CN102702223A - 一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，是以5-溴噻吩-2-甲醛为起始原料，依次与丙二酸、氯甲酸甲酯和叠氮化钠反应、关环、羟基转化为氯，得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。
背景技术
2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶为灰白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。
2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备，是以5-溴噻吩-2-甲醛为起始原料，依次与丙二酸、氯甲酸甲酯和叠氮化钠反应、关环、羟基转化为氯，得到目标化合物。
发明内容
本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。
本发明提供式（5）化合物 
。
本发明还提供由式（4）化合物
氨化制备式（5）化合物的方法
该方法是由2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用氧氯化磷把羟基转化为氯，反应温度0~回流温度，优选回流温度；反应时间2~16小时，优选3小时。
本发明提供由式（3）化合物
制备式（4）化合物的方法
3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮关环，反应溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇甲醚，优选二苯醚；反应温度室温~220度，优选220度左右；反应时间1~16小时，优选1~2小时。
本发明提供由式（2）化合物
制备式（3）化合物的方法
3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸、氯甲酸甲酯混合与叠氮化钠反应，反应溶剂包括但不限于丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，优选丙酮；反应温度-20~30度，优选室温；反应时间1~24小时，优选1小时左右。
本发明提供由式（1）化合物
制备式（2）化合物的方法
5-溴噻吩-2-甲醛与丙二酸反应，反应溶剂包括但不限于吡啶、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，优选吡啶；反应温度20~回流温度，优选回流温度；反应时间12~16小时；重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯和甲苯，优选乙醇。
具体实施方式
实施例1
在1L三口瓶中投入50克5-溴噻吩-2-甲醛、250毫升吡啶、3毫升哌啶和45克丙二酸，回流过夜，TLC显示反应完全。将反应液蒸干，倒入水中，盐酸调PH~2，粗产品用乙醇重结晶，得46克3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸。
实施例2
在1L三口瓶中投入26.2克3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸、17.2克三乙胺以及800毫升丙酮，冰浴冷却，加入13.4克氯甲酸甲酯，室温搅拌20分钟，分批加入11.1克叠氮化钠，室温搅拌30分钟，加入200毫升水，减压蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩到约150毫升，进入下一步。
实施例3
在500毫升三口瓶中投入300毫升二苯醚，加热到150oC，滴加约150毫升3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮的二氯甲烷溶液，滴完后，温度升到220度，保温搅拌1小时，反应液冷却至室温，得18.2克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮。
实施例4
在500毫升三口瓶中投入10克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮和300毫升氧氯化磷，加热回流3小时。冷却至室温，把反应液慢慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得7.8克目标化合物化合物2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶。
Claims (5)
1.一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，5-溴噻吩-2-甲醛与丙二酸，反应得化合物3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸，3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸溶于丙酮，加入三乙胺，冷却下加入氯甲酸甲酯，混合物与叠氮化钠反应, 得到3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮，在加入二苯醚，滴加3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮,关环得2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮，用氧氯化磷处理，得目标化合物。
2.如权利要求1所述2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，其特征在于：5-溴噻吩-2-甲醛与丙二酸反应，反应溶剂包括但不限于吡啶、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，反应温度20~回流温度，反应时间6~24小时，重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯和甲苯。
3.如权利要求1所述2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，其特征在于：3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸、氯甲酸甲酯混合与叠氮化钠反应, 反应溶剂包括但不限于丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，反应温度-20~30度，反应时间1~24小时。
4.如权利要求1所述2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，其特征在于：3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮关环，反应溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇甲醚，反应温度室温~220度，反应时间1~16小时。
5.如权利要求1所述2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法，其特征在于：2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用氧氯化磷把羟基转化为氯，反应温度0~回流温度，反应时间2~16小时。
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- 2012-05-28 CN CN2012101668980A patent/CN102702223A/zh active Pending
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