JP2007517904A - 置換された複素環化合物及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療用ジアゾビシクロピリジン並びに関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症、臓器移植、急性移植又は異種移植及び同種移植拒絶、虚血性及び再潅流傷害、移植寛容誘導、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞媒介性過敏性疾患、接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、グレーブス病、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、自己免疫疾患、糸球体腎炎、血清病、じんましん、呼吸アレルギー、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、皮膚アレルギー、scleracielma、菌状息肉腫、急性炎症反応、急性呼吸器病症候群、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、II型糖尿病;及びPKCθ又は他のPKCファミリーキナーゼが、活性化されている、過剰発現されている、又は腫瘍細胞、T細胞白血病、胸腺腫、T及びB細胞リンパ腫、大腸癌、乳癌及び肺癌の腫瘍増殖若しくは生存が促進している、又は化学療法剤に対する耐性を与える癌の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
本出願は2004年1月14日に出願された米国仮出願第60/536,617号の利益を主張し、米国仮出願第60/536,617号は、参照により、本明細書に組み込まれる。
T細胞は、免疫応答の制御において重要な役割を果たしており、病原体に対する免疫を確立するのに重要である。さらに、T細胞は、しばしば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、I型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡などの炎症性自己免疫疾患の間に活性化される。T細胞の活性化は、移植拒絶、アレルギー性反応及び喘息の重要な成分でもある。
T細胞は、細胞表面上に発現されたT細胞受容体(TCR)を通じて、特異的な抗原によって活性化される。この活性化は、細胞内で発現された酵素によって媒介される一連の細胞内シグナル伝達カスケードの引き金を引く(Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 200,12, 242)。これらのカスケードは、インターロイキン−2(IL−2)のようなサイトカインの産生をもたらす遺伝子制御現象を引き起こす。IL−2は、T細胞の活性化に不可欠なサイトカインであり、特異的な免疫応答の増殖及び増幅をもたらす。
シグナル伝達において重要であることが示されている酵素の他のクラスは、キナーゼタンパク質である。PKC酵素は、9つのメンバー(イソタイプα、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι)を含有するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼの異なるファミリーのメンバーであり(Nishizuk Y.,Science 1992;258:607−614に概説されている。)、そのうち幾つかは、T細胞中に極めて高レベルで発現されている(α、δ、ε、η、θを含む。)(Baier, G., Immunological Reviews 2003 192:64−79に概説されている。)。遺伝子破壊研究は、キナーゼのPKCファミリーの幾つかのメンバーを阻害することによって、治療的な有益性がもたらされる可能性があることを示唆している。PKCα(−/−)マウス及びPKCθ欠損マウスは何れも、T細胞の異常を有しており(Baier, G., Immunological Reviews 2003 192:64−79; Pfeifhofer C. et. al, Journal of Experimental Medicine,197 :1525−1535; Sun, Nature 2000,404 :402− 407)、これらのキナーゼの何れの阻害も、T細胞によって媒介される炎症及び自己免疫の疾病において有用であり得ることを示唆している。特にPKCθは、限局した組織発現及びTCR媒介性IL−2分泌における必須の役割のため、新規抗炎症又は免疫抑制療法に対する主要な標的となり得る(N.Isakov and A.Ammon Annu. Rev. Immunol.2002 20:761−94)。PKCθ及び/又はPKCα、β、ε及びζなどの他のある種の他のPKCイソ酵素を選択的に阻害する小分子薬物は、カルシニューリン及びAkt1/PKBαなどの他の免疫媒介物質を標的とする薬物に比べて優れた効力及び/又は優れた副作用特性を発揮し得る。例えば、PKCθとPKCαの両方に対する二重阻害剤は、成熟したT細胞の活性化を効果的に阻害し得る。
PKCαは、PKCθと同様、T細胞中でのTCRシグナル伝達に関与する(Iwamoto 1992 JBC 267:18644−18648 ;Ohkusu 1997 J. Immunol. 159:2082−2084)。PKCファミリーキナーゼは、他の免疫細胞受容体の下流でのシグナル伝達においても重要である。PKCβは、B細胞受容体シグナル伝達(Leitges M. et al.1996 Science 273:788−791)、好中球(Dekker LV et al. 2000 Biochem. J. 347:285−289)、肥満細胞(Nechushian H et al. 2000 Blood 95:1752−1757)に関与している。PKCζも、B細胞のシグナル伝達及び機能において役割を果たしており(Martin P. et al. 2002 EMBO J. 15:4049−4057)、PKCεは、マクロファージの活性化に必要とされる(Castrillo A. et al. 2001 J. Exp. Med. 194:1231−1242)。これらの知見は、PKCファミリーキナーゼの阻害剤が、炎症性、自己免疫性及びアレルギー性疾病及び喘息を治療する上で有用であり得ることを示唆している。
成熟したT細胞活性化及びIL−2分泌での不可欠な機能に加え、PKCθは、Fasリガンドによって誘導されるアポトーシスから白血病T細胞を保護する生存シグナルを提供する(M. Villalba and A. Altman 2002 Current Cancer Drug Targets 2:125−134)。幾つかの白血病T細胞におけるPKCθのこの特徴及び膜への恒常的な配置は、白血病T細胞の増殖及び生存において、PKCθが役割を果たしていることを示唆する。さらに、高親和性IL2受容体(IL−2Rα)は、幾つかの悪性T細胞白血病によって恒常的に発現されており、これらの細胞の増殖がIL−2自己分泌ループによって補助されている可能性があることを示唆する(M.Villalba and A. Altman 2002 Current Cancer Drug Targets 2:125−134)。PKCθは、多剤耐性(MDR)表現型の発達において機能することによって、悪性細胞の生存も促進し得る。PKCθ発現は、急性骨髄性白血病患者において、MDR1を含むMDR及びMRP1に関与する幾つかの遺伝子の発現と正に相関し(Beck J. et al.、 1996 Leukemia 10:426−433)、PKCθはヒト乳癌細胞中でMDR1プロモーター活性を制御する(Gill P. K. et al. 2001 Eur. J. Biochem 268:4151−4157)。従って、PKCθ小分子阻害剤は、白血病T細胞及びPKCθを過剰発現する他の悪性細胞の除去を促進し得る。PKCαとPKCθの同時過剰発現/活性化も、多剤耐性の発生に関与していることが示唆されている。従って、PKCθ及びPKCαの二重小分子阻害剤は、PKCα及びPKCθをともに過剰発現する悪性細胞の除去も促進し得る。
他のグループは、PKCファミリーキナーゼの阻害剤並びに様々なインビトロ及びインビボ生物系におけるこれらの阻害剤の活性に関して公表されている。例えば、PCT公開WO2004067516号は、PKCθの阻害剤として有用な2,4−ジアミノピリミジン誘導体を開示している。WO2003082859は、Tリンパ球及び/又はPKCによって媒介される疾病又は疾患の治療及び/又は予防において有用な化合物として、インドリルマレイミド誘導体を開示している。タンパク質キナーゼCβ阻害剤であるルボキシスタウリン(LY−333531)(一連の14員の大員環)から得られるリード化合物が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫及び糖尿病性神経障害を治療する可能性があるものとして開発されている(Investigational Drug database, 2003年12月19日、 ルボキシスタウリンアップデート)。2003年10月までに、該化合物は、糖尿病患者の心血管疾患に対する治療に使用できる可能性があるとして調査されている。これは、2001年初頭までに、糖尿病性網膜症及び黄斑浮腫の両方に対して第III相試験に入った。
本発明に開示されている化合物は、単一の生物プロセスに対する影響によって薬理学的活性を有するのみならず、該化合物は、例えば、PKCθキナーゼの阻害を介して、T細胞の活性化をもたらすシグナル伝達の初期段階に関わっている複数のタンパク質キナーゼの一又は複数を阻害することによって、T細胞の活性化を調節すると考えられている。
本発明の化合物は、セリンスレオニンキナーゼ、特にPKCθを阻害し、及び様々な程度で、他のPKCイソ酵素を阻害し、このため、免疫疾患などタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ関連疾患の予防及び治療などの治療において有用である。「タンパク質セリンスレオニンキナーゼ関連疾患」とは、異常なセリン−スレオニンキナーゼ活性に起因し、及び/又はこれらの酵素の一又は複数の阻害によって軽減される疾患である。PKCθ阻害はT細胞の活性化を遮断するので、例えば、PKCθ阻害剤は、このような多数の疾患の治療(例えば、自己免疫疾患の治療)において価値がある。T細胞活性化及び増殖の阻害を含む、T細胞媒介性疾患の治療は、本発明の好ましい実施形態である。T細胞の活性化及び増殖を選択的に遮断する本発明の化合物が好ましい。また、酸化的ストレスによってタンパク質セリン−スレオニンキナーゼの内皮細胞の活性化を遮断することによって好中球結合を誘導する接着分子の表面発現を制限し、及び好中球の活性化に必要なタンパク質セリン−スレオニンキナーゼを阻害できる本発明の化合物は、例えば、虚血及び再潅流傷害の治療において有用であり得る。
本発明は、タンパク質セリン−スレオニンキナーゼ関連疾患の治療を必要としている対象などの対象に、前記疾患に対して有効な量で、少なくとも一つの本発明の化合物を投与する工程を含む、タンパク質セリン−スレオニンキナーゼ関連疾患の治療方法も提供する。該化合物は、薬学的に許容される適切な担体とともに調合された薬学的製剤に入れて投与することができる。以下に記載されているものなどの他の治療剤は、本発明の方法で本発明の化合物とともに使用することができる。本発明の方法では、このような他の治療剤は、本発明の化合物又は薬学的組成物の投与前、投与と同時又は投与後に投与され得る。
タンパク質セリン−スレオニンキナーゼ関連疾患の治療における本発明の化合物の使用は、関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症など);移植(臓器移植、急性移植又は異種移植若しくは同種移植(火傷の治療で使用されているものなど)拒絶;臓器移植、心筋梗塞、発作又は他の原因中に被った虚血性又は再潅流傷害などの虚血性または再潅流傷害からの保護;移植寛容誘導;多発性硬化症;潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患;狼瘡(全身性紅斑性狼瘡);移植片対宿主病;接触過敏症、遅延型過敏症及びグルテン過敏性腸疾患(セリアック病)を含むT細胞媒介性過敏性疾患;I型糖尿病;乾癬;(ツタウルシによるものを含む。)接触性皮膚炎;橋本甲状腺炎;シェーグレン症候群;グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症;アジソン病(副腎の自己免疫疾患);自己免疫性多腺性疾患(自己免疫性多腺性症候群としても知られる。);自己免疫性脱毛症;悪性貧血;白斑、自己免疫性下垂体機能低下症;ギランバレー症候群;他の自己免疫疾患;T細胞白血病、胸腺腫、T及びB細胞リンパ腫、大腸癌、乳癌及び肺がんなど、PKCθ又は他のPKCファミリーキナーゼ(PKCαなど)が活性化又は過剰発現されている癌、又はPKCファミリーキナーゼ活性が腫瘍増殖若しくは生存を促進し、又は化学療法剤若しくは放射線に対する耐性を与える癌;糸球体腎炎、血清病、じんましん(uticaria)、呼吸アレルギー(喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎)又は皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患;scleracielma;菌状息肉腫;(急性呼吸器病症候群及び虚血/再潅流傷害などの)急性炎症反応;皮膚筋炎;円形脱毛症;慢性光線性皮膚炎;湿疹;ベーチェット病;掌蹠膿疱症;壊疽性膿皮症;セザリー症候群;アトピー性皮膚炎;全身性硬化症(systemic schlerosis);限局性強皮症;II型糖尿病;インシュリン抵抗性;糖尿病性網膜症;糖尿病性黄斑浮腫;糖尿病性神経障害;並びに糖尿病患者における心血管疾患などの多様な疾患を治療することが例示されるが、これらに限定されない。本発明は、タンパク質セリン−スレオニンキナーゼの阻害剤である本発明の化合物の治療的有効量を、このような治療を必要としている患者に投与することによって、アトピー性皮膚炎などの先述された疾患を治療する方法も提供する。
PKCβ及びζなど他のPKCファミリーキナーゼも、B細胞機能において重要である(Leitges M. et al. 1996 Science 273:788−791; Martin P. et al.2002 EMBO J. 15: 4049−4057)。この活性は、T細胞に対するそれらの効果に加え、本発明の化合物に対してさらなる抗自己免疫活性をもたらすであろう。この活性は、例えば、狼瘡、関節炎又は炎症性腸疾患などの自己免疫/炎症性疾患の治療において、特に価値があると思われる。PKCθは、B細胞中でも機能を果たし得る(Krappmann D. 2001 Molecular & Cellular Biology 21:6640−6650)。PKCθはマスト細胞中にも発現されており、PKCβ及びεは、それぞれ、好中球/肥満細胞及びマクロファージ機能において役割を果たしている。好中球、単球及びマクロファージ応答を阻害する能力は、T細胞に対する効果に加え、本発明の化合物に対してさらなる抗炎症活性をもたらすであろう。本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎及び腎臓中の免疫複合体の堆積によって誘導される糸球体腎炎の他の例の治療に対しても価値があるであろう。
さらに、PKCθ及びβを含むある種のPKCイソ酵素は、喘息、アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー性疾患において重要な役割を果たす肥満細胞及び好塩基球の脱顆粒において機能を発揮し得る。肥満細胞及び好塩基球応答を阻害する能力は、T細胞に対するそれらの効果を超えて、本発明の化合物に対してさらなる抗炎症活性をもたらすであろう。
B細胞、単球、マクロファージ、T細胞、肥満細胞、内皮細胞などに対する本発明の化合物の複合活性は、上記疾患の何れの治療においても、価値のあるツールであることが明らかとなるであろう。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、それらの病因に関わらず、先述の典型的な疾患の治療、例えば、セリン−スレオニンキナーゼと関連していると否とに関わらず、関節リウマチ、移植拒絶、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞媒介性過敏性疾患、乾癬、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息などのアレルギー性疾患、虚血性若しくは再潅流傷害、又はアトピー性皮膚炎の治療において有用である。
PKCθ及びある種の他のPKCイソ酵素は、II型糖尿病を有するヒト患者の骨格筋及び高脂肪誘導性インシュリン抵抗性の齧歯類モデルの骨格筋で異常に活性化される(Gray S. et al. 2003 European Journal of Clinical Investigation 33: 983−987及び該文献中に引用されている参考文献)。さらに、PKCβの小分子阻害剤は、糖尿病性網膜症、神経障害及び黄斑変性(IDDB:ルボキシスタウリン LY−333531)の治療の後期臨床試験が行われている。インシュリン抵抗性、II型糖尿病及びそれらの副作用の発生に関与する異常なPKCθ及び他のPKCイソ酵素活性を阻害する本発明の化合物の能力は、II型糖尿病に関連するインシュリン抵抗性及び網膜症の治療的に有益な好転をもたらし得る。
PKCθ及び他のPKCイソ酵素(PKCαなど)の異常な活性化は、多剤耐性の発生に関連している(Beck J.et al. 1996 Leukemia 10:426−433; Gill P. K. et al. 2001 Eur. J. Biochem 268:4151− 4157)。本発明の化合物は、癌患者において、例えば化学療法剤などの他の医薬の効力を増加させるために使用され得る。
T細胞、肥満細胞及び骨格筋の他に、PKCθは、血小板中でも特異的に発現されている(Chang JD et al. 1993 Journal of Biological Chemistry. 268:14208−14214)。本発明の化合物は、PKCθを阻害することを通じて、血小板の活性化を制御することによって、血栓塞栓性の有害な現象を予防又は治療するために治療的に使用され得る。
PKCβなどのPKCイソ酵素の阻害剤も、充実性腫瘍の齧歯類モデルにおいて、インビボで血管新生を阻害する(IDDB: LY−317615 Update November24th 2003 ; Teicher BA at al.International Journal ofAntimicrobial Agents 2001, 17 :Suppl 1 Abs S6. 03)。本発明の化合物は、腫瘍内の血管の数を減少することによって、脳、乳房、卵巣、胃、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃、肝細胞、結腸及び直腸細胞癌などの充実性腫瘍で治療的な効果を有し得る。
PKCα、θ及びβなどのPKCイソ酵素の阻害剤は、T及び/又はB細胞の増殖を阻害し、B及びT細胞リンパ腫並びに白血病を含む白血球の癌を治療する上で有用であり得る(IDDB summary: LY−317615)。
本発明の化合物は、以下の一般式:
式I
式I
前記記載は、本発明の幾つかの側面を要約したものにすぎず、いかなる意味においても、本発明を限定することを意図したものではなく、そのように解釈すべきでない。本明細書に引用されている全ての特許及びその他の刊行物は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の一実施形態によれば、式I:
R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R4は、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5は、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6は、H、Rf、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R7は、それぞれの事例で、独立に、H又はC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbは、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcは、それぞれの事例で、独立に、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdは、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reは、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfは、それぞれの事例で、独立に、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている。)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、JはNHである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、JはN(Rb)である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、JはOである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、nは1である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、nは2である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される1、2又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、6員、7員、8員、9員、10員又は11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、6員、7員、8員、9員、10員又は11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される1、2又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3はHである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、少なくとも一つの出現において、R3は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル又はハロである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ又は−ORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、H、−CH3、−CH2CH3又はORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル又はハロである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−C(=O)Rb、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、H又はC1−8アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、H又は不存在である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、Hである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、Rdから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0又は1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、Rdから独立に選択される1、2又は3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0又は1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、Rdから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、H、−CH3、−CH2CH3、−C(=O)CH(OH)CH3、−SO2CH3、C(=O)CH(CH3)OC(=O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−CH2CHCF2、−n−ブチル、−t−ブチル、−イソブチル、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOCH3、−(CH2)2OPh、−CH(CH3)エチル、−CH(CH3)CF3、−シクロペンチル又は−ORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5はHである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Hである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Rf、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、H、−CH3又は−CH2CH3である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、H又はC1−8アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Hである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、それぞれの事例で、独立に、C1−6アルキルである。
本発明の別の実施形態に従えば、式II
Jは、NH、N(Rb)、O又はSであり;
Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−O−、−OC(=O)−、−OC(=O)N(Ra)−、−OC2−6アルキルN(Ra)、−OC2−6アルキルO−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−、−N(Ra)−、−N(Ra)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)O−、−N(Ra)C(=O)N(Ra)−、−N(Ra)C(=NRa)N(Ra)−、−N(Ra)S(=O)2−、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)−又は−N(Ra)C2−6アルキルN(Ra)であり;
R1は、
R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルORa、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルORa、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R4は、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5は、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6は、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbは、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcは、それぞれの事例で、独立に、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、
Rdは、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reは、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;
Rfは、それぞれの事例で、独立に、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mは、それぞれの事例で、独立に、0、1、2、又は3であり;
nは1であり;並びに
pは、0、1又は2である。)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、JはNHである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、JはNCH3である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−、−N(Ra)−である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−S(=O)2N(Ra)−である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−、−N(Ra)−である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−S(=O)2N(Ra)−である。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R1は、
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R2は、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される1、2、又は3個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ又は−ORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、H又はC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、Hである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R4は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R5は、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Hである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、C1−6アルキルである。
別の実施形態では、上記及び下記実施形態と併せて、R6は、Hである。
別の実施形態に従えば、本発明は、
Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−又は−N(Ra)−であり;
R1が、
Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−又は−N(Ra)−であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaであり;
R4が、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5が、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルが、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mが、それぞれの事例で、独立に、0、1、2、又は3であり;
nが、1であり;並びに
pが、0、1又は2である、
式IIの化合物を提供する。
別の実施形態に従えば、本発明は、
Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−S(=O)2N(Ra)−であり;
R1が、
Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−S(=O)2N(Ra)−であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ又は−ORaであり;
R4が、H又はC1−6アルキルであり;
R5が、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H又はC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキル、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルがハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、NO2、NHSO2CH3、OH、CF3又はN−アセチルであり;
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、前記環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mが、それぞれの事例で、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;並びに
pが、0、1又は2である、
式IIの化合物を提供する。
別の実施形態に従えば、本発明は、本明細書の実施例に記載されている、式I及び/又はIIの具体的な化合物を提供する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る少なくとも一つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る化合物の有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症、臓器移植、急性移植又は異種移植及び同種移植拒絶、虚血性及び再潅流傷害、移植寛容誘導、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞媒介性過敏性疾患、接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、グレーブス病、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、自己免疫疾患、糸球体腎炎、血清病、じんましん(uticaria)、呼吸アレルギー、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、皮膚アレルギー、scleracielma、菌状息肉腫、急性炎症反応、急性呼吸器病症候群、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症(systemic schlerosis)、限局性強皮症、II型糖尿病;インシュリン抵抗性;糖尿病性網膜症;糖尿病性黄斑浮腫;糖尿病性神経障害;並びに心血管疾患の治療方法に関する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、PKCθ若しくは他のPKCファミリーキナーゼが、活性化され、過剰発現され、又は腫瘍の増殖若しくは腫瘍細胞、T細胞白血病、胸腺腫、T及びB細胞リンパ腫、大腸癌、乳癌及び肺癌の生存を促進し、又は化学療法剤に対する耐性を与える癌の治療方法に関する。
本発明の別の側面は、式I又はIIに属する上記実施形態の何れかに係る化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθによって媒介される疾病又は疾患を治療する方法に関する。
本発明の別の側面は、式I又はIIに属する上記実施形態の何れかに係る化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、T細胞の活性化に関連する疾病又は疾患を治療する方法に関する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る化合物を含む医薬の製造に関する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中の、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症、臓器移植、急性移植又は異種移植及び同種移植拒絶、虚血性及び再潅流傷害、移植寛容誘導、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞媒介性過敏性疾患、接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、グレーブス病、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、自己免疫疾患、糸球体腎炎、血清病、じんましん(uticaria)、呼吸アレルギー、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、皮膚アレルギー、scleracielma、菌状息肉腫、急性炎症反応、急性呼吸器病症候群、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症(systemic schlerosis)、限局性強皮症、II型糖尿病(type II diabes);インシュリン抵抗性;糖尿病性網膜症;糖尿病性黄斑浮腫;糖尿病性神経障害;並びに心血管疾患の治療のための医薬の製造に関する。
本発明の別の側面は、上記実施形態の何れか一つに係る化合物の有効量を投与することを含む、PKCθ若しくは他のPKCファミリーキナーゼが、哺乳動物中で、活性化されている、過剰発現されている、又は腫瘍の増殖が、腫瘍細胞の生存が、化学療法剤若しくは放射線治療に対する耐性が、T細胞白血病、胸腺腫、T及びB細胞リンパ腫、大腸癌、乳癌及び肺癌が促進されている癌の治療のための医薬の製造に関する。
本発明の化合物は、一般に、数個の不斉中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で図示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物並びに分離された鏡像異性体及びジアステレオマーを包含するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲は、「・・・及び・・・から選択される」、及び「・・・又は・・・である」という言語を用いた種のリストを含有する。(マーカッシュ群と称される場合がある。)この言語が本願において使用された場合、別段の記載がなければ、前記群全体、又はその任意の一つの要素、又はその任意の亜群を含むものとする。本言語の使用は、簡便のためのものにすぎず、いかなる意味においても、各要素の又は亜群の必要に応じた除去を制限するものではない。
別段の記載がなければ、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲に記載されている用語に適用される。
「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、フェニルは、C3−4シクロアルキル架橋で縮合され得る。
「ベンゾ基」は、単独で又は組み合わせで、二価の基C4H4=を意味し、その一例は、CH=CH−CH=CH−であり、これは、別の環に近接して結合されたときに、ベンゼン様の環−例えば、テトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
「Cα−βアルキル」は、分岐、環状若しくは直鎖の関係又は前記3つの任意の組み合わせ中にαからβ個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。本節で記載されているアルキル基は、二重又は三重結合も含有し得る。C1−8アルキルの例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」及び「ハロ」は、F、Cl、Br及びIから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Cα−βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合された任意の数−少なくとも1つ−の水素原子が、F、Cl、Br又はIによって置換されている、上記アルキル基を意味する。
「複素環」とは、少なくとも一つの炭素原子とN、O及びSから選択される少なくとも一つの他の原子とを含む環を意味する。特許請求の範囲に見出すことができる複素環の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「オキソ」は、二重結合によって炭素原子に共有結合された酸素原子を意味し、一般的にはカルボニル基とも称される。芳香環(完全に不飽和)が与えられる場合には、該環は「オキソ」基で置換することができない、すなわち、該環上にはカルボニル基が全く存在し得ないことが自明である。しかしながら、環が部分的又は完全に飽和されている場合には、環はカルボニル基を含有し得る。例えば、ピリミジノン環は、環中の炭素原子の一つがケトンである部分的に飽和された6員ヘテロアリール環である。
「薬学的に許容される塩」とは、当業者に周知である慣用の手段によって調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む(これらに限定されない。)、無機および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合には、カルボキシ基に対する薬学的に許容される適切な陽イオン対が当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオンなどが含まれる。「薬学的に許容される塩」のさらなる例については、下記及び「Berge et al. , J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977)」を参照されたい。
本明細書において疾病及び疾患の「治療」には、本発明の化合物、薬学的なその塩、又はこれらのうち何れかの薬学的組成物の、例えば、疼痛、炎症などの予防的処置を必要としていると考えられる対象(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)への予防的投与も含まれるものとする。
「脱離基」とは、一般的に、アミン、チオール又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を表す。このような脱離基は、本分野において周知である。このような脱離基の例には、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが含まれるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書に適宜記されている。
「保護基」は、一般的には、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基が求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応を起こさないようにするために使用される本分野で周知の基を表す。好ましい保護基は、本明細書に適宜記されている。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。アラルキルの例には、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩で必要に応じて置換されることができる、ベンジル、o−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9−(9−フェニルフルオレニル)、フェナントレニル、ジュレニルなどが含まれる。好ましくは6ないし10個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキル又は置換されたシクロアルケニルアルキル基の例には、シクロヘキセニルメチルなどが含まれるが、これに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが含まれる。アラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方の基によって一級アミノ基を保護することが可能であるように、同一のアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することが可能である。アミノ保護基は、それらが結合されている窒素と複素環、例えば、1,2−ビス(メチレン)ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することも可能であり、これらの複素環基は、隣接するアリール及びシクロアルキル環をさらに含むことができる。さらに、複素環基は、ニトロフタルイミジルなど、一、二又は三置換することができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を通じて酸化などの望ましくない反応に対して保護することもできる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、アラルキル基は、当業者によって好まれているように、一般に、アミン並びにヒドロキシル及びメルカプト基を保護するために使用される。アルキル基は、tert−ブチルなど、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのにも適した基である。
シリル保護基は、一又は複数のアルキル、アリール及びアラルキル基によって必要に応じて置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2−ビス(ジメチルシリル)ベンゼン、1,2−ビス(ジメチルシリル)エタン及びジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、一又はニシリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、N,N,O−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、別個の反応工程として、又はアルコールとの反応中にインシチュで、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾール若しくはDMFとのそれらの組み合わせ産物である。アミンをシリル化する方法及びシリル保護基を除去する方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステル又はアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の当業者に周知である。
保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は本分野において周知であり、酸加水分解、水素添加分解などが含まれる。好ましい方法は、アルコール、酢酸など又はそれらの混合物などの適切な溶媒系中での、パラジウム炭素を用いた水素添加分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去など、保護基の除去を含む。t−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、HCl又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を用いて除去することができる。生じたアミノ塩は、遊離のアミンを生成するために容易に中和することが可能である。
メチル、エチル、ベンジル、tert−ブチル、4−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素添加分解条件下で除去することが可能である。
本発明の化合物は、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、複素原子置換されたヘテロアリール基(Y’=O、S、NR)など、互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、これは、以下の例に図示されており、
一つの型が本明細書において命名され、記載され、表示され、及び特許請求の範囲に記載されていても、全ての互変異性形態が、このような名称、記載、表示及び特許請求の範囲の中に本来的に含まれるものとする。
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって想定される。プロドラッグとは、患者にプロドラッグを投与した後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理的作用を通じて、本発明の化合物へと化学的に修飾される活性又は不活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に関する妥当性及び技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、「Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier(1985)」を参照されたい。遮蔽されたカルボキシラート陰イオンの例には、アルキル(例えば、メチル、エチル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、アラルキル(例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル)及びアルキルカルボニルオキシアルキル(例えば、ピバロイルオキシメチル)などの、様々なエステルが含まれる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体として遮蔽されており、これは、インビボでエステラーゼによって切断されて、遊離の薬物とホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard J. Med. Chem. 2503(1989))。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含有する薬物は、N−アシルオキシメチル基で遮蔽されている(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとして遮蔽されている。EP 039,051(Sloan and Little,4/11/81)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示している。
「サイトカイン」とは、他の細胞の機能に影響を与える分泌性タンパク質を意味し、特に、免疫系の細胞又は炎症反応に関与する細胞間の相互作用の調節に関する。サイトカインの例には、インターロイキン1(IL−1)、好ましくはIL−1β、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン8(IL−8)及びTNF、好ましくはTNF−α(腫瘍壊死因子−α)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下の方法の一又は複数に従って合成することが可能である。不特定な立体化学を有する化合物の調製に関するので、一般的な手順が示されていることに留意すべきである。しかしながら、このような手順は、例えば、基に関する立体化学が(S)又は(R)である場合、一般的には、特異的な立体化学の化合物に適用することが可能である。さらに、周知の方法を用いて、例えば反転によって、反対の立体化学(すなわち、(S))を有する化合物を製造するために、しばしば、一つの立体化学(例えば、(R))を有する化合物を使用することが可能である。
頭字語
本明細書で使用される頭字語は次の意味を持つものとする:
BINAP:2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
LHMS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
rac−BINAP:ラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル
RBF:丸底フラスコ
TBAF:テトラ−ブチルフッ化アンモニウム
TBDPSCl:tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシラン
TMSCH2CN:トリメチルシラニルアセトニトリル
TsCl:トシルクロリド
5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの合成
本明細書で使用される頭字語は次の意味を持つものとする:
BINAP:2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
LHMS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
rac−BINAP:ラセミ2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル
RBF:丸底フラスコ
TBAF:テトラ−ブチルフッ化アンモニウム
TBDPSCl:tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシラン
TMSCH2CN:トリメチルシラニルアセトニトリル
TsCl:トシルクロリド
5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの合成
2−クロロ−イソニコチン酸(16.8g、0.107mol)、100mLの無水エタノール及び濃H2SO4(3.28mL、0.118mol)の混合物を、窒素下で、15時間、還流した。全出発物質を転化した後、前記混合物を室温に冷まし、全エタノールを減圧除去した。生じた混合物を250mLの酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。短カラムで精製し、表題化合物を淡黄色の液体として得た。MS(ES+):186(M+H)+。
段階B:3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(2)
200mLの無水THF中の15gの2−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(1)(81.4mmol)及び8.75mLの酢酸エチル(88mmol)の混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。前記混合物を、30分で、100mLのLHMS(THF中の1.0M)で処理した。生じた混合物を、0℃から室温で、15時間撹拌し、次いで、0℃にて、200mLの飽和NH4Clで急冷し、Ph6−7に調節した。水層を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムにより精製した。表題化合物を、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):228(M+H)+。
200mLの無水THF中の15gの2−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(1)(81.4mmol)及び8.75mLの酢酸エチル(88mmol)の混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。前記混合物を、30分で、100mLのLHMS(THF中の1.0M)で処理した。生じた混合物を、0℃から室温で、15時間撹拌し、次いで、0℃にて、200mLの飽和NH4Clで急冷し、Ph6−7に調節した。水層を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、カラムにより精製した。表題化合物を、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):228(M+H)+。
段階C:6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン(3)
182mLのエタノール及び50mLの水中の、11.2gの3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(2)(49.4mmol)及び13.74gの2−メチル−イソチオ尿素硫酸の混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。前記混合物を4.39gのCa(OH)2で処理し、0℃から室温で、15時間撹拌した。前記混合物を200mLの水で急冷して、pH6−7に調節し、次いでろ過し、200mLの水及び100mLのヘキサンで洗浄した。ろ過されたケークを、1.5Lの10%のメタノール/DCM中で溶解し、再度ろ過した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):254(M+H)+。
182mLのエタノール及び50mLの水中の、11.2gの3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(2)(49.4mmol)及び13.74gの2−メチル−イソチオ尿素硫酸の混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。前記混合物を4.39gのCa(OH)2で処理し、0℃から室温で、15時間撹拌した。前記混合物を200mLの水で急冷して、pH6−7に調節し、次いでろ過し、200mLの水及び100mLのヘキサンで洗浄した。ろ過されたケークを、1.5Lの10%のメタノール/DCM中で溶解し、再度ろ過した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):254(M+H)+。
段階D:4−クロロ−6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(4)
100mLのPOCl3中の、8.6gの6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン(3)(34mmol)の混合物を、80℃まで過熱し、窒素下で、4時間撹拌した。TLCは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷まし、全POCl3を減圧除去した。黒いケークを200mLのDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で慎重に洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗成生物をカラムにより精製して、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):272(M+H)+。
100mLのPOCl3中の、8.6gの6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3H−ピリミジン−4−オン(3)(34mmol)の混合物を、80℃まで過熱し、窒素下で、4時間撹拌した。TLCは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷まし、全POCl3を減圧除去した。黒いケークを200mLのDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で慎重に洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗成生物をカラムにより精製して、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):272(M+H)+。
段階E:[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(5)
5.95g(21.96mmol)の4−クロロ−6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(4)、100mLのCH3CN及び20mLのDCMを、250mLの(RBF)に添加した。その混合物を窒素下で、室温にて撹拌し、3.0gのK2CO3(21.96mmol)及び4.73mL(43.9mmol)のアミノアセトアデヒドジメチルアセタールを、室温で処理した。獲得した混合物を窒素下で、6時間、還流した。TLC及びMSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷まし、200mLの水で急冷させ、3×100mLのDCMで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、NA2SO4上で乾燥させた。粗生成物をカラムにより精製し(ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを1:1:0.05に割合で行なう)、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):341(M+H)+。
5.95g(21.96mmol)の4−クロロ−6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(4)、100mLのCH3CN及び20mLのDCMを、250mLの(RBF)に添加した。その混合物を窒素下で、室温にて撹拌し、3.0gのK2CO3(21.96mmol)及び4.73mL(43.9mmol)のアミノアセトアデヒドジメチルアセタールを、室温で処理した。獲得した混合物を窒素下で、6時間、還流した。TLC及びMSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷まし、200mLの水で急冷させ、3×100mLのDCMで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、NA2SO4上で乾燥させた。粗生成物をカラムにより精製し(ヘキサン/酢酸エチル/メタノールを1:1:0.05に割合で行なう)、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):341(M+H)+。
段階F:7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(6)
7.5g(21.96mmol)の[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(5)及び100mLの2N HCl水溶液を、500mLのRBFに添加し、その混合物を2時間還流した。MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷却し、100mLのトルエン及び5mLの濃H2SO4を室温で添加して、前記混合物をDean−Starkトラップで、4時間還流した。その反応物をMSを使用して続行した。全出発物質を消費した後、前記混合物を常温に冷ました。トルエン層をデカントし、水層を100mLの水で希釈して、慎重に5N NaOHで中和し、pH7に調節した。淡黄色の固体が沈殿し、ろ過して、50mLの水で洗浄した。粗生成物(6)をまずは2×50mLのトルエンで共沸乾燥させ、次いで真空オーブンで、50℃にて、24時間、乾燥させた。前記粗生成物を一層精製せずに、次の段階で直接的に使用した。次の段階において、前記粗生成物を非常に乾燥した状態に維持する必要がある。MS(ES+):265(M+H)+。
7.5g(21.96mmol)の[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(5)及び100mLの2N HCl水溶液を、500mLのRBFに添加し、その混合物を2時間還流した。MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を室温に冷却し、100mLのトルエン及び5mLの濃H2SO4を室温で添加して、前記混合物をDean−Starkトラップで、4時間還流した。その反応物をMSを使用して続行した。全出発物質を消費した後、前記混合物を常温に冷ました。トルエン層をデカントし、水層を100mLの水で希釈して、慎重に5N NaOHで中和し、pH7に調節した。淡黄色の固体が沈殿し、ろ過して、50mLの水で洗浄した。粗生成物(6)をまずは2×50mLのトルエンで共沸乾燥させ、次いで真空オーブンで、50℃にて、24時間、乾燥させた。前記粗生成物を一層精製せずに、次の段階で直接的に使用した。次の段階において、前記粗生成物を非常に乾燥した状態に維持する必要がある。MS(ES+):265(M+H)+。
段階G:5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(7)
5.5g(20.3mmol)の7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(6)及び100mLのPOCl3を、250mLのRBFに添加し、その混合物を3.55mL(20mmol)のDIEAで最初に処理した。前記混合物を超音波処理して、全出発物質を溶解した。前記混合物を95℃まで温め、更に3.55mL(20mmol)のDIEAでゆっくりと処理した。前記混合物を95℃で、4時間撹拌し、全出発物質を転化した。TLC及びMSを使用し、その反応を続行した。全POCl3を減圧除去した。残留物を500mLのDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で洗浄して、慎重にpH8に調節した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、カラムにより精製し(4:1から1:1:0.05のヘキサン/酢酸エチル/メタノールで行なう)、淡黄色の生成物(7)を得た。MS(ES+):265(M+H)+。
5.5g(20.3mmol)の7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(6)及び100mLのPOCl3を、250mLのRBFに添加し、その混合物を3.55mL(20mmol)のDIEAで最初に処理した。前記混合物を超音波処理して、全出発物質を溶解した。前記混合物を95℃まで温め、更に3.55mL(20mmol)のDIEAでゆっくりと処理した。前記混合物を95℃で、4時間撹拌し、全出発物質を転化した。TLC及びMSを使用し、その反応を続行した。全POCl3を減圧除去した。残留物を500mLのDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で洗浄して、慎重にpH8に調節した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、カラムにより精製し(4:1から1:1:0.05のヘキサン/酢酸エチル/メタノールで行なう)、淡黄色の生成物(7)を得た。MS(ES+):265(M+H)+。
5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(2.0g、7.6mmol)、20mLのNMP、(S)−N−Boc−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.6g、8.3mmol)、K2CO3(1.05g、7.6mmol)及びDIEA(1.3mL、7.6mmol)を、100mLのRBFに添加した。前記混合物を窒素下で、室温にて、15時間撹拌し、全出発物質を転化した。その反応混合物を100mLの氷水にゆっくりと添加し、白い固体を沈殿した。その沈殿物をろ過して、50mLの水で洗浄し、フラッシュクロマトグラフにより一層精製して、表題化合物を得た。MS(ES+):427(M+H)+。
段階A:5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.426g、1mmol)、50mLのトルエン及び2.5mLのDMF並びに(S)−α−メチルベンジルアミン(0.14mL、1.08mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間発泡させた窒素により脱気した。Pd(OAc)2(23mg、0.1mmol)、BINAP(62mg、0.1mmol)及びNaOtBu(0.192g、2.0mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、5−{7−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):512(M+H)+。
段階B:0.5g(0.98mmol)の5−{7−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び10mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。その混合物をジオキサン中の2.5mLの4N HClで処理し、室温で、1時間、撹拌した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):412(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、100mg(0.24mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.2mL(2.4mmol)のアセトン、45mg(0.72mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで必然的に処理した。前記混合物を室温で、15時間撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):454(M+H)+。
20mLのCH3CN中の、50mg(0.12mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、26mg(0.24mmol)のブロモエタン及び33mg(0.24mmol)のK2CO3で処理した。前記混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を50mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、20mgの表題化合物を、黄色の固体として得た。MS(ES+):440(M+H)+。
段階A:5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22g、0.5mmol)、50mLのトルエン及び2.5mLのDMF並びに(R)−α−メチルベンジルアミン(0.07mL、0.55mmol)を、100mLのRBFに添加した。前記混合物を1時間、窒素により脱気した。Pd(OAc)2(12mg、0.05mmol)、BINAP(31mg、0.05mmol)及びNaOtBu(0.69g、1.0mmol)を添加した後、前記混合物を90℃まで温め、窒素下で、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(R)−5−{7−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):512(M+H)+。
段階B:0.25g(0.49mmol)の(R)−5−{7−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び5mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて撹拌した。その混合物をジオキサン中の2.0mLの4N HClで処理して、室温で、1時間撹拌した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、200mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):412(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、100mg(0.24mmol)の(R)−{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンを、0.2mL(2.4mmol)のアセトン、45mg(0.72mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。その混合物を室温で、15時間撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):454(M+H)+。
段階A:5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.14g、0.33mmol)、20mLのトルエン及び2.5mLのDMF並びに1,2−ジメチル−プロピルアミン(0.057g、0.66mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、窒素により脱気した。Pd(OAc)2(7.4mg、0.033mmol)、BINAP(21mg、0.033mmol)及びNaOtBu(0.063g、0.66mmol)を添加した後、前記混合物を90℃まで温め、窒素下にて、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、5−{7−[2−(1,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):478(M+H)+。
段階B:0.1g(0.21mmol)の5−{7−[2−(1,2−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリジン−4−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び5mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。その混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):378(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、25mg(0.066mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1,2−ジメチル−プロピル)−アミンの混合物を、38mg(0.66mmol)のアセトン、41mg(0.66mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。前記混合物を15時間、室温で、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):420(M+H)+。
段階A:5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.22g、0.5mmol)、50mLのトルエン及び2.5mLのDMF、並びにC−ナフタリン−1−イル−メチルアミン(94mg、0.6mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡させた窒素で脱気した。Pd(OAc)2(12mg、0.05mmol)、BINAP(31mg、0.05mmol)及びNaOtBu(0.69g、1.0mmol)を添加した後、その混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷却し、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、0.25gのを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):548(M+H)+。
段階B:5−(7−{2−[(ナフタリン−1−イルメチル)−アミノ]−ピリジン−4−イル}−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び5mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。前記混合物をジオキサン中の2.0mLの4N HClで処理し、室温で、1時間、撹拌した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):448(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、92mg(0.2mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ナフタリン−1−イルメチル−アミンの混合物を、0.12g(2.0mmol)のアセトン、41mg(0.66mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。前記混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):490(M+H)+。
段階A:4−クロロ−6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(2.13g、7.86mmol)、100mLのCH3CN、(S)−N−Boc−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(1.71g、8.65mmol)及びK2CO3(1.1g、7.86mmol)を、250mLのRBFに添加した。その混合物を窒素下で、4時間、還流し、全出発物質が転化した。その反応混合物を室温に冷まし、200mLの酢酸エチルで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、中間体の5−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+):434(M+H)+。
段階B:5−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチル−スルファニルピリミジン−4−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.433g、1mmol)、50mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.15mL、1.2mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡させた窒素で脱気した。Pd(OAc)2(23g、0.1mmol)、BINAP(62mg、0.1mmol)及びNaOtBu(0.192g、2.0mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、5−{2−メチルスルファニル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):519(M+H)+。
段階C:0.4g(0.77mmol)の5−{2−メチルスルファニル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリンミジン−4−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び10mLメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。その混合物をジオキサン中の2.5mLの4N HClで処理して、室温で、1時間、撹拌した。前記混合物を100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):419(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、0.13g(0.31mmol)の{4−[6−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.2mL(3.1mmol)のアセトン、0.19g(3.1mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。前記混合物を室温で、15時間撹拌すると、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):461(M+H)+。
段階A:15mLのメタノール及び10mLのアセトン中の、0.36g(1.06mmol)の[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミンの混合物を、4mLの水中の、0.37g(0.6mmol)のオキソン及び32mg(0.106mmol)のテトラブチルアンモニウム硝酸で、0℃で処理した。その混合物を0℃で、4時間撹拌し、全出発物質が転化した。その反応混合物を10mLの飽和Na2S2O3で処理し、3×50mLのDCMで抽出して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体の[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミンを得た。MS(ES+):357(M+H)+。
段階A:[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(0.21g、0.59mmol)、10mLのDMF、(S)−2−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(0.15g、0.7mmol)及びK2CO3(0.24g、1.77mmol)を、100mRBFに添加した。その混合物を窒素下で、100℃にて、15時間撹拌し、全出発物質が転化した。その反応混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、50mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体の[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミンを得た。MS(ES+):433(M+H)+。
段階B:[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミン(0.2g、0.46mmol)、25mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.071mL、0.55mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で気脱した。Pd(OAc)2(11mg、0.046mmol)、BINAP(29mg、0.046mmol)及びNaOtBu(0.088g、0.92mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色の固体として化合物を得た。MS(ES+):518(M+H)+。
ジオキサン中の4N HCl(1mL)及び数滴のメタノールを、5−{7−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.022g、0.043mmol)に添加した。1時間後、その反応物を真空濃縮して、その残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルム(3×)で抽出した。混合有機抽出物を(K2CO3)で乾燥させ、ろ過して、真空濃縮し、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。MS(ES+):413.1[M+H]+、411.2[M−H]−。
アセトン(1mL)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.45g、2.14mmol)を、クロロホルム(5mL)中の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの水溶液(0.25g、0.61mmol)に添加し、70℃で、2時間撹拌した。室温に冷却する際、その反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄して、(K2CO3)で乾燥させた。MeOH/CHCl3中の1%の2M NH3における粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を灰白色の固体として得た。MS(ES+):455.2[M+H]+、453.2[M−H]−。
ジオキサン中の4N HCl(1mL)及び数滴のメタノールを、5−[2’−(1−フェニル−エチルアミノ)−[4,4’]ビピリジニル−2−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.027g、0.058mmol)に添加した。1時間後、その反応物を真空濃縮し、残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルム(3×)で抽出した。混合有機抽出物を、(K2CO3)で乾燥させ、ろ過して、真空濃縮し、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。MS(ES+):327.4[M+H]+、370.3[M−H]−。
ホルムアルデヒド(37%重量、0.07g、5.40mmol、20当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.06g、0.27mmol、2.00当量)を、0℃にて、2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−ピリミジン−4−オンの溶液(0.05g、0.13mmol、1.00当量)に添加した。その溶媒を蒸発した後、反応物を一晩、室温に温めた。ろ過及びHPLCによる精製で、目的生成物を灰白色の固体として得る。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(d,J=5.2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.337−7.35(m,2H),6.98(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.35(s,1H),5.09(s,br,1H),4.78−4.74(m,1H),4.42(s,1H),3.51−3.42(m,6H),3.05(d,J=10.4Hz,1H),2.89(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),2.43(s,3H),1.95(d,J=9.6Hz,1H),1.74(d,J=10.0Hz,1H),1.58(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(CDCl3,400MHz):δ165.25,158.66,157.76,156.90,148.57,145.93,144.52,128.71,127.07,125.82,110.56,104.18,101.38,63.30,61.55,59.63,54.20,52.21,41.28,34.49,32.71,24.51ppm;MS(ES+):417.2(M+H)+;(ES−):415.5(M−H)−.HRMSはC24H29N6Oに対し417.2403を算出し、417.2414を検知した。
段階A:3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
5mLの無水THF中の、2−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(10.28g、55mmol)及び4.8gの酢酸エチル(65mmol)の溶液を、窒素下で、0℃にて、60.8mLのLHMS(THF中1.0M)にゆっくりと添加した。その生じた混合物を0℃から室温で、15時間、撹拌し、900mLのヘキサンで急冷した。室温で、2時間の撹拌後、形成された固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルリチウムエノラートを得た。
段階B:6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3−メチル−ピリミジン−4−オン
10mLのエタノール及び10mLのDMC中の、7.44gの3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルリチウムエラノート(32mmol)、チオ尿素(2.42g、32mmol)及び炭酸カリウム(4.6g、33mmol)の混合物を、窒素下で、95℃にて、一晩加熱した。その混合物を室温に冷まし、ヨウ化メチル(4.8mL)で処理し、次いで一晩撹拌した。前記混合物を150mLの氷水で急冷した。形成された固体をろ過し、水で洗浄して、表題化合物を得た。MS(ES+):268(M+H)+。
10mLのエタノール及び10mLのDMC中の、7.44gの3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルリチウムエラノート(32mmol)、チオ尿素(2.42g、32mmol)及び炭酸カリウム(4.6g、33mmol)の混合物を、窒素下で、95℃にて、一晩加熱した。その混合物を室温に冷まし、ヨウ化メチル(4.8mL)で処理し、次いで一晩撹拌した。前記混合物を150mLの氷水で急冷した。形成された固体をろ過し、水で洗浄して、表題化合物を得た。MS(ES+):268(M+H)+。
段階C:1,1−ジメチルエチル5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩
0℃にて、78mLのアセトニトリル中の、過酸化尿素付加化合物(Aldrich、10.44g、110mmol)及びトリフルオロ無水酢酸(46.8g、222mmol)から現場形成される、33mLのトリフルオロ過酢酸溶液を、アセトニトリル(50mL)中の、6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3−メチル−ピリミジン−4−オン(2.39g、8.9mmol)に、0℃にて、添加した。その混合物を0℃で、40分間、撹拌し、炭酸ナトリウム(18.4g)をゆっくりと添加した。20分後、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−(Aldrich、2.3g、11.6mmol)を添加した。その混合物を0℃から室温で、一晩撹拌した。酢酸エチル(700mL)を添加し、前記混合物を塩水(4×100mL)で洗浄して、乾燥させ、ろ過し、蒸発することにより、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフ精製(シリカゲル、20−75%のETOAc/ヘキサン)により、1,1−ジメチルエチル5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩を得た。MS(ES+):418.3(M+H)+。
0℃にて、78mLのアセトニトリル中の、過酸化尿素付加化合物(Aldrich、10.44g、110mmol)及びトリフルオロ無水酢酸(46.8g、222mmol)から現場形成される、33mLのトリフルオロ過酢酸溶液を、アセトニトリル(50mL)中の、6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−3−メチル−ピリミジン−4−オン(2.39g、8.9mmol)に、0℃にて、添加した。その混合物を0℃で、40分間、撹拌し、炭酸ナトリウム(18.4g)をゆっくりと添加した。20分後、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−(Aldrich、2.3g、11.6mmol)を添加した。その混合物を0℃から室温で、一晩撹拌した。酢酸エチル(700mL)を添加し、前記混合物を塩水(4×100mL)で洗浄して、乾燥させ、ろ過し、蒸発することにより、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフ精製(シリカゲル、20−75%のETOAc/ヘキサン)により、1,1−ジメチルエチル5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩を得た。MS(ES+):418.3(M+H)+。
段階D:2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−6−[2−((1S)−1−フェニルエチル)−アミノ]−ピリジン−4−イル]−3H−ピリミジン−4−オン
実施例3に記載の方法に従って、1,1−ジメチルエチル5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩から、表題化合物を生成した。MS(ES+):403.4(M+H)+。
実施例3に記載の方法に従って、1,1−ジメチルエチル5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−クロロ−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩から、表題化合物を生成した。MS(ES+):403.4(M+H)+。
段階A:トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン、(2S,4S)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(13.1g、100mmol)及び50mLの無水エタノールを、250mLのRBFに添加した。上記の混合物を0℃に冷却し、全懸濁液が溶解するまでHClガスで飽和した。前記混合物を窒素下で、2時間還流した。前記混合物を室温に冷まし、全溶媒を真空除去した。残留物を冷蔵庫で、15時間保存し、白い沈殿物をろ過し、3×50mLの無水エーテルで洗浄し、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステルHCl塩を、白い固体として得た。MS(ES+):160(M+H)+。
段階B:250mLの1N NaOH中の、19.5g(100mmol)の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステルHCl塩の混合物を、0℃に冷まし、窒素下で撹拌した。前記混合物を26gの(Boc)2Oで処理し、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を50mLの塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(2S,4R)4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルを、23gの白い固体として得た。MS(ES+):260(M+H)+。
段階C:100mLのTHF中の、5.2g(20mmol)の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルを、0.76g(20mmol)のLAHで、0℃にて、処理した。その混合物を0℃から室温で、3.5時間撹拌した。前記混合物を0℃に冷却し、過剰のLAHを10mLの酢酸エチルで急冷した。高純度の白い沈殿物を形成するまで、飽和NH4Clを慎重に添加し、ろ過して、3×100mLの酢酸エチルで洗浄した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(2S,4R)4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、無色の油として得た。MS(ES+):218(M+H)+。
段階D:20mLのピリジン中の、4.0g(18mmol)の(2S,4R)4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、0℃に冷却して、窒素下で、撹拌した。前記混合物を14g(74mmol)のTsClで処理した。前記混合物を0℃から室温で、15時間撹拌し、100mLの氷水に添加して、10分間撹拌した。淡黄色の固体を収集して、フラッシュクロマトグラフィーで更に精製し、Ts保護の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、6.7gの白い固体として得た。MS(ES+):548(M+Na)+
段階E:10mLのトルエン中の、0.52g(1mmol)のTs保護の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1.1mL(10mmol)のtert−ブチルアミンの混合物を、密閉管で、110℃に過熱し、15時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、全溶媒を真空除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。(1S,4S)−5−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白い固体として得た。MS(ES+):255(M+H)+。
段階E:10mLのトルエン中の、0.52g(1mmol)のTs保護の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1.1mL(10mmol)のtert−ブチルアミンの混合物を、密閉管で、110℃に過熱し、15時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、全溶媒を真空除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。(1S,4S)−5−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白い固体として得た。MS(ES+):255(M+H)+。
段階F:0.12g(0.47mmol)の(1S,4S)−5−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、10mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。その混合物をジオキサン中の2.5mLの4N HClで処理し、室温で、1時間撹拌した。その溶媒を真空で除去し、粗生成物の(1S,4S)−2−tert−ブチル−2,5−ジアザービシクロ[2.2.1]ヘプタンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):155(M+H)+。
段階G:20mLのDCM中の、上記の0.15gの粗生成物(1S,4S)−2−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの混合物を、0.245mLのDIEA(1.3mmol)及び0.124g(0.6mmol)の5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンで処理した。前記混合物を窒素下で、室温にて、15時間撹拌した。次いで、前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(S,S)−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(5−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを、黄色の固体として得た。MS(ES+):383(M+H)+。
段階H:(S,S)−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(5−tert−ブチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.15g、0.39mmol)、20mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.061mL、0.47mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気し、Pd(OAc)2(9mg、0.039mmol)、BINAP(25mg、0.039mmol)及びNaOtBu(0.075g、0.78mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温めて、窒素下で、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷却し、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):468(M+H)+。
段階A:20mLのDMF中の、4.2g(16.2mmol)の(2S,4R)4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルの混合物を、1.65g(24.3mmol)のイミダゾール及び5.1mL(19.5mmol)のTBDPSClで、0℃にて、必然的に処理した。前記混合物を0℃から室温にて、2時間、撹拌し、200mLの酢酸エチルで希釈して、3×50mLのH2O及び50mLの塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(2S,4R)−4−TBDPSヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、無色の油として得た。MS(ES+):498(M+H)+。
段階B:50mLのTHF中の、1.0g(2mmol)の(2S,4R)−4−TBDPSヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び0.23g(2.4mmol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl塩の混合物を、0℃に冷却し、窒素下で撹拌した。前記混合物を7.2mL(10mmol)のMeMgBrで滴下して処理し、その混合物を0℃から室温で、4時間撹拌した。前記混合物を10mLの1N HClを含有する100mLの氷水に添加し、10分間撹拌し、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を50mLの塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(2R,4R)−2−アセチル−4−TBDPSヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の油として得た。MS(ES+):468(M+H)+。
段階C:20mLのTHF/H2O(9:1)中の、0.65g(1.39mmol)の(2S,4R)−2−アセチル−4−TBDPSヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、0.11g(2.78mmol)のNaBH4で、0℃にて、処理した。前記混合物を0℃から室温で、2時間撹拌し、100mLの酢酸エチルで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、(2S,4R)−4−TBDPSヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の油として得た。MS(ES+):470(M+H)+。
段階D:10mLのTHF中の、0.36g(0.77mmol)の(2S,4R)4−TBDPSヒドロキシ)−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、1.2mL(1.15mmol)のTBAFで、0℃にて、処理した。前記混合物を0℃から室温で、1時間撹拌し、セライトでろ過して、3×50mLの酢酸エチルで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、その溶媒を真空で除去して、粗生成物の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、薄黄色の油として得た。MS(ES+):242(M+H)+。
段階E:10mLのピリジン中の、0.18gの粗生成物の(2S,4R)4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、0℃に冷却して、窒素下で撹拌した。前記混合物を0.6g(3.1mmol)のTsClで処理し、その混合物を0℃から室温で、15時間、撹拌した。全溶媒を真空で除去した後、残留物を100mLのDCMで希釈し、3×50mLのH2O及び50mLの塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。前記溶媒を真空で除去し、粗生成物のTs保護の(2S,4R)4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):540(M+H)+。
段階F:10mLのトルエン中の、0.40gの粗生成物のTs保護の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び0.6mL(7.4mmol)のイソプロピルアミンの混合物を、密閉管中で、130℃に過熱し、15時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、全溶媒を真空で除去して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。5−イソプロピル−6−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白い固体として得た。MS(ES+):255(M+H)+。
段階G:30mg(0.12mmol)の(1S,4S)−5−イソプロピル−6−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び2mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、その混合物を窒素下で、室温にて、撹拌した。前記混合物をジオキサン中の0.5mLの4N HClで処理し、室温で、1時間撹拌した。その溶媒を真空で除去し、粗生成物の(1S,4S)−2−イソプロピル−3−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):155(M+H)+。
段階H:20mLのDCM中の、20mgの粗生成物の(1S,4S)−2−イソプロピル−3−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの混合物を、0.1mLのDIEA及び40mgの5−クロロ−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンで処理した。その混合物を窒素下で、室温にて、15時間撹拌し、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、(S,S)−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(5−イソプロピル−6−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを、黄色い固体として得た。MS(ES+):383(M+H)+。
段階I:(7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(5−イソプロピル−6−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(20mg)、20mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.061mL、0.47mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気し、Pd(OAc)2(9mg、0.039mmol)、BINAP(25mg、0.039mmol)及びNaOtBu(0.075g、0.78mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷却し、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):468(M+H)+。
段階A:4−クロロ−6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.54g、2.0mmol)、50mLのCH3CN、2−アミノエタノール(0.24mL、4.0mmol)、K2CO3(0.27g、2.0mmol)を、250mLのRBFに添加した。その混合物を窒素下で、4時間、還流し、全出発物質を転化した。その反応混合物を室温に冷却して、200mLの酢酸エチルで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体の2−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノールを得た。MS(ES+):297(M+H)+。
段階B:3mLのDMF中の、0.47g(1.58mmol)の2−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノールの混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。前記混合物を0.45mL(1.74mmol)のTBDPSClで処理し、0℃から室温で、15時間、撹拌した。前記混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、3×50mLのH2O及び20mLの塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−アミンを得た。MS(ES+):535(M+H)+。
段階C:20mLのTHF中の、0.73g(1.36mmol)の2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−アミンの混合物を、0℃にて、4mLのH2O中の、0.5g(0.82mmol)のオキソン及び41mg(0.136mmol)のテトラブチル−硝酸アンモニウムで処理した。前記混合物を0℃で、4時間、撹拌し、全出発物質が転化した。その反応混合物を、10mLの飽和Na2S2O3で処理し、3×50mLのDCMで抽出して、Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体の[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル]−アミンを得た。MS(ES+):551(M+H)+。
段階D:[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.5g、0.91mmol)、10mLのDMF、(S)−2−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(0.23g、1.1mmol)及びK2CO3(0.313g、2.28mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を窒素下で、100℃にて、15時間撹拌し、全出発物質が転化した。その反応混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈して、50mLの飽和NaHCO3、3×50mLのH2O及び20mLの塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフによる精製後、中間体の[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンを得た。MS(ES+):627(M+H)+。
段階E:[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.35g、0.6mmol)、50mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.11mL,0.84mmol)を、100mLの丸底フラスコに加えた。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気した。Pd(OAc)2(14mg、0.06mmol)、BINAP(37mg、0.06mmol)及びNaOtBu(0.12g、1.2mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、中間体の[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−{2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):712(M+H)+。
段階F:10mLのTHF中の、[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−{2−(5−イオプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン(0.15g、0.2mmol)を、窒素下で、0℃にて撹拌し、0.32mL(0.32mmol)のTBAF(THF中1.0M)で処理して、1時間撹拌した。その混合物を20mLの飽和NH4Clで急冷し、3×50mLのDCMで抽出して、混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):474(M+H)+。
1mLのクロロホルム中の、25mg(0.061mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、1mLのメタノールを必然的に添加する前に、0.011mL(0.12mmol)のブチルアルデヒド及び26mg(0.12mmol)のNaBH3(CN)で処理した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を、室温で、15時間撹拌した。その反応混合物を20mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):468(M+H)+。
1mLのクロロホルム中の、40mg(0.098mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、1mL(大過剰)トリフルオロアセトン及び62mg(0.29mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで1mLのメタノールを添加した。生成のための完全な転化前に混合物を急冷した際、前記混合物を室温で、15時間撹拌した。その反応混合物を20mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物をジアステレオマーの混合物(HPLCにより9:1)として得た。MS(ES+):508(M+H)+。
3mLのクロロホルム中の、130mg(0.32mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.29mL(3.2mmol)の2−ブタノン及び210mg(1.0mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで5mLのメタノールを添加した。全出発物質が生成のため添加したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、3時間撹拌した。その反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):468(M+H)+。
3mLのクロロホルム中の、120mg(0.28mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.25mL(2.8mmol)のシクロペタノン及び180mg(0.84mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで5mLのメタノールを添加した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、3時間撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):480(M+H)+。
3mLのメタノール中の、96mg(0.23mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.17mL(2.3mmol)のホルムアルデヒド(水中37%)及び150mg(0.70mmol)のNaBH3(CN)で処理した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、1時間撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):426(M+H)+。
2.5mLのクロロホルム中の、113mg(0.27mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.20mL(2.7mmol)のプロピオンアルデヒド及び180mg(0.82mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで2.5mLのメタノールを添加した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、1時間撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):454(M+H)+。
2,5mLのクロロホルム中の、110mg(0.26mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.24mL(2.6mmol)のイソブチルアルデヒド及び170mg(0.78mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで2.5mLのメタノールを添加した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、1時間撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):468(M+H)+。
2.5mLのクロロホルム中の、100mg(0.24mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、0.25mL(2.4mmol)のベンズアルデヒド及び160mg(0.73mmol)のNaBH3(CN)で処理し、次いで2.5mLのメタノールを添加した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、5分間撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):502(M+H)+。
5mLのアセトニトリル中の、100mg(0.24mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン及び70mg(0.48mmol)の炭酸カリウムの溶液を、0.074mL(0.48mmol)のβ−ブロモフェネトールで、0℃にて、処理した。全出発物質が転化したことをMSが示した際、その混合物を、16時間、室温に冷却する前に、前記化合物を50℃で、8時間、撹拌した。前記反応混合物を50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーよる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):532(M+H)+。
2mLのアセトニトリル中の、50mg(0.12mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン及び30mg(0.24mmol)の炭酸カリウムの溶液を、0.040mL(0.24mmol)の3−フェノキシ−プロピル臭化物で、0℃にて、処理した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を50℃で、16時間撹拌した。前記反応混合物を室温に冷却し、50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。HPLCによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):546(M+H)+。
20mLのメタノール中の、100mg(0.25mmol)の{4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの溶液を、5mLの(過剰)酸化プロピレンで、0℃にて、処理した。全出発物質が生成のため転化したことを、MSが示した際、その混合物を室温で、16時間撹拌した。前記反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):470(M+H)+。
段階A:7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプト−2−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン
5−クロロ−7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(54mg、0.17mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロエチルエステル(32mg、0.18mmol)、K2CO3(27mg、0.20mmol)及び5mLのアセトニトリルを、RBFに添加した。出発物質が観察されていない際に、その混合物を、窒素下で、還流にて、4時間撹拌した。前記反応混合物を室温に冷却し、50mLのDCMで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):391(M+H)+。
段階B:(4−{5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル}−ピリジン−4−イル)−(1−フェニル−エチル)−アミン
7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(40mg、0.10mmol)、1mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.015mL、0.11mmol)を、RBFに添加した。その混合物を、1時間、溶液をとおして窒素を発泡することにより脱気した。Pd(OAc)2(2mg、0.01mmol)、rac−BINAP(6mg、0.01mmol)及びNaOtBu(0.20mg、0.21mmol)を添加した後、前記混合物を90℃まで温め、窒素下で、3時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、50mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。予備的TLCで精製した後、表題化合物を得た。MS(ES+):476(M+H)+。
7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(40mg、0.10mmol)、1mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(0.015mL、0.11mmol)を、RBFに添加した。その混合物を、1時間、溶液をとおして窒素を発泡することにより脱気した。Pd(OAc)2(2mg、0.01mmol)、rac−BINAP(6mg、0.01mmol)及びNaOtBu(0.20mg、0.21mmol)を添加した後、前記混合物を90℃まで温め、窒素下で、3時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、50mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。予備的TLCで精製した後、表題化合物を得た。MS(ES+):476(M+H)+。
段階A:2−クロロ−イソニコチン酸(7.9g、50mmol)及び100mLのDCMを、250mLのRBFに添加した。上記混合物を0℃に冷まし、8.7mL(100mmol)の(COCl)2及び1mLのDMFで処理した。前記混合物を温め、窒素下で、2時間還流した。前記混合物を室温に冷まし、全溶媒を真空で除去した。残留物を100mLのCH3CN/THF(1:1)で溶解し、0℃に冷まして、ヘキサン(38mL、75mmol)中のTMSCH2CN 2.0Mで処理した。前記混合物を0℃から室温で、2時間撹拌し、全溶媒を真空で除去した。その残留物を100mLのDCMで溶解し、0℃に冷却して、エーテル(100mL、100mmol)中の1N HClで処理した。前記混合物を0℃から室温で、15時間撹拌し、その混合物を100gの氷上にそそぎ、30分間撹拌して、3×50mLのDCMで抽出した。混合有機層を50mLの塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、2−クロロ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エタノンを、黄色の固体として得た。MS(ES+):190(M+H)+。
段階B:窒素下で撹拌した、50mLのTHF中の、3.75mL(26.6mmol)のTMS イソチオシアナートの混合物を、3.52g(17.8mmol)の2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルで処理した。前記混合物を室温で、15時間、撹拌し、次いで50℃に温め、2時間、撹拌した。前記混合物を0℃に冷却し、2×50mLのDCMで抽出した20mLのH2Oで急冷した。混合有機層を50mLの塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、5−チオカルバモイル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):258(M+H)+。
段階C:20mLのエタノール中の、0.19g(1mmol)の2−クロロ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エタノン及び0.257g(1mmol)の5−チオカルバモイル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、密閉管中で、窒素下にて、2時間、還流した。前記混合物を室温に冷却し、全溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):293M+H)+。5−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS(ES+):393(M+H)+。
段階D:50mLのトルエン中の、0.17g(0.58mmol)の[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び0.089mL(0.7mmol)の(S)−α−メチルベンジルアミンの混合物を、1時間、発泡した窒素で脱気した。Pd(OAc)2(13mg、0.058mmol)、BINAP(36mg、0.058mmol)及びNaOtBu(0.11g、1.16mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷やし、100mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、150mgの表題化合物を、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):378(M+H)+。
2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.6g、15mmol)及び酢酸銅(II)(1.4g、7.5mmol)を、塩化メチレン(25mL)及びエタノール(25mL)中の、3−クロロインダゾール(1g、6.6mmol)の溶液に添加し、次いでトリエチルアミン(2mL、15mmol)を添加した。生じた混合物を室温で、20時間、激しく撹拌した。その反応物をろ過して、灰色の固体を処分した。青いろ過物を真空濃縮し、残留物を塩化メチレン中で溶解して、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。25:10:65及び35:10:55の割合のEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの粗生成物の混合物におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、白い固体として得た。MS(ES+):264.0(M+H)+。
酢酸パラジウム(0.025g、0.11mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.069g、0.1mmol)及び(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン(0.18mL,1.38mmol)を、窒素下で、トルエン(6mL)中の、3−クロロ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール(0.29g、1.1mmol)の溶液に添加し、次いでナトリウムt−ブトキシ(0.3g、3.1mmol)を添加し、次いでナトリウムt−ブトキシド(0.2g、3.1mmol)を添加した。生じた混合物を、70℃で、1時間、撹拌し、その間、TLC及びHPLCが反応完了を示した。室温に冷ました後、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄して、NgSO4上で乾燥させた。25:10:65、35:10:55及び50:10:40の割合のEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの粗生成物の混合物におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、黄褐色の固体として得た。MS(ES+):349.3(M+H)+、347.1[M−H]−。
酢酸パラジウム(0.011g、0.05mmol)、rac−2,2’−ビス[ジフェニルホスフィノ]−1,1’−ビナフチル(0.03g、0.05mmol)及びt−ブチル(1S,4S)−(−)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(0.41g、0.72mmol)を、窒素下で、トルエン(3mL)中の、[4−(3−クロロ−インダゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1−フェニル−エチル)−アミン(0.17g、0.48mmol)の溶液に添加し、次いで、ナトリウムt−ブトキシド(0.13g、1.3mmol)を添加した。生じた混合物を、90℃で、20時間、撹拌した。室温に冷ました後、その反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄して、(MgSO4)上で乾燥させた。25:10:65、40:10:50、50:10:40、60:10:30及び70:10:20の割合の、EtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの粗生成物の混合物におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。MS(ES+):511.4(M+H)+、509.2[M−H]−。
ジオキサン(1mL)中の、4N HCl及び数滴のメタノールを、5−{1−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.044g、0.086mmol)に添加した。室温で、30分間、撹拌した後、その反応物を真空濃縮し、残留物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウムに分配して、水層を塩化メチレン(2×)で逆抽出した。混合有機抽出物を(K2CO3)で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。MeOH/CHCl3中の、1%、3%及び5%の2M NH3におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、クリーム色の固体として得た。MS(ES+):411.3(M+H)+、409.5[M−H]−。
アセトン(0.5mL)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.039g、0.18mmol)を、クロロホルム(1mL)中の、{4−[3−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾール−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン(0.03g、0.074mmol)の溶液に添加し、前記溶液を70℃で、1時間、撹拌した。室温に冷却した後、その反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層は、塩化メチレン(2×)で逆抽出した。混合有機抽出物を(K2CO3)で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。MeOH/CHCl3中の、1%、3%及び5%の2M NH3におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を、オフホワイトのガラスとして得た。MS(ES+):453.3(M+H)+、451.4[M−H]−。
t−ブチル−(1S,4S)−(−)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(0.25g、1.26mmol)を、イソプラパノール(6mL)中の、2,4−ジクロロ−キナゾリン(0.25g、1.26mmol)の溶液に添加し、前記溶液を60℃で、4時間、加熱した。その反応物を真空濃縮し、25:10:60、35:10:55及び50:10:40の割合のEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンで、1%、3%及び5%のMeOH/CH2Cl2のシリカ上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た。MS(ES+):361.1(M+H)+。
酢酸パラジウム(0.0045g、0.02mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(0.015g、0.048mmol)及び2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.19g、0.8mmol)を、窒素下で、DME(2mL)中の、5−(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.4mmol)の溶液に添加し、次いで2M Na2CO3(0.6mL、1.2mmol)を添加した。生じた混合物を、80℃で、20時間、加熱した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄して、(MgSO4)で乾燥させた。25:10:65、35:10:55及び50:10:40の割合のEtOAc−CH2Cl2−ヘキサンの粗生成物の混合物におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。MS(ES+):438.2(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、75mg(0.2mmol)の{4−[2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チアゾール−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.15mL(2mmol)のアセトン、120mg(2mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで、必然的に処理した。その混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSが、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+):420(M+H)+。
段階A:2−クロロ−イソニコチン酸(16.8g、0.107mol)、100mLの無水エタノール及び濃H2SO4(3.28mL、0.118mol)の混合物を、窒素下で、15時間、還流した。全出発物質が転化した後、その混合物を室温に冷却し、全エタノールを減圧除去した。生じた混合物を250mLの酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。短カラムにより精製し、2−クロロ−イソニコチン酸エチルエステルを、淡黄色の液体として得た。MS(ES+):186(M+H)+。
段階B:200mLの無水THF中の、15gの2−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(81.4mmol)及び8.75mLの酢酸エチル(88mmol)の混合物を、窒素下で、0℃にて、撹拌した。その混合物を、100mLのLHMS(THF中1.0M)で、30分で、処理した。生じた混合物を、0℃から室温で、15時間、撹拌し、次いで200mLの飽和NH4Clで、0℃にて、急冷し、pH6−7に調節した。水層を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、カラムクロマトグラフィーで精製し、3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):228(M+H)+。
段階C:100mLのトルエン中の、2.2mL(24.18mmol)のアニリン、5.49g(24.18mmol)の3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル及び0.36g(2.4mmol)のTsOHの混合物を、Dean−Starkトラップで、8時間、還流した。10mLのジフェニルエーテルを添加し、2時間、180℃に、加熱した。MSは、全出発物質が目的生成物に転化したことを示した。前記混合物を室温に冷まし、ピンク色の固体を沈殿した。前記固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、茶色の固体の2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−オールを得た。MS(ES+):257(M+H)+。
段階D:4.6g(18mmol)の2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−オール及び100mLのPOCl3を、250mLのRBFに添加し、その混合物を3.1mLのDIEA(18mmol)で処理した。前記混合物を室温で、1時間、撹拌し、全出発物質が転化した。全POCl3を減圧除去した。残留物を250mLのDCM中で溶解し、飽和NaHCO3で慎重に洗浄して、pH8にした。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、カラムで精製し、淡黄色の4−クロロ−2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリンを生成した。MS(ES+):275(M+H)+。
段階E:1.54g(5.6mmol)の4−クロロ−2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリン、1.22g(6.16mmol)の(S)−N−Boc−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、0.77g(5.6mmol)のK2CO3及び20mLのDMFを、100mLのRBFに添加した。その混合物を、窒素下で、15時間、還流し、全出発物質は、転化した。前記反応混合物を300mLの酢酸エチルに添加し、3×50mLのH2O及び塩水(50mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、カラムで精製し、淡黄色の5−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+):437(M+H)+。
段階F:0.6g(1.38mmol)の5−[2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キノリン−4−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、100mLのトルエン及び0.21mL(1.65mmol)の(S)−α−メチルベンジルアミンを、250mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気し、Pd(OA)2(15mg、0.069mmol)、BINAP(43mg、0.069mmol)及びNaOtBu(0.265g、2.76mmol)を添加した後、前記混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、300mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、5−{2−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−キノリン−4−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):522(M+H)+。
段階G:0.35g(0.67mmol)の5−{2−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]]−キノリン−4−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル及び5mLのメタノールを、50mLのRBFに添加し、窒素下で、室温にて、撹拌した。その混合物をジオキサン中の、2.5mLの4N HClで処理し、室温で、1時間、撹拌した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):422(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、60mg(0.14mmol)の{4−[4−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.15mL(2mmol)のアセトン、120mg(2mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。前記混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記化合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):464(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、60mg(0.14mmol)の{4−[4−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.1mL(1.8mmol)のアセトアルデヒド、113mg(1.8mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。その混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を、黄色の固体として得た。MS(ES+):450(M+H)+。
5mLのクロロホルム中の、60mg(0.14mmol)の{4−[4−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの混合物を、0.11mL(1.42mmol)のホルムアルデヒドが37%の水溶液、113mg(1.8mmol)のNaBH3(CN)及び1mLのメタノールで処理した。その混合物を室温で、15時間、撹拌し、MSは、全出発物質が転化したことを示した。前記混合物を100mLのDCMで希釈し、20mLの飽和NaHCO3で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を、黄色の固体として得た。MS(ES+):436(M+H)+。
段階A:5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g)を、NMP中の、5−クロロ−7−(2−クロロピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(3.615g)の溶液に添加し、次いで炭酸カリウム(9.4g)を添加した。その反応混合物を室温で、一晩、撹拌した。その粗生成物の混合物を反応させ、目的生成物を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES+):497(M+H)+。
段階B:5−[7−(2−ベンジルアミノピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ベンジルアミン(0.28g)、酢酸パラジウム(0.016g)、BINAP(0.044g)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.630g)を、トルエン中の、5−[7−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、70℃にて、2時間、撹拌した。前記反応混合物を室温に冷まし、次いでセライト層上でろ過し、クラマトグラフにかけて、目的生成物を、薄黄色の固体として得た。MS(ES+):143(M+H)+。
ベンジルアミン(0.28g)、酢酸パラジウム(0.016g)、BINAP(0.044g)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.630g)を、トルエン中の、5−[7−(2−クロロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、70℃にて、2時間、撹拌した。前記反応混合物を室温に冷まし、次いでセライト層上でろ過し、クラマトグラフにかけて、目的生成物を、薄黄色の固体として得た。MS(ES+):143(M+H)+。
段階C:ベンジル−(4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル)−アミン
MeOH(2mL)を、5−[7−(2−ベンジルアミノピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.207g)に添加し、次いで室温にて、1,4−ジオキサン(5mL)中の4N HCLを添加した。30分後、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、次いでフラッシュカラムの精製により、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):398(M+H)+、396[M−H]−。
MeOH(2mL)を、5−[7−(2−ベンジルアミノピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.207g)に添加し、次いで室温にて、1,4−ジオキサン(5mL)中の4N HCLを添加した。30分後、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、次いでフラッシュカラムの精製により、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):398(M+H)+、396[M−H]−。
更に1段階追加した実施例55に記載の方法で、表題化合物を同様に合成した。クロロホルム(4mL)を、ベンジル−(4−[5−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]ピリジン−2−イル)アミン(0.400g)を添加し、次いでアセトン(5mL)及びトリアセトキシナトリウム(0.600mg)を、70℃にて、添加した。30分後、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、次いでフラッシュカラムの精製により、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):440(M+H)+、438[M−H]−。
室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(2.16mL、12.40mmol)を、POCL3(32mL)中の、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3H−キナゾリン−4−オン(3.20g、12.40mmol)の懸濁液に添加した。その反応物を2時間、加熱還流し、次いで冷却して、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和)を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3/1のヘキサン/EtOAc)で精製し、4−クロロ−2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−キナゾリンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):276(M+H)+。
ホルムアルデヒド(37%、407μL、5.00mmol)、NaCNBH3(47mg、0.75mmol)及びMeOH(0.4mL)を、室温にて、2mLのCHCl3中の、(S)−{4−[4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)キナゾリン−2−イル]ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン(105mg、0.25mmol)の溶液に添加した。その反応物を室温で、一晩、撹拌し、NaHCO3(飽和)を添加して、その生成物をCH2Cl2で抽出した。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー(勾配溶出がCH2Cl2中の1〜5%のMeOH)により、粗生成物を精製し、(S)−{4−[4−(5−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンを、淡黄色の固体として得た。MS(ES+):437(M+H)+。
(S)−{4−[4−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンより、(S)−{4−[4−(5−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンに対し説明された方法で、表題化合物を同様に合成した。前記化合物を、白い固体として得た。MS(ES+):451(M+H)+。
(S)−{4−[4−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンより、(S)−{4−[4−(5−メチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンに対し説明される方法で、表題化合物を同様に合成した。前記化合物を、白い固体として得た。MS(ES+):465(M+H)+。
段階A:3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(0.35g、1.54mmol)を、HCl水溶液(15mL、36.5%)中で溶解し、50℃に過熱した。3.5時間後、その反応混合物を室温に冷まし、泡の発生が無くなるまで、炭酸ナトリウムで急冷した。前記反応混合物をEtOAc(3×35mL)で抽出し、有機層を混合して、NgSO4上で乾燥させ、濃縮し、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エタノンの生成物を、灰白色の固体として得た。
段階B:1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−エタノン(0.22g、1.41mmol)を、N,N−ジメチルアセタール(25mL)中で溶解し、一晩、過熱還流し、後に、その反応混合物を室温に冷ました。全溶媒の真空下での蒸発により、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノンの生成物を、黄色の固体として得た。MS(ES+):211(M+H)+。
段階C:2−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.23g、1.09mmol、1.00当量)及び2.00当量のDIEAを、CH3CN中の、(tert−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−1−イル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.34g、1.09mmol、1.00当量)の溶液に添加した。その反応物を室温で、13時間、撹拌し、次いでろ過して、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合有機層を水(1×50mL)及びNaOH(1N、50mL)で洗浄し、NgSO4上で乾燥させ、濃縮して、[tert−ブトキシカルボニルイミノ−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの生成物を、白い固体として得た。
段階D:ジオキサン(4.0M、20mL)中のHClを、メタノール中の、[tert−ブトキシカルボニルイミノ−(5−イロプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−メチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.38g、0.99mmol)の溶液に添加した。30分後、全溶媒の蒸発により、5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミジンHCl塩の生成物を、280mgの黄色の固体として得た。MS(ES+):183(M+H)+。
段階E:KOH(0.19g、3.30mmol、3.00当量)を、25mLのイソプロパノール中の、黄色の固体の5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミジンHCl塩(0.28g、1.10mmol、1.00当量)及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(0.23g、1.10mmol、1.00当量)の溶液に添加した。その反応混合物を2時間、加熱還流し、次いで、室温に冷ました。全溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]−ヘプタンの生成物を、黄色の固体として得た。
段階F:(S)−α−メチルベンジルアミン(0.05g、0.41mmol、1.50当量)を、35mLのトルエン中の、2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−5−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(0.09g、0.27mmol、1.00当量)の溶液に添加した。その混合物を15分間、発泡した窒素により脱気し、次いでPd(OAc)2(6.13mg、0.03mmol、0.10当量)、BINAP(17.27mg、0.03mmol、0.10当量)及びNaOtBu(0.192g、2.0mmol)を添加し、前記混合物を70℃に加熱して、窒素下で、2.5時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、ろ過して、濃縮した。Gilson HPLCによる精製で、(S)−{4−[2−(5−イソプロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミンの生成物を、黄色の固体として得た。MS(ES+):415(M+H)+。
段階A:{[クロロ(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチレン]ヒドラジド}−4−メチルベンゼン−スルホン酸
塩化チオニル(50mL)を、2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸(10g)の溶液に添加した。その反応混合物を80℃で、1時間、撹拌し、冷却して、塩化チオニルを除去した。p−トルエンスルホニル−ヒドラジドを、ジクロロメタン中の、2−ブロモ−4−フルオロ−塩化ベンゾイル(10.87g)の溶液に添加した。その不均一反応物を40℃で、1時間、撹拌した。ヘキサン中のスラリーにより、目的中間体を、灰白色の固体として得た。塩化チオニル(50mL)を、2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸トシレートヒドラジド(16.2g)に添加した。その反応物を80℃で、1時間、撹拌した。塩化チオニルを除去し、その固体をヘプタン中でスラリーにして、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):357(M+H)+。
段階B:5−[(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−((トルエン−4−スルフォニル)−ヒドラゾノ)−メチル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.8g)を、THF中の、{[クロロ(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチレン]ヒドラジド}−4−メチルベンゼンスルホン酸(5.0g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、65℃にて、一晩撹拌した。前記反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、次いでフラッシュカラムの精製で、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):567(M+H)+、565[M−H]−。
2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.8g)を、THF中の、{[クロロ(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)メチレン]ヒドラジド}−4−メチルベンゼンスルホン酸(5.0g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、65℃にて、一晩撹拌した。前記反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、次いでフラッシュカラムの精製で、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):567(M+H)+、565[M−H]−。
段階C:5−[6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸カリウム(1.0g)及びヨウ化銅(0.026g)を、イソプロパノール(30mL)中の、5−[(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−((トルエン−4−スルホニル)−ヒドラゾノ)−メチル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、84℃にて、30分間、撹拌した。前記反応物を室温に冷まし、60mLのH2Oを添加した。前記反応物を0℃で、15分間撹拌し、その固体をろ過して、真空下で乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。MS(ES+):487(M+H)+。
炭酸カリウム(1.0g)及びヨウ化銅(0.026g)を、イソプロパノール(30mL)中の、5−[(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−((トルエン−4−スルホニル)−ヒドラゾノ)−メチル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3g)の溶液に添加した。その反応混合物をN2下で、84℃にて、30分間、撹拌した。前記反応物を室温に冷まし、60mLのH2Oを添加した。前記反応物を0℃で、15分間撹拌し、その固体をろ過して、真空下で乾燥させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。MS(ES+):487(M+H)+。
段階D:5−(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
水酸化カリウム(1g)を、20mLの5−[6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1:1のエタノール:H2O中2.5g)、の溶液に添加した。その反応物を78℃で、16時間、撹拌し、次いで室温に冷まし、HClでpH5に酸性化した。エタノールを蒸発し、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES+):333(M+H)+、331[M−H]−。
水酸化カリウム(1g)を、20mLの5−[6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1:1のエタノール:H2O中2.5g)、の溶液に添加した。その反応物を78℃で、16時間、撹拌し、次いで室温に冷まし、HClでpH5に酸性化した。エタノールを蒸発し、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES+):333(M+H)+、331[M−H]−。
段階E:5−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−クロロ−4−ヨード−ピリジン(519mg)、ヨウ化銅(17mg)、リン酸カリウム(807mg)及びシクロヘキサン−1,2−ジアミンを、トルエン(10mL)中の、5−(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg)の溶液に添加した。その反応物を80℃で、一晩撹拌して、室温に冷まし、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES+):444(M+H)+。
2−クロロ−4−ヨード−ピリジン(519mg)、ヨウ化銅(17mg)、リン酸カリウム(807mg)及びシクロヘキサン−1,2−ジアミンを、トルエン(10mL)中の、5−(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(600mg)の溶液に添加した。その反応物を80℃で、一晩撹拌して、室温に冷まし、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES+):444(M+H)+。
段階F:5−{6−フルオロ−1−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−フェニル−エチルアミン(0.048mL)、酢酸パラジウム(10mg)、ビフェニルナフタリン(27mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(117mg)を、トルエン中の、5−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(193mg)の溶液に添加した。その反応物を70℃で、2時間撹拌し、室温に冷まして、セライト層でろ過し、クロマトグラフにかけ、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):529(M+H)+、527[M−H]−。
1−フェニル−エチルアミン(0.048mL)、酢酸パラジウム(10mg)、ビフェニルナフタリン(27mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(117mg)を、トルエン中の、5−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(193mg)の溶液に添加した。その反応物を70℃で、2時間撹拌し、室温に冷まして、セライト層でろ過し、クロマトグラフにかけ、表題化合物を白い固体として得た。MS(ES+):529(M+H)+、527[M−H]−。
段階G:{4−[3−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾール−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン
MeOH(2mL)中の、5−{6−フルオロ−1−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)の溶液の後に、室温にて、1,4ジオキサン(5mL)中の4N HCLが続いた。30分後、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):429(M+H)+、427[M−H]−。
MeOH(2mL)中の、5−{6−フルオロ−1−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−インダゾール−3−イル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)の溶液の後に、室温にて、1,4ジオキサン(5mL)中の4N HCLが続いた。30分後、ジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム間で反応させ、フラッシュカラムの精製で、表題化合物を、灰白色の固体として得た。MS(ES+):429(M+H)+、427[M−H]−。
150mLの室温で撹拌したトルエン中の、4−クロロ−6−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(8.7g、32mmol)(合成に関しては、実施例1の段階Dを参照)の混合物を、トルエン/THF(3:1)中の、Pd(pph3)4(0.37g、0.32mmol)及び25.1mLの1.4M MeMgClで処理した。前記混合物を50℃に温め、2時間撹拌した。MSは、全出発物質が転化したことを示した。その反応混合物を室温に冷まし、100mLの飽和NH4Clで急冷し、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):252(M+H)+。
段階B:4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジンの合成
メタノール/H2O(9:1)中の、4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(4.9g、19.5mmol)及びオキソン(18g、29.3mmol)の混合物を、室温で、2時間、撹拌した。MSは、全出発物質が転化したことを示した。その反応混合物を100mLの飽和Na2S2O3で急冷し、3×100mLのDCMで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):268(M+H)+。
メタノール/H2O(9:1)中の、4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン(4.9g、19.5mmol)及びオキソン(18g、29.3mmol)の混合物を、室温で、2時間、撹拌した。MSは、全出発物質が転化したことを示した。その反応混合物を100mLの飽和Na2S2O3で急冷し、3×100mLのDCMで抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):268(M+H)+。
段階C:tert−ブチル5−(4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩
80 DCM中の、4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(6.17g、23mmol)、tert−ブチル2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(4.8g、24.3mmol)及び炭酸カリウム(3.2g、23mmol)の混合物を、窒素下で、80℃にて、1時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷まし、300mLの酢酸エチルで希釈した。混合物を3×100mLの水、100mLの塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):402(M+H)+。
80 DCM中の、4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(6.17g、23mmol)、tert−ブチル2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(4.8g、24.3mmol)及び炭酸カリウム(3.2g、23mmol)の混合物を、窒素下で、80℃にて、1時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷まし、300mLの酢酸エチルで希釈した。混合物を3×100mLの水、100mLの塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):402(M+H)+。
段階D:tert−ブチル5−(4−メチル−6−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩
tert−ブチル5−(4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(4.0g、10mmol)、100mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(1.93mL、15mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気し、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、BINAP(622mg、1.0mmol)及びNaOtBu(1.92g、20mmol)を添加した後、その混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、300mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):487(M+H)+。
tert−ブチル5−(4−(2−クロロピリジン−4−イル)−6−メチルピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩(4.0g、10mmol)、100mLのトルエン及び(S)−α−メチルベンジルアミン(1.93mL、15mmol)を、100mLのRBFに添加した。その混合物を1時間、発泡した窒素で脱気し、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、BINAP(622mg、1.0mmol)及びNaOtBu(1.92g、20mmol)を添加した後、その混合物を90℃に温め、窒素下で、2時間、撹拌した。前記混合物を室温に冷まし、300mLのDCMで希釈して、20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):487(M+H)+。
段階E:4−(2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−N−((S)−1−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン
0℃で窒素下にて撹拌した10mLのメタノール中の、4.24g(8.7mmol)のtert−ブチル5−(4−メチル−6−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩の混合物を、ジオキサン中の20mLの4M HClで処理し、室温で、1時間、撹拌した。MSは、全出発物質が転化したことを示し、その反応混合物を300mLのDCMで希釈して、慎重に、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):387(M+H)+。
0℃で窒素下にて撹拌した10mLのメタノール中の、4.24g(8.7mmol)のtert−ブチル5−(4−メチル−6−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸塩の混合物を、ジオキサン中の20mLの4M HClで処理し、室温で、1時間、撹拌した。MSは、全出発物質が転化したことを示し、その反応混合物を300mLのDCMで希釈して、慎重に、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を得た。MS(ES+):387(M+H)+。
アセトン(1mL)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.45g、2.14mmol)を、クロロホルム(5mL)中の、4−(2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−N−((S)−1−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン(0.23g、0.60mmol)の溶液に添加し、70℃で、2時間、撹拌した。室温に冷却する際、その反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄して、無水K2CO3上で乾燥させた。MeOH/CHCl3中の、1%の2M NH3における粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS(ES+):429(M+H)+。
以下の化合物は、上記実施例に記載されている様々な手順、特に実施例1ないし4、13、15、21、22、40ないし44及び45ないし49の手順に従って合成された。
’6−(2−(((1S)−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−4−ピリジニル)−3−メチル−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−4(3H)−ピリミジノン;
’2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−6−(2−((2−チエニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−(((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’3−メチル−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’3−メチル−2−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−アミノ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−(5−(メチルスルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−(5−(7−2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル酢酸塩;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−(((2S)−2−(アセチルオキシ)プロパノイル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’(2S)−1−オキソ−1−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−プロパノール;
’N−((1S)−1−シクロヘキシルエチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1R)−1−シクロプロピルエチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−シクロヘキシルエチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(1−ナフタレニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(2−チエニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−(4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド;
’N−(4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
’N−(2−フラニルメチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(2,2−ジフルオロエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1S,4S)−5−ブチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−((1S,4S)−5−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(1−ナフタレニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1,3−チアゾル−4−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(2−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1,3−チアゾル−4−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(4−(メチルオキシ)フェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−((1S)−1−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−((1R)−1−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−シクロペンチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−プロパノール;
’4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−((1S,4S)−5−(2−(フェニルオキシ)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1R,4R)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(2−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((3−クロロフェニル)メチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1S,4S)−5−(1,1−ジメチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−((1R,4R)−5−(1,1−ジメチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−(((2−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−((4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)アミノ)−2−フェニルエタノール;
’1,1−ジメチルエチル 5−(1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−((1S,4S,6S)−6−メチル−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((3−フルオロフェニル)メチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−(3−(フェニルオキシ)プロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’メチル 3−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)プロパノエート;
’3−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)プロピオン酸;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−フルオロ−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−フルオロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−(7−(2−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−フェニル−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−((2−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’4−(6−フルオロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(6−フルオロ−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−ニトロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(6−クロロ−3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−メチル−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−メチル−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(4−クロロ−1−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−メチル−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(6−メチル−1−(2−(((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(6−メチル−3−((1S,4S)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−アミン;
’N−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−イル)アセトアミド;
’N−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−イル)メタンスルホンアミド;
’3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−ニトロ−1−(2−(((1S)−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−7−オール;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(1−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;及び
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート。
本明細書に記載されている化合物は、キナーゼと関連する、特にPKCθと関連する様々な疾病又は症状を治療するのに有用である。本明細書に記載されている化合物の活性を測定するために、以下の生物アッセイを使用した。
PKCθ均一時間分解蛍光(HTRF)キナーゼアッセイ:
HTRFアッセイは、ATPの存在下で、Thr置換されたPKCα偽基質配列(YTASQDVANRFARKGTLRQKNV)を基礎としたビオチン化ペプチド基質をリン酸化するPKCθを用いて開始する。反応は、60分間インキュベートする。アッセイを停止するために、酵素を希釈し、且つEDTAの存在により金属をキレートすることによって反応を停止させる検出試薬を添加する。検出試薬が添加されたら、検出試薬の平衡化のために、アッセイを60分間インキュベートする。
HTRFアッセイは、ATPの存在下で、Thr置換されたPKCα偽基質配列(YTASQDVANRFARKGTLRQKNV)を基礎としたビオチン化ペプチド基質をリン酸化するPKCθを用いて開始する。反応は、60分間インキュベートする。アッセイを停止するために、酵素を希釈し、且つEDTAの存在により金属をキレートすることによって反応を停止させる検出試薬を添加する。検出試薬が添加されたら、検出試薬の平衡化のために、アッセイを60分間インキュベートする。
PKCθ HTRFアッセイは、最終容量50μLになるように、100% DMSO中の1μLの化合物、10μLのATP及びビオチン化されたペプチド基質、及び5μLのPKCθ KDから構成される。PKCαの偽基質の最終濃度は1μMである。ATPの最終濃度は25μM(Km app=69μM)であり、PKCθの最終濃度は100pMである。緩衝液の条件は、以下のとおりである:50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、10% DMSO、1.5mM DTT、0.03% BSA。
5μLのアッセイを45μLの検出試薬に添加することによって、5μLのアッセイを停止する。検出試薬は以下のとおりである:緩衝液は、100mM Tris,pH7.5、100mM NaCl、5mM EDTA、0.1% BSA、0.1% Tween20から構成された。測定の前に、アッセイ中25nMの最終濃度のストレプトアビジン・アロフィコシアニン(SA−APC)及び0.3nMの最終濃度のユーロピル化された(europilated)抗ホスホスレオニンAb(Eu−抗−pT)にこの緩衝液に添加する。
アッセイプレートは、Discovery中で読み取る。SA−APCを励起するためにEu−抗−pTを320nmで励起し、615nmで発光させ、次いで、これは655nmで発光する。615nmの遊離Eu−抗−pTに対する655nmのSA−APCの比(ペプチドのリン酸化のために、Eu−抗−pTに極めて近接するために励起される。)は、基質のリン酸化を与えるであろう。実施例4−39、41−44、48−59、63−69及び71−178が、PKCθ HTRFアッセイ中において、50μMより優れた活性を示した。
他のPKCイソフォーム又は他のキナーゼに対するアッセイは、キナーゼの比活性及び基質に対して測定されるKmに応じて、反応に添加される酵素、ペプチド基質及びATPの濃度を変化させながら上記と同様の方法で行われる。
抗CD3/抗CD28によって誘導されたT細胞IL−2分泌及び増殖アッセイ:
本アッセイの目的は、ヒトT細胞中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。MACSカラムを用いたヒトPan T細胞キット(Miltenyi Biotec.)によって、ヒト末梢血リンパ球(hPBL)から単離されたT細胞を90%超の純度まで濃縮する。抗CD3及び抗CD28刺激のため、増殖培地(10% FCS、50μm β−メルカプトエタノール、2mM L−グルタミン及び100ユニット/mL ペニシリン/ストレプトマイシンを補充されたRPMI)中のT細胞(1×105個のT細胞/ウェル)を、4℃で一晩抗CD3抗体(0.5μg/mL−Pharmingen)及び抗CD28(2.0μg/mL−R&D Systems)を予めコートされた96ウェルプレートに、二つ組みで添加する。このT細胞を約40時間、37℃で、5% CO2中でインキュベートし、次いで、上清中に分泌されたIL−2をサイトカインELISA(R&D Systems)によって定量する。次いで、T細胞増殖応答を評価するために、ウェル中に残存する細胞を、16ないし18時間[3H]−チミジンで標識する。ガラスファイバーフィルター上に細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンターによって分析する。同系培養のベースラインを差し引いた後、二つ組みウェル中の平均カウントとして特異的なIL−2産生及び増殖を算出する。抗CD3及びCD28抗体について上述したように、この反応の阻害について阻害剤化合物の候補を検査することが可能である。
本アッセイの目的は、ヒトT細胞中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。MACSカラムを用いたヒトPan T細胞キット(Miltenyi Biotec.)によって、ヒト末梢血リンパ球(hPBL)から単離されたT細胞を90%超の純度まで濃縮する。抗CD3及び抗CD28刺激のため、増殖培地(10% FCS、50μm β−メルカプトエタノール、2mM L−グルタミン及び100ユニット/mL ペニシリン/ストレプトマイシンを補充されたRPMI)中のT細胞(1×105個のT細胞/ウェル)を、4℃で一晩抗CD3抗体(0.5μg/mL−Pharmingen)及び抗CD28(2.0μg/mL−R&D Systems)を予めコートされた96ウェルプレートに、二つ組みで添加する。このT細胞を約40時間、37℃で、5% CO2中でインキュベートし、次いで、上清中に分泌されたIL−2をサイトカインELISA(R&D Systems)によって定量する。次いで、T細胞増殖応答を評価するために、ウェル中に残存する細胞を、16ないし18時間[3H]−チミジンで標識する。ガラスファイバーフィルター上に細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンターによって分析する。同系培養のベースラインを差し引いた後、二つ組みウェル中の平均カウントとして特異的なIL−2産生及び増殖を算出する。抗CD3及びCD28抗体について上述したように、この反応の阻害について阻害剤化合物の候補を検査することが可能である。
以下の化合物が、ヒト全血中での抗CD3/抗CD28誘導性IL−2分泌において、500μMより優れた活性を示す。
(S)−{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル−(l−フェニル−エチル)−アミン;
S)−{4−[4−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン;
{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾ−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;及び
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾ−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン。
{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル−(l−フェニル−エチル)−アミン;
S)−{4−[4−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン;
{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾ−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;及び
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾ−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン。
抗−CD3/B7.2 Fcによって誘導されたT細胞増殖及びサイトカイン分泌アッセイ:
本アッセイの目的は、ヒトT細胞中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。抗−CD3(Pharmingen)を、96ウェル丸底組織培養プレート(Falcon)上に、4℃で一晩コートする。抗CD3の濃度は、ドナーに依存する。翌朝、このプレートをPBS(Gibco)で洗浄した後、3μg/mLのヒトB7.2Fc(R&D Systems)を、約4時間、37℃でコートする。Miltenyi Biotecから得た磁気ビーズを用いて、ヒト末梢血リンパ球(hPBL)からT細胞を精製する。プレートをPBS(1×105個のT細胞/ウェル)で洗浄した後、T細胞をプレートに添加する。4mMになるように、検査化合物をDMSO中に希釈し、次いで、10点滴定を行うために、Precision 2000ロボット(Bio−Tek Instruments)を用いて、1/2log希釈をDMSO中で行う。次いで、10% FBS(JRH Biosciences)、0.1mM MEM非必須アミノ酸(Gibco)、100ユニット/mLのペニシリン、0.1mg/mLのストレプトマイシン、292μg/mLのL−グルタミン(Gibco)及び55μMの2−メルカプトエタノール(Gibco)を補充したRPMI培地(1640(Gibco)中に、前記化合物を1:100で希釈する。次いで、該化合物(4×)を細胞に添加する。5% CO2中、約48時間、37℃で細胞を培養する。電気化学発光(MSD)によって、上清中の分泌されたIL−2、TNFα及びIFNγを定量する。3スポットMSDプレート(IL−2、TNFα及びIFNγ)中で、110μLの2X MSDアッセイ緩衝液及び20μLの抗体希釈液(1μg/mLの各検出抗体)とともに、20μLの上清をインキュベートする。このプレートに蓋をして、室温で一晩インキュベートする。サイトカインレベルを分析するために、Sector HTSリーダー(MSD)を使用する。T細胞増殖応答を評価するために、約16時間、3H−チミジン(ICN)で細胞を標識する。ガラスファイバーフィルター(Wallac)上に細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンター(Perlkin Elmer)によって分析する。
本アッセイの目的は、ヒトT細胞中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。抗−CD3(Pharmingen)を、96ウェル丸底組織培養プレート(Falcon)上に、4℃で一晩コートする。抗CD3の濃度は、ドナーに依存する。翌朝、このプレートをPBS(Gibco)で洗浄した後、3μg/mLのヒトB7.2Fc(R&D Systems)を、約4時間、37℃でコートする。Miltenyi Biotecから得た磁気ビーズを用いて、ヒト末梢血リンパ球(hPBL)からT細胞を精製する。プレートをPBS(1×105個のT細胞/ウェル)で洗浄した後、T細胞をプレートに添加する。4mMになるように、検査化合物をDMSO中に希釈し、次いで、10点滴定を行うために、Precision 2000ロボット(Bio−Tek Instruments)を用いて、1/2log希釈をDMSO中で行う。次いで、10% FBS(JRH Biosciences)、0.1mM MEM非必須アミノ酸(Gibco)、100ユニット/mLのペニシリン、0.1mg/mLのストレプトマイシン、292μg/mLのL−グルタミン(Gibco)及び55μMの2−メルカプトエタノール(Gibco)を補充したRPMI培地(1640(Gibco)中に、前記化合物を1:100で希釈する。次いで、該化合物(4×)を細胞に添加する。5% CO2中、約48時間、37℃で細胞を培養する。電気化学発光(MSD)によって、上清中の分泌されたIL−2、TNFα及びIFNγを定量する。3スポットMSDプレート(IL−2、TNFα及びIFNγ)中で、110μLの2X MSDアッセイ緩衝液及び20μLの抗体希釈液(1μg/mLの各検出抗体)とともに、20μLの上清をインキュベートする。このプレートに蓋をして、室温で一晩インキュベートする。サイトカインレベルを分析するために、Sector HTSリーダー(MSD)を使用する。T細胞増殖応答を評価するために、約16時間、3H−チミジン(ICN)で細胞を標識する。ガラスファイバーフィルター(Wallac)上に細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンター(Perlkin Elmer)によって分析する。
ヒト混合リンパ球反応(一方向MLR):
本アッセイの目的は、同種異系T細胞刺激のインビトロモデルでT細胞阻害剤の効力を検査することである。あるドナーから得たヒト末梢血リンパ球(hPBL;1×105個/ウェルを、マイトマイシンC(30μg/mL、1時間)で処理されたhPBLとともにインキュベートする;96ウェルの丸底組織培養プレート中、阻害剤化合物候補の希釈物の存在下又は不存在下で、同種異系刺激物質として、別のドナーから1×105個/ウェルを得る。これらの培養物を、5%CO2中、37℃で、計6日間インキュベートする。培養の開始から5日後と6日後の間に、一晩の3H−チミジン取り込み(0.5μCi/ウェル)によってhPBLの増殖応答を測定する。細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンターによって分析する。
本アッセイの目的は、同種異系T細胞刺激のインビトロモデルでT細胞阻害剤の効力を検査することである。あるドナーから得たヒト末梢血リンパ球(hPBL;1×105個/ウェルを、マイトマイシンC(30μg/mL、1時間)で処理されたhPBLとともにインキュベートする;96ウェルの丸底組織培養プレート中、阻害剤化合物候補の希釈物の存在下又は不存在下で、同種異系刺激物質として、別のドナーから1×105個/ウェルを得る。これらの培養物を、5%CO2中、37℃で、計6日間インキュベートする。培養の開始から5日後と6日後の間に、一晩の3H−チミジン取り込み(0.5μCi/ウェル)によってhPBLの増殖応答を測定する。細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への取り込みを液体シンチレーションカウンターによって分析する。
Jurkat増殖/生存アッセイ:
本アッセイの目的は、JurkatヒトT細胞株に対する化合物の一般的な抗増殖/細胞毒性効果を検査することである。Jurkat細胞(1×105個/ウェル)を96ウェルの平底組織培養プレート中に、化合物希釈物を加えて又は加えずに播種し、5% CO2中、37℃で、72時間培養する。10μL/ウェルのWST−1色素を添加することによって、培養最後の4時間の間に、生きた細胞の数を決定する。WST−1色素変換は、テトラゾリウム色素の還元に対する能動ミトコンドリア電子伝達に依存する。色素変換は、450ないし600nmのODによって読み取る。
本アッセイの目的は、JurkatヒトT細胞株に対する化合物の一般的な抗増殖/細胞毒性効果を検査することである。Jurkat細胞(1×105個/ウェル)を96ウェルの平底組織培養プレート中に、化合物希釈物を加えて又は加えずに播種し、5% CO2中、37℃で、72時間培養する。10μL/ウェルのWST−1色素を添加することによって、培養最後の4時間の間に、生きた細胞の数を決定する。WST−1色素変換は、テトラゾリウム色素の還元に対する能動ミトコンドリア電子伝達に依存する。色素変換は、450ないし600nmのODによって読み取る。
抗CD3/抗CD28によって誘導されたヒト全血中でのIL−2分泌
本アッセイの目的は、ヒト全血中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。抗CD3抗体(10μg/mL;R&D Systems)を、96ウェルプレートのウェル上に予めコートする。0.1%のヒト血清アルブミン、5μMのβ−メルカプトエタノール及び1×Pen/Strep/Gluを補充したT細胞希釈培地(Iscoves改変DMEM)中に化合物を添加する。化合物は、三つ組みで検査される。100μLのヒト全血(ヘパリン処理されたチューブ中に収集)を、各ウェルに添加し、5% CO2中、37℃で、30分間、プレートをインキュベートする。抗CD28抗体(2μg/mL;R&D Systems)を、T細胞希釈培地中に希釈し、ウェルに添加する。この混合物を、5%CO2、37℃で、48時間インキュベートする。次いで、細胞を沈降させ、上清を集め、IL−2産生をELISA(R&D Systems)によって測定する。
本アッセイの目的は、ヒト全血中でのT細胞受容体(TCR;CD3)及びCD28シグナル伝達経路阻害剤の効力を検査することである。抗CD3抗体(10μg/mL;R&D Systems)を、96ウェルプレートのウェル上に予めコートする。0.1%のヒト血清アルブミン、5μMのβ−メルカプトエタノール及び1×Pen/Strep/Gluを補充したT細胞希釈培地(Iscoves改変DMEM)中に化合物を添加する。化合物は、三つ組みで検査される。100μLのヒト全血(ヘパリン処理されたチューブ中に収集)を、各ウェルに添加し、5% CO2中、37℃で、30分間、プレートをインキュベートする。抗CD28抗体(2μg/mL;R&D Systems)を、T細胞希釈培地中に希釈し、ウェルに添加する。この混合物を、5%CO2、37℃で、48時間インキュベートする。次いで、細胞を沈降させ、上清を集め、IL−2産生をELISA(R&D Systems)によって測定する。
以下の化合物が、ヒト全血中での抗CD3/抗CD28誘導性IL−2分泌において、5μMより優れた活性を示す。
(S)−{4−[4−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン;
{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[2−(5−イソプロピル−(lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[5−(5−エチル−(lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;及び
{4−[5−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン。
(S)−{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン;
{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[2−(5−イソプロピル−(lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[3−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(l−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[5−(5−エチル−(lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;及び
{4−[5−((lS,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン。
本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与することが可能であるが、一若しくは複数の本発明の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用することも可能である。組み合わせとして投与される場合には、治療剤は、同時若しくは異なる時点で与えられる別個の組成物として調合されることが可能であり、又は治療剤は、単一の組成物として与えることも可能である。
前記の記載は、本発明の例示にすぎず、開示された化合物に本発明を限定することを意図するものではない。当業者に自明の変更及び変化は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲及び性質に属するものとする。
先述の記載から、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の不可欠な特徴を容易に解明することが可能であり、様々な使用及び条件に適合するために、本発明の様々な変更及び改変を行うことができる。
本明細書に記載されている適応症の治療の場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される慣用の担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬単位製剤中に入れて、経口、非経口、吸入スプレー、直腸、又は局所的に投与され得る。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術又は腹腔内が含まれる。
本明細書において疾病及び疾患の治療には、本発明の化合物、薬学的なその塩、又は何れかの薬学的組成物を、例えば、疼痛、炎症などの予防的処置を必要としていると考えられる対象(すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト)に予防的に投与することも含まれるものとする。
本発明の化合物及び/又は本発明の組成物による、PKCによって媒介される疾病、癌及び/又は高血糖を治療するための投薬計画は、疾病の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的症状、症状の重度、投与の経路、及び使用される具体的な化合物を含む様々な要因に基づく。このため投薬計画は、幅広く変動し得るが、標準的な方法を用いて定型的に決定することができる。 約0.01mgから30mg/kg、好ましくは約0.1mgから10mg/kg、より好ましくは約0.25mgから1mg/kg体重/日の桁の投薬レベルが、本明細書に開示されている全ての方法に対して有用である。
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒト及びその他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬を製造するための薬学の慣用方法に従って加工することが可能である。
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液又は液体の形態とすることができる。該薬学的組成物は、一定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製することが好ましい。例えば、これらは、約1ないし2000mg、好ましくは約1ないし500mg、より好ましくは約5ないし150mgの活性成分の量を含有し得る。ヒト又は他の哺乳動物適に対する適切な一日用量は、患者の症状及び他の要因に応じて広く変動し得るが、この場合にも、定型的な方法を用いて決定することが可能である。
活性成分は、生理的食塩水、デキストロース又は水を含む適切な担体とともに組成物として注射することによって投与することもできる。一日非経口投薬計画は、約0.1ないし約30mg/kg総体重、好ましくは約0.1ないし約10mg/kg、より好ましくは約0.25mg/ないし1mg/kgとすることができる。
無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液などの注射可能な調製物は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液とすることができる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
薬物の直腸投与用坐薬は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤(カカオバター及びポリエチレングリコールなど)と薬物を混合することによって調製することができる。
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、0.1mgないし150mgであり、一日に1ないし4回、好ましくは1又は2回投与される。
局所投与の場合、活性成分は、製剤の0.001%から10%w/w、例えば、1重量%から2重量%までを含み得るが、製剤の最大10%w/wを含むことができるが、好ましくは製剤の5%w/w以下、より好ましくは0.1%から1%までを含むことができる。
局所投与に適した製剤には、皮膚(例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム又はペースト)を通して浸透させるのに適した液体又は半液体調製物及び眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。
投与の場合、本発明の化合物は、通常、表記された投与経路に適した一又は複数のアジュバントと組み合わされる。前記化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン及び/又はポリビニルアルコールと混合され、並びに慣用的な投与のために錠剤化され又は封入され得る。あるいは、本発明の化合物は、生理的食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び/又は様々な緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバント及び投与の様式が、薬学の分野において周知である。担体又は希釈剤には、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリン単独若しくは蝋とモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリン、又は本分野で周知の他の材料などの時間遅延材料が含まれ得る。
薬学的組成物は、固体形態(顆粒、粉末又は坐薬を含む。)又は液体形態(例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン)で作製することができる。薬学的組成物は、滅菌などの慣用の薬学的操作に供することができ、及び/又は防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの慣用のアジュバントを含有することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれ得る。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも一つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、前記剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することが可能である。
経口投与用の液体剤形には、水などの本分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルが含まれ得る。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤及び香料などのアジュバントも含み得る。
Claims (36)
- 式I
Jは、NH、N(Rb)、O又はSであり;
mは、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R4は、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5は、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6は、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbは、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcは、それぞれの事例で、独立に、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdは、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reは、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfは、それぞれの事例で、独立に、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている。) - Jが、NH又はN(Rb)であり;
mは、それぞれの事例で、独立に、0、1、2又は3であり;
nは、1又は2であり;
R1は、
R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R4は、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5は、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6は、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbは、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcは、それぞれの事例で、独立に、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdは、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reは、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfは、それぞれの事例で、独立に、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH、N(Rb)、O又はSであり;
mが、各事例において、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaであり;
R4が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5が、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、前記環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaであり;
R4が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5が、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって独立に置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、前記環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R6がHである、請求項4に記載の化合物。
- Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ又は−ORaであり;
R4が、H又はC1−8アルキルであり;
R5が、Hであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H又はC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルが、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;並びに
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、前記環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、−CH3、−CH2CH3又はORaであり;
R4が、不存在であり;
R5が、Hであり、−CH3、−CH2CH3、−C(=O)CH(OH)CH3、−SO2CH3、C(=O)CH(CH3)OC(=O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−CH2CHCF2、−n−ブチル、−t−ブチル、−イソブチル、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOCH3、−(CH2)2OPh、−CH(CH3)エチル、−CH(CH3)CF3、−シクロペンチル又は−ORaであり;
R6が、H、−CH3又は−CH2CH3であり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;並びに
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、−CH3、−CH2CH3又はORaであり;
R4が、不存在であり;
R5が、H、−CH3、−CH2CH3、−C(=O)CH(OH)CH3、−SO2CH3、C(=O)CH(CH3)OC(=O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−CH2CHCF2、−n−ブチル、−t−ブチル、−イソブチル、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOCH3、−(CH2)2OPh、−CH(CH3)エチル、−CH(CH3)CF3、−シクロペンチル又は−ORaであり;
R6が、H、−CH3又は−CH2CH3であり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており、
Reが、それぞれの事例で、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、NO2、NHSO2CH3、OH、CF3又はN−アセチルである、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、−CH3、−CH2CH3又はORaであり;
R4が、不存在であり;
R5が、H、−CH3、−CH2CH3、−C(=O)CH(OH)CH3、−SO2CH3、C(=O)CH(CH3)OC(=O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−CH2CHCF2、−n−ブチル、−t−ブチル、−イソブチル、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOCH3、−(CH2)2OPh、−CH(CH3)エチル、−CH(CH3)CF3、−シクロペンチル又は−ORaであり;
R6が、H、−CH3又は−CH2CH3であり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルが、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;並びに
Reが、それぞれの事例で、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、NO2、NHSO2CH3、OH、CF3又はN−アセチルである、
請求項1に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
mが、各事例において、独立に、0、1、2又は3であり;
nが、1であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、該環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、−CH3、−CH2CH3又はORaであり;
R4が、不存在であり;
R5が、H、−CH3、−CH2CH3、−C(=O)CH(OH)CH3、−SO2CH3、C(=O)CH(CH3)OC(=O)CH3、−プロピル、−イソプロピル、−CH2CHCF2、−n−ブチル、−t−ブチル、−イソブチル、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOCH3、−(CH2)2OPh、−CH(CH3)エチル、−CH(CH3)CF3、−シクロペンチル又は−ORaであり;
R6が、H、−CH3、−CH2CH3であり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;並びに
Reが、それぞれの事例で、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、NO2、NHSO2CH3、OH、CF3又はN−アセチルである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
5−[7−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(R)−{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(R)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−(1,2−ジメチル−プロピル)−アミン;
(1,2−ジメチル−プロピル)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル−ナフタレン−1−イルメチル−アミン;
{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−ナフタレン−1−イルメチル−アミン;
(S)−{4−[6−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[6−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−(2,2−ジメトキシ−エチル)−{2−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−[2−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;
(S)−4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−ナフタレン−1−イル−エチル)−アミン;
(S)−[2’−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[4,4’]ビピリジニル−2−イル]−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−[2’−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−[4,4’]ビピリジニル−2−イル]−(1−フェニル−エチル)−アミン;
3−メチル−2−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−[2−(S)−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;
2−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−6−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−3H−ピリミジン−4−オン;
(S)−{4−[5−(5−tert−ブチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−[1−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミン;
(S)−{4−[5−(5−イソプロピル−6−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
2−{2−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−[2−(S)−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ−エタノール;
(S)−{4−[5−(5−n−ブチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−sec−ブチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−シクロペンチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−プロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−イソブチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−ベンジル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−(2−フェノキシ−エチル)−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−(2−フェノキシ−プロピル)−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[5−(5−(2−フェノキシ−プロピル)−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−(4−{5−[5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル}−ピリジン−4−イル)−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[2−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チアゾル−4−イル]−ピリジン−2−イル−(1−フェニル−エチル)−アミン;
5−{1−[2−((S)−1−フェニル−エチルアミノ)−ピリジン−4−イル]−1H−インダゾル−3−イル}−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−{4−[3−((1s,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[3−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(S)−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[2−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チアゾル−4−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キノリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
ベンジル−(4−[5−((1S,4S)−2−5−ジアザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル)−アミン;
ベンジル−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン;
(2−フルオロ−ベンジル)−{4−[5−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
ベンジル{4−[5−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−イル]ピリジン−2−イル}メチルアミン;
(S)−{4−[4−(5−メチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−エチル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[4−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−キナゾリン−2−イル]−ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−{4−[2−(5−イソプロピル−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン;
(S)−ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
ベンジル−{4−[3−((1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;及び
ベンジル−{4−[3−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−インダゾル−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アミン;
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式II
(式中、
Jは、NH、N(Rb)、O又はSであり;
Kは、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−O−、−OC(=O)−、−OC(=O)N(Ra)−、−OC2−6アルキルN(Ra)、−OC2−6アルキルO−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−、−N(Ra)−、−N(Ra)C(=O)−、−N(Ra)C(=O)O−、−N(Ra)C(=O)N(Ra)−、−N(Ra)C(=NRa)N(Ra)−、−N(Ra)S(=O)2−、−N(Ra)S(=O)2N(Ra)−又は−N(Ra)C2−6アルキルN(Ra)であり;
R1は、
R2は、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
R3は、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルORa、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルORa、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R4は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5は、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6は、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raは、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbは、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルは、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcは、それぞれの事例で、独立に、O及びS原子の組み合わせが2を超えない限りN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、
Rdは、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reは、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;
Rfは、それぞれの事例で、独立に、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和の、5員、6員若しくは7員の単環又は6員、7員、8員、9員、10員若しくは11員の二環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mは、それぞれの事例で、独立に、0、1、2、又は3であり;
nは1であり;並びに
pは、0、1又は2である。) - Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)O−、−C(=O)N(Ra)−、−C(=NRa)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2N(Ra)−又は−N(Ra)−であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa又は−NRaRaであり;
R4が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORa、−SRa、−NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
R5が、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H、Rc、Rdであり、又はRdから独立に選択される1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルが、ハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、Rd又はHであり;
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環は、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mが、それぞれの事例で、独立に、0、1、2、又は3であり;
nが、1であり;並びに
pが、0、1又は2である、
請求項12に記載の化合物。 - Jが、NH又はNCH3であり;
Kが、−C(R3R3)m、−C(=O)、−C(=O)N(Ra)−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−S(=O)2N(Ra)−であり;
R1が、
R2が、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル及びベンズイミダゾリルから選択される環であり、該環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから独立に選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;;
R3が、それぞれの事例で、独立に、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ又は−ORaであり;
R4が、H又はC1−6アルキルであり;
R5が、H、C(=O)Rb、S(O)pRb、C(=O)Rc、S(O)pRcであり、又はRdから独立に選択される0、1、2若しくは3個の置換基によって置換され、及びRfから選択される0若しくは1個の置換基によってさらに置換されたC1−6アルキルであり;
R6が、H又はC1−6アルキルであり;
Raが、それぞれの事例で、独立に、H又はRbであり;
Rbが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ベンジル又はC1−6アルキル、該フェニル、ベンジル及びC1−6アルキルがハロ、C1−4アルキル、C1−3ハロアルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C1−4アルキルから選択される0、1、2又は3個の置換基によって置換されており;
Rcが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロイソキナゾリニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾジオキシル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、該環の炭素原子は、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており;
Rdが、それぞれの事例で、独立に、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−C(=NRa)NRaRa、−ORa、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NRaRa、−OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb、−S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)ORb,−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)C(=NRa)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa又は−NRaC2−6アルキルORaであり;
Reが、それぞれの事例で、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、NO2、NHSO2CH3、OH、CF3又はN−アセチルであり;
Rfが、それぞれの事例で、独立に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾチオフェニル又はベンズイミダゾリルであり、前記環の炭素原子が、0、1又は2個のオキソ基によって置換されており、前記環が、C1−8アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−(C=O)Rb、、−C(=O)NRaRa、−ORa、−OC2−6アルキルNRaRa、−OC2−6アルキルORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NRaRa、−NRaRa、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)C(=O)NRaRa、−N(Ra)S(=O)2Rb、−N(Ra)S(=O)2NRaRa、−NRaC2−6アルキルNRaRa及び−NRaC2−6アルキルORaから選択される0、1、2、又は3個の置換基によって置換されており;
mが、それぞれの事例で、独立に、0、1、2、又は3であり;
nが、1であり;並びに
pが、0、1又は2である、
請求項12に記載の化合物。 - 前記化合物が、
’6−(2−(((1S)−(4−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−4−ピリジニル)−3−メチル−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−4(3H)−ピリミジノン;
’2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−3−メチル−6−(2−((2−チエニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(1−メチル−6−オキソ−4−(2−(((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1,6−ジヒドロ−2−ピリミジニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’3−メチル−2−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’3−メチル−2−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−アミノ−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−(5−(メチルスルホニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−(5−(7−2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル酢酸塩;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−(((2S)−2−(アセチルオキシ)プロパノイル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’(2S)−1−オキソ−1−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−プロパノール;
’N−((1S)−1−シクロヘキシルエチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1R)−1−シクロプロピルエチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−シクロヘキシルエチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(1−ナフタレニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(2−チエニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−(4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド;
’N−(4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)ベンズアミド;
’N−(2−フラニルメチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(2,2−ジフルオロエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1S,4S)−5−ブチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−((1S,4S)−5−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(1−ナフタレニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(2−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1,3−チアゾル−4−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(2−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1,3−チアゾル−4−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(4−(メチルオキシ)フェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−((1S)−1−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−((1R)−1−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−シクロペンチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2−プロパノール;
’4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−((1S,4S)−5−(2−(フェニルオキシ)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1R,4R)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(2−メチルプロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−メチル−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((3−クロロフェニル)メチル)−4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−((1S,4S)−5−(1,1−ジメチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−((1R,4R)−5−(1,1−ジメチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル 5−(7−(2−(((2−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((3−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−((4−(5−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジニル)アミノ)−2−フェニルエタノール;
’1,1−ジメチルエチル 5−(1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(5−((1S,4S,6S)−6−メチル−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((3−フルオロフェニル)メチル)−4−(5−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−(3−(フェニルオキシ)プロピル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((1S)−1−フェニルエチル)−4−(5−(5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(5−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’メチル 3−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)プロパノエート;
’3−(5−(7−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)プロピオン酸;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−5−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−フルオロ−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’N−((2−フルオロフェニル)メチル)−4−(3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(5−フルオロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−(7−(2−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−4−ピリジニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−フェニル−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−(2−フルオロフェニル)エチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−7−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’2−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−((2−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン;
’4−(6−フルオロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(6−フルオロ−3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−ニトロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(4−クロロ−3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(6−クロロ−3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1S)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−フルオロ−1H−インダゾル−1−イル)−N−メチル−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−メチル−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(4−クロロ−1−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−メチル−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(6−メチル−1−(2−(((1R)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(6−メチル−3−((1S,4S)−5−(1−メチルエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−アミン;
’N−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−イル)アセトアミド;
’N−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−6−イル)メタンスルホンアミド;
’3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−ニトロ−1−(2−(((1S)−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−1H−インダゾル−7−オール;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−((1R)−1−フェニルエチル)−2−ピリジンアミン;
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(1−(2−((フェニルメチル)アミノ)−4−ピリジニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
’4−(3−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−1−イル)−N−(フェニルメチル)−2−ピリジンアミン;及び
’1,1−ジメチルエチル(1S,4S)−5−(1−(2−(((1S)−1−フェニルエチル)アミノ)−4−ピリジニル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾル−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート;
から選択される、請求項12に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項6に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項11に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項12に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項15に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項6に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項11に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項15に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項16に記載の薬学的組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項19に記載の薬学的組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、炎症の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθによって媒介される疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項6に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθによって媒介される疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθによって媒介される疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項15に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθによって媒介される疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、T細胞の活性化を伴う疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、T細胞の活性化を伴う疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項15に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、T細胞の活性化を伴う疾病又は疾患を治療する方法。
- 請求項1ないし15の何れかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は変形性関節症、臓器移植、急性移植又は異種移植及び同種移植拒絶、虚血性及び再潅流傷害、移植寛容誘導、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、移植片対宿主病、T細胞媒介性過敏性疾患、接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、グレーブス病、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、自己免疫疾患、糸球体腎炎、血清病、じんましん(uticaria)、呼吸アレルギー、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、皮膚アレルギー、scleracielma、菌状息肉腫、急性炎症反応、急性呼吸器病症候群、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症(systemic schlerosis)、限局性強皮症、II型糖尿病;インシュリン抵抗性;糖尿病性網膜症;糖尿病性黄斑浮腫;糖尿病性神経障害;並びに糖尿病関連心血管疾患の治療方法。
- 請求項1ないし15の何れかに記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、PKCθ若しくは他のPKCファミリーキナーゼが、活性化され、過剰発現され、又は腫瘍増殖若しくは腫瘍細胞、T細胞白血病、胸腺腫、T及びB細胞リンパ腫、大腸癌、乳癌及び肺癌の生存を促進し、又は化学療法剤若しくは放射線治療に対する耐性を与える癌の治療方法。
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