、１０当量）粉末を添加した。混合物を、８５℃に加熱し、１６時間撹拌した
。完了後、混合物を濾過した。濾液を、真空下で濃縮して、溶媒の一部を除去し、１Ｎの
ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−６−
（アセトアミド）インドール（３．２ｇ、７０．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９３ （ｂｒ， １
Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３０
（ｓ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２５２．７．
４−ブロモ−６−（アセトアミド）インドール（１ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で少
しずつ添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．２５ｇ、８．８
ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加し、室温で１時間撹拌した。完了後、反応を水（１５ｍＬ
）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−
１，Ｎ−メチルインドール（０．６ｇ、５４％）を得、これを、次のステップで、そのま
ま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１９− ７．１２ （ｍ
， ３ Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．
３１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８１．８．
４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１，Ｎ−メチルインドール（７ｇ、２
５ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。完了後、
混合物を、室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝９に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽
出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール
（３．２ｇ、５４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．０６ （ｄ， Ｊ
＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １
Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ， １
Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７１ （ｄ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３９．９．
４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール（１．２ｇ、５ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ、３当量）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当
量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．
１当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷
却した後、混合物を、濾過し、ＥＡで洗浄した。濾液を、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、２−（４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール−４−イ
ル）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７ｇ、５０％
）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）
， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６− ６．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．
７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２
Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８７．０．
２−（４−ブロモ−６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール−４−イル
）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８６ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロ
ロピリミジン（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、
３ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０
．１当量）を添加した。次に、混合物を、窒素で１０分間バブリングし、窒素で３回パー
ジし、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、ＥＡで洗浄し
た。濾液を、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（６−（Ｎ−メチルア
ミノ）−１，Ｎ−メチルインドール−４−イル）ピリミジン（１２５ｍｇ、４６％）を得
た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７６ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．２２− ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ６
．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．６９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７２．９．
Ａ４６． ３−（Ｎ−エチルアミノ）−１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）イ
ンダゾール。
ピリジン（２６０ｍＬ）中の３−アミノインダゾール（２６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、
１．０当量）の混合物を、−１０℃に冷却し、次に、ＡｃＣｌ（１７．２ｇ、２２０ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）を滴加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳが完了を示した後、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、真空で濃縮し、次に、
ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、３−アセトアミドインダゾール（２０ｇ、５
７％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：１７６．０．
３−アセトアミドインダゾール（２０ｇ、１１４．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（
４００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、次に、ＬｉＡｌＨ４（１３．０５ｇ、３４２．８５
ｍｍｏｌ、３当量）を分けて添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳが完了を示した後、反応物を、０℃の水（１３．０５ｍＬ）の添加、続いて、１５％
のＮａＯＨ（１３．０５ｍＬ）及び水（３９．１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。次
に、硫酸ナトリウムを添加し、混合物を、１０分間撹拌し、濾過し、濾液を、濃縮し、シ
リカカラムで精製して、３−エチルアミノインダゾール（２０ｇ、５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．３４ （ｓ， １
Ｈ）， ７．６９− ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．
２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９０− ６．８５ （ｍ，
１ Ｈ）， ５．８４−５．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７
．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １６２．０
１００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（２４ｍＬ）及び３−エチルアミノインダゾー
ル（２．４１ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。０℃に冷却した後、６
０％のＮａＨ（０．７１８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。混
合物を、ガスの泡立ちがなくなるまで、この温度で３０分間撹拌した。次に、２，４−ジ
クロロピリミジン（２．４５ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）
溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチし、次に、濾過し、濾過固形物を、水
で洗浄し、次に、シリカカラムで精製して、３−（Ｎ−エチルアミノ）−１，Ｎ−（２−
クロロピリミジン−４−イル）インダゾール（１ｇ、２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５３− ８．４９
（ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６
５− ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７− ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．２０− ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５− ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ），
１．３１− １．２７ （ｍ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．９．
Ａ４７． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−１Ｈ−インダゾール。
３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール（１．５ｇ、６
．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５４ｇ、１３．５ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）を０℃で添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ヨードメタン
（１．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌
した。完了後、混合物を、水（９０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合
わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９− ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２
− ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ６ Ｈ）．
Ａ４８． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−プロパ−２−イルアミ
ノ）−１Ｈ−インダゾール。
３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール（１．２２ｇ、
５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ
、１．５当量）を０℃で添加した。この温度で３０分間撹拌した後、２−ヨードプロパン
（１．０１ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
完了後、混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−プロ
パ−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（０．３ｇ、２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５２− ８．４９
（ｍ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６
５− ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７− ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２− ４．００ （ｍ，
１ Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
Ａ４９． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニルアミノ）
−１Ｈ−インダゾール。
３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール（５００ｍｇ、
２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）及びＭｓＣｌ（２７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃
で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣは、完了を示した。反応物を、ＤＣＭ
（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮し、シリカカラムで精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（メ
チルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２９０ｍｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭ
Ｒ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．５２ （ｂｒ， １ Ｈ），
８．７０−８．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６１− ８．５５ （ｍ， １ Ｈ）
， ８．０８− ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２− ７．６６ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．４６− ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）． ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．
３ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ３２１．７．
Ａ５０． １，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール。
エチルインダゾール−３−カルボキシラート（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）
のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃
で少しずつ添加し、混合物を、０℃で３０分間維持した。次に、２，４−ジクロロピリミ
ジン（３．１３ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した
。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（６００ｍＬ）でクエンチ
し、形成された沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次に、ＥＡ（１００ｍＬ
）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで
精製して、エチル１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール−３−カルボ
キシラート（２．７ｇ、４５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０− ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３
− ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２
Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０２．８．
エチル１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール−３−カルボキシラー
ト（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭのＭｅＭｇ
Ｂｒ（１９．６ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。混合物をこの温度で２時
間撹拌した。完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で
抽出し、水（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、１，Ｎ−（２−クロロピ
リミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾー
ル（１．１ｇ、５８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５− ７．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２
− ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８８．９．
Ａ５１． ２−クロロ−４−（７−（１，Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾ
ール−３−イル）インドール−３−イル）ピリミジン。
４つ口フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２３ｍｍｏｌ、０．９
当量）、ＡｌＣｌ３（５．５４ｇ、４２ｍｍｏｌ、１．６当量）、及びＤＭＥ（５０ｍＬ
）を添加し、５分間撹拌し、次に、７−ブロモインドール（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１
当量）を添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、
水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食
塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭＴ
ＢＥ（１５０ｍＬ）で研和し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、７−ブロモ−３−（２−ク
ロロピリミド−４−イル）インドール（１．２ｇ、１５％）を赤色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８９− ８．８８ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．５４− ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７− ８．３５
（ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８− ７．５６ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．５１− ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０７．７．
７−ブロモ−３−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール（５００ｍｇ、１．６
ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（１，Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−
３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６７６ｍ
ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン／水（５：１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）溶液に
、Ｋ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１
１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で添加した。次に、混合物を、窒素
で３回パージし、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが完了を示した後、混合物を、濾過し
、濃縮し、残渣を、シリカカラムで精製して、２−クロロ−４−（７−（１，Ｎ−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−３−イル）インドール−３−イル）ピリミジン
（４００ｍｇ、６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．８２ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５６− ８．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０３− ８．０１ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０− ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ
）， ６．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１７− ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ４
．０３− ３．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００− １．８０ （ｍ， ４ Ｈ），
１．３０− １．２８ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．８．
Ａ５２． ２，５−ジクロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチルインド
ール−４−イル）ピリミジン。
メチル４−ブロモインドール−６−カルボキシラート（１ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ
添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に、ＭｅＩ（０．６３ｇ、４．４ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）を滴加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳは完了を示した。反応物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、メチル４−ブロモ−１，Ｎ−メチルインドール−６−カルボキシラート（
８８６ｍｇ、８４％）を得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０４ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｓ，
１ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）．
メチル４−ブロモ−１，Ｎ−メチルインドール−６−カルボキシラート（１．３ｇ、５
ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ、３当量）及びビス（ピナコラート）ジボラン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．
３当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、窒素で
３回再パージし、次に、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、
ＥＡで洗浄した。濾液を、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮し、シリカカラムで精製して、２−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチル
インドール−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン（０．７ｇ、５０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ，
１ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４
１ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１５．９．
２−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチルインドール−４−イル）−４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．
０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、２，４，５−トリクロロピ
リミジン（２０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１
当量）を添加した。次に、混合物を、窒素で１０分間バブリングし、窒素で３回パージし
、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、ＥＡで洗浄した。
濾液を、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカ
カラムで精製して、２，５−ジクロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチ
ルインドール−４−イル）ピリミジン（６３ｍｇ、２３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．０４ （ｓ， １
Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （
ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３
．９０ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ３３４．６．
Ａ５３． ７−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール。
２−ｔ−ブチルアニリン（４５ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶
液に、ＮＢＳ（５３．６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ添加した。混合
物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは、完了を示した。反応物を、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ
、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２００ｍＬ×３）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−２−ｔ−ブチルアニリン（
７５ｇ、粗製、ＤＭＦを含有）を得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．１４− ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５３
（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ， ２ Ｈ）， １
．４１ （ｓ， ９ Ｈ）．
シクロヘキサン（３５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ｔ−ブチルアニリン（７０ｇ、０
．３ｍｏｌ、１当量）及びＩ２（７８ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）の混合物を、３０分間
５０℃に加熱し、混合物が透明になった後、３０％のＨ２Ｏ２（２５ｇ、０．３ｍｏｌ、
１当量）を滴加した。次に、混合物をこの温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混
合物を、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ×３）及び食塩
水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精
製して、４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−ヨードアニリン（９０ｇ、８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−ヨードアニリン（９０ｇ
、０．２５ｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１０８ｍＬ）、エチニルトリメチルシラン（３７
．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８．９１ｇ、１
２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＣｕＩ（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、０．０５
当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、
ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−（２−ト
リメチルシリルエチニル）アニリンを褐色油（７４．２ｇ、８９％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１−７．３１ （ｍ，
２ Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ， ２ Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．
２７−０．２０ （ｍ， ９ Ｈ）．
４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−（２−トリメチルシリルエチニル）アニリン（７４
．２ｇ、０．２３ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（５９．６
ｇ、０．２３ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、混合物
を、完了まで室温で撹拌した。混合物を、水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）
で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−エチニル
アニリン（３０．６ｇ、５３．６％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２５１．９．
ＫＯｔＢｕ（２７．２ｇ、０．２４ｍｏｌ、２当量）のＮＭＰ（３００ｍＬ）懸濁液に
、４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−６−エチニルアニリン（３０．６ｇ、０．１２ｍｏｌ、
１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ
、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（３００ｍＬ×３）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗５−ブロモ−７−ｔ−ブチルインドール
（２０ｇ、粗製）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３４ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．７４−７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８− ７．２２ （ｍ， ２
Ｈ）， ６．５７− ６．５２ （ｍ， １ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２５１．９．
５−ブロモ−７−ｔ−ブチルインドール（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯ
Ｈ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び
１０％のＰｄ／Ｃ（１．８ｇ）を添加した。混合物を、水素で３回パージし、水素雰囲気
下室温で一晩撹拌した。セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して、７
−ｔ−ブチルインドールを黄色固体（１．８ｇ、９０％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．５８−７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７− ７．２７ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２５− ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６１− ６．６０ （ｍ，
１ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １７３．９．
４つ口フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（３８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．
９当量）、ＡｌＣｌ３（３４６．８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．９当量）、及びＤＭＥ（
１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、次に、７−ｔ−ブチルインドール（５００ｍｇ、２
．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し
た後、反応物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリ
カカラムで精製して、７−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−クロロピリミジン−
４−イル）−１Ｈ−インドール（２７５ｍｇ、３３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８５ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ８．５０−８．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９−８．２７ （ｍ， １ Ｈ
）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７− ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．３２− ７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ２８３．８．
Ａ５４． ３−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。
撹拌したＮａＨ（６０％）（１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ、２．３当量）の乾燥ＤＭＦ（
５０ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジエチル（７．３６ｇ、４６ｍｍｏｌ、２．３当量）を２
０分間にわたって滴加し、室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物に、２−クロロ−
３−ニトロピリジン（３．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、
１時間１００℃に加熱した。混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で
抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ×２）及び食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−（３−ニトロピリド−
２−イル）マロナート（４．１ｇ、７３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８４− ８．８２ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．５１− ８．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６− ７．５２
（ｍ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．
２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
撹拌したジエチル２−（３−ニトロピリド−２−イル）マロナート（２．８ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ＝３０／１（３１ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（１
．１ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。
次に、反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を、水（５０ｍＬ×２）、食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（３−ニトロピリド−２−イ
ル）アセタート（１．８ｇ、９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８０− ８．７８ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．４３− ８．４０ （ｍ， １ Ｈ），７．５０− ７．４５ （
ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１７− ４．１０ （ｍ， ２
Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２１０．９．
エチル２−（３−ニトロピリド−２−イル）アセタート（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ、
１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）に注
ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ×２）及び食塩水（５０
ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル３−（ジメチルアミ
ノ）−２−（３−ニトロピリド−２−イル）プロペノアート（６５０ｍｇ、５０％）を得
、これを、次のステップで、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６５．９．
エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（３−ニトロピリド−２−イル）プロペノアート
（２．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（５．
６ｇ、１００ｍｍｏｌ、１０当量）粉末を添加した。混合物を、２時間６０℃に加熱した
。完了後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、溶媒の一部を除去し、次に、１Ｎの
ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（カルボキシエチル）ピロロ［
３，２−ｂ］ピリジン（６３０ｍｇ、３３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４８− ８．４７
（ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７− ７．８４ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．２２− ７．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １９１．０．
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３−（カルボキシエチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１
．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジクロロピリミジン（１．７９ｇ、１２
ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ２
ＣＯ３（１．９３ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、１２時間８０℃に加熱し
た。混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、水
（５０ｍＬ×２）及び食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（カルボキシエチル）−１，Ｎ
−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６３０ｍｇ、
２１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９２− ８．８９ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．８０− ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７２− ８．７０
（ｍ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７− ７．４５ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．４１− ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０２．８．
Ａ５５． ２−クロロ−４−（７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロロ［２，３−ｃ］ピ
リド−３−イル）ピリミジン。
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ、１．０当
量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６．４ｇ、２６１ｍｍｏｌ
、３．０当量）を添加した。反応混合物を、０℃に冷却し、ジメチルアミンヒドロクロリ
ド（１４．１ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加後、反応混合物を
室温に加温した。次に、混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出
した。有機層を、ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、２−ジメチルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２１ｇ、粗製）を得
、これを、次のステップで、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝
４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ），
３．０２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １８１．９．
２−ジメチルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２１ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４１．４ｇ、３４８ｍｍｏｌ
、３．０当量）を添加した。混合物を１３０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完
了を示し、混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合
わせた有機層を、食塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ジメチルアミノ−４−（２−（ジ
メチルアミノ）エテン−１−イル）−３−ニトロピリジン（２ステップで、１５．３ｇ、
７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）
， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ
＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ），２．９９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．９２ （ｓ，
６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３７．０．
２−ジメチルアミノ−４−（２−（ジメチルアミノ）エテン−１−イル）−３−ニトロ
ピリジン（１５．３ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加した。添加後、混合物を、Ｈ２で３回パージし、室温で一晩
撹拌した。混合物を、濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、濃縮して、
７−（ジメチルアミノ）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６．５ｇ、６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６０ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）
， ３．１８ （ｓ， ６ Ｈ）．
７−（ジメチルアミノ）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０
．６当量）及びＢｏｃ２Ｏ（４．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。混
合物を、１２時間４０℃に加熱した。完了後、混合物を、真空で濃縮し、溶媒を除去して
、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の７−（ジメチルアミノ）−１，Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．７ｇ、８３％）を得た
。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝
３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９
Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６２．０．
グローブボックス内で、７−（ジメチルアミノ）−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（
ピナコラート）ジボロン（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジ−ミュー−メ
トキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（０．３４ｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ、０．０５当量）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル
（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を４つ口フラスコに添
加した。混合物を、８０℃に窒素下で一晩加熱した。完了後、混合物を、室温に冷却し、
水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製
して、２−（７−（ジメチルアミノ）−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２
，３−ｃ］ピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン（１．４ｇ、３５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．６４ （ｓ，
９ Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８７．９．
２−（７−（ジメチルアミノ）−１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロロ［２，３
−ｃ］ピリド−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１２．５ｍＬ）及び水
（２．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当
量）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２，４−ジクロロピ
リミジン（１９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パ
ージし、次に、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、ＥＡ（５
０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮し、シリカカラムで精製して、２−クロロ−４−（７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、４２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．０８ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ
， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６−
７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．９．
Ａ５６． ３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−
イル）−ピロロ３，２−ｂ］ピリジン。
密閉管中に、エチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．９ｇ
、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、２Ｎのメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ
、４０ｍｍｏｌ、４当量）に溶解させた。混合物を、一晩加熱還流した。反応物を、減圧
下で濃縮して、Ｎ−メチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．８
ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １７５．９．
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の得られたＮ−メチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキサミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジクロロピリミジン（
１．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．２
当量）及びＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物を、１２時間
８０℃に加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが完了を示した後、混合物を、水（５０ｍＬ）に
注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）及び食塩水（３０
ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１，Ｎ−（２−クロロピリミジン
−４−イル）−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８２０ｍｇ、２８．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１８ （ｓ， １
Ｈ）， ９．０６− ８．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．６５− ８．６４ （ｍ，
１ Ｈ）， ８．２８− ８．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０− ７．５２ （ｍ
， １ Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８７．８．
Ａ５７． １，Ｎ−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（８０ｍＬ）及び３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）インダゾール（４．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。０℃に冷却した
後、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４ｍｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。混合物を、
ガスの泡立ちがなくなるまで、この温度で１０分間撹拌した。次に、化合物２，４−ジク
ロロピリミジン（４ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を室温で
一晩撹拌した。完了後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次
に、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより
精製して、１，Ｎ−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、２６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３− ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４
２− ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， １．５５ （ｓ
， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ３７７．７．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び１，Ｎ−（２，５−ジクロロピ
リミジン−４−イル）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾー
ル（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（１２４ｍ
ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。混合物を、ガスの泡立ちがなくな
るまで、この温度で１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（４４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１
．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（３０ｍＬ
）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ×２）
で洗浄し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，Ｎ−（２
，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（０．５ｇ、４８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２− ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４
１− ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５０ （ｓ
， ９ Ｈ）．
Ａ５８． １，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（アセトアミド）−１Ｈ
−インダゾール。
３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール（２７０ｍｇ、
１．１ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＡｃＣｌ（２１４ｍｇ、２．７
５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴加した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。Ｔ
ＬＣ及びＬＣＭＳが完了を示した後、反応物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍ
Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、粗１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
３−（アセトアミド）−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ）を得、これを、次のステップ
で、精製することなくそのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９３ （ｓ， １
Ｈ）， ８．７１− ８．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０６− ８．０３ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．７７− ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３− ７．３８ （
ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ２８５．８．
２３５（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、Ａｃ
Ｃｌ（３．２２ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−１０℃で滴加した。混合物をこの
温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。混合物を、ＥＡ（１０
０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
し、シリカカラムで精製して、所望の生成物２３６（５．４ｇ、８２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．８９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４７− ８．
４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０− ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ （
ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １７７．０．
Ａ５９． ２−クロロ−４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド
−１−イル）ピリミジン。
３−アセトアミドピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５．４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．４ｇ、９２ｍｍｏｌ、３
当量）を窒素下０℃で慎重に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳは、完了を示した。混合物を、０℃に再冷却し、水（３．４ｍＬ）、１５％のＮａＯ
Ｈ水溶液（３．４ｍＬ）、及び水（１０．２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次
に、硫酸ナトリウムを、反応混合物に添加し、１０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、
シリカカラムで精製して、所望の生成物３−（エチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピ
リジン（２ｇ、４０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２６− ８．２５
（ｍ， １ Ｈ）， ７．７０− ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６− ７．２
２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８１− ５．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４− ３
．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １６３．０．
１００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び３−（エチルアミノ）ピラゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。０℃に
冷却した後、ｔＢｕＯＫ（０．８３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した
。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、化合物２，４−ジクロロピリミジン（１
．０１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物
を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を、水（５０ｍＬ）に
注ぎ、濾過し、濾過固形物を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥させて、２−ク
ロロ−４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン（０．４ｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７４．９．
Ａ６０． ２−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］
ピリド−１−イル）ピリミジン。
丸底フラスコに、３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）ピロロ［４
，３−ｂ］ピリミジン（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を添
加した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（０．３５８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、２．２当量）を
慎重に添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．２７ｇ、８．
９４ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴加した。添加後、混合物を、室温に加温し、完了するま
で２時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機層を、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリ
カカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（０．６ｇ、５４％）を得
た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７４．９．
Ａ６１． ２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド
−１−イル）ピリミジン。
ｎ−ブタノール（４００ｍＬ）中の３−フルオロピコリノニトリル（４０ｇ、３２７．
８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドラジン水和物（４９ｇ、９８０ｍｍｏｌ、１．２当量
）の混合物を、窒素下で１２時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却させ、固体を
濾過により収集し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−アミノピラゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリジン（３２ｇ、７３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．５７ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．２８− ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１− ７．６８ （ｍ
， １ Ｈ）， ７．２６− ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２
Ｈ）．
３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）
のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｔＢｕＯＫ（２０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を
少しずつ０℃で添加し、混合物を３０分間０℃に維持した。次に、２，４−ジクロロピリ
ミジン（２４．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加
した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１８００ｍＬ）に注ぎ
、形成された沈殿物を濾過し、水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、次に、ＥＡ（５００ｍＬ
）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで
精製して、２−クロロ−４−（３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピ
リミジン（９ｇ、２４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２− ８．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６
７− ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４６．９．
２−クロロ−４−（３−アミノピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン
（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．
６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、トリフルオロ無水酢酸（２．
６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で滴加した。添加後、混合物を２５℃で
１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。反応混合物を濃縮し、シリカカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３−（トリフルオロアセトアミ
ド）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（２．２ｇ、７９％）を得た
。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４２．８
２−クロロ−４−（３−（トリフルオロアセトアミド）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド
−１−イル）ピリミジン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４ｍＬ
）溶液に、ｔＢｕＯＫ（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で少しずつ
添加し、混合物を、３０分間０℃に維持した。次に、ＭｅＩ（０．５９２ｇ、４．２ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）を滴加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を
、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルト
リフルオロアセトアミド）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（１．
１ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、精製することなくそのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５６．７．
２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）ピラゾロ［４，３−
ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（１．１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、８ＮのＮａＯＨ溶液（３．８ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、１０当
量）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＬＣは、完了を示した。混合物を、濃縮し、Ｅ
Ａ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、シリカカラムで精製して、２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）ピラゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（０．４ｇ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６０．８．
Ａ６２． ２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピ
リミジン。
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２５ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ、１．
０当量）を、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）に窒素下で溶解させた。溶液を、−７８℃に冷
却した後、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ、
４．６当量）を滴加した。反応温度を、１時間−７８℃に、次に、さらに２時間−２０℃
に維持した後、それを、２０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５０ｍＬ）の添加によりクエンチ
した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１０）で精製して、４−ブロモ−７−メ
トキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４．８ｇ、１９％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７９ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｓ
， １ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２６．８．
乾燥アセトン（２２５ｍＬ）中の４−ブロモ−７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ジン（４．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨードメタン（１３．９ｇ、９９ｍ
ｍｏｌ、５当量）、及び無水Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、３当量）の混
合物を３時間還流させた。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（
１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を、分離させ、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーによる精製により、４−ブロモ−７−メトキシ１，Ｎ−メチルピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン（４ｇ、８３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ，
３ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４０．８．
４−ブロモ−７−メトキシ１，Ｎ−メチルピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．６ｇ、
１０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（ピ
ナコラート）ジボロン（４．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（３．
１７ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．８８
ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下で添加した。混合物を、窒素で３回パージ
し、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濃縮し、残渣を、シリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−（７−メトキシ１，Ｎ−メチルピロロ［
２，３−ｃ］ピリド−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン（１ｇ、３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ），
４．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８８．９．
２−（７−メトキシ１，Ｎ−メチルピロロ［２，３−ｃ］ピリド−４−イル）−４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１
．０当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロ
ロピリミジン（０．５７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．４３ｇ
、１０．４１ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．３４７ｍｍｏ
ｌ、０．１当量）を窒素下で添加した。次に、混合物を、窒素で１０分間バブリングし、
窒素で３回パージし、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（７−メト
キシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリミジン（０．４ｇ、４２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１−７．２
０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３ Ｈ）
． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７４．８．
Ａ６３． １，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−（ピリド−２−イ
ル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール。
３−アミノ−１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール３２（０．５ｇ
、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ブロモピリジン（０．３２２ｇ、２．０４ｍｍｏ
ｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２６ｇ、４．０８
ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（０．２３５ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、０．２当量）
及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１８６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した
。混合物を、窒素で３回パージし、次に、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭ
Ｓは完了を示し、混合物を、濃縮し、シリカカラムで精製して、１，Ｎ−（２−クロロピ
リミジン−４−イル）−３−（Ｎ−（ピリド−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール
（０．２ｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２２．８．
Ａ６４． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１，Ｎ−ピロリジニル）−
１Ｈ−インダゾール。
３−ヨード−１，Ｎ−トリチルインダゾール（５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤ
ＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ
４（４．３６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｌ−プロリン（０．４７ｇ、４ｍｍｏｌ
、０．４当量）、及びピロリジン（３．６５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した
。混合物を、窒素で２分間バブリングし、次に、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を、
ＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視し、完了後、混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮
し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（ピロリジン−１−イル
）−１，Ｎ−トリチルインダゾール（３．１ｇ、７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７８− ７．７６
（ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ， １５ Ｈ）， ６．９５− ６．８６ （ｍ
， ２ Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４３−
３．４０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８９− １．８６ （ｍ， ４ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５２７．９
３−（ピロリジン−１−イル）−１，Ｎ−トリチルインダゾール（３．１ｇ、７．２ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。反
応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を、濃
縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わ
せた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精
製して、３−（ピロリジン−１−イル）インダゾール（０．９ｇ、６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６６ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８− ７
．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１− ６．８６ （ｍ，１ Ｈ）， ３．５１−
３．５０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９３− １．９１ （ｍ， ４ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： １８８．０．
１００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（１４ｍＬ）及び３−（ピロリジン−１−イル
）インダゾール（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。０℃に冷却し
た後、ｔＢｕＯＫ（０．６４７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物
をこの温度で３０分間撹拌した。次に、化合物２，４−ジクロロピリミジン（０．７８９
ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で
４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、濾
過し、濾過固形物を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥させて、１−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）−３−（１，Ｎ−ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール（０．
７ｇ、４９％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９９．９．
Ａ６５． １，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−１Ｈ−インダゾール。
丸底フラスコに、１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（Ｎ−エチルアミ
ノ）インダゾール（０．６５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を
添加した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）を慎重
に添加し、混合物を、この温度で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．０１ｇ、７．１
４ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。添加後、混合物を、室温に加温し、完了するまで２時
間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わ
せた有機層を、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラム
クロマトグラフィーで精製して、１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール５９（０．５ｇ、７３％）を得た
。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．６５ （ｄ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８− ７．６３ （
ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９− ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｑ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２１ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８７．９．
Ａ６６． ２−クロロ−４−（３−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）インドール
−１−イル）ピリミジン。
電磁撹拌棒及びゴムセプタムが取り付けられた丸底フラスコに、インドール−３−カル
バルデヒド（１４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を窒
素下で添加した。得られた溶液を、氷水浴を用いて０℃に冷却した。次に、６０％のＮａ
Ｈ（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。ガスの発生が止まると、２，
４−ジクロロピリミジン（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次に、反
応物を、室温まで徐々に加温しながら一晩撹拌したままにした。粗反応混合物のＴＬＣ及
びＨＰＬＣ分析は、完全な反応を示す。反応を、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）
でクエンチした。次に、この混合物を、１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で抽出した。次に、ＥｔＯＡｃ抽出物を、水及び食塩水で洗浄し、合わせ、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インド
ール−３−カルバルデヒドを白色固体（１０．２ｇ、４０％）として得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ： ２５７．８．
１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−３−カルバルデヒド（５．１
４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＮＯ２（４０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（４．６
ｇ、６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を４時間還流下で撹拌した。冷却後、Ｍ
ｅＮＯ２溶媒を真空で除去し、残渣を、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×
２）で抽出した。有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、１
，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（２−ニトロエテン−１−イル）インド
ール（３．１ｇ、５２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１６ （ｓ， １
Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６− ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）
， ７．５３− ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）．
１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（２−ニトロエテン−１−イル）イ
ンドール（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４
９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を分けて添加した。添加後、ＴｓＯＨ（４３０
ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を、混合物に撹拌しながら慎重に添加し、次に、混
合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し
、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：
１）で精製して、２−クロロ−４−（３−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）イン
ドール−１−イル）ピリミジン（４５０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
Ａ６７． ２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミド）インドール−１−イ
ル）ピリミジン。
２Ｌの４つ口フラスコに、ＤＭＡ（７５０ｍＬ）、インドール（５０ｇ、０．４３ｍｏ
ｌ、１．０当量）、２，４−ジクロロピリミジン（１２７．２ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．
２当量）、ＨＯＢｔ（１１．５ｇ、０．０８５モル、０．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（８
３ｇ、０．６ｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ
及びＬＣＭＳが完了を示した後、混合物を、室温に冷却し、水（２２５０ｍＬ）に注ぎ、
形成された沈殿物を濾過により収集し、濾過固形物を、ＥＡ（１Ｌ）に溶解させ、食塩水
（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製
して、１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インドールを白色固体（３１ｇ、３２
％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７− ８．５３ （ｍ
， ２ Ｈ）， ７．７２−７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６− ７．６４ （
ｍ， １ Ｈ）， ７．４１− ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４− ７．３１
（ｍ， ２ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １ Ｈ）．
１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１
当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、クロロスルホン酸（１２．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ
、４．８当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴加した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣ
ＭＳで監視し、完了後、混合物を濾過し、濾過固形物を乾燥させて、１，Ｎ−（２−クロ
ロピリミド−４−イル）インドール−３−スルホン酸（８ｇ、粗製）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７２− ８．６７
（ｍ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１
６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３− ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０− ７
．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４− ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ３０７．６．
Ａ６７． ２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミド）インドール−１−イ
ル）ピリミジン。
１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−３−スルホン酸（２ｇ、６．
４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ５（４．２ｇ、１９．２
ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次に、混合物を、一晩還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが
完了を示した後、混合物を、室温に冷却し、２Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ
）を滴加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、分離
させ、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ
×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の
生成物Ｎ−メチル１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−３−スルホン
アミド（２００ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝
６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８
．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７− ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６−
７．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２２．８．
Ａ６８． ２，５−ジクロロ−４−（５−アセチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−
３−イル）ピリミジン。
メチル５−ブロモ−２−クロロニコチナート（５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴ
ＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３ｍＬ、６６．４ｍ
ｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。次に、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させた。
有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、
食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、
メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチナート（４ｇ、８２％）を得、これを、
次のステップで、精製せずに使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ
， ３ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４４．８．
メチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチナート（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．３ｇ、３
２．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨの大部分
を除去し、水相を、１ＮのＨＣｌでＰＨ＝１〜２に調整した。形成された沈殿物を、濾過
により収集し、乾燥させて、５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチン酸（３．５ｇ、
９４％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．３４ （ｓ， １
Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３０．８．
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、
１．５当量）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、
３当量）を室温で添加した。３０分後、５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチン酸（
３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（８．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１
．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ）及び
ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を、分離させ、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ
，Ｏ−ジメチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチンヒドロキサマート（２．７ｇ
、６５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｓ
， ３ Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．８
Ｎ，Ｏ−ジメチル５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ニコチンヒドロキサマート（２．
７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネ
シウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、４当量）を、Ｎ２下０℃
で滴加した。混合物を２５℃で５〜６時間撹拌した。完了後、混合物を、０℃で、１Ｎの
ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、ＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、３−アセチル−５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン（
２．１ｇ、収率９３％）を得、これを、次のステップで、精製せずに使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５６ （ｓ，
３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２８．８．
３−アセチル−５−ブロモ−２−（メチルアミノ）ピリジン（２．１ｇ、９．２ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）のジオキサン（２１ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２．７ｇ、２７．６ｍｍ
ｏｌ、３当量）、ビス（ピナコラート）ジボラン（２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２
当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０
．０５当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、９０℃で一晩撹拌した
。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、ＥＡ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を、食
塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精
製して、２−（３−アセチル−２−（メチルアミノ）ピリド−５−イル）−４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６５ｇ、２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．１６ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｓ
， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２ Ｈ）．
２−（３−アセチル−２−（メチルアミノ）ピリド−５−イル）−４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量
）のジオキサン（６．５ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）溶液に、２，４，５−トリクロロピ
リミジン（５２４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５０９ｍｇ、４
．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、窒素で１０分間バブリングし、
次に、窒素で３回パージし、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾
過し、ＥＡ（５×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を、食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、２，５−ジクロロ−４−（５−
アセチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピリミジン（２６０ｍｇ、３７
％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．３２ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ９．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｓ
， １ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３ Ｈ）． ＬＣ
ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９６．７
Ａ６９。メチル４−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−７−カルボキシラー
ト。
１００ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１
当量）及びＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（７
．１ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温
に冷却した後、混合物を濾過し、濾過したものを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３
）で抽出し、水（１５０ｍＬ×３）及び食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、
メチル４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート（１０ｇ、９４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ
）， ８．０８− ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５− ７．８２ （ｍ， １
Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）．
メチル４−ブロモ−２−ニトロベンソアート（１０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１当量）の
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３６ｍ
Ｌ、１３６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、窒素下−６０℃で滴加した。反応混合物を−３０
℃〜−４０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で処
理し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、水（
５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残
渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４−ブロモインドール−７−カルボ
キシラート（３．２ｇ、３３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．９８ （ｂｒ， １Ｈ）
， ７．７６− ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９− ７．３３ （ｍ， ２
Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ２５１．８
メチル４−ブロモインドール−７−カルボキシラート（３．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、
１当量）のジオキサン（３２ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、３
当量）、ビス（ピナコラート）ジボラン（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、
及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．０５当
量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、９０℃で一晩撹拌した。室温に
冷却した後、混合物を、濾過し、ＥＡ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を、食塩水（２
５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、
メチル４−（ピナコラートボリル）インドール−７−カルボキシラートを、黄色固体（１
．６ｇ、４２％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．８６ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ，
１ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４２ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−１４＋Ｈ）＋： ２８７．８
メチル４−（ピナコラートボリル）インドール−７−カルボキシラート（１．６ｇ、５
．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＥ（１６ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）溶液に、２，４
−ジクロロピリミジン（１．１６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１
．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６ｇ、０
．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を窒素で１０分間バブリングし、次
に、窒素で３回パージし、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し
、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカカラムで精製して、メチル４
−（２−クロロピリミド−４−イル）インドール−７−カルボキシラート（１．１ｇ、７
１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．１５ （ｂｒ， １
Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７６− ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ），
７．２２− ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−１４＋Ｈ）＋： ２８７．７
Ａ７０． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−オキソラン−３−イル
アミノ）−１Ｈ−インダゾール。
４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１２２ｍＬ）及び３−ヨードインダゾール（１２．２ｇ、
５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。０℃に冷却した後、ＮａＨ（２．４ｇ、６０ｍ
ｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。混合物を、ガスの泡立ちがなくなるまで、この
温度で１０分間撹拌した。次に、ＴｒｔＣｌ（１５ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、０℃で水（１０ｍＬ）を添
加することによりクエンチし、次に、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機
層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、３−ヨード−１，Ｎ−トリチルインダゾール（１７ｇ、７０％）を得
た。
３−ヨード−１，Ｎ−トリチルインダゾール（８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、１当量）の
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．６２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、
Ｋ３ＰＯ４（１３．９６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、４当量）、Ｌ−プロリン（０．７５６ｇ
、６．６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びテトラヒドロフラン−３−アミンヒドロクロリド
（４ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次に、混合物を、２分間窒素でバブ
リングし、次に、６０℃で４時間撹拌した。混合物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視し、完
了後、混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせ
た有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、３−（Ｎ−オキソラン−３−イルアミノ）−１，Ｎ−トリチル
インダゾール（４．６ｇ、６３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．６８− ７．６６
（ｍ， １ Ｈ）， ７．３６− ７．１８ （ｍ， １５ Ｈ）， ６．９９− ６．
８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３４− ６．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９９−
３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６− ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５４
− ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９− ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）， １．
８７− １．８３ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４５．９．
３−（Ｎ−オキソラン−３−イルアミノ）−１，Ｎ−トリチルインダゾール（４．６ｇ
、１０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）
を添加した。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝
８に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、３−（Ｎ−オキソラン−３
−イルアミノ）インダゾール（１．２ｇ、５７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．４５ （ｓ， １
Ｈ）， ７．７２− ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２ Ｈ），
６．９０− ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１４− ６．１２ （ｍ， １ Ｈ
）， ４．２３−４．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３− ３．８４ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．７３− ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９− ２．０３ （ｍ，
１ Ｈ）， １．８７− １．８３ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２０４．０．
１００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び３−（Ｎ−オキソラン−３−
イルアミノ）インダゾール（１．２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。０
℃に冷却した後、ｔＢｕＯＫ（０．７９４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し
た。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、化合物２，４−ジクロロピリミジン（
０．９６８ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。混合
物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を、水（６０ｍＬ）
に注ぎ、濾過し、濾過固形物を、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥させて、１−
（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−オキソラン−３−イルアミノ）−１Ｈ
−インダゾール（０．９ｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ−７２＋Ｈ）＋： ２４４．７．
Ａ７１． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−シクロプロピルメチル
アミノ）−１Ｈ−インダゾール。
１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−ヨードインダゾール（４ｇ、１１．
２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．４２６ｇ、２．２５
ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（５．９５ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ、２．５当量）
、Ｌ−プロリン（０．５１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びシクロプロピルメ
タンアミン（１．１４８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、混合物
を、２分間窒素でバブリングし、次に、６０℃で４時間撹拌した。混合物をＴＬＣ及びＬ
ＣＭＳで監視した。完了後、混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ×３）
で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、シリカでの
カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
３−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（０．３ｇ、９％）を得
た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９９．８．
Ａ７２． ７−シアノ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−
インドール。
アントラニロニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍ
Ｌ）溶液に、ＮＢＳ（１８．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、０℃で少しずつ添
加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは、完了を示した。反応物を、氷水（２００
ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２００
ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−アミノ−３，５−ジブ
ロモベンゾニトリル（７ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， ２ Ｈ）．
２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾニトリル（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当
量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当
量）のＴＨＦ溶液を０℃で滴加した。混合物をこの温度で１０分間保持した。次に、３−
ブロモプロパ−１−エン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を滴加し、混合物を室温で
２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが完了を示した後、混合物を、水（１００ｍＬ）で
クエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍ
Ｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（Ｎ−アリルアミノ）−
３，５−ジブロモベンゾニトリル（２ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、そのま
ま使用した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）
， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０１− ５．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．
３４− ５．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，
２ Ｈ）．
２−（Ｎ−アリルアミノ）−３，５−ジブロモベンゾニトリル（１．２ｇ、３．８ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ、
１８当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリ
オ−トリルホスフィン（２３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合
物を、窒素で３回パージし、次に、２時間還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが完了を示した
後、混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、
シリカカラムで精製し、５−ブロモ−７−シアノ−３−メチルインドール（５００ｍｇ、
５１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６７ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｓ
， １ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）．
５−ブロモ−７−シアノ−３−メチルインドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．
０当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９２ｍｇ
、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（１２５ｍｇ、６．３ｍｏｌ、３当量）、及
びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加し
た。混合物を、窒素で３回パージし、次に、窒素下８５℃で６時間加熱した。ＴＬＣ及び
ＬＣＭＳが完了を示した後、混合物を濾過し、濾液を、濃縮し、シリカカラムで精製して
、２−（７−シアノ−３−メチルインドール−５イル）−４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン（３１０ｍｇ、５１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５６ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ
， １ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ２８０．９．
２−（７−シアノ−３−メチルインドール−５イル）−４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン（２８２ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量））のジオキサン
（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１６２ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当
量）、及びＫ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を、窒素
で３回パージし、次に、窒素下１００℃で３時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが完了を
示した後、混合物を濾過し、濾液を、濃縮し、シリカカラムで精製して、７−シアノ−５
−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、
５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．７５ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ，
１ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｓ
， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ２６６．８ ．
Ａ７３． １，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（シクロプロピルアミノ
）インダゾール。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ＤＭＦ（８０ｍＬ）及び３−ヨードインダゾール（５
ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。０℃に冷却した後、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４ｍ
ｍｍｏｌ、１．２当量）を慎重に添加した。混合物を、ガスの泡立ちがなくなるまで、こ
の温度で１０分間撹拌した。次に、化合物２，４−ジクロロピリミジン（３．２８ｇ、２
２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混
合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次に、水（３００ｍＬ）で希
釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ×２）で
洗浄し、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１
，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−ヨードインダゾール（５ｇ、７０％）
を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２− ７．６７ （ｍ
， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８−
７．４３ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５６．６．
密閉管に、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）、続いて、１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イ
ル）−３−ヨードインダゾール（５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（０．５
３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（７．４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、
２．５当量）、Ｌ−プロリン（０．６４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びシク
ロプロパンアミン（１．２ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を
窒素で２分間バブリングし、次に、６０℃で４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭ
Ｓで監視した。完了後、混合物を、水に注ぎ、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を、食塩水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シ
リカカラムで精製して、所望の生成物１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３
−（シクロプロピルアミノ）インダゾール（０．５ｇ、１２％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８５．９．
Ａ７４． ２，５−ジクロロ−４−（３−アセチルインドール−１−イル）ピリミジン。
０℃の３−アセチルインドール（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）
溶液に、ＮａＨ（６０３ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。次に、反応
溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．３ｇ、
１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：
酢酸エチル＝３：１）は、化合物１（Ｒｆ＝０．２４）が完全に消費され、かつ、１つの
新しいスポット（Ｒｆ＝０．４３）が形成されたことを示した。反応溶液を、飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせ
た有機相を、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃
縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１
／０〜１０：１）で精製して、２，５−ジクロロ−４−（３−アセチルインドール−１−
イル）ピリミジン（６００ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３： δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ），
８．４５ （ｄｄ， Ｊ＝３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝３．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３
（ｄｄ， Ｊ＝３．２， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ７５． １，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（２，Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）ピラゾール−３−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。
３−ブロモピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当
量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（４．６ｍＬ、１１．５ｍｍ
ｏｌ、１当量）を、−７８℃で滴加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、
次に、クロロトリイソプロピルシラン（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴
加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが完了を示した後
、混合物を、水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した
。合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の１，Ｎ−ＴＩ
ＰＳピロロピリジン（３．１ｇ、７７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８− ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７
０− １．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１４− １．０６ （ｍ， １８ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５２．８．
上記１，Ｎ−ＴＩＰＳピロロピリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）
のジオキサン及び水（５／１、ｖ／ｖ、２／０．５ｍＬ）溶液に、２−（２，Ｎ−テトラ
ヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１
１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２
８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、８０℃で
一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示し、混合物を、水（３０ｍＬ）でクエン
チし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ×２）
で洗浄し、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望のＮ−テトラヒドロパニル化ピラゾリ
ルピロロピリジン（１０ｍｇ、１３％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６９．０．
５０ｍＬの３つ口フラスコ中の上記Ｎ−テトラヒドロパニル化ピラゾリルピロロピリジ
ン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、０℃に冷
却させた。６０％のＮａＨ（２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混
合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、２，４−ジクロロピリミジン（６０ｍｇ、０
．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹
拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を、水（４０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾
過固形物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、シリカカラムで精製して、１，Ｎ−
（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（２，Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル）
ピラゾール−３−イル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０ｍｇ、６．４％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８０．８．
Ａ７６． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−１Ｈ−インドール。
ピラゾール（６０ｇ、８８２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＦＡ（３．４ｍＬ）を添加した。次に、混合物を、８０℃に加熱し、次に、３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン（７８ｇ、９２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、６０分間にわたって
滴加した。添加後、反応物を、ＴＬＣが完了を示すまで、この温度で２時間撹拌した。混
合物を真空で濃縮して、１，Ｎ−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール（１４０ｇ、
粗製）を得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
１，Ｎ−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール（４３ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量
）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２０ｍＬ、０．３１ｍｏ
ｌ、１．１当量）を、−５０℃で滴加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に、ト
リイソプロピルボラート（５８ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．１当量）を１０分かけて滴加し
、続いて、ピナコール（３６ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．１当量）及びＨＯＡｃ（２当量）
を滴加した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ
３でクエンチし、ＰＥで抽出し、有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮し、シリカカラムで精製し、次に、再結晶させて（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝４：１）、所
望のピナコールホウ素化ピラゾール（２０ｇ、２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５９ （ｓ， １ Ｈ）
， ６．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．８９− ５．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．
０９− ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２− ３．６４ （ｍ， １ Ｈ），
２．５０− ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０− １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）
， １．７８− １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８− １．５６ （ｍ， １
Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：２７９．０．
３−ヨード−１，Ｎ−（フェニルスルホニル）インドール（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１
当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、上記のピナコールホウ素化ピラゾ
ール（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．６ｍｍｏ
ｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１５
当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、完了するまで、加熱還流した
。室温に冷却した後、混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカ
カラムで精製して、所望のＮ，Ｎ’−二保護ピラゾリルインドール（１．４２ｇ、４９％
）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１９− ８．１７ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．１０− ８．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １
Ｈ）， ７．７０− ７．２７ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．５４− ６．５１ （ｍ，
１ Ｈ）， ５．２４− ５．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２− ４．１０ （ｍ
， １ Ｈ）， ３．７１− ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６４− ２．６０
（ｍ， １ Ｈ）， ２．２７− ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４− １．９
０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８１− １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３− １
．５６ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−ＤＨＰ＋Ｈ）＋： ３２３．８．
フェニルスルホニル基を、上記Ｎ，Ｎ’−二保護ピラゾリルインドール（１．４ｇ、３
．４ｍｍｏｌ、１．０当量）から、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＫＯＨ（９５２ｍｇ、１７ｍ
ｍｏｌ、５当量）で処理することにより、選択的に開裂させた。混合物を４０℃で一晩撹
拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物をＥＡ（７０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（イン
ドール−２−イル）−２，Ｎ−（テトラヒドロピラニル）ピラゾール（２００ｍｇ、２２
％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ７．８０−７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２− ７．４９ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．３３− ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ），
５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１９− ４．１６ （ｍ
， １ Ｈ）， ３．６７− ３．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５− ２．６７
（ｍ， １ Ｈ）， ２．２５− １．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７１− １．５
８ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６７．９．
３−（インドール−２−イル）−２，Ｎ−（テトラヒドロピラニル）ピラゾール（１５
０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３４ｍ
ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加し、混合物を３０分間０℃に
維持した。次に、２，４−ジクロロピリミジン（９９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当
量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応
混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の４−インドリルピリミジン（
１５０ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．９．
上記の４−インドリルピリミジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯ
Ｈ（３ｍＬ）に溶解させ、次に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．６ｍｍｏｌ、１０当量
）を添加した。混合物を、完了まで室温で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ
＝８に調整し、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の脱保護ピラ
ゾール（６０ｍｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９５．９．
上記脱保護ピラゾール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（８ｍ
ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１
７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌し
た。ＴＬＣが完了を示した後、混合物を、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２
）及び食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
し、シリカカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（２−クロロピリミジン−４
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（
１００ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ： （Ｍ− Ｂｏｃ ＋Ｈ）＋： ２９５．９．
Ａ７７． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−１Ｈ−インドール。
インドール（５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１当量）の５０ｍＬのＤＭＦ溶液を、ＫＯＨ（
６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、室温で２０分間撹拌させた。Ｉ２（１１
．９ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、反応物に添加した
。得られた溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物を４００ｍｌの氷水に注ぎ、沈殿物
を濾過により収集し、水で洗浄し、トルエンとの共沸蒸留により乾燥させ、３−ヨードイ
ンドールをベージュ色粉末（８ｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４３．８．
水（４０ｍＬ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、０．０１当量）
に溶解したＮａＯＨ（６．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、３−ヨードイ
ンドール（３１ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、次に、ＴＨＦ（３０ｍＬ
）中の塩化ベンゼンスルホニル（４５ｇ、２５６ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。混合物
を室温で３時間反応させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、次に、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンからのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製により、１，Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−ヨードインドール（
３１ｇ、６１％）を得る。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．００− ７．９３ （ｍ
， ３ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４− ７．５５ （ｍ， １
Ｈ）， ７．４９− ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７− ７．２７ （ｍ，
３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８３．８．
１，Ｎ−ベンゼンスルホニル−３−ヨードインドール（５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）
のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキシラート（４．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２
．６ｇ、３９ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９５ｍ
ｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、次に、完了するま
で、加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０
ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望のＮ−スルホン化ピラゾリルインドール（２ｇ
、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２３．８．
上記Ｎ−スルホン化ピラゾリルインドール（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の
トルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃に加
熱し、次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０
５当量）を滴加した。添加後、反応物を、ＴＬＣが完了を示すまで、この温度で２時間撹
拌した。混合物を真空で濃縮して、所望のＮ−スルホン化−Ｎ−テトラヒドロピラン化ピ
ラゾリルインドール（６１０ｍｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、そのまま使用
した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０７．８．
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（４１９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、５当量）で処理する
ことにより、フェニルスルホニル基を、上記Ｎ，Ｎ’−二保護ピラゾリルインドール（６
１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）から選択的に切断した。混合物を４０℃で一晩
撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、この混合物を、ＥＡ（７０ｍＬ）で希釈し
、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、所望のＮ−テトラピラン化ピラゾロインドール（３００ｍｇ、７５％）を
得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６７．９．
上記Ｎ−テトラピラン化ピラゾロインドール（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の
ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃
で少しずつ添加し、混合物を３０分間０℃に維持した。次に、２，４−ジクロロピリミジ
ン（６５２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴加した
。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし
、ＥＡで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー
で精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１，Ｎ−テトラヒドロピ
ラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、２８
％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７９．８．
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１，Ｎ−テトラヒドロピラン−２−
イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ、１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、次に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．
６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を、完了まで室温で撹拌した。混合物を、飽
和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し
て、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９５．８．
Ａ７８． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（２．８４ｇ、１２．
３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、
１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を
（０℃〜５℃の内部温度を維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する。反応混
合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和
食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ
−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ７９． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３−
イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（２．８４ｇ、１２．
３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、
１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を（
内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する。反応混合
物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和食
塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−
４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３−イル）ピリミジンを白色
固体として得る。
Ａ８０． ２−クロロ−４−ベンズイミダズ−１−イルピリミジン。
ベンズイミダゾール（２．５４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。
０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させた。得られた混合物を水（２００ｍＬ
）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×
４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−４−ベンズ
イミダズ−１−イルピリミジンを得る。ＢＭＣＬ ２００４，１４，２２４５を参照のこ
と。
Ａ８１． ２−クロロ−４−（ピロロ［３，２−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピロロ［３．２−ｂ］ピリジン（２．５４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ
）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ
添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１
．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（
２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１
００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−
４−（ピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８２． ２−クロロ−４−（ピロロ［３，２−ｃ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピロロ［３．２−ｃ］ピリジン（２．５４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ
）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ
添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１
．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（
２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１
００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−
４−（ピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８３． ２−クロロ−４−（ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピロロ［２．３−ｃ］ピリジン（２．５４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ
）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ
添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１
．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（
２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１
００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−
４−（ピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８４． ２−クロロ−４−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン（２．５４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ
）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ
添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１
．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（
２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１
００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−
４−（ピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８５． ２−クロロ−４−（３−メチルピロロ［３，２−ｂ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
３−メチルピロロ［３．２−ｂ］ピリジン（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（３−メチルピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８６． ２−クロロ−４−（３−クロロピロロ［３，２−ｂ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
３−クロロピロロ［３．２−ｂ］ピリジン（３．２８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、２−
クロロ−４−（３−クロロピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８７． ２−クロロ−４−（５−メチルピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
５−メチルピロロ［３．２−ｂ］ピリジン（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（５−メチルピロロ［３．２−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８８． ２−クロロ−４−（５−メチルピロロ［２．３−ｃ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
５−メチルピロロ［２．３−ｃ］ピリジン（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（５−メチルピロロ［２．３−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ８９． ２−クロロ−４−（４−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
４−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリジン（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（４−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ９０． ２−クロロ−４−（６−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イル）ピリ
ミジン。
６−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリジン（２．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃
で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２
０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混
合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２
−クロロ−４−（６−メチルピロロ［３．２−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ９１． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［４．３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピラゾロ［４．３−ｂ］ピリジン（２．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しず
つ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２
１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水
（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（
１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ
−４−（ピラゾロ［４．３−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ９２． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン（２．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しず
つ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２
１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水
（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（
１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ
−４−（ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ９３． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［３．４−ｃ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピラゾロ［３．４−ｃ］ピリジン（２．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しず
つ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２
１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水
（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（
１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ
−４−（ピラゾロ［３．４−ｃ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
Ａ９４． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリジン（２．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しず
つ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２
１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水
（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（
１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ
−４−（ピラゾロ［３．４−ｂ］ピリド−１−イルピリミジンを得る。
９５．２，５−ジクロロ−４−インドール−１−イルピリミジン。
インドール（３．９３ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ
（鉱油中６０％、１．６１ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。０℃で
３０分間撹拌した後、２，４，５−トリクロロピリミジン（５．００ｇ、３３．５６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、次に、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０
０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機
層を、水（３００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、
２，５−ジクロロ−４−インドール−１−イルピリミジン（２．００ｇ、２６％）を白色
固体として得た。
Ａ９６． ２，５−ジクロロ−４−インダゾール−３−イルピリミジン。
２，５−ジクロロピリミド−４−イルボロン酸。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリミジン（７４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
を、Ｎ２下２５℃で撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン亜鉛マグネシウム
クロリドリチウムクロリド錯体（０．７９Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．９５ｍ
Ｌ）溶液に滴加する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１５，１４６８（２００９））。４５分後
、トリイソプロピルボラート（１．４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２
５℃でさらに４時間撹拌する（Ｔｅｔｒａ ６１，１４１７（２００５））。反応混合物
を、希塩酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出す
る。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（
Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化
ナトリウム水溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）を、２５℃で滴加する。さらに１時間後、反応混合
物を、氷／塩浴で冷却し、５℃未満の内部温度を維持しながら、塩酸（６Ｍ）を滴加する
ことにより、ｐＨを４に低下させる。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有
機相を、水、２×２５ｍＬ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ
４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから再結晶させて、２，５−ジ
クロロピリミド−４−イルボロン酸を得る。
２，５−ジクロロ−４−インダゾール−３−イルピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードインダゾール及び２，５−ジクロロ
ピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−ｏ−トリルホスフィ
ン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に１２時間加熱する。
反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃で３時間溶解させ、
揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して、２，５−ジクロロ−４−インダゾール−３−イルピリミジン
を得る。関連する手順については、ＢＭＣＬ，２０１４，２４，１３２７を参照のこと。
Ａ９７． ２，５−ジクロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジ
ン。
０℃の２，５−ジクロロ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（３．２６ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３
ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍｏ
ｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する。
反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を
、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２，
５−ジクロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体と
して得る。
Ａ９８． ２，５−ジクロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール
−３−イル）ピリミジン。
０℃の２，５−ジクロロ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（３．２６ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３
ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ
）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する。反
応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、
飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２，５
−ジクロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３−イル）ピリ
ミジンを白色固体として得る。
Ａ９９． ２−クロロ−４−インダゾール−３−イル−５−トリフルオロメチルピリミジ
ン。
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミド−４−イルボロン酸。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（９９３ｍｇ
、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン亜鉛マグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（０．７９Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（６．９５ｍＬ）溶液に滴加する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１５，１４６８（２０
０９））。４５分後、トリイソプロピルボラート（１．４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を２５℃でさらに４時間撹拌する（Ｔｅｔｒａ ６１，１４１７（２００
５））。反応混合物を、希塩酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ
２５ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）
に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）を、２５℃で滴加する。さらに
１時間後、反応混合物を、氷／塩浴で冷却し、５℃未満の内部温度を維持しながら、塩酸
（６Ｍ）を滴加することにより、ｐＨを４に低下させる。水溶液を酢酸エチル（３×２５
ｍＬ）で抽出し、有機相を、水、２×２５ｍＬ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥
させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから再結晶
させて、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミド−４−イルボロン酸を得る。
２−クロロ−４−インダゾール−３−イル−５−トリフルオロメチルピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードインダゾール及び２−クロロ−５−
トリフルオロメチルピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−
ｏ−トリルホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に
１２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃
で３時間溶解させ、揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−インダゾール−３−イ
ル−５−トリフルオロメチルピリミジンを得る。
Ａ１００． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）−５−トリフ
ルオロメチルピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−インダゾール−３−イル−５−トリフルオロメチルピリミジン
（３．２６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％
、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、
２４．９ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３
時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出
する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で
濃縮して、２，５−ジクロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジ
ンを白色固体として得る。
Ａ１０１． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３
−イル）−５−トリフルオロメチルピリミジン。
０℃の２，５−ジクロロ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（３．６７ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３
ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ
）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する。反
応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、
飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−ク
ロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３−イル）−５−トリ
フルオロメチルピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１０２． ２−クロロ−５−シアノ−４−インダゾール−３−イルピリミジン。
２−クロロ−５−シアノピリミド−４−イルボロン酸。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−シアノピリミジン（７７７ｍｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン亜鉛マグネ
シウムクロリドリチウムクロリド錯体（０．７９Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．
９５ｍＬ）溶液に滴加する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１５，１４６８（２００９））。４
５分後、トリイソプロピルボラート（１．４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を２５℃でさらに４時間撹拌する（Ｔｅｔｒａ ６１，１４１７（２００５））。反応
混合物を、希塩酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で
抽出する。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）を、２５℃で滴加する。さらに１時間後、反
応混合物を、氷／塩浴で冷却し、５℃未満の内部温度を維持しながら、塩酸（６Ｍ）を滴
加することにより、ｐＨを４に低下させる。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出
し、有機相を、水、２×２５ｍＬ、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（Ｎａ
２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから再結晶させて、２−
クロロ−５−シアノピリミド−４−イルボロン酸を得る。
２−クロロ−５−シアノ−４−インダゾール−３−イルピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードインダゾール及び２−クロロ−５−
シアノピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−ｏ−トリルホ
スフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に１２時間加熱
する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃で３時間溶解
させ、揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−５−シアノ−４−インダゾール−３−イ
ルピリミジンを得る。
Ａ１０３． ２−クロロ−５−シアノ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イルピ
リミジン）。
０℃の２−クロロ−５−シアノ−４−インダゾール−３−イルピリミジン（３．２６ｇ
、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．５
３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍ
ｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する
。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相
を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２
，５−ジクロロ−４−（１，Ｎ−メチルインダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体
として得る。
Ａ１０４． ２−クロロ−５−シアノ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）イン
ダゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−５−シアノ−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（３．１
４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４
．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍ
ｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌す
る。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機
相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、
２−クロロ−５−シアノ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）インダゾール−３
−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１０５． １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した１Ｈ−インダゾール（５９０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する
。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４，５−トリクロロピリミジ
ン（９１７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和
食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、１−（２，５
−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１０６． １−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾー
ル。
０℃に冷却した１Ｈ−インダゾール（５９０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する
。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−シアノピ
リミジン（８７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を水（
５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及
び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、１−（
２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として
得る。
Ａ１０７． １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インダゾール。
０℃に冷却した１Ｈ−インダゾール（５９０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する
。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−トリフル
オロメチルピリミジン（１．０８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後
、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２
×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精
製して、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンダゾールを白色固体として得る。
Ａ１０８． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾ
ール。
０℃に冷却した３−フルオロインダゾール（６８０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処
理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４，５−トリクロロピ
リミジン（９１７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を水（
５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及
び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、１−（
２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを白色固体とし
て得る。
Ａ１０９． １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−イ
ンダゾール。
０℃に冷却した３−フルオロインダゾール（６８０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処
理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４，５−トリクロロピ
リミジン（９１７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を水（
５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及
び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、１−（
２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを白色固
体として得る。
Ａ１１０． １−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１
Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−フルオロインダゾール（６８０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処
理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−シ
アノピリミジン（８７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物
を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍ
Ｌ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、
１−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾ
ールを白色固体として得る。
Ａ１１１． １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−３−
フルオロ−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−フルオロインダゾール（６８０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処
理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−５−ト
リフルオロメチルピリミジン（１．０８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌
した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、
水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶
媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１
）で精製して、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−３
−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１２． １−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ
−インダゾール。
０℃に冷却した３−トリフルオロメチルインダゾール（９３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％
）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４，５−ジクロ
ロピリミジン（７４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を
水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ
）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、１
−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール
を白色固体として得る。
Ａ１１３． １−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−トリフルオロメチルインダゾール（９３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％
）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４，５−トリク
ロロピリミジン（９１７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物
を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍ
Ｌ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、
１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−イン
ダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１４． １−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−トリフルオロメチルインダゾール（９３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％
）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−
５−シアノピリミジン（８７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、
混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×
２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製
して、１−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１５． １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−３−
トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−トリフルオロメチルインダゾール（９３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％
）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−
５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時
間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽
出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
る。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２
０／１）で精製して、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル
）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１６． ３−アミノ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾー
ル。
ＣｕＩ（４７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を含
有する、３−アミノインダゾール（６７０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−
３−ヨードピリミジン（１．２０２ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ Ｅｕｒ Ｊ １５，１
４６８（２００９））の乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）溶液をＮ２下で２４時間還流させる
（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２，４３５８（２０１２））。
混合物を、２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）
で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ
１０／１）で精製して、３−アミノ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１７． ３−アミノ−１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イン
ダゾール。
ＣｕＩ（４７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を含
有する、３−アミノインダゾール（６７０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジク
ロロ−４−ヨードピリミジン（１．３７５ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ Ｅｕｒ Ｊ １
５，１４６８（２００９））の乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）溶液をＮ２下で２４時間還流
させる（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２，４３５８（２０１２
））。混合物を、２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５
ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／Ｅｔ
ＯＡｃ １０／１）で精製して、３−アミノ−１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−
イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１１８． ３−アミノ−１−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インダゾール。
２−クロロ−５−シアノ−４−ヨードピリミジン。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−シアノピリミジン（６９８ｍｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン亜鉛マグネ
シウムクロリドリチウムクロリド錯体（０．７９Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．
９５ｍＬ）溶液に滴加する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１５，１４６８（２００９））。４
５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴加
して、反応物を、さらに３０分間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ
）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（５０ｍＬ
）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去
し、残渣を、１：５ ＤＣＭ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、２−クロロ−５−シアノ−４−ヨードピリミジンを白色固体として得る。
３−アミノ−１−（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾー
ル。
ＣｕＩ（４７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を含
有する、３−アミノインダゾール（６７０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−
５−シアノ−４−ヨードピリミジン（１．３２６ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（２
５ｍＬ）溶液をＮ２下で２４時間還流させる（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ ２２，４３５８（２０１２））。混合物を、２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）
でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩
水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ １０／１）で精製して、３−アミノ−１−
（２−クロロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体とし
て得る。
Ａ１１９． ３−アミノ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−
イル）−１Ｈ−インダゾール。
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−４−ヨードピリミジン。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（９１２ｍｇ
、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で撹拌した２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン亜鉛マグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（０．７９Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（６．９５ｍＬ）溶液に滴加する（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１５，１４６８（２０
０９））。４５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を、５分
間かけて滴加して、反応物を、さらに３０分間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ
（１００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を
水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を、１：５ ＤＣＭ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−４−ヨードピリミジンを
白色固体として得る。
３−アミノ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インダゾール。
ＣｕＩ（４７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキ
サン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を含
有する、３−アミノインダゾール（６７０．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−
５−トリフルオロメチル−４−ヨードピリミジン（１．５０４ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ジ
オキサン（２５ｍＬ）溶液をＮ２下で２４時間還流させる（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈ
ｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２，４３５８（２０１２））。混合物を、２５℃に冷却し、水
（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）
及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ １０／１）で精製して、３−
アミノ−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イ
ンダゾールを白色固体として得る。
Ａ１２０． ３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロロピリミジン−４
−イル）−１Ｈ−インダゾール。
３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−１Ｈ−インダゾール。
１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（１．３４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−
ブチルジフェニルシリル（２．７４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．０２ｇ
、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ２下２５℃で２４時間撹拌する。溶液を
、撹拌した、酢酸（２Ｌ）を含有する氷水（２００ｍＬ）に徐々に添加し、白色固体を、
真空濾過で収集し、大量の水ですすぎ、乾燥させて、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキ
シ−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１
Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−１Ｈ−インダゾール（１．８６
３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０
ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却
し、２，４−ジクロロピリミジン（７５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間撹
拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し
、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／
１）で精製して、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロロピリミジン
−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１２１． ３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２，５−クロロピリミジン
−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−１Ｈ−インダゾール（１．８６
３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０
ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却
し、２，４，５−トリクロロピリミジン（９１７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４
時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で
抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ
２０／１）で精製して、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２，５−ジクロ
ロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１２２． ３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノピ
リミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−１Ｈ−インダゾール（１．８６
３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０
ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却
し、２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジン（８７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加す
る。４時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍ
Ｌ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯ
Ａｃ ２０／１）で精製して、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロ
ロ−５−シアノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色固体として得る。
Ａ１２３． ３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−１−（２−クロロ−５−トリフル
オロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール。
０℃に冷却した３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−１Ｈ−インダゾール（１．８６
３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０
ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却
し、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０８５ｇ、５．０ｍｍ
ｏｌ）を添加する。４時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチ
ル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（
Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）で精製して、３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾー
ルを白色固体として得る。
Ａ１２４． ２−クロロ−４−（ピラゾール−１−イル）ピリミジン。
市販されている。
Ａ１２５． ２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）ピリミジン。
市販されている。
Ａ１２６． ２−クロロ−４−（４−メチルピラゾール−１−イル）ピリミジン。
市販されている。
Ａ１２７． ２−クロロ−４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ピリミジン。
市販されている。
Ａ１２８． ２−クロロ−４−（３，４−ジメチルピラゾール−１−イル）ピリミジン。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で、Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）ヒドラジン（１．
４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−３−オキソブタナール（１．００ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、次に、８時間還流させる。反応混合物を氷浴
で冷却し、固体を、真空濾過で収集し、冷メタノール（５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、
２−クロロ−４−（３，４−ジメチルピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１２９． ２−クロロ−４−（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ピリミ
ジン。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で、Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）ヒドラジン（１．
４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−メチルアセチルアセトン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）
の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、次に、８時間還流させる。反応混合物を氷浴で冷却
し、固体を、真空濾過で収集し、冷メタノール（５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、２−ク
ロロ−４−（３，４，５トリメチルピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１３０． ２−クロロ−４−（３−ヨード−４，５−トリメチルピラゾール−１−イル
）ピリミジン。
ＷＯ２０１４／００８１９７に記載されているように、３−ヨード−４，５−ジメチル
ピラゾールを調製し、０℃に冷却した、３−ヨード−４，５−ジメチルピラゾール（１．
１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．
０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で処理する。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷
却し、２，４−ジクロロピリミジン（７４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間
撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出
し、水（２×２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる
。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ／ＥｔＯＡｃ ２０
／１）で精製して、２−クロロ−４−（３−ヨード−４，５−トリメチルピラゾール−１
−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１３１． ２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルメチルピラゾール−１−イル）
ピリミジン。
市販されている。
Ａ１３２． ２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルメチルピラゾール−１−イル）
ピリミジン。
ＷＯ１９９８／０４０３７９のｐ１１に記載されているように、２，４−ジクロロピリ
ミジン及び３−トリフルオロメチルピラゾールから調製する。
Ａ１３３． ２−クロロ−４−（４，５−ジメチルピラゾール−３−イル）ピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５−ジメチルピラゾール。
ＷＯ２０１４／００８１９７に記載されているように、３−ヨード−４，５−ジメチル
ピラゾールを調製し、３−ヨード−４，５−ジメチルピラゾール（４．４４ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、箔で覆われた丸底フラスコ内のＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れる。４−ジ
メチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボナート（５．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。ト
リエチルアミン（５．４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添
加し、２５℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ｘ３ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、こ
れを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／
１０）により精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５−ジ
メチルピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（４，５−ジメチルピラゾール−３−イル）ピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５−ジメチルピラゾール及び
２−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−ｏ−トリ
ルホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に１２時間
加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃で３時間
溶解させ、揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−（４，５−ジメチルピラゾール−３
−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１３４． ２−クロロ−４−（１Ｎ，４，５−トリメチルピラゾール−３−イル）ピリ
ミジン。
０℃の２−クロロ−（４，５−ジメチルピラゾール−３−イル）ピリミジン（２．５７
ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．
５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍ
ｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌す
る。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機
相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。
残渣を、ヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、２−クロロ−４−（１Ｎ，４，５−トリメチルピラゾール−３−イル）
ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１３５． ２−クロロ−４−（４，５−ジメチル−１，Ｎ−（トリジューテリオメチル
）ピラゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−（４，５−ジメチルピラゾール−３−イル）ピリミジン（２．５７
ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５４．
５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍ
ｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さらに３時間撹拌する
。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相
を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残
渣を、ヘキサン中の０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、２−クロロ−４−（４，５−ジメチル−１，Ｎ−（トリジューテリオメチ
ル）ピラゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１３６． ２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル
）ピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロイン
ダゾール。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（
４．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、箔で覆われた丸底フラスコに入れる。４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボナート（５．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。トリエチルア
ミン（５．４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添加し、２５
℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０
ｘ３ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、これを、シリ
カゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／１０））に
より精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５，６，７−テ
トラヒドロインダゾールを得る。
２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピリミジン
。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ンダゾール及び２−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％の
トリ−ｏ−トリルホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で
一緒に１２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に
２０℃で３時間溶解させ、揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（４，５，６，
７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１３７． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダ
ゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピ
リミジン（２．８９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油
中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ（３．
５３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、
さらに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３
）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
インダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１３８． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピ
リミジン（２．８９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油
中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３Ｉ（３
．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加し、さ
らに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）
で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル）−（４，５，
６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１３９． ２−クロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール
−３−イル）ピリミジン。
３−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール。
Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．６４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、４，５，６，７−テトラ
ヒドロシクロペンタピラゾール（２．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍ
Ｌ）溶液に分けて添加し、溶液を１６時間加熱還流させた。スラリーを）℃に冷却し、固
体を、真空濾過で収集し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、３
−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾールを得る。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシク
ロペンタピラゾール。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピ
ラゾール（４．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、箔で覆われた丸底フラスコに入れる。４−ジ
メチルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボナート（５．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。ト
リエチルアミン（５．４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添
加し、２５℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水
（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、こ
れを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／
１０）により精製して、１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−１，４，５
，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル）
ピリミジン。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−１，４，５，６−テトラヒドロシ
クロペンタピラゾール及び２−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４
、１０％のトリ−ｏ−トリルホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、
ＤＭＦ中で一緒に１２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性
塩化水素に２０℃で３時間溶解させ、揮発性物質をストリッピングし、物質をＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（１
，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１４０． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタピラゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３
−イル）ピリミジン（２．７１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、Ｍ
ｅＩ（３．５３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液
に滴加し、さらに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３
０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−１，４，５，６−テ
トラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１４１． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル（−１，４，５，６
−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３
−イル）ピリミジン（２．７１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨ（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、Ｃ
Ｄ３Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に
滴加し、さらに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０
ｍＬ×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル（−
１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル）ピリミジンを白色固
体として得る。
Ａ１４２． ２−クロロ−４−（５，６−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１
−イル）ピリミジン。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５４ ４１７１（２０１３）に記載されて
いるように調製した（２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチリデン）−４，５−ジヒド
ロチオフェン−３−オン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリミド−４−
イルヒドラジン（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を４
時間還流させる。反応混合物を２５℃に冷却し、固体を真空濾過で収集し、エタノール（
２×１５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、２−クロロ−４−（５，６−ジヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１４３． ２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１
−イル）ピリミジン。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５４ ４１７１（２０１３）に記載されて
いるように調製した４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチリデン）−４，５−ジヒドロ
チオフェン−３−オン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリミド−４−イ
ルヒドラジン（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を４時
間還流させる。反応混合物を２５℃に冷却し、固体を真空濾過で収集し、エタノール（２
×１５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、２−クロロ−４−（４，６−ジヒドロチエノ［３，
４−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１４４． ２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピ
ラゾール−１−イル）ピリミジン。
４，５−ジヒドロチエノ−４−オキソ［２，３−ｃ］ピラゾール。
エチル２−チオアセタート（１．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中２
５℃で撹拌した水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）に滴加
する。ガスの発生が停止する時、エチル３−ブロモピラゾール−４−カルボキシラート（
２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、６０℃に４時間加熱する。
水酸化カリウム（３Ｍ、５ｍＬ）を添加し、さらに２時間後、反応混合物を、氷水（１０
０ｍＬ）に注ぎ、塩酸（１Ｎ、２５ｍＬ）で酸性化する。粗固体を、真空濾過で収集し、
ＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる。固体をガスの発生が止むまで２００℃
に加熱し、材料を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４，５−
ジヒドロチエノ−４−オキソ［２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール。
エチレングリコール（２５ｍＬ）中の４，５−ジヒドロチエノ−４−オキソ［２，３−
ｃ］ピラゾール（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（約５０％、２ｍＬ
）を１時間１００℃に加熱する。反応混合物を２５℃に冷却し、水酸化カリウム（２．８
ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８０℃に急速加熱する。２０分後、反応混合物
を、かなり冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する
。合わせた抽出物を希塩酸（０．５Ｍ、２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４，５−ジヒドロチエノ［
２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール。
ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．
２７ｇ、５ｍｍｏｌ）、及び水酸化ナトリウム（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（２０ｍＬ）中２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を希塩酸（０．２Ｍ、５０ｍＬ）に
注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、希チオ硫酸ナト
リウム溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
る（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して、４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１
−イル）ピリミジン。
４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（１．３３ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）及び２，４−ジクロロピリミジン（７４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３
（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）中２５℃で４時間撹拌する。
反応混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせ
た抽出物を水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳ
Ｏ４）。溶媒を減圧下で除去し、残留固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−１
−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１４５． ２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３
−イル）ピリミジン。
１，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］
ピラゾール。
４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール（５．０４ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、箔で覆われた丸底フラスコに入れる。４−ジメ
チルアミノピリジン（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボナート（５．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。トリ
エチルアミン（５．４ｍｌ、３９ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添加
し、２５℃でさらに２時間撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（５０ｘ３ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（
１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、これ
を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／１
０）により精製して、１，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−３−ヨード
チエノ［２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリ
ミジン。
１，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ
］ピラゾール及び２−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％
のトリ−ｏ−トリルホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中
で一緒に１２時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体を、メタノール性塩化水
素に２０℃で３時間溶解させ、揮発物をストリッピングし、材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（４，５−ジ
ヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１４６． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダ
ゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）ピリミジン（２．９４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ
（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＭｅＩ
（３．５３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴
加し、さらに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍ
Ｌ×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインダゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得る。
Ａ１４７． ２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル−４，５−ジヒドロ
チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン。
０℃の２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）ピリミジン（２．９４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ
（鉱油中６０％、３５４．５３ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、ＣＤ３
Ｉ（３．６０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を（内部温度を０℃〜５℃に維持しながら）溶液に滴加
し、さらに３時間撹拌する。反応混合物を、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ
×３）で抽出する。有機相を、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、真空で濃縮して、２−クロロ−４−（１，Ｎ−（トリジューテリオメチル−４，５
−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジンを白色固体として得
る。
Ａ１４８． ２−クロロ−４−（インドリン−１−イル）ピリミジン。
ＷＯ２０００／０５３５９５のｐ５６に記載されているように、２，４−ジクロロピリ
ミジン及びインドリンから調製する。
Ａ１４９． ２−クロロ−４−（フラノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジ
ン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、２−ブロモフラン−３−カルバルデ
ヒド（８７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを形
成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載される
ように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ ５ｍＬに溶解させ、Ｋ
３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に
冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有
機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（Ｍｇ
ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２
−クロロ−４−（フラノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５０． ２−クロロ−４−（チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジ
ン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する２−ブロモチオフェン−３−カルバル
デヒド（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２
０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを
形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載され
るように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ ５ｍＬに溶解させ、
Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃
に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた
有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（Ｍ
ｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
２−クロロ−４−（チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５１． ２−クロロ−４−（３−メチルチエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル
）ピリミジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、３−アセチル−２−ブロモチオフェ
ン（１．０２５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを形
成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載される
ように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ ５ｍＬに溶解させ、Ｋ
３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に
冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有
機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（Ｍｇ
ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２
−クロロ−４−（３−メチルチエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを
得る。
Ａ１５２． ２−クロロ−４−（フラノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジ
ン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、３−ブロモフラン−２−カルバルデ
ヒド（８７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを形
成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載される
ように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、
Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃
に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた
有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（Ｍ
ｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
２−クロロ−４−（フラノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５３． ２−クロロ−４−（チエノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジ
ン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する３−ブロモチオフェン−２−カルバル
デヒド（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２
０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを
形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載され
るように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ
、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５
℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせ
た有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（
ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
、２−クロロ−４−（チエノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５４． ２−クロロ−４−（３−メチルチエノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル
）ピリミジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、２−アセチル−３−ブロモチオフェ
ン（１．０２５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを形
成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載される
ように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、
Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃
に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた
有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（Ｍ
ｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
２−クロロ−４−（３−メチルチエノ［３．２−ｃ］ピラゾール−１−イル）ピリミジン
を得る。
Ａ１５５． ２−クロロ−４−（フラノ［２．３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジ
ン。
Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）ヒドラジン。
２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アセトアルデヒド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３
，１００３）（３．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した、酢酸（０．２ｍ
Ｌ）を含有するヒドラジン水和物（約５０％、３ｍＬ、約５０ｍｍｏｌ）のメタノール（
２５ｍＬ）溶液に滴加する。１時間後、さらなる酢酸（５ｍＬ）、続いて、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に徐々に
加温する。８時間後、反応混合物を冷炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ガスの発生が停止し
た後、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ
）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、生成物を
真空蒸留で精製して、２−Ｎ−（２−）ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）ヒドラジン
を得る。
１，Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）フラノ［２．３−ｃ］ピラゾール
。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、２−Ｎ−（２−）ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エチル）ヒドラジン（１．７４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモフラン−
２−カルバルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を２時
間還流させて、ヒドラゾンを形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１
９９（２０１１）に記載されているように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣
をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕ
Ｉ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃
に加熱する。反応混合物を、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３
×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２
５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、１，Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル
）フラノ［２．３−ｃ］ピラゾールを得る。
３−ヨードフラノ［２．３−ｃ］ピラゾール。
１，Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）フラノ［２．３−ｃ］ピラゾー
ル（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び無水フッ化テトラメチルアンモニウム（０．４７ｇ、
５ｍｍｏｌ）を、無水ｔ−ブタノール／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中で、０℃で１０分間
、撹拌し、次に、−２５℃に冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド
（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間後、反応混合物を、酢酸（１ｍＬ）でクエ
ンチする。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出する、
合わせた有機相を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる
（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリ
カゲルでクロマトグラフ処理して、３−ヨードフラノ［２．３−ｃ］ピラゾールを得る。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードフラノ［２．３−ｃ］ピラゾール。
３−ヨードフラノ［２．３−ｃ］ピラゾール（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍｌ）溶液を、箔で覆われた丸底フラスコに入れる。４−ジメチルアミノピリジン（
０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート
（２．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。トリエチルアミン（２．７ｍｌ
、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添加し、２５℃でさらに２時間
撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｘ３ｍｌ）で抽出
する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、これを、シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／１０）により精製して、１，
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードフラノ［２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリ
ミジン。
１，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードフラノ［２，３−ｃ］ピラゾール及び２
−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−ｏ−トリル
ホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に１２時間加
熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃で３時間溶
解させ、揮発物をストリッピングし、材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（フラノ［２．３−ｃ］ピラゾール
−３−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５６． ２−クロロ−４−（チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジ
ン。
１，Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール
。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する、２−Ｎ−（２−）ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エチル）ヒドラジン（１．７４４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａ９７ｐを参照のこと）
及び３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（２０ｍＬ）溶液を２時間還流させて、ヒドラゾンを形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載されているように、揮発性物質を減
圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．１２
ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をア
ルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に冷却し、水（１００ｍ
Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、水（２×
２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１，Ｎ−（２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エチル）チエノ［２．３−ｃ］ピラゾールを得る。
３−ヨードチエノ［２．３−ｃ］ピラゾール。
１，Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エチル）チエノ［２．３−ｃ］ピラゾー
ル（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）及び無水フッ化テトラメチルアンモニウム（０．４７ｇ、
５ｍｍｏｌ）を、無水ｔ−ブタノール／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）中で、０℃で１０分間
、撹拌し、次に、−２５℃に冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド
（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴加し、１時間後、反応混合物を、酢酸（１ｍＬ）でクエ
ンチする。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出する、
合わせた有機相を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる
（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理して、３−ヨードチエノ［２．３−ｃ］ピラゾールを得る
。
１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードチエノ［２．３−ｃ］ピラゾール。
３−ヨードチエノ［２．３−ｃ］ピラゾール（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
５０ｍｌ）溶液を、箔で覆われた丸底フラスコに入れる。４−ジメチルアミノピリジン（
０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート
（２．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。トリエチルアミン（２．７ｍｌ
、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで溶液に徐々に添加し、２５℃でさらに２時間
撹拌する。反応混合物を、水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｘ３ｍｌ）で抽出
する。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、赤色油を得、これを、シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜９０／１０）により精製して、１，
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードチエノ［２，３−ｃ］ピラゾールを得る。
２−クロロ−４−（チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン。
１，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヨードフラノ［２，３−ｃ］ピラゾール及び２
−クロロピリミド−４−イルボロン酸を、過剰のＫ３ＰＯ４、１０％のトリ−ｏ−トリル
ホスフィン、及び５％のＰｄ（ｄｂａ）２の存在下８０℃、ＤＭＦ中で一緒に１２時間加
熱する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をメタノール性塩化水素に２０℃で３時間溶
解させ、揮発物をストリッピングし、材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（チエノ［２．３−ｃ］ピラゾール
−３−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１５７． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［４．３−ｄ］チアゾール−１−イル）ピリミ
ジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２０ｍＬ）中の、Ｊ Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ ５５，１５９３（２０１２）に記載されるように、対応するカルボン酸
から調製した５−ブロモチアゾール−４−カルボアルデヒド（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）
及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２時間還流
させて、ヒドラゾンを形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（
２０１１）に記載されるように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ
（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、
０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する
。反応混合物を、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ
）で抽出する。合わせた有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で
すすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、２−クロロ−４−（ピラゾロ［４．３−ｄ］チアゾール−１−イ
ル）ピリミジンを得る。
Ａ１５８． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［３．４−ｄ］チアゾール−１−イル）ピリミ
ジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２０ｍＬ）中の、４−ブ
ロモチアゾール−５−カルボアルデヒド（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリ
ムド−４−イルヒドラジン（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２時間還流させて、ヒドラゾン
を形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載さ
れるように、揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解さ
せ、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２
５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わ
せた有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる
（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
て、２−クロロ−４−（ピラゾロ［３．４−ｄ］チアゾール−１−イル）ピリミジンを得
る。
Ａ１５９． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［３，４−ｄ］オキサゾール−１−イル）ピリ
ミジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２０ｍＬ）中の、ＷＯ２
０１０／１４２９３４ ｐ．１５に記載されるように調製した５−ブロモオキサゾール−
４−カルボアルデヒド（０．９２ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒ
ドラジン（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２時間還流させて、ヒドラゾンを形成し、次に、
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載されるように、揮発
性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（
２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に冷却し、水
（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を
、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−
４−（ピラゾロ［３．４−ｄ］オキサゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６０． ２−クロロ−４−（６，Ｎ−メチルピラゾロ［３，４−ｅ］イミダゾール−
１−イル）ピリミジン。
酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（２０ｍＬ）中の、ＷＯ２
００９／０７７７２８に記載されるように調製した５−ブロモ−１，Ｎ−メチルイミダゾ
ール−４−カルバルデヒド（０．９０ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イ
ルヒドラジン（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２時間還流させて、ヒドラゾンを形成し、次
に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載されるように、
揮発性物質を減圧下で厳密に除去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ
４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物をアルゴン下で１２時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に冷却し
、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出
物を、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４
）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロ
ロ−４−（６，Ｎ−メチルピラゾロ［３，４−ｅ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン
を得る。
Ａ１６１． ２−クロロ−４−（ピラゾロ［４，３−ｃ］イソチアゾール−１−イル）ピ
リミジン。
Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９６４，３１１４に記載されるように、４−ブロモ−３−メ
チルイソチアゾールを、２当量のＮＢＳで酸化し、ＡｇＮＯ３で、４−ブロモイソチアゾ
ール−３−カルバルデヒドに加水分解する。酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有
するエタノール（２０ｍＬ）中の、４−ブロモイソチアゾール−３−カルバルデヒド（０
．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリムド−４−イルヒドラジン（７２０ｍｇ、５
ｍｍｏｌ）を２時間還流させて、ヒドラゾンを形成し、次に、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ Ｃｈ
ｅｍ ２９，１１９９（２０１１）に記載されるように、揮発性物質を減圧下で厳密に除
去する。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ
）及びＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２
時間１００℃に加熱する。反応混合物を、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、水（２×２５ｍＬ）、飽
和食塩水（２５ｍＬ）ですすぎ、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（ピラゾロ［４，３−
ｃ］イソチアゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６２． ２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１
−イル）ピリミジン。
１，３−ジヒドロ−１，Ｎ−メチル−２−オキソベンズイミダゾール（３．１８５ｇ、
２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、
２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−
ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２
時間撹拌させる。得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ
＝１０：１）で精製して、２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−メチル−２−
オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６３． ２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−メチル−２−オキソベンズ
イミダゾール−１−イル）ピリミジン。
１，３−ジヒドロ−１，Ｎ−メチル−２−オキソベンズイミダゾール（３．１８５ｇ、
２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０３ｇ、
２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２，４−
ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１２
時間撹拌させる。得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ
＝１０：１）で精製して、２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−メチル−２−
オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６４． ２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−シクロプロピル−２−オキ
ソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン。
１，３−ジヒドロ−１，Ｎ−シクロプロピル−２−オキソベンズイミダゾール（３．２
４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０
３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２
，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃
で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ
ＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−シクロ
プロピル−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６５． ２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−シクロプロピル−２−オキ
ソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン。
１，３−ジヒドロ−１，Ｎ−シクロプロピル−２−オキソベンズイミダゾール（３．２
４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０
３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、２
，４−ジクロロピリミジン（３．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃
で１２時間撹拌させる。得られた混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：Ｅｔ
ＯＡｃ＝１０：１）で精製して、２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−３，Ｎ−シクロ
プロピル−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６６． ２−クロロ−４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−１−イル）
ピリミジン。
１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した３
−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２．６４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（５０ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、次に、溶液を室温で２時間撹拌させる（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７，５３８１（２０１２）を参
照のこと）。反応混合物を希亜硫酸ナトリウム溶液（０．２Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ、層を
分離させる。水性層をＣＨ２ｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、水（２
×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフ処理
して、１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得る。
２−クロロ−４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−１−イル）ピリミジン。
１−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（４．２２３ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）及び２−クロロピリミド−４−イルボロン酸（３．１６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｋ
３ＰＯ４（８．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６．０９ｇ ２
ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の存在下８０℃
、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で一緒に１２時間加熱する。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）
に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロ
ロ−４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−１−イル）ピリミジンを得る。
Ａ１６７． ２−クロロ−４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−３−イル）
ピリミジン。
３−ブロモ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した１
−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２．６４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（５０ｍＬ）溶液に少しずつ添加し、次に、溶液を室温で２時間撹拌させる（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７，５３８１（２０１２）を参
照のこと）。反応混合物を希亜硫酸ナトリウム溶液（０．２Ｍ、５０ｍＬ）に注ぎ、層を
分離させる。水性層をＣＨ２ｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、水（２
×２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフ処理
して、３−ブロモ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得る。
２−クロロ−４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−３−イル）ピリミジン。
３−ブロモ−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（４．２２３ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）及び２−クロロピリミド−４−イルボロン酸（３．１６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｋ
３ＰＯ４（８．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６．０９ｇ ２
ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の存在下８０℃
、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で一緒に１２時間加熱する。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）
に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロ
ロ−４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−３−イル）ピリミジンを得る。
Ｂ１． ４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリン。
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン。
４−フルオロ−２−メトキシアニリン（５０．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を、撹拌した硫
酸（３００ｍＬ）に０℃で分けて添加し、温度が１０℃を超えないようにした。固体の全
てが溶解した時、温度を１０℃以下に保ちながら、硝酸カリウム（３６ｇ、３５４ｍｍｏ
ｌ）を分けて添加した。反応混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。次に、それを
、激しく撹拌しながら、氷水（１Ｌ）に注ぎ、固体を、真空濾過で収集し、水（２×２５
０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（５
４ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３） δ ７．３
５， （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １
１ Ｈｚ）， ５．２１， （２Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）．
４−（Ｎ−（２（−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メト
キシ−５−ニトロアニリン。
Ｎ２下１５℃で撹拌した４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１０．０
０ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｇ、５０
ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミ
ン（８．２３ｇ、８０．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を８５℃に加
熱し、１２時間撹拌した。得られた混合物を１５℃に冷却し、水（６００ｍＬ）を添加し
、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水（２００ｍＬ×
４）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４
−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキ
シ−５−ニトロアニリン（１６．０ｇ、粗製）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）： δ ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （
ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ），
３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ），
２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｂ２． ４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン。
グアニジニウムニトラート（６．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキ
シアニリン（１０．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の硫酸（８５％、８０ｍＬ）溶液に、０℃で
１０分かけて分けて添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷（６００ｇ）及
び５０％のＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、固体を、真空濾過で収集し、水（
３×１００ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリ
ン（７．１０ｇ、５７．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ
， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ｂ３． ４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−２−イル）−２−
メトキシ−５−ニトロアニリン。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン。
４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２４．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及
びジ−ｔ−ブチルジカーボナート（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）
溶液に、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で一度に添加した。反応物
を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、減圧下４０℃で濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、５／１）で精製して
、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（
１８．０ｇ、収率５１．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （
ｓ， ９Ｈ）．
Ｚ，３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボール−２−イル）ブ
タ−２−エン−１−オール。
ブタ−２−イン−１−オール（２０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）溶
液に、Ｐ（Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ−ｐ）３（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート
）ジボロン（８６．９ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）
、及びＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で一度に添加し、５時間撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、Ｚ，３−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボール−２−イル）ブタ−２−
エン−１−オール（２９．０ｇ、５１．４％）を無色油として得た。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イル
）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン。
撹拌した４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１５．００ｇ、４３．２１
ｍｍｏｌ）及びＺ，３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボール
−２−イル）ブタ−２−エン−１−オール（９．４１ｇ、４７．５３ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（１６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）
及びＫ２ＣＯ３（１１．９４ｇ，８６．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で一度に添加し
た。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、５／１）で精
製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−ヒドロキシブタ−２−エン−
２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１３．７０ｇ、９３．７％）を黄色油
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ
， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， １Ｈ）， ４．３２
（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ，
３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブタ−２
−エン−２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−ヒドロキシブタ−２−エン−２−イ
ル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１３．４０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４
．５４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した
。次に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジメチルアミン（１８ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加し、２
５℃で３時間撹拌した。混合物を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（５０ｍＬ）に注ぎ、減圧下で
濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩
水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブタ−２−
エン−２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１２．６０ｇ、８７％）を黄色
油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ
， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｍ， １Ｈ） ， ３．９４
（ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８） ， ２．３０ （
ｓ， ６Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）．
４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−２−イル）−２−メトキシ
−５−ニトロアニリン。
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブタ−
２−エン−２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１２．６０ｇ、３７．５６
ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）及びＴＦＡ（４０ｍＬ）溶液を２５℃
で１２時間撹拌した。混合物を真空下で厳密に濃縮して、化合物４−（Ｅ，４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−２−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（
１０．３０ｇ、粗製）を粗黒色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ
， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ） ， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３． （
ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０） ， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｓ，
３Ｈ）．
Ｂ４． ５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン。
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（５０ｇ、２６８ｍｍｏｌ、１当量
）及びＴＥＡ（４０ｇ、４０２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を、
氷／水浴中で０〜５℃に冷却した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５８ｇ、２６
８ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に徐々に添加した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応
の完了後、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリド（３７ｇ、４９％）を
黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９０ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９ Ｈ）．
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１５．８ｇ、１５５ｍｍｏ
ｌ）を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリド（３７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＡ（４００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し
た。室温に冷却した後、反応物を、水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して
、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリドを橙色固体
（４４ｇ、９２％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１４− ８．１０
（ｍ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ），
３．２１− ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４５
− ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４４ （ｓ，
９ Ｈ）．
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリド（４４ｇ、
１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５ｇ）を添加し
た。反応物を水素で３回パージし、次に、Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。混合物を
、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））５−
アミノ−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）
アミノ）−２−メトキシ−５−アニリド（３８ｇ、９５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５３ （ｓ， １
Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５５ （
ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３２− ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ），
２．１４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３８．９．
塩化アクリロイル（１１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル））５−アミノ−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−アニリド（３８ｇ、１１２ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に０℃
で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）
でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄した
。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
））５−（Ｎ−アクロイルアミノ）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−アニリドを褐色油（２２ｇ、
５０％）として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．０４ （ｂｒ， １
Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （
ｓ， １ Ｈ）， ６．４６− ６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３２− ６．２９
（ｍ， １ Ｈ）， ５．６７− ５．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ，
３ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６７ （
ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６− ２．６５ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９
Ｈ）．
ＬＣＭＳ： ３９２．９．
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））５−（Ｎ−アクロイルアミノ）−４−（Ｎ，１−（
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシ−
５−アニリド（２２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を３ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解
させ、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮して、
粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１
４ｇ、８７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．０３ （ｂｒ， １
Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３５−
６．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７２− ５．６８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６１
（ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１− ２．７７ （ｍ，
２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２０− ２．１８ （ｍ， ８ Ｈ
）．
Ｂ５． Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アクリルアミド。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び２，６−ジクロロ−３−ニ
トロピリジン（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。０℃に冷却した後、６０％
のＮａＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．６当量）を慎重に添加した。混合物をこの温度で
３０分間撹拌した。次に、プロパン−２−オール（６．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ、０．９５
当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１０
０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ
、濃縮し、シリカカラムで精製して、２−クロロ−６−イソプロポキシ−３−ニトロピリ
ジン（１６．５ｇ、６７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝
８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ），
５．５５− ５．４７ （ｍ， １ Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，
６ Ｈ）．
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（８．７ｇ、８３．５ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）を、２−クロロ−６−イソプロポキシ−３−ニトロピリジン（１６．５
ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１１．８ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、１．
２当量）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２時間加熱還流させ、ＴＬＣ
及びＬＣＭＳは完了を示した。混合物を、濃縮し、シリカカラムで精製して、Ｎ１−（６
−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエ
タン−１，２−ジアミン（１３ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２８３．０
Ｎ１−（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−
トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ
（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１２．３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で
少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは完了を示し、形成された沈殿
物を、濾過し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ１−（３−ブロモ−６−イ
ソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン
−１，２−ジアミン（７ｇ、４２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．３８ （ｓ， １
Ｈ）， ５．３８− ５．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７９− ３．７５ （ｍ，
２ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６− ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ）
， ２．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３４ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６０．８．
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモ−６−イソプロポキシ−Ｎ２−メチル
−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（
６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１当量）及びジフェニルメタンイミン（３．９ｇ、２１．７ｍ
ｍｏｌ、１．３）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１
当量）、ＢＩＮＡＰ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（２
．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下で添加した。反応物を窒素で３回パ
ージし、次に、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物
を濃縮し、シリカカラムで精製して、Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−
（ジフェニルメチレン）−６−イソプロポキシ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２
，３−ジアミン（４ｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６１．８．
Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（ジフェニルメチレン）−６−イソ
プロポキシ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（４ｇ、８．６ｍｍ
ｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した。混
合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄
し、濃縮し、シリカカラムで精製して、Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−
イソプロポキシ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（１．５ｇ、５
８％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９８．０．
塩化アクリロイル（６９０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ
）中のＮ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−イソプロポキシ−Ｎ２−メチル−
５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥ
Ａ（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）に０℃で滴加した。得られた混合物を室温で
１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３
０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリルアミド（５００ｍｇ
、粗製）を得、これを、次のステップで、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５１．９．
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−６−イソプロポ
キシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ
、１当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（１６０ｍｇ、
２．８ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、６当量）を添
加した。次に、混合物を２時間還流させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。混合
物を濾過し、濾過固形物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾
燥させ、シリカカラムで精製して、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）
エチル）（メチル）アミノ）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アクリルアミド
（６０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２２．０．
Ｂ６． Ｎ−（５−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド。
１Ｌの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１５５ｍＬ）及び２，６−ジクロロ−３−ニトロピ
リジン（３０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。０℃に冷却した後、６０％の
ＮａＨ（６．２ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１当量）を慎重に添加した。混合物を、ガスの
泡立ちがなくなるまで、この温度で３０分間撹拌した。次に、２，２−ジフルオロエタノ
ール（１２．１ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を滴加した。混合物を室
温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２
５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、
２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン（１４ｇ、３８
％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝
８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．
７７− ４．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７．２１ｇ、７０．６ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）を、所定の２−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−
ニトロピリジン（１４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２２．８ｇ、１
７６．５ｍｍｏｌ、３当量）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を３時間
加熱還流し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示した。混合物を濃縮し、粗残渣をＥＡ（３０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ１−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニト
ロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１
５ｇ、８４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．７７ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ
， １ Ｈ）， ４．７７ （ｍ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３２ （ｓ，
３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５６− ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０４．９
Ｎ１−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ
１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１０ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ、
１当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．７７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１
．５当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは完了を示
した。反応混合物を濃縮し、シリカカラムで精製して、Ｎ１−（３−ブロモ−６−（２，
２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ
メチルエタン−１，２−ジアミン（９ｇ、７１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）
， ６．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ２５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｍ， Ｊ
＝ １３．２ Ｈｚ， ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６
．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝
６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８２．７
トルエン中のＮ１−（３−ブロモ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロ
ピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１０
ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）及びベンゾフェノンイミン（６．１４ｇ、３３．９ｍｍ
ｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０
．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（２．９２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．１８当量）、及びｔ−Ｂ
ｕＯＮａ（３．２６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下で添加した。反応物
を窒素で３回パージし、次に、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了
を示し、混合物を、濃縮し、シリカカラムで精製して、６−（２，２−ジフルオロエトキ
シ）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（ジフェニルメチレン）−Ｎ２
−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミンを褐色油（２．５ｇ、２０％）として
得た。ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８３．８．
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
３−（ジフェニルメチレン）−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（
２．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２．
５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示
した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を、食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカカラムで精製して、６−（２，２−ジフルオ
ロエトキシ）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−５−ニトロピ
リジン−２，３−ジアミン（０．５６ｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１９．９
塩化アクリロイル（２３７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中の６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（５６０ｍｇ、１．７５ｍｍ
ｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）に０℃で
滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（
１５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物を、食塩水（３０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（６−（２，２−ジフルオ
ロエトキシ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−ニト
ロピリジン−３−イル）アクリルアミド（２９０ｍｇ、粗製）を得、これを、次のステッ
プで、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７３．９．
Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリルアミド（２９０ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ／水（５：１、８ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（８７
０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２４９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、
６当量）を添加した。次に、混合物を２時間還流させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を
示した。混合物を濾過し、濾過固形物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×２）
で洗浄し、乾燥させ、シリカカラムで精製して、Ｎ−（５−アミノ−６−（２，２−ジフ
ルオロエトキシ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジ
ン−３−イル）アクリルアミド（３５ｍｇ、１３％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４３．９．
Ｂ７ Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）
−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアミド。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．６６ｇ、１１
５ｍｍｏｌ、０．９５当量）、及び２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２３ｇ、１
２０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。０℃に冷却した後、６０％のＮａＨ（６．８ｇ、１７
０ｍｍｏｌ、１．７当量）を慎重に添加した。混合物を、この温度で３０分間、次に、室
温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１
５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、２
−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１２ｇ、５６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３７− ８．２４ （ｍ
， １ Ｈ）， ７．０７− ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３
Ｈ）．
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７．８ｇ、７６．５ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１２ｇ、６３．
８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（９．８ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥ
ｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２時間加熱還流させ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ
は完了を示した。混合物を、濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカカラムによ
り精製して、Ｎ１−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ
２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１３ｇ、８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝
９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４２− ６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４
− ３．９５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７４ （ｓ，
６ Ｈ）， ２．５３− ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）．
Ｎ１−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメ
チルエタン−１，２−ジアミン（１３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＣＮ（２０
０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１３．６ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しず
つ添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは完了を示し、形成された沈殿物を
濾過し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させて、Ｎ１−（３−ブロモ−６−メトキシ
−５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジ
アミン（７ｇ、４１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．４７ （ｓ， １
Ｈ）， ４．０２− ４．００ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３ Ｈ），
２．８０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５１− ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３２．８．
トルエン（７０ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモ−６−メトキシ−５−ニトロピリジン−
２−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７ｇ、２１ｍｍ
ｏｌ、１当量）及びジフェニルメタンイミン（４．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．３当量
）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮ
ＡＰ（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、及びｔＢｕＯＮａ（２．６ｇ、２７
．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で添加した。反応物を、窒素で３回パージし、次に
、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物を濃縮し、シ
リカカラムで精製して、Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（ジフェニル
メチレン）−６−メトキシ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（２
ｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３３．８．
Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（ジフェニルメチレン）−６−メト
キシ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、
１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を
室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３で中和し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、濃
縮し、シリカカラムで精製して、Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキ
シ−Ｎ２−メチル−５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（６００ｍｇ、４８％）を得
た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６９．９．
塩化アクリロイル（３００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ
）中のＮ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−Ｎ２−メチル−５−ニ
トロピリジン−２，３−ジアミン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥ
Ａ（３４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）に０℃で滴加した。得られた混合物を室
温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ
（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−６−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、
粗製）を得、これを、次のステップで、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２３．９．
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−６−メトキシ−
５−ニトロピリジン−３−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当
量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（１７４ｍｇ、３．１
ｍｍｏｌ、１０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、６当量）を添加し
た。次に、混合物を２時間還流させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、完了を示した。混合物を
濾過し、濾過固形物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥さ
せ、分取ＴＬＣで精製して、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアミド（２０ｍｇ、
２２％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９４．０
次の実施例は、本発明をさらに説明するが、決してその範囲を限定するものと解釈され
るべきではない。
実施例１．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）ア
ミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−インドール−１−イルピリミジン。
ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、ブタン−２−オール（１２０
ｍＬ）中の４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニソール（２．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ
−４−（インドール−１−イル）ピリミジン（１．７１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物
に一度に添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、固体をブタン−２−オール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で乾燥させて、
粗２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−インドール−１−イル）ピリミジン（２．５
０ｇ、７３％）を褐色固体として得た。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−インドール−１−イルピリミジン。
撹拌した、ＥｔＯＨ水溶液（１：６、７０ｍＬ）中の２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ
）−４−インドール−１−イル）ピリミジン（２．５０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（
１．８２ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２０３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合
物を２時間還流させた。反応混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＨですすぎ、真
空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−
４−インドール−１−イルピリミジン（４００ｍｇ、１７％）を褐色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ
ＣＤＣｌ３） δ： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４
（ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６４ （ｍ， ２Ｈ），
７．３６−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７５−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．０２−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９−２．４
７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）．
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニ
ル）プロペンアミド。
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の塩化プロペノイル（４２ｍｇ、４６３ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下
０℃で撹拌した２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−インドール−１−イルピリミジ
ン（２００ｍｇ、４６３ｕｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、５１０ｕｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液に、２０分間かけて滴加した。反応混合物を、２時間２０℃に加温し
、氷水（５０ｍＬ）に徐々に注ぐことによりクエンチし、次に、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）
で抽出した。合わせた抽出物を水（２×３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を真空で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、
Ｎ−［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−５−［４−（インドー
ル−１−イルピリミジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−フェニル］プロパ−２−エ
ンアミドヒドロクロリド（１０３．００ｍｇ、収率４１．７４％）を白色固体として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．２７ − ８．２０ （ｍ， １Ｈ）
， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７４
（ｍ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ
＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１
３ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．８０ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７
．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ −
３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ
）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチルインドール−１−イル）ピリミジン−２
−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
実施例１に開示の手順を使用して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチルインドール−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミドを、４−（Ｎ−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ
アニソール及び２−クロロ−４−（３−メチルインドール−１−イル）ピリミジンから調
製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７９
（ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２
（ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２
− ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ − ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．
８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．
６１ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ），
２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８５ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７
（ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−クロロインドール−１−イル）ピリミジン−２
−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
実施例１に開示の手順を使用して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−クロロインドール−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミドを、４−（Ｎ−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ
アニソール及び２−クロロ−４−（３−クロロインドール−１−イル）ピリミジンから調
製した。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．２５ − ８．１８ （ｍ， １Ｈ
）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．
６０ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ），
７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ），
６．９５ − ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６，
１６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．４９ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９
０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−シアノインドール−１−イル）ピリミジン−２
−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
実施例１に開示の手順を使用して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−シアノインドール−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミドを、４−（Ｎ−（２
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ
アニソール及び２−クロロ−４−（３−シアノインドール−１−イル）ピリミジンから調
製した。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０
（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７−
７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｓ
， １Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １
６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８−３．
３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（１Ｎ，４−ジメチルインドール−３−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
実施例１に開示の手順を使用して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（１Ｎ，４−ジメチルイン
ドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミドを、４−（
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５
−ニトロアニソール及び２−クロロ−４−（１Ｎ，４−ジメチルインドール−３−イル）
ピリミジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ＝ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８
− ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．
３４ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ），
７．１０ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）
， ６．４６ − ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ − ５．７８ （ｍ， １
Ｈ）， ４．１３ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３
．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ −
３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ
）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（４−クロロ−１Ｎ−メチルインドール−３−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
実施例１に開示の手順を使用して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（４−クロロ−１Ｎ−メチ
ルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミドを、
４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキ
シ−５−ニトロアニソール及び２−クロロ−４−（４−クロロ−１Ｎ−メチルインドール
−３−イル）ピリミジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．４５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２
８ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ −
６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ − ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１
− ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｓ，
３Ｈ）， ３．６６ − ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｂｒ． ｓ．，
２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−カルボキサミドインドール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１−
イル）ピリミジン。
２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１−イル）ピリミジン（３
．００ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（２．８０ｇ、１０．４３
ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＴＳＡ（２．１６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、１．２０当
量）のブタン−２−オール（５０．００ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した
。混合物を濾過し、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して
、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１
−イル）ピリミジン（２．２０ｇ、収率４０．６％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ −
８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ − ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０
（ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ
＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９
３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８
９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３
４ − ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキシ）インドール−１−イル）
ピリミジン。
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキシメチル）インドール−１
−イルピリミジン）（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１５３．
６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の水性ＴＨＦ（１：２、４５ｍＬ）溶液を２５℃で５０時間
撹拌した。反応混合物を、希塩酸（０．１Ｍ、０℃で３０ｍＬ）でクエンチし、次に、Ｄ
ＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、２−（４−（Ｎ−（２−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリノ）−４−（３−（カルボキシ）インドール−１−イル）ピリミジン（５５０ｍｇ、
粗製）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．６１ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （
ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．９
２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７
９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７
４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３
４ （ｓ， ６Ｈ）．
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキサミド）インドール−１−イ
ル）ピリミジン。
ＥＤＡＣ（１２５．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下５℃で撹拌した２−（４−
（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ
−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキシ）インドール−１−イル）ピリミジン
（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，Ｎ−ヒドロキシベンズプトリアゾール（１０４
ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（４７．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。次に、反応混合物を、２５℃で１８時間撹拌し、水
（１０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を、減圧下
で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−
（３−（カルボキサミド）インドール−１−イル）ピリミジン（５３ｍｇ、１７．７％）
を赤色固体として得た。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（カルボキサミド）インド
ール−１−イル）ピリミジン。
粉末亜鉛（２３３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７４．２ｍｇ、１
．４ｍｍｏｌ）を、撹拌した、水（０．５ｍＬ）を含有する２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニ
リノ）−４−（３−（カルボキサミド）インドール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ
、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。３０分後、反応
混合物を真空濾過し、残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を、減
圧下で蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニト
ロアニリノ）−４−（３−（カルボキサミド）インドール−１−イル）ピリミジン（６５
ｍｇ、６９％）を褐色固体として得た。
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（３−カルボキサミドインドール−１−イル）ピリミジン−２−
イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
ＤＩＰＥＡ（２１．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び塩化プロペノイル（１２．４ｍ
ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で撹拌した２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニト
ロアニリノ）−４−（３−（カルボキサミド）インドール−１−イル）ピリミジン（６５
ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に連続的に滴加した。さらに２０分
後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中の塩化水素（０．４Ｍ、１ｍＬ）を添加することにより
クエンチした。混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで
精製して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−カルボキサミドインドール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド（７．０ｍｇ、８．４％）を黄色固体
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４
− ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９
０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０
９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １７．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．
９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ −
３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４
− ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−ホルミルインドール−１−イル）ピリミ
ジン。
２−クロロ−４−（３−ホルミルインドール−１−イル）ピリミジン（１．００ｇ、３
．８８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（１．０４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及び
ＰＴＳＡ（８０２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のブタン−２−オール（３０．００ｍＬ）溶
液を、３時間撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、溶媒
を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）で精製して、２−（４−（Ｎ−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロ
アニリノ）−４−（３−ホルミルインドール−１−イル）ピリミジン（９００ｍｇ、４７
．４％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ −
８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ − ３．８９ （ｍ，
３Ｈ）， ３．６３ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ − ２．８０ （ｍ， ８Ｈ）．
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１−
イル）ピリミジン。
ＮａＢＨ４（１６２．３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌した２−（４−（Ｎ−
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−
ニトロアニリノ）−４−（３−ホルミルインドール−１−イル）ピリミジン（７００ｍｇ
、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に分けて添加した。反応混合物を、３時
間２５℃に加温し、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチ
した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２
×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、２−（
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メト
キシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１−イル）
ピリミジン（５５０ｍｇ、７８．５％）を明褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．８８ − ８．７９ （ｍ， １Ｈ）
， ８．４１ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ − ８．２８ （ｍ， １
Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７
．２９ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９９ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ４．００ （
ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．１６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ２．７９ − ２．６９
（ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１−イル）ピリミジン
−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１
−イル）ピリミジンを、亜鉛で還元し、実施例７に記載されるように、塩化プロペノイル
でアシル化して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）インドール−１−
イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド（２ステップで９．０ｍ
ｇ、１．６％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ： ８．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２
３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８４ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２
− ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ − ６．
５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ − ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １．３， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ），
３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５
．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８３ − ２．７３ （ｍ
， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−
イル）ピリミジン。
４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メト
キシ−５−ニトロアニソール（６８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（３−
（メチルスルホニル）インドール−１−イル）ピリミジン（７８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ
）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ
）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。
残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）で精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−
４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、収率
１５％）を赤色固体として得た。
２−（４−（Ｎ−（２−（５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−
イル）ピリミジン。
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１
−イル）ピリミジン（２６０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）のアセトン（２６ｍＬ）及びＨ
２Ｏ（２．６ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（５６７ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ
（１８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次に、反応混合物を、脱気し、Ｎ
２で３回パージし、次に、混合物をＮ２下２５℃で５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾
液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−（２−
（５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ
アニリノ）−４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−イル）ピリミジン（６０
ｍｇ、収率２４％）を暗褐色固体として得た。
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１−イル）ピリミジン
−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
２−（４−（Ｎ−（２−（５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（３−（メチルスルホニル）インドール−１
−イル）ピリミジン（６０ｍｇ、０．１１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、脱気し
、２５℃で、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下０℃で冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（
１８ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ、２５ｕＬ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を、混合物に０℃で
徐々に添加し、５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（１１ｍｇ、０．１１８ｍ
ｍｏｌ、９．６ｕＬ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を、混合物に０℃で徐々に添加した。
次に、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．
４Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製
して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ
）−４−メトキシ−５−（４−（３−メチルスルホニル）インドール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド（８ｍｇ、１１％）を黄色固体として
得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ −
８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ − ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９
（ｓ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．
３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４７ − ６．４５ （ｍ ， ２Ｈ）， ５．８６ − ５．８３
（ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．４９ （ｍ，
３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ
， ６Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダズ−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダ
ゾール−１−イル）ピリミジン。
４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メト
キシ−５−ニトロアニソール（１．３０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（２，
３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（１．１０ｇ、４
．８ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノー
ル（５０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、濃縮して
、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−
４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（１７
０ｍｇ、８％）を橙色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ − ８．０８ （ｍ， １Ｈ），
７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１５ （
ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９９
（ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ − ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （
ｓ， ６Ｈ）．
２−（４−（Ｎ−（５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダ
ゾール−１−イル）ピリミジン。
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミ
ダゾール−１−イル）ピリミジン（１７０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のアセトン（１７
ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（４１８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及
びＮＨ４Ｃｌ（１３３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を、脱気
し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２下２５℃で５分間撹拌した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−
（５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾール−１−イル
）ピリミジン（１１０ｍｇ、収率６９％）を暗褐色固体として得た。
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダズ−１−イル）ピ
リミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（４−（Ｎ−（５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソベンズイミダゾール−１−イル）ピリミジン（１１０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下で０℃に冷却
した。次に、ＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、５１μＬ）のＴＨＦ（０．３
ｍＬ）溶液を、混合物に０℃で徐々に添加し、５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノ
イル（２２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、２０μＬ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を、混合
物に０℃で徐々に添加した。次に、反応混合物をＮ２下０℃で２０分間撹拌した。混合物
を０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た
。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンズイミダズ−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンア
ミド（２７ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．１６ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７
．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．０９ （ｍ，
１Ｈ）， ７．０７ − ６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ − ６．４３ （
ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ − ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．５２ − ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．
８７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：
５０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−
２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジ
ン。
２−クロロ−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（３．０ｇ、１１ｍ
ｍｏｌ）のブタン−２−オール（１５０ｍＬ）溶液、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（２．７
ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＮ２下１００
℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン／メタ
ノール（１００／１〜５／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イ
ル）ピリミジン（１．６ｇ、３０％）を赤色固体として得た。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イルピリミジン
。
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミ
ジン（１．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１６ｍＬ）
溶液に、亜鉛粉末（３．９５ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２６ｇ、２４ｍｍ
ｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を
Ｎ２下２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。
水（１０ｍＬ）を、残渣に添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有
機層を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮
して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（５−アミノ−４−（
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシア
ニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（４００ｍｇ、収率２７
％）を暗褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ − ８
．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （
ｓ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ
）， ７．２２ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０６ （ｍ，
２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ −
３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４
（ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）．
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミ
ノ）フェニル）プロペンアミド。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミ
ジン（４００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を、脱気し、２５℃
で、Ｎ２で３回パージし、混合物を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１
．０８ｍｍｏｌ、１８８μＬ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を、混合物に０℃で徐々に添
加し、５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（８１．３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏ
ｌ、７３μＬ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を、上記混合物に徐々に添加し、次に、反応
混合物を０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ、３ｍ
Ｌ）でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ
−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−
メトキシ−５−（４−（７−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ
）フェニル）プロペンアミド（６５ｍｇ、収率１３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７
（ｓ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．４８ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０４ （ｍ，
３Ｈ）， ６．６６ − ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ − ６．４３ （
ｍ， １Ｈ）， ５．８６ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．５６ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．
９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（７−シアノインドール−３−イル）ピリミジン−
２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−イル）ピリミジ
ン。
２−クロロ−４−（Ｎ，１−（ｔ−ブトキシカルボニル）７−シアノインドール−３−
イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（１０
５．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＰＴＳＡ（８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のブタ
ン−２−オール（３．００ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し
、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ
−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５
−ニトロアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−イル）ピリミジン（３５．０ｍ
ｇ、１８．３％）を褐色固体として得た。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−イルピリミジン
。
亜鉛粉末（９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３０．８ｍｇ、０．５８ｍ
ｍｏｌ）を、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−イ
ル）ピリミジン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．
５ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空濾過し、残渣をアセ
トン（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−
イル）ピリミジン（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４０％）を黄色固体として得た。
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（７−シアノインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミ
ノ）フェニル）プロペンアミド。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（７−シアノインドール−３−イル）ピリミ
ジン（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）溶液を、脱気し、
２５℃で、Ｎ２で３回パージし、０℃に冷却し、次に、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍｇ、０．０
３７ｍｍｏｌ、６．５μＬ）を添加した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル
（２．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２．５μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を徐々に添加
し、次に、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（０．
４Ｍ、１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次に、混合物を濾過し、濾液を真空で
濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−
（７−シアノインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペン
アミド（５．０ｍｇ、２９．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ＝ ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９
（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝
７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １７．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ −
３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．４１ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）
， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ） ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
．
実施例１３．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン（２．１０ｇ
、９．０６ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（２．４３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及
びＰＴＳＡ（１．８７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のブタン−２−オール（５０ｍＬ）溶液
を、１２時間撹拌しながら１００℃に加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して
、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、
８０／１〜５／１）で精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２，３−ジ
ヒドロインドール−１−イル）ピリミジン（３．２０ｇ、７８．６％）を赤色固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ： ８．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）
， ８．１０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
３Ｈ）， ７．１４ − ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ，
３Ｈ）， ３．６８ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．４６ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４
（ｓ， ４Ｈ）．
２−（４−（Ｎ−（５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピ
リミジン。
亜鉛粉末（２．５４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８０９ｍｇ、１５．１２
ｍｍｏｌ）を、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロインドール
−１−イル）ピリミジン（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）及
びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、１５分間撹拌した。混合物を真空濾過し、
残渣をアセトン（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣を、
分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−（５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２，３−ジヒドロ
インドール−１−イル）ピリミジン（０．６０ｇ、６４％）を黒色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ＝ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （
ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ），
６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ），
３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ − ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
塩化プロパ−２−エノイル（７５．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、６７．７μＬ）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液を、脱気してＮ２で３回パージしてあった２−（４−（Ｎ−（５−アミ
ノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニ
リノ）−４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン（３６０ｍｇ、０．
８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７４μＬ）のＴＨＦ（
２５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、徐々に添加した。上記混合物を、０℃で２５分間撹拌
し、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（０．４Ｍ、３ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を濾過
し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２，
３−ジヒドロインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロペン
アミド（５０ｍｇ、１２．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ ＝ ８．３０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ），
７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ． ｓ．，
１Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７
．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １６．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １．０， １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １
１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４
．０１ − ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．４２ − ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ），
２．８５ − ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−
２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジ
ン。
撹拌した、２−ブタノール（１０ｍＬ）中の４−（２−メチルインドール−３−イル）
ピリミジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（５５０．５
ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の
混合物を１６時間１００℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して、２−（４−（Ｎ−
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−
ニトロアニリノ）−４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジン（０．６０ｇ、
６１．６％）を褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ： １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８
（ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６，
１Ｈ）， ７．９９−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３３ （ｍ， ５
Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９（ｓ，１
Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０−３．６
８ （ｍ，３Ｈ）， ３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ）， ３．３０ （ｓ，４Ｈ），
６．１３ （ｓ，３Ｈ）， ２．８８ （ｓ，９Ｈ）， ２．７９ （ｓ，３Ｈ）， ２
．６７ （ｓ，７Ｈ）．
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジ
ン。
亜鉛粉末（１．４８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４７２ｍｇ、８．８ｍｍ
ｏｌ）を、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（２−メチルインドール−３−イル
）ピリミジン（０．６０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ＝１０：１（６６ｍ
Ｌ）溶液に添加して、２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通し
て濾過し、これをアセトン（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した
。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２−メ
チルインドール−３−イル）ピリミジン（０．２０ｇ、３５％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１ （ｓ，１Ｈ）， ８．３１ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１９−８．１４ （ｍ，１Ｈ）， ７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．３４
（ｓ，１Ｈ）， ７．２１ （ｓ，１Ｈ）， ７．２０−７．１９ （ｍ，１Ｈ）， ７
．００（ｓ，１Ｈ）， ４．０７ （ｓ，１Ｈ）， ３．８４ （ｓ，３Ｈ）， ３．０
７−３．０４ （ｍ，２Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， ３Ｈ），
２．７１ （ｓ，３Ｈ）， ２．６７（ｓ，３Ｈ）， ２．６０−２．５７ （ｍ，６
Ｈ）， ２．０５ （ｓ，１Ｈ）， １．５９−１．５７ （ｍ，１Ｈ）， １．３８−
１．３６ （ｓ，１Ｈ）， １．２７ （ｓ，１Ｈ）， ０．９８−０．８３（ｍ，１Ｈ
） ．
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミ
ノ）フェニル）プロペンアミド。
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の塩化プロパ−２−エノイル（３０．５ｍｇ、０．３３７ｍｍ
ｏｌ、２７．４５μＬ）を、撹拌した２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（２−メ
チルインドール−３−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥ
Ａ（５２．２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、７０．１μＬ）のＴＨＦ（１１．５ｍＬ）溶液
に、Ｎ２下−５℃で滴加した。次に、反応混合物を−５〜０℃で１時間撹拌した。反応混
合物を、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（０．４Ｍ、２ｍＬ）でクエンチした。残渣を、分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−メトキシ−５−（４−（２−メチルインドール−３−イル）ピリミジン
−２−イルアミノ）フェニル）プロペンアミド（５０ｍｇ、２７．７１％）を橙色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ： ８．１８（ｓ，１Ｈ）， ８．０８（ｓ，
１Ｈ）， ７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ）， ７．２３−７
．２１（ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２０（ｓ，１Ｈ）， ６．７２−６
．６７（ｍ，１Ｈ）， ６．４７−６．４３（ｍ，１Ｈ）， ５．８７−５．８４（ｍ，
１Ｈ）， ３．８０（ｓ，３Ｈ）， ３６．２−３．５７（ｍ，２Ｈ）， ３．４０−３
．３７（ｍ，２Ｈ）， ３．３１（ｓ，６Ｈ）， ２．９２（ｓ，３Ｈ）， ２．７８（
ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５．Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル
アミノ）フェニル）プロペンアミド。
Figure 2021091703
２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２
−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン。
２５℃の４−（１，Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）インダゾール−３−イル）ピリミ
ジン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニソール（４０５ｍｇ、１．５
ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）ブタン−２−オール
（２５ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物をＮ２雰囲気下１
００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮して、残渣を得
た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（イン
ダゾール−３−イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、２１％）を赤色固体として得た。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン。
亜鉛粉末（３８２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２１ｍｇ、２．３ｍｍｏ
ｌ）を、２−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリノ）−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジ
ン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）
溶液に２５℃で添加し、反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、
Ｎ２下２５℃で５分間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これを
アセトン（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（インダゾール−３−イル
）ピリミジン（４０ｍｇ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェ
ニル）プロペンアミド。
２−（５−アミノ−４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２−メトキシアニリノ）−４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン（４
０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１９μＬ
）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気
下で０℃に冷却した。塩化プロパ−２−エノイル（８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、８μＬ
）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を、混合物に徐々に添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下０
℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ、０．５ｍ
Ｌ）でクエンチし、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製して、
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシ−５−（４−（インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェ
ニル）プロペンアミド（２０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ４−ＭｅＯＨ） δ： ８．４４ − ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）
， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ − ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８
− ５．８５ （ｍ ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ − ３．
５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ），
２．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６．３−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール−７−カルボキサミド。
Figure 2021091703
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及び７
−（カルボキシメチル）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（７．３
ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２〜３時間撹拌した。完了後、反応
物を、室温に冷却し、濾過し、２−ペンタノール（２０ｍＬ×２）及びＣＨ３ＣＮ（４０
ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨ＝８〜９に
調整した。混合物を濾過し、残渣を水ですすぎ、乾燥させて、所望のジアリールアミンを
黄色固体（８ｇ、５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．８６ （ｓ，
１Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９−８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８
８−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−
７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３７．８
ステップ３：密閉可能管に、上記ジアリールアミン（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥ
Ａ（３．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（４０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチ
ルエチレンジアミン（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、密閉し、完了する
まで、１４０〜１５０℃で１〜２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、水（１２０ｍＬ
）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（４０ｍ
Ｌ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥで研和して、所望の１，４−ジ
アミノベンゼン（３ｇ、６５％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．５６ （ｓ， １
Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３−８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６
７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７−８．４６ （ｍ， １Ｈ）
， ８．２３−８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−
７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ
， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６３−３．６０ （ｍ， ２Ｈ），
３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ
， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （Ｍ−１４−Ｈ）＋： ５０３．８．
ステップ４：上記１，４−ジアミノベンゼン（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。混合物を水素下で３時間撹拌した。完了
後、反応混合物を、濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し
て、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１ｇ、７５％）を黄色固体として得、これ
を、次のステップで、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７５ （ｂｒ，
１Ｈ）， ８．８１−８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１−８．２７ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．９３−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２０ （ｍ， ３Ｈ），
６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４
（ｓ， ３Ｈ）， ２．３８−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ
）．
ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９０．０
ステップ５：上記のもの（１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｇ、２．２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（０．２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−５〜０℃で滴加した。添加後、反応を、完了するまで、こ
の温度で２〜３時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（３０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾
燥させ、濃縮して、所望のアクリルアミド（１．１ｇ、粗製）を得、これを、次のステッ
プで、精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．２５ （ｓ， １
Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ
， １Ｈ）， ８．４１−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．０６ （ｍ，
１Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７−６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．
６６−５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ，
３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．
６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ，
６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．９
ステップ６：上記アクリルアミド（１．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０
．４５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２８
ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を５０℃に加温し、この温度で
２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×５
）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（２−（５−アクリルアミド
−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル
アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ
、１０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ １１．７１ （ｓ， １
Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９−８．
５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７−８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ，
２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４７
（ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９
−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０−６．３７ （ｍ， １Ｈ），６．２２−６．
２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４−５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ，
３Ｈ）， ２．９１−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
３４−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５２８．９．
実施例１７．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（４−（３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン
−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（（３−スルファモイル）インドール−１−イル）ピリミジン及び４
−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを、本明細書の他の箇所に記載されてい
るように、一緒に反応させて、所望のジアリールアミンを形成した。
本明細書の他の箇所に記載されているように、１００℃、ＤＩＰＥＡを含有するＤＭＡ
中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン−１，２−ジアミンを用いて、上記ジアリール
アミンをフッ化物置換することにより、所望の１，４−ジアミノベンゼンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．２０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１４ （ｄ，
Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．
０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ５
．３０ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１−３．４０
（ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７４−２．７０ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ５４０．８
所望の１，２，４−トリアミノベンゼンを、本明細書の他の箇所に記載されているよう
に、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ還元により、上記ニトロジアミノベンゼンから調製し、次のス
テップで、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．４６ （ｄ， Ｊ
＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４−８．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９５
−７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｓ，
１ Ｈ），７．４１−７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）
， ３．００−２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４
８−２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１０．９
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰ
ＥＡ（２８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、塩化
アクリロイル（２２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液
を−５℃〜０℃で滴加した。添加後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を
ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２層を分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍ
Ｌ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−１−
イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを白色固体（５０ｍｇ、
５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．６１−８．５９ （
ｍ， ２ Ｈ）， ８．３７−８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１−８．００ （
ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ），７．５２−７．４５ （ｍ， ３ Ｈ
）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５−６．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．
４８−６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８−３．５６ （ｍ， ２ Ｈ），
３．３９−３．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．８２
（ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：５６４．９
実施例１８．１−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミド。
Figure 2021091703
エチル１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール−３−カルボキシラー
ト及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを、本明細書の他の箇所に記載
されているように、ＰＴＳＡの存在下１００℃、ペンタノール中で一緒に反応させて、所
望のジアリールアミン（４．４ｇ、６６％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５２．８
本明細書の他の箇所に記載されているように、１００℃、ＤＩＰＥＡを含有するＤＭＡ
中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン−１，２−ジアミンを用いて、上記ジアリール
アミンをフッ化物置換することにより、所望の１，４−ジアミノベンゼン（３ｇ、８５％
）を調製した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ９．０８ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９−８．１５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８−４．４６ （ｑ
， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４−３．
３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ，
６Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５３４．８
所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（２．３ｇ、８１％）を、本明細書の他の箇所
に記載されているように、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ還元により、上記ニトロジアミノベンゼ
ンから調製し、次のステップで、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ：５０５．０
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（２．３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２
ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（０．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で滴加し
た。添加後、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗アクリルアミド生成物（２．１ｇ、８２％）を
得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋ ：５５８．９
上記アクリルアミド（２．１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６０４ｍｇ、１
１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ
）を０℃で滴加した。添加後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、
水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、
食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、１−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、１０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．９６ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５１−８．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５−６．３６
（ｍ， １Ｈ）， ６．２１−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４−５．７０ （ｍ
， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５−２．９３ （ｍ， ２Ｈ），
２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ
， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：５２９．９．
実施例１９．Ｎ−（５−（４−（３−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２５０ｍＬの４つ口フラスコに、３−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル
）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５．４ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏ
ｌ）、２−ペンタノール（６０ｍＬ）、及びＰＴＳＡ（３．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）
を入れた。混合物を２時間加熱して還流させた。完了後、混合物を濾過し、濾過固形物を
、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ×２）で
洗浄した。次に、濾過固形物を、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で研和し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ
（１０ｍＬ）で再度洗浄した。固体を、収集し、乾燥させ、所望のジアリールアミン（３
．６ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．７４ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２−８．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．
１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５−７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８−７．
３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６−７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２−７．
０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）
．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．９
１００ｍＬの密閉可能管に、上記ジアリールアミン（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメ
チルエタン−１，２−ジアミン（１．５ｇｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、完了
するまで、１２０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ
。沈殿物を濾過により収集した。濾過固形物を、水で洗浄し、乾燥させて、粗１，４−ジ
アミノベンゼン（２．８ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．９．
２５０ｍＬの４つ口フラスコに、上記１，４−ジアミノベンゼン（２．８ｇ、５．７ｍ
ｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１
．４２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、
飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、所望のＮ−Ｂｏｃ化一級アミン（２ステップで、３．２ｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．２１ （ｓ， １
Ｈ）， ８．４８− ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１９− ８．１０ （ｍ，
２ Ｈ）， ７．７２− ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９− ４．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０
４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１− ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２ （ｓ
， ３ Ｈ）， ２．７７− ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６
Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．９．
所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１．１７ｇ）を、本明細書の他の箇所に記載
されているように、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ還元により、上記ニトロジアミノベンゼンから
調製し、次のステップで、精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝
８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ），
８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ），
７．６９− ７．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３８− ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ
）， ６．７９− ６．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈ
ｚ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８６
（ｓ， ３ Ｈ）， ３．００− ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ，
３ Ｈ）， ２．４７− ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６ Ｈ
）， １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１．１７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ
）溶液に、塩化アクリロイル（０．２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、−５〜０℃で添加した
。室温で１時間撹拌した後、混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮して、所望のアクリルアミド（０．７２ｇ、粗製）を得た。
上記アクリルアミド（７２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に
、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、
次に、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を
収集し、真空で濃縮した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍
結乾燥させて、Ｎ−（５−（４−（３−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル
）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（３ステップで、５ｍｇ、０．４％）
を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ９．０２ （ｓ， １ Ｈ
）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４− ８．１９
（ｍ， ２ Ｈ），７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２
５− ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５９− ６．５０ （ｍ， １ Ｈ），
６．３４− ６．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５
Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ），
３．０６−３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６−
２．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： ５１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０．Ｎ−（５−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジ
ン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
３−アミノ−１−（２−クロロピリミド−４−イル）インダゾール（２．３ｇ、９．３
８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．８９ｇ、１０
．２ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１．９３ｇ、１０．
２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間還流させた。室温に冷却した後、反応物を、濾
過し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でどろど
ろにし、濾過し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）でもう一度どろ
どろにした。残渣を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望のジア
リールアミン（２．８８ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．８
上記のように、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン−１，２−ジアミンを用いて、上記
ジアリールアミンをフッ化物置換することにより、所望の１，４−ジアミノベンゼンを調
製した（２ｇ、５６％）。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．６２ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５２− ８．４９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３７−８．３２ （ｍ，
２Ｈ）， ７．９６−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３９ （ｍ， １Ｈ
）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９
（ｓ， ３Ｈ）， ３．４５− ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３６
（ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ： ４７８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７７．９
上記１，４−ジアミノベンゼン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に
、ＴＥＡ（０．８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、
及びＢｏｃ２Ｏ（４．５６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌
した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し
て、所望の３−（Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃアミノ）インダゾール（１．４ｇ、４３％）を得、こ
れを、次のステップで、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ６７７．９
以前に記載されたように、上記３−（Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃアミノ）インダゾールを、エタ
ノール中のＰｄ／Ｃで水素添加して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（２．３ｇ
、８１％）を得、これを、次のステップで、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ６４７．９
上記１，２，４−トリアミノベンゼンを、以前に記載されたように、塩化アクロイル及
びＴＥＡでアシル化して、所望のアクリルアミド（１．０５ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ７０１．９
上記アクリルアミド（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、
残渣を０．５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した
。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（５−（４−（３−アミノ
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミ
ド（１５０ｍｇ、２０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．７９ （ｓ， １Ｈ），
８．４９−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７３−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， １
Ｈ）， ７．１４−７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．
５２−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９−６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６
−５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．０８ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ），
２．３２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５０１．９．
実施例２１．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール及び４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロア
ニリンを、以前に記載されたように、ＰＴＳＡを含有するｎ−ペンタノール中で一緒に反
応させて、所望のジアリールアミン（４００ｍｇ、２９％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．８１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４−
７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８− ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３
．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０９．８．
上記のように、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレン−１，２−ジアミンを用いて、上記
ジアリールアミンをフッ化物置換することにより、所望の１，４−ジアミノベンゼンを調
製した（４６７ｍｇ、５６％）。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．４８− ８．４３
（ｍ， ２ Ｈ）， ８．２９−８．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６− ７．３１ （ｍ， １ Ｈ），７．
３６− ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ６．９４− ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １ Ｈ）
， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７− ２．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．
８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６ Ｈ
）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９１．９
１００ｍＬの丸底フラスコに、上記１，４−ジアミノベンゼン（４６７ｍｇ、０．９５
ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ
（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（３３３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を
入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。完了後、混合物を、Ｄ
ＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）
、及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）インダゾール（６５０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ６９１．９
以前に記載されたように、上記３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）インダゾールを、エタノール
中のＰｄ／Ｃで水素添加して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（４５０ｍｇ）を
得、これを、次のステップで、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ６６１．９
上記１，２，４−トリアミノベンゼンを、以前に記載されたように、塩化アクロイル及
びＴＥＡでアシル化して、所望のアクリルアミド（４２０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ７１５．９
上記のアクリルアミド（４２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、
ＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ及
びＬＣＭＳで監視した。完了後、混合物を濃縮し、０．５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に
調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）及び食
塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、所望の生成物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）−４−メトキシ−５−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１
−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（４ステップで５５ｍ
ｇ、１１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．０９ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４３− ８．３７ （ｍ， ２ Ｈ
）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ
＝ ７．５ Ｈｚ，１ Ｈ）， ７．３１− ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２
０− ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４− ７．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ６
．８９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ６．４６− ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９
− ６．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７− ２．９５ （ｍ， ５ Ｈ），
２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４８− ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２
４ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１５．９．
実施例２２．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（（４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（５１５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のブタン−
２−オール（２５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］
ピリド−３−イル）ピリミジン（５００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）
及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加し
た。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−
ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰ
ＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ、移動相：［水（１
０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）で精製して、所
望のジアリールアミン（１１０ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得
た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ １１．１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ
＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８１ （
ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈ
ｚ， ０．５Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．５Ｈ）， ３．９１
（ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ − ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， ２
．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（１００ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１０
ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（２４６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１８当
量）及びＮＨ４Ｃｌ（７８．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、７．０当量）を２５℃で添加し
た。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳ
は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得、これを
、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動相：［水（０．
１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜３０％、１２分）で精製して、所望の１，２，
４−トリアミノベンゼン（５０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、収率５３％）を褐色固体として得
た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（２５ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、１．０当量）の
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のＤＩＥＡ（８
．６４ｍｇ、６６．９ｕｍｏｌ、１１．７ｕＬ、１．２当量）、続いて、ＴＨＦ（０．１
ｍＬ）中の塩化プロパ−２−エノイル（５．０４ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、４．５４ｕＬ
、１．０当量）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完
了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム
：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ
］、Ｂ％：５％〜２５％、１２分）で精製して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）
エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−オキソ−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ
）フェニル）アクリルアミド（２８ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、純度９６％、収率４８％）
を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ １２．６２ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， １１．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０
（ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２
− ６．８４ （ｍ， Ｊ ＝ ６．０， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝１０．
０， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８１ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６
− ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ − ２．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．
６０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＬＣＭＳ （２２０ｎｍ）
： ９６．５８％
実施例２３．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（６１８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１
０．００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−
３−イル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）
２（４３．１ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３
ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びキサントホス（１１１ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、０．１当量
）を２５℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１００℃で１４時
間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、水（３０ｍＬ）で
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残
渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２
５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５％
〜３５％、２０分）で精製して、所望のジアリールアミン（２３０ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ
、収率２４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ １２．５３ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６ （
ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３
３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００
（ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８
１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
本出願の他の箇所に記載されているように、上記ジアリールアミンをＺｎ及びＮＨ４Ｃ
ｌで還元することにより、所望の１，２，４−トリアミノベンゼンを褐色固体として調製
した（１００ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ、５３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ １２．６０ （ｂｒ ｓ， １
Ｈ）， ８．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．
３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝
６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ），
３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ
）， ２．６０ − ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（５０ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、１．０当量）のＴ
ＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１００．００ｕＬ）中のＤＩＥＡ（２７．９ｍｇ、
２１６ｕｍｏｌ、３７．８ｕＬ、２．０当量）を添加した。ＴＨＦ（１００ｕＬ）中の塩
化プロパ−２−エノイル（９．７８ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ、８．８１ｕＬ、１．０当量）
を滴加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し
た。溶媒を濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒ
ｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ、移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］
、Ｂ％：２５％〜５５％、１２分）で精製して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）
エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アク
リルアミド（８．０ｍｇ、１５．５ｕｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １７．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．７９ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （
ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （
ｓ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋， ＬＣＭＳ （２２０ｎｍ）：
９５．１４％
実施例２４．５−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４
−イル）ニコチンアミドヒドロクロリド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（２．８３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ
）溶液に、２，５−ジクロロ−４−（６−（カルボキシメチル）ピリド−３−イル）ピリ
ミジン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、
キサントホス（１．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９６７ｍｇ、
１．１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１
２０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０
．３８）は、反応が完了したことを示した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濾液を濃
縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／
メタノール＝１００／１〜５／１）で精製して、所望のジアリールアミン（２．０ｇ、粗
製）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（１．８ｇ、粗製）のアセトン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０
ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（４．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２４ｍｍｏ
ｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、２０℃で１０分
間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳ
を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して
、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で
精製して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（６８０ｍｇ、収率３６％）を暗赤色
固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ９．２７ − ９．２６ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．８９ − ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８
．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ６Ｈ），
３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１
（ｓ， ６Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
所定の上記１，２，４−トリアミノベンゼン（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２
０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した
。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したこ
とを示した。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、濃縮して、所望のニコチン酸
（１．０ｇ、粗製）を赤色固体として得、これを、次のステップで、さらに精製すること
なく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ニコチン酸（１．０ｇ、粗製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１７０
ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４
８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パ
ージし、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費さ
れ、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濃
縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、所望のニコチンアミ
ド（３７ｍｇ、収率３．７％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ニコチンアミド（３２ｍｇ、６８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（
０．５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１７．６ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、２４ｕＬ）の溶液を、Ｎ２
下０℃で添加した。塩化プロパ−２−エノイル（６．２ｍｇ、６８ｕｍｏｌ、５．５ｕＬ
）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を徐々に添加した。得られた混合物を、０℃で２０分間撹
拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有
する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濃縮して、残渣を得、これを
、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮して、残
渣を得、これを、０．２％（Ｖ／Ｖ）ＨＣｌ水溶液３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、
５−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）ニコ
チンアミドヒドロクロリド（３０ｍｇ、７９％収率、純度１００％、ＨＣｌ）を赤色固体
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３
− ８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １
Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ − ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６
．４４ − ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ − ５．８２ （ｍ， １Ｈ），
３．９９（ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０
− ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３
Ｈ）
ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ） ：５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ ｎｍ）
： １００％
実施例２５．Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチ
ル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（１．０３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ
）溶液に、２，５−ジクロロ−４−（６−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）ピリド−３−イル）ピリミジン（１．３７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２Ｃ
Ｏ３（２．５１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４６ｍｇ、７７１ｕｍｏｌ）、
及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３５３ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合
物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメ
タン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応が完了したことを示した。混合
物を、２０℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、所望のジア
リールアミン（２９０ｍｇ、収率１３％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（２４０ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）のアセトン（２４ｍＬ）及びＨ
２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（４８１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５３ｍ
ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし
、２０℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭ
Ｓを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、ア
セトンのほとんどを除去し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件
）で精製して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１１０ｍｇ、収率４８％）を暗
赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（９０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２
ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｍ）中のＨＣｌを２０℃で添加した。反応混合物
を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１、Ｒｆ＝０．
０）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の脱ブロック化
ピリジルアミン（９０ｍｇ、収率９３％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＩＥＡ（４２ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、５７ｕＬ）のＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液を、Ｔ
ＨＦ（５００ｕＬ）中の上記アニリン（８０ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）の混合物に
Ｎ２下０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（２９ｍｇ
、３２４ｕｍｏｌ、２６ｕＬ）のＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液を添加した。得られた、混合
物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、約４３％の出発物質及び所望のＭＳを有す
る新しい主要ピークを示した。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、次に、濃縮して、
残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、真
空下で濃縮した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥さ
せて、Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）ピ
リミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（４０ｍｇ、収率３９％、純度９９％、
ＨＣｌ）を褐色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ８．５９ − ８．４９ （ｍ，
４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ，
１Ｈ）， ６．５８ − ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．４３ （
ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．４６ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２８
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７
（ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ ｎｍ）：
９８．５％
実施例２６．Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
化合物２，５−ジクロロ−４−（６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリド−３−イル）
ピリミジン（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及び４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２ｇ、７．４３
ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（１．７ｇ、８．９２ｍｍ
ｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。
ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−ペンタ
ノールを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で
抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（
カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−
ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）で精製した。所望のジアリールアミン（３５
０ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ、収率９．４％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ジアリールアミン（３００ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）及びＨ
２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（７０５
ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹
拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して
、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５
ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜４０％、１２分）で精
製した。所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１２０ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ、収率３
５％、３ＨＣｌ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１００ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ、３ＨＣｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（１５．６ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）及びＤＩＥ
Ａ（２４．５ｍｇ、１８９．５３ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で添加した。混合物を０℃で
３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃
縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０
５ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：２２％〜５２％、１２
分）で精製して、Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−
３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）
（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（４０ｍｇ、６３ｕｍｏｌ
、収率３７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ＝ ８．６５−８．６８ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７−８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３
５−７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ − ６．７
２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２−６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３−５．８６
（ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．３９ （ｄ， ６Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ
）．
ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ｎｍ）：
９８．９８％
実施例２７．Ｎ−（５−（（４−（５−アセチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（５−アセチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３−イル）ピリ
ミジン（２．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．８６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）
のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−
キサンテン−４−イル）−ジフェニル−ホスファン（１．２３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、
Ｃｓ２ＣＯ３（６．９５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９７６ｍｇ
、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。
ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、濾過し、減圧下で濃縮して、所望
のジアリールアミン（６ｇ、粗製）を褐色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びアセトン（
１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（４．２８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３６ｇ
、２５．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した
。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生
成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８
２５０ｘ５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：５
％〜３５％、２０分）を精製した。所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１ｇ、１．
７３ｍｍｏｌ、収率４７％、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（３００ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）及び塩
化プロパ−２−エノイル（４２．２ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、
ＤＩＥＡ（７３．７ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で添加した。混合物を０℃で
３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮し
て、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０
５ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：３５％〜５８％、１２分
）を精製して、Ｎ−（５−（（４−（５−アセチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３
−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（
メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１２０ｍｇ、２１６ｕｍｏ
ｌ、収率４２％、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ９．０７ （ｓ， １Ｈ），
８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （
ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ），
６．５４−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５
．８５−５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．５
１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．８７（ｓ， ６Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ）， ２．６６（ｓ， ３Ｈ
）．
ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ｎｍ）：
９９．０３％
実施例２８．５−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２
−（メチルアミノ）ニコチンアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（５−（カルボキシメチル）−６−（Ｎ−メチルアミノ）ピリド−３
−イル）ピリミジン（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．８９ｇ、１０．８ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）
、（５−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−キサンテン−４−イル）−ジフェ
ニル−ホスファン（１．２５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９８６
ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌
した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し
て、所望のジアリールアミン（７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ジアリールアミン（６．８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＨ２
Ｏ（３５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で
添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し
た。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望のニコチン酸（５ｇ、粗製）を褐色油として得
た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ニコチン酸（４．８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃ
ｌ（１．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴ
Ｕ（５．５１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌
した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望
のニコチンアミド（２ｇ、粗製）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ニコチンアミド（２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（
４ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（４．７６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．５１ｇ、
２８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。
ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成
物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動
相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１％〜３０％、１２分）で精製した。
所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率５３％）を褐色
固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（８０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ
）溶液に、ＤＩＥＡ（２４．４ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）及び塩化プロパ−２−エノイル（
１５．６ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。
ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これ
を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動相：［水（０
．１％のＴＦＡ）−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：２０％〜４５％、１２分）を精製して、５−（２
−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルアミノ）ニ
コチンアミド（１３ｍｇ、２３．４ｕｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．９５ （ｓ， １Ｈ），
８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１−８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７
．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４−６．６０ （ｍ，
１Ｈ）， ６．４３−６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５−５．８８ （ｍ， １
Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３
３−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６
Ｈ）， ２．７３（ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ｎｍ
）： ９８．９８％
実施例２９．１−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シク
ロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（３−（カルボキシメチル）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−１−イ
ル）ピリミジン（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（６０ｍＬ）溶液
に、４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−
メトキシ−５−ニトロアニリン（２．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２．２
２ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、３６時間
撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して
、所望のジアリールアミン（５．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色固体と
して得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ジアリールアミン（１．２０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２
Ｏ（５．００ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３７６ｍｇ、９
．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発
物質が完全に消費されたことを示した。約６０％の所望の化合物で、いくつかの新しいピ
ークが観察された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０／１〜１：１）で精製して、所望のピラ
ゾロカルボン酸（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６０％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記ピラゾロカルボン酸（３００ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ）、Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（６４．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４２．３ｕＬ）、ＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、
１．８１ｍｍｏｌ、３１６ｕＬ）、及びＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）の混合
物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ
は、出発物質が完全に消費されたことを示した。５０％の所望の化合物で、いくつかの新
しいピークが観察された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のピラゾロカル
ボキサミド（１．００ｇ、粗製）を得、これを、次のステップで、さらに精製することな
く使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
アセトン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４００ｕＬ）中の上記ピラゾロカルボキサミド
（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２．３８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ
４Ｃｌ（７５６ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ、４９４ｕＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回
パージし、２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと
を示した。６０％の所望の化合物で、いくつかの新しいピークが観察された。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×８０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％
のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：０％〜２８％、２０分）を精製して、所望の１，２，４−
トリアミノベンゼン（１３０．００ｍｇ、２７９．２４ｕｍｏｌ、収率１１．９２％）を
黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ８．６０−８．５８ （
ｍ， １Ｈ）， ８．５０−８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．４０ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝５．２ ＨＺ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）
， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ − ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８
６−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６７ − ２．６
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．４２ （ｍ，
２ Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（４３．０ｍｇ、９２．４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（
５．００ｍＬ）溶液を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲
気下で０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（１４ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、１９．３ｕＬ）を滴加
した。混合物をこの温度で５分間撹拌し、次に、塩化プロパ−２−エノイル（８．３６ｍ
ｇ、９２．３ｕｍｏｌ、７．５３ｕＬ）を滴加した。得られた混合物を、２５℃に加温し
、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを
示した。８０％の所望の化合物で、いくつかの新しいピークが観察された。反応混合物を
濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ
１８ １００×３０ ５ｕ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：２
０％〜５０％、１２分）を精製して、１−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−
（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリ
ミジン−４−イル）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、２
４ｕｍｏｌ、収率２１％、純度９７．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ＝ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ − ６．５０ （ｍ， ２Ｈ
）， ５．９１ − ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．
５０ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
１２−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７８ − ２．
７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ − ２．５０ （ｍ
， ２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：
９７．８％
実施例３０．１−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１
Ｈ−インドール−３−カルボン酸。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（９３３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のブタン−２−オール（
５０ｍＬ）溶液に、化合物２−クロロ−４−（３−カルボキシメチル）インドール−１−
イル）ピリミジン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２８ｍｇ、３．
８３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジク
ロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質の約２０％及びより高
い極性の１つの新しい主要スポットを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得
た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５
：１）で精製して、所望のジアリールアミン（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率４４
％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ジアリールアミン（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びア
セトン（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（１．８１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（
５７７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３
回パージし、２０℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全に消
費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの新しいピークが検出されたことを示した。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（７
５０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これを、次のステップで、さらに精製することな
く使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（７５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１８４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を２０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応を示さなかった。ＭｅＯ
Ｈ（５ｍＬ）を添加し、２０℃でさらに２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、
出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの新しいピークが検出された
ことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で
精製して、所望のインドールカルボン酸（１５０ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、収率２１％）を
褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記インドールカルボン酸（１５０ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を
、脱気し、２０℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（４
８．９ｍｇ、３７９ｕｍｏｌ、６６．１ｕＬ）のＴＨＦ（１００ｕＬ）溶液を徐々に添加
した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（２８．６ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ、
２５．７ｕＬ）のＴＨＦ（１００ｕＬ）溶液を、徐々に添加し、０℃で１５分間撹拌した
。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物を、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ
（４Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰ
ＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮した。残渣を０．２
％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、１−（２−（（５−アク
リルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキ
シフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１
０．１ｍｇ、１７．３ｕｍｏｌ、収率５％、純度９７．０１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．５９ （ｓ， １Ｈ），
８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝９．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．１６ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．２４ （ｄ， Ｊ
＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５−６．４７ （ｍ
， ２Ｈ）， ５．８４−５．８７ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２
７ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｓ，
３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：
９７．０１％
実施例３１．Ｎ−（５−（（４−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミ
ジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ
）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（４９４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のブタン−２−オール（
２５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−（３−アセチルインドール−１−イル）ピリミジン
（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３８５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を２
０℃で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に
消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応
混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜５：１）で精製して、所望のジアリールアミン（６００ｍ
ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率６５％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ジアリールアミン（４００ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）及びアセト
ン（４０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（９３５ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２９７
ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パー
ジし、２０℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望
のＭＳを有する１つの新しいピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（４００ｍｇ、粗製）を
褐色固体として得、これを、次のステップで、さらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（４００ｍｇ、８４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍ
Ｌ）溶液を、脱気し、２０℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下で０℃に
冷却した後、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７７ｕＬ）のＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）溶液を徐々に添加した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（７６．５ｍ
ｇ、８４５ｕｍｏｌ、６８．９ｕＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、徐々に添加し、混合物
を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、残存する２０％の出発物質、か
つ所望のＭＳを有する１つの主なピークが検出されたことを示した。反応物を、ＨＣｌ（
ｇ）／ＥＡ（４Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を
、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮した。残
渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させてＮ−（５−（（
４−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−
２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）
アクリルアミド（２５ｍｇ、４１．９ｕｍｏｌ、収率５％、純度９４．５８％、ＨＣｌ）
を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８
．５５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８−８．４１ （ｄ， Ｊ＝９
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ − ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ
， １Ｈ）， ７．３０ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）
， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｄ，
Ｊ＝５．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （
ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ
， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：
９４．５８％
実施例３２．５−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３
−クロロ−１Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドヒドロクロリド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（７９８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びメチル−３−クロロ
−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（Ｎ−メチル）−１Ｈ−インドール−
７−カルボキシラート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液に、
Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４４ｍｇ、５９５ｕ
ｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２７２ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）を添加した。混合物
をＮ２下１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１
、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、かつ、より低い極性の１つの新しいス
ポットが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０／１〜１０：１）で精製して
、所望のジアリールアミン（７００ｍｇ、収率３８％）を赤色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の所望のジアリー
ルアミン（６５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１８２ｍｇ、４．５
６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が
完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した
。反応混合物を、減圧下で濃縮して、所望のインドールカルボン酸（４５０ｍｇ、粗製）
を赤色油として得、これを、次のステップで、さらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記インドールカルボン酸（４００ｍｇ、７２２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液
に、ＮＨ４Ｃｌ（３８６ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２５２ｕＬ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、
２．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３７３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５０４ｕＬ）を添
加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され
、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を
減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製して、所望の
インドールカルボキサミド（１１０ｍｇ、収率２８％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記インドールカルボキサミド（２０ｍｇ、３６．２ｕｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）
及びＨ２Ｏ（２００ｕＬ）溶液に、Ｚｎ（４２．６ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃ
ｌ（１３．５ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、８．８５ｕＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を
、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物
質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示
した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の１，２，４−トリアミノベ
ンゼン（１８ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを、次のステップで、さらに精製す
ることなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１８ｍｇ、３４．４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）溶液を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージし、次に、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却
した。ＤＩＥＡ（６．６７ｍｇ、５１．６ｕｍｏｌ、９．０１ｕＬ）のＴＨＦ（１００ｕ
Ｌ）溶液を、混合物に、０℃で徐々に添加した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エ
ノイル（３．１１ｍｇ、３４．４ｕｍｏｌ、２．８１ｕＬ）のＴＨＦ（１００ｕＬ）溶液
を徐々に添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物
質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示
した。反応物を、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（４Ｍ、０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮
して残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、
真空下で濃縮した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥
させて、５−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）
（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−ク
ロロ−１Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドヒドロクロリド（２．７ｍ
ｇ、収率１４％、純度９９．４７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６
．５２ − ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５
．８８ − ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ，
３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）
９９．４７％．
実施例３３．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（（４−（１Ｎ−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリ
ルアミド。
Figure 2021091703
ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（１，Ｎ−メチル−７−メトキシピロロ［
２，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリミジン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−（
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−
５−ニトロアニリン（３９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５１ｍｇ、２
．９２ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１６９ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３（１３３．７０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混
合物を、２５℃で３０分間撹拌し、次に、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌ
ｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−Ａ
ＣＮ］、Ｂ％：１２％〜４２％、２０分）で精製して、所望のジアリールアミン（１８０
ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ、収率２４％）を赤色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）
， ８．５１ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ − ８．２７ （ｍ， １
Ｈ）， ７．６５ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１６ （ｍ，
２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ，
１Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．２０ −
４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）
， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６
Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５０７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
アセトン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｕＬ）中の上記ジアリールアミン（２００ｍｇ
、３９５ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（４６５ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ
（１４８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９６．６ｕＬ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を
２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。
混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（２００ｍ
ｇ、粗製）を赤色油として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記１，２，４−トリアミノベンゼン（７５ｍｇ、１５８ｕｍｏ
ｌ）の混合物に、ＬｉＣｌ（２０ｍｇ、４７２．１１ｕｍｏｌ、９．６７ｕＬ）及びＴｓ
ＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９．８ｍｇ、４７２ｕｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を、
１２０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたこ
とを示した。混合物を減圧下で濃縮して、所望のピロロピリドン（９０ｍｇ、粗製）を黒
色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記ピロロピリドン（７０ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）及び塩化プロ
パ−２−エノイル（１３．７ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ、１２．３４ｕＬ）の混合物に、ＤＩ
ＥＡ（７８．２ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０６ｕＬ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物
を２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した
。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５
０×２５ ５ｕ、移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％〜３０
％、１２分）を精製して、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１Ｎ−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェ
ニル）アクリルアミド（１０ｍｇ、１９．２ｕｍｏｌ、収率１３％、純度９９％）を得た
。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．７６ − ９．５７
（ｍ， １Ｈ）， ９．３２ − ９．１６ （ｍ， １Ｈ）， ９．１１ − ９．０
１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９８ − ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ − ８
．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ − ６．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ −
６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１
− ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ − ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．
２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ − ３．３３ （ｍ
， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）
， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ｎｍ）
： ９９．０１％
実施例３４．４−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドヒドロクロリド。
Figure 2021091703
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１．０７ｇ、３．９８ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチルインドール−４−
イル）ピリミジン（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ、７
．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６４ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）及び
キサントホス（４６０ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で一度に添加した。混合
物を、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０
：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、かつ、１つの新しいスポットが形
成されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１〜３０
／１）で精製して、所望のジアリールアミン（１．２７ｇ、収率６０％）を褐色固体とし
て得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝５
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ），
７．３７−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ
）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ，
３Ｈ）， ３．２７ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ），
２．５６−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の上記ジアリールア
ミン（１．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４１９ｍｇ、１０．５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全
に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反
応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ
、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望のインドールカルボン酸（１ｇ、収率７３％
）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記インドールカルボン酸（５００ｍｇ、９６２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液
に、ＥＤＣＩ（３６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６０ｍｇ、１．９２ｍｍ
ｏｌ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、５５６ｕＬ）を添加した。
混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、かつ、
所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で
濃縮して、所望のインドールカルボキサミド（４５０ｍｇ、粗製）を赤色固体として得、
これを、次のステップで、そのまま使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：５１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
アセトン（４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中の所望のインドールカルボキサミド
（４５０ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（１．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及
びＮＨ４Ｃｌ（３２５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、脱気し、Ｎ２で
３回パージし、２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全
に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反
応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦ
Ａ条件）で精製して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（４６ｍｇ、収率１０％）
を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４８９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記１，２，４−トリアミノベンゼン（４６ｍｇ、９４．２ｕｍ
ｏｌ）の混合物を、脱気し、２０℃でＮ２で３回パージし、次に、Ｎ２雰囲気下で０℃に
冷却した。ＤＩＥＡ（１４．６ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、１９．７ｕＬ）のＴＨＦ（１００
ｕＬ）溶液を、混合物に０℃で徐々に添加した。５分間撹拌した後、塩化アクリロイル（
８．５２ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、７．６８ｕＬ）のＴＨＦ（１００ｕＬ）溶液を徐々に
添加し、０℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質が完全に消費さ
れ、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物
をＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（４Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得
、これを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮
した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、４−
（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−６−カルボキサミドヒドロクロリド（１２．６ｍｇ、収率２４％、純度９
５．５３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ），
８．２２ − ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ −
７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ − ６．５７
（ｍ， ２Ｈ）， ５．８６−５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ
）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
２３ − ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｓ
， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）：
９５．５３％
実施例３５．Ｎ−（５−（（４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１
−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（
メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミドヒドロクロリド。
Figure 2021091703
４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
トキシ−５−ニトロアニリン（２８６．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール
（３ｍＬ）溶液に、２−クロロ−（４−３−（ジフルオロメチル）インダゾール−１−イ
ル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２３．７ｍ
ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、１００℃に加熱し、３時間撹拌
した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃
縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望のジアリール
アミン（２９０ｍｇ、５６５．８ｕｍｏｌ、収率５３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．７３ − ８．６３ （
ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ − ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．９０
（ｍ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．
４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ −
７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．５０
（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ６
Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（１５０ｍｇ、２９２．７ｕｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）及
びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（３４４．５ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４
Ｃｌ（１０９．６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、７１．６３ｕＬ）を２５℃で添加した。反応
混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望
の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍｌ×３）で
洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、所望の
１，２，４−トリアミノベンゼン（９０ｍｇ、１８６．５ｕｍｏｌ、収率６４％）を褐色
固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の上記１，２，４−トリアミノベンゼン（９０ｍｇ、１８６．
５ｕｍｏｌ）の混合物を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲
気下で０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（２８．９ｍｇ、２２３．８ｕｍｏｌ、３９．１ｕＬ
）のＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液を徐々に添加した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−
エノイル（１６．９ｍｇ、１８６．５ｕｍｏｌ、１５．２ｕＬ）のＴＨＦ（２００ｕＬ）
溶液を、０℃で徐々に添加し、Ｎ２雰囲気下で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が
完了したことを示した。反応物を、２５℃で、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（０．４Ｍ）（１ｍＬ
）でクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、ＭｅＯＨ
）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水性
ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、Ｎ−（５−（（４−（３−（ジフルオロメ
チル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２
−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルア
ミドヒドロクロリド（３５ｍｇ、６１．１ｕｍｏｌ、収率３３％、ＨＣｌ）を黄色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．７４ − ８．６７ （
ｍ， １Ｈ）， ８．５３ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ
）， ７．９９ − ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５４ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５４ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３８ （ｍ
， １Ｈ）， ７．３２ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ − ６．４５
（ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ − ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．５５ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．３４ （ｍ，
２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ （２２０ｎｍ）：
９９．２５％
実施例３６．Ｎ−メチル１−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドヒドロクロリド。
Figure 2021091703
メチル１Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキ
シラート（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の２−ペンタノール（５０ｍＬ）溶液に、４−（Ｎ
−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５
−ニトロアニリン（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２．１６ｇ、１２．５
ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、１００℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ−
ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、溶媒を除去し
た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）で精製して、所望のジアリールアミン（２．２
ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率４１％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）
， ８．５６ − ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ − ８．２２ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４
．０５ − ３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．３４ − ２．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（
５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２３０．４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。
反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物の８０％がまだ残ってい
ることを示した。ＮａＯＨ（１５３．６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２
５℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応物の４０％がまだ残っていることを示した
。より多くのＮａＯＨ（１５３．６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、
さらに２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、０℃
で、ＨＣｌ（０．１Ｍ／ｍｌ）でｐＨ＝６にクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機層を、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮して、所望のインドールカルボン酸（８００ｍｇ、粗製）を赤色
固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記インドールカルボン酸（３００ｍｇ、５９３．５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶
液に、メタンアミン（２Ｍ、８９０ｕＬ）、ＤＩＥＡ（２３０．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏ
ｌ、３１０．９ｕＬ）、ＨＯＢｔ（１２０．３ｍｇ、８９０．２ｕｍｏｌ）、及びＥＤＣ
Ｉ（１７０．７ｍｇ、８９０．２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１
２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を、０℃で、Ｈ２
Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して
、所望のインドールカルボキサミド（３４０ｍｇ、粗製）を赤色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ），
８．４７ − ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．２８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０４ （ｍ， １Ｈ
）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ − ３．
２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ），
２．６３ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記インドールカルボキサミド（２９０ｍｇ、５５９．２ｕｍｏｌ）のアセトン（３ｍ
Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｕＬ）溶液に、Ｚｎ（６５８．２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び
ＮＨ４Ｃｌ（２０９．４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１３６．９ｕＬ）を２５℃で添加した
。混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反
応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、
真空下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製して、所望の１，２，４
−トリアミノベンゼン（１００ｍｇ、２０４．７ｕｍｏｌ、収率３７％）を褐色固体とし
て得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１００ｍｇ、２０４．７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（
１ｍＬ）溶液を、脱気し、２５℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下で０
℃に冷却し、次に、ＤＩＰＥＡ（２６．５ｍｇ、２０４．７ｕｍｏｌ、３５．７ｕＬ）の
ＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液を徐々に添加した。５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノ
イル（１８．５ｍｇ、２０４．７ｕｍｏｌ、１６．７ｕＬ）のＴＨＦ（２００ｕＬ）溶液
を、徐々に添加し、１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを
示した。反応物を、２５℃で、ＨＣｌ（ｇ）／ＥＡ（０．４Ｍ）（１ｍＬ）でクエンチし
、濾過し、真空下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、ＭｅＯ
Ｈ）で精製した。適切な画分を収集し、真空下で濃縮した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）水
性ＨＣｌ ３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、Ｎ−メチル１−（２−（（５−アクリル
アミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフ
ェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドヒド
ロクロリド（１０ｍｇ、１６．９ｕｍｏｌ、収率８．２７％、純度９８％）を黄色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．５２ − ８．４８ （
ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．２５
（ｍ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．
２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４８−６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ − ５．８４ （ｍ
， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．４１ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８
８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ） ９
８．５５％
実施例３７．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−
メトキシ−５−（（４−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（６０５ｍｇ、２．２６ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロ−４−（１，Ｎ−メトキシメチル）５−メチルピリド−３−イル）ピリ
ミジン（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５２ｍｍｏ
ｌ）、キサントホス（２６１ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェ
ニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン、及びパラジウム（２０７ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ
）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２
雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。
いくつかの新しいピークが観察され、４０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を
濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗ジアリールアミン（３．００ｇ、粗製）を得、これ
を、次のステップで、さらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の上記ジアリールアミン（３．０
０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３．５５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（
１．９４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージ
し、２５℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、いくつかの新しいピークを有する２％の
出発物質及び７０％の所望の化合物を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、
残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０／１
〜１０：１）で精製して、所望の１，２，４−トリアミノベンゼン（１．３０ｇ、２．７
８ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ８．５１ − ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．
４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ），
３．４１−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２５−３．
２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の上記１，２，４−トリアミノベンゼン（１０ｍ
ｇ、２１．４ｕｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下２５℃
で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有
する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し
て、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１
８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］、Ｂ％
：１％〜２０％、２０分）精製して、所望のピリドン（５０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ、収率
２１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ−ｄ６） δ ＝ ８．５３ − ８．４７
（ｍ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （
ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ，
３Ｈ）， ３．４０ − ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ６Ｈ），
２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
上記ピリドン（４０ｍｇ、９４．５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）溶液を、脱気
し、２５℃で、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却し、ＤＩＥ
Ａ（１４．７ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、１９．８ｕＬ）を滴加した。混合物を、この温度で
５分間撹拌した後、塩化プロパ−２−エノイル（８．５５ｍｇ、９４．５ｕｍｏｌ、７．
７０ｕＬ）を滴加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下２５℃で１５分間撹拌した。Ｌ
Ｃ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。いくつかの新しいピークが観察
され、８０％の所望の化合物が検出された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残
渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ５ｕ、移動
相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：２０％〜４５％、１２分）で精製し
た。所望の画分を３０℃で濃縮して、低沸点溶媒を除去した。残渣を０．２％（Ｖ／Ｖ）
のＨＣｌ（水溶液）３０ｍｌで処理し、凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（（２−（ジメチル
アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（５−メチル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニ
ル）アクリルアミド（７．００ｍｇ、１２．６ｕｍｏｌ、収率１１％、純度８６．１％）
として赤色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ ９．４７ （ｓ， １Ｈ
）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ
＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ，
１Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１，
１７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １６．９ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．８２ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）
， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ，
６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ − ２．５２ （ｍ， ３Ｈ），
２．１１ （ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ（２２０ｎｍ）： ８
６．１％
実施例３８．Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２，５−ジクロロ−４−（５−メチル−６−（メトキシメトキシ）−ピリド−３−イル
）ピリミジン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（６０ｍＬ）
溶液に、４−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−５−ニトロアニリン（３．２２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及
びＣｓ２ＣＯ３（６．５１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。懸濁液を
、真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。キサントホス（１．１６ｇ、２．００ｍｍｏ
ｌ、０．２０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０
当量）を添加し、混合物をＮ２で数回パージした。反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２
下で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１６１が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを
有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を、セライトパッドに通して
濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０：１）で精製した。所望のジアリールアミン（２．０ｇ
、収率３８％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）
， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １
Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ，
２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （
ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５
７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２
７ （ｓ， ６Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ジアリールアミン（１．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３
０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（３．３２ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、１８．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ
（９０５ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。反応混合物をＮ２下２０
℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、化合物１６２が完全に消費され、かつ、
所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）
で精製した。所望の１，２，４−トリアミノベンゼン３（４００ｍｇ、収率２８％）を褐
色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記１，２，４−トリアミノベンゼン（４００ｍｇ、７９７ｕｍｏｌ、１．００当量）
のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４．００ｍＬ、２０．０８
当量）を添加した。反応混合物をＮ２下２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物
１６３が完全に消費され、かつ、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたこと
を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、所望のピリドン（３００ｍｇ、収率８２％）
を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記ピリドン（３００ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ
）溶液に、ＤＩＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した
。塩化プロパ−２−エノイル（７１．１ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ、１．２０当量）を滴加し
、得られた混合物を、Ｎ２下２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、い
くつかの新しいピークを有する５％の化合物１６４及び６０％の所望の化合物を示した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、反応溶液に添加し、混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、分
取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（３−メチル−
２−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−
２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）
アクリルアミド（８３ｍｇ、収率２４％、純度９５．０４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）
， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ
， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１，
１６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ − ６．４０
（ｍ， １Ｈ）， ５．８１ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ，
３Ｈ）， ３．３０ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１４ （ｍ，
２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ
， ３Ｈ）．
ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ＋ ＝５１２．３）， ＨＰＬＣ： ９８．４６％
実施例３９．Ｎ−メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−
イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
Figure 2021091703
化合物２−クロロ−４−（７−（カルボキサミド）インドール−３−イル）ピリミジン
（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，
１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メト
キシアニリン（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の２−ペンタノール（８ｍＬ）溶
液に、ＰＴＳＡ（５８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１２０℃
で２〜３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（
２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）
ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド４（７０ｍｇ、４．７
％）をオフホワイト固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １１．７０ （ｂｒ， １Ｈ）
， １０．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７− ８
．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ），
８．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１− ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６
．４５− ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２− ６．１７ （ｍ， １ Ｈ），
５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３ Ｈ
）， ２．９０− ２．８５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２
．３３− ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４２．８， ＨＰＬＣ： ９６．５％．
実施例４０．Ｎ−（５−（４−（１−メチル−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−インドール
−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（６−（Ｎ−メチルアミノ）−１，Ｎ−メチルインドール−４−イル
）ピリミジン（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に
、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４
−メトキシフェニル）アクリルアミド（５２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８３ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びキサントホス（２３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．
２当量）を添加した。次に、混合物を、窒素で１０分間バブリングし、窒素で３回パージ
し、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希
釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、濃縮し、分取
ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（１−メチル−６−（メチルアミノ
）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミ
ド（８０ｍｇ、８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２４ （ｓ， １
Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ），７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４
（ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．
０４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １ Ｈ），
６．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４８− ６．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２
８−６．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ，
３ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８− ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ
）， ２．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７− ２
．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２８．８． ＨＰＬＣ： ９６．９％．
実施例４１．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−
（４−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル
アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
化合物３−（Ｎ−エチルアミノ）−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）インダゾ
ール（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−
（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２
−メトキシアニリン（４４１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−ペンタノール
（６ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した
。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ
３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離さ
せ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍ
Ｌ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して
、所望の生成物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５
−（４−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（５２ｍｇ、７．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０８ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１− ８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）
， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０− ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２
０− ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．
８４− ６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４５− ６．３６ （ｍ， １ Ｈ），
６．１９− ６．１４ （ｍ， １ Ｈ），５．７３− ５．６９ （ｍ， １ Ｈ），
３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４１− ３．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９
３− ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３８− ２
．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２９．８． ＨＰＬＣ： ９８．６％．
実施例４２．Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、化合物１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４
−メトキシフェニル）アクリルアミド（５３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２−ペンタノ
ール（５ｍＬ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を
１２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分離させ、水層を、ＤＣＭ
（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）及び食塩
水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して
、所望の生成物Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１
−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（
メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（６３ｍｇ、７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５４− ８．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．３２− ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８− ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）
， ６．４５− ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （ｍ， １
Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ，
３ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．９３− ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）
， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３７− ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．
２３ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２９．８． ＨＰＬＣ： ９９．３％．
実施例４３．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−
（（４−（３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、化合物１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３
−（Ｎ−プロパ−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（１９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）
−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−ペン
タノール（５ｍＬ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れた
。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ
）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分離させ、水層
を、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２
）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ
で精製して、所望の生成物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）ア
ミノ）−５−（（４−（３−（イソプロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）
ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、
４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．９８ （ｂｒ， １ Ｈ
）， ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９− ７．
３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２７− ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９−
７．１４（ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４４− ６．３２
（ｍ， ２ Ｈ）， ５．６９− ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．１７− ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ），
２．９９− ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４５
− ２．３８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．３８（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ
）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．８， ＨＰＬＣ： ９５．８％．
実施例４４．Ｎ−（５−（４−（３−（Ｎ−メタンスルホニルアミド）−１Ｈ−インダゾ
ール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（メ
チルスルホニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量
）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２８４ｍｇ、０．９８ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（５ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８５
ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した
。完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２
０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有
機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（
３−（Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２
−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−
４−メトキシフェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０９ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７
− ８．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９− ７．
６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８− ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０−７
．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６− ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４６−
６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３７−６．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３
− ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ （ｓ，
３ Ｈ）， ２．９４− ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ
）， ２．４３− ２．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５７７．７． ＨＰＬＣ： ９５．０％．
実施例４５．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−
（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アクリ
ルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチ
ル）アミノ）−２−メトキシアニリン（Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド）（１．０１ｇ
、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ペンタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（
０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌
した。室温に冷却した後、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ、１１０ｍＬ
）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）及び食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（２−（（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−
イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ
フェニル）アクリルアミド（１０ｍｇ、０．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１４ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ．８．７５− ８．７０ （ｍ， ３ Ｈ
）， ８．１２− ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９− ７．２３ （ｍ， ３
Ｈ），７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５０− ６．４９ （ｍ， １ Ｈ），
６．１９− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３− ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）
， ５．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８− ２．
９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１− ２．３８ （
ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４４．８． ＨＰＬＣ： ９６．０％．
実施例４６．Ｎ−（５−（４−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（７−（１，Ｎ−テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−３−
イル）インドール−３−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）及
び５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏ
ｌ、０．９８当量）の２−ペンタノール（２ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１１０ｍｇ、０．
５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１２０℃で２〜３時間撹拌した。室温
に冷却した後、混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を乾燥
させ、濃縮し、残渣をシリカカラムで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（７−（
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルア
ミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メト
キシフェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、５．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２２ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３２−８．２６ （ｍ， ３ Ｈ），
８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ，
Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３−７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．
９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４５− ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２２−
６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４− ５．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１
（ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９− ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ，
３ Ｈ）， ２．３１− ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ
）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５１．９． ＨＰＬＣ： ７６．７％．
実施例４７．４−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イ
ル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。
Figure 2021091703
２，５−ジクロロ−４−（６−（カルボキシメチル）−１，Ｎ−メチルインドール−４
−イル）ピリミジン（３３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶
液に、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２６３ｍｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ、０．９当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びキサントホス（１１５ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次に、混合物を、窒素で１０分間バブリン
グし、窒素で３回パージし、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、
ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した
。濾液を濃縮し、シリカカラムで精製して、所望のジアリールアミン（１４１ｍｇ、２６
．７％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５９１．９．
上記ジアリールアミン（１４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＨ４Ｃｌ
（４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．４当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（
２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で滴加した。添加後、混合物を２時
間５０℃に加熱した。ＬＣＭＳは完了を示し、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエ
ンチし、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取
ＨＰＬＣで精製して、４−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ
）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン
−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（７ｍｇ、５．１％
）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１３ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．７４− ８．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）
， ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｓ，
１ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３
９− ６．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２４− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５
．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．８４− ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ），
２．２９− ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８− １．９８ （ｍ， ６ Ｈ）
．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７６．７． ＨＰＬＣ： ９６．４％．
実施例４８．Ｎ−（５−（４−（７−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミ
ジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１
当量）及び７−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の２−ペンタノール（８ｍＬ）
溶液に、ＰＴＳＡ（１９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１
２０℃で２〜３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
で精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（７−ｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、６％）を得た
。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．３７ （ｂｒ，
１ Ｈ）， １０．１７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．
２９−８．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９− ７
．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２− ６．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．３８−
６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２３− ６．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７
４− ５．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９− ２
．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１− ２．３０
（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５３９．８． ＨＰＬＣ： ９５．４％．
実施例４９．１−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。
Figure 2021091703
メチル１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−ピロロ３，２−ｂ］ピリジン−
３−カルボキシラート（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アクリル
アミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル
）アミノ）−２−メトキシアニリン（６４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−
ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、１０分間にわた
って添加した。混合物を２時間１００℃に加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、
次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望のジアリールアミン（４００ｍｇ、粗製）を
得、これを、次のステップで、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５５６．７．
上記ジアリールアミン（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．４当量）を添加した。混合
物を、０℃に冷却し、１ＮのＬｉＨＭＤＳ（７ｍＬ）を滴加した。次に、混合物を２時間
５０℃に加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×５）で抽出した
。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰ
ＬＣで精製して、所望の生成物１−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４
−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２ステップで、
１３ｍｇ、１．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１２ （ｓ， １
Ｈ）， ８．９８− ８．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．８０ （ｂｒ， １ Ｈ）
， ８．５５− ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４６− ８．４４ （ｍ， ３
Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１−７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．１９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４４− ６．３５
（ｍ， １ Ｈ）， ６．２１− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４− ５．
７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１− ２．８９ （
ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５− ２．３３ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２９．８． ＨＰＬＣ： ９０．０％．
実施例５０．Ｎ−（５−（４−（７−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロロ［２，３−ｃ］ピリド−３
−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アク
リルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メ
チル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）
の２−ペンタノール（４ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）を
添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、水（５ｍＬ
）で希釈し、ＤＣＭ：イソプロパノール＝（３：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ×３）で抽出し、
合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、
分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（７−（ジメチルアミノ）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）
アクリルアミド（２ｍｇ、１．６％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２９．８． ＨＰＬＣ純度４７％．
実施例５１．Ｎ−メチル１−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル
）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド。
Figure 2021091703
３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）−１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−
ピロロ３，２−ｂ］ピリジン（５７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物５−（
Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（６４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１
当量）の２−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４１
８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間にわたって添加した。混合物を２時間
１００℃に加熱した。混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶
液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−メチル１−（２−（５−
アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メ
トキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１３ （ｓ， １
Ｈ）， ８．９８− ８．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．８５− ８．８４ （ｍ，
２ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈ
ｚ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０
（ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４４− ６．３５ （ｍ
， １ Ｈ）， ６．２０− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４− ５．７１
（ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５− ２．９１ （ｍ，
５ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５− ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）
， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．８． ＨＰＬＣ： ９７．５％．
実施例５２．Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾー
ル−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、化合物１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル
）−３−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール
（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，
１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メト
キシアニリン（４０８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（６ｍ
Ｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加
した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、水（１０ｍ
Ｌ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層を
ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及
び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで
精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−
インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１５
ｍｇ、２．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０６ （ｂｒ，
１Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６− ８．３３ （ｍ， ２ Ｈ），
８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５− ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （
ｓ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ６．４４− ６．３３ （ｍ，
１ Ｈ）， ６．２１− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４− ５．７１ （ｍ
， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９４− ２．９０ （ｍ， ５
Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５− ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ），
２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４９．８． ＨＰＬＣ： ９７．８％．
実施例５３．Ｎ−（５−（４−（３−アセトアミド−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピ
リミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミ
ノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（ア
セトアミド）−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５
−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、
１．０当量）、２−ペンタノール（６．６ｍＬ）、及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１．６ｍ
ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。完
了後、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−アセトアミド−１
Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチル
アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（８５ｍ
ｇ、３２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．７８ （ｂｒ，
１ Ｈ）， １０．１０ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．
４８− ８．３８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９４− ７．９１ （ｍ， １ Ｈ），
７．３４− ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７− ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）
， ６．３９− ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （ｍ， １
Ｈ）， ５．７３− ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ），
２．９３−２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６−
２．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ９ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．８． ＨＰＬＣ： ９５．１％．
実施例５４．Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−
（４−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピ
リミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、２−クロロ−４−（３−（Ｎ−エチルアミノ）ピラゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当
量）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２３４ｍｇ、０．８ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（６ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５２
ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。
完了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（
１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（２−（（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メ
トキシフェニル）アクリルアミド（３３ｍｇ、８．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １０．０７ （ｂｒ， １
Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ８．４１− ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３７− ７．３２ （ｍ
， ３ Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３４− ６．３２ （ｍ， ２
Ｈ）， ５．６９− ５．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ），
３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６２− ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７
− ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３− ２．
５１ （ｍ， ８ Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５３０．８． ＨＰＬＣ： ９１．３％．
実施例５５．Ｎ−（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ
］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−
１−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリ
ルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチ
ル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の２
−ペンタノール（８ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量
）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、Ｍｅ
ＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び食
塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−
（５−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−
イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（３３ｍｇ、８．５％）を
得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０５ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５
１− ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３１− ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８− ７．０３ （ｍ，
２ Ｈ）， ６．４８− ６．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （
ｍ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７
７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．９９− ２．９７ （ｍ
， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２− ２．５０ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５３０．８． ＨＰＬＣ： ９５．６％．
実施例５６．Ｎ−（５−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］
ピリジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリド−１−イ
ル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミ
ド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）ア
ミノ）−２−メトキシアニリン（２４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−ペ
ンタノール（４ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）
を添加した。反応物を１２０℃で２〜３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、Ｍ
ｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び
食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ
−（５−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−
イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−
Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（７８ｍｇ、１９％）を得
た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０５ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４
８− ８．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３３− ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５− ７．０３ （ｍ，
２ Ｈ）， ６．９３− ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５２− ６．４８ （
ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３− ５．６９
（ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８− ２．９５ （ｍ，
５ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０− ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ
）， ２．３１ （ｂｒ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５１６．８． ＨＰＬＣ： ９５．１％．
実施例５７．Ｎ−（５−（４−（７−メトキシ−１Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（７−メトキシピロロ［２，３−ｃ］ピリド−４−イル）ピリミジン
（３０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、５−（Ｎ−
アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１
−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（３２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当
量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２
（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びキサントホス（６４．５ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、窒素で３回パージし、１００℃で３
時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の
生成物Ｎ−（５−（４−（７−メトキシ−１Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（２４ｍｇ、
４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０６ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５− ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）
， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００− ７．１９
（ｍ， ２ Ｈ）， ６．５２− ６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２５−６．１
９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７５− ５．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ
， ３ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．
８９− ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３−
２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５３０．８． ＨＰＬＣ： ９８．６％．
実施例５８．Ｎ−（５−（４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾー
ル−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬのフラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−（ピ
リド−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当
量）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１９９ｍｇ、０．６８ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（４ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２
９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し
た。完了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（
３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−
イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４
−メトキシフェニル）アクリルアミド（１０ｍｇ、３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．２９ （ｓ， １
Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９
− ８．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３９− ８．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．
８９− ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０− ７．３５ （ｍ， １ Ｈ），
７．３０−７．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６− ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ），
６．５０− ６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２０− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ
）， ５．７４− ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２
．９７− ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４９−
２．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５７６．８． ＨＰＬＣ： ９５．０％．
実施例５９．Ｎ−（５−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル
）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１
，Ｎ−ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール（３３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量
）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（６ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４０ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完
了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１
０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し
た。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−（
ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ
）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシ
フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１２ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５２− ８．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ），
７．３１− ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０− ７．１６ （ｍ， １ Ｈ
）， ７．０９−７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４６− ６．３７ （ｍ， １
Ｈ）， ６．１９− ６．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．
９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３５− ３．３３ （ｍ
， ４ Ｈ）， ２．９３− ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．４０− ２．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６ Ｈ），
１．９８− １．９６ （ｍ， ４ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５５．９． ＨＰＬＣ： ９２．８％．
実施例６０．Ｎ−（５−（４−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１Ｈ−インダ
ゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−
１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリル
アミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル
）アミノ）−２−メトキシアニリン（５５９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）の２
−ペンタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（３６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．１
当量）を添加した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し
、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し
、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ
ＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２
−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリル
アミド（６６ｍｇ、７％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１１ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２− ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ）
， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９− ７．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２２
− ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６− ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．
４８− ６．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （ｍ， １ Ｈ），
５．７３− ５．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３
− ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９６− ２．
９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０− ２．４９ （
ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２２−１．１５ （ｍ， ３
Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．９． ＨＰＬＣ： ９８．５％．
実施例６１．Ｎ−（５−（４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−
１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
化合物２−クロロ−４−（３−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）インドール−
１−イル）ピリミジン（８８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ペンタノール（１
０ｍＬ）溶液に、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（１．３１ｇ、
４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１
．５当量）を添加した。混合物を１時間１００℃に加熱した。完了後、５０ｍＬの水を添
加し、次に、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−
（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル
）アクリルアミド（４．３ｍｇ、０．２６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．１７ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．８８− ８．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６７− ８．５４ （ｍ
， ３ Ｈ）， ８．３４− ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１９− ８．１７
（ｍ， １ Ｈ）， ７．４５− ７．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ６．４０− ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３− ５．７１ （
ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９１− ２．８９ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０− ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ），
２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５２．８． ＨＰＬＣ： ８４％．
実施例６２．Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）１Ｈ−インドール−４−イ
ル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２−クロロ−４−（３−（Ｎ−（メチルスルホニル）アミド）インドール−１−イル）
ピリミジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド）
−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ
）−２−メトキシアニリン（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）の２−ペンタ
ノール（２ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（１８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。反応物を１１０℃で１〜２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、アンモニア
水でｐＨ＝９〜１０に調整し、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（３−（Ｎ−メチルスルホンアミド）１Ｈ−イン
ドール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１２ｍｇ、
３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．１０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７−
８．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ
）， ７．４９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．３３− ７．１９ （ｍ， ３ Ｈ），７
．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４４− ６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２１−
６．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０− ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ），
２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３３− ２．３１
（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７８．８． ＨＰＬＣ： ９８．６％．
実施例６３．Ｎ−（５−（４−（５−アセチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イ
ル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
化合物２７４（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ
）溶液に、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２５５ｍｇ、０．８
７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びキサントホス
（１０２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次に、混合物を、窒素で
１０分間バブリングし、窒素で３回パージし、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却し
た後、混合物を、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＥＡ（３×１０
ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（
４−（５−アセチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−５−クロロピリミジ
ン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−
４−メトキシフェニル）アクリルアミド（２５ｍｇ、５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．１２ （ｓ， １
Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９２− ８．
８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５０−８．４８ （ｍ
， ２ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３４− ６．３０ （ｍ， １
Ｈ）， ６．１７− ６．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７３− ５．７０ （ｍ，
１ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４
−２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５ （ｓ，
３ Ｈ）， ２．３０− ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６ Ｈ）
．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５２．８． ＨＰＬＣ： ９６．６％．
実施例６４．４−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−
インドール−７−カルボキサミド。
Figure 2021091703
メチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシ
ラート（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド）−４
−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−
２−メトキシアニリン（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ペンタノール（
１５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１
．１当量）を添加した。混合物を１〜２時間１００〜１１０℃に加熱した。混合物を室温
に冷却し、次に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。次に、混合物をＤＣ
Ｍ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×５）で抽出し、食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望のジアリールアミン（２１０ｍ
ｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４３．８．
上記ジアリールアミン（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて、ＬｉＨＭ
ＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で滴加し、次に、混合
物を、室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌
し、次に、水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物４−（２−（５−アクリ
ルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ
フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６
ｍｇ、３％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．３０ （ｂｒ，
１ Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ，１ Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５
０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８− ８．１８ （２ Ｈ）
， ７．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５８− ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．
０３− ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４１− ６．２３ （ｍ， ２ Ｈ），
５．７５− ５．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７
−２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０− ２．２
８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２８．８． ＨＰＬＣ： ９４．８％．
実施例６５．Ｎ−（５−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−
インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ
−オキソラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ
、１．０当量）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（２０４ｍｇ、
０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（４ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２
Ｏ（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間
撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／
ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×
２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（
４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）
ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１８ｍｇ、５％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．０９ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５０− ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３９− ８．３６ （ｍ
， １ Ｈ）， ８．２７− ８．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０− ７．８７
（ｍ， １ Ｈ）， ７．３２− ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１− ７．１
８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９− ７．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．４１− ６
．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９− ６．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７２−
５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５− ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９
７− ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０− ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３
．７６− ３．７４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．９４− ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ），
２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５８− ２．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２
６− ２．１５ （ｍ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７１．８． ＨＰＬＣ： ９０．５％．
実施例６６．Ｎ−（５−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾ
ール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ
−シクロプロピルメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当
量）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（３２３ｍｇ、１．１ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）、２−ペンタノール（６ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０９
ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。
完了後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（
１０／１、３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−
（シクロプロピルメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イ
ルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキ
シフェニル）アクリルアミド（２７ｍｇ、４．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１０．０９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０− ８．３６ （ｍ， ２ Ｈ），
８．２５− ８．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ， １ Ｈ），
７．３０− ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４− ６．９８ （ｍ， ３ Ｈ
）， ６．４４− ６．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１８− ６．１３ （ｍ， １
Ｈ）， ５．７３− ５．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ），
３．２６− ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９２− ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ
）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５− ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２
．２２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２３− １．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５１−
０．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３２− ０．３０ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５５．８． ＨＰＬＣ： ９７．１％．
実施例６７．Ｎ−（５−（４−（７−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル
）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）
アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
化合物７−シアノ−５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド
）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミ
ノ）−２−メトキシアニリン（１４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ペン
タノール（６．６ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０１．６ｍｇ、０
．５２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を５時間８０℃に加熱した。室温に
冷却した後、混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わ
せた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリ
カカラムで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（７−シアノ−３−メチル−１Ｈ−
インドール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ
）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１４８ｍｇ、
５８％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．９０ （ｂｒ，
１ Ｈ）， １０．１９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．
７３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２− ８．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１５ （
ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７
．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３６− ６．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７５−
５．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６− ２．８
４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１− ２．２９ （ｍ
， ５ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２４．８． ＨＰＬＣ： ９５．１％．
実施例６８．５−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル
）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メ
チル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
Figure 2021091703
Ｈ２Ｏ２（０．５１ｍＬ）を、Ｎ−（５−（４−（７−シアノ−３−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）
エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（１４８ｍｇ、０
．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に
滴加し、続いて、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で３０分
間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは完了を示し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、
ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた抽出物を、乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所
望の生成物５−（２−（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）
（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチ
ル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７ｍｇ、４．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６９ （ｂｒ，
１ Ｈ）， １０．９８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．
６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９− ８．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２９ （
ｓ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１− ７．７０ （ｍ， １
Ｈ）， ７．５７− ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９− ７．３４ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４
２− ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２１− ６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３
．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９３− ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７１
（ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１− ２．２９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２１ （ｓ，
６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５４２．８． ＨＰＬＣ： ９２．５％．
実施例６９．Ｎ−（５−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−
１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（
メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、１，Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−
（シクロプロピルアミノ）インダゾール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、５
−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（５１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、
１当量）、ならびに２−ペンタノール（６ｍＬ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６１ｍｇ
、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了
後、混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍ
Ｌ）で希釈し、有機層を分離させ、水層を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−（５−（４−（３−（シクロプロ
ピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（
（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリ
ルアミド（３９ｍｇ、４．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．１３ （ｂｒ，
１ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２
− ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２− ７．２
７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９− ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９− ７
．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４６− ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２０−
６．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７５− ５．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７
８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９４− ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７７− ２
．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６− ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３
（ｓ， ６ Ｈ）， ０．７９− ０．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．５９− ０．５
７ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５３９．７． ＨＰＬＣ： ９７．５％．
実施例７０．Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４つ口フラスコに、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アクリルアミド（６０ｍｇ、
０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、な
らびに２−ペンタノール（３ｍＬ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、
１．１当量）を入れた。混合物を２時間還流した。完了後、混合物を室温に冷却し、Ｍｅ
ＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。有機
層を分離させ、食塩水で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（（４−
（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）ア
ミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−６−イソプロポ
キシピリジン−３−イル）アクリルアミド（１２ｍｇ、１１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９５ （ｂｒ， １
Ｈ）， ８．５１− ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ），
８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８− ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３
６− ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８− ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７
．０８− ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４− ６．５６ （ｍ， １ Ｈ），
６．２３− ６．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７４− ５．７０ （ｍ， １ Ｈ
）， ５．２０− ５．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２
．８３− ２．８１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．４０− ２．３６ （ｍ， ８ Ｈ），
１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ ＋Ｈ）＋： ５５８．８． ＨＰＬＣ： ９５．１％．
実施例７１．Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシピリジン−３−イル）アクリルアミ
ド。
Figure 2021091703
１００ｍＬの４つ口フラスコに、Ｎ−（５−アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキ
シ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル
）アクリルアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２−クロロピリミジン
−４−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（２７．８ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ならびに２−ペンタノール（３ｍＬ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ
（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。混合物を２時間還流した。完了
後、混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、食塩水で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ
で精製して、Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアミド（１０ｍｇ、１７％
）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９９ （ｂｒ， １
Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．２９
− ８．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３８− ７．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４− ７．１９ （ｍ，
１ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８− ６
．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３１− ６．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．７４
（ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５８− ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ
）， ３．１６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．８６− ２．８４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２
．４１− ２．３８ （ｍ， ８ Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ ＋Ｈ）＋： ５８０．８． ＨＰＬＣ： ９１．１％．
実施例７２．Ｎ−（５−（（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−
イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
４つ口フラスコに、Ｎ−（５−アミノ−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メ
チル）アミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０
６８ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール（１９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）、なら
びに２−ペンタノール（３ｍＬ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ
、１．１当量）を入れた。混合物を２時間還流した。完了後、混合物を室温に冷却し、Ｍ
ｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。有
機層を分離させ、食塩水で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（（４
−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）
アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−６−メトキシ
ピリジン−３−イル）アクリルアミド（８ｍｇ、２２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．９９ （ｂｒ， １
Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｂｒ，１ Ｈ）， ８．２９−
８．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１７− ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９
９− ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２− ７．４０ （ｍ １ Ｈ）， ７．
２４− ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９− ６．９２ （ｍ， １ Ｈ），
６．６５− ６．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２６− ６．２０ （ｍ， １ Ｈ）
， ５．７６− ５．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．
６２− ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．８３ （
ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３− ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６
Ｈ）．
ＬＣＭＳ： （Ｍ ＋Ｈ）＋： ５３０．９． ＨＰＬＣ： ９１．４％．
実施例７３．Ｎ−（５−（４−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−ク
ロロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル
）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
２，５−ジクロロ−４−（３−アセチルインドール−１−イル）ピリミジン（５００ｍ
ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（５２
５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３
．２ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）、キサントホス（３７７ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２Ｃ
Ｏ３（７９７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応溶液をＮ２下１００℃で
４時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、化合物２が消費され、かつ、約４０％の所望
の生成物が検出されたことを示した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃
縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製して、Ｎ−（５−
（４−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イ
ルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキ
シフェニル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、収率２９％）を黒褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ＝ ９．０４ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３
（ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６６ （ｍ， １
Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４
．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３
．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ），
２．６５ （ｓ， ３Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４．Ｎ−（５−（（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インド
ール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、
１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）アミノ）−２−メトキシアニリン（７０ｍｇ、０．２
４ｍｍｏｌ、１．２当量）の２−ペンタノール（３ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（４
１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌し
た。室温に冷却した後、混合物を、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機
層を、乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（（４−（３−（
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）
アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ
フェニル）アクリルアミド（５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５１．８．
実施例７５．Ｎ−（５−（（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インド
ール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
Figure 2021091703
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１
Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミ
ド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）ア
ミノ）−２−メトキシアニリン（２３７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）の２−ペ
ンタノール（３ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．
１当量）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を
、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（３０
ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５１．８． ＨＰＬＣ： ３９．２％
実施例７６．Ｎ−（５−（（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（
ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
。
Figure 2021091703
２−ペンタノール（２ｍＬ）中の１，Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−３−（
２，Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−３−イル）ピロロ［３，２−ｂ
］ピリジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５−（Ｎ−アクリルアミ
ド）−４−（Ｎ，１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，１−メチル）ア
ミノ）−２−メトキシアニリン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）ならびにｐ
−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２０ｍＬの密封管
中で３時間撹拌しながら１００℃に加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ×２）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、
分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−（（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２
−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）ア
クリルアミド（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： （Ｍ−Ｈ）−： ５５０．７． ＨＰＬＣ： ２４．４％．
生物学
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＡＴＰ アデノシン三リン酸３４
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｋｉ 酵素阻害定数
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＮＣＳ 新生仔ウシ血清
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＭＳＦ フッ化フェニルメタンスルホニル
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着アッセイ
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＢＤＮＦ 脳由来神経栄養因子
キナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物によるキナーゼ阻害は、当業者に周知の市販のアッセイキット及びサー
ビスを使用して測定される。これらのキット及びサービスは、限定されないが、ＡＬＫ、
ＡＢＬ、ＡＸＬ、Ａｕｒ Ｂ＆Ｃ、ＢＬＫ、ｅｒｂＢ−２、ｅｒｂＢ−４．ＥＧＦＲ、変
異ＥＧＦＲ、ＨＰＫ、ＩＲＡＫ１、ＲＯＮ、ＲＯＳ１、ＳＬＫ、ＳＴＫ１０、ＴＩＥ２、
ＴＲＫ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ
、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、
ｃ−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲ、及びＡｔｋを含む様々なキナーゼの阻害を測定するために使用さ
れる。これらのアッセイキット及びサービスの市販の業者は、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ及びＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＥＭ
Ｄ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ならびにＣＥＲＥＰを含む。市販のアッセイキット及びサービ
スに加えて、式（Ｉ〜ＶＩＩＩ）の化合物のキナーゼ阻害活性は、以下に記載のアッセイ
により測定される。
表皮成長因子受容体チロシンキナーゼの精製 次の方法でＥＧＦ受容体を過剰発現する
Ａ４３１ヒト表皮癌細胞からヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを単離した。細胞は、ロ
ーラーボトル中、１０％のウシ胎児血清を含有する５０％のダルベッコ改変イーグル及び
５０％のＨＡＭ Ｆ−１２栄養培地（Ｇｉｂｃｏ）で成長させた。約１０９の細胞を、２
０ｍＭの２−（４Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル）エタンスルホン
酸（ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．４、５ｍＭのエチレングリコールビス（２−アミノエチルエ
ーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０％のグリ
セロール、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、５ｍＭのフッ化ナトリウム、４
ｍＭのピロホスファート、４ｍＭのベンズアミド、１ｍＭのジチオスレイトール、８０μ
ｇ／ｍＬのアプロチニン、４０μｇ／ｍＬのロイペプチン、及び１ｍＭのフッ化フェニル
メチルスルホニルを含有する２体積の緩衝液に溶解させた。２５，０００×ｇで１０分間
遠心分離した後、上清を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０％のグリセロール、０．１％のＴ
ｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び１５０ｍＭのＮａＣｌを用いて予め平衡化させた１０ｍＬ
の小麦胚芽凝集素セファロース（平衡緩衝液）ｐＨ７．５を用いて、４０℃で２時間平衡
化させた。平衡緩衝液中の１ＭのＮａＣｌを用いて、汚染タンパク質を、樹脂から洗落と
し、酵素を、平衡化緩衝液、続いて、１ｍＭの尿素中の０．５ＭのＮ−アセチル−１−Ｄ
−グルコサミンで溶出した。酵素を０．１ｍｇ／ｍｌのＥＧＦで溶出した。受容体は、ク
マシーブルー染色されたポリアクリルアミド電気泳動ゲルで評価した場合、均質であると
思われた。
上の段落で説明したのと同じ技術を使用して、表皮成長因子受容体の種々の変異形態は
、それらを含有する適切な細胞株から単離され得る。例えば、ＥＧＦＲ ｄｅｌ７４６−
７５０変異タンパク質は、ＰＣ−９細胞から抽出されることがあり、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９
０Ｍ二重変異ＥＧＦＲタンパク質は、Ｈ１９７５細胞から単離され得る。
単一変異体ＥＧＦＲ＿ｄ７４６−７５０のＩＣ５０値の決定。
ＩＣ５０決定のための酵素アッセイを総体積２５μＬで実施した。全ての化合物を、１
００％のＤＭＳＯ中の５００μＭのストック溶液に希釈し、１０用量のために一連の４倍
希釈を行う。「Ｍａｘ」及び「Ｍｉｎ」対照は、１００％ＤＭＳＯを含有する。「Ｍａｘ
」は、酵素を含まないＤＭＳＯ対照を意味し、「Ｍｉｎ」は、化合物を含まない低対照を
意味する。１０μｌの化合物を、９０μｌの１×キナーゼベースの緩衝液に移して、中間
希釈する。５μｌの中間希釈化合物を、３８４ウェルアッセイプレートに移し、次に、（
１２．５ｎＭのＥＧＦＲ＿ｄ７４６−７５０、５ｍＭのＤＴＴ、１ｘキナーゼベース緩衝
液）を含有する１０μｌの２．５×酵素緩衝液をアッセイプレートに添加した。室温で１
０分間インキュベートし、（７．５μＭのペプチド、３５μＭのＡＴＰ、２５ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、１×キナーゼベース緩衝液）を含有する１０μｌの２．５×基質緩衝液を添加し
て、反応を開始させる。室温で１時間インキュベートし、２５μｌの停止緩衝液を添加し
て、反応を終了させる。変換データを、Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから収集する。ＸＬｆ
ｉｔでデータを適合させて、ＩＣ５０値を得る。
二重変異体ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ＿Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）のＩＣ５０値の測定
ＩＣ５０決定のための酵素アッセイを総体積２５μＬで実施した。全ての化合物を、１
００％のＤＭＳＯ中の５００μＭのストック溶液に希釈し、１０用量のために一連の４倍
希釈を行う。「Ｍａｘ」及び「Ｍｉｎ」対照は、１００％ＤＭＳＯを含有する。「Ｍａｘ
」は、酵素を含まないＤＭＳＯ対照を意味し、「Ｍｉｎ」は、化合物を含まない低対照を
意味する。１０μｌの化合物を、９０μｌの１×キナーゼベースの緩衝液に移して、中間
希釈する。５μｌの中間希釈化合物を、３８４ウェルアッセイプレートに移し、次に、（
２５ｎＭのＥＧＦＲ＿Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｘキナーゼベース緩
衝液）を含有する１０μｌの２．５×酵素緩衝液をアッセイプレートに添加した。室温で
１０分間インキュベートし、（７．５μＭのペプチド、４７．５μＭのＡＴＰ、２５ｍＭ
のＭｇＣｌ２、１×キナーゼベース緩衝液）を含有する１０μｌの２．５×基質緩衝液を
添加して、反応を開始させる。室温で１時間インキュベートし、２５μｌの停止緩衝液を
添加して、反応を終了させる。変換データを、Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから収集する。
ＸＬｆｉｔでデータを適合させて、ＩＣ５０値を得る。
ｗｔ ＥＧＦＲについてのＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０決定のための酵素アッセイを総体積２５μＬで実施した。全ての化合物を、１
００％のＤＭＳＯ中の５００μＭのストック溶液に希釈し、１０用量のために一連の４倍
希釈を行う。「Ｍａｘ」及び「Ｍｉｎ」対照は、１００％ＤＭＳＯを含有する。「Ｍａｘ
」は、酵素を含まないＤＭＳＯ対照を意味し、「Ｍｉｎ」は、化合物を含まない低対照を
意味する。１０μｌの化合物を、９０μｌの１×キナーゼベースの緩衝液に移して、中間
希釈する。５μｌの中間希釈化合物を、３８４ウェルアッセイプレートに移し、次に、（
２０ｎＭのＥＧＦＲ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｘキナーゼベース緩衝液）を含有する１０μｌ
の２．５×酵素緩衝液をアッセイプレートに添加した。室温で１０分間インキュベートし
、（７．５μＭのペプチド、５．７５μＭのＡＴＰ、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭの
ＭｎＣｌ２、１×キナーゼベース緩衝液）を含有する１０μｌの２．５×基質緩衝液を添
加して、反応を開始させる。室温で１時間インキュベートし、２５μｌの停止緩衝液を添
加して、反応を終了させる。変換データを、Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから収集する。Ｘ
Ｌｆｉｔでデータを適合させて、ＩＣ５０値を得る。
他のキナーゼ阻害アッセイ
式（Ｉ〜ＶＩＩＩ）の化合物による他のキナーゼの阻害を決定するためのアッセイを、
当業者に既知の手順に従って実施する。これらのアッセイは、次のキナーゼの阻害に関す
るアッセイを含むが、これに限定されない。
野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼ。野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害を、国際公開ＷＯ２０１
１／０６９７６１に記載されているように決定し、この全内容は、参照により組み込まれ
る。
ＬＣＫ及びＢＬＫキナーゼ。ＬＣＫ及びＢＬＫキナーゼの阻害を、米国特許第７，１２
５，８７５号に記載されているように決定し、この全内容は、参照により組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、次の仕方でスクリーニングされる。本明細書に記載の化合
物のキナーゼ活性を決定するための次のプロトコールでの使用に適するキナーゼは、Ｌｃ
ｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｅｒｂ
Ｂ２、ＥｒｂＢ−４、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ−Ｍｅｔ、及びＡｔ
ｋを含むが、これらに限定されない。キナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉまたはバキュロウイルス
Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ発現系のいずれかにおいて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（
ＧＳＴ）またはポリヒスチジン標識融合タンパク質に融合されたキナーゼドメインまたは
全長構築物のいずれかとして発現される。それらを、本質的には、以前に記載された（Ｌ
ｅｈｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６、Ｇｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，１９９５）ように、アフィ
ニティークロマトグラフィーで、ほぼ均質まで精製する。一部の場合では、キナーゼは、
活性の測定前に、精製または部分的に精製された制御ポリペプチドと同時発現または混合
される。キナーゼ活性及び阻害は基本的に、確立されたプロトコール（Ｂｒａｕｎｗａｌ
ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６）により測定される。要約すると、
３２Ｐ０４の、ＡＴＰから、マイクロタイタープレートの生物活性表面に付着した合成
基質ポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）４：１またはポリ（Ａｒｇ−Ｓｅｒ）３：１への移動は、酵
素活性を評価するための基礎として役立つ。インキュベーション期間の後、最初にプレー
トを０．５％のリン酸で洗浄し、液体シンチラントを添加し、次に、液体シンチレーショ
ン検出器で計数することにより、移動したリン酸塩の量を測定する。プレートに結合した
基質上に取り込まれた３２Ｐの量を５０％低減させる化合物の濃度によって、ＩＣ５０を
決定する。溶液中または固定化された（すなわち、固相）のチロシン、セリン、スレオニ
ン、またはヒスチジンを単独で、組み合わせて、または他のアミノ酸と組み合わせて含有
するペプチドまたはポリペプチド基質にリン酸を移動させる他の類似の方法も有用である
。例えば、リン酸のペプチドまたはポリペプチドへの移動は、シンチレーション近接（Ｗ
ｕ ｅｔ ａｌ．，２０００）、ＥＬＩＳＡ（Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１
９９０）、蛍光偏光（Ｓｅｅｔｈａｌａ ａｎｄ Ｍｅｎｚｅｌ，１９９８）、ならびに
均一性時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ、Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌ．，１９９８）を使用すること
により検出することもできる。あるいは、キナーゼ活性は、抗体またはポリペプチドが、
リン酸化標的ポリペプチドを検出する試薬として使用される抗体ベースの方法を使用して
、測定することができる。
参考文献
Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２
３４（１）：２３−２６．
Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（１９９０）．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９０
（２）：２４９−５３．
Ｇｉｓｈ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（６）：６０９−６
１４．
Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ．３：３３
３−３４２．
Ｌｅｈｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｇｅｎｅ １６９（２）：２７５２７−９．
Ｓｅｅｔｈａｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５５（２
）：２５７−６２．
Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）．Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕ
ｔ Ｓｃｒｅｅｎ．３（１）：２７−３６．
ＥＧＦＲ細胞アッセイの要約プロトコール
細胞増殖アッセイ−方法Ａ
Ｈ１９７５阻害アッセイ（細胞増殖）
Ｈ１９７５細胞を液体窒素中で凍結保存した。細胞を解凍する前に、１５ｍＬの細胞培
地（１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ １６４０培地）を、Ｔ７５フラスコに入れ
、フラスコを、加湿した３７℃／５％のＣＯ２のインキュベーター中で１５分間プレイン
キュベートして、培地を適切なｐＨ及び温度に平衡化させる。液体窒素からバイアルを取
り出し、１〜２分間穏やかに撹拌しながら水浴中に３７℃で配置することにより、急速に
解凍し、次に、クラスＩＩ生物学的安全キャビネット中で開ける前に、７０％エタノール
で拭いて汚染除去する。バイアルの内容物を、滅菌した１５ｍＬのコニカルチューブ中の
細胞培地１０ｍＬに、滴下して移す。次に、チューブを２００×ｇで５分間遠心分離し、
上清を吸引する。細胞ペレットを、１ｍＬの新鮮細胞培地で再懸濁し、それを、細胞培地
を含有するＴ７５フラスコに移す。
Ｈ１９７５細胞を継代するために、まず、付着細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡでリンス
した。次に、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｔ７５フラスコの場合、３ｍＬ）を、フラスコに添
加し、細胞がトリプシンで均一にコーティングされるようにかき回す。次に、細胞が分離
するまで、３７℃でフラスコをインキュベートする。同量の細胞培地を添加して、反応を
停止させる。分離した細胞を収集し、２００×ｇで５分間遠心分離した、続いて、新鮮培
地に再懸濁する。次に、細胞を、細胞培地を含有する新しいＴ７５フラスコに移した。細
胞を、培地中で１：２または１：４の比率で週に３回継代培養した。
１日目：上述のように、細胞をフラスコから細胞培地に採取し、Ｎｕｃｌｅｏ Ｃｏｕ
ｎｔｅｒ（Ｃｈｅｍｏｍｅｔｅｃ、ＮＣ−１００）を使用して、細胞数を計数する。細胞
を、培地を用いて４４，０００細胞／ｍＬに希釈し、９６ウェル細胞培養プレートの各ウ
ェルに９０μＬの細胞懸濁液を指定通りに添加する。終濃度は、４，０００細胞／ウェル
であった。培地を、低対照としてのみ添加する。プレートを蓋で覆い、３７℃／５％のＣ
Ｏ２のインキュベーター中に２４時間置いた。
２日目：試験化合物を０．２ｍＭ（２００×）のＤＭＳＯに溶解させた。４５μＬの化
合物を、９６ウェル化合物プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ カタログ番号３７９７）に移し、
１：３の比率で連続希釈して、９点希釈を作成した。同じ量のＤＭＳＯを、高対照として
採用した。これらの化合物のＤＭＳＯ希釈液（０．２ｍＭ〜０．０３０ｕＭの９点）１０
μＬを、ピペッター（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎ番号ＰＰＡ−３８４−Ｍ（Ｅ））に
より、新しい９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ カタログ番号３６７９）に
分注し、１９０μｌの完全培地を添加した。これらの希釈した化合物の培地希釈液（０．
０１ｍＭ〜０．００１５μＭの９点）１０μＬを、細胞プレートに分注した。プレートを
蓋で覆い、３７℃／５％のＣＯ２のインキュベーターに７２時間入れた。
５日目：７２時間インキュベートした後、プレートをインキュベーターから取り出し、
室温で１５分間平衡化させる。実験前に３７℃でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ、Ｇ９２４３）をインキュベートする。緩衝液を室温に平衡化させ、基質を溶
解させるために使用した。細胞の生存率を測定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅ
ｒ−Ｇｌｏ試薬を、各ウェルに添加して検出させる。次に、プレートを室温で１０分間振
盪し、続いて、プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取る。
ＩＣ５０の推定のために、次の式を適用することにより、発光示度を阻害％に変換する
：
Figure 2021091703
次に、ＸＬＦｉｔにおいて、４つのパラメータのロジスティック曲線にフィッティングす
ることにより、ＩＣ５０を計算した。
ＰＣ−９成長阻害アッセイ（細胞増殖）
ＰＣ−９細胞の阻害アッセイを、Ｈ１９７５細胞について記載したのと同じ仕方で処理
した。
ＬｏＶｏ成長阻害アッセイ（細胞増殖）
ＬｏＶｏ細胞の培地は、１０％のウシ胎児血清を補充したＦ１２Ｋ培地であった。Ｌｏ
Ｖｏアッセイで使用したＤＭＳＯ希釈液は、１０ｎＭ〜１．５２μＭの９点であった。残
りの手順を、Ｈ１９７５細胞について記載したのと同じ仕方で実施した。
細胞増殖アッセイ−方法Ｂ
Ｈ１９７５阻害アッセイ（細胞増殖）
Ｈ１９７５細胞を液体窒素中で凍結保存した。細胞を解凍する前に、１５ｍＬの細胞培
地（１０％ウシ胎児血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ
１６４０培地）を、Ｔ７５フラスコに入れ、フラスコを、加湿した３７℃／５％のＣＯ
２のインキュベーター中で１５分間プレインキュベートして、培地を適切なｐＨ及び温度
に平衡化させる。液体窒素からバイアルを取り出し、１〜２分間穏やかに撹拌しながら水
浴中に３７℃で配置することにより、急速に解凍し、次に、クラスＩＩ生物学的安全キャ
ビネット中で開ける前に、７０％エタノールで拭いて汚染除去する。バイアルの内容物を
、滅菌した１５ｍＬのコニカルチューブ中の細胞培地１０ｍＬに、滴下して移す。次に、
チューブを２００×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引する。細胞ペレットを、１ｍＬの
新鮮細胞培地で再懸濁し、それを、細胞培地を含有するＴ７５フラスコに移す。
Ｈ１９７５細胞を継代するために、まず、付着細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡでリンス
した。次に、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｔ７５フラスコの場合、３ｍＬ）を、フラスコに添
加し、細胞がトリプシンで均一にコーティングされるようにかき回す。次に、細胞が分離
するまで、３７℃でフラスコをインキュベートする。同量の細胞培地を添加して、反応を
停止させる。分離した細胞を収集し、２００×ｇで５分間遠心分離した、続いて、新鮮培
地に再懸濁する。次に、細胞を、細胞培地を含有する新しいＴ７５フラスコに移した。細
胞を、培地中で１：２または１：４の比率で週に３回継代培養した。
試験化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解させた。４５μＬの化合物を、３８４ウェル化
合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ カタログ番号Ｐ−０５５２５）に移し、１：３の
比率で連続希釈して、１３点希釈を作成した。同じ量のＤＭＳＯを、高対照として採用し
た。これらの化合物ＤＭＳＯ希釈液（１．１１ｍＭ〜０．０５６μＭの１０点）２０ｎＬ
を、Ｅｃｈｏ ５５０で新しい３８４ウェルアッセイプレートに分注した。
上述のように、細胞をフラスコから細胞培地に採取し、自動細胞カウンター（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（商標））を使用して、
細胞数を計数した。細胞を、培地を用いて２５，０００細胞／ｍＬに希釈し、３８４ウェ
ル細胞培養プレートの各ウェルに４０μＬの細胞懸濁液を指定通りに添加する。終濃度は
、１，０００細胞／ウェルであった。培地を、低対照としてのみ添加する。プレートを蓋
で覆い、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに７２時間置いた。
７２時間インキュベートした後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で１
５分間平衡化させる。実験前に３７℃でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇ
ａ、Ｇ９２４３）をインキュベートする。緩衝液を室温に平衡化させし、基質を溶解させ
るために使用した。細胞の生存率を測定するために、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇ
ｌｏ試薬を、（１：１で、培地に）各ウェルに添加して検出させる。次に、プレートを室
温で３０分間置き、続いて、ＥｎＳｐｉｒｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読む。
ＩＣ５０の推定のために、次の式を適用することにより、発光示度を阻害％に変換する
：
Figure 2021091703
次に、ＸＬＦｉｔにおいて、４つのパラメータロジスティック曲線にフィッティングする
ことにより、ＩＣ５０を計算した。
ＰＣ−９成長阻害アッセイ（細胞増殖）
ＰＣ−９細胞の阻害アッセイを、Ｈ１９７５細胞について上に記載したのと同じ仕方で
実施した。
Ａ４３１阻害アッセイ（細胞増殖）
Ａ４３１細胞の培地は、１０％のウシ胎児血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイ
シンを補充したダルベッコ改変イーグル培地であった。Ａ４３１アッセイで使用したＤＭ
ＳＯ希釈液は、３０ｎＭ〜１．５２ｕＭまでの１０点であった。残りの手順を、Ｈ１９７
５細胞について上に記載したのと同じ仕方で実施した。
Figure 2021091703
表１．酵素リン酸化アッセイ及び細胞増殖アッセイにおける選択された実施例の活性。
ＰＣ９細胞は、ＥＧＦＲ ｄ７４６−７５０単一変異体（ＳＭ）を含有する。ＮＣＩ−１
９７５細胞は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０二重変異体（ＤＭ）を含有する。ＬｏＶ
Ｏ細胞は、変異していないＥＧＦＲ野生型（ＷＴ）を含有する。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
Figure 2021091703
表２．細胞増殖アッセイ。別途記載のない限り、増殖を、方法Ｂで測定した。＊方法Ａ
で試験した。
細胞性ＥＧＦＲ自己リン酸化アッセイ。
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異体Ｈ１９７５自己リン酸化阻害アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
Ｈ１９７５細胞を液体窒素中で凍結保存した。細胞を解凍する前に、１５ｍＬの細胞培
地（１０％ウシ胎児血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ
１６４０培地）を、Ｔ７５フラスコに入れ、フラスコを、加湿した３７℃／５％のＣＯ
２のインキュベーター中で１５分間プレインキュベートして、培地を適切なｐＨ及び温度
に平衡化させる。液体窒素からバイアルを取り出し、１〜２分間穏やかに撹拌しながら水
浴中に３７℃で配置することにより、急速に解凍し、次に、クラスＩＩ生物学的安全キャ
ビネット中で開ける前に、７０％エタノールで拭いて汚染除去する。バイアルの内容物を
、滅菌した１５ｍＬのコニカルチューブ中の細胞培地１０ｍＬに、滴下して移す。次に、
チューブを２００×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引する。細胞ペレットを、１ｍＬの
新鮮細胞培地で再懸濁し、それを、細胞培地を含有するＴ７５フラスコに移す。
Ｈ１９７５細胞を継代するために、まず、付着細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡでリンス
した。次に、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｔ７５フラスコの場合、３ｍＬ）を、フラスコに添
加し、細胞がトリプシンで均一にコーティングされるようにかき回す。次に、細胞が分離
するまで、３７℃でフラスコをインキュベートする。同量の細胞培地を添加して、反応を
停止させる。分離した細胞を収集し、２００×ｇで５分間遠心分離した、続いて、新鮮培
地に再懸濁する。次に、細胞を、細胞培地を含有する新しいＴ７５フラスコに移した。細
胞を、培地中で１：４の比率で週に３回継代培養した。
細胞をフラスコから細胞培地に採取し、自動細胞カウンター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（商標））を使用して、細胞数を計数し
た。細胞を、培地を用いて２５０，０００細胞／ｍＬに希釈し、３８４ウェル細胞培養プ
レートの各ウェルに４０μＬの細胞懸濁液を指定通りに添加する。終濃度は、１０，００
０細胞／ウェルであった。プレートを蓋で覆い、細胞結合のために、３７℃、５％のＣＯ
２のインキュベーターに一晩入れた。
２日目に、試験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯに溶解させた。４５ｕＬの化合物を、３８
４ウェル化合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ カタログ番号Ｐ−０５５２５）に移し
、１：３の比率で連続希釈して、１３点希釈を作成した。同じ量のＤＭＳＯを、高対照と
して採用した。これらの化合物のＤＭＳＯ希釈液（１．１１ｍＭ〜０．０１９ｕＭの１１
点）４０ｎＬを、Ｅｃｈｏ ５５０でＨ１９７５細胞プレートに分注した。
プレートを、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに２時間戻す。各ウェルの培地
を、氷冷ＨＢＳＳと置き換える。次に、ＨＢＳＳを除去し、３０μＬの細胞溶解緩衝液を
各ウェルに添加し、プレートをプレートシェーカーで３０分間振盪する。１，０００ｒｐ
ｍで５分間遠心分離して、気泡を除去し、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ、ＤＹＣ１０
９５Ｂ−５）を使用することによるｐ−ＥＧＦＲアッセイのために、溶解物の上清２５ｕ
Ｌを移す。
ＩＣ５０の推定のために、次の式：
Figure 2021091703
を適用することにより、吸収示度を相対活性％に変換する。次に、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ
、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ）において、４つのパラメータロジスティック曲線
にフィッティングすることにより、ＩＣ５０を計算した。
野生型ＥＧＦＲ Ａ４３１自己リン酸化阻害アッセイ（ＥＬＩＳＡ）。
Ａ４３１細胞の培地は、１０％のウシ胎児血清及び１％のペニシリン／ストレプトマイ
シンを補充したダルベッコ改変イーグル培地であった。Ａ４３１アッセイで使用したＤＭ
ＳＯ希釈液は、１０ｎＭ〜０．１７ｕＭまでの１１点であった。試験化合物で２時間処理
した後、４．５μＬのＥＧＦ（１μｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、１０分間刺激する。
残りの手順は、Ｈ１９７５細胞について上に記載したのと同じ仕方で処理した。
エクソン１９欠失ＥＧＦＲ（単一変異体を活性化する）ＰＣ−９細胞性自己リン酸化アッ
セイ。
ヒト肺細胞株ＰＣ９（Ｅｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得る。ＰＣ９細胞を、１０％のウシ胎児血清
及び２ｍＭのグルタミンを含有するＲＰＭＩ １６４０中で維持する。細胞を、加湿した
インキュベーター中、３７℃、５％のＣＯ２で成長させる。細胞溶解液中の内因性ｐ−Ｅ
ＧＦＲの細胞リン酸化を測定するためのアッセイは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤｕｏＳ
ｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ Ｒ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ カタログ番号ＤＹＣＩ０９５）に記載のプロトコールに従って実施した。４０μ
Ｌの細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ黒色透明底３８４ウェルプレート中の成長培地に播種（１０
０００の細胞／ウェル）し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートする。Ｅｃｈｏ
５５５を使用して、細胞を音響的に投与し、化合物を１００％のＤＭＳＯで連続希釈する
。プレートをさらに２時間インキュベートし、次に、培地の吸引後、４０μＬの溶解緩衝
液を各ウェルに添加する。Ｇｒｅｉｎｅｒ黒色高結合３８４ウェルプレートを捕捉抗体で
コーティングし、次に、３％のＢＳＡでブロックする。ブロックの除去後、１５μＬの溶
解物をＧｒｅｉｎｅｒ黒色高結合３８４ウェルプレートに移し、２時間インキュベートし
た。吸引してプレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬの検出抗体を添加、２時間インキ
ュベートする。吸引してプレートをＰＢＳで洗浄した後、２０μＬのＱｕａｎｔａＢｌｕ
蛍光発光ペルオキシダーゼ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
カタログ番号１５１６９）を添加し、１時間インキュベートする。２０μＬのＱｕａｎｔ
ａＢｌｕ停止溶液をプレートに添加し、励起３５２ｎｍ波長及び発光４６０ｎｍ波長を使
用して、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで、蛍光を読み取る。各化合物で得られたデ
ータを、好適なソフトウェアパッケージ（例えば、Ｏｒｉｇｉｎ）にエクスポートし、カ
ーブフィッティング解析を実行する。このデータから、５０％の効果を得るために必要と
される化合物の濃度を計算することにより、ＩＣ５０値を決定する。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
表３．細胞性ＥＧＦＲ自己リン酸化アッセイ。
ＩＧＦ−１Ｒ阻害アッセイ
試験化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解させた。４５ｕＬの化合物を、３８４ウェル化
合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ カタログ番号Ｐ−０５５２５）に移し、１：３の
比率で連続希釈して、１２点希釈を作成した。同じ量のＤＭＳＯを、高対照として採用し
た。これらの化合物ＤＭＳＯ希釈液２０ｎＬを、Ｅｃｈｏ ５５０で新しい３８４ウェル
アッセイプレートに分注した。ＩＧＦ−１Ｒタンパク質（０．８７ｎＭ、ＣＡＲＮＡ Ｂ
ＩＯＳＣＩＥＮＣＥ、カタログ番号０８−１４１）、蛍光標識基質ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ１
３（２μＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号７６０３５７）を、キナーゼアッセ
イ緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％
のＢｒｉｊ−３５、０．５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中で調製した
。ＩＧＦ−１Ｒタンパク質及び基質を含有するキナーゼアッセイ緩衝液１５ｕＬを、アッ
セイプレートに移し、室温で３０分間インキュベートした。基質ペプチドを補充したキナ
ーゼアッセイ緩衝液を、低対照として採用して、バックグラウンドを監視した。４０μＭ
のＡＴＰを、含有するキナーゼアッセイ緩衝液中で調製し、５μＬのＡＴＰ溶液を各ウェ
ルに添加して、反応を開始させた。アッセイプレートを、２５℃で１８０分間インキュベ
ートし、反応物を、０．５ＭのＥＤＴＡ４０μＬを添加することにより停止させた。
Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩを使用して分離することにより、リン酸化
蛍光タグ化ペプチドを、非リン酸化ペプチドと区別し、検出を、変換率に直接変換した。
ＩＣ５０の推定のために、次の式：
Figure 2021091703
を適用することにより、基質変換％値を、相対活性％に変換する。次に、ＸＬＦｉｔ（Ｉ
ＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、Ｓｕｒｒｅｙ）において、４つのパラメータロジスティッ
ク曲線にフィッティングすることにより、ＩＣ５０を計算した。
ＩＮＳＲ阻害アッセイ
試験化合物を３０ｍＭのＤＭＳＯに溶解させた。４５ｕＬの化合物を、３８４ウェル化
合物ソースプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ カタログ番号Ｐ−０５５２５）に移動し、１：３
の比率で連続希釈して、１２点希釈を作成した。同じ量のＤＭＳＯを、高対照として採用
した。これらの化合物ＤＭＳＯ希釈液２０ｎＬを、Ｅｃｈｏ ５５０で新しい３８４ウェ
ルアッセイプレートに分注した。ＩＮＳＲタンパク質（０．７３ｎＭ、ＣＡＲＮＡ ＢＩ
ＯＳＣＩＥＮＣＥ、カタログ番号０８−１４２）、蛍光標識基質ＦＬＰｅｐｔｉｄｅ１３
（２μＭ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号７６０３５７）を、キナーゼアッセイ
緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％の
Ｂｒｉｊ−３５、０．５ｍＭのＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中で調製した。
ＩＮＳＲタンパク質及び基質を含有するキナーゼアッセイ緩衝液１５ｕＬを、アッセイプ
レートに移し、室温で３０分間インキュベートした。基質ペプチドを補充したキナーゼア
ッセイ緩衝液を、低対照として採用して、バックグラウンドを監視した。４０μＭのＡＴ
Ｐを、含有するキナーゼアッセイ緩衝液中で調製し、５μＬのＡＴＰ溶液を各ウェルに添
加して、反応を開始させた。アッセイプレートを、２５℃で１８０分間インキュベートし
、反応物を、０．５ＭのＥＤＴＡ４０μＬを添加することにより停止させた。
結果を、ＩＮＳＲと同じ仕方で分析する。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
表４．ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＮＳＲ酵素アッセイデータ。
種々の他のキナーゼ。
限定されないが、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、
Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ
−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲ、及びＡｔｋを含む種々の他のキナーゼの阻害を、米国特許第６，８
８１，７３７号に記載されるように決定し、この全内容は、参照により組み込まれる。
マウスインビボＰＫ試験
雄ＣＤ１マウスにおける静脈内及び経口投与後のＮＪＢ−３４２、ＮＪＢ−３４８、及
びＮＪＢ−４６３の血漿中の薬物濃度を決定するために、薬物動態プロファイル及びＰＫ
パラメータを得る。
実験プロトコール：
試験動物：Ｓｉｂｅｉｆｕ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより提供される健康な雄ＣＤ１マ
ウス（体重２０〜３０ｇ、１８匹のマウス、食物及び水を自由に摂取できる）。
投与レベル及び投与経路：それぞれ、ＩＶ群の場合、尾静脈から静脈内注射を介して動
物に投与し（１ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、１０％のＤＭＳＯ／４０％のＰＥＧ４００／
５０％の水）、ＰＯ群の場合、強制経口投与を介して動物に投与する（１０ｍｇ／ｋｇ、
１０ｍＬ／ｋｇ、１０％のＤＭＳＯ／４０％のＰＥＧ４００／５０％の水）。
試料の採取：健康な動物を使用し、体重を計量し、投与前に、尾及びケージカードに印
をつけた。血液試料（０．０３ｍＬ／時点）を、ＩＶ群の場合、投与の０．０８３、０．
２５、０．５、１、２、４、８、２４時間後に、ＰＯ群の場合、投与の０．２５、０．５
、１、２、４、８、２４時間後に、中足背側静脈から採取し、終末時点では、心臓から採
取した（約０．３ｍＬ）。血液試料は、ヘパリンナトリウムがコーティングされたチュー
ブに入れ、次に、保冷容器に入れ、全試料を時点ごとに採取した直後５分で、４℃、４０
００ｇで遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を、分析前に−７５±１５℃の冷凍庫に保
存した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、薬物濃度を決定し、パラメータを以下の表に列挙した。
Figure 2021091703
Figure 2021091703
表５．選択された実施例における経口ＰＫ。
動物異種移植腫瘍モデル
一般的なプロトコール。
目的のがん遺伝子を保有することが知られているＡＴＣＣ細胞株、または計画的なトラ
ンスフェクションのいずれかから、適切に形質転換された細胞を、適切な培地に懸濁し、
５×１０６または１×１０７の細胞を、ｎｕ／ｎｕマウスの脇腹に注入する。あるいは、
インビボで継代した腫瘍の断片、通常約１ｍｍ３のトロカール配置を使用して、腫瘍を引
き起こすことができる。腫瘍が実験のために適切なサイズ、通常１００〜３００ｍｇの範
囲内に達した場合、６〜１０マウス及び腫瘍サイズならびに１日１回または２回、口周囲
強制投与による所与のビヒクルまたは試験物品の適合した群に動物を無作為化する。腫瘍
体積を、キャリパーを使用して決定する。０日目（試験化合物の投与が開始した日）に対
するｎ日目の異種移植腫瘍の体積の増加割合を、（ｎ日目の腫瘍体積−０日目の腫瘍体積
／０日目の腫瘍体積）×１００として計算する。ビヒクル処置群と比較した各薬物処置群
における腫瘍成長阻害の平均百分率を、（１−薬物処置群における腫瘍体積の平均パーセ
ント増加／ビヒクル処置群における腫瘍体積の平均パーセント増加）×１００として計算
する。片側ｔ検定を使用して、統計的有意性を評価する。
野生型ＥＧＦＲ異種移植アッセイ。
ｗｔ ＥＧＦＲを過剰発現する腫瘍に対する有効性の決定のために、Ａ４３１類表皮癌
細胞またはＬｏＶｏ結腸癌細胞のいずれかから成長させた異種移植片を使用してもよい。
ＥＧＦＲ ｄｅｌ７４６−７５０異種移植モデル。
ＥＧＦＲ−ｄｅｌ７４６−７５０を過剰発現する腫瘍に対する有効性の決定のために、
ＰＣ９ ＮＳＣＬＣ細胞から成長させた異種移植片を使用してもよい。
ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ異種移植モデル。
ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒを過剰発現する腫瘍に対する有効性の決定のために、Ｈ３２５５
ＮＳＣＬＣ細胞から成長させた異種移植片を使用してもよい。
ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異体異種移植モデル。
ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異体を過剰発現する腫瘍に対する有効性の決
定のために、Ｈ１９７５ ＮＳＣＬＣ細胞から成長させた異種移植片を使用してもよい。
薬力学的アッセイ。
好ましくは、２００〜３００ｍｇの大きさを有する、上記腫瘍のいずれか有するマウス
を、薬物の経口投与後、適切な間隔で安楽死させることができる。腫瘍を、切除し、急速
凍結し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬を含有する非変性溶解緩衝液中のＱｉａ
ｇｅｎ Ｔｉｓｓｕｅ−Ｌｙｓｅｒを使用して分散する。ホモジネートを４℃で１時間溶
解させ、遠心分離で清澄化し、次に、蛍光体ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ−２／３／４及び総受容
体について定量的ウェスタンブロッティングにより分析する。各ＲＴＫバンドのホスホ−
ＲＴＫシグナルを、その総ＲＴＫシグナルで正規化する。あるいは、適切なｅＥＲＫ及び
蛍光体−ＥＲＫ抗体を使用して、類似の技術により、腫瘍中の総ＥＲＫ対蛍光体−ＥＲＫ
の比を測定することができる。
種々の酵素についてのＩＣ５０決定のための酵素アッセイを、本明細書に開示の手順に
従って実施した。表１は、実施例１〜１５の化合物についてのＩＣ５０酵素アッセイの結
果を示す。
本明細書に記載の特許及び刊行物は、当該技術分野における一般的な技能を説明し、全
目的のために、かつそれぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示される
ような同じ程度で全体として本明細書で参照により組み込まれる。引用された参考文献及
び本明細書の間に任意の矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。本出願の実施
形態を説明する際には、明確にするために、具体的な用語が用いられる。しかし、本発明
は、そのように選択された具体的な用語に限定されることを意図するものではない。本明
細書中のいかなるものも、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。提示され
た全ての実施例は、代表的かつ非限定的である。上記の実施形態は、上記の教示に照らし
て、当業者らによって理解されるように、本発明から逸脱することなく、修飾または変形
され得る。従って、特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、本発明は、具体的に記載
されたものとは別の方法で実施され得ることが理解されるべきである。

Claims (17)

  1. 式（ＸＶＩＩＢ）：
    Figure 2021091703
    （式中、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、またはシアノから選択され、
    Ｒ２は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロポキシ、メトキシ、−ＯＣＤ３、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
    Ｒ３は、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ２〜６アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｃは、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ４Ｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＤ３であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６アシル、フェニル、単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される多くとも３つの置換基でさらに置換されてもよく、
    各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−ＣＤ３、もしくはＣ１〜６アルキルであり、または
    代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成し、
    各Ｒ１１は独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、オキソ、チオノ、シアノ、及びハロから選択される多くとも３つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである）の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  2. Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、水素であり、
    Ｒ２が、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、シクロプロポキシ、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
    Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
    Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
    各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、もしくはイソプロピルであり、
    または
    代わりに、２つのＲ１０であって、それらが双方ともに結合している同じＮ原子上の前記２つのＲ１０が、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１１から選択される多くとも１つの他のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  3. Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、水素であり、
    Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
    Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
    Ｒ４ｃが、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはメチルであり、かつ
    各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  4. Ｒ２が、メトキシ、−ＯＣＤ３、またはエトキシである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  5. Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  6. Ｒ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  7. Ｒ４Ｎが、Ｈ、または−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  8. Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３、またはハロである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  9. Ｒ４ｃが、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  10. Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  11. Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、水素であり、
    Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
    Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
    Ｒ４ｃが、シアノであり、
    Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルであり、かつ
    各Ｒ１０が独立して、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  12. Ｚが、ＣＨであり、
    Ｒ１が、水素であり、
    Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
    Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、クロロ、メチル、または−ＣＦ３であり、
    Ｒ４ｃが、シアノであり、
    Ｒ４Ｎが、Ｈ、−ＣＤ３、メチル、またはエチルである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  13. Figure 2021091703
    から選択される、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組成物であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体を含む、前記組成物。
  16. 前記がんが、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肝臓癌、及び胃癌から選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１５に記載の組成物。
JP2021029700A 2016-01-07 2021-02-26 Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬 Ceased JP2021091703A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662276221P 2016-01-07 2016-01-07
US62/276,221 2016-01-07
US201662399730P 2016-09-26 2016-09-26
US62/399,730 2016-09-26

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554640A Division JP2019501222A (ja) 2016-01-07 2017-01-06 Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2021091703A true JP2021091703A (ja) 2021-06-17

Family

ID=59274526

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554640A Withdrawn JP2019501222A (ja) 2016-01-07 2017-01-06 Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬
JP2021029700A Ceased JP2021091703A (ja) 2016-01-07 2021-02-26 Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018554640A Withdrawn JP2019501222A (ja) 2016-01-07 2017-01-06 Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10435388B2 (ja)
EP (1) EP3399968B8 (ja)
JP (2) JP2019501222A (ja)
KR (1) KR20180105161A (ja)
CN (1) CN109328059B (ja)
TW (1) TWI726968B (ja)
WO (1) WO2017120429A1 (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
MX2018013413A (es) 2016-05-26 2019-06-06 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos inhibidores de egfr.
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
KR102507967B1 (ko) 2016-09-09 2023-03-09 인사이트 코포레이션 Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
BR112019025836A2 (pt) * 2017-06-13 2020-07-07 Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company composto de aminopirimidina, método de preparação do mesmo e uso do mesmo
KR20200028966A (ko) * 2017-07-05 2020-03-17 씨에스 파마테크 리미티드 Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
WO2019023621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Yale University ANTICANCER DRUGS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
SG11201913556SA (en) * 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
WO2019042187A1 (zh) * 2017-08-30 2019-03-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109503573A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 昆明圣加南生物科技有限公司 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途
CN107827875B (zh) * 2017-09-25 2021-07-09 文韬创新药物研究（北京）有限责任公司 一种苯并咪唑类衍生物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用
US20210101881A1 (en) * 2018-02-12 2021-04-08 Ancureall Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine compound, preparation method thereof and medical use thereof
CA3087800A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
MX2020008656A (es) 2018-02-20 2020-12-09 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores de la cinasa de progenitores hematopoyeticos 1 (hpk1) para tratar el cancer.
CA3087797A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceutical combinations of egfr inhibitors and methods of use thereof
KR20210021042A (ko) 2018-06-15 2021-02-24 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 포유동물 감염 치료를 위한 신규한 화합물
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
CN110857292A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 上海艾力斯医药科技有限公司 一种egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111410651B (zh) * 2019-01-05 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型
WO2020140934A1 (zh) * 2019-01-05 2020-07-09 山东轩竹医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的选择性抑制剂的盐及其晶型
SG11202110376XA (en) * 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用
CN112174961A (zh) * 2019-07-04 2021-01-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途
JP7154455B2 (ja) * 2019-07-26 2022-10-17 チャイナ・リソースズ・ファーマシューティカル・ホールディングス・カンパニー・リミテッド Ｅｇｆｒ及びｅｒｂｂ２に作用するピリミジン系化合物
CN114450276A (zh) 2019-08-06 2022-05-06 因赛特公司 Hpk1抑制剂的固体形式
CN113179640A (zh) * 2019-11-26 2021-07-27 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113045475A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海泓博智源医药股份有限公司 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN113493419A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 南京药石科技股份有限公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2021243596A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 InventisBio Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof
CN114249712A (zh) * 2020-09-24 2022-03-29 广州费米子科技有限责任公司 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
CA3195035A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
JP2023550591A (ja) * 2020-11-02 2023-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
CN114539269B (zh) * 2020-11-19 2023-04-28 上海医药工业研究院有限公司 一种含氮大环化合物、其制备方法及其应用
US20240002378A1 (en) * 2020-11-30 2024-01-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Merged scaffold taf1 inhibitors
EP4257584A1 (en) * 2020-12-02 2023-10-11 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof
CA3223412A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Erika BUTLER Process for preparing egfr inhibitors
WO2022271846A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Blueprint Medicines Corporation Salt and crystal forms of an epidermal growth factor receptor inhibitor
CN115701429B (zh) * 2021-08-02 2024-03-12 上海和誉生物医药科技有限公司 4-(1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-氨基衍生物及其制备方法和应用
CN117440945A (zh) * 2021-08-06 2024-01-23 上海和誉生物医药科技有限公司 嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN115703760A (zh) * 2021-08-11 2023-02-17 山东大学 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用
CN116283914A (zh) * 2021-12-01 2023-06-23 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517904A (ja) * 2004-01-14 2007-07-05 アムジエン・インコーポレーテツド 置換された複素環化合物及び使用の方法
WO2015127872A1 (zh) * 2014-02-25 2015-09-03 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
WO2015195228A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN106749193A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 南京圣和药业股份有限公司 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
US6172005B1 (en) 1997-03-11 2001-01-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
EP2763976B1 (en) 2011-10-05 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AU2013286894B2 (en) 2012-07-03 2017-12-07 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
CN104761544B (zh) 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
WO2015175632A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN106458969A (zh) 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
LT3205650T (lt) * 2014-10-11 2021-09-10 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas
MX2017003181A (es) 2014-10-13 2017-07-20 Yuhan Corp Compuestos y composiciones para modular actividades de quinasa de mutante de receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN107406442B (zh) 2014-12-23 2021-08-17 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
CN107107641B (zh) 2014-12-23 2020-04-03 三菱高新技术纸业欧洲有限公司 用于胶版印刷的热敏性记录材料
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
CN104844580B (zh) 2015-04-17 2017-10-20 中国药科大学 嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
EP3312179B1 (en) 2015-04-29 2019-07-10 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor
EP3294712A4 (en) 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CA2992317A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Aniline pyrimidine derivatives and uses thereof
CN105001208A (zh) 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
CN106117185B (zh) 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN106928150B (zh) 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
CN106279160B (zh) 2016-03-18 2017-09-26 海南越康生物医药有限公司 N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物制备方法和用途
CN108473473A (zh) 2016-05-06 2018-08-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的稠合嘧啶类化合物
CA3023228A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Beta Pharma, Inc. 2-anilinopyrimidine derivatives as therapeutic agents for treatment of brain cancers
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
KR20200028966A (ko) 2017-07-05 2020-03-17 씨에스 파마테크 리미티드 Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007517904A (ja) * 2004-01-14 2007-07-05 アムジエン・インコーポレーテツド 置換された複素環化合物及び使用の方法
WO2015127872A1 (zh) * 2014-02-25 2015-09-03 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015195228A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN106749193A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 南京圣和药业股份有限公司 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3399968B8 (en) 2021-12-01
TW201734013A (zh) 2017-10-01
CN109328059A (zh) 2019-02-12
EP3399968A1 (en) 2018-11-14
JP2019501222A (ja) 2019-01-17
EP3399968B1 (en) 2021-10-20
KR20180105161A (ko) 2018-09-27
TWI726968B (zh) 2021-05-11
CN109328059B (zh) 2021-08-17
EP3399968A4 (en) 2019-07-24
US20190023689A1 (en) 2019-01-24
WO2017120429A1 (en) 2017-07-13
US10435388B2 (en) 2019-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3399968B1 (en) Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
JP7034084B2 (ja) Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
KR20200028966A (ko) Efgr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
KR102614872B1 (ko) Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
JP6254169B2 (ja) ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
JP5961628B2 (ja) ＦＡＫ／Ｐｙｋ２阻害剤である２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン誘導体
JP2022538923A (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびその使用
TW200940548A (en) Fused heterocyclic derivative and use thereof
TW201838981A (zh) 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法
TWI707855B (zh) 咪唑并嗒類化合物及其用途
KR20190100337A (ko) 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
TW200925160A (en) Fused heterocyclic compound
JP2022505872A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
CN103374000A (zh) 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用
TWI834784B (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１ （ ｕ ｓ ｐ １ ） 抑制劑的用途
TW202005967A (zh) Ｅｇｆｒ酪胺酸激酶之臨床上重要的突變體之選擇性抑制劑
TW202039501A (zh) 經取代之吡唑并嘧啶及經取代之嘌呤以及其作為泛素特異性加工蛋白酶１ （ ｕ ｓ ｐ １ ） 抑制劑的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210226

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220322

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20220721