EA021011B1 - 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17 - Google Patents

1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17 Download PDF

Info

Publication number
EA021011B1
EA021011B1 EA201200049A EA201200049A EA021011B1 EA 021011 B1 EA021011 B1 EA 021011B1 EA 201200049 A EA201200049 A EA 201200049A EA 201200049 A EA201200049 A EA 201200049A EA 021011 B1 EA021011 B1 EA 021011B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methylpyridin
imidazolidin
mmol
benzothiazol
pyridin
Prior art date
Application number
EA201200049A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200049A1 (ru
Inventor
Марк Г. Бок
Кристоф Гауль
Венкатешвар Рао Гуммади
Саумитра Сенгупта
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42357251&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021011(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201200049A1 publication Critical patent/EA201200049A1/ru
Publication of EA021011B1 publication Critical patent/EA021011B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении приведено описание соединений формул (Iа) и (Ib) или их фармацевтически приемлемых солейгде R, R, р, q и n являются такими, как определено в настоящем изобретении. Установлено, что соединения, предлагаемые в изобретении, применимы в качестве ингибиторов 17α-гидроксилазы/C-лиазы.

Description

Настоящее изобретение относится к циклическим производным мочевины и их применению для лечения различных патологических состояний, опосредуемых регулированием Па-гидроксилазы/Сп^олиазы.
Уровень техники
Количество людей во всем мире, у которых диагностирован рак, значительно возросло и продолжает увеличиваться с вызывающей тревогу скоростью. Рак характеризуется увеличением количества аномальных клеток, образовавшихся из данной нормальной ткани, инвазией этих аномальных клеток в соседние ткани или распространением по лимфатической системе или с кровью злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и на удаленные участки (т.е. метастазированием).
Особый интерес представляют индивидуумы, у которых диагностированы андрогензависимые нарушения, такие как рак предстательной железы, и эстрогензависимые нарушения, такие как рак молочной железы, матки и яичников.
В настоящее время рак предстательной железы является самым распространенным раковым заболеванием, не являющимся заболеванием кожи, и второй по распространенности основной причиной вызванной раком смерти у мужчин после рака легких. Первичным курсом лечения пациентов, у которых диагностирован ограниченный органом рак предстательной железы, обычно является удаление предстательной железы или лучевая терапия. Эти методики лечения рака предстательной и молочной железы являются сильно инвазивными и характеризуются нежелательными и тяжелыми побочными эффектами. Кроме того, значительная доля индивидуумов, для которых использовали локализованные методики лечения, такие как оперативное вмешательство и лучевая терапия, могут страдать от рецидива рака и распространенных метастазов. Как и в случае оперативного вмешательства и лучевой терапии, имеются серьезные недостатки и у химиотерапии, включая тот факт, что почти все химиотерапевтические средства являются токсичными и химиотерапия приводит к тяжелым и часто опасным побочным эффектам, таким как сильная тошнота, подавление деятельности костного мозга и подавление иммунитета. Кроме того, многие опухолевые клетки могут стать или являются резистентными к химиотерапевтическим средствам вследствие множественной лекарственной резистентности.
Методики лечения, такие как гормональная терапия, являются другим вариантом для индивидуумов, у которых диагностированы гормонозависимые, отвечающие на воздействие гормонов или чувствительные к гормонам типы рака, такие как рак предстательной или молочной железы. Однако у некоторых индивидуумов, для которых использовали современные методики гормональной терапии, может не проявляться существенный ответ на такое лечение и у некоторых может наблюдаться рецидив рака.
В настоящее время для пациентов, страдающих резистентным по отношению к химиотерапевтическим средствам и по отношению к гормонам раком, существует очень мало методик лечения и сохраняется потребность в более эффективных путях лечения рака, такого как, но не ограничиваясь только ими, рак предстательной железы и рак молочной железы.
Данные публикации Ниддшк апй Нойдек С.У. (Сапсег Ке8., 1941, 1, 293) апй Ниддшк с1 а1. ίη АгсН. §игд., 1941, 43, 209 привели к тому, что в качестве возможной методики лечения стали рассматривать абляцию андрогеном. Было показано, что при удалении яичка или введении аналогов СпКН (гонадотропный рилизинг-гормон) уменьшается содержание тестостерона. Аналоги СпКН могут приводить к побочным эффектам, таким как сердечно-сосудистая дегенерация и остеопороз, которые являются двумя потенциально самыми тяжелыми патологическими состояниям, вызывающимися постоянным наличием аналогов СпКН. Кроме того, эти методики лечения прекращают выработку тестостерона только яичками, но не надпочечниками.
В надпочечниках каскад биосинтеза также приводит к образованию глюко- и минералокортикоидов.
Поскольку андроген и эстроген являются гормонами, обладающими разнообразной физиологической активностью, такой как влияние на дифференциацию и пролиферацию клеток и т.п., полагают, что активные и специфические соединения, которые подавляют синтез андрогена в яичках, надпочечниках и других тканях, могут быть более эффективными для лечения рака предстательной железы (Н)аг, У.С.О.; ВгоЙ1е, А.М.Н., ’ТпЫЪйогк οί 17а-йуйгоху1а5е-С17,20-1уа5е (Сур17): Ро1епйа1 адейк !ог 1Пе 1геа1тей οί ргок1а1е сапсег, Сиггей РНагт. Эе51дп. 1999, 5: 163-180).
Для исключения нежелательных побочных эффектов ингибиторы биосинтеза андрогена должны быть достаточно специфичными, чтобы не влиять на биосинтез кортикостероидов. Перспективной новой стратегией лечения рака предстательной железы является получение активных и селективных ингибиторов Сур 17, поскольку это приведет к полному и исключительному прекращению биосинтеза андрогена, как это предположено в публикации Сиггей Мейю1па1 СНетгкйу, 2005, 12, 1623-1629.
Соединения стероидного типа и соединения нестероидного типа уже известны как ингибиторы стероид С17,20-лиазы. Соединения стероидного типа раскрыты, например, в νϋ 92/15404, νϋ 93/20097, ЕР-А-288053, ЕР-А-413270 и т.п. Соединения нестероидного типа описаны, например, в νϋ 94/27989, νϋ 96/14090 и νϋ 97/00257, производные азола описаны в νϋ 95/09157, производные
- 1 021011
1Н-бензимидазола описаны в И8 5491161, производные дигидронафталина описаны в АО 99/18075 и производные нафталина указаны в АО 99/54309.
Описано большое количество активных стероидных и нестероидных ингибиторов Сур17 и с помощью моделей на грызунах показано, что некоторые из них являются активными ингибиторами выработки тестостерона (Ν|3γ апй ВтоФе, выше). 1аттаи с сотрудниками описали влияние на гормоны своего наиболее активного ингибитора Сур17, абиратерона, у пациентов, страдающих раком предстательной железы (О'ЭоииеН е! а1., Ногтоиа1 1трас! о! (Не 17а-Ьуйгоху1азе/С17,20-1уазе 1иЫЫ1ог8 аЫта1егоие асе!а!е (СВ7630) ίη раОегИз \νί11ι рго81а1е сапсег, Вг. 1. Сапсег, 2004, 90:2317-2325). Абиратерон рассмотрен в патентах, таких как АО 2009/00132, АО 2008/024485, АО 2006/021776, АО 09/509178, АО 09/320097.
Нестероидные малые молекулы-ингибиторы описаны, например, в ВМС 2004, 12 (4313), ΥΜ116, 2(1Н-имидазол-4-илметил)-9Н-карбазол, и их влияние на уменьшение синтеза андрогена надпочечниками путем ингибирования активности Ск7-20-лиазы в клетках N0-4295 адренокортикальной карциномы человека описано в публикации Иеуата Υ., КийоЬ Μ., ТаштоЮ К., 8изак1 Υ., №пуа Т., ШкаЬага Т., ПЫкауа Н., Риркита Т., Ака/а Н., 8Ьзката Η. ίη 1рп. 1. РЬагтасо1., 1999, 79, №. 2 (213-20). Новый нестероидный ингибитор цитохрома Р450 (17-альфа-гидроксилаза/С17-20-лиаза), ΥΜ116 и его влияние на уменьшение массы предстательной железы путем уменьшения концентрации тестостерона и андрогенов надпочечников у крыс описаны в публикации 1йеуата Υ., КийоЬ Μ., ТаштоЮ К., §изакз Υ., №пуа Т., ШкаЬага Т., ПЫкауа Н., Υойеη Т., Окайа Μ., Ри)1кига Т., §Ыката Н. Ргос. Ат. Аззос. Сапсег Рез., 1998, 39:89 Мее!. (384).
Синтез и биологическое исследование новых нестероидных ингибиторов стероид-17,20-лиазы описаны в публикации Υойеη Т., Окайа М., Ктуаттапи Е., Кшоуата I., 1йеуата Υ., 1зотига Υ. ш АЬз!г. Рар. Ат. СЬет. 8ос., 1997, 213 Мее!.: Р!. 2 (ΜΕΌΙ206).
Другими иллюстрациями уровня техники для настоящего изобретения являются заявки на патенты, такие как И820080280864 А1 или АО 28154382 А1.
Краткое изложение сущности изобретения
Показано, что соединения, описанные в настоящем изобретении, являются ингибиторами 17 α-гидроксилазы/С 17,20-лиазы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II):
где п равно 1, 2 или 3;
Р53 обозначает:
(ί) фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ОН, (Ск-С6)алкил, галогензамещенный (Ск-С6)алкил, (Ск-С6)алкоксигруппу, -ΝΉ2, -NΗ(С1-С4)алкил, -ЖСк-С4)алкил)2, ^СЮКО-СДалкил, -С(О)1ЯН2, -С(О)^(СгС4)алкил,
-С(О)-^(С1-С4)алкил)2, или 5-6-членный гетероцикл, (ίί) бифенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (Ск-С4)алкил или галоген, (ίίί) фенил, сконденсированный с дополнительным фенилом, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный частично или полностью насыщенный циклоалкил или 5-6-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанный конденсированный фенил необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -ΟΝ, (Ск-С6)алкил, (Ск-С6)алкоксигруппу, гидроксизамещенный (Ск-С4)алкил, галогензамещенный (Ск-С4)алкил, цикло пропил, оксогруппу, -Ν^ -NΗ(С1-С4)алкил, -^(С1-С4)алкил)2, -NΗС(О))-(С1-С4)алкил или =№ОН, (ίν) 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -ΟΝ, -ОН, (Ск-С6)алкил, галогензамещенный (Ск-С6)алкил, (Ск-С6)алкоксигруппу, -Ν^, -NΗ(С1-С4)алкил, -^(С1-С4)алкил)2, -NΗС(О)-(С1-С4)алкил, ^^Ν^, -С(О)-NΗ(С1-С4)алкил, -С(О)-^(С1-С4)алкил)2, или 5-6-членный гетероцикл, (ν) 5-6-членный гетероарил, сконденсированный с другим 5-6-членным гетероарилом, фенилом, 5-6-членным частично или полностью насыщенным циклоалкилом или 5-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом, где указанный конденсированный гетероарил необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -ΟΝ, (Ск-С6)алкил, (Ск-С6)алкоксигруппу, гидроксизамещенный (Ск-С4)алкил, галогензамещенный (Ск-С4)алкил, циклопропил, оксогруппу, -Ν^, -NΗ(С1-С4)алкил, -^(С1-С4)алкил)2,
-NΗС(О)-(С1-С4)алкил или =№ОН;
Р54 обозначает (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил или -СН2ОН, или два Р54, взятые
- 2 021011 вместе с атомом (атомами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное полностью или частично насыщенное карбоциклическое кольцо, или два К54, присоединенные к соседним атомам углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный фенил;
р равно 0, 1, 2 или 3; ц равно 0, 1 или 2;
А обозначает 5-10-членный гетероарил, содержащий один или большее количество атомов азота, где указанный гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -ОН, -ΟΝ, (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, -(СН2)гО(С1-С4)алкил, -(СН2)гСН(О(С1-С4)алкил)2, -N4^1-^^^^ -(СН2)8NН(С1-С4)алкил, -(СН2)г^(С1-С4)алкил)2, -(С.Ъ2)ЦН(СЕ,-С6)циклоалкил). -ΝΗ2, -N^(0))-^-^^^^ ^^ΝΗ, -С(О)-NН(С1-С4)алкил, -С(О)-Н(С1-С4)алкил)2 или
-С(О)-О(С1-С4)алкил, где указанный (С1-С4)алкил, указанный -(СН2)ГО(С1-С4)алкил и указанный -(СНДМНЩ-СДалкил необязательно замещены 4-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом или гетероарилом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, 8 или Ν, где указанный гетероцикл и указанный гетероарил необязательно замещены 1-3 (С1-С4)алкильными группами;
г равно 0, 1 или 2;
равно 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемой соли; при условии что, если:
(ί) А представляет собой незамещенный пиридин и К53 обозначает фенил, К53 не является незамещенным или монозамещенным галогеном, СН3, ΝΉ2, -ИНС(О)СН3 или СР3;
(ίί) А и К53, не оба, обозначают незамещенный пиридин-2-ил;
(ίίί) указанное соединение не представляет собой
1- (3,4-дихлорфенил)-3-[6-(2-пиперидин-1-илэтокси)пиридин-3-ил]имидазолидин-2-он,
-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-3 -фенилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
1.3- бис-(6-хлорпиридин-2-ил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он,
1.3- бис-(4-метилпиридин-2-ил)имидазолидин-2-он,
-(5-хлор-1Н-бензо [й]имидазол-2-ил)-3 -фенилимидазолидин-2-он или
2- (2-оксо-3 -фенилимидазолидин-1-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-5-карбонитрил.
В предпочтительном варианте осуществления А обозначает 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанный гетероарил необязательно замещен (С1-С4)алкилом или галогензамещенным (С1-С4)алкилом; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления А обозначает 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанный гетероарил необязательно замещен (С1-С4)алкилом или галогензамещенным (С1-С4)алкилом; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления А обозначает пиридин, где указанный пиридин необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -СН (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, -(СН2)ГО(С1-С4)алкил, -(СН2)ГСН(О(С1-С4)алкил)2, -(СН2)ГНН(С1-С4)алкил, -(СН2)ГН((С!-С4)алкил)2, -(СН2)Г]МН(С3-С6)циклоалкил, -ΝΉ2, -]ЖС(О)-(С1-С4)алкил, -С(О)НН2,
-С(О)-НН(С1-С4)алкил, -С(О)-Н(С1-С4)алкил)2 или -С(О)-О(С1-С4)алкил, где указанный (С1-С4)алкил, указанный -(СН2)ГО(С1-С4)алкил и указанный -(СН2)ГНН(С1-С4)алкил необязательно замещены 5-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом или гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, 8 или Ν, где указанный гетероцикл и указанный гетероарил необязательно замещены 1-3 (С1-С4)алкильными группами и г равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, если А обозначает необязательно замещенный пиридин-3-ил, предпочтительно пиридин-3-ил, замещенный трифторметилом, или (С1-С4)алкил, замещенный 5-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом (предпочтительно, если гетероцикл присоединен к алкильной группе через кольцевой атом азота, например пирролидин-1-илметил).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединением формулы (I) или (II) является соединение формулы (1а) или (1Ь):
- 3 021011 где η, К50, К51, К52, К53, К54 и с.] являются такими, как определено выше; или его фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (1Ь) К52 обозначает СР3 или (С1-С4)алкил, замещенный 5-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом (предпочтительно, если гетероцикл присоединен к алкильной группе через кольцевой атом азота, например пирролидин-1-илметил). В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (1Ь) η равно 1 и р равно 0.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1а) или (1Ь):
где η равно 1, 2 или 3;
К53 обозначает:
(ί) фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -СЫ, -ОН, (С1-С6)алкил, галогензамещенный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, -ΝΗ2, -\Н(С--С3алкил. -\((С--СЗалкил), -\11С(О)НС--С3алкил. -С(О)ЫН2, -С(О)-М 1(С--С3алкил. -С(О)-Ы((С1-С4)алкил)2, или 5-6-членный гетероцикл, (ίί) бифенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С4)алкил или галоген, (ίίί) фенил, сконденсированный с дополнительным фенилом, 5-6-членный гетероарил, 5-6-членный частично или полностью насыщенный циклоалкил или 5-6-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанный конденсированный фенил необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -СЫ, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил, цикло пропил, оксогруппу, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4)алкил, -Ы((С1-С4)алкил)2, -ЫНС(О))-(С1-С4)алкил или =Ы-ОН, (ίν) 5-6-членный гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, -СЫ, -ОН, (С1-С6)алкил, галогензамещенный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4)алкил, -Ы((С1-С4)алкил)2, -ЫНС(О))-(С1-С4)алкил, -С(О)ЫН2, -С(О)-ЫН(С1-С4)алкил, -С(О)-Ы((С1-С4)алкил)2, или 5-6-членный гетероцикл, (ν) 5-6-членный гетероарил, сконденсированный с другим 5-6-членным гетероарилом, фенилом, 5-6-членным частично или полностью насыщенным циклоалкилом или 5-6-членным частично или полностью насыщенным гетероциклом, где указанный конденсированный гетероарил необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, -СЫ, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил, циклопропил, оксогруппу, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4)алкил, -Ы((С1-С4)алкил)2,
-ЫНС(О)-(С1-С4)алкил или =Ы-ОН;
К54 обозначает (С1-С4)алкил (например, -СН3), галогензамещенный (С1-С4)алкил (например, -СР3) или -СН2ОН или два К54, взятые вместе с атомом (атомами) углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное полностью или частично насыщенное карбоциклическое кольцо (например, для соединения формулы (1а), если с.] равно 2, то два К54 у соседних атомов углерода могут образовать конденсированное циклоалкенильное кольцо; и в соединениях формулы (1Ь), если р равно 2 или 3, то два К54 у соседних атомов углерода могут образовать конденсированное полностью или частично насыщенное циклоалкильное кольцо или два К54 у одного атома углерода могут образовать спирановое кольцо);
р равно 0, 1, 2 или 3; ς равно 0, 1 или 2;
К50, К51 и К52 все независимо обозначают Н, галоген, -ОН, -СЫ, (С1-С4)алкил, галогензамещенный (С1-С4)алкил, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, -(СН2)Г-О(С1-С4)алкил, -(СН2)Г-СН(О(С1-С4)алкил)2, -ЫН2, -ЫН(С1-С4)алкил, -Ы((С1-С4)алкил)2, -ЫНС(О))-(С1-С4)алкил, -С(О)ЫН2, -С(О)-ЫН(С1-С4)алкил, -С(О)-Ы((С1-С4)алкил)2 или -С(О)-О(С1-С4)алкил;
г равно 0, 1 или 2;
при условии что, если К50, К51 и К52 обозначают Н и К53 обозначает фенил, К53 не является незамещенным или замещенным галогеном или СР3; или их фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления относится к соединению формулы (1а), описывающемуся приведенными выше определениями.
- 4 021011
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (1Ь), описывающемуся приведенными выше определениями.
Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (1Ь), в которой η равно 1.
Предпочтительно, если К50 обозначает Н или метил (более предпочтительно, если К50 обозначает Н), К51 обозначает Н, галоген, метил, трифторметил, метоксигруппу или -С(О)ОСН3 и К52 обозначает галоген, -СЫ, метил, этил, метоксигруппу, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, дифторметил, трифторметил, диметоксиметил, -ΝΗ2 или -ЫНС(О))СН3.
Предпочтительно (для соединения формулы (I), (II), (1а) и (1Ь)), если К53 обозначает:
(ί) фенил, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, метоксигруппу или -С(О)ЫНСН3;
(ίί) бифенил, необязательно замещенный фтором;
(ίίί) конденсированный фенил, выбранный из группы, включающей нафталин-2-ил, нафталин-1-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, индан-5-ил, 1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил,
2.3- дигидробензофуран-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил, хиноксалин-6-ил, бензооксазол-5-ил, бензо[й]изоксазол-5-ил, бензо[й]изоксазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 2,3-дигидро1Н-индазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил, индолин-5-ил или 1Н-бензотриазол-5-ил, где указанный конденсированный фенил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, оксогруппу, -ЫН2, =Ы-ОН или циклопропил;
(ίν) 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиазол-2-ил или изотиазол-4-ил, где указанный 5-6-членный гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, изопропил, гидроксигруппу, дифторметил, трифторметил, метоксигруппу, -ЫН2, -ЫНС(О)СН3, -С(О)ЫНСН3, или пирролидин-1-ил; или (ν) конденсированный гетероарил, выбранный из группы, включающей бензо[Ь]тиофен-2-ил, бензо[Ь]тиофен-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил,
4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, тиено[3,2-с]пиридин-3-ил или 1Н-индол-3-ил, где указанный конденсированный гетероарил необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, цианогруппу, метил или метоксигруппу; или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительно, если К53 обозначает:
(ί) фенил, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, дифторметил или цианогруппу;
(тт) бифенил;
(ίίί) конденсированный фенил, выбранный из группы, включающей нафталин-2-ил, хинолин-6-ил,
3.4- дигидро-2-оксохинолин-6-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, бензо[й]изоксазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 1,2-дигидро-3-оксоиндазол-6-ил, индан-5-ил, 1 Н-бензотриазол-5-ил, бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил или бензо[1,3]диоксол-5-ил, где указанный конденсированный фенил необязательно содержит от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, цианогруппу или аминогруппу;
(ίν) 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей изотиазол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или пиридин-4-ил, где указанный изотиазол-4-ил, указанный тиофен-2-ил, указанный тиофен-3-ил и указанный пиридин-4-ил необязательно содержат следующие заместители: фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметил или метоксигруппу; или (ν) конденсированный гетероарил, выбранный из группы, включающей тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, тиено[3,2-с]пиридин-3-ил, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил или бензо[Ь]тиофен-2ил, где указанный конденсированный гетероарил необязательно содержит от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, дифторметил, трифторметил, циклопропил или аминогруппу; или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном предпочтительном варианте осуществления К53 обозначает фенил, 4-хлор-3-фторфенил, м-толил, 3-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-трифторметилфенил,
3-хлорфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 3-дифторметил-4-фторфенил, 3-циано-4-фторфенил, 3-цианофенил, 3-хлор-4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом предпочтительном варианте осуществления К53 обозначает нафталин-2-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, 3-метилбензо[й]изоксазол-5-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 3-амино- 5 021011
1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 3-амино-1Н-индазол-6-ил, 3-метил-1Н-индазол-6-ил, 3-трифторметил-1Н-индазол-6-ил, бензотиазол-6-ил, 1,2-дигидро-3-оксоиндазол-6-ил, индан-5-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 3 -метилбензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил,
2,3-дигидробензофуран-5-ил или 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил; или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно К53 обозначает бензотиазол-6-ил, 3-метилбензофуран-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 3-метил-1Н-индазол-6-ил или 3-трифторметил-1Н-индазол-6-ил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления К53 обозначает 5-метилтиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-трифторметилтиофен-2-ил, 5-дифторметилтиофен-3-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 2-трифторметилпиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-4-ил или 2-метоксипиридин-4-ил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления К53 обозначает 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил, 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, 3-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил или 4-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединений формулы (I), (II), (1а) или (1Ь) К54 обозначает -СН3 или СР3.
Предпочтительные соединения включают:
-бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-(2-хлорпиридин-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-(1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-(3 -дифторметил-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он;
-(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(5-метилтиофен-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он;
-(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-бензотиазол-6-ил-4-метил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
-бензо [Ь]тиофен-5-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он и
-бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он или их фармацевтически приемлемую соль.
Другие соединения включают описанные ниже в разделе Примеры, предпочтительно соединения, характеризующиеся значением 1С50, равным менее 1 мкМ (или 1 нМ), предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), (II), (1а) или (1Ь) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Фармацевтическая композиция необязательно содержит по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство (подходящие фармацевтические средства описаны ниже в настоящем изобретении).
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17, способ включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения формул (I), (II), (Ш) или (БЬ) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формул (I), (II), (Ш) или (ГЬ) и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формул (I), (II), (Ш) или (ХЬ), предназначенное для применения для лечения (например, применение соединения формулы (Ш) или ОЬ) для лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17).
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17, включающий стадию введения:
(ί) первой композиции, содержащей соединение по пп.1-21 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель; и (тт) второй композиции, содержащей по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель;
где указанное по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противораковое средство, химиотерапевтическое средство или антипролиферативное соединение. Первую или вторую композицию можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке.
В одном предпочтительном варианте осуществления каждого из способов и применение, описанных выше, заболевание, нарушение или синдром выбрано из группы, включающей рак (в частности, рак предстательной железы) и воспаление.
- 6 021011
Определения
При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает углеводородный радикал общей формулы СпН2п+1. Алкановый радикал может быть линейным или разветвленным. Например, термин (С1-С6)алкил означает одновалентную линейную или разветвленную алифатическую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сим-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил,
3,3-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и т.п.). Аналогичным образом, алкильная часть (т.е. алкильный фрагмент) алкоксигруппы, ацила (например, алканоила), алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы и алкилтиогруппы обладает таким же определением, как указанное выше.
Галогензамещенный алкил означает алкильную группу, определенную выше, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена. Например, если атомом галогена является фтор, обычные галогеналкильные группы включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2,1,1-пентафторэтил и т.п. Также включены смешанные галогенидные заместители (например, хлорфторметил).
Термин алкенил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин С2-С6-алкенил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего от 2 до 6 атомов углерода и содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильная группа может быть неразветвленной или разветвленной. Типичные примеры алкенила включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил,
1- метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил,
2- бутенил, 3-бутенил и т.п.
Термин алкинил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин С2-С6-алкинил означает одновалентную группу, образованную из углеводорода, содержащего от 2 до 6 атомов углерода и содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа может быть неразветвленной или разветвленной. Типичные примеры включают этинил, пропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил и т.д.
Термин гидроксизамещенный алкил означает алкильную группу, определенную выше, замещенную одной или большим количеством гидроксигрупп (-ОН) (например, -СН2ОН, -СН(ОН)2, -СН(ОН)-СН2ОН, -СН(ОН)-СН3 и т.д.). Предпочтительно, если алкильная группа содержит от 1 до 2 замещающих гидроксигрупп, более предпочтительно 1 гидроксигруппу.
Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или йод (предпочтительными галогенами в качестве заместителей являются фтор и хлор).
Термин оксогруппа или -С(О)- означает карбонильную группу. Например, кетонную, альдегидную или часть карбоксильной, сложноэфирной, амидной, лактонной или лактамной группы.
Термин частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (также называющееся частично или полностью насыщенным циклоалкилом) означает неароматические кольца, которые частично или полностью гидрированы и могут представлять собой одно кольцо, бициклическое кольцо или спирановое кольцо, если не указано иное, карбоциклическое кольцо обычно представляет собой
3- 8-членное кольцо. Например, частично или полностью насыщенные карбоциклические кольца (или циклоалкил) включают такие группы, как циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), норборненил, бицикло[2.2.2]октил и т.п.
Термин частично или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо (также называющееся частично или полностью насыщенным гетероциклом) означает неароматические кольца, которые частично или полностью гидрированы и могут представлять собой одно кольцо, бициклическое кольцо или спирановое кольцо, если не указано иное, гетероциклическое кольцо обычно представляет собой
3-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), каждый из которых независимо выбран из группы, включающей серу, кислород и/или азот. Частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца включают такие группы, как эпоксигруппу, азиридинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-хроменил, оксазинил, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид и т.п., если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено через любой элемент кольца.
Термин конденсированный фенил означает фенильную группу, сконденсированную с другим кольцом, таким как другой фенил (т.е. нафталин (например, нафталин-2-ил, нафталин-1-ил), частично или полностью насыщенный циклоалкил (например, индан-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-инденил или тетрагидронафталинил и т.п.), гетероарил (например, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил, изохинолин-8-ил, индазол-4-ил, индазол-5-ил, индазол-6-ил, индазол-7-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил, бензофуран-7-ил, бензимидазол-4-ил или хиноксалин-6-ил,
- 7 021011 бензооксазол-5-ил, бензо [й]изоксазол-5-ил, бензо[й]изоксазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-4-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 1Н-бензимидазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-7-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил и т.п.) или частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл (например, индолин-4-ил, индолин-5-ил, индолин-6-ил, индолин-7-ил, 1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил,
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7 -ил, 2,3-дигидро-1Н-бензо [й]имидазолил, 2,3-дигидро-1Н-индазолил,
2,3-дигидробензо[й]оксазолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индазол-6-ил и т.п.), где группа присоединена через один из фенильных атомов углерода. Будучи замещенным, конденсированный фенил может быть замещен по любому из атомов конденсированной системы. Например, бензофуранильная группа может быть замещена по фенильному или фуранильному фрагменту бензофуранильной группы.
Термин гетероарил или гетероароматическое кольцо означает ароматические фрагменты, содержащие по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинацию) в 5-6-членной ароматической кольцевой системе (например, пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, фуранил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, триазинил, пиримидил, пиразинил, тиазолил, изотиазолил и т.п.). Типичное одиночное гетероарильное кольцо обычно представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот.
Термин конденсированный гетероарил означает гетероарильную группу, сконденсированную с другим кольцом, таким как другой гетероарил (например, пуринил, тиено[3,2-с]пиридинил (например, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил и тиено[3,2-с]пиридин-3-ил), имидазо[1,2-а]пиридинил (например, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил и 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил) или бензо[Ь]тиофенил и т.п.), фенил (например, бензо[Ь]тиофен-2-ил, бензо[Ь]тиофен-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, бензооксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, индазол-3-ил, бензимидазол-2-ил и т.п.), частично или полностью насыщенный циклоалкил (например,
4.5.6.7- тетрагидробензо[й]оксазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил,
5.6.7.8- тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил,
4.5.6.7- тетрагидро-1Н-индазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензо[й]имидазолил или
4.5.6.7- тетрагидробензо[й]оксазолил и т.п.) или частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл (например, 8,9-дигидро-7Н-пуринил, 2,3-дигидротиено[3,2-с]пиридинил,
4.5.6.7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридинил или
5.6.7.8- тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил и т.п.), где гетероарильная группа присоединена через один из кольцевых атомов гетероарила. Будучи замещенным, конденсированный гетероарил может быть замещен по любому из атомов конденсированной системы. Например, имидазо[1,2-а]пиридинильная группа может быть замещена по имидазольному или пиридиновому фрагменту конденсированной системы.
Выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое (ί) лечит или предупреждает конкретное заболевание, патологическое состояние или нарушение, (ίί) ослабляет, смягчает или устраняет один или большее количество симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или нарушения или (ίίί) предупреждает или задерживает возникновение одного или большего количества симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или нарушения, описанных в настоящем изобретении. Термин животное означает людей (мужчин или женщин), домашних животных (например, собак, кошек и лошадей), животных в зоопарках, морских животных, птиц и других видов животных.
Выражение фармацевтически приемлемое указывает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, образующими композицию, и/или с млекопитающим, подвергающимся лечению с его помощью.
Термины лечение, лечить или подвергать лечению включают и предупредительное, т.е. профилактическое, и паллиативное лечение.
Термин соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (если специально не указано иное) означает соединения формул (I), (II), (1а) и (1Ь), их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли соединений и/или пролекарств и гидраты или сольваты соединений, солей и/или пролекарств, а также все стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомеры и изотопно-меченые соединения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые применимы для лечения заболеваний, патологических состояний и/или нарушений, модулируемых ингибированием 17 а-гидроксилазы/С^^о-лиазы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать путями, которые включают методики, аналогичные хорошо известным в химической науке, в частности, с учетом описания, приведенного в настоящем изобретении. Исходные вещества обычно можно приобрести у таких фирм, как А1йпск СкешюаИ (Мйтаикее, ^18.), или легко получить по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники (например, получить по методикам, описанным в публикациях Ьошз Р. Р1езег апй Магу Р1е8ег, Кеадейз ίοτ Огдатс 8уйке818, ν. 1-19, ^йеу, Лет Уотк (1967-1999 ей.) или Вей81ет8 НапйЬиск йег отдайзскеп СЬеш1е, 4, Лий. ей. 8рттдег-Уег1ад, Ветйп, включая дополнения (также
- 8 021011 доступные в виде баз данных ВсПйст в интернете)).
Для иллюстративных целей на схемах реакций, представленных ниже, приведены возможные пути синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, а также основных промежуточных продуктов. Более подробное описание отдельных стадий реакций приведено ниже в разделе Примеры. Специалисты в данной области техники должны понимать, что для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать другие методики синтеза. Хотя на схемах приведены и ниже обсуждены конкретные исходные вещества и реагенты, легко можно использовать другие исходные вещества и реагенты и/или условия проведения реакций и получить множество производных. Кроме того, многие соединения, полученные по описанным ниже методикам, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего раскрытия по обычным химическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Схемы, подробно описанные ниже, представляют собой общие схемы синтеза соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, соединений формул (I), (II), (1а) и (ТЬ)).
Общие схемы Схема 1
На приведенной выше схеме 1 К обозначает -А или следующую группу:
Стадии 1 и 2.
Промежуточные продукты стадий 1 и 2 можно синтезировать по методикам, аналогичным описанным в публикации Как-§Ьап §Ыа, е! а1., ίη I. Меб. СЬет., 2002, 45, 1644-1655, с использованием необходимых исходных веществ, которые имеются в продаже, или синтезировать по известным методикам, описанным в данной области техники. Например, множество 2-хлоралкилизоцианатов можно получить по методикам, описанным в публикации С.К. ΙοΗηδοη ίη I. Огд. СЬет. (1967), 32(5), 1508-10. В некоторых случаях длительность проведения реакции увеличивают для повышения выхода по сравнению с указанным в отмеченной выше публикации в I. Меб. СЬет.
Стадия 3.
Продукты стадии 2, полученные, как описано выше, можно превратить в искомые продукты по реакции с подходящими алкил- или арилгалогенидами, предпочтительно хлор/бромалкил- или -арилпроизводными с использованием условий, хорошо известных специалисту в данной области техники, например при условиях сочетания С-Ν Бухвальда-Хартвига, или с использованием ЫаН/ДМФ и т.п. Предпочтительными условиями являются известные как условия реакции Бухвальда-Хартвига, например, в присутствии (а) катализатора, такого как йодидом меди, (Ь) основания, такого как фосфат калия или карбонат цезия; и (с) лиганда, такого как транс-1,2-диаминоциклогексан, в присутствии подходящих растворителей (например, 1,4-диоксана) при температурах в диапазоне примерно от комнатной до температуры кипения растворителя. Если р равно 0, то также может образоваться соединение формулы (1а-1). Если используют защитную группу, то защитную группу удаляют при условиях, подходящих для конкретной защитной группы, использующейся для получения соединений, предлагаемых в настоящем
- 9 021011 изобретении. Более подробное описание представлено в примерах 1 и 14 в приведенном ниже разделе Примеры.
Альтернативно, заместители К53 и К можно ввести в обратном порядке. Например, вместо использования Ε-ΝΗ2 в качестве исходного вещества используют Κ53-ΝΗ2. Затем группу К вводят на стадии 3 с использованием К-Х вместо К53-Х. См., например, более подробное описание в примере 79 в приведенном ниже разделе Примеры.
На схеме 2 показано, как можно получить указанное выше исходное вещество (8М-1), в котором К54 обозначает не водород.
сг (Км)г онзось.дхм
ДМФ Стадия 1
О (К“>р
Схема 2 азид натрия 1,4-диоксан Н2О С!-*-С1
Стадия 2
-/А (К54)
Ν3 толуол' 8541
Стадия 3 ((Χ
СГ ,N00 (5М-1)
Необходимую хлоркарбоновую кислоту сначала превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Например, производное карбоновой кислоты можно обработать тионилхлоридом в присутствии диметилформамида (ДМФ) и растворителя (например, дихлорметана (ДХМ)). Можно использовать другие хлорирующие реагенты, например трихлорид фосфора или пентахлорид фосфора. Затем хлорангидрид кислоты можно превратить в соответствующий азид путем обработки азидом натрия. Затем азид превращают в искомый изоцианат (8М-1) с помощью перегруппировки Курциуса, например нагреванием азида при повышенных температурах.
На схеме 3 описан синтез соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих 1Н-имидазол-2(3Н)-оновое ядро (соединения формулы (I) или (1а)).
Схема 3 ΝΗ (ϊ)трифосген, ТЭА, ТГФ 1 н.Н2ЗО4 „ +ΝΗ 2 -- Я53 Д -Ηί* -* К-Ν ,7м (ΐΐ) Η2Ν ρ-СНз \_
-ζ “,ТЭА, ТГФ о-снз оо^р СН3 СН3
Стадия 2
К-Х (К54х,
Стадия 1
Стадия 3
На приведенной выше схеме 3 К обозначает -А или следующий фрагмент:
к51
(К34)ч катализатор, лиганд, основание, растворитель, нагрев,
К κ53-ν 3*
V (1а)
Стадия 1.
На стадии 1 некоторые ароматические или гетероароматические амины (в частности, 6-бензотиазолиламин, 5-бензо[Ь]тиофениламин, 2-дифторметил-1-фторфен-4-иламин, 2-метилтиофен-4иламин и т.п.) можно ввести в сочетании с 2,2-диметоксиэтиламином через промежуточный изоцианат с использованием таких реагентов, как трифосген, триэтиламин (ТЭА), и подходящих растворителей (например, ТГФ) и получить соответствующие 1-замещенные промежуточные 3-(2,2-диметоксиэтил)мочевины.
Стадия 2.
На стадии 2 промежуточные 1-замещенные-1Н-имидазол-2(3Н)-оны можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники, таким как методики, описанные в публикации Т. НаГиег. е! а1., ίη 8уШ11еА (2007), 9, 1403-1411.
- 10 021011
Стадия 3.
Продукты стадии 2, полученные, как описано выше, можно превратить в искомые продукты по реакции с соответствующими арилгалогенидами, предпочтительно йод- или бромарилпроизводными с использованием условий, таких как условия сочетания С-Ν Бухвальда-Хартвига, как это описано на приведенной выше схеме 1. Альтернативно, продукт можно получить с помощью катализируемого медью Ν-арилирования промежуточного 1-замещенного-1Н-имидазол-2(3Н)-она с помощью обычного нагревания (например, К53-Х, (СиОТБ)2-С6Н6, Си:лиганд:дибензилиденацетон (йЬа) = 1:5:1, в диоксане примерно при 150°С). См. публикацию НаБпег, е! а1., 8уп!Ье818 (2007), 9, 1403-1411. Более подробное описание см. в примере 142 в приведенном ниже разделе Примеры.
На схеме 4 описан альтернативный путь синтеза соединений формулы (II) или (1Ь).
Необходимую группу К53 можно присоединить к соответствующему аминокарбоксилату при условиях сочетания С-Ν Бухвальда-Хартвига или с использованием ΝαΗ/ДМФ и т.п. Затем циклическую мочевину получают по методикам, аналогичным описанным в публикации Как-§Ьап §Ыа, е! а1., ίη I. Мей. СЬет., 2002, 45, 1644-1655. Затем производное пиридина можно ввести в реакцию сочетания с имидазолином по описанной выше реакции сочетания С-Ν Бухвальда-Хартвига.
Альтернативно, несимметричные дизамещенные-1Н-имидазолин-2(3Н)-оны можно получить по другим методикам, рассмотренных в публикациях Т. НаБпег, е! а1., ίη §уп!Ье818 (2007), 9, 1403-1411 (например, Вга/1ег. 8.А., е! а1., I. СЬет. §ос. (1912), 101, 2352 и ЗсЬопЬегг. Н.Ь, е! а1., СЬет. Вег. (1970), 103, 1037).
На схеме 5 описан другой альтернативный путь синтеза соединений формулы (II) или (1Ь).
На приведенной выше схеме 5 К обозначает -А или следующую группу:
- 11 021011
Промежуточный продукт (1-5а) можно получить путем присоединения по Михаэлю соответствующего амина (Κ53-ΝΗ2) к соответствующей акриловой кислоте по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Например, амин и акриловую кислоту в подходящем растворителе (например, толуоле) нагревают при повышенной температуре (например, от примерно 70 до примерно 100°С) в инертной атмосфере. Затем промежуточную аминокислоту (1-5а) можно циклизовать и получить промежуточную циклическую мочевину Ц-5Ь). Например, промежуточную циклическую мочевину Ц-5Ь) можно получить путем обработки промежуточной аминокислоты (1-5а) активирующим реагентом (например, дифенилфосфорилазидом (ДФФА)) в присутствии амина (например, триэтиламина) и подходящего растворителя (например, толуола) при повышенных температурах. Необходимую группу А можно ввести в реакцию сочетания с промежуточной циклической мочевиной (1-5Ь) при стандартных условиях сочетания, описанных выше для получения соединения формулы (II) или (1Ь).
В представленном ниже разделе Примеры приведено более подробное описание схем синтеза, а также других альтернативных методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые специалисты в данной области техники легко могут модифицировать (например, использовать другие исходные вещества).
Соединения и промежуточные продукты, описанные в настоящем изобретении, можно выделить и использовать в качестве самих соединений или их солей. Многие из соединений, описывающихся формулами (I), (II), (1а) и ЦЬ), могут образовывать соли присоединения с кислотами, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединения формул (I), (II), Ца) и (ГЬ) включают соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная или йодисто-водородная кислоты, азотная, серная, фосфорная кислоты, и органическими кислотами, например алифатическими монокарбоновыми кислотами, такими как муравьиная, уксусная, пропионовая и масляная кислоты, алифатическими гидроксикислотами, такими как молочная, лимонная, винная или яблочная кислоты, дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая или янтарная кислота, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная, п-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная кислоты, ароматическими гидроксикислотами, такими как о-гидроксибензойная, п-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислоты, и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Эти соли можно получить из соединений формул (I), (II), Ца) или ЦЬ) по известным методикам получения солей.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат кислотные, например, карбоксигруппы, также могут образовывать соли с основаниями, предпочтительно с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как хорошо известные в данной области техники; такие подходящие соли включают соли металла, предпочтительно соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин. Эти соли можно получить из соединений формул (I), (II), Ца) и ЦЬ) по известным методикам получения солей.
В тех соединениях, в которых имеется асимметрический атом углерода, соединение существует в виде отдельных оптически активных изомерных форм или в виде их смесей, например в виде рацемических смесей или смесей диастереоизомеров. Настоящее изобретение включает отдельные оптически активные К- и δ-изомеры, а также их смеси, например рацемические смеси или смеси диастереоизомеров.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2Н и 3Н, углерода, например 11С, 13С и 14С, хлора, наприО/Г 1 О 1 Л5 1 Τί 1О 1С мер С1, фтора, например Р, йода, например I и I, азота, например N и Ν, кислорода, например О, О и О, фосфора, например Р, и серы, например δ.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными.
- 12 021011
Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и в разделе, посвященном синтезу, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и подразумевается, что в объем настоящего изобретения входят сольватированные и несольватированные формы. Для задач настоящего изобретения сольваты (включая гидраты) считаются фармацевтическими композициями, например соединение формул (I), (II), (1а) или (1Ъ) (или его фармацевтически приемлемая соль) в комбинации с инертным наполнителем, где инертным наполнителем является растворитель.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения заболеваний, патологических состояний и нарушений, опосредуемых регулированием 17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы (например, рака (в частности, рака предстательной железы) или воспаления); следовательно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (включая композиции и способы их применения), можно использовать для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применений в терапии, описанных в настоящем изобретении. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, разбавитель или носитель.
Типичный препарат получают смешиванием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и носителя, разбавителя или инертного наполнителя. Подходящие носители, разбавители и инертные наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, воски, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. То, какой конкретный носитель, разбавитель или инертный наполнитель используют, зависит от путей и назначения применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Растворители для введения млекопитающему обычно выбирают из числа растворителей, известных специалистам в данной области техники, как безопасные. Обычно безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода, и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС400, РЕС300) и т.п. и их смеси. Препараты также могут включать один или большее количество буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутняющих агентов, агентов, придающих скользкость, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, вкусовых агентов и других известных добавок, что обеспечивает превосходный внешний вид лекарственного препарата (т.е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или содержащей его фармацевтической композиции) или облегчает приготовление фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Препараты можно приготовить по обычным методикам растворения и смешивания. Например, объемное лекарственное вещество (т.е. соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или большего количества инертных наполнителей. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно готовят в виде фармацевтических дозированных форм для обеспечения легко контролируемой дозировки лекарственного средства для предоставления пациенту обладающего превосходным внешним видом и удобного в использовании продукта.
Фармацевтическую композицию (или препарат), предназначенную для использования, в зависимости от методики, использующейся для введения лекарственного средства, можно упаковать по-разному. Обычно продукт, предназначенный для распространения, включает контейнер, содержащий помещенный в него фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как флаконы (пластмассовые и стеклянные), пакеты, ампулы, пластмассовые мешки, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать защищающее от неумелого обращения устройство, предназначенное для предупреждения непреднамеренного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер нанесена этикетка, на которой описано содержимое контейнера. На этикетке также могут находиться соответствующие предупреждающие сообщения.
Ингибитор Сур 17, предлагаемый в настоящем изобретении, может быть полезно объединить по меньшей мере с одним дополнительным фармакологически активным соединением, предпочтительно предназначенным для лечения рака. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или большим количеством средств, выбранных из группы, включающей химиотерапевтические
- 13 021011 средства, например ингибиторы митоза, такие как таксан (например, паклитаксел или доцетаксел), алкалоид барвинка (например, винкристин, винбластин, винорелбин или винфлунин), или другие противораковые средства, например цисплатин, 5-фторурацил или 5-фтор-2-4(1Н,3Н)пиримидиндион (5РИ), флутамид или гемцитабин. такие комбинации могут обеспечивать значительные преимущества при лечении, включая синергетическую активность.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие соединения; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Р11-3; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ЛЛС (17-аллиламиногелданамицин, Νδί'.'330507). 17-ЭМЛО (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, №С707545), №>504, С№Т010, СОТ'2024, С№Т010, выпускающиеся фирмой СопРогта ТЬегареийск; темозоломид (ТЕМОДАЛ); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как 8В715992 или 8В743921, выпускающиеся фирмой С1ахо8т11ЬКйпе, или пентамидин/хлорпромазин, выпускающиеся фирмой СотЬшаРоКх; ингибиторы И3К; ингибиторы КАР, такие как КАР265; средства, связывающие ΕΌΟ, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы δ-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение, их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в противовоспалительное и/или антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными средствами, НСПВС (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) или антагонистами хемокиновых рецепторов.
Термин ингибитор ароматазы при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, стероиды, предпочтительно атаместан, экземестан и форместан, и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАЗИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормональнорецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
Термин антиэстроген при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в И8 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАСЛОДЕКС. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы.
- 14 021011
Термин антиандроген при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействия андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только им, бикалутамид (КАСОДЕКС), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 4636505.
Термин агонист гонадорелина при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в И8 4100274, и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в И8 5843901.
Термин ингибитор топоизомеразы I при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝυ-166148 (соединение А1 в νθ 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАПМТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН.
Термин ингибитор топоизомеразы II при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например КАЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием УМ 26-БРИСТОЛ. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОВАНТРОН.
Термин соединение, активное по отношению к микротрубочкам относится к стабилизирующим микротрубочкам, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например эпотилон В или Ό или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОЛ. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН Κ.Ρ. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в и8 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в νθ 98/10121, υ8 6194181, νθ 98/25929, νθ 98/08849, νθ 99/43653, νθ 98/22461 и νθ 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В.
Термин алкилирующее соединение при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (ΒΟΝυ или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН.
Термин противоопухолевый антиметаболит включает, но не ограничивается только ими, 5-фторурацил, или 5-Ρυ, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕМЗАР.
Термин соединение платины при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН.
Термин соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы; или активности протеин- или липидфосфатазы; или другие антиангиогенные соединения при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серии- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например:
а) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡΚ), такие как соединения, которые избирательно действуют,
- 15 021011 уменьшают или ингибируют активность ΡΌΟΡΚ, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор ΡΌΟΡ, например производное Ы-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, 8И101, §иббб8 и СРВ-111;
b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (РСРК);
c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (1СР-1К), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность 1СР-1К, предпочтительно соединения, которые ингибируют активность киназы рецептора 1СР-1, такие как соединения, раскрытые в νθ 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора 1СР-1 или его факторы роста;
б) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Тгк, или ингибиторы эфрина В4;
е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Ах1;
ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Кс1;
д) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора КЙ/8СРК, т.е. тирозинкиназ рецептора с-Κίΐ (часть семейства РОСРК), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора е-Кй, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор с-Кй, например, иматиниб;
Ь) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства с-АЬ1, продуктов их слияния с генами (например, ВСК-АЬ1 киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-АЬ1 и продуктов их слияния с генами, например производное Ы-фенил-2пиримидинамина, например иматиниб или нилотиниб (ΛΜΝ107); ΡΌ180970; АС957; Ы8С 680410; ΡΌ173955, выпускающийся фирмой РагксЭауй; или дасатиниб (ВМ8-354825);
ί) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (ΡΚΟ) и семейства КаТ серин/треонинкиназ, представителей семейств МЕК, §КС, 1АК, РАК, ΡΌΚ1, ΡΚΒ/Ак! и Ка5/ΜΛΡΚ и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (СОК) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в И8 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, υθΝ-01, сафингол, ВАУ 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Ικίκ 3521; ΕΥ333531/ΕΥ379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в νΟ 00/09495; РТЕ; ΡΌ184352 или ОАЖ)97 (ингибитор Р13К) или АТ7519 (ингибитор СОК);
_)) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирфостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (М^<1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов, или класс δ-арилбензолмалонитрилов, или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин А23/КС-50810; АС 99; тирфостин АС 213; тирфостин АС 1748; тирфостин АС 490; тирфостин В44; тирфостин В44 (+)энантиомер; тирфостин АС 555; АС 494; тирфостин АС 556, АС957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; N80 680410, адафостин);
k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора ЕСР, например рецептора ЕСР, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с относящимися к ЕСР или ЕСР лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в νΟ 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, νθ 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, И8 5747498, νθ 98/10767, νθ 97/30034, νθ 97/49688, νθ 97/38983 и в особенности в νθ 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), νθ 96/33980 (например, соединение ΖΌ 1839) и νθ 95/03283 (например, соединение ΖΜ105180); например, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (эрбутукс), пресса, тарцева, Ο8Ι-774, С1-1033, ЕКВ-569, θν-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3 и производные 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, которые раскрыты в νΟ 03/013541; и
l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора с-МсЕ такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора с-МсЕ предпочтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора с-МсЕ или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен с-Мс1 или связыва- 16 021011 ются с НСР.
Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и ΤΝΡ-470.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или СОС25. например окадаевая кислота или ее производное.
Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, или токоферол, или токотриенол.
Термин ингибитор циклооксигеназы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб.
Термин бисфосфонаты при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золедроновую кислоту. Этридроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ. Клодроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС. Тилудроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием СКЕЛИД. Памидроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА. Алендроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС. Ибандроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. Риседроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ. Золедроновую кислоту можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА.
Термин ингибиторы тТОК относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (тТОК) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан™), ССР779 и АВТ578.
Термин ингибитор гепариназы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, ΡΡ88.
Термин модификатор биологического ответа при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон.
Термин ингибитор онкогенных изоформ Как, например Н-Как, К-Как или Ν-Как, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Как, например ингибитор фарнезилтрансферазы, например Ь-744832, ОК8С557 или К115777 (зарнестра).
Термин ингибитор теломеразы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.
Термин ингибитор метионинаминопептидазы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.
Термин ингибитор протеосомы при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают, например, бортезомид (велкаде) и ΜΕΝ 341.
Термин ингибитор матричной металлопротеиназы или ингибитор ММР при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (ОТС 683551) ΒΜδ-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ΜΜΙ270Β или АА3996.
Термин соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ΡΜδ-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов ΡΜδ-подобной тирозинкиназы (РЙ-3К); интерферон,
- 17 021011
1-Ь-Э-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы АЬК, например соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.
Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторов РМ8-подобной тирозинкиназы (Р1!-3К), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора Р1!-3К, например РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, 8Ш1248 и ΜΡΝ518.
Термин ингибиторы Нкр90 при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность Нкр90; разрушают, избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки Нкр90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность Нкр90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность Нкр90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17ЛЛО), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения и радицикол. Примером ингибитора Нкр90 является ΑυΥ922.
Термин антипролиферативные антитела при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-ЭМ1, эрбутукс, бевацизумаб (авастин), ритуксимаб (ритуксан), РКО64553 (анти-СЭ40) и 2С4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью.
Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ага-С, УР-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
Термин противолейкозные соединения включает, например, Ага-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат.
Антагонисты соматостатинового рецептора при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и 8ОМ230 (пасиреотид).
Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин ионизирующее излучение, использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и гамма-излучение) или частицы (такие как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См. публикацию Не11тап, Рппар1ек о£ Кай1айоп ТЬегару, Сапсег, ίη Рппар1ек апй Ргасйсе о£ Опсо1оду, Эеуйа е! а1., Ейк., 4* Еййюп, Уо1. 1, р. 248-275 (1993).
Термин средства, связывающие ЕЭО при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как ΡΤΥ720.
Термин ингибиторы рибонуклеотидредуктазы означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ага-С), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ага-С против АЕЬ) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ-5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, указанные в публикации Nаηйу е! а1., Ас!а Опсо1офса, Уо1. 33, Νο. 8, р. 953-961 (1994).
Термин ингибиторы 8-аденозинметиониндекрабоксилазы при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в υ8 5461076.
Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к УЕОР, раскрытые в АО 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в АО 00/09495, АО 00/27820, АО 00/59509, АО 98/11223, АО 00/27819 и ЕР 0769947; описанные в публикациях Рге^ей е! а1., Сапсег Кек., Уо1. 59, р. 5209-5218 (1999); Υиаη е! а1., Ргос. №И. Асай. δοΐ. υ8Α, Уо1. 93, р. 14765-14770 (1996); аи е! а1., Сапсег Кек. Уо1. 58, р. 3209-3214 (1998) и Могйепй е! а1., ТоХсо1. РаШо1., Уо1. 27, Νθ. 1, р. 14-21 (1999); в АО 00/37502 и АО 94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный в публикации О'КеШу е! а1., Се11, Уо1. 79, р. 315-328 (1994); ЭНДОСТАТИН, описанный в публикации О'КеШу е! а1., Се11, Уо1. 88, р. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΌ4190; ΖΌ6474; 8υ5416; 8υ6668; бевацизумаб; или антитела к УЕОР, или антитела к рецептору УЕОР, например гйиМАЬ и КНυΡаЬ, аптамер УЕОР, например макугон; ингибиторы РЬТ-4, ингибиторы РЬТ-3, антитела к УЕОРК-2 ^01, ангиозим (КРI 4610) и бева- 18 021011 цизумаб (авастин).
Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторые вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, ВИЗУДИН и порфимер натрия.
Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-эпигидрокортизол, кортексолон, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
Имплантаты, содержащие кортикостероиды, означают такие соединения, как, например, флуоцинолон, дексаметазон.
Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; 8Ь-РНК или δί-РНК или разные соединения, или соединения, обладающие другим или неизвестным механизмом действия.
Структура активных соединений, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника ТЬе Мегск 1пйех и в базах данных, например Ра1ей8 1п1егпаЬопа1 (например, 1М§ Уог1й РиЬЬсаЬопк).
Примеры
Следующие аббревиатуры, использующиеся в приведенных ниже примерах, обладают указанными значениями.
ДИПА: диизопропиламин
ДФФА: дифенилфосфорилазид
ДХМ: дихлорметан
ДХЭ: дихлорэтан
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ТЭА: триэтиламин
ТГФ: тетрагидрофуран №ВН(ОАс)з: триацетоксиборогидрид натрия
ПТСК: пара-толуолсульфоновая кислота
ТЭС: триэтилсилан
Ι3ΗΜϋ8: бис(триметилсилил)амид лития
ТЭА: триэтиламин
РЙ2(йЬа)з: трис(дибензилиденацетон)дииалладий(0)
ТСХ: тонкослойная хроматография
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Пример 1.
Получение 1-нафталин-2-ил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (1А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(2-хлорэтил)-3-пиридин-3-илмочевины (1-1а):
(1-1 а)
- 19 021011
1-Хлор-2-изоцианатоэтан (560 мг, 5,31 ммоль) при перемешивании по каплям добавляли к раствору пиридин-3-иламина (500 мг, 5,31 ммоль) в толуоле (10 мл) в течение 30 мин при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 1,0 г (выход 98%) 1-(2-хлорэтил)-3-пиридин-3-илмочевины.
!Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,9 (Ьг к, 1Н), 8,55 (Ьг к, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,3 (т, 1Н), 6,5 (1, 1Н), 3,65 (1, 2Н), 3,45 (д, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,75%, т//=200,2 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (1-1Ь):
О
(1-1Ь)
1-(2-Хлорэтил)-3-пиридин-3-илмочевину (1-1а: 1000 мг, 5,0 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) при перемешивании добавляли к раствору гидрида натрия (216 мг, 9,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакцию останавливали с помощью МеОН (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали 800 мг (выход 97%) 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-она.
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): δ 8,75 (ά, 1Н), 8,2 (άά, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,15 (Ьг к, 1Н), 3,9 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: т//=164,2 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-нафталин-2-ил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (1А).
Йодид меди (10,0 мг, 0,113 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (10,0 мг, 0,091 ммоль) и карбонат калия (169 мг, 1,22 ммоль) добавляли к раствору 1,4-диоксана (5 мл), предварительно продутому аргоном (10 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин, затем добавляли 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 100 мг, 0,61 ммоль) и 2-бромнафталин (126 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 15 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой промывали хлороформом. Органический слой концентрировали и очистка с помощью колоночной хроматографии (с использованием силикагеля с частицами размером 60-120 меш, 20% этилацетата в гексане в качестве элюента) давала 48 мг (выход 28%) 1-нафталин-2-ил-3-пиридин-3илимидазолидин-2-она.
!Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,15-8,05 (т, 2Н), 7,95-7,85 (т, 4Н), 7,55-7,4 (т, 3Н), 4,2-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,57%; т//=290,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,05%.
Пример 2.
Получение 1-(1 -этил-1Н-индол-5 -ил) -3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-она (2А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 200 мг, 1,226 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-этил-1Н-индолом (274 мг, 1,226 ммоль),
1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (23,3 мг, 0,1226 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20,99 мг, 1,839 ммоль) и карбонатом калия (338 мг, 2,452 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в гексане) давала 185 мг продукта (выход 49,33%).
!Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,85-8,8 (Ьг к, 1Н), 8,2 (ά, 1Н), 8,1-8,05 (т, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,5 (к, 2Н), 7,4-7,35 (т, 2Н), 6,4 (ά, 1Н), 4,5 (д, 2Н), 4,1-4,0 (т, 4Н), 1,4 (1, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,97%, т//=307,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,74%.
- 20 021011
Пример 3.
Получение 1-(6-метоксинафталин-2-ил)-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (3А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 68,7 мг, 0,4217 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-6-метоксинафталином (100 мг, 0,4217 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (8,0 мг, 0,04217 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (7 мг, 0,0632 ммоль) и карбонатом калия (116 мг, 0,8432 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане) давала 72 мг продукта (выход 55,22%).
’Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,3 (άά, 1Н), 8,0-8,1 (т, 2Н), 7,8 (т, 3Н), 7,4 (т, 1Н), 7,3 (ά, 1Н), 7,15 (άά, 1Н), 4,2-4,0 (т, 4Н), 3,85 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,72%, т//=320.0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,84%.
Пример 4.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (4А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 62 мг, 0,3831 ммоль) вводили в реакцию с 6-йодбензотиазолом (100 мг, 0,3831 ммоль),
1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (7 мг, 0,03831 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (6 мг, 0,5747 ммоль) и карбонатом калия (105 мг, 0,7662 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 52 мг продукта (выход 46,01%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц): δ 9,3 (5, 1Н), 8,9 (ά, 1Н), 8,35-8,25 (т, 2Н), 8,1-8,0 (т, 2Н), 7,95 (άά, 1Н), 7,45-7,4 (т, ’Н), 4,2-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,45%, т//=297.3 (М+1).
ВЭЖХ: 95,65%.
Пример 5.
Получение 1 -этил-6-(2-оксо-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-1 -ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (5А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 95 мг, 0,5882 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-1-этил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-оном (150 мг, 0,5882 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (11 мг, 0,05882 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (10 мг, 0,08823 ммоль) и карбонатом калия (162 мг, 1,1764 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 94 мг продукта (выход 47,71%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц): δ 8,85 (ά, 1Н), 8,3 (άά, 1Н), 8,1-8,0 (т, 1Н), 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 4,0 (5, 4Н), 3,9 (ф 2Н), 2,85 (ΐ, 2Н), 2,55-2,5 (т, 2Н), 1,1 (ΐ, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,16%, тк=337,3 (М+1).
ВЭЖХ: 95,77%.
Пример 6.
Получение 1 -(5 -фтор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-ил)-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-она (6А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 73 мг, 0,45 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-5-фтор-3-метилбензо[Ь]тиофеном (110 мг,
- 21 021011
0,45 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (8 мг, 0,045 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (7 мг, 0,0675 ммоль) и карбонатом калия (124 мг, 0,9 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 90 мг продукта (выход 61,64%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,3 (άά, 1Н), 8,15-8,05 (т, 1Н), 7,95-7,7 (т, 1Н), 7,6 (άά, 1Н), 7,45-7,4 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 1Н), 4,15-4,0 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,04%, т//=327.9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,05%.
Пример 7.
Получение 1-бензо[Ь]тиофен-5-ил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (7А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 93,6 мг, 0,5747 ммоль) вводили в реакцию с 5-йодбензо[Ь]тиофеном (150 мг, 0,5747 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10 мг, 0,05747 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (9 мг, 0,0862 ммоль) и карбонатом калия (158,9 мг, 1,149 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 70 мг продукта (выход 41,42%).
1Н ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,3 (άά, 1Н), 8,1-8,0 (т, 3Н), 7,8-7,75 (т, 2Н), 7,45-7,4 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,11%, т//=296,3 (М+1).
ВЭЖХ: 97,46%.
Пример 8.
Получение 1-пиридин-3-ил-3-хинолин-6-илимидазолидин-2-она (8А):
νοο
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 117 мг, 0,7215 ммоль) вводили в реакцию с 6-бромхинолином (150 мг, 0,7215 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (13 мг, 0,07215 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (24,78 мг, 0,21645 ммоль) и карбонатом калия (199,49 мг, 1,1443 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 125 мг продукта (выход 60,09%).
'II ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,8 (άά, 1Н), 8,4-8,25 (т, 3Н), 8,15-8,0 (т, 2Н), 7,9 (ά, 1Н), 7,55-7,4 (т, 2Н), 4,2-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,99%, т//=291,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,55%.
Пример 9.
Получение 1-бензотиазол-5-ил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (9А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 93,67 мг, 0,5747 ммоль) вводили в реакцию с 5-йодбензотиазолом (150 мг, 0,5747 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,9 мг, 0,05747 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,65 мг, 0,1724 ммоль) и карбонатом калия (159 мг, 1,1494 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 105 мг продукта (выход 61,76%).
'Н ЯМР (ДМСО-άί, 300 МГц): δ 9,4 (5, 1Н), 8,9 (ά, 1Н), 8,35-8,25 (т, 2Н), 8,2-8,05 (т, 2Н), 8,0-7,9 (άά, 1Н), 7,45-7,4 (т, 1Н), 4,2-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,09%, т//=296,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,27%.
- 22 021011
Пример 10.
Получение 1-нафталин-2-ил-3-пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-она (10А):
шиоо (10А)
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(3-хлорпропил)-3-пиридин-3-илмочевины (1-10а):
1-Хлор-3-изоцианатопропан (1,897 г, 15,873 ммоль) в течение 30 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к раствору пиридин-3-иламина (1 г, 10,582 ммоль) в толуоле (15 мл). Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 2,1 г (выход 95,45%) 1-(3-хлорпропил)-3-пиридин-3-илмочевины.
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ; 8,65 (Ьг 8, 1Н), 8,5 (й, 1Н), 8,15 (йй, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,4 (!, 1Н), 3,65 (!, 2Н), 3,2 (д, 2Н), 1,9 (т, 2Н).
Стадия 2. 1-Пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-он (1-10Ь):
О
Ν=\ /— ΝΗ (1-10Ь)
1-(3-Хлорпропил)-3-пиридин-3-илмочевину (1-10а: 2,1 г, 9,859 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли к раствору гидрида натрия (487 мг, 10,154 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакцию останавливали с помощью МеОН (5 мл) при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между охлажденной льдом водой и хлороформом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали 1,7 г (выход 97,14%) 1-пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-она.
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,59 (й, 1Н), 8,3 (йй, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 3,7 (!, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 1,9 (т, 2Н).
Заключительная стадия. Получение 1-нафталин-2-ил-3-пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-она (10А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-он (1-10Ь: 118 мг, 0,724 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромнафталином (150 мг, 0,724 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (13,79 мг, 0,0724 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (24,865 мг, 0,2172 ммоль) и карбонатом калия (200 мг, 1,448 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 75 мг продукта (выход 35,71%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,65 (й, 1Н), 8,35-8,3 (т, 1Н), 7,95-7,75 (т, 5Н), 7,6-7,4 (т, 4Н), 3,95-3,8 (т, 4Н), 2,3-2,2 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,98%, т//=304.0 (М+1).
ВЭЖХ: 99,14%.
Пример 11.
Получение 1-(2-хлор-4-метилхинолин-6-ил)-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (11А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (ЫЬ: 95,8 мг, 0,5882 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-2-хлор-4-метилхинолином (150 мг, 0,5882 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (11,2 мг, 0,05882 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20,20 мг, 0,1764 ммоль) и карбонатом калия (162,6 мг, 1,1764 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 70 мг продукта (выход 35,17%).
- 23 021011
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,85 (ά, 1Н), 8,4-8,3 (т, 2Н), 8,15-7,95 (т, 3Н), 7,5-7,4 (т, 2Н), 4,34,0 (т, 4Н), 2,6 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 89,47%, т//=339.0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,08%.
Пример 12.
Получение 1-(1 -гидроксиминоиндан-5 -ил)-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-она (12А):
(12А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илимидазолидин-2-он (1-1Ь: 270 мг, 1,6587 ммоль) вводили в реакцию с 5-броминдан-1-оном (350 мг, 1,6587 ммоль),
1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (31,59 мг, 0,165879 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (56,976 мг, 0,4976 ммоль) и карбонатом калия (458,63 мг, 3,3174 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 300 мг 1-(1-оксоиндан-5-ил)-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (выход 61,72%).
Гидроксиламингидрохлорид (141 мг, 2,044 ммоль) и ацетат натрия (167,6 мг, 2,044 ммоль) в 5 мл воды добавляли к раствору 1-(3-оксоиндан-5-ил)-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-она (200 мг, 0,6814 ммоль) в этаноле (7 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С и эту температуру поддерживали в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель отгоняли из реакционной смеси. Полученный осадок собирали, промывали хлороформом и сушили при пониженном давлении и получали 200 мг продукта (выход 90%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10,5 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н), 8,35-8,25 (Ьг 5, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,7-7,4 (т, 4Н), 4,0 (5, 4Н), 3,05-3,0 (т, 2Н), 2,85-2,7 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,13%, т//=309,2 (М+1).
ВЭЖХ: 83,39%.
Пример 13.
Получение 1 -бензо [Ь]тиофен-5 -ил-3 -пиридин-3 -илтетрагидропиримидин-2-она (13А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 1, 1-пиридин-3-илтетрагидропиримидин-2-он (1-10Ь: 67,8 мг, 0,3831 ммоль) вводили в реакцию с 5-йодбензо[Ь]тиофеном (100 мг, 0,3831 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (7,29 мг, 0,03831 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (13,15 мг, 0,1149 ммоль) и карбонатом калия (106,1 мг, 0,7662 ммоль) и получали 15 мг продукта (выход 17,5%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,7-8,5 (Ьг 5, 1Н), 8,4-8,3 (Ьг 5, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,85-7,75 (т, 3Н), 7,45-7,35 (т, 3Н), 3,9 (ц, 4Н), 2,35-2,25 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,84%, т//=309.9 (М+1).
ВЭЖХ: 94,28%.
Пример 14.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2-илимидазолидин-2 -она (14А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(2-хлорэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевины (1-14а):
1-Хлор-2-изоцианатоэтан (5,91 мл, 69,35 ммоль) при перемешивании по каплям добавляли к раствору 4-метилпиридин-3-иламина (5 г, 46,23 ммоль) в толуоле (180 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при
- 24 021011 пониженном давлении и получали 8,5 г (выход 86%) 1-(2-хлорэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевины. Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,95 (к, 1Н), 8,1 (т, 2Н), 7,25 (й, 1Н), 6,95 (ΐ, 1Н), 3,7 (ΐ, 2Н), 3,45 (ц,
2Н), 2,2 (к, 3Н).
ЖХМС: т//=214,1 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-14Ъ).
1-(2-Хлорэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевину (1-14а: 8,5 г, 39,96 ммоль) в сухом ДМФ (150 мл) при перемешивании добавляли к смеси гидрида натрия (2,87 г, 59,94 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. Реакцию останавливали с помощью МсОН при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали 6,5 г (выход 91%) 1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,4 (к, 1Н), 8,3 (т, 1Н), 7,3 (й, 1Н), 6,85 (Ъг к, 1Н), 3,8 (ΐ, 2Н), 3,45 (ΐ, 2Н), 2,25 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=178.3 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-нафталин-2-илимидазолидин-2-она (14А).
Йодид меди (21,5 мг, 0,113 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (0,041 мл, 0,339 ммоль) и карбонат калия (313 мг, 2,26 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (15 мл), предварительно продутому аргоном (10 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение еще 10 мин, затем добавляли 1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 200 мг, 1,13 ммоль) и 2-бромнафталин (234 мг, 1,13 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 15 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МсОН в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали через целит и слой промывали хлороформом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (с использованием силикагеля с частицами размером 60-120 меш, 1% МсОН в хлороформе в качестве элюента) давала 250 мг (выход 73%) 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-нафталин-2-илимидазолидин-2-она.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,62 (к, 1Н), 8,48-8,42 (т, 1Н), 8,2 (йй, 1Н), 8,0-7,85 (т, 4Н), 7,55-7,4 (т, 3Н), 4,4-4,25 (т, 2Н), 3,95-4,1 (т, 2Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,31%, т//=304,1 (М+1).
ВЭЖХ: 97,55%.
Пример 15.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(5-метилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-она (15А):
Йодид меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (28,8 мг, 0,25 ммоль) и фосфат калия (445 мг, 2,1 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (10 мл), предварительно дегазированному аргоном (10 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение еще 10 мин, затем добавляли 1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 150 мг, 0,84 ммоль) и 2-бром-5-метилтиофен (150 мг, 0,84 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали через целит и слой целита промывали хлороформом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Концентрат охлаждали льдом, полученный осадок собирали, сушили и получали 170 мг (выход 74%) 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-она.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,5 (к, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 6,25 (й, 1Н), 4,0 (к, 4Н), 2,35 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,84%, т//=274,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,43%.
- 25 021011
Пример 16.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (16А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 6-йодбензотиазолом (200,93 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16,135 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 130 мг продукта (выход 49,6%).
'II ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 9,26 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,1-8,06 (т, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 7,38 (ά, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,92 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,79%, т//=310.9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,64%.
Пример 17.
Получение 1-этил-6-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин2-она (17А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-1-этил-3,4-дигидро-1Нхинолин-2-оном (215,15 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (0,03 мл, 0,254 ммоль), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 95 мг продукта (выход 31,99%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,56-8,5 (Ьг 5, 1Н), 8,42-8,38 (Ьг 5, 1Н), 7,52-7,46 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,13 (ά, 1Н), 4,1-3,85 (т, 6Н), 3,35-3,25 (т, 2Н), 2,85 (ΐ, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 1,1 (ΐ, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,43%, т//=351,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,26%.
Пример 18.
Получение 1 -(4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (18А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-4-фторбензолом (148,1 мг, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе) давала 100 мг продукта (выход 43%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,7-8,3 (т, 2Н), 7,7-7,6 (т, 2Н), 7,4-7,3 (Ьг 5, 1Н), 7,2 (ΐ, 2Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,85%, т//=272,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,49%.
- 26 021011
Пример 19.
Получение 1 -бифенил-4-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (19А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 4-бромбифенилом (197,3 мг, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе) давала 147 мг продукта (выход 52%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,6 (8, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,8-7,6 (т, 6Н), 7,45 (ΐ, 2Н), 7,35 (ΐ, 2Н), 4,1 (ΐ, 2Н), 4,0 (ΐ, 2Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 85,37%, т//=330,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,0%.
Пример 20.
Получение 1-этил-4-метил-6-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1Н-хинолин-2она (20А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 99 мг, 0,5597 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-1-этил-4-метил-1Нхинолин-2-оном (150 мг, 0,5597 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,66 мг, 0,05597 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,22 мг, 0,1679 ммоль) и карбонатом калия (77,37 мг, 1,1194 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 56 мг продукта (выход 28,1%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,55 (8, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 8,0-7,85 (т, 2Н), 7,6 (й, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 6,55 (8, 1Н), 4,25 (ц, 2Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,4 (8, 3Н), 2,3 (8, 3Н), 1,15 (ΐ, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,36%, т//=362,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,77%.
Пример 21.
Получение 1-(2-хлор-4-метилхинолин-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (21А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 275,4 мг, 1,5564 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-2-хлор-4метилхинолином (400 мг, 1,5564 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (29,649 мг, 0,15564 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (53,448 мг, 0,4668 ммоль) и карбонатом калия (430 мг, 3,112 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 256 мг продукта (выход 46,54%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,55 (8, 1Н), 8,45-8,3 (т, 2Н), 8,0-7,9 (т, 2Н), 7,5-7,45 (Ьг 8, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,65 (8, 3Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,22%, т//=352,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,78%.
- 27 021011
Пример 22. Получение (22А):
4-метил-6-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]-1Н-хинолин-2-она
1н. НС1 (5 мл) добавляли к 1-(2-хлор-4-метилхинолин-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-ону (21А: 50 мг, 0,1418 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную массу охлаждали до 0°С, водный раствор NаНСОз добавляли до установления рН, равного примерно 8. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали 38 мг продукта (выход 80,85%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 11,5 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,85-7,8 (т, 2Н), 7,4-7,3 (т, 2Н), 6,5-6,4 (Ьг к, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,4 (к, 3Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,45%, т//=334,9 (М+1).
ВЭЖХ: 93,73%.
Пример 23.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-хинолин-2-илимидазолидин-2-она (23А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 2-хлорхинолином (138,4 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (30 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 105 мг продукта (выход 40,8%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6 (к, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 7,9-7,8 (т, 2Н), 7,757,65 (т, 1Н), 7,5-7,45 (т, 1Н), 7,4 (б, 1Н), 4,3 (ΐ, 2Н), 4,0 (ΐ, 2Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,22%, т//=305.1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,07%.
Пример 24.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -хинолин-3 -илимидазолидин-2 -она (24А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромхинолином (176,13 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 190 мг продукта (выход 73,76%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,5 (б, 1Н), 8,6 (к, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,02-7,92 (т, 2Н), 7,7-7,58 (т, 2Н), 7,4 (б, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,05-3,9 (т, 2Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,34%, т//=305,2 (М+1).
ВЭЖХ: 95,64%.
Пример 25.
Получение 1-(6-метоксинафталин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (25А):
- 28 021011
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-6-метоксинафталином (200,74 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 85 мг продукта (выход 30,08%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,62-8,58 (Ьг 5, 1Н), 8,44-8,4 (Ьг 5, 1Н), 8,28 (άά, 1Н), 7,86-7,76 (т, 3Н), 7,4 (ά, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,16 (άά, 1Н), 4,18-4,1 (т, 2Н), 4,02-3,96 (т, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,49%, т//=334.1 (М+1).
ВЭЖХ: 93,56%.
Пример 26.
Получение 1 -бензо [Ь]тиофен-2-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (26А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 109,25 мг, 0,6171 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромбензо[Ь]тиофеном (150 мг, 0,6171 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (11,75 мг, 0,06171 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (21,19 мг, 0,1851 ммоль) и карбонатом калия (170,62 мг, 1,2342 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 75 мг продукта (выход 62,5%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,5 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,8 (ά, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 7,4 (ά, 1Н), 7,35-7,25 (т, 1Н), 7,2 (ΐ, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,25-4,1 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,09%, т//=310,1 (М+1).
ВЭЖХ: 92,27%.
Пример 27.
Получение 1 -бензо [Ь]тиофен-5 -ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (27А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 5-бромбензо[Ь]тиофеном (180,5 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 28 мг продукта (выход 10,69%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,75 (5, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 8,04-7,98 (т, 2Н), 7,84-7,76 (т, 2Н), 7,63 (ά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 91,88%, т//=309,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,97%.
Пример 28.
Получение 1 -(1Н-индазол-5 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (28А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 0,095 г, 0,00058 моль) вводили в реакцию с
5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазолом (0,170 г, 0,00058 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (0,011 г, 0,000051 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,018 г, 0,00016 моль) и карбонатом калия (0,134 г, 0,00106 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 0,24 г 1-(4-метилпиридин-3ил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-5-ил]имидазолидин-2-она (выход 97,5%). ТФК (трифторуксусная кислота) (0,096 г, 0,00084 моль) добавляли к раствору 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-5-ил]имидазолидин-2-она (0,24 г, 0,00056 моль) в ДХМ
- 29 021011 (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и концентрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 42 мг продукта (выход 19,47%).
!Н ЯМР (СЭ;ОЭ, 300 МГц): δ 8,52 (з, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 8,06-8,0 (Ьг з, 1Н), 7,86-7,76 (т, 2Н), 7,6-7,5 (т, 1Н), 7,45-7,4 (т, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,4 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: т//=294,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,89%.
Пример 29.
Получение 1-(3-метилбензофуран-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (29А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ю4Ь: 105 мг, 0,8465 моль) вводили в реакцию с 5-бром-3-метилбензофураном (197 мг, 0,9311 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (20 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (40 мг) и карбонатом калия (359 мг, 1,6930 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе) давала 80 мг продукта (выход 30,76%).
!Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8,54 (з, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,76-7,73 (т, 1Н), 7,46-7,39 (т, 3Н), 7,22 (й, 1Н), 4,19-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 2,24 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,84%, т//=307,9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,37%.
Пример 30.
Получение 1 -(6-фторпиридин-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (30А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ю4Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-фторпиридином (87,7 мл, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (30,5 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (234 мг, 1,695 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 165 мг продукта (выход 71,5%).
!Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8,6-8,4 (т, 3Н), 8,2 (з, 1Н), 7,3-7,2 (т, 1Н), 7,0-6,9 (т, 1Н), 4,2-4,0 (т, 4Н), 2,4 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,96%, т//=273,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,26%.
Пример 31.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-тиофен-3-илимидазолидин-2-она (31А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ю4Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромтиофеном (79,4 мл, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (30,5 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (234 мг, 1,695 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 22 мг продукта (выход 10%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,5 (з, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,6 (й, 2Н), 7,4 (й, 1Н), 7,1 (!, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,3 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,96%, т//=260,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,4%.
- 30 021011
Пример 32.
Получение 1-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3 -(4 -метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (32А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-метоксипиридином (159,24 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (233,97 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 23 мг продукта (выход 9,55%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,8 (5, 1Н), 8,55 (б, 2Н), 8,2 (5, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 4,2-3,9 (т, 4Н), 3,9 (5, 3Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,22%, т//=285.0 (М+1).
ВЭЖХ: 99,27%.
Пример 33.
Получение 1-(5-фтор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (33А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 79,79 мг, 0,4508 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-5-фтор-3метилбензо[Ь]тиофеном (110 мг, 0,4508 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (8,58 мг, 0,04508 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (15,48 мг, 0,1352 ммоль) и карбонатом калия (124,6 мг, 0,9016 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 84 мг продукта (выход 60,45%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,95-7,85 (т, 1Н), 7,62-7,55 (бб, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,3-7,2 (т, 1Н), 4,15-3,95 (т, 4Н), 2,25 (б, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,84%, т//=342,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,83%.
Пример 34.
Получение 1 -(2 -хлорпиримидин-5 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (34А):
При таких же условиях проведения
реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-хлорпиримидином (163,7 мг, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (30 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 65 мг продукта (выход 26,5%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,0 (5, 2Н), 8,6 (5, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 7,4 (5, 1Н), 4,15-3,95 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,13%, т//=290.0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,83%.
Пример 35.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(1Н-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-она (35А):
- 31 021011
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1-тритил-1Н-пиразолом (369,3 мг, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в хлороформе) давала 250 мг 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(1-тритил-1Н-пиразол-4ил)имидазолидин-2-она (выход 60%). Диоксангидрохлорид (10 мл) при перемешивании добавляли к раствору 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-она (250 мг, 0,51484 ммоль) в диоксане в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в ДХМ). Растворитель отгоняли из реакционной смеси и промывали эфиром. Осадок собирали и сушили при пониженном давлении и получали 80 мг продукта (выход 55%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,95 (к, 1Н), 8,7 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,8 (к, 2Н), 4,1-4,0 (т, 2Н), 4,03,95 (т, 2Н), 2,5 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,04%, т//=244,1 (М+1).
ВЭЖХ: 94,48%.
Пример 36.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -тиазол-2-илимидазолидин-2 -она (36А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромтиазолом (138,8 мг, 0,846 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в хлороформе) давала 125 мг продукта (выход 56,8%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6 (к, 1Н), 8,4 (к, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 7,2 (б, 1Н), 4,4 (ί, 2Н), 4,2 (ί, 2Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,14%, т//=261,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,87%.
Пример 37.
Получение 1 -(4 -метоксифенил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (37А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-4-метоксибензолом (158 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,142 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,108 мг, 0,2542 ммоль) и карбонатом калия (234,3 мг, 1,6948 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% ΜеОН в хлороформе) давала 172 мг продукта (выход 72,26%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,5 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,39-7,3 (б, 1Н), 7,0-6,9 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 2Н), 3,95-3,85 (т, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,51%, т//=284.1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,79%.
Пример 38.
Получение 1 -(4 -хлорфенил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (38А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-4-хлорбензолом (162 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,142 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,108 мг, 0,2542 ммоль) и карбонатом калия (234,3 мг, 1,6948 ммоль)
- 32 021011 и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 155 мг продукта (выход 63,78%).
'ΐ I ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,55 (к, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,7-7,6 (т, 2Н), 7,5-7,3 (т, 3Н), 4,05-3,9 (т, 2Н), 3,9-3,8 (т, 2Н), 2,25 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,81%, т//=287,9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,55%.
Пример 39.
Получение 4-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]бензонитрил (3 9А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 4-бромбензонитрилом (154 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) давала 151 мг продукта (выход 64,2%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,55 (к, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,8 (к, 4Н), 7,3 (ά, 1Н), 4,2-4,15 (т, 2Н), 4,03,95 (т, 2Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100,00%, т//=278,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,45%.
Пример 40.
Получение 1 -бензооксазол-2-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (40А):
(40А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 2-хлорбензооксазолом (96 мл, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 40 мг продукта (выход 16%).
'II ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,7-8,6 (Ьг к, 1Н), 8,5-8,45 (Ьг к, 1Н), 7,75-7,6 (т, 2Н), 7,5 (ά, 1Н), 7,47,25 (т, 2Н), 4,35-4,25 (т, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,56%, т//=295.1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,79%.
Пример 41.
Получение 1-(5 -хлортиофен-2-ил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (41А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 300 мг, 1,6949 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-5-хлортиофеном (0,185 мл, 1,6949 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (32 мг, 0,169 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (58 мг, 0,5084 ммоль) и карбонатом калия (467 мг, 3,3898 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) давала 240 мг продукта (выход 48,4%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,59 (к, 1Н), 8,45 (ά, 1Н), 7,4 (ά, 1Н), 6,97 (ά, 1Н), 6,38 (ά, 1Н), 4,05 (к, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,37%, т//=293,8 (М+1).
ВЭЖХ: 99,32%.
- 33 021011
Пример 42.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -тиофен-2-илимидазолидин-2-она (42А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромтиофеном (0,08 мл, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл) и карбонатом калия (233 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) давала 240 мг продукта (выход 48,4%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 300 МГц): δ 8,5 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 6,98 (άά, 1Η), 6,92-6,86 (т, 1Η), 6,5 (άά, 1Η), 4,1-3,96 (т, 4Η), 2,26 (5, 3Η).
Чистота по данным ЖХМС: 96,18%, т//=260,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,53%.
Пример 43.
Получение 1 -(6 -гидроксипиридин-3 -ил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (43А):
1-(6-Фторпиридин-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (30А: 0,1 г, 0,00036 ммоль) в 5% НС1 (10 мл) добавляли в реакционную колбу и колбу кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь подщелачивали раствором ЫаНСО3 и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили, концентрировали и получали 72 мг продукта (выход 98,96%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц): δ 8,5 (5, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,75 (άά, 1Н), 7,6-7,5 (т, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 6,3 (ά, 1Η), 3,85 (5, 4Η), 2,25 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,74%, т//=270,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,42%.
Пример 44.
Получение Ы-метил-4-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]бензамид (44А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с метиловым эфиром
4-бромбензойной кислоты (182 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) давала 230 мг метилового эфира 4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (выход 91,6%). ЫОН (46,4 мг, 3,782 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору метилового эфира 4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]бензойной кислоты (230 мг, 0,7387 ммоль) в смеси (3:2:1) ТГФ (10 мл), воды (6 мл) и МеОН (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду со льдом и нейтрализовывали с помощью 1н. НС1 до установления рН, равного примерно 2. Осадок собирали и сушили при пониженном давлении и получали 210 мг 4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (выход 95%). ЕЭС1 (176,4 мг, 0,9205 ммоль), НОВ! (5,8 мг, 0,2525 ммоль), ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (0,3 мл, 2,3006 ммоль) и метиламингидрохлорид (62 мг, 0,9205 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (228 мг, 0,7668 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) давала 155 мг продукта (выход 65,4%).
- 34 021011 'ΐ I ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,65-8,55 (Ьг 8, 1Н), 8,45-8,4 (Ьг 8, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 7,9 (й, 2Н), 7,7 (й, 2Н), 7,4 (й, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,85 (т, 2Н), 2,8 (й, 3Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 87,61%, т//=311.1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,28%.
Пример 45.
Получение 1 -(3,4-дифторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (45А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1,2-дифторбензолом (163,5 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,14 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,10 мг, 0,253942 ммоль) и карбонатом калия (234,3 мг, 1,6948 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 205 мг продукта (выход 84,01%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,55 (8, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 7,85-7,75 (т, 1Н), 7,5-7,35 (т, 3Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,26 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,17%, т//=290,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,83%.
Пример 46.
Получение 1 -(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (46А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-хлор-1-фторбензолом (102 мл, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и карбонатом калия (468 мг, 3,3860 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) давала 220 мг продукта (выход 84,2%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,55 (8, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,9 (йй, 1Н), 7,6-7,55 (т, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 4,15-4,0 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,91%, т//=306,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,62%.
Пример 47.
Получение 1 -бензотиазол-2-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (47А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 150 мг, 0,84 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромбензотиазолом (179 мг, 0,847 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28,8 мг, 0,25 ммоль) и карбонатом калия (231 мг, 1,68 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% МеОН в СНС13) давала 95 мг продукта (выход 36,5%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,6 (8, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,3 (8, 1Н), 7,95 (й, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 7,457,35 (т, 1Н), 7,3-7,25 (т, 1Н), 4,35 (!, 2Н), 4,05 (!, 2Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,81%, т//=310,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,25%.
- 35 021011
Пример 48.
Получение 1 -(1Н-индол-5 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (48А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 250 мг, 1,412 ммоль) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром
5-броминдол-1-карбоновой кислоты (0,499 г, 1,691 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (0,0080 г), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,0241 г, 0,2110 ммоль) и карбонатом калия (0,389 г, 2,818 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13) давала 125 мг трет-бутилового эфира 5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]индол-1-карбоновой кислоты (выход 24%). 2н. НС1 (6 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]индол-1-карбоновой кислоты (120 мг, 0,0306 ммоль) в МеОН (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Полученную смесь нейтрализовывали с помощью ЫаНСО3, фильтровали, сушили и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 17 мг продукта (выход 19,1%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10,8 (5, 1Н), 8,6 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,45-8,4 (т, 1Н), 7,6 (5, 1Н), 7,55-7,45 (т, 2Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 3,6-3,5 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,00%, т//=293,0 (М+1).
ВЭЖХ: 92,87%.
Пример 49.
Получение 1 -(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (49А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84 ммоль) вводили в реакцию с
6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксином (180 мг, 0,84 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28,8 мг, 0,25 ммоль) и карбонатом калия (231 мг, 1,68 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 110 мг продукта (выход 42,1%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,4 (ά, 1Н), 7,2 (ά, 1Н), 7,0 (άά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 4,3-4,2 (т, 4Н), 4,0-3,9 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,67%, т//=311,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,00%.
Пример 50.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(4-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (50А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с
1-бром-4-трифторметилбензолом (92 мл, 1,0168 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08484 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20 мл, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (355 мг, 212,27 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 180 мг продукта (выход 66%).
Ή ЯМР (ДМСОД^ 300 МГц): δ 8,6 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,9-7,5 (т, 4Н), 7,4 (ά, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,63%, т+=321,8 (М+1).
ВЭЖХ: 99,1%.
- 36 021011
Пример 51.
Получение 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (51А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,84 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2,3-дигидробензофураном (167 мг, 0,84 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28,8 мг, 0,25 ммоль) и фосфатом калия (445 мг, 2,1 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 200 мг продукта (выход 80,9%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,5 (5, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,5 (5, 1Н), 7,3 (ά, 1Н), 7,2 (ά, 1Н), 6,8 (ά, 1Н), 4,5 (ΐ, 2Н), 4,0-3,85 (т, 4Н), 3,2 (ΐ, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 90,40%, т//=296,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,45%.
Пример 52.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -хинолин-6-илимидазолидин-2-она (52А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 200 мг, 1,13 ммоль) вводили в реакцию с 6-бромхинолином (233,9 мг, 1,13 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,53 мг, 0,113 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,04 мл, 0,339 ммоль) и карбонатом калия (312 мг, 2,26 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0,5% МеОН в СНС13) давала 150 мг продукта (выход 43,668%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,8 (άά, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,45-8,35 (т, 2Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,86 (ά, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,37 (ά, 1Н), 4,24-4,16 (т, 2Н), 4,02-3,98 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,55%, т//=305,2 (М+1).
ВЭЖХ: 95,53%.
Пример 53.
Получение 1 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (53А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-фтор-1метоксибензолом (191 мг, 0,932 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (449 мг, 2,11 ммоль) и получали 220 мг продукта (выход 86%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,5 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,7-7,6 (άά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,3-7,1 (т, 2Н), 4,0-3,8 (т, 7Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,59%, т//=301,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,6%.
Пример 54.
Получение 1 -(4-хлор-3 -фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (54А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1-хлор-2-фторбензолом (213 мг, 1,0168 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (449,7 мг, 2,1185 ммоль) и получали 190 мг продукта (выход 73%).
- 37 021011 'ΐ I ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,5 (8, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,6 (йй, 1Н), 7,4-7,3 (т, 2Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,35 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,94%, т//=306,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,4%.
Пример 55.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-м-толилимидазолидин-2-она (55А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-3-метилбензолом (172,8 мг, 1,017 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (539,3 мг, 2,541 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,2% МеОН в СНС13) давала 153 мг продукта (выход 67,69%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,54 (8, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 7,48-7,38 (т, 2Н), 7,35 (й, 1Н), 7,23 (ΐ, 1Н), 6,86 (й, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,96-3,88 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,74%, т//=268,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,86%.
Пример 56.
Получение 1 -(3 -метоксифенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (56А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-3-метоксибензолом (107 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 180 мг продукта (выход 75%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,55 (8, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 7,4 (й, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,2 (й, 1Н), 6,65 (йй, 1Н), 4,15-4,0 (т, 2Н), 4,0-3,95 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,82%, т//=283,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,25%.
Пример 57.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)имидазолидин2-он гидрохлорида (57А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 50 мг, 0,28216 ммоль) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 2-бром-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (90 мг, 0,28216 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (5,3 мг, 0,0282 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (9,69 мг, 0,08464 ммоль) и фосфатом калия (179,6 мг, 0,84650 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 70 мг трет-бутилового эфира 2-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -4,7-дигидро-5Н-тиено [2,3-с]пиридин-6карбоновой кислоты (выход 60%). 6н. НС1 (5 мл) при перемешивании по каплям добавляли к раствору трет-бутилового эфира 2-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,16887 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Растворитель отгоняли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем добавляли диэтиловый эфир. Осадок промывали эфиром и сушили при пониженном давлении и получали 36 мг продукта (выход 61%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,55 (8, 2Н), 8,8 (8, 1Н), 8,7-8,5 (т, 2Н), 7,8 (й, 1Н), 6,35 (8, 1Н), 4,2 (8, 2Н), 4,0 (8, 4Н), 3,4 (ΐ, 2Н), 2,8 (ΐ, 2Н), 2,4 (8, 3Н).
- 38 021011
Чистота по данным ЖХМС: 90,09%, т//=315,1 (М+1).
ВЭЖХ: 84,27%.
Пример 58.
Получение 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (58А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 600 мг, 3,3898 ммоль) вводили в реакцию с 2-хлор-4-йодпиридином (974 мг, 4,067 ммоль), 1,4-диоксаном (60 мл), йодидом меди (65 мг, 0,3398 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,12 мл, 1,0169 ммоль) и фосфатом калия (2,15 г, 10,1694 ммоль) и получали 810 мг продукта (выход 83%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,5-8,4 (т, 2Н), 8,3 (б, 1Н), 7,6-7,5 (т, 2Н), 7,2 (к, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 90,8%, т//=289,1 (М+1).
ВЭЖХ: 97,14%.
Пример 59.
Получение 1 -(4 -фтор-3 -метилфенил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (59А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 160 мг, 0,9039 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1-фтор-2метилбензолом (0,135 мл, 0,7142 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (0,005 г, 0,0263 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,015 г, 0,1315 ммоль) и фосфатом калия (0,575 г, 2,7094 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в хлороформе) давала 26 мг продукта (выход 30%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,6-8,4 (т, 2Н), 7,5-7,4 (т, 1Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,0 (ΐ, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,4 (к, 3Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,40%, т//=286,0 (М+1).
ВЭЖХ: 94,03%.
Пример 60.
Получение 1 -(5 -хлор-2-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (60А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-4-хлор-1фторбензолом (177 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 180 мг продукта (выход 69,7%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6-8,5 (Ьг к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 7,4-7,3 (т, 3Н), 4,1-3,85 (т, 4Н), 2,15 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,67%, т//=305,8 (М+1).
ВЭЖХ: 92,0%.
Пример 61.
Получение 1 -(2,4-дифторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (61А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-2,4-дифторбензолом (0,114 мл, 1,0169 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (449,7 мг, 2,118 ммоль) и по- 39 021011 лучали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 150 мг продукта (выход 61%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 7,65-7,55 (т, 1Н), 7,45-7,30 (т, 2Н), 7,2-7,1 (т, 1Н), 3,9 (5, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,49%, т//=290,2 (М+1).
ВЭЖХ: 95,04%.
Пример 62.
Получение 1 -бензотиазол-5 -ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (62А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 5-йодбензотиазолом (221 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2%, МеОН в ДХМ) давала 185 мг продукта (выход 70,6%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,4 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,24-8,22 (т, 1Н), 8,15-8,1 (т,1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,36%, т//=311 (М+1).
ВЭЖХ: 95,21%.
Пример 63.
Получение 6-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (63А):
При таких же условиях проведения ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8474 реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ммоль) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 6-бром-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (276 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,14 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,1 мг, 0,2542 ммоль) и карбонатом калия (234,3 мг, 1,6948 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 86 мг продукта (выход 31,5%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 10,0 (5, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,5-7,3 (т, 3Н), 6,9-6,75 (б, 1Н), 4,0-3,85 (т, 4Н), 2,85 (ί, 2Н), 2,45-2,4 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,55%, т//=322,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,13%.
Пример 64.
Получение 1 -(2,2-дифторбензо [ 1,3]диоксол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (64А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с
5-бром-2,2-дифторбензо[1,3]диоксолом (200,6 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 260 мг продукта (выход 92%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6-8,4 (т, 2Н), 7,7-7,69 (т, 1Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 7,06-6,9 (т, 2Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н).
- 40 021011
Чистота по данным ЖХМС: 95,12%, т//=333,6 (М+1).
ВЭЖХ: 92,82%.
Пример 65.
Получение 7-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (65А):
(65А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 0,15 г, 0,00084 моль) вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 7-бром2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,276 г, 0,00084 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,0158 г, 0,000084 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,28 г, 0,00025 моль) и фосфатом калия (0,356 г, 0,00168 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 0,145 г трет-бутилового эфира 7-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (выход 67,48%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,1-8,02 (Ъг к, 1Н), 7,15-7,0 (т, 2Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 2,95 (ΐ, 2Н), 2,65 (ΐ, 2Н), 2,1-2,0 (т, 2Н), 1,8-1,7 (т, 1Н), 1,45-1,40 (т, 5Н), 1,25 (к, 11Н).
Диоксангидрохлорид (3 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру 7-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (0,145 г, 0,00034 моль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (40% этилацетата в гексане). Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ, затем с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 48 мг продукта (выход 35,47%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 10,09 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 7,3-7,22 (т, 1Н), 7,19-7,0 (т, 2Н), 4,0-3,84 (т, 4Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 2,45-2,40 (т, 2Н), 2,27 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,47%, т//=322,8 (М+1).
Пример 66.
Получение Ν-{3-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] фенил}ацетамида (66А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с ^(3-бромфенил)ацетамидом (217,6 мг, 1,0169 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (449,7 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (29,4 мг, 2,1185 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 60 мг продукта (выход 23%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,95 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,37 (й, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 7,4-7,2 (т, 4Н), 4,02-3,82 (т, 4Н), 2,28 (к, 3Н), 2,02 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,02%, т//=310,9 (М+1).
ВЭЖХ: 99,6%.
Пример 67.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(3 -метилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-она (67А):
(67А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 150 мг, 0,84 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-3-метилтиофеном (150 мг, 0,84 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28,8 мг, 0,25 ммоль) и фосфатом калия (445 мг, 2,1 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 130 мг продукта (выход 56,7%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,52 (к, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 7,39-7,25 (йй, 2Н), 6,85 (й, 1Н), 4,0-3,82 (т, 4Н), 2,29 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н).
- 41 021011
Чистота по данным ЖХМС: 98,05%, т//=274,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,08%.
Пример 68.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(2-метилхинолин-6-ил)имидазолидин-2-она (68А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 0,150 г, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-2-метилхинолином (0,225 г, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,016 г, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,029 г, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (0,449 г, 2,1 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 115 мг продукта (выход 43%).
Ίί ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,45 (ά, 1Н), 8,12 (бб, 1Н), 8,05-8,0 (т, 2Н), 7,85 (б, 1Н),
7,3-7,2 (т, 2Н), 4,24-4,15 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,75 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,63%, тА=318,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,15%.
Пример 69.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -фенилимидазолидин-2-она (69А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с бромбензолом (89 мг, 0,5643 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20 мг) и фосфатом калия (359 мг, 1,693 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,2-1,4% МеОН в СНС13) давала 132 мг продукта (выход 92,30%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6-8,3 (т, 2Н), 7,65-7,6 (т, 2Н), 7,42-7,3 (т, 3Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 4,13,85 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,32%, тА=254,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,86%.
Пример 70.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (70А):
При таких же условиях проведения реакции, ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с
1-бром-3-трифторметилбензолом (0,14 мл, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (539 мг, 2,54 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,2% МеОН в СНС13) давала 190 мг продукта (выход 70,11%).
'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,18-8,12 (Ьг 5, 1Н), 7,8-7,77 (б, 1Н), 7,6 (ΐ, 1Н), 7,42-7,32 (т, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,74%, т//=322,1 (М+1).
ВЭЖХ: 97,15%.
Пример 71.
Получение 1-(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (71А):
(+ 5 ст,
А-'-М, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3вводили в реакцию с 4-йод-1-изопропил-1Нпиразолом (199,8 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль),
- 42 021011 транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в ДХМ) давала 175 мг продукта (выход 72,6%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,55-8,25 (т, 2Н), 7,82 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,36-7,3 (т, 1Н), 4,45 (квинтет, 1Н), 4,0-3,8 (т, 4Н), 2,25 (к, 3Н), 1,4 (б, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,86%, т//=286,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,85%.
Пример 72.
Получение 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (72А):
Метоксид натрия (225 мг, 4,165 ммоль) при перемешивании в течение 10 мин по каплям добавляли к раствору 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (58А: 100 мг,
0,374 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С и выдерживали при такой же температуре в течение 4 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в СНС13). Растворитель отгоняли из реакционной смеси и концентрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной препаративной ВЭЖХ давала 30 мг продукта (выход 30,61%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,5 (к, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 7,25-7,2 (б, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 4,09-3,9 (т, 7Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,29%, т//=285,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,13%.
Пример 73.
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 7-бромимидазо[1,2а]пиридином (166,94 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,1 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,1 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (539,63 мг, 2,542 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% ΜеОН в СНС13) давала 69 мг продукта (выход 29,15%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,8-8,7 (Ьг к, 1Н), 8,6-8,5 (Ьг к, 1Н), 8,45-8,35 (Ьг к, 1Н), 8,1-7,9 (Ьг к, 1Н), 7,85-7,7 (т, 1Н), 7,65-7,5 (Ьг к, 2Н), 7,4-7,3 (б, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,45%, т//=294,1 (Μ+1).
ВЭЖХ: 98,56%.
Пример 74.
Получение 1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (74А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1-фтор-2метоксибензолом (191 мг, 0,9315 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (449,7 мг, 2,118 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% ΜеОН в СНС13) давала 170 мг продукта (выход 66,7%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,52 (к, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,1-7,0 (т, 1Н), 6,76,6 (т, 1Н), 4,1-3,85 (т, 7Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,3%, т//=301,8 (М+1).
ВЭЖХ: 96,74%.
- 43 021011
Пример 75.
Получение №{5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]пиридин-2-ил}ацетамид (75А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с №(5-бромпиридин-2ил)ацетамидом (217,4 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (449,7 мг, 2,118 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 105 мг продукта (выход 40%).
’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,6-8,4 (т, 3Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,1-8,0 (Ьг 5, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 4,15-3,95 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н), 2,2 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,86%, т//=311,9 (М+1).
ВЭЖХ: 90,08%.
Пример 76.
Получение 1 -(2-аминопиридин-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (76А):
6н. НС1 (4 мл) добавляли к раствору №{3-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]фенил}ацетамида (75А: 100 мг, 0,3212 ммоль) в этаноле (4 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 65°С и выдерживали при 65°С в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли лед, №-1НСО3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Концентрат растворяли в ДХМ, затем добавляли гексан и получали осадок, который собирали и сушили при пониженном давлении и получали 55 мг продукта (выход 63,5%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 6,88-6,8 (т, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 5,8 (5, 2Н), 4,0-3,8 (т, 4Н), 2,25 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,73%, т//=270,0 (М+1).
ВЭЖХ: 95,60%.
Пример 77.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-хиноксалин-6-илимидазолидин-2-она (77А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-оном (1-14Ь: 150 мг, 0,84650 ммоль) вводили в реакцию с 6-бромхиноксалином (176,9 мг, 0,84650 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084650 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,539 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 175 мг продукта (выход 67,8%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,9 (ά, 1Н), 8,8 (ά, 1Н), 8,55 (άά, 2Н), 8,48-8,39 (Ьг 5, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 4,3-4,2 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 91,95%, т//=306,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,82%.
- 44 021011
Пример 78.
Получение 1-(5 -дифторметилтиофен-3 -ил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (78А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с
4-бром-2-дифторметилтиофеном (179,6 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,14 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,1 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (539,59 мг, 2,542 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 22 мг продукта (выход 8,5%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,9 (к, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 7,9-7,6 (т, 2Н), 7,06 (к, 1Н), 6,5-7,0 (т, 1Н), 4,1 (к, 4Н), 2,68 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,24%, т//=309,8 (М+1).
ВЭЖХ: 96,51%.
Пример 79.
Получение 1 -нафталин-2-ил-3 -(5 -трифторметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (79А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(2-хлорэтил)-3-нафталин-2-илмочевины (1-79а):
(1-79а)
1-Хлор-2-изоцианатоэтан (0,81 мл, 9,42 ммоль) в течение 30 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к раствору нафталин-2-иламина (900 мг, 6,28 ммоль) в толуоле (50 мл). Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 5 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 1,3 г (выход 83%) 1-(2-хлорэтил)-3-нафталин-2илмочевины.
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,85 (к, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 7,75 (т, 3Н), 7,4 (т, 3Н), 6,5 (1, 1Н), 3,7 (1, 2Н), 3,5 (д, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 91,47%, т//=249,1 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-она (1-79Ь):
1-(2-Хлорэтил)-3-нафталин-2-илмочевину (1-79а: 750 мг, 3,01 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) при перемешивании добавляли к раствору гидрида натрия (150 мг, 3,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали равной комнатной в течение 30 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в хлороформе, исследование проводили дважды). Реакцию останавливали с помощью МеОН при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали 600 мг (выход 94%) 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-она.
'II ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,15 (άά, 1Н), 7,85 (т, 3Н), 7,7 (ά, 1Н), 7,5-7,3 (т, 2Н), 7,05 (Ьг к, 1Н), 3,95 (1, 2Н), 3,45 (1, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=213,1 (М+1).
Стадия 3. Получение 1-нафталин-2-ил-3-(5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (79А).
Йодид меди (12,6 мг, 0,066 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (22,79 мг, 0,199 ммоль) и карбонат калия (183,5 мг, 1,32 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (5 мл) и 3-бром-5-трифторметилпиридину (150 мг, 0,66 ммоль), предварительно дегазированному аргоном (10 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение еще 10 мин, затем добавляли 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-он (1-79Ь: 140 мг, 0,66 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 15 ч. За про- 45 021011 теканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакционную смесь фильтровали через целит и слой промывали хлороформом. Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии (с использованием силикагеля с частицами размером 60-120 меш, 30% ЕЮАс в гексане в качестве элюента) давала 120 мг (выход 52%) 1-нафталин-2-ил3-(5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,2 (б, 1Н), 8,6 (б, 2Н), 8,1 (бб, 1Н), 8,0-7,86 (т, 4Н), 7,56-7,4 (т, 2Н), 4,1 (5, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,5%, т//=357,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,34%.
Пример 80.
Получение 1 -(5 -хлорпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2-илимидазолидин-2-она (80А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 79, 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-он (1-79Ь: 110 мг, 0,5196 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-хлорпиридином (100 мг, 0,5196 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (9,89 мг, 0,05196 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (17,84 мг, 0,1558 ммоль) и карбонатом калия (143,5 мг, 1,039 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане) давала 35 мг продукта (выход 21,45%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,83 (б, 1Н), 8,35-8,25 (т, 2Н), 8,15-8,05 (т, 1Н), 7,95-7,85 (т, 4Н), 7,55-7,4 (т, 2Н), 4,25-4,1 (т, 2Н), 4,05-4,0 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,21%, т//=323,9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,37%.
Пример 81.
Получение 1-(5 -фторпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2 -илимидазолидин-2-она (81А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 79, 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-он (1-79Ь: 120 мг, 0,5681 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-фторпиридином (100 мг, 0,5681 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,82 мг, 0,05681 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,51 мг, 0,1704 ммоль) и карбонатом калия (157,07 мг, 1,1362 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане) давала 100 мг продукта (выход 57,15%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,76 (ί, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 8,2-8,15 (т, 2Н), 8,0-7,8 (т, 4Н), 7,55-7,4 (т, 2Н), 4,25-4,1 (т, 2Н), 4,05-4,0 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,34%, т//=308,2 (М+1).
ВЭЖХ: 97,51%.
Пример 82.
Получение 1 -(5 -метоксипиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2-илимидазолидин-2-она (82А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 79, 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-он (1-79Ь: 112,7 мг, 0,5319 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-метоксипиридином (100 мг, 0,5319 ммоль),
1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,13 мг, 0,05319 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (18,27 мг, 0,1595 ммоль) и карбонатом калия (147,07 мг, 1,0638 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане) давала 48 мг продукта (выход 30,3%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,5-8,45 (Ьг 5, 1Н), 8,2-8,1 (т, 1Н), 8,1-8,0 (б, 1Н), 8,0-7,8 (т, 5Н), 7,55-7,4 (т, 2Н), 4,2-4,0 (т, 4Н), 3,9 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,38%, т//=320,2 (М+1).
ВЭЖХ: 97,64%.
- 46 021011
Пример 83.
Получение метилового эфира 5-(3-нафталин-2-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)никотиновой кислоты (83А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 79, 1-нафталин-2-илимидазолидин-2-он (1-79Ь: 100 мг, 0,4711 ммоль) вводили в реакцию с метиловым эфиром 5-бромникотиновой кислоты (112 мг, 0,5182 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (11 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (22 мг) и фосфатом калия (200 мг, 0,9422 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80% Е!ОАс в гексане) давала 44 мг продукта (выход 26,99%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 9,1 (й, 1Н), 8,99-8,92 (т, 1Н), 8,58 (!, 1Н), 8,05 (йй, 1Н), 7,9-7,7 (т, 4Н),
7,5-7,4 (т, 2Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 4,12-4,04 (т, 2Н), 3,98 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,43%, т//=348,0 (М+1).
ВЭЖХ: 92,04%.
Пример 84.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-хлорпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (84А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(2-хлорэтил)мочевины (Ъ84а).
1-Хлор-2-изоцианатоэтан (2,1 г, 19,99 ммоль) в течение 15 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к раствору бензотиазол-6-иламина (2 г, 13,33 ммоль) в толуоле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 2,73 г (выход 80,2%) 1-бензотиазол-6-ил-3-(2хлорэтил)мочевины.
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,19 (з, 1Н), 8,96 (з, 1Н), 8,26 (й, 1Н), 7,94 (й, 1Н), 7,4 (йй, 1Н), 6,55 (!, 1Н), 3,72-3,64 (!, 2Н), 3,5-3,42 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 85,64%, т//=256,0 (М+1).
Стадия 2. Получение 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-она Л-84Ь).
1-Бензотиазол-6-ил-3-(2-хлорэтил)мочевину Ю-84а: 2,7 г, 10,58 ммоль) в сухом ДМФ (80 мл) при перемешивании в течение 20 мин при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к смеси гидрида натрия (0,76 г, 31,74 ммоль) с ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакцию останавливали с помощью МеОН (6 мл), концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли лед. Осадок собирали и сушили при пониженном давлении и получали 2,3 г (выход 85,18%) 1-бензотиазол-6илимидазолидин-2-она в качестве искомого продукта.
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,24-9,2 (т, 1Н), 8,24-8,19 (т, 1Н), 8,04-7,84 (т, 2Н), 7,1 (з, 1Н), 3,95 (!, 2Н), 3,45 (!, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 92,37%, т//=220.0 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазолидин-2она (84А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он Ю-84Ь: 0,150 г, 0,684 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-хлорпиридином (0,157 г, 0,820 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,012 г, 0,0684 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,022 г, 0,20 ммоль) и фосфатом калия (0,362 г, 1,71 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 85 мг продукта (выход 37,7%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,23 (з, 1Н), 8,79 (з, 1Н), 8,56 (й, 1Н), 8,30 (й, 1Н), 8,13 (й, 1Н), 7,99 (й, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,02-3,94 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,81%, т//=331,0 (М+1).
ВЭЖХ: 95,36%.
- 47 021011
Пример 85.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил)имидазолидин-2-она (85А):
1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (58А: 100 мг, 0,3463 ммоль) и пирролидин (0,145 мл, 1,7317 ммоль) добавляли к толуолу, предварительно дегазированному в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем к ней добавляли Рй(ОАс)2 (4 мг, 0,01732 ммоль), дифенилфосфинопропан (14,3 мг, 0,03463 ммоль) и трет-бутоксид калия (66 мг, 0,6926 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (8% МеОН в хлороформе) давала 45 мг продукта (выход 40%).
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,5 (к, 1Н), 8,4 (й, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 6,98-6,94 (Ьг 8, 1Н), 6,6 (йй, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 3,5 (!, 4Н), 2,35 (8, 3Н), 2,05-1,95 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,8%, т//=324,2 (М+1).
ВЭЖХ: 84,5%.
Пример 86.
Получение 1 -(3 -хлор-2-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (86А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 0,15 г, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-3-хлор-2-фторбензолом (0,211 г, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,015 г, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,028 г, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (0,445 г, 2,1 ммоль) и получали 8 мг продукта (выход 0,03%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,68 (к, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 7,6-7,45 (т, 3Н), 7,3-7,22 (т, 1Н), 4,09-3,95 (т, 4Н), 2,36 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,83%, т//=306.0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,93%.
Пример 87.
Получение 1 -(4'-фторбифенил-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (87А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 100 мг, 0,5649 ммоль) вводили в реакцию с 4'-фтор-4-йодбифенилом (198 мг, 0,675 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (0,0096 г, 0,0504 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,0032 г, 0,0280 ммоль) и фосфатом калия (0,359 г, 1,691 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 12 мг продукта (выход 12,35%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,55 (к, 1Н), 8,42 (й, 1Н), 7,7-7,64 (т, 2Н), 7,6-7,5 (т, 3Н), 7,24-7,2 (т, 2Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,38 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,86%, т//=348,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,84%.
- 48 021011
Пример 88.
Получение 1-(3 -хлорфенил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (88А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 200 мг, 1,129 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-3-хлорбензолом (0,281 г, 1,471 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,021 г, 0,110 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,038 г, 0,333 ммоль) и фосфатом калия (0,718 г, 3,386 ммоль) и получали 192 мг продукта (выход 59,25%).
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,52 (8, 1Н), 8,42 (й, 1Н), 7,7-7,6 (т, 1Н), 7,55-7,41 (т, 1Н), 7,32-7,19 (т, 2Н), 7,1-7,0 (т, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,38 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,41%, т//=288,1 (М+1).
ВЭЖХ: 91,65%.
Пример 89.
Получение 1 -(4-хлор-2-метилфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (89А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с 1-бром-4-хлор-2метилбензолом (174 мг, 0,8474 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,19 мг, 0,08474 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,1 мг, 0,2542 ммоль) и фосфатом калия (539,63 г, 2,542 ммоль) и получали 200 мг продукта (выход 78,43%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,52 (8, 1Н), 8,36 (й, 1Н), 7,42-7,3 (т, 4Н), 3,99-3,85 (т, 4Н), 2,29 (й,
6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,27%, т//=301,8 (М+1).
ВЭЖХ: 96,77%.
Пример 90.
Получение 1 -(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (90А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-1-фтор-2трифторметилбензолом (247 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16 мг, 0,0842 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,0289 г, 0,2456 ммоль) и фосфатом калия (0,538 г, 2,537 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 173 мг продукта (выход 60,27%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,52 (8, 1Н), 8,44 (й, 1Н), 7,9-7,75 (т, 2Н), 7,3-7,19 (т, 2Н), 4,12-3,9 (т, 4Н), 2,39 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 92,1%, т//=340,1 (М+1).
ВЭЖХ: 94,55%.
Пример 91.
Получение 1-(3-дифторметил-4-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (91А) и 1 -(3 -дифторметил-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (91В):
- 49 021011
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-дифторметил-1фторбензолом (228 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,030 мл, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (539 мг, 2,54 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 23 мг соединения 91А (выход 8,45%) и 8 мг соединения 91В (выход 2,94%).
Соединение (91А): 'ΐ I ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 8,0-7,9 (т, 1Н), 7,8-7,69 (т, 1Н), 7,49-7,32 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 4,14-3,89 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,56%, т//=322,1 (М+1).
ВЭЖХ: 99,42%.
Соединение (91В): 'ΐ I ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 8,59-8,45 (Ьг 5, 2Н), 8,15-7,9 (т, 2Н), 7,59-7,36 (т, 3Н), 7,3-7,22 (Ьг 5, 1Н), 7,15-7,02 (Ьг 5, 1Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,54%, т//=320,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,02%.
Пример 92.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-метилтиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2(3Н)-она (92А) и 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(5-метилтиофен-3 -ил)имидазолидин-2-она (92В):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 0,150 г, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-метилтиофеном (0,179 г, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,015 г, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,028 г, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (0,445 г, 2,1 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг соединения 92А (выход 4,3%) и 17 мг соединения 92В (выход 7,3%).
Соединение (92А): 'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,5 (т, 2Н), 7,26 (5, 2Н), 7,1 (5, 1Н), 6,75 (ά, 1Н), 6,44 (ά, 1Н), 2,5 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,71%, т//=271,9 (М+1).
ВЭЖХ: 99,56%.
Соединение (92В): 'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,35-7,19 (т, 2Н), 6,6 (5, 1Н), 4,05-3,89 (т, 4Н), 2,5 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,44%, т//=273,8 (М+1).
ВЭЖХ: 98,76%.
Пример 93.
Получение 1-(2-метилбензооксазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (93А):
,Ν
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 0,1 г, 0,00057 моль) вводили в реакцию с 5-бром-2-метилбензооксазолом (0,119 г, 0,000597 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,01 г, 0,000057 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,019 г, 0,00017 моль) и фосфатом калия (0,242 г, 0,00114 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 29 мг продукта (выход 16%).
'Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,36 (ά, 1Н), 7,84 (ά, 1Н), 7,66-7,52 (т, 2Н), 7,4 (ά, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,74%, т//=309,1 (М+1).
ВЭЖХ: 99,08%.
- 50 021011
Пример 94.
Получение 1 -имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (94А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 6-бромимидазо[1,2-а]пиридином (249,5 мг, 1,27 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (539 мг, 2,54 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 110 мг продукта (выход 44,35%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,75-8,7 (т, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,8 (бб, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,36 (б, 1Н), 4,12-3,9 (т, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,08%, т//=294,1 (М+1).
ВЭЖХ: 92,22%.
Пример 95.
Получение 1-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (95А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 500 мг, 2,8248 ммоль) вводили в реакцию с 1-(5-бром-2-фторфенил)этаноном (610 мг, 2,8248 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (53,81 мг, 0,28248 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (97,03 мг, 0,8474 ммоль) и фосфатом калия (1,798 г, 8,474 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 170 мг 1-(3-ацетил-4-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (выход 19,31%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,5 (б, 1Н), 8,4-8,3 (т, 1Н), 7,7-7,6 (т, 1Н), 7,3-7,1 (т, 2Н), 4,2-3,9 (т, 4Н), 2,7 (б, 3Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,03%, т//=314,0 (М+1).
1-(3-Ацетил-4-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (160 мг, 0,513 ммоль) в гидразингидрате (5 мл) переносили в реакционную колбу и кипятили с обратным холодильником и эту температуру поддерживали в течение 21 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 22 мг продукта (выход 14%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,55 (к, 1Н), 8,44-8,4 (б, 1Н), 7,8 (б, 1Н), 7,7 (к, 1Н), 7,44-7,4 (б, 1Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 4,25-4,2 (т, 2Н), 4,02-3,9 (т, 2Н), 2,6 (к, 3Н), 2,4 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,92%, т//=308,0 (М+1).
ВЭЖХ: 93,18%.
Пример 96.
Получение Ν-{4-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2 -оксоимидазолидин-1 -ил] пиридин-2 -ил}ацетамида (96А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с ^(4-бромпиридин-2ил)ацетамидом (240 мг, 1,12 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (16 мг, 0,084 ммоль), транс1,2-диаминоциклогексаном (29,4 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (449,7 мг, 2,118 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 120 мг продукта (выход 45,5%).
- 51 021011
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,45 (ά, 1Н), 8,19-8,05 (т, 2Н), 8,02-7,9 (т, 2Н), 7,25-7,2 (т, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,96%, т//=312,2 (М+1).
ВЭЖХ: 86,35%.
Пример 97.
Получение 1-(4-метокситиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (97А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 62 мг, 0,3498 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-4-метокситиено[3,2с]пиридином (85,4 мг, 0,3498 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (6,6 мг, 0,03498 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (12 мг, 0,1049 ммоль) и фосфатом калия (185,6 мг, 0,8747 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 50 мг продукта (выход 40%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц): δ 8,59 (5, 1Н), 8,42 (ά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,5 (ά, 1Н), 7,39 (ά, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,1-4,04 (т, 2Н), 4,0 (5, 3Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,46%, т//=341,1 (М+1).
ВЭЖХ: 93,75%.
Пример 98.
Получение 1 -(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (98А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-4-хлортиено[3,2с]пиридином (141,3 мг, 0,5643 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10,75 мг, 0,05643 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,38 мг, 0,1693 ммоль) и фосфатом калия (299 мг, 1,4108 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 43 мг продукта (выход 22,16%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц): δ 8,7 (5, 1Н), 8,55-8,49 (т, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,56 (ά, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,3-4,2 (т, 4Н), 2,38 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 91,81%, т//=345,0 (М+1).
ВЭЖХ: 91,32%.
Пример 99.
Получение 1 -(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (99А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-хлортиено[3,2с]пиридином (141,3 мг, 0,5643 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10,75 мг, 0,05643 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,38 мг, 0,1693 ммоль) и фосфатом калия (299 мг, 1,4108 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг продукта (выход 10%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц): δ 8,68 (5, 1Н), 8,5 (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,3-4,2 (т, 2Н), 4,12-4,05 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,12%, т//=345,0 (М+1).
ВЭЖХ: 99,28%.
- 52 021011
Пример 100.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)имидазолидин-2-она (100А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 100 мг, 0,5649 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-метилпиридином (97 мг, 0,5649 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,76 мг, 0,05649 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,4 мг, 0,1694 ммоль) и фосфатом калия (359,58 мг, 1,694 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 132 мг продукта (выход 88%).
'II ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,5-8,3 (т, 3Н), 7,5-7,3 (т, 3Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н), 2,2 (5,
3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 92,28%, т//=269,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,29%.
Пример 101.
Получение 1-(3 -метилбензо [ά] изоксазол-5 -ил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (101А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 0,500 г, 2,82 ммоль) вводили в реакцию с 1-(5-бром-2-фторфенил)этаноном (0,612 г, 2,82 ммоль), 1,4-диоксаном (30 мл), йодидом меди (53,81 мг, 0,282 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (97,03 мг, 0,846 ммоль) и фосфатом калия (1,79 г, 8,46 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 220 мг 1-(3-ацетил-4-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (выход 24,9%).
'II ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 8,0-7,84 (т, 2Н), 7,4-7,32 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 2Н), 3,95-3,9 (т, 2Н), 2,6 (ά, 3Н), 2,29 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,03%, т//=314,0 (М+1).
Гидроксиламингидрохлорид (145 мг, 2,106 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли к 1-(3-ацетил-4фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (220 мг, 0,702 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над №^О4, концентрировали и получали 220 мг 1-[4-фтор-3 -(1 -гидроксиминоэтил)фенил] -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (выход 90%).
Чистота по данным ЖХМС: 98,93%, т//=329,0 (М+1).
1-[4-Фтор-3 -(1 -гидроксиминоэтил)фенил] -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он (220 мг, 0,670 ммоль) в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота при 0°С при перемешивании добавляли к смеси NаΗ (19 мг, 0,804 ммоль) с ДМФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой со льдом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №^О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 28 мг продукта (выход 14,5%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,6-8,5 (Ьг 5, 1Н), 8,5-8,4 (Ьг 5, 1Н), 7,9 (ά, 1Н), 7,78 (άά, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,26-7,24 (т, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 2,59 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,75%, т//=309,0 (М+1).
ВЭЖХ: 88,61%.
Пример 102.
Получение 1 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (102А):
- 53 021011
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 500 мг, 2,8216 ммоль) вводили в реакцию с 1-(4-бром-2-фторфенил)этаноном (679,9 мг, 3,1038 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (53,6 мг, 0,28216 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (97,09 мг, 0,84650 ммоль) и фосфатом калия (1,49 г, 7,0541 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в СНС13) давала 780 мг 1-(4-ацетил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (выход 88,2%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,55 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,85 (ί, 1Н), 7,68 (бб, 1Н), 7,52 (бб, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 4,15-3,9 (т, 4Н), 2,56 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н).
Гидразингидрат (10 мл) добавляли к 1-(4-ацетил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-ону (380 мг, 1,2128 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение еще 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой со льдом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% ΜеОН в СНС13) давала 240 мг продукта (выход 64,5%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,84 (к, 1Н), 8,65-8,55 (т, 1Н), 7,8-7,64 (т, 3Н), 7,55-7,45 (б, 1Н), 4,25-3,95 (т, 4Н), 2,49 (б, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,698%, т//=308,2 (М+1).
ВЭЖХ: 96,12%.
Пример 103.
Получение 2-фтор-5 - [3 -(4-метилпиридин-3 -ил) -2-оксоимидазолидин-1 -ил] бензонитрила (103А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-фторбензонитрилом (124 мг, 0,6199 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10,7 мг, 0,056 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,4 мг, 0,169 ммоль) и фосфатом калия (300 мг, 1,413 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в СНС13) давала 110 мг продукта (выход 65,7%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6-8,5 (Ьг к, 1Н), 8,4 (к, 1Н), 8,1-8,0 (т, 2Н), 7,6-7,5 (ί, 1Н), 7,4-7,3 (т, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,73%, т//=297,2 (М+1).
ВЭЖХ: 97,3%.
Пример 104.
Получение 1 -(2-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (104А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 118 мг, 0,6633 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-2-метилимидазо[1,2а]пиридином (140 мг, 0,6633 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (14 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28 мг) и фосфатом калия (422 мг, 1,9899 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% ΜеОН в ДХМ), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 13 мг продукта (выход 6,4%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6 (б, 2Н), 8,4 (б, 1Н), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,5 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н),
4,1-3,9 (т, 4Н), 2,4-2,2 (б, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,71%, т//=308,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,04%.
- 54 021011
Пример 105.
Получение 1 -(2-метилбензотиазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (105А):
(105 А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 6-йод-2-метилбензотиазолом (154 мг, 0,5598 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10,7 мг, 0,056 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,4 мг, 0,169 ммоль) и фосфатом калия (300 мг, 1,413 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 115 мг продукта (выход 62,8%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,54 (8, 1Н), 8,42 (й, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 7,9 (й, 1Н), 7,56 (й, 1Н), 7,26-7,2 (т, 1Н), 4,2-3,9 (т, 4Н), 2,82 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,39%, т//=324,8 (М+1).
ВЭЖХ: 96,16%.
Пример 106.
Получение 3-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]бензонитрила (106А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромбензонитрилом (115 мг, 0,6317 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (10,7 мг, 0,0564 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,4 мг, 0,169 ммоль) и фосфатом калия (300 мг, 1,413 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 80 мг продукта (выход 49%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,75 (8, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,1-7,9 (т, 2Н), 7,7-7,5 (т, 3Н), 4,2-4,05 (т, 4Н), 2,58 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,71%, т//=279,0 (М+1).
ВЭЖХ: 95,64%.
Пример 107.
Получение 1 -(1Н-индол-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (107А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,00084 моль) вводили в реакцию с 3-бром-1-(толуол-4сульфонил)-1Н-индолом (292 мг, 0,00084 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,015 г, 0,000084 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,028 г, 0,00025 моль) и фосфатом калия (356 мг, 0,00168 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 110 мг 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3-[1 -(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-3 -ил] имидазолидин-2-она (выход
33,66%).
Чистота по данным ЖХМС: 92,68%, т//=446,9 (М+1).
10% ЛаОН раствор (10 мл) добавляли к раствору 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(толуол-4сульфонил)-1Н-индол-3-ил]имидазолидин-2-она (110 мг, 0,0002 моль) в этаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой со льдом. Органический слой промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 50 мг продукта (выход 86,2%).
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 11,1 (8, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,4-8,3 (т, 1Н), 7,64 (й, 1Н), 7,5-7,3 (т,
3Н), 7,2-6,95 (т, 2Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,35 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,36%, т//=292,8 (М+1).
ВЭЖХ: 88,07%.
- 55 021011
Пример 108.
Получение 1 -(1Н-бензимидазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (108А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8474 ммоль) вводили в реакцию с
5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазолом (332 мг, 1,0152 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16 мг, 0,0842 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28 мг, 0,2456 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,5377 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 270 мг 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-5-ил]имидазолидин-2-она (выход 75,41%).
Чистота по данным ЖХМС: 98,46%, т//=424,1 (М+1).
-(4-Метилпиридин-3 -ил)-3-[1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-5ил]имидазолидин-2-он (260 мг, 0,6138 ммоль) в 1,4-диоксангидрохлориде (15 мл) переносили в реакционную колбу и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и концентрат промывали диэтиловым эфиром и гексаном и получали 26 мг продукта (выход 46,8%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,6-8,55 (Ьг 5, 1Н), 8,45-8,35 (т, 1Н), 8,25-8,15 (Ьг 5, 1Н), 7,85-7,8 (Ьг 5, 1Н), 7,65-7,5 (т, 2Н), 7,4-7,35 (т, 1Н), 4,2-3,9 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,71%, т//=294.0 (М+1).
ВЭЖХ: 93,74%.
Пример 109.
Получение 1 -бензо [Ь]тиофен-3 -ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (109А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромбензо[Ь]тиофеном (216,3 мг, 1,0158 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (10,7 мг, 0,0865 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,2539 ммоль) и фосфатом калия (449,1 мг, 2,1162 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 95 мг продукта (выход 36,3%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,65-8,55 (Ьг 5, 1Н), 8,45-8,3 (Ьг 5, 1Н), 8,05-7,8 (т, 2Н), 7,69 (5, 1Н), 7,5-7,3 (т, 3Н), 4,15-3,9 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,71%, т//=310,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,65%.
Пример 110.
Получение 1 -(4-метокситиено [3,2-с]пиридин-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (110А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 65 мг, 0,3668 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-метокситиено[3,2с]пиридином (98,4 мг, 0,4034 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (6,9 мг, 0,03668 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (12,6 мг, 0,1100 ммоль) и фосфатом калия (194,6 мг, 0,91704 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 50 мг продукта (выход 40,3%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,65-8,3 (т, 2Н), 8,05 (б, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,45-7,4 (Ьг 5,
1Н), 4,1-3,9 (т, 7Н), 2,36 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,04%, т//=340,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,61%.
- 56 021011
Пример 111.
Получение 1-(3-метилбензоВДизоксазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (111 А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(4-ацетил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (1-111а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 500 мг, 2,8216 ммоль) вводили в реакцию с
1-(4-бром-2-фторфенил)этаноном (679,9 мг, 3,1038 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (53,6 мг, 0,28216 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (97,09 мг, 0,84650 ммоль) и фосфатом калия (1,49 г, 7,0541 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 780 мг 1-(4-ацетил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (1-111а: выход 88,2%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,54 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,84 (ΐ, 1Н), 7,68 (άά, 1Н), 7,5 (άά, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 4,15-3,9 (т, 4Н), 2,55 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-[3-фтор-4-(1-гидроксиминоэтил)фенил]-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-111Ь).
№ОН (72,7 мг, 1,8193 ммоль) в воде (5 мл) при перемешивании по каплям добавляли к раствору 1(4-ацетил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-111а: 380 мг, 1,2128 ммоль) и гидроксиламингидрохлорида в этаноле (10 мл) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). К реакционной смеси добавляли лед и получали осадок, который собирали и сушили при пониженном давлении и получали 350 мг 1-[3-фтор-4-(1-гидроксиминоэтил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (1-111Ь: выход 87,9%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 11,3 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,4 (ά, 1Н), 7,6 (άά, 1Н), 7,54-7,3 (т, 3Н),
4,1-3,9 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(3-метилбензоВДизоксазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (111 А).
№-)Н (32,8 мг, 1,3705 ммоль) и ДМФ (4 мл) добавляли к 1-[3-фтор-4-(1-гидроксиминоэтил)фенил]-3(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (1-111Ь: 150 мг, 0,4568 ммоль). Полученную смесь нагревали микроволновым излучением при 50°С в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13) давала 15 мг продукта (выход 10,7%).
’Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 8,6-8,32 (т, 2Н), 7,9-7,6 (т, 3Н), 7,4 (5, 1Н), 4,3-4,2 (т, 2Н), 4,1-3,98 (т, 2Н), 2,6 (5, 3Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,90%, т//=309,0 (М+1).
ВЭЖХ: 83,77%.
Пример 112.
Получение 2-хлор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила (112А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 2-хлор-4-йодбензонитрилом (245,3 мг, 0,9311 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16,1 мг, 0,08465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (12,6 мг, 0,1100 ммоль) и фосфатом калия (30,6 мл, 0,254 ммоль) и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13). Остаток промывали гексаном, сушили и получали 85 мг продукта (выход 32%).
’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,52-8,4 (т, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,62 (5, 2Н), 7,3-7,2 (т, 1Н), 4,12-3,9 (т,
4Н), 2,32 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,54%, т//=312,8 (М+1).
ВЭЖХ: 93,79%.
- 57 021011
Пример 113.
Получение 1-бензо[й]изоксазол-5-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (113А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид (1-113а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 200 мг, 1,12 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-фторбензальдегидом (272 мг, 1,34 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (18 мг, 0,098 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,05 мл, 0,294 ммоль) и фосфатом калия (520 мг, 2,54 ммоль) и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-3% МеОН в СНС13). Остаток промывали с помощью ДХМ и гексана в твердом диоксиде углерода, сушили и получали 235 мг 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид (выход 70,35%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 10,38 (к, 1Н), 8,6-8,3 (т, 3Н), 7,6 (ц, 1Н), 7,3-7,25 (т, 2Н), 4,12-3,9 (т, 4Н), 2,32 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,49%, т//=299,9 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегидоксима (1-113Ъ).
2-Фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид (1-113а: 230 мг,
0,769 ммоль), гидроксиламингидрохлорид (160 мг, 2,307 ммоль) и пиридин (5 мл) переносили в реакционную колбу и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Концентрат промывали диэтиловым эфиром и декантировали и получали 170 мг 2-фтор-5-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегидоксима (выход 70,8%).
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,88-8,32 (т, 4Н), 7,9-7,72 (т, 2Н), 7,32-7,02 (т, 2Н), 4,1-3,89 (т, 4Н), 2,35 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,53%, т//=314,9 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-бензо[й]изоксазол-5-ил-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (113А).
2-Фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегидоксим (1-113Ъ: 160 мг, 0,509 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) при перемешивании при 0°С по каплям добавляли к смеси NаН (72 мг, 1,52 ммоль) с ДМФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Водный слой перегоняли и получали твердый остаток, который растворяли в смеси 1:1 ДХМ:МеОН. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4-5% МеОН в СНС13). Остаток промывали гексаном, сушили и получали 105 мг продукта (выход 70,4%).
Ή ЯМР (СО3ОО, 300 МГц): δ 8,58 (к, 1Н), 8,38 (й, 1Н), 7,76-7,68 (т, 2Н), 7,42 (й, 1Н), 7,0-6,92 (т, 1Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,41 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,14%, т//=295,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,66%.
Пример 114.
Получение 1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (114А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ъ: 100 мг, 0,5649 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-метил-1Н-индазолом (142 мг, 0,6794 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (10 мг, 0,0526 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19 мг, 0,1666 ммоль) и фосфатом калия (36 мг, 1,698 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 57 мг продукта (выход 32,94%).
- 58 021011 'ΐ I ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,52 (5, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,4 (б, 1Н), 7,26-7,2 (б, 1Н), 4,2-3,8 (т, 7Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,62%, т//=308.1 (М+1).
ВЭЖХ: 97,44%.
Пример 115.
Получение 1-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (115А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,00084 моль) вводили в реакцию с 3-бром-1-метил-1Н-индолом (174 мг, 0,00084 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (15 мг, 0,000084 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (28 мг, 0,00025 моль) и фосфатом калия (356 мг, 0,00168 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-3% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 23 мг продукта (выход 9%).
'Н ЯМР ί('Ι)ί)1λ 300 МГц): δ 8,9-8,8 (Ьг 5, 1Н), 8,6-8,5 (Ьг 5, 1Н), 7,9-7,82 (т, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,447,3 (т, 2Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 7,08 (ΐ, 1Н), 4,2-4,05 (т, 4Н), 3,8 (5, 3Н), 2,62 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,54%, т//=307,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,65%.
Пример 116.
Получение 1-(1 -метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (116А):
<116А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-метил-1Нбензимидазолом (214 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (14 мг, 0,071 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (24 мг, 0,213 ммоль) и фосфатом калия (375 мг, 1,77 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 25 мг продукта (выход 9,6%).
'II ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,9-8,8 (т, 2Н), 8,52-8,35 (т, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 4,25-4,12 (т, 2Н), 4,15 (5, 5Н), 2,5 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 89,78%, т//=308.1 (М+1).
ВЭЖХ: 86,56%.
Пример 117.
Получение 5-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил] -1,2-дигидроиндазол-3 -она (117А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта метилового эфира 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (1-117а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 315 мг, 1,78 ммоль) вводили в реакцию с метиловым эфиром 5-бром-2-фторбензойной кислоты (500 мг, 2,14 ммоль), 1,4-диоксаном (30 мл), йодидом меди (34 мг, 0,178 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,08 мл, 0,534 ммоль) и фосфатом калия (935 мг, 4,45 ммоль) и получали 520 мг метилового эфира 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (выход 88,8%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,55-8,4 (т, 2Н), 8,1-7,82 (т, 2Н), 7,3-7,1 (т, 2Н), 4,1-3,9 (т, 7Н), 2,35 (5, 3Н).
- 59 021011
Заключительная стадия. Получение 5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1,2дигидроиндазол-3-она (117А).
2-Фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты метиловый эфир (1-117а: 510 мг, 1,55 ммоль) и гидразингидрат переносили в реакционную колбу и колбу при перемешивании нагревали при 120°С в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Водный слой концентрировали и получали твердый остаток, который растворяли в смеси 1:1 ДХМ: МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-15% МеОН в СНС13). Остаток промывали с помощью ДХМ, сушили и получали 180 мг продукта (выход 37,6%).
'II ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 11,2 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,46 (ά, 1Н), 7,86 (ά, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 7,397,28 (т, 2Н), 4,1-3,89 (т, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 86,23%, т//=310,1 (М+1).
ВЭЖХ: 93,9%.
Пример 118.
Получение 1-(3-амино-1Н-индазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (118А):
Гидразингидрат (5 мл) добавляли к раствору 2-фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрил (103А: 265 мг) в 2-метоксиметаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 170°С и эту температуру поддерживали в течение 20 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (20% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и ДХМ. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13) давала 125 мг продукта (выход 45,3%).
'II ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 11,28 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,4-8,32 (ά, 1Н), 7,75-7,62 (т, 2Н), 7,4-7,2 (т, 2Н), 5,5-5,2 (Ьг к, 2Н), 4,1-3,9 (т, 4Н), 2,32 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,92%, т//=308,8 (М+1).
ВЭЖХ: 94,4%.
Пример 119.
Получение 1-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (119А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 250 мг, 1,4108 ммоль) вводили в реакцию с 3-йодимидазо[1,2-а]пиридином (344 мг, 1,4108 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (34 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (68 мг) и фосфатом калия (898 мг, 4,2325 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13) давала 82 мг продукта (выход 19,81%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,62 (к, 1Н), 8,42-8,3 (т, 2Н), 7,66-7,58 (т, 2Н), 7,4-7,26 (т, 2Н), 7,02 (1, 1Н), 4,05 (к, 4Н), 2,38 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,51%, т//=294,1 (М+1).
ВЭЖХ: 90,42%.
Пример 120.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -тиено [3,2-с] пиридин-2-илимидазолидин-2 -она (120А):
10% Ρά-С (10 мг) добавляли к раствору 1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (98А: 80 мг, 0,232 ммоль) в метаноле (10 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь гидрировали при 30 фунт-сила/дюйм2 (2,04 атм) в течение 12 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ТСХ давала 10 мг продукта (выход
- 60 021011
14%).
'ΐ I ЯМР (СО3ОО, 300 МГц): δ 8,85-8,75 (Ьг 8, 1Н), 8,45 (8, 1Н), 8,3 (й, 1Н), 8,2-8,1 (т, 1Н), 7,9 (й, 1Н), 7,35 (й, 1Н), 6,8 (8, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,1-4,0 (т, 2Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,15%, т//=311,0 (М+1).
ВЭЖХ: 93,24%.
Пример 121.
Получение 1 -(1Н-индазол-6 -ил) -3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (121А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегида (Ы121 а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 300 мг, 1,694 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-фторбензальдегидом (403 мг, 2,118 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (32,186 мг, 0,1694 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (72,16 мг, 0,5082 ммоль) и фосфатом калия (1,077 г, 5,082 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% МеОН в СНС13) давала 300 мг 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]бензальдегид (выход 59,05%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 10,25 (8, 1Н), 8,7-8,4 (т, 2Н), 7,9 (!, 1Н), 7,7 (й, 1Н), 7,4-7,2 (т, 2Н), 4,23,9 (т, 4Н), 2,35 (8, 3Н).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид-О-метилоксима (121Ь).
О-Метилгидроксиламин (84 мг, 1,003 ммоль) и К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль) добавляли к раствору 2фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегида (1-121а: 300 мг, 1,003 ммоль) в диметоксиэтане (10 мл). Полученную смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью СНС13, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 30 мг неочищенного 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид-О-метилоксима, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,5 (8, 2Н), 8,25 (8, 1Н), 7,8 (!, 1Н), 7,6-7,5 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 3Н), 4,13,9 (т, 7Н), 2,35 (8, 3Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2она (121А).
Гидразингидрат (5 мл) добавляли к раствору 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегид-О-метилоксима (1-121Ь: 350 мг, 0,917 ммоль) в 2-метоксиметаноле (10 мл). Полученную смесь нагревали при 200°С и эту температуру поддерживали в течение 2 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% МеОН в СНС13), промывали эфиром, сушили и получали 105 мг продукта (выход 39,17%).
'Н ЯМР (СШОХ 300 МГц): δ 8,45 (8, 1Н), 8,29 (й, 1Н), 7,9 (8, 1Н), 7,7-7,6 (т, 2Н), 7,45-7,3 (т, 2Н),
4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,18%, т//=294,0 (М+1).
ВЭЖХ: 94,38%.
Пример 122.
Получение 1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (122А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-она (Ы122а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 18, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Ы14Ь: 0,108 г, 0,0006 моль) вводили в реакцию с 5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридином (0,2 г, 0,0006 моль),
- 61 021011
1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (6,011 г, 0,00006 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,020 г, 0,00018 моль) и фосфатом калия (0,254 г, 0,0012 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% МеОН в СНС13) давала 172 мг 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ил]имидазолидин-2-она (выход 67,71%).
Заключительная стадия. Получение 1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (122А).
Диоксан НС1 (5 мл) добавляли к 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил]имидазолидин-2-ону (1-122а: 172 мг) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 38 мг продукта (выход 32%).
1Н ЯМР (СШОХ 300 МГц): δ 8,6 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,3-8,2 (т, 3Н), 7,35 (б, 1Н), 4,2-4,1 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 2,32 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,19%, т//=295,0 (М+1).
ВЭЖХ: 95,78%.
Пример 123.
Получение 1-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (123А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила (1-123а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 300 мг, 1,693 ммоль) вводили в реакцию с 4-бром-2-фторбензонитрилом (372 мг, 1,86 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (32,2 мг, 0,016 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (61 мл, 0,5079 ммоль) и фосфатом калия (900 мг, 4,23 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 163 мг 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила (выход 32,5%).
Чистота по данным ЖХМС: 97,23%, т//=297,0 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (123А).
Гидразингидрат (5 мл) добавляли к раствору 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила (1-123а: 163 мг) в 2-метоксиметаноле (10 мл). Полученную смесь нагревали при 170°С и эту температуру поддерживали в течение 22 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 30 мг продукта (выход 17,6%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 11,2 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 7,62 (б, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,24 (б, 1Н), 5,3 (5, 2Н), 4,15-3,85 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,44%, т//=308,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,39%.
Пример 124.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метоксипиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (124А):
1-Бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (84А: 50 мг, 0,1515 ммоль) в течение 5 мин по каплям добавляли к раствору метоксида натрия (0,122 г, 2,259 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Органический слой сушили над №-128О4 и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 16 мг продукта (выход 31,66%).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,9 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 4,18-4,09 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 5Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,16%, т//=326,9 (М+1).
- 62 021011
ВЭЖХ: 91,89%.
Пример 125.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-дифторметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (125А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (>84Ь: 75 мг, 0,3173 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-дифторметилпиридином (60 мг, 0,2884 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (7,5 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (15 мг) и фосфатом калия (122 мг, 0,5769 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 2 мг продукта (выход 2%).
'II ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,92 (к, 1Н), 8,68 (к, 2Н), 8,36-8,32 (й, 1Н), 8,16-8,12 (й, 1Н), 7,72-7,58 (т, 2Н), 7,24-6,8 (!, 1Н), 4,24-4,04 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,49%, т//=347 (М+1).
ВЭЖХ: 93,66%.
Пример 126.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-гидроксиметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (126А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1ил)пиридин-4-карбальдегида (>126а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (>84Ь: 588,7 мг, 2,688 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромпиридин-4-карбальдегидом (500 мг, 2,688 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (51,2 мг, 0,2688 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (92,33 мг, 0,8064 ммоль) и фосфатом калия (1,711 г, 8,064 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 250 мг 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-карбальдегида (выход 28,9%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,94 (к, 1Н), 9,3 (к, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,64 (й, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 8,128,08 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н), 7,66 (й, 1Н), 4,32-4,16 (т, 4Н).
Заключительная стадия. Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-гидроксиметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (126А).
NаΒН4 (82 мг, 2,1604 ммоль) добавляли к раствору 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1ил)пиридин-4-карбальдегида (>126а: 140 мг, 0,4320 ммоль) в МеОН (15 мл) и ДХМ (5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали 110 мг продукта (выход 78,01%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,3 (к, 1Н), 8,62 (к, 1Н), 8,54 (й, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,15-7,95 (т, 2Н), 7,6 (й, 1Н), 5,48 (!, 1Н), 4,6 (й, 2Н), 4,2-3,98 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 88,87%, т//=327,1 (М+1).
ВЭЖХ: 94,07%.
Пример 127.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(6-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (127А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (>84Ь: 150 мг, 0,685 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-метилпиридином (140,5 мг, 0,822 ммоль),
1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (12,92 мг, 0,068 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (23 мг, 0,205 ммоль) и фосфатом калия (435 мг, 2,055 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 110 мг продукта (выход 51,80%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,3 (к, 1Н), 8,7 (к, 1Н), 8,3 (к, 1Н), 8,1-7,9 (т, 3Н), 7,3-7,2 (т, 1Н), 4,1-4,0 (т, 4Н), 2,5 (к, 3Н).
- 63 021011
Чистота по данным ЖХМС: 91,9%, т//=311,1 (М+1).
ВЭЖХ: 92,14%.
Пример 128.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (128А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он Ю-84Ь: 150 мг, 0,684 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-трифторметилпиридином (185,75 мг, 0,822 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (12,99 мг, 0,0684 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (23,37 мг, 0,205 ммоль) и фосфатом калия (435 мг, 2,052 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 7 мг продукта (выход 12,04%).
!Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,92 (з, 1Н), 8,82-8,79 (т, 2Н), 8,38 (з, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 7,7-7,62 (т, 2Н), 4,18 (!, 2Н), 3,96 (!, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 85,069%, т//=365,1 (М+1).
ВЭЖХ: 92,93%.
Пример 129.
Получение 3 -(3 -бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1 -ил)изоникотинонитрил (129А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он Ю-84Ь: 120 мг, 0,5472 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромизоникотинонитрилом (100 мг, 0,5472 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (12 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (24 мг) и фосфатом калия (349 мг, 1,6418 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 47 мг продукта (выход 26,70%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,3 (з, 1Н), 8,98 (з, 1Н), 8,65 (й, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 8,12-7,9 (т, 3Н),
4,4-4,1 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,40%, т//=322 (М+1).
ВЭЖХ: 98,74%.
Пример 130.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2-илтетрагидропиримидин-2-она (130А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(3-хлорпропил)-3-(4-метилпиридин-3ил)мочевины (Ю30а).
1-Хлор-3-изоцианатопропан (1,6 г, 13,87 ммоль) при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к раствору 4-метилпиридин-3-иламина (1 г, 9,25 ммоль) в толуоле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 2,12 г (выход 99,5%) 1-(3-хлорпропил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевины.
ЖХМС: 94,28%, т/ζ 228,1 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)тетрагидропиримидин-2она (Ю30Ь).
1-(3-Хлорпропил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевину (Ю30а: 2 г, 9,25 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) при перемешивании добавляли к смеси гидрида натрия (330 мг, 13,87 ммоль) с ТГФ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакцию останавливали с помощью МеОН при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом.
Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении и получали 1,7 г (выход 96,5%) 1-(4-метилпиридин-3-ил)тетрагидропиримидин-2-она.
- 64 021011
Ή ЯМР (ϋϋΟ,, 300 МГц): δ 8,44-8,36 (т, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 5,1-5,0 (Ьг к, 1Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 3,523,4 (т, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 2,2-2,1 (т, 2Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-нафталин-2илтетрагидропиримидин-2-она (130А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)тетрагидропиримидин-2-он (1-130Ь: 150 мг, 0,785 ммоль) вводили в реакцию с 2-бромнафталином (195 мг, 0,942 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (15 мг, 0,078 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,235 ммоль) и фосфатом калия (415 мг, 1,96 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13), затем перекристаллизация из ДХМ и гексана давала 65 мг продукта (выход 26,2%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,5 (к, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 7,85-7,7 (т, 4Н), 7,6-7,4 (т, 3Н), 7,18 (б, 1Н), 4,1-3,8 (т, 3Н), 3,69-3,58 (т, 1Н), 2,4-2,3 (т, 5Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,72%, т//=318,1 (М+1).
ВЭЖХ: 98,65%.
Пример 131.
Получение 1-м-толил-3-(4-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (131А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(2-хлорэтил)-3-м-толилмочевины (>131а).
1-Хлор-2-изоцианатоэтан (2,36 г, 0,02239 ммоль) в течение 30 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к раствору м-толиламина (2 г, 0,01866 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь фильтровали, промывали толуолом и сушили при пониженном давлении и получали 3,8 г (выход 97%) 1-(2-хлорэтил)-3-м-толилмочевины.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,56 (к, 1Н), 7,23 (к, 1Н), 7,2-7,05 (т, 2Н), 6,72 (б, 1Н), 6,36 (ΐ, 1Н), 3,7-3,6 (т, 2Н), 3,45-3,38 (т, 2Н), 2,23 (к, 3Н).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-м-толилимидазолидин-2-она (Ы31Ь).
1-(2-Хлорэтил)-3-м-толилмочевину (>131а: 4 г, 18,86 ммоль) в сухом ДМФ (70 мл) при 0°С при перемешивании добавляли к смеси гидрида натрия (1,358 г, 28,30 ммоль) с ТГФ (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Реакцию останавливали с помощью МеОН при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении и получали 2,7 г (выход 81,34%) 1-м-толилимидазолидин-2-она.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 7,4-7,3 (т, 2Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 6,95-6,89 (Ьг к, 1Н), 6,8 (б, 1Н), 3,85-3,78 (т, 2Н), 3,44-3,36 (т, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,44%, т//=177,2 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-м-толил-3-(4-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2она (131А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-м-толилимидазолидин-2-он (I131Ь: 150 мг, 0,8522 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-трифторметилпиридином (160 мг, 0,8522 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (16,23 мг, 0,08522 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,27 мг, 0,2552 ммоль) и фосфатом калия (542,56 мг, 2,556 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 94 мг продукта (выход 34,43%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,82-8,75 (Ьг к, 1Н), 7,64 (б, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,4-7,2 (т, 3Н), 6,95 (б, 1Н), 4,15-3,85 (т, 4Н), 2,36 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,94%, т//=321,7 (М+1).
ВЭЖХ: 97,47%.
Пример 132.
Получение 1 -(2 -метил-2Н-индазол-5 -ил)-3 -(4 -метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (132А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 100 мг, 0,564 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2-метил-2Н-индазолом (120 мг, 0,5741 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (10 мг, 0,056 ммоль),
- 65 021011 транс-1,2-диаминоциклогексаном (19 мг, 0,166 ммоль) и фосфатом калия (360 мг, 1,698 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 3,6 мг продукта (выход 6,228%).
Ή ЯМР (СШОЭ, 300 МГц): δ 8,5-8,46 (Ьг 5, 1Н), 8,43-8,32 (т, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,82-7,54 (т, 3Н), 7,4 (ά, 1Н), 4,3-4,1 (т, 5Н), 4,05-3,92 (т, 2Н), 2,4 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,38%, т//=308,1 (М+1).
ВЭЖХ: 96,18%.
Пример 133.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-1 -илимидазолидин-2 -она (133А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 1-бромнафталином (118 мл, 0,8465 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (18 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (36 мг) и фосфатом калия (539 мг, 2,5395 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 162 мг продукта (выход 63,28%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц): δ 8,76-8,28 (т, 2Н), 8,2-7,8 (т, 3Н), 7,76-7,24 (т, 5Н), 4,2-3,92 (Ьг 5, 4Н), 2,35 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,99%, т//=303,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,34%.
Пример 134.
Получение 1-(1 -метил-1Н-индол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (134А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-метил-1Н-индолом (215 мл, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (15 мг, 0,084 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,03 мл, 0,254 ммоль) и карбонатом калия (230 мг, 1,69 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем перекристаллизация из ДХМ и гексана давала 55 мг продукта (выход 27%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,53 (5, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 7,7-7,55 (т, 2Н), 7,4-7,15 (т, 2Н), 7,1-7,01 (т, 1Н), 6,5-6,45 (Ьг 5, 1Н), 4,2-4,05 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 2Н), 3,78 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,43%, т//=307,1 (М+1).
ВЭЖХ: 87,91%.
Пример 135.
Получение 6-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил] -1,2-дигидроиндазол-3 -она (135А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта метилового эфира 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (1-135а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 15, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 295 мг, 1,65 ммоль) вводили в реакцию с метиловым эфиром 4-бром-2фторбензойной кислоты (350 мг, 1,5 ммоль), 1,4-диоксаном (25 мл), йодидом меди (32 мг, 0,165 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (70 мг, 0,495 ммоль) и фосфатом калия (875 мг, 4,12 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Обработка реакционной смеси давала 350 мг метилового эфира 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (выход 68,7%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,78-8,26 (т, 2Н), 8,1-7,82 (т, 1Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,48-7,12 (т, 2Н), 4,33,8 (т, 7Н), 2,32 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,47%, т//=330,1 (М+1).
- 66 021011
Заключительная стадия. Получение 6-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1,2дигидроиндазол-3-она (135А).
Гидразингидрат (10 мл) добавляли к метиловому эфиру 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (1-135а: 350 мг, 1,06 ммоль) и полученную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и этилацетатом. Водный слой концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 135 мг продукта (выход 41,2%).
'II ЯМР(ДМСОШ6, 300 МГц): δ 11,2-10,8 (Ьг 5, 1Н), 10,7-10,4 (Ьг 5, 1Н), 8,58-8,3 (т, 2Н), 7,62-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,22 (т, 2Н), 4,2-3,82 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,15%, т//=310,0 (М+1).
ВЭЖХ: 97,14%.
Пример 136.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -тиено [3,2-с] пиридин-3 -илимидазолидин-2 -она (136А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-136а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 321,4 мг, 1,8142 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-хлортиено[3,2с]пиридином (500 мг, 1,9956 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (34,4 мг, 0,1845 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (62,3 мг, 0,5434 ммоль) и фосфатом калия (961,3 мг, 4,528 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 220 мг 1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (выход 35,2%).
'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,46-8,2 (άά, 2Н), 7,8-7,6 (т, 1Н), 7,3-7,2 (т, 2Н), 4,2-4,0 (т, 4Н), 2,4 (5, 3Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-тиено[3,2-с]пиридин-3илимидазолидин-2-она (136А).
Активированный цинк (417 мг, 6,380 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору
1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-136а: 220 мг,
0,6380 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К концентрату добавляли водный раствор ЫН3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над Ыа28О4, концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) давала 80 мг продукта (выход 40,6%).
'II ЯМР (ДМСО-ά,·, 300 МГц): δ 9,15 (5, 1Н), 8,8-7,91 (т, 4Н), 7,68 (5, 1Н), 7,48-7,02 (т, 1Н), 4,243,92 (т, 4Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,96%, т//=310,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,37%.
Пример 137.
Получение 1 -(5 -хлор-1-метил-1Н-индол-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (137А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 3-бром-5-хлор-1-метил-1Н-индол (1-137а).
К2СО3 (1,39 г, 10,08 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 3-бром-5-хлор-1Н-индола (775 мг, 3,36 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к ней добавляли метилйодид (572,5 мг, 4,03 ммоль) при 0-5°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% этилацетата в гексане). Реакционную смесь подвергали распределению между водой со льдом и ДХМ. Органический слой
- 67 021011 концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% этилацетата в гексане) давала 530 мг 3-бром-5-хлор-1-метил-1Н-индол (выход 65%).
'Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц): δ 7,94-7,2 (т, 4Н), 3,8 (5, 3Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (137А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 15, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,8465 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-хлор-1-метил-1Ниндолом Ц-137а: 226,2 мг, 0,9311 ммоль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (16,1 мг, 0,8465 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (30,6 мл, 0,255 ммоль) и фосфатом калия (441 мг, 2,077 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Обработка реакционной смеси давала 170 мг 1-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (выход 58,9%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,68-8,18 (т, 2Н), 7,7 (5, 1Н), 7,6-7,08 (т, 4Н), 4,1-3,9 (Ьг 5, 4Н),
3,78 (5, 3Н), 2,3 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=340,8 (М+1).
ВЭЖХ: 96,1%.
Пример 138.
Получение 1 -индан-5-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (13 8А):
(138А)
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с 5-броминданом (248 мг, 1,0163 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (0,0161 г, 0,0842 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,028 г, 0,245 ммоль) и фосфатом калия (538 мг, 2,537 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 45 мг продукта (выход 20%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,8-8,2 (т, 2Н), 7,7-7,0 (т, 4Н), 4,15-3,8 (т, 4Н), 3,15-2,65 (т, 4Н), 2,34 (5, 3Н), 2,2-1,8 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 85,44%, т//=294,1 (М+1).
ВЭЖХ: 91,46%.
Пример 139.
Получение 1 -бензо [Ь]тиофен-5 -ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (13 9А):
При таких же условиях проведения ил)имидазолидин-2-он Ц-14Ь: 500 мг, 2,825 (661,86 мг, 3,12 ммоль), 1,4-диоксаном (139А) реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ммоль) вводили в реакцию с 5-бромбензо[Ь]тиофеном (20 мл), йодидом меди (53,81 г, 0,2825 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (97,03 г, 0,8475 ммоль) и фосфатом калия (1,796 г, 8,475 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 40 мг продукта (выход 4,61%).
'II ЯМР (СИ3ОИ, 300 МГц): δ 7,4-7,1 (т, 2Н), 7,02-6,65 (т, 2Н), 6,54-6,1 (т, 4Н), 6,0-5,5 (т, 2Н), 1,12 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,27%, т//=308 (М+1).
ВЭЖХ: 97,39%.
Пример 140.
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным описанным в примере Ц-123а).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,55 (5, 1Н), 8,42 (ά, 1Н), 8,0-7,74 (т, 2Н), 7,7-7,52 (т, 1Н), 7,38 (ά,
1Н), 4,18-3,9 (т, 4Н), 2,29 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,96%, т//=297,1 (М+1).
ВЭЖХ: 97,49%.
- 68 021011
Пример 141.
Получение 1-(1Н-бензотриазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он гидрохлорида (141А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензотриазол-5-ил]имидазолидин-2-она (Ы41а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (Е14Ь: 175 мг, 0,9875 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензотриазолом (353 мг, 1,08634 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (80,76 мг, 0,09875 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (33,9 мг, 0,2962 ммоль) и фосфатом калия (524 мг, 2,4689 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% ΜеОН в СНС13) давала 350 мг 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензотриазол-5-ил]имидазолидин-2она (выход 79%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,66-8,25 (т, 2Н), 8,2-7,6 (т, 2Н), 7,2-7,4 (т, 2Н), 6,15-5,8 (б, 2Н), 4,353,9 (т, 4Н), 3,7-3,4 (т, 2Н), 2,4 (к, 3Н), 1,05-0,7 (т, 2Н), 0,2-0,2 (т, 9Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(1Н-бензотриазол-5-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он гидрохлорида (141 А).
Диоксан.НС1 (10 мл) добавляли к 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-бензотриазол-5-ил]имидазолидин-2-ону (Е141а: 350 мг, 0,78125 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в ДХМ). Реакционную смесь концентрировали и промывали эфиром. Образовавшееся твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении и получали 230 мг продукта (выход 89,4%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,02 (к, 1Н), 8,84-8,6 (т, 1Н), 8,2-7,8 (т, 4Н), 4,3-4,0 (т, 4Н), 2,35 (к,
3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 84,98%, т//=295,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,17%.
Пример 142.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (142А):
(142А)
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(2,2-диметоксиэтил)мочевина (Ъ142а).
ТЭА (185 мл, 1,3315 ммоль) и трифосген (138 мг, 0,4660 ммоль) при 0°С добавляли к раствору бензотиазол-6-иламина (200 мг, 1,3315 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к ней добавляли 2,2-диметоксиэтиламин (173 мл, 1,5978 ммоль) в ТГФ и ТЭА (185 мл, 1,3315 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 18 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакционную смесь концентрировали и концентрат подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% этилацетат) давала 300 мг 1-бензотиазол-6-ил-3(2,2-диметоксиэтил)мочевина (выход 80,21%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,2 (к, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,3 (к, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 7,4 (б, 1Н), 6,3 (к, 1Н), 4,6-4,2 (т, 1Н), 3,4-3,1 (т, 8Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,37%, т//=282,0 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-1,3-дигидроимидазол-2-она (Ί-142Κ).
1н. Н2§О4 (2 мл) добавляли к 1-бензотиазол-6-ил-3-(2,2-диметоксиэтил)мочевине (Е142а: 300 мг) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали 10% раствором КОН. Осадок собирали, промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали 170 мг 1-бензотиазол-6-ил-1,3-дигидроимидазол-2-она (выход 73,59%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 10,6-10,1 (Ьг к, 1Н), 9,35 (Ьг к, 1Н), 8,5 (к, 1Н), 8,2-7,7 (т, 2Н), 7,0 (к,
- 69 021011
1Н), 6,6 (8,1Н).
Чистота по данным ЖХМС: 93,78%, т//=217,9 (М+1).
ВЭЖХ: 94,03%.
Заключительная стадия. Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-1,3дигидроимидазол-2-она (142А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-ил-1,3дигидроимидазол-2-он (1-142Ь: 170 мг, 0,7834 ммоль) вводили в реакцию с 3-йод-4-метилпиридином (172 мг, 0,7834 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (17 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (34 мг) и фосфатом калия (499 мг, 2,3502 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-3% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 16 мг продукта (выход 6,63%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,42 (8, 1Н), 8,67-8,45 (й, 2Н), 8,25-8,14 (й, 1Н), 8,05-7,94 (т, 1Н), 7,55-7,32 (т, 2Н), 7,18-7,05 (й, 1Н), 2,34 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,90%, т//=308,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,01%.
Пример 143.
Получение 1 -(3 -амино-1 -метил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (143А):
Метилгидразин (10 мл) при перемешивании добавляли к раствору 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрила (1-123а: 240 мг, 0,80998 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 170°С в течение 12 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К концентрату добавляли лед и полученный осадок собирали и сушили при пониженном давлении и получали 180 мг продукта (выход 69,2%).
'II ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,8-8,1 (й, 2Н), 7,8-7,15 (т, 4Н), 5,35 (8, 2Н), 4,4-3,8 (т, 4Н), 3,6 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,42%, т//=323,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,08%.
Пример 144.
Получение 1 -(1Н-индол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (144А):
(144 А)
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(толуол-4сульфонил)-1Н-индол-6-ил]имидазолидин-2-она (1-144а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 130 мг, 0,00073 моль) вводили в реакцию с 6-бром-1-(толуол-4сульфонил)-1Н-индолом (200 мг, 0,00073 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (13 мг, 0,000073 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (26 мг, 0,00021 моль) и фосфатом калия (309 мг, 0,00146 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 94 мг 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Ниндол-6-ил]имидазолидин-2-она (выход 30,12%).
'Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): δ 8,7-8,3 (т, 2Н), 8,16 (8, 1Н), 7,95-7,7 (т, 2Н), 7,68-7,4 (т, 2Н), 7,36-7,12 (т, 4Н), 6,7-6,5 (8, 1Н), 4,3-3,8 (т, 4Н), 2,4 (8, 3Н), 2,3 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 81,93%, т//=447,1 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(1Н-индол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2она (144А).
10% раствор ЛаОН (10 мл) добавляли к раствору 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-[1-(толуол-4сульфонил)-1Н-индол-6-ил]имидазолидин-2-она (1-144а: 94 мг) в этаноле (10 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 29 мг продукта (выход 47,54%).
- 70 021011
Ή ЯМР (СО3ОО, 300 МГц): δ 8,7-8,2 (т, 2Н), 7,9-7,0 (т, 5Н), 6,4 (5, 1Н), 4,3-3,8 (т, 4Н), 2,4 (5, 3Н). Чистота по данным ЖХМС: 75,15%, т//=293,0 (М+1).
ВЭЖХ: 85,90%.
Пример 145.
Получение 1 -(3 -хлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (145А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 165 мг, 0,932 ммоль) вводили в реакцию с 7-бром-3-хлоримидазо[1,2а]пиридином (278 мг, 1,21 ммоль), 1,4-диоксаном (6 мл), йодидом меди (17,71 мг, 0,093 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (32,01 мг, 0,279 ммоль) и фосфатом калия (493,96 мг, 2,33 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 20 мг продукта (выход 6,57%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 9,1-8,9 (т, 2Н), 8,6-8,3 (т, 2Н), 8,0-7,6 (т, 3Н), 4,4-4,1 (т, 4Н), 2,6 (5,
3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 83,31%, т//=328,0 (М+1).
ВЭЖХ: 89,12%.
Пример 146.
Получение 1 -метил-3-[3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -1Н-индол-4карбонитрил (146А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 3-бром-1Н-индол-4-карбонитрила (1-146а).
Бром в ДМФ (0,796 г, 4,975 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 1Н-индол-4карбонитрила (700 мг, 4,9295 ммоль) в ДМФ (15 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% этилацетата в гексане). Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом, содержащую 0,5% аммиака и 0,5% метабисульфита натрия. Осадок собирали, промывали холодной водой, сушили и получали 850 мг 3-бром-1Н-индол-4-карбонитрила (выход 78,41%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 12,1 (5, 1Н), 8,02-7,49 (т, 3Н), 7,42-7,2 (т, 1Н).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 3-бром-1-метил-1Н-индол-4-карбонитрила (1-146Ь).
3-Бром-1Н-индол-4-карбонитрил (1-146а: 500 мг, 2,272 ммоль) при 0°С в течение 10 мин при перемешивании по каплям добавляли к смеси №-)Н (0,218 г, 9,0833 ммоль) с сухим ДМФ (15 мл). Затем к ней добавляли метилйодид и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали водой со льдом, полученный осадок собирали, сушили и получали 0,400 г неочищенный продукт.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,8-7,0 (т, 4Н), 3,82 (5, 3Н).
Заключительная стадия. Получение промежуточного продукта 1-метил-3-[3-(4-метилпиридин-3-ил)2-оксоимидазолидин-1-ил]-1Н-индол-4-карбонитрила (146А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 110 мг, 0,621 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-1-метил-1Н-индол-4карбонитрилом (1-146Ь: 175 мг, 0,744 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (11 мг, 0,0573 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (21 мг, 0,1843 ммоль) и карбонатом калия (171 мг, 1,239 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% МеОН в СНС13) давала 49 мг 1-метил-3-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]-1Н-индол-4-карбонитрил (выход 23,90%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,6 (5, 1Н), 8,5-8,3 (т, 1Н), 7,7-7,1 (т, 4Н), 4,18-3,95 (т, 4Н), 3,85 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,70%, т//=331,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,81%.
- 71 021011
Пример 147.
Получение 1-гидроксиметил-3,3-диметил-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]1,3-дигидроиндол-2-она (147А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 3,3-диметил-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-дигидроиндол-2-она (1-147а).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 0,123 г, 0,0007 моль) вводили в реакцию с 5-йод-3,3-диметил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-дигидроиндол-2-оном (0,29 г, 0,0007 моль), 1,4-диоксаном (20 мл), йодидом меди (0,013 г, 0,00007 моль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (0,028 г, 0,00025 моль) и фосфатом калия (356 мг, 0,00168 моль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (80% этилацетата в гексане) давала 170 мг 3,3-диметил-5-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-дигидроиндол-2она (выход 52,14%).
'Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,6-8,4 (т, 2Н), 7,5-7,0 (т, 4Н), 5,2 (к, 2Н), 4,2-3,9 (т, 4Н), 3,6-3,4 (т, 2Н), 2,3 (к, 3Н), 1,4 (к, 6Н), 1,1-0,7 (т, 2Н), 0,2-0,2 (к, 9Н).
Чистота по данным ЖХМС: 88,56%, т//=467,2 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-гидроксиметил-3,3-диметил-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил] -1,3 -дигидроиндол-2-она (147А).
Диоксан.НС1 (4 мл) добавляли к 3,3-диметил-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1,3-дигидроиндол-2-ону (1-147а: 50 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подщелачивали раствором бикарбоната и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой концентрировали, концентрат перекристаллизовали из ДХМ и гексана, сушили и получали 37 мг продукта (выход 94,87%).
'Н ЯМР (СО3ОО, 300 МГц): δ 8,7-8,3 (т, 2Н), 7,7-7,1 (т, 4Н), 5,2 (к, 2Н), 4,3-3,9 (т, 4Н), 2,4 (к, 3Н), 1,4 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 79,51%, т//=367,1 (М+1).
ВЭЖХ: 82,25%.
Пример 148.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(2-трифторметилпиридин-4-ил)имидазолидин-2-она (163А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 15, 1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с
4-бром-2-трифторметилпиридином (229 мг, 1,017 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16,13 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29,09 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (44,89 мг, 2,117 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 6 ч. Обработка реакционной смеси давала 200 мг продукта (выход 73,52%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,8-8,5 (т, 2Н), 8,5-8,35 (т, 1Н), 8,35-8,1 (Ьг к, 1Н), 7,8-7,6 (т, 1Н), 7,5-7,25 (т, 1Н), 4,3-3,8 (т, 4Н), 2,3 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,05%, т//=323,0 (М+1).
ВЭЖХ: 98,13%.
Пример 149.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-диметоксиметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (149А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 3-бром-4-диметоксиметилпиридина (1-149а).
ПТСК (834 мг, 4,384 ммоль) добавляли к раствору 3-бромпиридин-4-карбальдегида (600 мг,
- 72 021011
3,2256 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (20% этилацетата в гексане). Реакционную смесь концентрировали и подщелачивали раствором NаΗСОз. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали, фильтрат концентрировали и получали 700 мг 3-бром-4-диметоксиметилпиридина (выход 93,5%).
'Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,8-8,4 (т, 2Н), 7,5 (5, 1Н), 5,5 (5, 1Н), 3,4 (5, 6Н).
Заключительная стадия. Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-диметоксиметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (149А).
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (1-84Ь: 590 мг, 2,7 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-диметоксиметилпиридином (1-149а: 690 мг, 2,97 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (51,46 мг, 0,27 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (93 мг, 0,81 ммоль) и фосфатом калия (1,72 г, 8,1 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 510 мг продукта (выход 51,2%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,28 (5, 1Н), 8,8-8,5 (т, 2Н), 8,3 (5, 1Н), 8,18-7,82 (т, 2Н), 7,68-7,42 (Ьг 5, 1Н), 5,6 (5, 1Н), 4,25-3,85 (т, 4Н), 3,3 (5, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,35%, т//=371,2 (М+1).
ВЭЖХ: 96,82%.
Пример 150.
Получение N-[3 -(3 -бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиридин-4-ил]ацетамида (150А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (1-84Ь: 200 мг, 0,912 ммоль) вводили в реакцию с №(3-йодпиридин-4-ил)ацетамидом (262 мг, 1,003 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (17,3 мг, 0,09 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (31,4 мг, 0,273 ммоль) и фосфатом калия (581 мг, 2,73 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 75 мг продукта (выход 23,36%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,75 (5, 1Н), 9,28 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,45-7,9 (т, 5Н), 4,3-4,0 (т, 2Н), 3,95-3,8 (т, 2Н), 2,2 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 78,28%, т//=354,0 (М+1).
ВЭЖХ: 90,16%.
Пример 151.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(5-хлор-4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (151А):
При таких же условиях проведения реакции, как в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2он (1-84Ь: 100 мг, 0,456 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-5-хлор-4-метилпиридином (94 мг, 0,456 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (8,68 мг, 0,0456 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (15,66 мг, 0,1368 ммоль) и фосфатом калия (290,38 мг, 1,368 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 52 мг продукта (выход 34,21%).
'II ЯМР (СШОЭ, 300 МГц): δ 9,15 (5, 1Н), 8,5 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 8,15-7,8 (т, 2Н), 4,31-4,2 (т, 2Н), 4,1-3,98 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,33%, т//=344,9 (М+1).
ВЭЖХ: 97,28%.
Пример 152.
Получение 1-(4-аминопиридин-3-ил)-3-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он гидрохлорида (152А):
6н. НС1 (3 мл) добавляли к раствору №[3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин4-ил]ацетамида (150А: 70 мг, 0,198 ммоль) в этаноле (3 мл) и полученную смесь кипятили с обратным
- 73 021011 холодильником при 65°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и концентрат промывали диэтиловым эфиром, сушили и получали 20 мг продукта (выход 29,02%).
'ΐ I ЯМР (СО3ОО, 300 МГц): δ 9,6 (к, 1Н), 8,6-8,3 (т, 2Н), 8,1 (к, 3Н), 7,1-6,9 (т, 1Н), 4,4-4,2 (т, 2Н), 4,05-3,85 (т, 2Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,71%, т//=312,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,01%.
Пример 153.
Получение 1-(бензо[й]тиазол-6-ил)-3-(4-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он трифторацетата (153А):
Получение исходного вещества 3-бром-4-метил-5-трифторметилпиридина (8М-153а).
Бутиллитий (1,9 мл, 3,044 ммоль) добавляли к раствору ДИПА (335,7 мг, 3,318 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Затем к ней добавляли
3-бром-5-трифторметилпиридин (500 мг, 2,212 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -100°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -90°С и затем при -78°С при перемешивании в течение 30 мин добавляли метилйодид (557,0 мг, 3,924 ммоль) в ТГФ (2 мл). За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали водным раствором NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% этилацетата в гексане) давала 95 мг продукта (выход 17,92%).
ЖХМС: т/ζ 239,8 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(бензо[й]тиазол-6-ил)-3-(4-метил-5-(трифторметил)пиридин3-ил)имидазолидин-2-он трифторацетата (153А).
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14,
1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (>84Ь: 80 мг, 0,365 ммоль) вводили в реакцию с 3-бром-4-метил5-трифторметилпиридином (8М-153а: 90 мг, 0,365 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (6,95 мг, 0,0365 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (12,5 мг, 0,1095 ммоль) и фосфатом калия (232,4 мг, 1,095 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 5 мг продукта (выход 3,6%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 9,05-8,65 (т, 3Н), 8,35 (к, 1Н), 8,25-8,05 (т, 1Н), 7,78-7,58 (т, 1Н), 4,32-4,12 (т, 2Н), 4,12-3,91 (т, 2Н), 2,49 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=378,9 (М+1).
ВЭЖХ: 93,5%.
Пример 154.
Получение 1 -(изотиазол-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (154А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14,
1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с
4-бромизотиазолом (166 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,09 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (540 мг, 2,541 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 120 мг продукта (выход 54,54%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,82 (к, 1Н), 8,65-8,25 (т, 3Н), 7,4-7,1 (т, 1Н), 4,20-3,95 (т, 4Н), 2,19 (к,
3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,95%, т//=261,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,08%.
Пример 155.
Получение 1 -(4 -метилпиридин-3 -ил)-3 -(5 -(трифторметил)тиофен-2-ил)имидазолидин-2 -она (155А):
- 74 021011
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с
2-бром-5-трифторметилтиофеном (136,9 мг, 0,5925 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (10,75 мг, 0,0564 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20,4 мл, 0,1693 ммоль) и фосфатом калия (360 мг, 1,693 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 120 мг продукта (выход 65%).
’Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц): δ 8,66-8,3 (т, 2Н), 7,65-7,23 (т, 2Н), 6,55 (ά, 1Н), 4,24-3,90 (т, 4Н), 2,26 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,35%, т//=327,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,04%.
Пример 156.
Получение 1 -(бензо ВДтиазол-6-ил)-3 -(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (156А):
Получение исходного вещества 2-(3-бромпиридин-4-ил)пропан-2-ол (8М-156а).
Бутиллитий (10,28 мл, 16,455 ммоль) при -78°С добавляли к раствору ДИПА (2,66 мл, 18,98 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин, затем при -100°С добавляли 3-бромпиридин (500 мг, 2,212 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -90°С и затем при -78°С при перемешивании в течение 1 ч добавляли ацетон (1,675 мл, 22,78 ммоль) в ТГФ (10 мл). За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали водным раствором NаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% этилацетата в гексане) давала 200 мг 2-(3-бромпиридин-4-ил)пропан-2-ола (выход 11%).
’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,7 (5, 1Н), 8,5 (ά, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 1,7 (5, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 89,57%, т//=215,9 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(бензоВДтиазол-6-ил)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин3-ил)имидазолидин-2-она (156А).
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14,
1- бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 125 мг, 0,57 ммоль) вводили в реакцию с
2- (3-бромпиридин-4-ил)пропан-2-олом (8М-156а: 122,7 мг, 0,57 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,85 мг, 0,057 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,57 мг, 0,171 ммоль) и фосфатом калия (362,9 мг, 1,71 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 38 мг продукта (выход 19%).
’Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,68 (5, 1Н), 8,50-8,32 (т, 2Н), 7,86 (ά, 1Н), 7,18-7,02 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1Н), 4,55-4,42 (т, 1Н), 4,32 (ΐ, 2Н), 3,7-3,6 (т, 2Н), 1,74-1,58 (т, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,84%, т//=354,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,61%.
Пример 157.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(4-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она (157А):
тетракис-(Трифенилфосфин)палладий (33 мг, 0,0288 ммоль) добавляли к карбонату калия (120 мг, 0,8649 ммоль), предварительно продутому аргоном (30 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли 1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (98А: 100 мг, 0,2883 ммоль) и метилбороновую кислоту (21 мг, 0,3459 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3-4% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг продукта (выход 16,39%).
- 75 021011
Ή ЯМР (С0С13, 300 МГц): δ 8,7-8,35 (т, 2Н), 8,35-8,2 (й, 1Н), 7,5 (й, 1Н), 6,58 (к, 1Н), 4,4-3,9 (т, 4Н), 2,79 (к, 3Н), 2,36 (к, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,01%, т//=324,9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,32%.
Пример 158.
Получение 1 -(бензо [й]тиазол-6-ил)-3 -(4-( 1 -гидроксиэтил)пиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (158А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14,
1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ъ: 150 мг, 0,6849 ммоль) вводили в реакцию с
1-(3-бромпиридин-4-ил)этанолом (137,6 мг, 0,6849 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (13,04 мг, 0,06849 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (23,52 мг, 0,205 ммоль) и фосфатом калия (435,1 мг, 2,05 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 9 мг продукта (выход 3,9%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,92 (к, 1Н), 8,65-8,54 (т, 2Н), 8,32 (й, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 7,70-7,62 (йй, 1Н), 7,6 (й, 1Н), 5,10-4,96 (т, 1Н), 4,30-4,12 (т, 3Н), 4,02-3,85 (т, 1Н), 3,75-3,66 (Ъг к, 1Н), 1,60-1,45 (й, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,20%, т//=340,9 (М+1).
ВЭЖХ: 91,15%.
Пример 159.
Получение 1 -(бензо [й]тиазол-6 -ил)-3 -(4-этилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (159А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ъ: 600 мг, 2,739 ммоль) вводили в реакцию с
3-бром-4-этилпиридином (512 мг, 2,739 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (52 мг, 0,2739 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (94,08 мг, 0,82 ммоль) и фосфатом калия (1,74 мг, 8,2 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 30 мг продукта (выход 3,75%).
Ή ЯМР ((ΊλϋΙλ 300 МГц): δ 9,15 (к, 1Н), 8,60-8,35 (т, 3Н), 8,15-7,95 (т, 1Н), 7,95-7,70 (т, 1Н), 7,5 (й, 1Н), 4,3-3,9 (т, 4Н), 2,85-2,65 (ц, 2Н), 1,4-1,2 (ΐ, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,77%, т//=325,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,03%.
Пример 160.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)-1Н-индазол-6-ил)имидазолидин-2-она (160А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-160а):
0,5 М раствор триметилтрифторметилсилана в ТГФ (6,68 мл, 3,344 ммоль) и К2СО3 (250 мг, 10,82 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]бензальдегиду (1-121а: 400 мг, 1,337 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали
- 76 021011 при комнатной температуре в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (5% МеОН в СНС13). Реакцию останавливали рассолом и содержащий ТГФ слой концентрировали. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над №-ь8О+ концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2,5% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном давала 325 мг продукта (выход 65,92%).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,56-8,00 (т, 2Н), 7,75-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,08 (т, 2Н), 5,38 (д, 1Н), 4,55-4,24 (Ьг 5, 1Н), 4,20-3,76 (т, 4Н), 2,32 (5, 3Н).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]-3-(4метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (1-160Ь):
(1-160Ь)
МпО2 (536 мг, 6,165 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (1-160а: 325 мг, 0,880 ммоль) в ДХМ (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали с помощью СНС13, сушили над №28О4 и концентрировали. Концентрат промывали гексаном, сушили и получали 240 мг продукта (выход 74,53%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,8-8,2 (т, 2Н), 7,98 (ί, 1Н), 7,86-7,50 (т, 2Н), 7,46-7,25 (т, 1Н), 4,40-3,75 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н).
Заключительная стадия. Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)-1Н-индазол-6ил)имидазолидин-2-она (160А).
Уксусную кислоту (0,1 мл, 1,36 ммоль) и 1 М гидразин в ТГФ (4 мл, 2,72 ммоль) добавляли к 1-[3фтор-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (1-160Ь: 100 мг,
0,272 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и хлороформом. Органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 23 мг продукта (выход 23,46%).
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 8,57-8,48 (Ьг 5, 1Н), 8,37 (б, 1Н), 7,86-7,70 (т, 2Н), 7,70-7,60 (т, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 4,34-4,12 (т, 2Н), 4,12-3,90 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,14%, т//=362,0 (М+1).
ВЭЖХ: 94,33%.
Пример 161.
Получение 1 -(3 -циклопропил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (161А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-[4-(циклопропилгидроксиметил)-3-фторфенил]-3(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2 -она (1-161а):
0,5 М раствор циклопропилмагнийбромида в ТГФ (2,4 мл, 1,170 ммоль) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегиду (1-121а: 175 мг, 0,585 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакцию останавливали водным раствором ΝΉ40 и содержащий ТГФ слой концентрировали. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном давала 200 мг продукта (выход 99,41%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,72-8,28 (т, 2Н), 7,70-7,48 (т, 2Н), 7,42-7,25 (т, 2Н), 5,30 (б, 1Н),
- 77 021011
4,48-4,20 (т, 1Н), 4,18-3,82 (т, 4Н), 2,32 (з, 3Н), 1,2-1,0 (т, 1Н), 0,7-0,1 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,58%, т//=342,3 (М+1).
Стадия 2. Получение промежуточного продукта 1-(4-циклопропанкарбонил-3-фторфенил)-3-(4метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (Ю61Ь):
МпО2 (357 мг, 41,055 ммоль) добавляли к 1-[4-(циклопропилгидроксиметил)-3-фторфенил]-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (Ю61а: 200 мг, 8,586 ммоль) в ДХМ (20 мл) в атмосфере азота и обрабатывали по методике, аналогичной описанной выше в примере 160 (стадия 2), и получали 175 мг продукта (выход 60,13%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,56 (з, 1Н), 8,41 (й, 1Н), 7,82 (!, 1Н), 7,76-7,65 (т, 1Н), 7,60-7,47 (т, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 4,22-3,82 (т, 4Н), 2,80-2,60 (т, 1Н), 2,29 (з, 3Н), 1,18-0,93 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,34%, т//=339,7 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-(3-циклопропил-1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (161 А).
-(4-Циклопропанкарбонил-3 -фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он (Е161Ь:
175 мг, 0,516 ммоль) в растворе в гидразингидрате (10 мл) переносили в реакционную колбу. Смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном и эфиром давала 55 мг продукта (выход 31,97%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 12,42 (з, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,39 (й, 1Н), 7,85-7,28 (т, 4Н), 4,28-3,80 (т, 4Н), 2,6-2,1 (т, 4Н), 1,04-0,80 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=333,8 (М+1).
ВЭЖХ: 94,27%.
Пример 162.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(хинолин-7 -ил)имидазолидин-2-она (162А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14,
1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (Ю4Ь: 116 мг, 0,6554 ммоль) вводили в реакцию с 7-бромхинолином (150 мг, 0,72098 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (12,4 мг, 0,06554 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (22,5 мг, 0,19638 ммоль) и фосфатом калия (347,3 г, 1,6365 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 130 мг продукта (выход 65,3%).
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,95-8,76 (т, 1Н), 8,6 (з, 1Н), 8,48-8,22 (т, 3Н), 8,06-7,82 (т, 2Н), 7,50-7,32 (т, 2Н), 4,32-4,12 (т, 2Н), 4,10-3,90 (т, 2Н), 2,31 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,57%, т//=305,0 (М+1).
ВЭЖХ: 93,16%.
Пример 163.
Получение 3 -бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-1 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (163А):
Получение исходного вещества 1-хлор-2-изоцианато-2-метилпропана.
8ОС12 (5,22 г, 44,23 ммоль) при 0°С в течение 5 мин при перемешивании по каплям добавляли к раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионовой кислоты (5 г, 36,76 ммоль) в ДХМ (50 мл). Затем к ней добавляли ДМФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт (6 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Азид натрия (4,64 г, 71,38 ммоль) добавляли к раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионилхлорида (6 г, 35,71 ммоль) в
- 78 021011
1,4-диоксане (15 мл) и воде (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой сушили над №28О4 и получали 3,5 г продукта (выход 61,40%). 1-Хлор-2-изоцианато-2-метилпропан (3,5 г, 20 ммоль) в толуоле (35 мл) переносили в реакционную колбу и колбу нагревали при 85°С в течение 1,30 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Неочищенный продукт (3 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение промежуточного продукта 1-(2-хлор-1,1-диметилэтил)-3-(4-метилпиридин-3ил)мочевины (>163а):
(1-163а)
4-Метилпиридин-3-иламин (1,98 г, 18,33 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-2-изоцианато-2метилпропана (3 г, 20,40 ммоль) в толуоле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь фильтровали, остаток сушили и получали 4,3 г продукта (выход 87,75%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,70 (к, 1Н), 8,3 (к, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 6,39 (к, 1Н), 4,9 (к, 1Н), 3,87 (к, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 1,4 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 76,36%, т//=242,0 (М+1).
Получение промежуточного продукта 4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (Т-163Ь):
1-(2-Хлор-1,1-диметилэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевина (>163а: 1 г, 4,149 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона в течение 10 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к смеси №-)Н (298 мг, 6,208 ммоль) с сухим ТГФ (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали 800 мг продукта (выход 94,33%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,4 (к, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 7,30 (б, 1Н), 7,0 (к, 1Н), 3,53 (к, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 1,3 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=205,7 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 3-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (163А).
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (>163Ь: 150 мг, 0,731 ммоль) вводили в реакцию с 6-йодбензотиазолом (248 мг, 0,950 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (13 мг, 0,0682 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (31 мг, 0,218 ммоль) и фосфатом калия (387 мг, 1,825 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 30 мг продукта (выход 12,14%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 9,32 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,0-8,2 (т, 2Н), 7,60 (б, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 3,90 (к, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 1,5 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,09%, т//=339,1 (М+1).
ВЭЖХ: 89,11%.
Пример 164.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-она (164А):
- 79 021011
Получение (Т-164а):
промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(2-хлор-1,1-диметилэтил)мочевины
Бензотиазол-6-иламин (1,8 г, 12,00 ммоль) в течение 5 мин порциями добавляли к раствору
1-хлор-2-изоцианато-2-метилпропана (2 г, 13,60 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 /2 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 630 мг продукта (выход 16,57%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,85 (8, 1Н), 8,23 (й, 1Н), 8,0 (й, 1Н), 7,20-7,15 (йй, 1Н), 7,03 (8, 1Н), 5,10 (8, 1Н), 3,89 (8, 2Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,84%, т//=283,9 (М+1).
Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-она (Ы64Ь):
т.
о
X
Ό
7>
н,с
ΝΗ
СН, (1-1646)
1-Бензотиазол-6-ил-3-(2-хлор-1,1-диметилэтил)мочевина (Ы164а: 620 мг, 2,18 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона в течение 10 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к смеси КаН (78 мг, 3,25 ммоль) с сухим ТГФ (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между охлажденной водой и этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали 410 мг продукта (выход 77,35%).
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,90 (8, 1Н), 8,31 (й, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 7,69-7,58 (йй, 1Н), 5,0 (Ьг 8, 1Н), 3,73 (8, 2Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,16%, т//=247,8 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3-пиридин-3-илимидазолидин2- она (164А).
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-он (Ы164Ь: 100 мг, 0,4048 ммоль) вводили в реакцию с
3- бромпиридином (83 мг, 0,525 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (7 мг, 0,036 ммоль), транс1,2-диаминоциклогексаном (17 мг, 0,119 ммоль) и фосфатом калия (214 мг, 1,009 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 15 мг продукта (выход 11,45%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,90 (8, 1Н), 8,7-8,5 (Ьг 8, 2Н), 8,35 (й, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 7,77-7,60 (т, 2Н), 7,5-7,4 (т, 1Н), 3,9 (8, 2Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=325,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,40%.
Пример 165.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (165А):
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-он (Ы164Ь: 100 мг, 0,4048 ммоль) вводили в реакцию с 3-йод-4-метилпиридином (115 мг, 0,525 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (7 мг, 0,0368 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (18 мг, 0,1197 ммоль) и фосфатом калия (214 мг, 1,0094 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 6 мг продукта (выход 4,8%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,30 (й, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 7,7-7,6 (йй, 1Н), 3,8 (8, 2Н), 2,72 (8, 3Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,22%, т//=339,1 (М+1).
ВЭЖХ: 86,98%.
- 80 021011
Пример 166.
Получение 3 -бензотиазол-6-ил-4-метил-1 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (166А):
Получение промежуточного продукта 3-(бензотиазол-6-иламино)масляной кислоты (1-166а):
Этиловый эфир 3-аминомасляной кислоты (2 г, 15,27 ммоль), 6-йодбензотиазол (3,98 г, 15,27 ммоль) и карбонат калия (5,27 г, 38,18 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем к ней добавляли йодид меди (290 мг, 1,527 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13), которая показывала наличие исходного вещества. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и уксусной кислотой значение рН устанавливали равным 5. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 800 мг продукта (выход 22,22%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,2 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 6,85 (άά, 1Н), 5,905,80 (т, 1Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,25-2,35 (т, 1Н), 1,20 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 61,65%, т//=237,0 (М+1).
Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-5-метилимидазолидин-2-она (1-166Ь):
Триэтиламин (1,129 г, 11,18 ммоль) добавляли к смеси 3-(бензотиазол-6-иламино)масляной кислоты (1-166а: 800 мг, 3,39 ммоль) с толуолом (30 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем к ней добавляли ДФФА (2,796 г, 10,17 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13), которая показывала наличие исходного вещества. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 600 мг продукта (выход 75,95%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,25 (5, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,7 (άά, 1Н), 7,0 (5, 1Н), 4,6-4,5 (т, 1Н), 3,6 (ΐ, 1Н), 3,0 (т, 1Н), 1,2 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 81,90%, т//=234,0 (М+1).
Заключительная стадия. Получение 3-бензотиазол-6-ил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (166А).
С использованием таких же условий проведения реакции, как описанные в примере 14, 1-бензотиазол-6-ил-5-метилимидазолидин-2-он (1-166Ь: 150 мг, 0,644 ммоль) вводили в реакцию с 3-йод-4-метилпиридином (140,99 мг, 0,644 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (12,27 мг, 0,0644 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (27,43 мг, 0,193 ммоль) и фосфатом калия (341 мг, 1,61 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% МеОН в ДХМ) давала 50 мг продукта (выход 24,15%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,95 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,43 (ά, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,55 (άά, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 4,7-4,6 (т, 1Н), 4,2-4,1 (т, 1Н), 3,6-3,5 (т, 1Н), 2,4 (5, 3Н), 1,5 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,66%, т//=325,0 (М+1).
ВЭЖХ: 96,32%.
Пример 167.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4-метил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (167А):
- 81 021011
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-(бензотиазол-6-иламино)-2-метилпропионовой кислоты (Е167а):
2-Метилакриловую кислоту (0,63 г, 0,00732 моль) и бензол-1,4-диол (0,029 г, 0,000266 моль) в атмосфере азота при перемешивании добавляли к раствору бензотиазол-6-иламина (1 г, 0,00665 моль) в толуоле (6 мл). Полученную реакционную массу нагревали при 70°С в течение 72 ч и дополнительно при 100°С в течение 48 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% метанола в хлороформе). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0,75% метанола в хлороформе) давала 0,43 г продукта (выход 26,87%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,25 (к, 1Н), 8,9 (к, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 6,206,05 (Ьк, 1Н), 3,45-3,3 (т, 1Н), 3,15-3,0 (т, 1Н), 2,7 (ц, 1Н), 1,15 (б, 3Н).
ЖХМС: 100%, т// 237,3 (М+1).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-4-метилимидазолидин-2-она (I167Ь):
3-(Бензотиазол-6-иламино)-2-метилпропионовую кислоту (Е167а: 500 мг, 2,118 ммоль) кипятили с обратным холодильником с триэтиламином (1 мл, 6,989 ммоль), ДФФА (1,75 г, 6,35 ммоль) и толуолом (10 мл) при 120°С в герметизированной пробирке и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% метанола в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе) давала 350 мг продукта (выход 71,42%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,25 (к, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,9-7,8 (бб, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 4,05 (ί, 1Н), 3,9-3,8 (т, 1Н), 3,55-3,45 (т, 1Н), 1,2 (б, 3Н).
ЖХМС: 100%, т//=233,8 (М+Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (167А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-ил-4-метилимидазолидин-2-он (Ε167^ 150 мг, 0,643 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 3-йод-4-метилпиридином (155 мг, 0,708 ммоль), йодидом меди (12,21 мг, 0,0643 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (27,39 мг, 0,192 ммоль), фосфатом калия (341,5 мг, 1,607 ммоль) и 1,4-диоксаном (5 мл) при 120°С в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% ΜеОН в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% метанола в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 34 мг продукта (выход 16,66%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,5-8,4 (Ьк, 2Н), 8,35 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 7,65 (бб, 1Н) 7,26 (к, 1Н), 4,45-4,2 (т, 2Н), 3,75 (ί, 1Н), 2,35 (к, 3Н), 1,34 (б, 3Н).
ЖХМС: 98,01%, т//=325 (Μ+1).
ВЭЖХ: 96,28%.
Пример 168.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4-этил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (168А):
- 82 021011
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 1-(бензотиазол-6-иламино)бутан-2-она Ц-168а):
,СН2СН3 (1-168а)
Ацетат натрия (300 мг, 3,66 ммоль) и 1-бромбутан-2-он (0,373 мл, 3,66 ммоль) в атмосфере азота при перемешивании добавляли к раствору бензотиазол-6-иламина (500 мг, 3,328 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (20% этилацетата в гексане). Реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество сушили при пониженном давлении и получали 250 мг продукта (выход 32%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,, 300 МГц) δ: 8,9 (5, 1Н), 7,8 (ά, 1Н), 7,1 (ά, 1Н), 6,9 (т, 1Н), 6,3 (ΐ, 1Н), 4,1 (Д2Н), 2,5 (ц, 2Н), 1,0 (ΐ, 3Н).
ЖХМС: 50,40%, т/ζ 221 (М+1).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(2оксобутил)мочевины Ц-168Ь):
Фениловый эфир (4-метилпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (165 мг, 0,727 ммоль) и 1-(бензотиазол-6-иламино)бутан-2-он Ц-168а: 160 мг, 0,727 ммоль) в толуоле (10 мл) кипятили с обратным холодильником при 120°С в атмосфере азота в течение 48 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой и хлороформом. Органический слой промывали рассолом, сушили над №^О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе) давала 185 мг продукта (выход 71,98%).
ЖХМС: 99,81%, т/ζ 355,2 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-4-этил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-1,3дигидроимидазол-2-она (168А).
1-Бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-1-(2-оксобутил)мочевину Ц-168Ь: 185 мг,
0,522 ммоль) в толуоле (15 мл) кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 20 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2,5% метанола в хлороформе) и получали 50 мг продукта (выход 28,57%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 9,0 (5, 1Н), 8,58-8,45 (т, 3Н), 8,2 (ά, 1Н) 7,75 (άά, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 6,6 (5, 1Н), 2,4-2,1 (т, 5Н), 1,1 (ΐ, 3Н).
ЖХМС: 100%, т/ζ 337 (М+1).
ВЭЖХ: 98,76%.
Пример 169.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4-этил-3 -пиридин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазол-2 -она (169А):
снгсн3 (169А)
Триэтиламин (0,2 мл, 1,219 ммоль) и ДФФА (0,3 мл, 1,219 ммоль) добавляли к раствору никотиновой кислоты (150 мг, 1,219 ммоль) в толуоле (12 мл) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 1,5 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Затем к ней при комнатной температуре добавляли 1-(бензотиазол-6-иламино)бутан-2-он Ц-168а: 241 мг, 1,097 ммоль). По- 83 021011 лученную реакционную массу нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток подвергали распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% метанола в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 5 мг продукта (выход 1,5%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,0 (5, 1Н), 8,7-8,6 (т, 2Н), 8,44 (ά, 1Н), 8,2 (ά, 1Н), 7,85-7,68 (т, 2Н), 7,5-7,44 (т, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 2,46-2,35 (ц, 2Н), 1,15 (ΐ, 3Н).
ЖХМС: 90,98%, ш/ζτ=323,1 (М+1).
ВЭЖХ: 94,09%.
Пример 170.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -пиридин-3 -ил-4-трифторметилимидазолидин-2-она (170А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта трифторпропионовой кислоты (1-170а):
2-(бензотиазол-6-иламинометил)-3,3,3-
Бензотиазол-6-иламин (1 г, 6,66 ммоль) вводили в реакцию с 2-трифторметилакриловой кислотой (1,39 г, 9,99 ммоль), бензол-1,4-диолом (51,3 мг, 0,46 ммоль) и толуолом (10 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в гексане) давала 380 мг продукта (выход 19,67%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОШ6): δ 13,8-13,0 (Ь5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 7,8 (ά, 1Н), 7,2 (ά, 1Н), 6,95-6,85 (άά, 1Н), 3,75-3,50 (т, 3Н).
ЖХМС: 100%, ω/ζ=291,1 (М+1).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-4-трифторметилимидазолидин-2она (1-170Ь):
2-(Бензотиазол-6-иламинометил)-3,3,3-трифторпропионовую кислоту (1-170а: 380 мг, 1,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником с триэтиламином (433,29 мг, 4,29 ммоль), ДФФА (1,08 г, 3,9 ммоль) и толуолом (8 мл) при 110°С в течение 72 ч и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% метанола в хлороформе) давала 40 мг продукта (выход 10,72%).
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,93 (5, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,61 (άά, 1Η), 5,68-5,58 (Ь5, 1Η), 4,42-4,22 (т, 2Н), 4,12-4,04 (т, 1Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-пиридин-3-ил-4-трифторметилимидазолидин2-она (170А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-ил-4-трифторметилимидазолидин-2-он (1-170Ь: 50 мг, 0,174 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 3-бромпиридином (33 мг, 0,209 ммоль), йодидом меди (3,3 мг, 0,0174 ммоль), циклогексан-1,2-диамином (6 мг, 0,0522 ммоль), фосфатом калия (110 мг, 0,522 ммоль) и 1,4-диоксаном (2 мл) при 120°С в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе), затем промывка н-пентаном давала 15 мг продукта (выход 23,8%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,95 (5, 1Н), 8,92-8,4 (т, 2Н), 8,35 (ά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 1Н), 7,7 (άά, 1Η), 7,5-7,35 (Ь5, 1Η), 5,1-4,9 (т, 1Н), 4,4 (ΐ, 1Н), 4,25 (άά, 1Η).
ЖХМС: 98%, т/ζ 364,- (М+1).
ВЭЖХ: 90,04%.
Пример 171.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (171А):
- 84 021011
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта (4-метилпиридин-3-ил)-(2-нитрофенил)амина (>171а):
М раствор ЫНМО§ (9,25 мл, 9,25 ммоль) в ТГФ при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к охлажденному раствору 4-метилпиридин-3-иламина (1 г, 9,25 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную смесь при 0°С по каплям добавляли к раствору 1-фтор-2-нитробензола (0,98 мл, 9,25 ммоль) в ТГФ. Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане) и получали 600 мг продукта (выход 28,32%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,3 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,40-7,25 (т, 2Н), 6,85-6,75 (т, 2Н), 2,3 (к, 3Н).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта ^(4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (>171Ь): СНз
10% Рб/С (100 мг) в атмосфере азота порциями добавляли к раствору (4-метилпиридин-3-ил)-(2нитрофенил)амина (>171а: 600 мг, 2,62 ммоль) в метаноле (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (80% этилацетата в гексане). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 525 мг продукта (выход 98,91%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,82 (к, 1Н), 7,6 (к, 1Н), 7,08 (б, 1Н), 6,9-6,7 (т, 3Н), 6,65-6,50 (т, 2Н), 5,0-4,7 (Ьк, 2Н), 2,2 (к, 3Н).
Стадия 3. Синтез промежуточного продукта 1-(4-метилпиридин-3-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2она (>171с):
Триэтиламин (0,76 мл, 5,276 ммоль) в атмосфере азота добавляли к раствору ^(4-метилпиридин-3ил)бензол-1,2-диамина (525 мг, 2,638 ммоль) в ТГФ (10 мл). Затем при 0°С по каплям добавляли трифосген (313 мг, 1,055 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали льдом и подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане) давала 270 мг продукта (выход 46,37%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,15-8,05 (т, 2Н), 7,80-7,65 (т, 3Н), 6,7 (бб, 1Н), 5,8 (бб, 1Н), 1,9 (к, 3Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-1,3дигидробензимидазол-2-она (171А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-(4-метилпиридин-3-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (>171с: 120 мг, 0,53 ммоль) при 120°С в течение 12 ч кипятили с обратным холодильником с 6-йодбензотиазолом (167 мг, 0,639 ммоль), йодидом меди (10,13 мг, 0,0533 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (22,7 мг, 0,159 ммоль), фосфатом калия (339 мг, 0,015 ммоль) и 1,4-диоксаном (5 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% метанола в хлороформе), затем промывка гексаном давала 20 мг продукта (выход 10,5%).
- 85 021011 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,55 (8, 1Н), 8,7-8,6 (т, 2Н), 8,54 (8, 1Н), 8,3 (й, 1Н), 7,85 (йй, 1Н), 7,6 (й, 1Н), 7,3-7,1 (т, 3Н), 6,9-6,8 (т, 1Н), 2,2 (8, 3Н).
ЖХМС: 97,32%, т//=359,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,78%.
Пример 172.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4-метил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (172А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-(бензотиазол-6-иламино)-4,4,4-трифтормасляной кислоты (1-172а):
Бензотиазол-6-иламин (1 г, 0,006 моль) вводили в реакцию с 4,4,4-трифтор-бут-2-еновой кислотой (1,39 г, 0,009 моль), бензол-1,4-диолом (0,05 г, 0,00046 моль) и толуолом (50 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% этилацетата в гексане) давала 1,02 г продукта (выход 53,68%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 12,6 (Ь8, 1Н), 9,0 (8, 1Н), 7,9 (й, 1Н), 7,5 (й, 1Н), 7,0 (йй, 1Н), 6,6 (й, 1Н), 4,8-4,6 (т, 1Н), 2,9 (йй, 1Н), 2,7-2,55 (т, 1Н).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-5-трифторметилимидазолидин-2она (1-172Ь):
3-(Бензотиазол-6-иламино)-4,4,4-трифтормасляную кислоту (1-172а: 1 г, 0,003 моль) кипятили с обратным холодильником с триэтиламином (0,4 г, 0,0041 моль), ДФФА (1,1 г, 0,004 моль) и толуолом (510 мл) при 120°С и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (80% этилацетата в гексане). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40% этилацетата в гексане) давала 0,62 г продукта (выход 63,2%).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 9,4 (8, 1Н), 8,3 (й, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н), 7,5 (8, 1Н), 5,65-5,5 (т, 1Н), 3,85 (ΐ, 1Н), 3,5 (йй, 1Н).
ЖХМС: 100%, (т/ζ) = 288,2 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (172А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-ил-5-трифторметилимидазолидин-2-он (1-172Ь: 0,15 г, 0,0005 моль) при 120°С в течение 12 ч кипятили с обратным холодильником с 3-йод-4-метилпиридином (0,168 г, 0,0007 моль), йодидом меди (0,01 г, 0,00005 моль), Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,01 г, 0,000015 моль), фосфатом калия (0,3 г, 0,001 моль) и 1,4-диоксаном (20 мл) и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в ДХМ) давала 75 мг продукта (выход 39,47%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,04 (8, 1Н), 8,82-8,6 (Ь8, 1Н), 8,5-8,3 (Ь8, 1Н), 8,28-8,12 (т, 3Н), 7,52 (йй, 1Н), 7,4-7,28 (Ь8, 1Н), 5,05-4,9 (т, 1Н), 4,35 (ΐ, 1Н), 3,96 (йй, 1Н), 2,4 (8, 3Н).
ЖХМС: 98,43%, т^=378,7 (М+1).
ВЭЖХ: 96,49%.
Пример 173.
Получение 3 -бензотиазол-6-ил-1 -пиридин-3 -ил-4-трифторметилимидазолидин-2 -она (173А):
- 86 021011
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-ил-5-трифторметилимидазолидин-2-он (1-172Ъ: 0,1 г, 0,0004 моль) при 120°С в течение 12 ч кипятили с обратным холодильником с 3-бромпиридином (0,085 г, 0,0005 моль), йодидом меди (0,0076 г, 0,00004 моль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,017 г, 0,00012 моль), фосфатом калия (0,22 г, 0,0012 моль) и 1,4-диоксаном (20 мл) и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в ДХМ) давала 54 мг продукта (выход 45,2%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,04 (к, 1Н), 8,82-8,6 (Ък, 1Н), 8,5-8,36 (Ък, 1Н), 8,28-8,12 (т, 3Н), 7,52 (йй, 1Н), 7,4-7,28 (Ък, 1Н), 5,05-4,9 (т, 1Н), 4,35 (ΐ, 1Н), 4,1 (йй, 1Н).
ЖХМС: 99,42%, т^=364,7 (М+1).
ВЭЖХ: 96,05%.
Пример 174.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-трифторметилимидазолидин-2-она (174А):
1-Бензотиазол-6-ил-4-трифторметилимидазолидин-2-он (1-170Ъ: 100 мг, 0,348 ммоль) вводили в реакцию с 3-йод-4-метилпиридином (83,9 мг, 0,383 ммоль), Рй2(йЪа)3 (15,9 мг, 0,0174 ммоль), Хайрйок (30,2 мг, 0,0528 ммоль), карбонатом цезия (170 мг, 0,152 ммоль) и 1,4-диоксаном (10 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг продукта (выход 7,5%).
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 9,2-9,05 (Ък, 1Н), 8,74-8,58 (Ък, 1Н), 8,34 (й, 1Н), 8,1-8,03 (т, 1Н), 7,967,7 (т, 2Н), 4,65-4,1 (т, 3Н), 2,86 (к, 3Н).
ЖХМС: 95,13%, т^=379 (М+1).
ВЭЖХ: 76,33%.
Пример 175.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-4,5-диметил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (175А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-(бензотиазол-6-иламино)-2-метилмасляной кислоты (1-175а):
Бензотиазол-6-иламин (1 г, 6,667 ммоль) вводили в реакцию с 2-метил-бут-2-еновой кислотой (1 г, 9,99 ммоль), бензол-1,4-диолом (51,38 мг, 0,467 ммоль) и толуолом (6 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане) давала 100 мг продукта (выход 6,02%).
ЖХМС: 59,05%, т/ζ 251 (М+1).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-4,5-диметилимидазолидин-2-она (1-175Ъ):
3-(Бензотиазол-6-иламино)-2-метилмасляную кислоту (1-175а: 100 мг, 0,4 ммоль) при 120°С в герметизированной пробирке кипятили с обратным холодильником с триэтиламином (0,067 мл, 0,48 ммоль), ДФФА (0,107 мг, 6,35 ммоль) и толуолом (3 мл) и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (80% этилацетата в гексане). Очистка с помощью колоночной хромато- 87 021011 графии на силикагеле (40% этилацетата в гексане) давала 50 мг продукта (выход 50,6%).
ЖХМС: 79,64%, т/ζ 248 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-4,5-диметил-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (175А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-ил-4,5-диметилимидазолидин-2-он (1-175Ь: 50 мг, 0,202 ммоль) при 120°С в течение 16 ч кипятили с обратным холодильником с 3-йод-4-метилпиридином (44,33 мг, 0,202 ммоль), йодидом меди (3,85 мг, 0,0202 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,0095 мл, 0,061 ммоль), фосфатом калия (107,2 мг, 0,506 ммоль) и 1,4-диоксаном (5 мл) и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (100% этилацетат). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60% этилацетата в гексане), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 6 мг продукта (выход 8,76%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,95 (5, 1Н), 8,5-8,4 (т, 2Н), 8,16-8,1 (т, 2Н), 7,59-7,5 (бб, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,2-4,1 (т, 1Н), 3,92-3,82 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,46 (б, 3Н), 1,3 (б, 3Н).
ЖХМС: 100%, т/ζ 339 (М+1).
ВЭЖХ: 95,46%.
Пример 176.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-пирролидин-1-илметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (176А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-бром-4-пирролидин-1-илметилпиридин (1-176а):
Уксусную кислоту (0,1 мл) при перемешивании добавляли к раствору 3-бромпиридин-4карбальдегида (220 мг, 1,18 ммоль) и пирролидина (0,11 мл, 1,34 ммоль) в ДХЭ (15 мл) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при 0°С в течение 10 мин добавляли NаВН(ΟАс)3 (342 мг, 1,612 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (30% этилацетата в гексане). Реакционную смесь промывали раствором NаНСΟ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали 275 мг продукта (выход 98,2%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,63 (5, 1Н), 8,46 (бб, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 2,6 (т, 4Н), 1,84 (т, 4Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-пирролидин-1-илметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (176А).
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 3-бром-4-пирролидин-1-илметилпиридин (1-176а: 290 мг, 1,205 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-оном (1-84Ь: 220 мг, 1,004 ммоль), йодидом меди (19 мг, 0,1004 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (42,7 мг, 0,301 ммоль), фосфатом калия (640 мг, 3,012 ммоль) и 1,4-диоксаном (15 мл) при 120°С в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 72 мг продукта (выход 18,9%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,9 (5, 1Н), 8,6-8,5 (т, 2Н), 8,38 (б, 1Н), 8,12 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н) 7,54 (б, 1Н), 4,2-3,95 (т, 4Н), 3,7 (5, 2Н), 2,5 (Ь5, 4Н), 1,8 (т, 4Н).
ЖХМС: 98,39%, т/ζ 380,1 (М+1).
ВЭЖХ: 99,11%.
Пример 177.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-морфолин-4-илметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (177А):
- 88 021011
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-диметоксиметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (1-177а):
(1-177а)
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 515 мг, 2,35 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 3-бром-4-диметоксиметилпиридином (600 мг, 2,584 ммоль), йодидом меди (44,7 мг, 0,2312 ммоль), Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамином (80,8 мг, 0,7405 ммоль), фосфатом калия (1,4 г, 7,046 ммоль) и 1,4-диоксаном (20 мл) при 110°С в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе) давала 460 мг продукта (выход 52,9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (5, 1Н), 8,6 (Ь5, 2Н), 8,4 (ά, 1Н), 8,14-8,1 (ά, 1Н), 7,7 (άά, 1Н), 7,647,6 (Ь5, 1Н), 5,7 (5, 1Н), 4,2-4,12 (т, 2Н), 4,0-3,95 (т, 2Н), 3,35 (5, 6Н).
Стадия 2. Синтез 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-карбальдегид (1-177Ь):
ПТСК (2,2 г, 11,672 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 1-бензотиазол-6-ил-3-(4диметоксиметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (1-177а: 460 мг, 1,2418 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (20 мл). Полученную реакционную массу перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% метанола в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли водой со льдом, подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой фильтровали и собранное твердое вещество сушили при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в метанол и хлороформ, сушили над Ыа28О4, концентрировали при пониженном давлении и получали 400 мг продукта (выход 99,5%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,9 (5, 1Н), 9,3 (5, 1Н), 8,9 (5, 1Н), 8,62 (ά, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,9 (άά, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 4,3-4,15 (т, 4Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-морфолин-4-илметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (177А).
Морфолин (0,032 мл, 0,3699 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 3-(3-бензотиазол-6ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-карбальдегида (1-177Ь: 100 мг, 0,3082 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к ней добавляли ЫаВН(ОАс)3 (98 мг, 0,4624 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли лед, подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 25 мг продукта (выход 20,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (5, 1Н), 8,58-8,5 (т, 2Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,12 (ά, 1Н) 7,7 (άά, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 4,2-4,14 (т, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,7 (ΐ, 4Н), 3,6 (5, 2Н), 2,44 (ΐ, 4Н).
ЖХМС: 99,10%, т//=396,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,64%.
Пример 178.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-циклопропиламинометилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (178А):
- 89 021011
3-(3-Бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-карбальдегид (1-177Ь: 100 мг,
0,3083 ммоль) вводили в реакцию с №ВН(ОАс)3 (98 мг, 0,4624 ммоль), циклопропиламином (0,032 мл, 0,462 ммоль) и уксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% метанола в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% метанола в хлороформе), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 13 мг продукта (выход 11,6%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,6-8,5 (т, 2Н), 8,35 (к, 1Н), 8,1 (ά, 1Н), 7,7 (άά, 1Н) 7,5 (ά, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,9 (к, 2Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 0,5-0,3 (т, 4Н).
ЖХМС: 98,17%, т/ζ 366,1 (М+1).
ВЭЖХ: 93,36%.
Пример 179.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(6-фтор-4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (179А):
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 150 мг, 0,6849 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-2фтор-4-метилпиридином (130 мг, 0,6849 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (13 мг, 0,06849 ммоль), транс-Х,№-диметилциклогексан-1,2-диамином (32,3 мл, 0,2054 ммоль) и фосфатом калия (362,9 мг, 1,7122 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60% этилацетата в гексане) давала 65 мг продукта (выход 28,9%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,16-8,1 (т, 2Н), 7,68 (άά, 1Н), 6,9 (ά, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 2,4 (к, 3Н).
ЖХМС: 98,93%, т/ζ 328,9 (М+1).
ВЭЖХ: 98,02%.
Пример 180.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]имидазолидин-2-она (180А):
Стадия 1. Получение промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (1-180а):
С использованием таких же условий проведения реакции и обработки, как описанные в примере 1, стадия 3, 1-бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 800 мг, 3,653 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 3-бром-4-хлорпиридином (879 мг, 4,566 ммоль), йодидом меди (70 мг, 0,365 ммоль), циклогексан-1,2-диамином (125 мг, 1,0958 ммоль), фосфатом калия (2,32 г, 10,958 ммоль) и 1,4-диоксаном (50 мл) при 110°С в течение 12 ч и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% метанола в хлороформе) давала 715 мг продукта (выход 60%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,7 (к, 1Н), 8,48 (ά, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 8,12 (ά, 1Н), 7,68 (άά, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 4,22-4,14 (т, 2Н), 4,06-4,0 (т, 2Н).
ЖХМС: 96,70%, т/ζ 33 1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,64%.
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3- 90 021011 ил]имидазолидин-2-она (180А).
1-Бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-180а: 100 мг, 0,3023 ммоль) кипятили с обратным холодильником с 2-морфолин-4-илэтанолом (60 мг, 0,4534 ммоль), гидроксидом калия (68 мг, 1,2092 ммоль), карбонатом калия (42 мг, 0,3023 ммоль), 18-краун-эфиром (8 мг, 0,0302 ммоль) и толуолом (3 мл) при 120°С и получали неочищенный продукт. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в хлороформе). Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3,5% метанола в хлороформе), затем промывка гексаном и промывка эфиром давала 8,5 мг продукта (выход 6,6%).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,9 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,3 (5, 1Н), 8,1 (б, 1Н) 7,7 (б, 1Н), 6,95 (б, 1Н), 4,24 (ΐ, 2Н), 4,32-3,94 (т, 4Н), 3,64 (ΐ, 4Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 2,58-2,48 (т, 4Н).
ЖХМС: 94,37%, т/ζ 426 (М+1).
ВЭЖХ: 91,83%.
Пример 181.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -[4-(1 -метилпирролидин-2-илметокси)пиридин-3 ил]имидазолидин-2-она (181А):
1-Бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-180а: 100 мг, 0,3023 ммоль) при перемешивании добавляли к смеси КОН (68 мг, 1,2092 ммоль), К2СО3 (42 мг, 0,3023 ммоль) и толуола (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем к ней добавляли (1-метилпирролидин-2-ил)метанол (52 мг, 0,4534 ммоль) и 18-краун-эфир (8 мг, 0,0302 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и концентрат подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 6 мг продукта (выход 5%).
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н) 7,7 (бб, 1Н), 6,9 (б, 1Н), 4,2-3,9 (т, 7Н), 3,1 (ΐ, 1Н), 2,7 (Ь5, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,35-2,2 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 1Н),
1,85-1,7 (т, 2Н).
ЖХМС: 100%, т/ζ 410 (М+1).
ВЭЖХ: 96,12%.
Пример 182.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-{4-[(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)метил]пиридин-3ил}имидазолидин-2-она (182А):
3-(3-Бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-карбальдегид (1-177Ь: 100 мг,
0,308 ммоль) вводили в реакцию с NаΒΗ(ОΑс)3 (131 мг, 0,616 ммоль), 5-метил-1Н-пиразол-3-иламином (40 мг, 0,370 ммоль) и уксусной кислотой (10 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 4 мг продукта (выход 7,7%).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,18 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,9 (бб, 1Н), 7,6 (б, 1Н), 5,5 (5, 1Н), 4,5 (5, 2Н), 4,3-4,05 (т, 4Н), 2,15 (5, 3Н).
ЖХМС: 100%, т/ζ 405,9 (М+1).
ВЭЖХ: 80,60%.
Пример 183.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил)имидазолидин-2-она (183А): ν я V)—Ν Ν «ю/ г о ЧЧмн (183А)
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 6-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (1-183а):
- 91 021011
(М 83а) (2-Хлорметоксиэтил)триметилсилан (508,6 мг, 3,0456 ммоль), каталитическое количество бензилтриэтилхлоридаммония и №ОН (203,04 мг, 5,076 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 6-бром-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (500 мг, 2,538 ммоль) в ДХМ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (80% этилацетата в гексане). Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в гексане) давала 120 мг продукта (выход 14,4%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (й, 1Н), 8,25 (й, 1Н), 8,2 (к, 1Н), 5,65 (к, 2Н), 3,7-3,5 (!, 2Н), 1,0-0,9 (!, 2Н), -0,09-0,00 (т, 9Н).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-3-[3-(2-триметилсиланилэтокси)3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6-ил]имидазолидин-2-она (I- 183Ь):
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (>84Ь: 80,3 мг, 0,3669 ммоль) вводили в реакцию с 6-бром-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридином (>183а: 120 мг, 0,3669 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (6,9 мг, 0,03669 ммоль), транс-Н№-диметилциклогексан-1,2диамином (17,3 мл, 0,1100 ммоль) и фосфатом калия (194,4 мг, 0,9172 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) давала 100 мг продукта (выход 58,4%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,0-8,8 (т, 2Н), 8,5-8,1 (т, 4Н), 7,7 (й, 1Н), 5,7 (Ьк, 2Н), 4,2 (Ьк, 4Н), 3,6 (!, 2Н), 0,95 (!, 2Н), -0,09-0,00 (т, 9Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)имидазолидин-2-она (183А).
1,4-Диоксан.НС1 (5 мл) добавляли к 1-бензотиазол-6-ил-3-[3-(2-триметилсиланилэтокси)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил]имидазолидин-2-ону (>183Ь: 100 мг, 0,2145 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь концентрировали и промывали диэтиловым эфиром. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 20 мг продукта (выход 25,4%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 13,2 (к, 0,5Н), 12,6 (к, 0,5Н), 9,3 (к, 1Н), 8,7 (йй, 1Н), 8,44 (к, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 8,3 (йй, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 8,0 (йй, 1Н), 4,2 (к, 4Н).
ЖХМС: 75,25%, т//=337 (М+1).
ВЭЖХ: 95,02%.
Пример 184.
Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиридин-3-ил]имидазолидин-2она (184А):
1-Бензотиазол-6-ил-3-(4-хлорпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (>180а: 150 мг, 0,4534 ммоль) вводили в реакцию с (1-метилпиперидин-4-ил)метанолом (88 мг, 0,6801 ммоль), КОН (101 мг, 1,8138 ммоль), К2СО3 (63 мг, 0,4534 ммоль) и толуолом (6 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг продукта (выход 5%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,45 (й, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н), 6,9 (й, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 4,0-3,9 (т, 4Н), 2,9 (й, 2Н), 2,3 (к, 3Н), 2,0-1,75 (т, 5Н), 1,5 (!, 2Н).
ЖХМС: 100%, т//=424,2 (М+1).
ВЭЖХ: 98,88%.
Пример 185.
Получение 3 -(3 -бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1 -ил)изоникотинамида (185А):
- 92 021011
Стадия 1. Синтез этилового эфира 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1ил)изоникотиновой кислоты (1-185а):
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 0,25 г, 1,1 ммоль) вводили в реакцию с этиловым эфиром 3-бромизоникотиновой кислоты (0,28 г, 1,2 ммоль), 1,4-диоксаном (30 мл), йодидом меди (0,065 г, 0,3 ммоль), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,048 г, 0,3 ммоль) и фосфатом калия (0,81 г, 2,8 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% СНС13) давала 160 мг продукта (выход 38,2%).
ЖХ-МС: 61,53%, т/ζ 369 (т+1).
Заключительная стадия. Синтез 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)изоникотинамида (185А).
Этиловый эфир 3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (1-185а: 0,16 г, 0,4 ммоль) в метанольном растворе аммиака (20 мл) переносили в реакционную колбу и колбу нагревали при 40°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат подвергали распределению между ДХМ и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13) давала 40 мг продукта (выход 28,57%).
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ 9,3 (5, 1Н), 8,7 (5, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 8,3 (ά, 1Н), 8,1-7,9 (т, 3Н) 7,6 (5, 1Н), 7,5 (ά, 1Н), 4,1 (5, 4Н).
ЖХМС: 100%, ω/ζ==339,9 (М+1).
ВЭЖХ: 88,41%.
Пример 186.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -имидазо [ 1,2-а]пиразин-5-илимидазолидин-2-она (186А):
Синтез промежуточного продукта 5-хлоримидазо[1,2-а]пиразина (1-186а):
/ГХ
Х.Д (1-186а) №-1НСО3, (4,215 г, 50,1736 ммоль) и ИПА (изопропанол) (40 мл) добавляли к смеси
2-бром-1,1-диметоксиэтана (6,37 мл, 10,8066 ммоль), 40% НВг (475 мл, 2,3157 ммоль) и 2 капель воды, которую предварительно кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и фильтровали. К фильтрату добавляли 6-хлорпиразин-2-иламин (1 г, 7,7190 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (50% этилацетата в гексане). Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью №2СОз и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1-2% МеОН в СНС13) давала 300 мг продукта (выход 25,31%).
’Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,05 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,92-7,85 (т, 2Н).
ЖХМС: 97,85%, т/ζ 154 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-имидазо[1,2-а]пиразин-5-илимидазолидин-2она (186А).
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 240 мг, 1,0945 ммоль) вводили в реакцию с 5-хлоримидазо[1,2-а]пиразином (1-186а: 202 мг, 1,3135 ммоль), 1,4-диоксаном (3 мл), йодидом меди (24 мг), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (48 мг) и фосфатом калия (581 мг, 2,7364 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2%
- 93 021011
ΜеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 13 мг продукта (выход 3,53%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н) 7,75-7,7 (т,
3Н), 4,5 (ί, 2Н), 4,1 (ί, 2Н).
ЖХМС: 100%, т// 3 37 (Μ+1).
ВЭЖХ: 91,78%.
Пример 187.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)имидазолидин-2-она (187А):
Стадия 1. Синтез 5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (Е187а):
(1-187а)
5-Бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (0,3 г, 1,6 ммоль) вводили в реакцию с (2-хлорметоксиэтил)триметилсиланом (0,35 г, 2,1 ммоль), каталитическим количеством бензилтриэтилхлоридаммония и №ГОН (0,2 г, 5,2 ммоль) и ДХМ (20 мл) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в гексане) давала 0,32 г продукта (выход 64,2%).
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ: 8,36 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 6,46 (б, 1Н), 5,6 (к, 2Н), 3,5 (ί, 2Н), 0,9 (ί, 2Н), -0,95 (т, 9Н).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-(бензотиазол-6-ил)-3-(1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)имидазолидин-2-она (Ε187^:
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (Ε84^ 0,2 г, 0,9 ммоль) вводили в реакцию с
5-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридином (Е187а: 0,32 г, 1,0 ммоль),
1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (0,052 г, 0,2 ммоль), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (0,038 г, 0,27 ммоль) и фосфатом калия (0,65 г, 2,2 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% метанола в ДХМ) давала 0,22 г продукта (выход 52,3%).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,9 (к, 1Н), 8,48 (б, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 8,1 (б, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 6,5 (к, 1Н), 5,7 (к, 2Н), 4,1 (к, 4Н), 3,55 (ί, 2Н), 0,9 (ί, 2Н), -0,95 (к, 9Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)имидазолидин-2-она (187А).
1,4-Диоксан.НС1 (10 мл) добавляли к 1-(бензотиазол-6-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)имидазолидин-2-ону (Ε187^ 0,07 г, 0,19 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение 2 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (20% ΜеОН в СНС13). Реакционную смесь подщелачивали раствором №-ьСО3 (рН~8), охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и концентрат промывали диэтиловым эфиром. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 1,7 мг продукта (выход 25,6%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (к, 1Н), 8,5 (к, 1Н), 8,4 (б, 1Н), 8,3 (к, 1Н), 8,1 (б, 1Н) 7,7 (бб, 1Н), 7,35 (ί, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 4,2 (к, 4Н).
ЖХМС: 97,14%, т//=336 (Μ+1).
ВЭЖХ: 87,78%.
Пример 188.
Синтез 3-бензотиазол-6-ил-3'-метил-4,5-дигидро-3Н,3'Н-[1,4']биимидазолил-2-она (179А):
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (Ε84^ 150 мг, 0,6849 ммоль) вводили в реакцию с 5-бром-1-метил-1Н-имидазолом (121,3 мг, 0,753 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (12,99 мг, 0,0684 ммоль), транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамином (29,176 мг, 0,205 ммоль) и фосфатом калия
- 94 021011 (435,01 мг, 2,05 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 85 мг продукта (выход 41,64%).
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,9 (з, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 8,1 (й, 1Н), 7,7 (йй, 1Н), 7,5-7,4 (Ьг з, 1Н), 7,0 (Ьг з, 1Н), 4,1 (!, 2Н), 3,9 (!, 2Н), 3,6 (з, 3Н).
ЖХМС: 100%, т//=299,8 (М+1).
ВЭЖХ: 98,52%.
Пример 189.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метил-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (189А):
Стадия 1. Синтез 3-бром-4-метил-5-трифторметилпиридина (Ю89а):
н-Бутиллитий (1,9 мл, 3,044 ммоль) добавляли к раствору ДИПА (335,7 мг, 3,318 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Затем к ней при -100°С добавляли 3-бром-5-трифторметилпиридин (500 мг, 2,212 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -90°С и затем при -78°С при перемешивании в течение 30 мин добавляли метилйодид (557,0 мг, 3,924 ммоль) в ТГФ (2 мл). За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали водным раствором NаΗСО3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% этилацетата в гексане) давала 95 мг продукта (выход 17,92%).
ЖХМС: т//=239,8 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метил-5-трифторметилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он трифторуксусной кислоты (189А).
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он Ю-84Ь: 80 мг, 0,365 ммоль) вводили в реакцию с
3-бром-4-метил-5-трифторметилпиридином (Ю89а: 90 мг, 0,365 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (6,95 мг, 0,0365 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (12,5 мг, 0,1095 ммоль) и фосфатом калия (232,4 мг, 1,095 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 5 мг продукта (выход 3,6%).
!Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 9,05-8,65 (т, 3Н), 8,35 (з, 1Н), 8,25-8,05 (т, 1Н), 7,78-7,58 (т, 1Н), 4,32-4,12 (т, 2Н), 4,12-3,91 (т, 2Н), 2,49 (з, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=378,9 (М+1).
ВЭЖХ: 93,5%.
Пример 190.
Получение 1 -изотиазол-4-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (190А):
1-(4-Метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (Ю4Ь: 150 мг, 0,847 ммоль) вводили в реакцию с
4-бромизотиазолом (166 мг, 1,016 ммоль), 1,4-диоксаном (15 мл), йодидом меди (16,09 мг, 0,0847 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (29 мг, 0,254 ммоль) и фосфатом калия (540 мг, 2,541 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 120 мг продукта (выход 54,54%).
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,82 (з, 1Н), 8,65-8,25 (т, 3Н), 7,4-7,1 (т, 1Н), 4,20-3,95 (т, 4Н), 2,19 (з,
3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,95%, т//=261 (М+1).
ВЭЖХ: 96,08%.
Пример 191.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-3-пиридин-2-илимидазолидин-2-она (191А):
- 95 021011
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он
(1-84Ь: 150 мг
0,6904 ммоль) вводили в реакцию с
2-бромпиридином (99 мл, 1,0356 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (16 мг), транс-1,2-диаминоциклогексаном (32 мг) и фосфатом калия (440 мг, 2,0713 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в гексане), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 37 мг продукта (выход 18,13%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,3 (5, 1Н), 8,5-8,3 (т, 2Н), 8,25 (б, 1Н), 8,18-8,02 (т, 1Н), 8,02-7,9 (т, 1Н), 7,88-7,70 (т, 1Н), 7,18-7,00 (т, 1Н), 4,2-4,0 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,44%, т//=297,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,28%.
Пример 192.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(5-трифторметилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-она (192А):
1-(4-Метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-14Ь: 100 мг, 0,5643 ммоль) вводили в реакцию с 2-бром-5-трифторметилтиофеном (136,9 мг, 0,5925 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (10,75 мг, 0,0564 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (20,4 мл, 0,1693 ммоль) и фосфатом калия (360 мг, 1,693 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 120 мг продукта (выход 65%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,66-8,3 (т, 2Н), 7,65-7,23 (т, 2Н), 6,55 (б, 1Н), 4,24-3,90 (т, 4Н), 2,26 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,35%, т//=327,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,04%.
Пример 193.
Получение 1 -бензотиазол-6 -ил-3 -[4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-3 -ил] имидазолидин-2-она (193А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 2-(3-бромпиридин-4-ил)пропан-2-ол (1-193а):
н-Бутиллитий (10,28 мл, 16,455 ммоль) при -78°С добавляли к раствору ДИПА (2,66 мл, 18,98 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин, затем добавляли 3-бромпиридин (500 мг, 2,212 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -100°С. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -90°С и затем при -78°С при перемешивании в течение 1 ч добавляли ацетон (1,675 мл, 22,78 ммоль) в ТГФ (10 мл). За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакцию останавливали водным раствором NаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% этилацетата в гексане) давала 200 мг продукта (выход 11%).
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,7 (5, 1Н), 8,5 (б, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 1,7 (5, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 89,57%, т//=215,9 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3ил]имидазолидин-2-она (193А).
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он (1-84Ь: 125 мг, 0,57 ммоль) вводили в реакцию с
2-(3-бромпиридин-4-ил)пропан-2-олом (122,7 мг, 0,57 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (10,85 мг, 0,057 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (19,57 мг, 0,171 ммоль) и фосфатом калия (362,9 мг, 1,71 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ
- 96 021011 давала 38 мг продукта (выход 19%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,68 (5, 1Н), 8,50-8,32 (т, 2Н), 7,86 (ά, 1Н), 7,18-7,02 (т, 2Н), 6,82 (άά, 1Н), 4,55-4,42 (т, 1Н), 4,32 (ΐ, 2Н), 3,7-3,6 (т, 2Н), 1,74-1,58 (т, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,84%, ιη/ζ=354,9 (М+1).
ВЭЖХ: 95,61%.
Пример 194.
Получение 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(4-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)имидазолидин-2-она (194А):
тетракис-(Трифенилфосфин)палладий (33 мг, 0,0288 ммоль) добавляли к карбонату калия (120 мг, 0,8649 ммоль), предварительно продутому аргоном (30 мин). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли 1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-он (98А: 100 мг, 0,2883 ммоль) и метилбороновую кислоту (21 мг, 0,3459 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3-4% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 10 мг продукта (выход 16,39%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,7-8,35 (т, 2Н), 8,35-8,2 (ά, 1Н), 7,5 (ά, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 4,4-3,9 (т, 4Н), 2,79 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,01%, ιη/ζ=324,9 (М+1).
ВЭЖХ: 96,32%.
Пример 195.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-3-[4-( 1 -гидроксиэтил)пиридин-3 -ил]имидазолидин-2-она (195А):
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он Ц-84Ь: 150 мг, 0,6849 ммоль) вводили в реакцию с 1-(3-бромпиридин-4-ил)этанолом (137,6 мг, 0,6849 ммоль), 1,4-диоксаном (5 мл), йодидом меди (13,04 мг, 0,06849 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (23,52 мг, 0,205 ммоль) и фосфатом калия (435,1 мг, 2,05 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 9 мг продукта (выход 3,9%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,92 (5, 1Н), 8,65-8,54 (т, 2Н), 8,32 (ά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,70-7,62 (άά, 1Н), 7,6 (ά, 1Н), 5,10-4,96 (т, 1Н), 4,30-4,12 (т, 3Н), 4,02-3,85 (т, 1Н), 3,75-3,66 (Ьг 5, 1Н), 1,60-1,45 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,20%, ιη/ζ=340,9 (М+1).
ВЭЖХ: 91,15%.
Пример 196.
Синтез 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-этилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (196А):
:х>
-У сн,сн3 (196А)
1-Бензотиазол-6-илимидазолидин-2-он Ц-84Ь: 600 мг, 2,739 ммоль) вводили в реакцию с
3-бром-4-этилпиридином (512 мг, 2,739 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (52 мг, 0,2739 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (94,08 мг, 0,82 ммоль) и фосфатом калия (1,74 мг, 8,2 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 30 мг продукта (выход 3,75%).
'Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 9,15 (5, 1Н), 8,60-8,35 (т, 3Н), 8,15-7,95 (т, 1Н), 7,95-7,70 (т, 1Н), 7,5 (ά, 1Н), 4,3-3,9 (т, 4Н), 2,85-2,65 (ц, 2Н), 1,4-1,2 (ΐ, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,77%, ιη/ζ=325,1 (М+1).
- 97 021011
ВЭЖХ: 95,03%.
Пример 197.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(3 -трифторметил-1Н-индазол-6-ил)имидазолидин-2-она (197А):
Стадия 1. Синтез 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (Ы197а):
0,5 М раствор триметилтрифторметилсилана в ТГФ (6,68 мл, 3,344 ммоль) и К2СО3 (250 мг, 10,82 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]бензальдегиду (Ы121а: 400 мг, 1,337 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакцию останавливали рассолом и содержащий ТГФ слой концентрировали. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2,5% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном давала 325 мг продукта (выход 65,92%).
'Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,56-8,00 (т, 2Н), 7,75-7,45 (т, 2Н), 7,36-7,08 (т, 2Н), 5,38 (д, 1Н), 4,55-4,24 (Ьг 8, 1Н), 4,20-3,76 (т, 4Н), 2,32 (8, 3Н).
Стадия 2. Синтез 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин2-она (К197Ь):
(1-197Ъ)
МпО2 (536 мг, 6,165 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (Ы197а: 325 мг, 0,880 ммоль) в ДХМ (20 мл). Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в ДХМ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали с помощью СНС13, сушили над №28О4 и концентрировали. Концентрат промывали гексаном, сушили и получали 240 мг продукта (выход 74,53%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,8-8,2 (т, 2Н), 7,98 (!, 1Н), 7,86-7,50 (т, 2Н), 7,46-7,25 (т, 1Н), 4,40-3,75 (т, 4Н), 2,28 (8, 3Н).
Заключительная стадия. Синтез 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(3-трифторметил-1Н-индазол-6ил)имидазолидин-2-она (197А).
Уксусную кислоту (0,1 мл, 1,36 ммоль) и 1 М гидразин в ТГФ (4 мл, 2,72 ммоль) добавляли к 1-[3-фтор-4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (Ы197Ь: 100 мг, 0,272 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и хлороформом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% МеОН в СНС13), затем с помощью препаративной ВЭЖХ давала 23 мг продукта (выход 23,46%).
'Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 8,57-8,48 (Ьг 8, 1Н), 8,37 (й, 1Н), 7,86-7,70 (т, 2Н), 7,70-7,60 (т, 1Н), 7,42 (й, 1Н), 4,34-4,12 (т, 2Н), 4,12-3,90 (т, 2Н), 2,41 (8, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 96,14%, т//=362 (М+1).
ВЭЖХ: 94,33%.
Пример 198.
Получение 1 -(3 -циклопропил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (198А):
- 98 021011
Стадия 1. Синтез 1-[4-(циклопропилгидроксиметил)-3-фторфенил]-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (>198а):
0,5 М раствор циклопропилмагнийбромида в ТГФ (2,4 мл, 1,170 ммоль) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к 2-фтор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензальдегиду (>121а: 175 мг, 0,585 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакцию останавливали водным раствором ΝΉ4Ο и содержащий ТГФ слой концентрировали. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном давала 200 мг продукта (выход 99,41%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,72-8,28 (т, 2Н), 7,70-7,48 (т, 2Н), 7,42-7,25 (т, 2Н), 5,30 (б, 1Н), 4,48-4,20 (т, 1Н), 4,18-3,82 (т, 4Н), 2,32 (к, 3Н), 1,2-1,0 (т, 1Н), 0,7-0,1 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 97,58%, т//=342,3 (М+1).
Стадия 2. Синтез 1-(4-циклопропанкарбонил-3-фторфенил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин2-она (Т-198Ь):
МпО2 (357 мг, 41,055 ммоль) добавляли к 1-[4-(циклопропилгидроксиметил)-3-фторфенил]-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-ону (>198а: 200 мг, 8,586 ммоль) в ДХМ (20 мл) в атмосфере азота и обрабатывали по методике, аналогичной описанной в примере 197, и получали 175 мг продукта (выход 60,13%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,56 (к, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 7,82 (ΐ, 1Н), 7,76-7,65 (т, 1Н), 7,60-7,47 (т, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 4,22-3,82 (т, 4Н), 2,80-2,60 (т, 1Н), 2,29 (к, 3Н), 1,18-0,93 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,34%, т//=339,7 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-(3-циклопропил-1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (198А).
-(4-Циклопропанкарбонил-3 -фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он (I- 198Ь:
175 мг, 0,516 ммоль) в растворе в гидразингидрате (10 мл) переносили в реакционную колбу. Колбу кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между водой со льдом и хлороформом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4% МеОН в СНС13), затем промывка гексаном и эфиром давала 55 мг продукта (выход 31,97%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 12,42 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 7,85-7,28 (т, 4Н), 4,28-3,80 (т, 4Н), 2,6-2,1 (т, 4Н), 1,04-0,80 (т, 4Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=333,8 (М+1).
ВЭЖХ: 94,27%.
Пример 199.
Получение 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -хинолин-7-илимидазолидин-2-она (199А):
1-(4-Метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (>14Ь: 116 мг, 0,6554 ммоль) вводили в реакцию с
- 99 021011
7-бромхинолином (150 мг, 0,72098 ммоль), 1,4-диоксаном (50 мл), йодидом меди (12,4 мг, 0,06554 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (22,5 мг, 0,19638 ммоль) и фосфатом калия (347,3 г, 1,6365 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 130 мг продукта (выход 65,3%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·, 300 МГц): δ 8,95-8,76 (т, 1Н), 8,6 (5, 1Н), 8,48-8,22 (т, 3Н), 8,06-7,82 (т, 2Н), 7,50-7,32 (т, 2Н), 4,32-4,12 (т, 2Н), 4,10-3,90 (т, 2Н), 2,31 (5, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,57%, ιη/ζ=305 (М+1).
ВЭЖХ: 93,16%.
Пример 200.
Синтез 3-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (200А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-хлор-2,2-диметилпропионилхлорида (1-200а):
8ОС12 (5,22 г, 44,23 ммоль) при 0°С в течение 5 мин при перемешивании по каплям добавляли к раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионовой кислоты (5 г, 36,76 ммоль) в ДХМ (50 мл). Затем к ней добавляли ДМФ (0,1 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт (6 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 3-хлор-2,2-диметилпропионилазида (1-200Ь):
Азид натрия (4,64 г, 71,38 ммоль) добавляли к раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионилхлорида (1-200а: 6 г, 35,71 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой сушили над Ыа28О4 и получали 3,5 г продукта (выход 61,40%).
Стадия 3. Синтез 1-хлор-2-изоцианато-2-метилпропана (1-200с):
с<ХМС0 Н3с СНз (1-200с)
1-Хлор-2-изоцианато-2-метилпропан (1-200Ь: 3,5 г, 20 ммоль) в толуоле (35 мл) переносили в реакционную колбу и колбу нагревали при 85°С в течение 1,30 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% этилацетата в гексане). Неочищенный продукт (3 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Синтез 1-(2-хлор-1,1-диметилэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевины (Ι-200ά):
4-Метилпиридин-3-иламин (1,98 г, 18,33 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-2-изоцианато-2метилпропана (1-200с: 3 г, 20,40 ммоль) в толуоле (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь фильтровали, остаток сушили и получали 4,3 г продукта (выход 87,75%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,70 (5, 1Н), 8,3 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 4,9 (5, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 1,4 (5, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 76,36%, ιη/ζ=242 (М+1).
Стадия 5. Синтез промежуточного продукта 4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2она (1-200е):
- 100 021011
1-(2-Хлор-1,1-диметилэтил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)мочевину (1-200й: 1 г, 4,149 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона в течение 10 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к смеси №-)Н (298 мг, 6,208 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали 800 мг продукта (выход 94,33%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8,4 (к, 1Н), 8,3 (й, 1Н), 7,30 (й, 1Н), 7,0 (к, 1Н), 3,53 (к, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 1,3 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, т//=205,7 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 3-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (200А).
4,4-Диметил-1-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (1-163Ъ: 150 мг, 0,731 ммоль) вводили в реакцию с 6-йодбензотиазолом (1-200е: 248 мг, 0,950 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (13 мг, 0,0682 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (31 мг, 0,218 ммоль) и фосфатом калия (387 мг, 1,825 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 30 мг продукта (выход 12,14%).
Ή ЯМР ((ΊλϋΙλ 300 МГц): δ 9,32 (к, 1Н), 8,51 (к, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 8,0-8,2 (т, 2Н), 7,60 (й, 1Н), 7,40 (й, 1Н), 3,90 (к, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 1,5 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,09%, т//=339,1 (М+1).
ВЭЖХ: 89,11%.
Пример 201.
Получение 1 -бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-она (201А):
Стадия 1. Синтез диметилэтил)мочевины (1-201 а):
промежуточного продукта
-бензотиазол-6-ил-3 -(2-хлор-1,1н н ο-^χΝγΝ НзС Ьн3О />
(1-201 а)
Бензотиазол-6-иламин (1,8 г, 12,00 ммоль) в течение 5 мин порциями добавляли к раствору 1-хлор2-изоцианато-2-метилпропана (2 г, 13,60 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21/2 дней. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в СНС13). Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 630 мг продукта (выход 16,57%).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,85 (к, 1Н), 8,23 (й, 1Н), 8,0 (й, 1Н), 7,20-7,15 (йй, 1Н), 7,03 (к, 1Н), 5,10 (к, 1Н), 3,89 (к, 2Н), 1,49 (к, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 98,84%, т//=283,9 (М+1).
Стадия 2. Синтез промежуточного продукта 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-она (I201Ъ):
Н3С (1-201Ь)
1-Бензотиазол-6-ил-3-(2-хлор-1,1-диметилэтил)мочевину ^-201а: 620 мг, 2,18 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона в течение 10 мин при 0°С при перемешивании по каплям добавляли к смеси Νο4 (78 мг, 3,25 ммоль) с сухим ТГФ (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (5% МеОН в о
Л.
ΝΗ СН3
- 101 021011
СНС13). Реакционную смесь подвергали распределению между охлажденной водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Ыа28О4, концентрировали и получали 410 мг продукта (выход 77,35%).
'II ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,90 (8, 1Н), 8,31 (й, 1Н), 8,09 (й, 1Н), 7,69-7,58 (йй, 1Н), 5,0 (Ьг 8, 1Н), 3,73 (8, 2Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 99,16%, ιη/ζ=247,8 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2она (201А).
1-Бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-он (1-201Ь: 100 мг, 0,4048 ммоль) вводили в реакцию с 3-бромпиридином (83 мг, 0,525 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (7 мг, 0,036 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (17 мг, 0,119 ммоль) и фосфатом калия (214 мг, 1,009 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 15 мг продукта (выход 11,45%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,90 (8, 1Н), 8,7-8,5 (Ьг 8, 2Н), 8,35 (й, 1Н), 8,12 (й, 1Н), 7,77-7,60 (т, 2Н), 7,5-7,4 (т, 1Н), 3,9 (8, 2Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 100%, ιη/ζ=325,1 (М+1).
ВЭЖХ: 95,40%.
Пример 202.
Получение 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (202А):
1-Бензотиазол-6-ил-4,4-диметилимидазолидин-2-он (1-201Ь: 100 мг, 0,4048 ммоль) вводили в реакцию с 3-йод-4-метилпиридином (115 мг, 0,525 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (7 мг, 0,0368 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (18 мг, 0,1197 ммоль) и фосфатом калия (214 мг, 1,0094 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 6 мг продукта (выход 4,8%).
'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 8,30 (й, 1Н), 8,15 (й, 1Н), 7,7-7,6 (йй, 1Н), 3,8 (8, 2Н), 2,72 (8, 3Н), 1,49 (8, 6Н).
Чистота по данным ЖХМС: 94,22%, ιη/ζ=339,1 (М+1).
ВЭЖХ: 86,98%.
Пример 203.
Синтез 3 -бензотиазол-6-ил-4-метил-1 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-она (203А):
Стадия 1. Синтез промежуточного продукта 3-(бензотиазол-6-иламино)масляной кислоты (1-203а):
н (1-203а)
Этиловый эфир 3-аминомасляной кислоты (2 г, 15,27 ммоль), 6-йодбензотиазол (3,98 г, 15,27 ммоль) и карбонат калия (5,27 г, 38,18 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем к ней добавляли йодид меди (290 мг, 1,527 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13), которая показывала наличие исходного вещества. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и уксусной кислотой значение рН устанавливали равным 5. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1% МеОН в СНС13) давала 800 мг продукта (выход 22,22%).
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12,2 (8, 1Н), 8,9 (8, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 7,15 (й, 1Н), 6,85 (йй, 1Н), 5,905,80 (т, 1Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 2,60-2,50 (т, 1Н), 2,25-2,35 (т, 1Н), 1,20 (й, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 61,65%, ιη/ζ=237 (М+1).
Стадия 2. Синтез 1-бензотиазол-6-ил-5-метилимидазолидин-2-она (1-203Ь):
- 102 021011
Триэтиламин (1,129 г, 11,18 ммоль) добавляли к смеси 3-(бензотиазол-6-иламино)масляной кислоты (1-203а: 800 мг, 3,39 ммоль) с толуолом (30 мл) и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем к ней добавляли ДФФА (2,796 г, 10,17 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (10% МеОН в СНС13), которая показывала наличие исходного вещества. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН в СНС13) давала 600 мг продукта (выход 75,95%).
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9,25 (к, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,7 (άά, 1Н), 7,0 (к, 1Н), 4,6-4,5 (т, 1Н), 3,6 (1, 1Н), 3,0 (т, 1Н), 1,2 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 81,90%, ιη/ζ=234 (М+1).
Заключительная стадия. Синтез 3-бензотиазол-6-ил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (203А).
1-Бензотиазол-6-ил-5-метилимидазолидин-2-он (1-203Ь: 150 мг, 0,644 ммоль) вводили в реакцию с
3-йод-4-метилпиридином (140,99 мг, 0,644 ммоль), 1,4-диоксаном (10 мл), йодидом меди (12,27 мг, 0,0644 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексаном (27,43 мг, 0,193 ммоль) и фосфатом калия (341 мг, 1,61 ммоль) и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1,5% МеОН в ДХМ) давала 50 мг продукта (выход 24,15%).
'Н ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,95 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,43 (ά, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,55 (άά, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 4,7-4,6 (т, 1Н), 4,2-4,1 (т, 1Н), 3,6-3,5 (т, 1Н), 2,4 (к, 3Н), 1,5 (ά, 3Н).
Чистота по данным ЖХМС: 95,66%, ιη/ζ=325 (М+1).
ВЭЖХ: 96,32%.
Фармакологические исследования
Аббревиатуры, приведенные ниже и использующиеся при исследованиях, обладают соответствующими значениями.
СУР цитохром Р450
ИВМ импульсов в минуту
Су1 Ь5 цитохром Ь5
ДМСО диметилсульфоксид
ДГЭА дегидроэпиандростерон
ΝΑϋΡΗ никотинамид адениндинуклеотидфосфата
Цитохром Р450,7-20-лиаза человека и крысы.
1) Разработка исследования цитохром Р450,17-20-лиазы (Сур 17-лиазы) с использованием рекомбинантного фермента Сур 17 человека и 17-а-гидроксипрегненолона [21-3Н] в качестве субстрата.
Цитохром Р450,17-а-гидроксилаза, 17-20 лиаза (Сур 17) является полифункциональным ферментом, который играет ключевую роль в биосинтезе стероидных гормонов. Он катализирует обычное гидроксилирование, а также реакции разрыва углерод-углеродных связей (Ре1ег Ьее-КоЫсЬа^ е1 а1., Вюскет. 1. (1997), 321, 857-63). При реакции гидроксилирования он превращает прогестерон и прегненолон в соответствующие гидроксилированные продукты, 17-а-гидроксипрогестерон и 17-а-гидроксипрегненолон. При реакции лиазы он катализирует превращение этих гидроксилированных субстратов в андростендион и дегидроэпиандростерон (ДГЭА) соответственно. В описанном в настоящем изобретении исследовании Сур 17 лиазы следят за превращением 17-а-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон и уксусную кислоту.
Активности гидроксилирования и расщепления катализируются последовательно на общем активном центре Сур 17 и протекают путем переноса двух электронов от ЫАЭРН на его окислительновосстановительный партнер, цитохром Р450-редуктазу (СРК). Предполагается, что механизм каждой реакции включает образование отдельных комплексов железо-кислород. Цитохром Ь5 селективно стимулирует активность лиазы и не оказывает значительного влияния на ее гидроксилазную активность. По данным восстановительного исследования активность лиазы стимулируется цитохромом Ь5 вплоть до 10-кратного значения с незначительным стимулированием активности гидроксилазы (М.К. АкНаг е1 а1., 1оита1 οί ЕЫосгшо1оду (2005), 187, 267-274 аЫ Ка1адш М. е1 а1., В1орНук1са1 Кекеагск СоттишсаИоик (1982), 108, 379-384).
Исследование проводят по опубликованной методике с некоторыми изменениями в соответствии с нашими требованиями (ΌιηίΐΓν N. Сгщогуеу е1 а1., Аиа1уйса1 Вюскепик/гу (1999), 267, 319-330). Превра- 103 021011 щение 17-а-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон сопровождается выделением уксусной кислоты. При исследовании Сур 17 лиазы в качестве субстрата используют 17-а-гидроксипрегненолон, меченный тритием (3Н) в положении 21. Экстракция хлороформом удаляет радиоактивные стероиды, и уксусная кислота поступает в водный слой. Таким образом, проводят количественное определение выделяющейся при анализе экстрагированной тритированной уксусной кислоты и определяют активность фермента.
Исходный буфер, представляющий собой 50 мМ фосфатный буфер, рН 7,5, использовали в качестве начального буфера для исследования активности Сур 17 лиазы на основе данных, опубликованных в заявке на патент И8 Νο. И82004/0198773 А1. Установлено, что этот буфер пригоден для проведения регулярных исследований Сур 17 лиазы. Ген Сур 17 человека клонировали и экспрессировали в системе экспрессирования аденовирусов в клетки линии А549. Очищенные препараты клеточных мембран использовали в качестве источника фермента Сур17 человека. Полная концентрация белка: 8 мг/мл.
Для определения концентрации фермента, подходящей для этого исследования, проведено изучение концентрационной зависимости активности фермента при концентрации субстрата (17-а-гидроксипрегненолона [21-3Н]), равной 0,5 мкМ (Ушсей С.О. №)аг, еΐ а1., I. Меά. СЬет. (1998), 41, 902-912). Установлено, что активность фермента является линейной в диапазоне до 20 мкг, наибольшей исследованной концентрации. На основании концентрационной зависимости для фермента и концентрации исходного раствора для анализа выбрано значение, равное 15 мкг. При этой концентрации белка отношение 8/Ν равнялось 30, с хорошим диапазоном сигналов (ИВМ . й контроль - ИВМ- ; й образец =
1650).
Кт (константа Михаэлиса-Ментона) является мерой сродства связывания субстрата с ферментом. 17-а-Гидроксипрегненолон [21-3Н] является субстратом для фермента 17,20-лиазы. Значение Кт для этого субстрата определяли по данным для выделения тритированной уксусной кислоты в зависимости от концентрации субстрата. Концентрацию 17-а-гидроксипрегненолона [21-3Н] меняли от 0,03125 до 1 мкМ. Для определения значения Кт данные аппроксимировали гиперболическим уравнением (программное обеспечение Οπ·ιρ1ιρ;·ιά Ρπ5ΐη® IV). Значение Кт оценено в 0,25 мкМ, что близко к опубликованному значению (ИшИгу Ν. Спдогуеу еΐ а1., Аиа1уЬса1 ВюсЬе11И51гу (1999), 267, 319-330).
Для обычного скрининга исследование проводили с использованием 16 мкг фермента в объеме реакционной смеси, равном 50 мкл. 17а-Гидроксипрегненолон [21-3Н] добавляли при конечной концентрации, равной 0,25 мкМ. ΝΛΟΡΜ использовали при конечной концентрации, равной 4,2 мМ. Полный объем реакционной смеси доводили до 50 мкл с помощью 50 мМ фосфатного буфера рН 7,5. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин при осторожном встряхивании. Реакцию останавливали путем добавления 100 мкл буфера. К раствору добавляли 500 мкл 5% свежеприготовленного активированного древесного угля и энергично перемешивали путем взбалтывания. Образцы центрифугировали при 17568/д в течение 5 мин (14000 об/мин). Надосадочную жидкость осторожно переносили в чистую пробирку, добавляли 1,3 мл сцинтилляционной жидкости и перемешивали путем взбалтывания.
Радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком 1450 М1сгоВе1а ТпЬих™ производства фирмы УаИас-РегЫи ЕЬпег®, И8А. Измерения проводили в пробирках Эппендорфа™ объемом 2,0 мл. Для каждой пробирки измерение радиоактивности проводили в течение 1 мин. Количество выделившейся тритированной уксусной кислоты пропорционально активности лиазы. Выраженную в процентах активность лиазы в присутствии ингибитора рассчитывали по приведенной ниже формуле:
ИВМ Образец “ ИВМ Холостой образец активность лиазы, % =................................хЮО
ИВМ Положительный контроль “ ИВМ Холостой образец
Образец. Реакция фермента в присутствии ингибитора.
Положительный контроль: Реакция фермента без ингибитора, но при наличии ДМСО при конечной концентрации, равной 1%.
Холостой образец: Содержит все реагенты, кроме фермента.
Ингибирование в % = 100% - активность лиазы в %.
Для определения значение 1С50 строили зависимость выраженного в % ингибирования от концентрации ингибитора. Данные аппроксимировали сигмоидальным уравнением с использованием программного обеспечения С^арЬраά Рп5ш® IV для получения значений 1С50.
В качестве части оптимизации исследования проводили изучение зависимости доза-ответ для стандартных соединений абиратерона и кетоконазола.
Модель лиазы Сур 17 для крысы.
Использовали методику, описанную выше, но с применением микросом яичек крыс в качестве источника и при концентрации субстрата, равной 0,5 мкМ.
Результаты для исследованных соединений приведенных выше примеров с использованием описанной выше методики приведены в таблице.
- 104 021011
Пример № Конечные соединения 1С50 для лиазы, нМ человек/крыса гСУР17 для лиазы, ингибирование в % при 100 нМ
ΙΑ 1 -Нафталин-2 -и л- 3 - пиридин-3-илимидазолидин- 2-он 34 нМ/35 нМ 84%
2А 1 -(1 - Этил-1 Н-индо л-5 -и л)- 3 пиридин-3-илимидазолидин2-он 23%
ЗА 1 -(6-Метоксинафталин-2- ил)-3-пиридин-3- илимидазолидин-2-он 31%
4А 1 -Бензотиазол-6-ил-З - пиридин-3-илимидазолидин- 2-он 77 нМ/-- 59%
5А 1 -Этил-6-(2-оксо-3 пиридин-3-илимидазолидин1-ил)-3,4-дигидро-1 Нхинолин-2-он 51%
6А 1-(5-Фтор-3- метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)- З-пиридин-З- илимидазолидин-2-он -/157 нМ 51%
7А 1 -Бензо[Ь]тиофен-5-ил-3- пиридин-3-илимидазолидин- 2-он -/16 нМ 87%
8А 1 -Пиридин-З-ил-З-хинолин6-илимидазолидин-2-он 48%
9А 1 -Бензотиазол-5-ил-З- пиридин-3-илимидазолидин- 2-он 18%
10А 1-Нафталин-2-ил-3- пиридин-3- илтетрагидропиримидин-2- он 11%
11А 1 -(2-Хлор-4-метилхинолин- 6-ил)-3-пиридин-3- илимидазолидин-2-он -/97 нМ 59%
12А 1 -(1 -Г идроксиминоиндан-5- ил)-3-пиридин-3- илимидазолидин-2-он 17%
Ι3Α 1 -Бензо[Ь]тиофен-5-ил-3пиридин-3- илтетрагидропиримидин-2- он 9%
14А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- нафталин-2- илимидазолидин-2-он 17 нМ/2 нМ 102%
- 105 021011
15А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- (5-метилтиофен-2-ил)- имидазолидин-2-он 10 нМ/~ -
16А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4метилпиридин -3 -и л)имидазол идин-2-он 6 нМ/5 нМ 94%
17А ЬЭтил-6-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил] 3,4-дигидро- 1Н-хинолин-2он -/21 нМ 83%
18А 1 -(4-Фторфенил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 76 нМ/12 нМ 88%
19А 1 -Бифенил-4-ил-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он -/11 нМ 91%
20А 1 -Этил-4-метил-6-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]Ш-хинолин-2-он —/56 нМ 69%
21А 1 -(2-Хлор-4-метилхинолин6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он -/5 нМ 98%
22А 4-Метил-6-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]1 Н-хинолин-2-он -/24 нМ 85%
23А 1- (4-Метилпиридин-3-ил)-3хинолин-2-илимидазолидин- 2- он —/20 нМ 85%
24А 1- (4-Метилпиридин-3-ил)-3хинолин-3 -илимидазолидин- 2- он 72 нМ/~ 98%
25А 1 -(6-Метоксинафталин-2ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 89%
26А 1 -Бензо[Ь]тиофен-2-ил-3-(4метилпиридин-3-ил)ими дазолидин -2 -о и 15 нМ/~ 100%
27А 1-Бензо[Ь]тиофен-5-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 24 нМ/~ 101%
28А 1-(1Н-Индазол-5-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)ими дазолидин-2 -он 4 нМ/52 нМ 61%
- 106 021011
29А 1 -(3 -Метилбензофуран-5 ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 3 нМ/~ 98%
ЗОА 1 -(б-Фторпиридин-З-ил)-З- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он -/- 76%
31А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3- тиофен-3-илимидазолидин- 2-он 108 нМ/~ 74%
32А 1 -(5-Метоксипиридин-З-ил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 73%
ЗЗА 1 -(5-Фтор-3 - метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он -
34А 1 -(2-Хлорпиримидин-5-ил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он -/- -
35А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3(1 Н-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-он -
36А 1 -(4-Метилпиридин-З -ил)-3тиазол-2-илимидазолидин-2- он -
37А 1 -(4-Метоксифенил )-3-(4- метилпиридик-3-ил)- имидазолидин-2-он -
38А 1 -(4-Хлорфенил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 70 нМ/— --
39А 4-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил]-бензонитрил -
40А 1 -Бензооксазол-2-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он -
41А 1 -(5-Хлортиофен-2-ил )-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 10нМ/3 нМ -
42А 1- (4-Метилпиридин-3-ил)-3тиофен-2-илимидазолидин- 2- он -
43А 1 - (6-Г и дроке и пиридин-3ил)-3 -(4-метилпиридин-Зил)-имидазолидин-2-он -
- 107 021011
44А Ь1-Метил-4-[3-(4метилпиридин- 3 -ил) -2оксоимидазолидин-1 -ил]бензамид -
45А 1 -(3,4-Дифторфенил )-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 27 нМ/» -
46А 1 -(3-Хлор-4-фторфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 10 нМ/~ -
47А 1-Бензотиазол-2-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он -
48А 1 -(1 Н-Индол-5-ил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он -/- -
49А 1-(2,3- Дигидробензо[ 1,4]диоксин6-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 30 нМ/~ -
50А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3(4 -три фторметилфени л )имидазолидин-2-он 51 нМ/~ -
51А 1-(2,3-Дигидробензофуран- 5-ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 14 нМ/- -
52А 1 -(4- Метилпиридин- 3 -и л)- 3 хинолин-6-илимидазолидин2-он 96 нМ/5 нМ 97%
53А 1 -(З-Фтор-4-метоксифенил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 136 нМ/— -
54А 1 -(4-Хлор-3-фторфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 15 нМ/~ -
55А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3м-толилимидазолидин-2-он 9 нМ/7 нМ -
56А 1 -(3-Метоксифенил)-3-(4- мегилпиридик-3-ил)- имидазолидин-2-он 25 нМ/~ -
57А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3(4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3- с]пиридин-2-ил)- имидазолидин-2-он -/- -
- 108 021011
58А 1 -(2-Хлорпиридин-4-ил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 27 нМ/~ -
59А 1 -(4-Фтор-3-метилфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 17 нМ/~ -
60А 1-(5-Хлор-2-фторфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он -
61А 1-(2,4-Дифторфенил)-3-(4метилпиридин-3 - ил)ими дазолидин-2 -он -
62А 1 -Бензотиазол-5-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 426 нМ/~ -
63А 6-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил]-3,4-ди гидро-1 Нхинолин-2-он -
64А 1-(2,2- Дифторбензо[1,3]диоксол-5- ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 35 нМ/« -
65А 7-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил] -3,4-дигидро-1Нхинолин-2-он -
66А Ν- {3 -[3-(4-Метилпиридин-3 ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]-фенил} -ацетамид -
67А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3- (З-метилтиофен-2-ил)- имидазолидин-2-он -
68А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3- (2-метилхинолин-6-ил)- имидазолидин-2-он -
69А 1 -(4-Метилпиридин-З -ил)-3 фенилимидазолидин-2-он 34 нМ/~ -
70А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- (3-трифторметилфенил)- имидазолидин-2-он 6,5 нМ/2 нМ -
71А 1 -(1 -Изопропил-1 Н-пиразол- 4-ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он -
- 109 021011
72А 1 -(2-Метоксипиридин-4-ил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 9,4 нМ/ΊΟ нМ -
73А 1-Имидазо[1,2-а]пиридин-7и л-3 - (4-мети лпиридин-3 ил)-имидазолидин-2-он 109 нМ/--
74А 1-(4-Фтор-3-метоксифенил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 76 нМ/~ -
75А 14-{5-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1ил]-пиридин-2-ил}-ацетамид > 10 мкМ -
76А 1 *(2-Аминопиридин-4-ил)-3- {4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 192 нМ/~ -
77А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- хиноксалин-6- илимидазолидин-2-он 195 нМ/-- -
78А 1 -(5-Дифторметилтиофен-Зил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота 9,3 нМ/~ -
79А 1-Нафталин-2-ил-3-(5- трифторметилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 3,6%
80А 1 -{5-Хлорпиридин-3-ил)-3- нафталин-2- илимидазолидин-2-он 57%
81А 1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3- нафталин-2- илимидазолидин-2-он 82%
82А 1 -(5-Метоксипиридин-З -ил)- З-нафталин-2- илимидазолидин-2-он -
83 А метиловый эфир 5-(3нафталин-2-ил-2оксоимидазолидин-1-ил)никотиновой кислоты -/- ..
84А I -Бензотиазол-6-ил-3-(4хлорпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он 85 нМ/~ -
85А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3(2-пирролидин-1 илпиридин-4-ил)имидазолидин-2-он 1,263 нМ/~ -
- 110 021011
86А 1-(3-Хлор-2-фторфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 1,200 нМ/ - -
87А 1 -(4’-Фторбифенил-4-ил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 255 нМ/ -- -
88А 1-(3-Хлорфенил)-3-(4метилпиридин-3-ил)ими дазолидин -2 -он 12 нМ/ - -
89А 1 -(4-Хлор-2-метилфенил)-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 326 нМ/ - -
90А 1- (4-Фтор-3 - трифторметилфенил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 5 нМ / - -
91А 1 -(З-Дифторметил-4фторфенил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 4,3 нМ / - -
91В 1 -(З-Дифторметил-4фторфекил)-3-(4метилпиридин-3-ил)-1,3дигидроимидазол-2-он 22 нМ / - -
92А 1 -(4-Метилпиридин-З -ил)-3 - (5-метилтиофен-3-ил)-1,3- дигидроимидазол-2-он 21 нМ/ - -
92В 1 -(4-Метилпиридин-З -ил)-3 (5-метилтиофен-З-ил)ими дазолидин -2 -о и 12 нМ / - -
93А 1 -(2-Метилбензооксазол-5- ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он > 10 мкМ/— -
94А 1 -Имидазо[ 1,2-а]пиридин-6- ил-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он ПОнМ/- -
95А 1 -(3-Метил-1 Н-индазол-5ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 119нМ/~ -
96А М-{4-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил1-пиридин-2-ил}-ацетамид > 10 мкМ/— -
97А 1-(4-Метокситиено[3,2- с]пиридин-2-ил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 356 нМ /— -
- 111 021011
98А 1 - (4 -Хлортиено [3,2с]пиридин-2-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 18 нМ /- -
99А 1-(4-Хлортиено[3,2- с]пиридин-3-ил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 22 нМ/~ -
100А 1 -(4-Мети лпиридин-3-ил)-3 - (2-метилпиридин-4-ил)- имидазолидин-2-он 46 нМ /— -
101А 1-(3- Метилбензо[(1]изоксазол-5- ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 46 нМ /- -
102 А 1 -(3-Метил-1 Н-индазол-6ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота 7,5 нМ/5 нМ -
ЮЗА 2-Фтор-5-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]бензонитрил 19 нМ/- -
104А 1 -(2-Метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолиднн-2-он 1,991 нМ/~ -
105 А 1 -(2-Метилбензотиазол-6ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 1,469 нМ/~ -
106 А 3-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил]- бензонитрилтрифторуксусна я кислота 35 нМ /-- -
107 А 1-(1 Н-Индол-3-ил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 334 нМ/~ -
108А 1 -(1 Н-Бензимидазол-5-ил)3-(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он 363 нМ /- -
109 А 1 -Бензо[Ь]тиофен-3 -ил-3-(4метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он 158 нМ /- -
- 112 021011
110А 1-(4-Метокеитиено[3,2- с]пиридин-3-ил)-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он >10 мкМ/—
111А 1-(3- Метилбензо[0] изоксазол-6- ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 106 нМ/ - -
112А 2-Хлор-4-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]бензонитрил 28 нМ / — -
113А 1-Бензо[б]изоксазол-5-ил-3- (4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 230 нМ/ - -
114А 1 -(1 -Метил-1 Н-индазо л-билкЗ-^-метилпиридин-Зил)-имидазолидин-2-он 24 нМ / - -
115А 1 -(1 -Метил-1 Н-индол-З-ил)3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота 173 нМ /- -
116А 1-(1 -Метил-1Н- бензимидазол-5-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота > 10 мкМ/-- -
117А 5-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил ] -1,2 -дигидроин дазол-3 он 94 нМ / - -
118А 1 -(3-Амино-1 Н-индазол-5ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 17 нМ/ — -
119А 1 -Имидазо[ 1,2-а]пиридин-3ил-3-(4-метилпиридин-3 ил)-имидазолидин-2-он 3,198 нМ/~ -
120А 1 -(4-Метилпиридин-З -ил)-3- тиено[3,2-с]пиридин-2- илимидазолидин-2-он 4 мкМ/-- -
121А 1 -(1 Н-Индазол-6-ил)-3 -(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 2,5 нМ / - -
- 113 021011
122 А 1 -(ЗН-Имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-3-(4метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота 383 нМ/ —
123 А 1-(3-Амино-1Н-индазол-6- ил)-3-(4-метилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 10 нМ/- -
124 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4- метоксипиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 23 нМ/12 нМ -
125А 1-Бензотиазол-6-ил-3-(4- дифторметилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 17 нМ / — -
126А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4- гидроксиметилпиридин-3- ил)-имидазолидин-2-он 25 нМ / - -
127А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(6метилпири дин -3 -ил)имидазолидин-2-он > 10 мкМ /— -
128А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4трифторметилпиридин-3ил)-имидазолидин-2-он 44 нМ/ - -
129 А 3-(3-Бензотиазол-6-ил-2оксоимидазолидин-1 -ил)изоникотинонитрил 202 нМ/-- -
130А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- нафталин-2- илимидазолидин-2-он > 10 мкМ/— -
131А 1-м-Толил-3-(4трифторметилпиридин-3 ил)-имидазолидин-2-он 103 нМ / — -
132А 1 -(2-Метил-2Н-индазол-5ил)-3-(4-метилпиридин-3 ил)-имидазолидин-2-он >10 мкМ -
133А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- нафталин-1- илимидазолидин-2-он 1,970 нМ/~ -
134А 1 -(1 -Метил-1 Н-индол-5-ил)- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 950 нМ/~ -
135 А 6-[3-(4-Метилпиридин-3ил)-2-оксоимидазолидин-1 ил] -1,2-дигидроинд азол-3 он 15,9 нМ /-- -
- 114 021011
136А 1-{4-Метилпиридин-3-ил)-3- тиено[3,2-с]пиридин-3- илимидазолидин-2-он 500 нМ/ - -
137А 1 -(5-Хлор-1 -метил-1Ниндол-3-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 1,554 нМ/ — -
138А 1-Индан-5-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 13 нМ/ - -
139А 1-Бензо[Ь]тиофен-5-ил-3-(4метилпиридин-3 -ил)-1,3дигидроимидазол-2-он 83 нМ/~ -
140 А 2-Фтор-4-[3-(4метилпиридин-3 -ил)-2оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрил 97 нМ/— -
141А 1 -(1 Н-Бензотриазол-5-ил)-3(4-метилпиридин-З-ил)имидазолидин-2онгидрохлорид 13 иМ/— -
142 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4метилпиридин-3-ил)-1,3дигидроимидазол-2-он 21 нМ/-- -
143А 1 -(3-Амино-1 -метил-1Ниндазол-6-ил)-3 -(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 116нМ/— -
144 А 1 - (1 Н-Индо л-6-и л)- 3 -(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 174 нМ/~ -
145А 1 -(3-Хлоримидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 31 нМ/- -
146А 1-Метил-3-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]1 Н-индол-4-карбонитрил > 10 мкМ -
147А 1 -Гидроксиметил-3,3диметил-5-[3-(4метилпиридин-3-ил)-2оксоими дазол идин -1 -ил] 1,3-дигидроиндол-2-он 346 нМ/~ -
- 115 021011
148А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3- (2-трифторметилпиридин-4- ил)-имидазолидин-2-он 25 нМ/- -
149А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4- диметоксиметилпиридин-З- ил)-имидазолидин-2-он 37 нМ/~ -
150А И-[3-(3-Бензотиазол-6-ил-2- оксоимидазолидин-1-ил)- пиридин-4-ил1-ацетамид 496 нМ/~ -
151А 1-Бензотиазол-6-ил-3-(5- хлор-4-мстилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он 13,3 нМ/~ -
152А 1 -(4-Аминопиридин-3-ил)-3бензотиазол-6илимидазолидин-2онгидрохлорид 7 нМ /- -
153А 1 -(бензо[й]тиазол-6-ил)-3(4-метил-5- (три фтормети л ) п ир ид и п -3ил)ими дазолиди н -2онтрифторацетата 280 нМ -
154 А 1 -(изотиазол-4-ил)-3-(4- метилпиридин-3- ил)имидазолидин-2-он 89 нМ -
155А 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3(5 - (три фторм ети л)тиофен -2 ил)имидазолидин-2-он 2,7 нМ -
156А 1 -(бензо[й]тиазол-6-ил)-3 (4-{2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3ил)имидазолидин-2-он > 10 мкМ -
157А 1 -(4-метилпиридин-3-ил)-3(4-метилтиено[3,2с]пиридин-2ил)имидазолидин-2-он 21 нМ -
158А 1 -(бензо[й]тиазол-6-ил)-3(4-(1- гидро ксиэти л)пириди Н-Зил)имидазолидин-2-он 38 нМ -
159А 1 -(бензо[й]тиазол-6-ил)-3(4-этилпиридин-З ил)имидазолидин-2-он 3,4 нМ -
160 А 1 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 (З-(трифторметил)-1Ниндазол-6- ил)имидазолидин-2-он 34 нМ -
- 116 021011
161А 1-(3-циклопропил-1Ниндазол-6-ил)-3-(4метилпиридин-3ил)ими дазолидин -2-он 82 нМ -
162 А 1 -(4-метилпиридин-З -ил)-3 - (хинолин-7- ил)имидазолидин-2-он 317 нМ -
163А 3-Бензотиазол-6-ил-4,4- диметил-1-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он > 10 мкМ -
164А 1 -Бензотиазол-6-ил-4,4- диметил-З-пнридин-З- илимидазолидин-2-он 70 нМ/— -
165А 1 -Бензотиазол-6-ил-4,4ди метил-3 -(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 1,153 нМ/~ -
166А 3-Бензотиазол-6-ил-4-метил1 -(4-метилпиридин-З-ил)имидазолидин-2-он 32 нМ/~ -
167А 1 -Бензотиазол-6-ил-4-метил- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 38 нМ/~ -
168А 1 -Бензотиазол-6-ил-4-этил3-(4-метилпиридин-3-ил)1,3-дигидроимидазол-2-он 384 нМ/—
169 А 1 -Бензотиазол-6-ил-4-этил3 -пиридин-3 -ил-1,3ди гидрои м идазо л-2 -он -
170А 1 -Бензотиазол-6-ил-З пиридин-3-ил-4трифторметилимидазолидин -2-он -
171А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4метилпиридин-3-ил)-1,3дигидробензимидазол-2-он -
172 А 1 -Бензотиазоя-6-ил-4-метил- 3-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 326 нМ/~ -
173 А З-Бензотиазол-6-ил-1 пиридин-З-ил-4трифторметилимидазолидин -2-он -
- 117 021011
174 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4метилпиридии -3 -и л)-4трифторметилимидазолидин -2-он -
175 А 1 -Бензотиазол-6-ил-4,5диметил-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 85 нМ/~ -
176 А 1-Бензотиазол-6-ил-3-(4пирролидин-1илметилпирадин-3-ил)и м идазоли дин -2 -он 39 нМ/~ -
177 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4морфолин-4илметилпиридин-3-ил)ими дазоли дин -2-он 32 нМ/-- -
178 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(4- циклопропиламинометилпир идин-3-ил)-имидазолидин-2- он 19 нМ/~ -
179 А 1-Бензотиазол-6-ил-3-(6- фтор-4-метилпиридин-З-ил)- имидазолидин-2-он -
180 А 1-Бензотиазол-6-ил-3-[4-(2- морфолин-4-илэтокси)- пиридин-3-ил]- имидазолидин-2-он --
181А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-[4-( 1 метилпирролидин-2илметокси)-пиридин-3-ил]имидазолидин-2-он 3064 нМ/~ -
182 А 1 -Бензотиазол-6-ил-З- {4-[(5метил-1Н-пиразол-3и ламиио)-метил] -пиридин-3 и л } -и ми дазоли дин -2-он 27 нМ/~ -
183 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-(ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-имидазолидин-2-он > 10 мкМ /— -
184 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-[4-(1 метилпиперидин-4илметокси)-пиридин-3-ил]имидазолидин-2-он > 10 мкМ /— -
185 А 3-(3-Бензотиазол-6-ил-2- оксоимидазолидин-1-ил)- изоникотинамид > 10 мкМ /— -
- 118 021011
186А 1 -Бензотиазол-6-ил-З имидазо[1,2-а]пиразин-5 илимидазолидин-2-он > 10 мкМ /—
187 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-( 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-имидазолидин-2-он > 10 мкМ /— -
188 А З-Бензотиазол-6-ил-З'метил-4,5 -дигидро-3 Н,3 Ή[ 1,4'1биимидазолил-2-он 195 нМ/~ -
189 А 1 -Бензогиазол-6-ил-3-(4метил-5- трифторметилпиридин-3 ил)-имидазолидин-2онтрифторуксусная кислота 280 нМ/~ -
190 А 1 -Изогиазол-4-ил-3-(4- метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 89 нМ/— -
191А 1- Бензотиазол-6-ил-3пиридин-2-илимидазолидин- 2- он >10 мкМ /— -
192 А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3(5 -трифторметилтиофен-2ил)-имидазолидин-2-он 2,7 нМ/~ -
193А 1 -Бензотиазол-6-ил-З -[4-( 1 гидрокси-1 -метилэтнл)пиридин-3-ил]имидазолидин-2-он >10 мкМ /— -
194 А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3(4-метилтиено[3,2с]пиридин-2-ил)имидазолидин-2-он 21 нМ/~ -
195 А 1-Бензотиазол-6-ил-3-[4-(1- гидроксиэтил)-пиридин-3- ил]-имидазолидин-2-он 38 нМ/~ 8%
196 А 1 -Бензотиазол-6-ил-3-{4- этилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 3,4 нМ/~ -
197 А 1-(4-Метилпиридин-3-ил)-3(3-трифторметил-1Ниндазол-6-ил)имидазолидин-2-он 34 нМ/~ -
198 А 1 -(3-Циклопропил-1Ниндазол-6-ил)-3 -(4метилпиридин-3-ил)нмидазолидин-2-он 82 нМ/~ -
199 А 1 -(4-Метилпиридин-3-ил)-3хинолин-7-илимидазолидин2-он 317 нМ/~ -
200А 3-Бензотиазол-6-ил-4,4диметил-1 -(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он >10 мкМ /— -
201А 1 -Бензотиазол-6-ил-4,4- диметил-З-пиридин-З- илимидазолидин-2-он 70 нМ/~ -
202А 1 -Бензотиазол-6-ил-4,4диметил-3-(4метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 1153 нМ/~ -
203А 3 -Бензотиазол-6-ил-4-метил- 1-(4-метилпиридин-3-ил)- имидазолидин-2-он 32 нМ/— -
- 119 021011
Соединения, предлагаемые в настоящей изобретении, в свободной форме или в форме соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например ингибируют Сур 17 лиазу, например, как показано с помощью исследований ίη νίίΓΟ, приведенных выше, и поэтому применимы для лечения заболевания, опосредуемого таким ингибированием. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения воспаления и рака (в частности, рака предстательной железы) у млекопитающего (предпочтительно человека).
Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для лечения. В другом варианте осуществления лечением является лечение заболевания, опосредуемого регулированием 17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем регуляции 17а-гидроксилазы/С17,20-лиазы, включающему введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В другом варианте осуществления заболеванием является рак предстательной железы.
Дополнительная литература
1. Т5ипео 1та1 еί а1., Ехрге55юп апб рипПсаЬоп оТ Рипс!юпа1 Нитап 17а-Нубгоху1а5е/17,20-Ьуа5е Щ450с17) ίη Е5сЬепсЬ1а соЬ. 1оигпа1 οί Ью1одюа1 сйеш15Ьу (1993), 268, Νο. 26, 19681-9.
2. Ρе!е^ Ьее-КоЬюЬаиб еί а1., 1п!егас!юп оТ Ьитап Сур17 (Ρ-45017α, 17а-Ьубгоху1а5е-17,20-1уа5е) \\ЙЬ су!осЬготе Ь5. ппроПапсе оТ !Ье опеШаПоп оТ !Ье ЬубгорЬоЫс ботат оТ суЮсЬготе Ь5. ВюсЬет. I. (1997), 321, 857-63.
3. Ζιι^Γ еί а1., Ехрге55юп оТ Во\апе 17-а-Ьубгоху1а5е СуЮсЬготе Ρ-450 с-^NА ίη поп5!егсЬбодетс (СО81) се115. 8аепсе (1986а), 234, 1258-1261.
4. §акак1 Т., Ехрге55юп оТ Вотте СуЮсЬготе Ρ-450Μ7 т §ассЬаготусе5 5еге\а51ае. ^NА (1989), 8, 409-418.
5. Вате5 еί а1., Ехрге55юп апб епζутаί^с ас!Сйу оТ гесотЫпап! суЮсЬготе Ρ-450 17 а1рЬа Ьубгоху1а5е ш Е5сЬепсЫа сой. Ργόο. №ι11. Асаб. δα. И.8.А (1991), 88, 5597-5601.
6. М.К. АкЬ!аг е! а1., СуЮсЬготе Ь5 тоби1аЬоп оТ 17а-Ьубгоху1а5е апб 17-20 1уа5е (Сур 17) асЬ\Ые5 т §!его1бодепе515. 1оита1 оТ Рпбосгто1оду (2005), 187, 267-274.
7. Утсеп! С.О. №)аг е! а1., Nονе1 17-Аζο1у5 51его1б5, Ροίепί 1пЫЬйог5 оТ Нитап СуЮсЬготе 17а-Нубгоху1а5е-С!7-20-1уа5е (Ρ450,-α): Ροίе5ί^а1 адепЕ Тог !Ье !геа!теп! оТ Ρ^Ο5ίаίе сапсег. I. Меб. СЬет. (1998), 41, 902-912.
8. Ка!адт М. е! а1., Ко1е оТ СуЮсЬготе Ь5 ш !Ье СуЮсЬготе Ρ-450 теб1а!еб С21-51его1б 17,20-1уа5е асШйу. ВюрЬу5юа1 Ке5еагсЬ СоттитсаЬопк (1982), 108, 379-384.
9. И8 Ρаίепί: υδ 2004/0198773 А1.
10. Итйгу Ν. С^^дο^уеν е! а1., СуЮсЬготе Ρ450с17-еxр^е55^пд Е5сйепсЫа соЬ а5 а Т1Г51-51ер 5сгеептд 5у5!ет Тог 17 а1рЬа-Ьубгоху1а5е-С17,20-1уа5е ЫЫЬйоге. Апа1уЬса1 ВюсЬепи5!гу (1999), 267, 319-330.
11. Уепка!е5Ь И. Напбгайа е! а1., Nονе1 С-17-Ье!егоагу1 5!егсЬба1 Сур17 ЬйЬЬйою/антиандрогены: 5уп1Ье515, ш \л!го Ью1одюа1 асЫ'йу, рйагтасокЫеЬс5 апб апЫитог асЫ'йу ш !Ье ^ΛΡ С4 Ьитап рго5!а!е сапсег хеподгай тобе1. ί. Меб. СЬет. (2005), 48, 2972-2984.
12. Ка\а А Мабап е! а1., АЫга!егопе, Соидаг Ью!есЬпо1оду. ГОгид5. (2006), 9(1), 49-55.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1а) или (1Ь):
    где п равно 1, 2 или 3;
    К53 обозначает:
    (ί) фенил, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, метоксигруппу, трифторметил, дифторметил или цианогруппу;
    (ίί) бифенил;
    (ίίί) конденсированный фенил, выбранный из группы, включающей нафталин-2-ил, хинолин-6-ил, 3,4-дигидро-2-оксохинолин-6-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил, бензо[б]изоксазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 1,2-дигидро-3-оксоиндазол-6-ил, индан-5-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил или бен- 120 021011 зо[1,3]диоксол-5-ил, где указанный конденсированный фенил необязательно содержит от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, цианогруппу или аминогруппу;
    (ίν) 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, включающей изотиазол-4-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил или пиридин-4-ил, где указанный изотиазол-4-ил, указанный тиофен-2-ил, указанный тиофен-3-ил и указанный пиридин-4-ил необязательно содержат следующие заместители: фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметил или метоксигруппу; или (ν) конденсированный гетероарил, выбранный из группы, включающей тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, тиено[3,2-с]пиридин-3-ил, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил или бензо[Ь]тиофен-2ил, где указанный конденсированный гетероарил необязательно содержит от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, дифторметил, трифторметил, циклопропил или аминогруппу;
    К54 обозначает (С1-С4)алкил, галогензамещенный (У-С4)алкил или -СН2ОН; р равно 0, 1, 2 или 3; ц равно 0, 1 или 2;
    К50, К51 и К52, каждый независимо, означают Н, галоген, -ОН, -ΟΝ, (С1-С4)алкил, глогензамещенный (С1-С4)алкил, гидроксизамещенный (С1-С4)алкил, -(СН2)Г-О(С1-С4)алкил, -(СН2)Г-СН(О(С1-С4)алкил)2, -Ν^, -кН(С1-С4)алкил, ^((СгС4)алкил)2, ^С^КУ-С^алкил, -С(О)1МН2, -С(О)-кН(С!-С4)алкил, -С(О)-^(С1-С4)алкил)2 или -С(О)-О(С1-С4)алкил;
    г равно 0, 1 или 2;
    50 51 52 53 53 при условии, что когда К50, К51 и К52 означают Н и К53 означает фенил, то К53 не является незамещенным или замещенным галогеном или СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1а), или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором с| равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (1Ь), или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К54 обозначает -СН3 или СР3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.4 или 5, в котором η равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по пп.1-5 или 6, в котором К50 обозначает Н или метил; К51 обозначает Н, галоген, метил, трифторметил, метоксигруппу или -С(О)ОСН3 и К52 обозначает галоген, -ίΝ, метил, этил, метоксигруппу, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, дифторметил, трифторметил, диметоксиметил, -Ν^ или -NΗС(О)СΗ3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по пп.1-6 или 7, в котором К53 обозначает фенил, 4-хлор-3-фторфенил, м-толил,
    3- метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил,
    4- фтор-3-трифторметилфенил, 3-дифторметил-4-фторфенил, 3-циано-4-фторфенил, 3-цианофенил, 3-хлор-4-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по пп.1-6 или 7, в котором К53 обозначает нафталин-2-ил, бензо[Ь]тиофен-5-ил,
    3-метилбензоЦ]изоксазол-5-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 3-амино-1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 3-амино-1Н-индазол-6-ил, 3-метил-1Н-индазол-6-ил, 3-трифторметил-1Н-индазол-6-ил, бензотиазол-6-ил, 1,2-дигидро-3-оксоиндазол-6-ил, индан-5-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил,
    3- метилбензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил или
    2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором К53 обозначает бензотиазол-6-ил, 3-метилбензофуран-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 3-метил-1Н-индазол-6-ил или 3-трифторметил-1Н-индазол-6-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по пп.1-6 или 7, в котором К53 обозначает 5-метилтиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил,
    5- трифторметилтиофен-2-ил, 5-дифторметилтиофен-3-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 2-трифторметилпиридин-4-ил, 2-хлорпиридин-4-ил или 2-метоксипиридин-4-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по пп.1-6 или 7, в котором К53 обозначает 4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил,
    4- хлортиено[3,2-с]пиридин-3-ил, тиено[3,2-с]пиридин-2-ил, 3-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил или 4-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-(1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -дифторметил-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он;
    - 121 021011
    1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-метилтиофен-3-ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он;
    1-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензо [Ь]тиофен-5-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он и 1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1 -нафталин-2-ил-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-он;
    1 -бензо [Ь]тиофен-5-ил-3 -пиридин-3 -илимидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -нафталин-2-илимидазолидин-2-он;
    1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-метилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензо [Ь]тиофен-5-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(1Н-индазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -метилбензофуран-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1- (5-хлортиофен-2-ил)-3 -(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3,4-дифторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1 -(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-хлор-3 -фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -м-толилимидазолидин-2-он;
    1 -(3 -метоксифенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(2-хлорпиридин-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-фтор-3 -метилфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(2,2-дифторбензо [ 1,3]диоксол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -фенилимидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
    1 -(2-метоксипиридин-4-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(5-дифторметилтиофен-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -хлорфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -дифторметил-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(5-метилтиофен-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-3 -ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -метилбензо [й]изоксазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -метил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    2- фтор-5-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрил;
    3- [3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрил;
    2-хлор-4-[3-(4-метилпиридин-3-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бензонитрил;
    1-(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -амино-1Н-индазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -тиено [3,2-с]пиридин-2-илимидазолидин-2-он;
    1 -(1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -амино-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метоксипиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-дифторметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-гидроксиметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-трифторметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -индан-5 -ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(1Н-бензотриазол-5-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -хлоримидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил)-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(2-трифторметилпиридин-4-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-диметоксиметилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(5-хлор-4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(4-метилтиено [3,2-с]пиридин-2-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(бензо [й]тиазол-6-ил)-3 -(4-( 1 -гидроксиэтил)пиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(бензо [й]тиазол-6-ил)-3 -(4-этилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(3-(трифторметил)-1Н-индазол-6-ил)имидазолидин-2-он;
    - 122 021011
    1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-4-этил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3-дигидроимидазол-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-4-этил-3 -пиридин-3 -ил-1,3 -дигидроимидазол-2-он;
    1-бензотиазол-6-ил-3 -пиридин-3-ил-4-трифторметилимидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-1,3 -дигидробензимидазол-2-он; 1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    3-бензотиазол-6-ил-1-пиридин-3-ил-4-трифторметилимидазолидин-2-он; 1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-трифторметилимидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-4,5-диметил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1-бензотиазол-6-ил-3-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    3-(3-бензотиазол-6-ил-2-оксоимидазолидин-1-ил)изоникотинамид;
    1-бензотиазол-6-ил-3-(4-метил-5-трифторметилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-изотиазол-4-ил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(5-трифторметилтиофен-2-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3-[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-3-ил]имидазолидин-2-он; 1-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(4-метилтиено[3,2-с]пиридин-2-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3-[4-(1-гидроксиэтил)пиридин-3 -ил]имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-3 -(4-этилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(4-метилпиридин-3 -ил)-3-(3 -трифторметил-1 Н-индазол-6-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -(3 -циклопропил-1Н-индазол-6-ил)-3 -(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он; 3-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-1-(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3 -пиридин-3-илимидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он;
    3 -бензотиазол-6-ил-4-метил-1 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1-бензотиазол-6-ил-4-метил-3-(4-метилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он;
    1 -бензотиазол-6-ил-4,5-диметил-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он; 1-бензотиазол-6-ил-4,4-диметил-3-пиридин-3-илимидазолидин-2-он и 3 -бензотиазол-6-ил-4-метил-1 -(4-метилпиридин-3 -ил)имидазолидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-(4-метилпиридин-3ил)имидазолидин-2-она (58А):
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17.
  18. 18. Применение по п.17, где заболевание, нарушение или синдром, опосредуемый ингибированием Сур 17, представляют собой воспаление или рак.
  19. 19. Применение по п.18, где рак представляет собой рак простаты.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредуемого ингибированием Сур 17.
  21. 21. Применение по п.20, где заболевание, нарушение или синдром, опосредуемый ингибированием Сур 17, представляют собой воспаление или рак.
  22. 22. Применение по п.21, где рак представляет собой рак простаты.
EA201200049A 2009-06-26 2010-06-24 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17 EA021011B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1500CH2009 2009-06-26
IN2181DE2009 2009-10-21
PCT/EP2010/059029 WO2010149755A1 (en) 2009-06-26 2010-06-24 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200049A1 EA201200049A1 (ru) 2012-08-30
EA021011B1 true EA021011B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=42357251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200049A EA021011B1 (ru) 2009-06-26 2010-06-24 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17

Country Status (44)

Country Link
US (3) US8263635B2 (ru)
EP (1) EP2445903B1 (ru)
JP (1) JP5456891B2 (ru)
KR (1) KR101360725B1 (ru)
CN (1) CN102803250B (ru)
AR (1) AR078228A1 (ru)
AU (1) AU2010264698C1 (ru)
BR (1) BRPI1015568B8 (ru)
CA (1) CA2765983C (ru)
CL (1) CL2011003266A1 (ru)
CO (1) CO6480927A2 (ru)
CR (1) CR20110684A (ru)
CU (1) CU24039B1 (ru)
CY (1) CY1115426T1 (ru)
DK (1) DK2445903T3 (ru)
DO (1) DOP2011000399A (ru)
EA (1) EA021011B1 (ru)
EC (1) ECSP12011625A (ru)
ES (1) ES2475945T3 (ru)
GE (1) GEP20156250B (ru)
HK (1) HK1164876A1 (ru)
HN (1) HN2011003371A (ru)
HR (1) HRP20140593T1 (ru)
IL (1) IL216741A (ru)
JO (1) JO2892B1 (ru)
MA (1) MA33451B1 (ru)
ME (1) ME01886B (ru)
MX (1) MX2011013771A (ru)
MY (1) MY155570A (ru)
NI (1) NI201100223A (ru)
NZ (1) NZ596488A (ru)
PE (1) PE20121048A1 (ru)
PL (1) PL2445903T3 (ru)
PT (1) PT2445903E (ru)
RS (1) RS53384B (ru)
SG (1) SG176105A1 (ru)
SI (1) SI2445903T1 (ru)
SM (1) SMT201400091B (ru)
TN (1) TN2011000611A1 (ru)
TW (1) TWI492942B (ru)
UA (1) UA105794C2 (ru)
UY (1) UY32730A (ru)
WO (1) WO2010149755A1 (ru)
ZA (1) ZA201108373B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010266018B2 (en) 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2012018948A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel treatment of prostate carcinoma
WO2012035078A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
SG10201600077RA (en) 2011-01-11 2016-02-26 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012149413A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
TWI554501B (zh) * 2011-08-26 2016-10-21 Meiji Seika Pharma Co Ltd Manufacture of pest control agents
EP2760870B1 (en) 2011-09-27 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
CN102702223A (zh) * 2012-05-28 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
CA2872541A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Novartis Ag Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
CA2902335C (en) 2013-03-14 2021-09-14 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
TW201534586A (zh) * 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
WO2014202505A1 (de) 2013-06-20 2014-12-24 Bayer Cropscience Ag Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
RU2016116915A (ru) * 2013-10-01 2017-11-13 Новартис Аг Комбинация
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
US10093620B2 (en) 2014-09-12 2018-10-09 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
US9783527B2 (en) * 2014-09-16 2017-10-10 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
JP6734277B2 (ja) 2015-07-17 2020-08-05 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
SG11201803520PA (en) 2015-11-03 2018-05-30 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
JP2019525896A (ja) * 2016-06-06 2019-09-12 マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ プロテアソーム阻害薬
WO2017211818A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-14 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Proteasome inhibitors
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018080933A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione
JP6768083B2 (ja) 2016-12-27 2020-10-14 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤
CN108264509B (zh) * 2016-12-30 2021-05-04 复旦大学 取代的苯并噻吩并[2，3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019043208A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CU24627B1 (es) * 2018-03-22 2022-11-07 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de imidazolidin-2-ona sustituidos como inhibidores de prmt5
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2021026454A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202321210A (zh) * 2021-07-22 2023-06-01 瑞士商諾華公司 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物
CN115304591B (zh) * 2022-07-08 2024-10-01 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5519036A (en) * 1993-02-22 1996-05-21 Karl Thomae Gmbh Cyclic derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO2004009558A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
WO2009078992A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
WO2009097567A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2009143039A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL39283A (en) 1971-05-03 1976-01-30 Ciba Geigy Ag Substituted 2-oxo or thioxo-3-(5-nitro-imidazol-2-yl)-tetrahydroimidazoles and their manufacture
CH590266A5 (ru) * 1972-10-04 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
DE2701794A1 (de) * 1976-01-21 1977-07-28 Ciba Geigy Ag Oxigenierte n-aryl-diazacyclen
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
NZ224288A (en) 1987-04-22 1989-12-21 Merrell Dow Pharma 17b-(cyclopropylamino)androst-5-en-3b-ol and related compounds and methods using these for treatment of non-humans
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US4966898A (en) 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
WO1992015404A1 (en) 1991-03-01 1992-09-17 S.L. Electrostatic Technology, Inc. Powder coating method for producing circuit board laminae and the like
US5145845A (en) 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5457102A (en) 1994-07-07 1995-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives
GB2265624B (en) 1992-03-31 1995-04-19 British Tech Group 17-substituted steroids useful in cancer treatment
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5270329A (en) * 1992-12-10 1993-12-14 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
GB9310635D0 (en) 1993-05-21 1993-07-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
HUT75871A (en) 1993-09-30 1997-05-28 Yamanouchi Co Azole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
SG49321A1 (en) 1993-09-30 1998-05-18 British Tech Group Synthesis of 17-(3-pyridyl) steroids
WO1996014090A1 (en) 1994-11-07 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions comprising carbazoles and cyclodextrins
JPH08176111A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Ｎ，ｎ′−ジ置換エチレンジアミン誘導体及びそれらを用いたｎ，ｎ′−ジ置換イミダゾリジノン誘導体の製造方法
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
AU6015796A (en) 1995-06-14 1997-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole derivatives and medicinal composition thereof
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AU1592697A (en) 1995-08-22 1997-03-19 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1997044339A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
CN1117732C (zh) 1997-10-02 2003-08-13 第一制药株式会社 新型二氢萘化合物及其制备方法
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
UA71587C2 (ru) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
WO2001054694A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
NO312876B1 (no) * 2000-07-21 2002-07-15 Balans Man As Regulerbar stol
AU2001288605A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
EA200500378A1 (ru) 2002-09-18 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые соединения имидазола в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (tgf)
GB0418900D0 (en) 2004-08-24 2004-09-29 Btg Int Ltd Novel salt forms
WO2006078698A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Cengent Therapeutics, Inc. 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases
PL1853619T3 (pl) 2005-03-02 2011-03-31 Univ Maryland 3-beta-Hydroksy-17-(1H-benzimidazol-1-ilo)-androsta-5,16-dien do zastosowania do leczenia choroby prostaty
WO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
EP2010524A2 (en) 2006-03-21 2009-01-07 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
KR20090060306A (ko) 2006-08-25 2009-06-11 코우가 바이오테크놀로지, 인크. 비타민 ｄ 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US20100035918A1 (en) 2007-01-30 2010-02-11 Biogen Idec Ma Inc Imidazolone Compounds and Methods of Making and Using the Same
WO2008154382A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
CN101084881B (zh) 2007-06-23 2012-08-29 淮北辉克药业有限公司 靶向速释泡腾制剂及其制备方法
CN102131801B (zh) 2008-06-25 2015-04-08 福拉姆医药股份有限公司 1,2-二取代的杂环化合物
CN102119152B (zh) 2008-06-27 2014-07-02 诺华股份有限公司 有机化合物
WO2010045303A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
WO2010099518A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
US8791094B2 (en) 2009-08-07 2014-07-29 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Treatment of prostate cancer
EP2499151A4 (en) 2009-11-13 2013-03-20 Tokai Pharmaceuticals Inc MAMMALIAN STEROID METABOLITES
US20110178065A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Biomarin Pharmaceutical Inc. Novel cyp17 inhibitors
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5519036A (en) * 1993-02-22 1996-05-21 Karl Thomae Gmbh Cyclic derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO2004009558A2 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
WO2009078992A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
WO2009097567A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2009143039A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. SACZEWSKI: "2-Chloro-4,5-dihydroimidazole". SYNTHESIS, 1 February, 1984 (1984-02-01), pages 170-172, XP002595042, compounds 8a, 8b *
NJAR V.C.O ET AL.: "INHIBITORS OF 17ALPHA-HYDROXYLASE/17,20-LYASE (CYP 17): POTENTIAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER". CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, NL, vol. 5, no. 3, 1 March, 1999 (1999-03-01), pages 163-180, XP001120335, ISSN: 1381-6128, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2765983A1 (en) 2010-12-29
HK1164876A1 (en) 2012-09-28
CN102803250B (zh) 2014-04-16
HRP20140593T1 (hr) 2014-08-01
UA105794C2 (ru) 2014-06-25
ZA201108373B (en) 2012-07-25
ME01886B (me) 2014-12-20
US20100331326A1 (en) 2010-12-30
USRE45173E1 (en) 2014-09-30
PE20121048A1 (es) 2012-08-25
WO2010149755A1 (en) 2010-12-29
TWI492942B (zh) 2015-07-21
TW201103915A (en) 2011-02-01
CU20110235A7 (es) 2012-06-21
JP2012530763A (ja) 2012-12-06
CO6480927A2 (es) 2012-07-16
NZ596488A (en) 2012-11-30
CU24039B1 (es) 2014-11-27
DOP2011000399A (es) 2012-01-15
CN102803250A (zh) 2012-11-28
JP5456891B2 (ja) 2014-04-02
US8263635B2 (en) 2012-09-11
BRPI1015568A2 (pt) 2016-08-16
SG176105A1 (en) 2011-12-29
BRPI1015568B8 (pt) 2021-05-25
PL2445903T3 (pl) 2014-08-29
US20140228394A1 (en) 2014-08-14
AU2010264698A1 (en) 2011-12-08
DK2445903T3 (da) 2014-06-23
EP2445903A1 (en) 2012-05-02
MA33451B1 (fr) 2012-07-03
HN2011003371A (es) 2015-08-10
IL216741A0 (en) 2012-02-29
NI201100223A (es) 2012-08-03
UY32730A (es) 2011-01-31
AU2010264698C1 (en) 2013-05-16
AU2010264698B2 (en) 2012-10-18
TN2011000611A1 (en) 2013-05-24
EP2445903B1 (en) 2014-03-26
CR20110684A (es) 2012-02-15
KR101360725B1 (ko) 2014-02-07
MY155570A (en) 2015-10-30
SI2445903T1 (sl) 2014-07-31
AR078228A1 (es) 2011-10-26
ES2475945T3 (es) 2014-07-11
EA201200049A1 (ru) 2012-08-30
MX2011013771A (es) 2012-02-22
PT2445903E (pt) 2014-07-08
CY1115426T1 (el) 2017-01-04
ECSP12011625A (es) 2012-02-29
CA2765983C (en) 2017-11-14
SMT201400091B (it) 2014-09-08
KR20120035195A (ko) 2012-04-13
JO2892B1 (en) 2015-09-15
RS53384B (en) 2014-10-31
GEP20156250B (en) 2015-02-25
IL216741A (en) 2015-08-31
BRPI1015568B1 (pt) 2020-11-17
CL2011003266A1 (es) 2012-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021011B1 (ru) 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17
CA3007462C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3027500A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2020210828A1 (en) (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
SG182187A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
EA014230B1 (ru) Замещенные бензимидазолы в качестве ингибиторов киназ
TW201102386A (en) 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
WO2018191146A1 (en) Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JP2021506838A (ja) 非環式ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
WO2021263203A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US9339501B2 (en) 17a-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
WO2024039901A2 (en) Cdk2 degraders and uses thereof
BOCK et al. Patent 2765983 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM