BR112021011989A2 - Inibidores de kif18a - Google Patents

Abstract

inibidores de kif18a. compostos da fórmula (i): (i), como aqui definido, e seus intermediários sintéticos, que são capazes de modular a proteína kif18a, influenciando assim o processo de ciclo celular e proliferação celular para tratar câncer e doenças relacionadas ao câncer. a invenção também inclui composições farmacêuticas, incluindo os compostos e métodos de tratamento de estados de doença relacionados à atividade de kif18a.

Description

INIBIDORES DE KIF18A

[0001] A invenção se refere ao campo dos agentes farmacêuticos e, mais especificamente, é dirigida a compostos e composições úteis para a modulação de KIF18A, e a utilizações e métodos para gestão de proliferação celular e para o tratamento de câncer. Antecedentes da invenção

[0002] O câncer é uma das doenças mais disseminadas que afligem a humanidade e uma das principais causas de morte em todo o mundo. Em um esforço para encontrar um tratamento eficaz ou uma cura para um ou mais dos vários tipos de câncer, nas últimas duas décadas, vários grupos investiram uma quantidade enorme de tempo, esforço e recursos financeiros. No entanto, até o momento, dos tratamentos e terapias disponíveis para o câncer, apenas algumas oferecem algum grau considerável de sucesso.

[0003] O câncer é frequentemente caracterizado pela proliferação celular desregulada. Danos em um ou mais genes, responsáveis pelas vias celulares, que controlam o progresso da proliferação através do ciclo celular e do ciclo do centrossoma, podem causar a perda da regulação normal da proliferação celular. Esses genes desregulados podem codificar várias proteínas supressoras de tumor ou oncogene, que participam em uma cascata de eventos, levando à progressão do ciclo celular e à proliferação celular não verificada. Várias proteínas quinase e cinesina foram identificadas, as quais desempenham papéis importantes no ciclo celular e na regulação e progressão mitótica de células normais em divisão e células cancerígenas.

[0004] As cinesinas são motores moleculares que desempenham papéis importantes na divisão celular e no transporte de vesículas e organelos intracelulares. A cinesina mitótica desempenha papéis em vários aspectos da montagem de fuso, segregação cromossômica, a separação e dinâmica centrossoma (revisto em O. Rath e F. Kozielski, Nature Review Cancer, 12:527-39, 2012). As cinesinas humanas são categorizadas em 14 subfamílias com base na homologia de sequência dentro do chamado “domínio motor”, este domina a atividade de ATPase que impulsiona o movimento unidirecional ao longo dos microtúbulos (MTs). O domínio não motor destas proteínas é responsável pela fixação da carga; uma "carga" pode incluir qualquer um de uma variedade de diferentes organelos membranosos, sistemas de suporte de transdução de sinal e cromossomos. As cinesinas usam a energia da hidrólise do ATP para mover a carga ao longo dos microtúbulos polarizados. Assim, as cinesinas são frequentemente chamadas de motoras dirigidas “extremidades-mais” ou “extremidades- menos”.

[0005] O gene KIF18A pertence à subfamília Cinesina-8 e é uma motora dirigida à extremidade-mais. Acredita-se que KIF18A influencie a dinâmica na extremidade-mais dos microtúbulos cinetocóricos para controlar o posicionamento correto do cromossomo e a tensão do fuso. O esgotamento de KIF18A humano leva a fusos mais longos, aumento da oscilação cromossômica na metáfase e ativação do ponto de verificação da montagem do fuso mitótico em células de câncer cervical HeLa (MI Mayr et al, Current Biology 17, 488–98, 2007). KIF18A parece ser um alvo viável para o tratamento do câncer. KIF18A é sobre-expresso em vários tipos de câncer,

incluindo, mas não se limitando a, câncer de cólon, mama, pulmão, pâncreas, próstata, bexiga, cabeça, pescoço, colo do útero e ovário. Além disso, a deleção genética ou inativação, ou inibição de KIF18A afeta o aparelho de fuso mitótico em linhas de células cancerígenas. Particularmente, descobriu- se que a inibição de KIF18A induz à paragem de células mitóticas, uma vulnerabilidade conhecida que pode promover a morte celular em mitose por meio de apoptose, catástrofe mitótica ou letalidade conduzida por multipolaridade ou morte após deslizamento mitótico na interfase. Consequentemente, tem havido um grande interesse em encontrar inibidores das proteínas KIF18A.

[0006] Assim, a inibição da atividade de ATPase KIF18A é uma abordagem promissora para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer. Sumário da invenção

[0007] A presente invenção fornece uma nova classe de compostos úteis para a modulação da proteína KIF18A sozinha ou num complexo ligada com microtúbulos para tratar afeções e/ou doenças mediadas por KIF18A, incluindo o câncer, inflamação, ou patologias dos cílios.

[0008] Os compostos fornecidos pela invenção têm atividade moduladora de KIF18A baseada em MT e, em particular, atividade inibidora de KIF18A. Para este fim, a invenção também fornece o uso destes compostos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na preparação e fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratamento terapêutico, profilático, agudo ou crônico de doenças e distúrbios mediados por KIF18A, incluindo sem limitação, câncer. Assim, os compostos da invenção são úteis na fabricação de medicamentos anticâncer. A invenção também fornece processos para preparar compostos de Fórmula I, bem como intermediários úteis em tais processos.

[0009] Na modalidade 1, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), Um composto de Fórmula I: (I); ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: X1 é N ou -CR6; R1 é -CN, ou um grupo -Z-R12 em que Z é -C0-4alq-, -NR11-, -NR11SO2-, -SO2NR11-, -NR11-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, C0-4alq-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR11-, -C=N(OH)-, ou -NR11(C=O); ou o grupo -Z-R12 é -N=S(=O)-(R12)2, em que os dois pares de R12 podem, alternativamente, combinar-se com o átomo de enxofre ligado a cada um deles para formar um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; R2 é halo ou um grupo –Y-R13, em que Y é -C0-4alq-, -N(C0- 1alq)-C0-4alq-, -C(=O)NRaRa(C1-4alq), -O-C0-4alq-, S, S=O, S(=O)2, -SO2NR13, ou -S(=O)(=NH)-; R3 é H, C1-4alq, ou C1-4haloalq; R4 é H, halo, R4a ou R4b;

R5 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq; R6 é H, halo, C1-8alq, C1-4haloalq, -O-C1-8alq, ou -O-R6a; em que R6a é um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; R7 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq; R8 é H, halo, C1-8alq, C1-4haloalq, -OH, -O-R8a, ou -O-R8b; R9 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq; Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em

, , , e ; Cada um de R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, e R10j é H, halo, R10k, ou R10l; ou alternativamente, cada um dos pares R10a e R10b, R10c e R10d, R10e e R10f, R10g e R10h, ou R10i e R10j, independentemente, podem combinar-se com o átomo de carbono ligado para cada um deles de modo a formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5, 6 membros espiro para o anel Rx; em que o referido anel monocíclico de 3, 4, 5, 6 membros contem 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S, e ainda em que o referido anel monocíclico de 3, 4, 5, 6 membros é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -NRaRa, ou oxo; R11 é H, R11a ou R11b; R12 é H, R12a ou R12b; R13 é R13a ou R13b;

R4a, R8a, R10k, R11a, R12a, e R13a é independentemente, em cada caso, selecionado a partir do grupo que consiste em anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-

6alqORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-

6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=O)Rb, -C1-

6alqOC(=O)Rb, -C1-6alqC(=O)NRaRa, -C1-6alqC(=O)ORa, R14, e oxo; R4b, R8b, R10l, R11b, R12b, e R13b é independentemente, em cada caso, selecionado do grupo que consiste em C1-6alq substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, -ORa, -OC1-4haloalq, ou CN; R14 é independentemente, em cada caso, selecionado a partir do grupo que consiste em anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomo selecionado de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa,

-OC1-4haloalq,CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -C1- 6alqN(Ra)C(=O)Rb, -C1-6alqOC(=O)Rb, -C1-6alqC(=O)NRaRa, -C1-6alqC(=O)ORa, e oxo; Ra é independentemente, em cada caso H ou Rb; e Rb é independentemente, em cada caso, C1-6alq, fenila, ou benzila, em que C1-6alq está sendo substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, -OH, -OC1-4alq, -NH2, -NHC1-4alq, -OC(=O)C1-4alq, ou -N(C1- 4alq)C1-4alq; a fenila ou benzila está a ser substituída por 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, C1-4alq, C1-3haloalq, -OH, -OC1-4alq, -NH2, -NHC1-4alq, -OC(=O)C1-4alq, ou -N(C1- 4alq)C1-4alq.

[0010] Na modalidades 2, a presente invenção fornece compostos em que X1 é N; tendo a fórmula (Ia): (Ia)

[0011] Na modalidades 3, a presente invenção fornece compostos em que X1 é -CR6; tendo a fórmula (Ib):

(Ib).

[0012] Na modalidades 4, a presente invenção fornece compostos em que R3 é H ou metila. Preferencialmente, R3 é H.

[0013] Na modalidade 5, a presente invenção fornece compostos em que cada um de R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, e R10j é H, halo, C1-6alq, ou C1-4haloalq; e cada um do par R10a e R10b combinam com o átomo de carbono ligado a cada um deles formando um anel monocíclico saturado de 3, 4, ou 5 membros espiro com anel Rx; em que o referido anel contém 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S.

[0014] Na modalidade 6, a presente invenção fornece compostos em que cada um de R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, e R10j é H, metila ou etila; e cada um do par R10a e R10b combinam com o átomo de carbono ligado a cada um deles formando um anel de ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila espiro com anel Rx.

[0015] Na modalidade 7, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-6, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o grupo é selecionado de: .

[0016] Na modalidade 8, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-7, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o grupo é .

[0017] Na modalidade 9, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-8, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é -CN, ou um grupo -Z-R12, em que Z é uma ligação, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, ou -NH(C=O)-; e R12 é selecionado a partir de: (a) H; (b) ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, imidazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila,

, ou ; em que cada anel referido é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de, em que cada anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 OH, F, metila, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3, NH2, CN, e oxo; ou (c) C1-6alq substituído por 0, 1, 2 ou 3 OH, F, -C(=O)OCH3, -NH2, -NH(CH3), ou -N(CH3)2.

[0018] Na modalidade 10, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-9, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é -CN, ou um grupo -Z-R12, em que Z está ausente, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, ou -NH(C=O)-; e (a) R12 é H; (b) R12 é oxetanila, ciclopropila; ou (c) R12 é C1-6alq substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH.

[0019] Na modalidade 11, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-10, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o grupo -Z-R12 é - N=S(=O)-(R12)2, em que os dois pares de R12 podem, alternativamente, combinar-se com o átomo de enxofre ligado a cada um deles para formar um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; que é selecionado a partir de:

, , ou .

[0020] Na modalidade 12, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-11, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é um grupo -Z-R12, em que Z é -NHSO2- ou -SO2NH-; e R12 é oxetanila, ciclopropila, ou R12 é C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH.

[0021] Na modalidade 13, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-12, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é um grupo -Z-R12, em que Z é -NHSO2- e R12 é –CH2-CH2-OH.

[0022] Na modalidade 14, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-13, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é halo ou um grupo – Y-R13, em que Y é uma ligação, -NH-, -NH-(CH2)0-4-, ou -O- (CH2)0-4; e R13 é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou anel bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8-, 9-, 10-, de 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomo selecionado de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -OH, -OC1- 4haloalq, CN, R14, e oxo; ou R13 é C1-6alq substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, -OH, -OC1-4haloalq, ou CN.

[0023] Na modalidade 15, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-14, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é um anel monocíclico saturado de 5 ou 6 membros em que cada referido anel contém

0, 1 ou 2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O, e em que cada referido anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -OH, -OC1-4haloalq, CN, R14, e oxo.

[0024] Na modalidade 16, o presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-15 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é (a) halo; (b) um grupo –Y-R13, em que Y é uma ligação; e R13 é morfolinila, piperidinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, ; cada referido anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, metila, CF3, -OH,

-OCHF2, CN, e oxo; ou (c) um grupo –Y-R13, em que Y é NH, - O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)-(CH2)-, ou -O-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, e em que R13 é ; ; ; ou R13 é C1-6alq substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupo(s) selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, CF3, -OH, ou CN.

[0025] Na modalidade 17, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-16, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é morfolinila ou piperidinila substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, metila, CF3, -OH, -OCHF2, CN ou oxo

[0026] Na modalidade 18, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-17, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é morfolinila substituída por 1, 2 ou 3 grupo(s) metila.

[0027] Na modalidade 19, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-18, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é piperidinila substituída por 1, 2 ou 3 grupos flúor.

[0028] Na modalidade 20, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-19, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2 é .

[0029] Na modalidade 21, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-20, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Z é uma ligação, -NH-,

-NHSO2-, -SO2NH-, -N=S(=O)<(Ra)2 (em que cada R11 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, ou isopropila), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, ou -NH(C=O)-.

[0030] Na modalidade 22, o presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-21 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R12 é selecionado a partir de (a) H; (b) C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, ou ciclopropila; ou (c) um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomos selecionado de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -C1-6alqOH, -OH, -OCH3, -NH2, ou oxo.

[0031] Na modalidade 23, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-22, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R12 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila ou 1,3,4 -oxatiazinanila.

[0032] Na modalidade 24, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-23, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R4 é selecionado a partir de (a) H; (b) C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH; ou (c) ciclopropila.

[0033] Na modalidade 25, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-24, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R4 é metila.

[0034] Na modalidade 26, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-25, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R5 é H.

[0035] Na modalidade 27, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-26, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R6 é H ou F.

[0036] Na modalidade 28, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-27, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R7 é H ou F.

[0037] Na modalidade 29, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-28, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R8 é H.

[0038] Na modalidade 30, a presente invenção fornece compostos de acordo com as modalidades 1-29, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R9 é H.

[0039] Na modalidade 31, a presente invenção fornece um composto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, selecionado a partir de: Ex. # Estrutura Química Nome N-(2-((1-Hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4- 1 il)-4- (metilsulfonil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

Ex. # Estrutura Química Nome N-(2-((1-Hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4- 1-7 il)-4-(N-(3- metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(2- Hidroxipropan-2- il)pirimidin-4-il)- 4-(N-(3-metiloxetan- 2 3-il)sulfamoil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4- 2-4 (N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 2-8 il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((1-

Ex. # Estrutura Química Nome metilciclopropano)- 1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(R)-4-((2- Hidroxietil)sulfonam ido)-N-(6-metil-2- (2- 3 metilmorfolino)pirim idin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 4 il)-4-((2- hidroxietil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- 5-1 metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamid o)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 5-2 il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 6-7 il)-4- (etilsulfonamido)-2- (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- 7 metilpirimidin-4- il)-4-((2- hidroxietil)sulfonam ido)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-5-fluoro-4-((2- 8-1 hidroxi-1- metiletil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-5-fluoro-4-((2- 8-2 hidroxi-1- metiletil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- 10-1 il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2-

Ex. # Estrutura Química Nome hidroxipropil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(S)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 10-2 il)-4-((2- hidroxipropil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 12 il)-4-((2- hidroxietil)sulfonil )-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- 13-1 metilpirimidin-4- il)-4-((1- hidroxipropan-2- il)sulfonil)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 13-2 il)-4-((1- hidroxipropan-2- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 14 il)-4-((1-hidroxi-2- metilpropan-2- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluorociclo- hexil)-6- 15 metilpirimidin-4- il)-4-((2- hidroxietil)sulfonam ido)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 16-1 il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)s ulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 16-2 il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)s ulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4- 17 (N-(2- hidroxietil)sulfamoi l)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

2-(6- Azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimi doil)-N-(2-(4,4- 18-1 difluoro-1- piperidinil)-6- metil-4- pirimidinil)benzamid a 2-(6- Azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-(S- ciclopropilsulfonimi doil)-N-(2-(4,4- 18-2 difluoro-1- piperidinil)-6- metil-4- pirimidinil)benzamid a (N1-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 20 il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6-

Ex. # Estrutura Química Nome azaspiro[2.5]octan- 6-il)tereftalamida 4-(Azetidin-3- ilsulfonil)-N-(2- (4,4- difluoropiperidin-1- 21 il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 22 il)-4-((1- metilazetidin-3- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0040] Na sub-modalidade 31a, a presente invenção fornece N-(2-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0041] Na sub-modalidade 31b, a presente invenção fornece N-(2-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0042] Na sub-modalidade 31c, a presente invenção fornece N-(2-(2-Hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-4-(N-(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0043] Na sub-modalidade 31d, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-4-il)-4-(N-(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0044] Na sub-modalidade 31e, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0045] Na sub-modalidade 31f, a presente invenção fornece (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6-metil-2-(2- metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida , ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0046] Na sub-modalidade 31g, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0047] Na sub-modalidade 31h, a presente invenção fornece (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0048] Na sub-modalidade 31i, a presente invenção fornece (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0049] Na sub-modalidade 31j, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- (etilsulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0050] Na sub-modalidade 31k, a presente invenção fornece N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0051] Na sub-modalidade 31l, a presente invenção fornece (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0052] Na sub-modalidade 31m, a presente invenção fornece (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0053] Na sub-modalidade 31n, a presente invenção fornece (R)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0054] Na sub-modalidade 31o, a presente invenção fornece (S)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0055] Na sub-modalidade 31p, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((2-hidroxietil)sulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0056] Na sub-modalidade 31q, a presente invenção fornece (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((1-hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0057] Na sub-modalidade 31r, a presente invenção fornece (R)-N- (2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((1-hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0058] Na sub-modalidade 31s, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0059] Na sub-modalidade 31t, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluorociclo-hexil)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0060] Na sub-modalidade 31u, a presente invenção fornece (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-

il)-4-((2-fluoro-1-(hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0061] Na sub-modalidade 31v, a presente invenção fornece (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)-4-((2-fluoro-1-(hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0062] Na sub-modalidade 31w, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-4-il)-4-(N-(2- hidroxietil)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0063] Na sub-modalidade 31x, a presente invenção fornece 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4-difluoro-1- piperidinil)-6-metil-4-pirimidinil)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0064] Na sub-modalidade 31y, a presente invenção fornece 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(S- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4-difluoro-1- piperidinil)-6-metil-4-pirimidinil)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0065] Na sub-modalidade 31z, a presente invenção fornece (N1-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0066] Na sub-modalidade 31aa, a presente invenção fornece 4-(Azetidin-3-ilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0067] Na sub-modalidade 31ab, a presente invenção fornece N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((1-metilazetidin-3-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0068] Na modalidade 32, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

[0069] Na modalidade 33, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma afeção que pode ser tratada com inibidores de KIF18a, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com as modalidades 1 a 31, ou a composição de acordo com a modalidade 31.

[0070] Na modalidade 34, a presente invenção fornece o método da modalidade 33, em que a referida afeção é câncer selecionado do grupo que consiste em (a) um tumor sólido ou derivado hematologicamente selecionado de câncer do câncer de bexiga, endométrio, células escamosas do pulmão, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, cérebro, cabeça e pescoço, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele, (b) um tumor hematopoiético de linhagem linfoide selecionada de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett, (c) um tumor hematopoiético de linhagem mieloide selecionado de leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica (d) um tumor de origem mesenquimal selecionado de fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, (e) um tumor do sistema nervoso central e periférico selecionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannoma, ou (f) um melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireoide ou sarcoma de Kaposi.

[0071] Em uma sub-modalidade 34a, a presente invenção fornece o método da modalidade 33, em que a referida afeção é câncer selecionado do grupo que consiste em melanoma, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de mama, câncer de cólon, sarcoma ou leucemia. Ver: Zhang C. et. al., “Kif18A is involved in human breast carcinogenesis”, Carcinogenesis, Set 2010;31(9):1676-84. doi: 10.1093/carcin/bgq134. Epub 1 Jul 2010. Ver também: (1) https://www.proteinatlas.org/ENSG00000121621- KIF18A/pathology; (2) Nagahara, M. et. al., “Kinesin 18A expression: clinical relevance to colorectal cancer progression”, Int. J. Cancer: 129, 2543–2552 (2011) VC 2011 UIC; e (3) Yu, Y. et. al., “The Role of Kinesin Family Proteins in Tumorigenesis and Progression - Potential Biomarkers and Molecular Targets for Cancer Therapy”, Cancer 2010;116:5150–60. VC 2010 American Cancer Society. Em uma sub-modalidade 34b, a presente invenção fornece o método da modalidade 33, em que a referida afeção é qualquer um dos cânceres especificados nas modalidades (a), (b), (c), (d), (e) ou (f).

[0072] Na modalidade 35, a presente invenção fornece um método para reduzir o tamanho de um tumor sólido em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição de acordo com a modalidade 32.

[0073] Na modalidade 36, a presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio de proliferação celular em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição de acordo com a modalidade 32.

[0074] Na modalidade 37, a presente invenção fornece um método de inibição de KIF18A em uma célula, compreendendo o contato da célula com um composto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição de acordo com modalidade

32.

[0075] Na modalidade 38, o invenção fornece o uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição farmacêutica de acordo com a modalidade 32, na preparação de um medicamento para o tratamento uma condição que pode ser tratada com inibidores de KIF18a.

[0076] Na modalidade 39, a invenção fornece o uso das modalidades 38, em que a afeção é câncer selecionado do grupo que consiste em (a) um tumor sólido ou derivado hematologicamente selecionado de câncer do câncer de bexiga,

endométrio, células escamosas do pulmão, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, cérebro, cabeça e pescoço, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele, (b) um tumor hematopoiético de linhagem linfoide selecionada de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett, (c) um tumor hematopoiético de linhagem mieloide selecionado de leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica (d) um tumor de origem mesenquimal selecionado de fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, (e) um tumor do sistema nervoso central e periférico selecionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannoma, ou (f) um melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireoide ou sarcoma de Kaposi.

[0077] Em uma sub-modalidade 39a, a presente invenção fornece o uso da modalidade 33, em que a referida afeção é qualquer um dos cânceres especificados nas modalidades (a), (b), (c), (d), (e) ou (f).

[0078] Na modalidade 40, o invenção fornece o uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição farmacêutica de acordo com a modalidade 32, na preparação de um medicamento para reduzir o tamanho de um tumor sólido em um sujeito.

[0079] Na modalidade 41, o invenção fornece o uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição farmacêutica de acordo com a modalidade 32, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular em um sujeito.

[0080] Na modalidade 42, o invenção fornece o uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, ou a composição farmacêutica de acordo com a modalidade 32, na preparação de um medicamento para inibir KIF18A em uma célula.

[0081] Na modalidade 43, a invenção fornece um método de preparação de um composto de Fórmula (I), conforme aqui descrito.

[0082] Na modalidade 44, a invenção fornece um composto intermediário usado no método de preparação de um composto de Fórmula (I), conforme aqui descrito.

[0083] Deve ser entendido que a referência acima a qualquer modalidade se destina a incluir qualquer e todas as suas sub-modalidades. Por exemplo, a referência à modalidade 31 inclui referência às sub-modalidades 31a-31ab.

[0084] A presente invenção inclui todos os compostos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.

[0085] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 38Cl, flúor, tais como 18F,

iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.

[0086] Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição em tecidos de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente úteis para este propósito considerando a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.

[0087] A substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, ou seja, 2H, pode originar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e consequentemente pode ser preferencial em algumas circunstâncias.

[0088] A substituição por isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor pelo substrato.

[0089] Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente isotopicamente marcado adequado em vez do reagente não marcado previamente empregue.

[0090] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode estar isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[0091] Modalidades específicas da presente invenção incluem os compostos exemplificados nos Exemplos abaixo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, solvatos, polimorfos, estereoisômeros, metabólitos, pró-fármacos e outros derivados dos mesmos.

[0092] A menos que especificado de outra forma, as seguintes definições se aplicam aos termos encontrados no relatório descritivo e nas reivindicações: “Cα-βalq”" significa um grupo alquila compreendendo um mínimo de átomos de carbono α e um máximo de átomos de carbono β em uma relação ramificada ou linear ou qualquer combinação dos três, em que α e β representam números inteiros. Os grupos alquila descritos nesta seção também podem conter uma ou duas ligações duplas ou triplas. Uma designação de C0alq indica uma ligação direta. Exemplos de C1-6alquila incluem, mas não estão limitados ao seguinte: .

[0093] "Grupo benzo", sozinho ou em combinação, significa o radical divalente C4H4=, uma representação do qual é-CH=CH- CH=CH-, que quando vicinalmente ligado a outro anel forma um anel tipo benzeno por exemplo tetra-hidronaftileno, indol e semelhantes.

[0094] Os termos "oxo" e "tioxo" representam os grupos =O (como em carbonil) e =S (como em tiocarbonil), respetivamente.

[0095] “Halo” ou “halogênio” significa um átomo de halogênio selecionado de F, Cl, Br e I.

[0096] “Cα-βhaloalq” significa um grupo alq, como descrito acima, em que qualquer número - pelo menos um - dos átomos de hidrogênio ligados à cadeia alq são substituídos por F, Cl, Br ou I.

[0097] O grupo N(Ra)Ra e semelhantes incluem substituintes onde os dois grupos Ra juntos formam um anel, opcionalmente incluindo um átomo de N, O ou S, e incluem grupos, tais como: Ra Ra Ra Ra a

N N NR N O N .

[0098] O grupo N(Cα-βalq) Cα-βalq, em que α e β são conforme definidos acima, incluem substituintes onde os dois grupos Cα-βalq juntos formam um anel, opcionalmente incluindo um N, O ou S, e incluem grupos tais como .

[0099] “Anel bicíclico” significa um grupo que apresenta dois anéis unidos. Um anel bicíclico pode ser carbocíclico (todos os átomos do anel são carbonos) ou heterocíclico (os átomos do anel consistem, por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos, tais como N, O ou S, além de átomos de carbono). Os dois anéis podem ser alifáticos (por exemplo, decalina e norbornano), ou podem ser aromáticos (por exemplo, naftaleno), ou uma combinação de alifáticos e aromáticos (por exemplo, tetralina). Os anéis bicíclicos incluem (a) compostos espirocíclicos, em que os dois anéis partilham apenas um único átomo, o átomo espiro, que geralmente é um carbono quaternário. Exemplos de compostos espirocíclicos incluem, mas não estão limitados a: , , , , , ; (b) compostos bicíclicos fundidos, em que dois anéis partilham dois átomos adjacentes. Por outras palavras, os anéis partilham uma ligação covalente, ou seja, os átomos da cabeça de ponte estão diretamente conectados (por exemplo, α-tujeno e decalina). Exemplos de anéis bicíclicos fundidos incluem, mas não estão limitados a:

N N N N N N S N N N N N N S O N O N O N N O O N O N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N

N O S ; e (c) b compostos bicíclicos em ponte, em que os dois anéis partilham três ou mais átomos, separando os dois átomos da cabeça de ponte por uma ponte contendo pelo menos um átomo. Por exemplo, o norbornano, também conhecido como biciclo[2.2.1]heptano, pode ser considerado um par de anéis de ciclopentano, cada um partilhando três de seus cinco átomos de carbono. Exemplos de anéis bicíclicos em ponte incluem, mas não estão limitados a:

, , , , , , , ou .

[0100] "Carbociclo" ou "Carbocíclico" significa um anel que compreende por si mesmo ou em combinação com outros termos, representa, a menos que indicado de outra forma, a versão cíclica de “Cα-βalq”. Exemplos de carbociclo incluem ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo- hexenila, ciclo-heptila, ciclobutileno, ciclo-hexileno e semelhantes.

[0101] “Heterociclo” ou “heterocíclicos” significa um anel contendo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um outro átomo selecionado a partir de N, O e S. Exemplos de heterociclos que podem ser encontrados nas reivindicações incluem, mas não estão limitados a, o seguinte:

O S N O N N N N O S O O S O S N S S S N O S O O N N O N O S N N N O O N N O O S O S N N O N N O O N N S N N O N N N N N O O N S N N N O N N N N N N N N S N N N N N N S O N O N O N N O O N O N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N

N O S e N .

[0102] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal preparado por meios convencionais, e são bem conhecidos por aqueles peritos na técnica. Os "sais farmacologicamente aceitáveis" incluem sais básicos de ácidos inorgânicos e orgânicos, incluindo, mas não se limitando a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico e semelhantes. Quando os compostos da invenção incluem uma função ácida, tal como um grupo carboxi, então os pares de cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados para o grupo carboxi são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem cátions alcalinos, alcalino- terrosos, amônio, amônio quaternário e semelhantes. Para exemplos adicionais de "sais farmacologicamente aceitáveis", ver infra e Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

[0103] "Saturado, parcialmente saturado ou insaturado" inclui substituintes saturados com hidrogênios, substituintes completamente insaturados com hidrogênios e substituintes parcialmente saturados com hidrogênios.

[0104] "Grupo lábil" geralmente se refere a grupos prontamente deslocáveis por um nucleófilo, tal como uma amina, um tiol ou um álcool nucleófilo. Estes grupos lábeis são bem conhecidos na técnica. Exemplos de tais grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, N- hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haletos, triflatos, tosilatos e semelhantes. Os grupos lábeis preferidos são aqui indicados quando apropriado.

[0105] "Grupo de proteção" geralmente se refere a grupos bem conhecidos na técnica que são utilizados para evitar que grupos reativos selecionados, tais como carboxi, amino, hidroxi, mercapto e similares, sofram reações indesejadas, tais como nucleófila, eletrofílica, oxidação, redução e semelhantes. Os grupos de proteção preferidos são aqui indicados quando apropriado. Exemplos de grupos de proteção de amino incluem, mas não estão limitados a, aralquila, aralquila substituída, cicloalquenilalquila e cicloalquenilalquila substituída, alila, alila substituída, acila, alcoxicarbonila, aralcoxicarbonila, silila e semelhantes. Exemplos de aralquila incluem, mas não estão limitados a, benzila, orto-metilbenzila, tritila e benzidrila, que podem ser opcionalmente substituídas por halogênio, alquila, alcóxi, hidroxi, nitro, acilamino, acila e semelhantes, e sais, tais como sais de fosfônio e amônio. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, indanila, antracenila, 9-(9-fenilfluorenil), fenantrenila, durenila e semelhantes. Exemplos de cicloalquenilalquila ou radicais de cicloalquilenilalquila substituídos, de preferência têm 6- 10 átomos de carbono, incluem, mas não estão limitados a, ciclo-hexenilmetila e semelhantes. Grupos acila,

alcoxicarbonila e aralcoxicarbonila adequados incluem benziloxicarbonila, t-butoxicarbonila, iso-butoxicarbonila, benzoila, benzoila substituida, butirila, acetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftaloila e semelhantes. Uma mistura de grupos de proteção pode ser usada para proteger o mesmo grupo amino, tal como um grupo amino primário pode ser protegido por um grupo aralquila e um grupo aralcoxicarbonila. Os grupos de proteção de amino também podem formar um anel heterocíclico com o nitrogênio ao qual estão ligados, por exemplo, 1,2-bis(metileno)benzeno, ftalimidila, succinimidila, maleimidila e semelhantes e onde estes grupos heterocíclicos podem ainda incluir arila adjacente e anéis cicloalquila. Além disso, os grupos heterocíclicos podem ser mono-, di- ou tri-substituídos, tais como nitroftalimidila. Os grupos amino também podem ser protegidos contra reações indesejadas, tais como oxidação, através da formação de um sal de adição, tais como cloridrato, ácido toluenossulfônico, ácido trifluoroacético e semelhantes. Muitos dos grupos de proteção de amino também são adequados para a proteção de grupos carboxi, hidroxi e mercapto. Por exemplo, grupos aralquila. Grupos alquila também são grupos adequados para proteger grupos hidroxi e mercapto, tais como terc-butila

[0106] Os grupos de proteção de silila são átomos de silício opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquila, arila e aralquila. Os grupos de proteção de silila adequados incluem, mas não estão limitados a, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, terc- butildimetilsilila, dimetilfenilsilila, 1,2- bis(dimetilsilil)benzeno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano e difenilmetilsilila. A sililação de grupos amino fornece grupos mono- ou di-sililamino. A sililação de compostos de aminoálcool pode levar a um derivado N,N,O-trissilila. A remoção da função silila de uma função de éter silílico é facilmente realizada por tratamento com, por exemplo, um hidróxido de metal ou reagente de fluoreto de amônio, como uma etapa de reação discreta ou in situ durante uma reação com o grupo álcool. Os agentes sililantes adequados são, por exemplo, cloreto de trimetilsilila, cloreto de terc- butil-dimetilsilila, cloreto de fenildimetilsilila, cloreto de difenilmetilsilila ou seus produtos de combinação com imidazol ou DMF. Os métodos para sililação de aminas e remoção de grupos de proteção de silila são bem conhecidos dos peritos na técnica. Os métodos de preparação destes derivados de amina a partir dos aminoácidos, amidas de aminoácidos ou ésteres de aminoácidos correspondentes também são bem conhecidos dos peritos na técnica de química orgânica, incluindo química de aminoácido/éster de aminoácido ou de aminoálcool.

[0107] Os grupos de proteção são removidos sob condições que não irão afetar a porção restante da molécula. Estes métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e semelhantes. Um método preferido envolve a remoção de um grupo protetor, tal como a remoção de um grupo benziloxicarbonila por hidrogenólise utilizando paládio sobre carbono num sistema solvente adequado, tal como um álcool, ácido acético e semelhantes ou suas misturas. Um grupo protetor t-butoxicarbonila pode ser removido utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, tal como HCl ou ácido trifluoroacético, num sistema solvente adequado, tal como dioxano ou cloreto de metileno. O sal de amino resultante pode ser facilmente neutralizado para produzir a amina livre. O grupo de proteção carboxi, tal como metila, etila, benzila, terc-butila, 4-metoxifenilmetila e semelhantes, pode ser removido em condições de hidrólise e hidrogenólise bem conhecidas dos peritos na técnica.

[0108] Deve notar-se que os compostos do invenção podem conter grupos que possam existir em formas tautoméricas, tais como de amidina e de guanidina grupos cíclicos e acíclicos, grupos de heteroarila substituída no heteroátomo (Y'= O, S, NR), e similares, que são ilustrados nos seguintes exemplos: NR' NHR' NHR' R NHR" R NR" RHN NR" Y' Y'-H NR' NHR'

NH N RHN NHR" RN NHR" Y' Y'H Y' Y' Y' Y'

OH O O O O OH R R' R R' R R' e embora uma forma seja aqui designadas, descrita, exibida e/ou reivindicada, todas as formas tautoméricas se destinam a ser inerentemente incluídas em tal designação, descrição, exibição e/ou reivindicação.

[0109] Os pró-fármacos dos compostos da presente invenção são também contemplados pela presente invenção. Um pró- fármaco é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente por meio de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e semelhantes, em um composto desta invenção após a administração do pró-fármaco a um paciente. A adequação e as técnicas envolvidas na preparação e utilização de pró-fármacos são bem conhecidas pelos peritos na técnica. Para uma discussão geral sobre pró-fármacos envolvendo ésteres, ver Svensson e Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) e Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Exemplos de um ânion carboxilato mascarado incluem uma variedade de ésteres, tais como alquila (por exemplo, metila, etila), cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), aralquila (por exemplo, benzila, p-metoxibenzila) e alquilcarboniloxialquila (por exemplo, pivaloiloximetila). As aminas foram mascaradas como derivados arilcarboniloximetila substituídos que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além disso, os fármacos contendo um grupo NH ácido, tais como imidazol, imida, indol e semelhantes, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidroxi foram mascarados como ésteres e éteres. A EP 039.051 (Sloan and Little, 4/11/81) descreve pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base Mannich, a sua preparação e utilização.

[0110] O especificação e as reivindicações contêm uma lista de espécies usando a linguagem "selecionado de. . . e . . .” e“ é . . . ou . . .” (por vezes referidos como grupos Markush). Quando esta linguagem é usada neste pedido, a menos que indicado de outra forma, pretende-se incluir o grupo como um todo, ou qualquer um de seus membros, ou quaisquer subgrupos. O uso desta linguagem é meramente para fins de abreviação e não pretende de forma alguma limitar a remoção de elementos individuais ou subgrupos conforme necessário.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, DOSAGEM E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[0111] São aqui também fornecidas composições farmacêuticas que incluem um composto como aqui divulgado, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, um diluente ou transportador. Os compostos e composições farmacêuticas adequados para uso na presente invenção incluem aqueles em que o composto pode ser administrado em uma quantidade eficaz para alcançar seu propósito pretendido. Administração do composto é descrita em mais detalhe em baixo.

[0112] As formulações farmacêuticas adequadas podem ser determinadas pelo especialista perito dependendo da via de administração e da dosagem desejada. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18ª ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvânia, 1990). As formulações podem influenciar o estado físico, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo e taxa de eliminação in vivo dos agentes administrados. Dependendo da via de administração, uma dose adequada pode ser calculada de acordo com o peso corporal, áreas superficiais corporais ou tamanho dos órgãos. O refinamento adicional dos cálculos necessário para determinar a dose de tratamento apropriada é rotineiramente feito pelos peritos na técnica sem experimentação indevida, especialmente à luz da informação de dosagem e ensaios divulgados aqui bem como os dados farmacocinéticos obteníveis através de ensaios clínicos em animais ou humanos.

[0113] As frases “farmaceuticamente aceitáveis” ou “farmacologicamente aceitáveis” se referem a entidades moleculares e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras indesejáveis quando administradas a um animal ou um humano.

Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes.

O uso de tais excipientes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica.

Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com as composições terapêuticas, seu uso em composições terapêuticas é contemplado.

Ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições.

Em modalidades exemplificativas, a formulação pode compreender sólidos de xarope de milho, óleo de cártamo rico em ácido oleico, óleo de coco, óleo de soja, L-leucina, fosfato de cálcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato L-lisina, DATEM (um emulsificante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potássio dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, mono-hidrato de L-asparagina, L-serina, citrato de potássio, L-treonina, citrato de sódio, cloreto de magnésio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de cálcio, ácido L-glutâmico, di-hidrocloreto de L-cistina, L- triptofano, ácido L-aspártico, cloreto de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbila, sulfato de zinco, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferila, cloreto de sódio, niacinamida, tocoferóis mistos, pantotenato de cálcio, sulfato cúprico, hidrocloreto de cloreto de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganês, riboflavina, cloridrato de piridoxina, ácido fólico, beta-caroteno, iodeto de potássio, filoquinona, biotina, selenato de sódio,

cloreto de crómio, molibdato de sódio, vitamina D3 e cianocobalamina.

[0114] O composto pode estar presente em uma composição farmacêutica como um sal farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais de adição de bases e sais de adição de ácidos.

[0115] Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos podem ser também preparados com um cátion farmaceuticamente aceitável. Os cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem cátions alcalinos, alcalinoterrosos, de amônio e amônio quaternário. Carbonatos ou hidrogenocarbonatos são também possíveis. Exemplos de metais usados como cátions são sódio, potássio, magnésio, amônio, cálcio ou férrico e similares. Exemplos de aminas adequadas incluem isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaína.

[0116] Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de ácidos adequados incluem os hidrocloretos, formatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem, por exemplo, ácidos fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico ou mandélico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; com ácidos carboxílicos, sulfônicos, sulfo ou fosfo orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido nicotínico ou ácido isonicotínico; e com aminoácidos, tais como os 20 aminoácidos alfa envolvidos na síntese de proteínas na natureza, por exemplo, ácido glutâmico ou ácido aspártico, e também com ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2 -dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glucose- 6-fosfato, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico (com a formação de ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico.

[0117] As composições farmacêuticas contendo os compostos divulgados aqui podem ser fabricadas de uma maneira convencional, por exemplo, por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[0118] Para administração oral, as composições adequadas podem ser formuladas prontamente por combinação de um composto divulgado aqui com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como transportadores bem conhecidos na técnica. Tais excipientes e transportadores permitem que os presentes compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por adição de um composto como divulgado aqui com um excipiente sólido, opcionalmente trituração de uma mistura resultante e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos e preparações de celulose. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados. Os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos para os vários tipos de formulação e podem ser por exemplo aglutinantes (por exemplo, polímeros naturais ou sintéticos), lubrificantes, tensoativos, agentes adoçantes e aromatizantes, materiais de revestimento, conservantes, corantes, espessantes, adjuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes e transportadores para os vários tipos de formulação.

[0119] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui é administrada oralmente, a composição está tipicamente na forma de um sólido (por exemplo, comprimido, cápsula, pílula, pó ou pastilhas) ou uma formulação líquida (por exemplo, suspensão aquosa, solução, elixir ou xarope).

[0120] Quando administrada na forma de comprimido, a composição pode conter adicionalmente um sólido funcional e/ou transportador sólido, tal como uma gelatina ou um adjuvante. O comprimido, cápsula e pó podem conter cerca de 1 a cerca de 95% de composto e preferencialmente de cerca de 15 a cerca de 90% de composto.

[0121] Quando administrado na forma líquida ou em suspensão pode ser adicionado um líquido funcional e/ou um transportador líquido tal como água, petróleo ou óleos de origem animal ou vegetal. A forma líquida da composição pode conter adicionalmente solução salina fisiológica, soluções de açúcar e álcool, dextrose ou outras soluções de sacarídeos ou glicóis. Quando administrado na forma líquida ou de suspensão, a composição pode conter cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso de um composto divulgado aqui e, preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 50% de um composto divulgado aqui. Em uma modalidade contemplada, o transportador líquido é não aquoso ou substancialmente não aquoso. Para administração em forma líquida, a composição pode ser fornecida como uma formulação sólida de dissolução rápida para dissolução ou suspensão imediatamente antes da administração.

[0122] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a composição está na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável, isenta de pirogênios. A preparação de tais soluções parenteralmente aceitáveis, tendo em devida consideração o pH, isotonicidade, estabilidade e similares, está dentro da perícia na técnica. Uma composição preferencial para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea contém tipicamente, adicionalmente a um composto divulgado aqui, um veículo isotônico. Tais composições podem ser preparadas para administração como soluções de base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis em água adequadamente misturados com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem ser também preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas e em óleos. Sob condições habituais de armazenamento e uso, estas preparações podem conter opcionalmente um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.

[0123] As composições injetáveis podem incluir soluções, suspensões ou dispersões aquosas esterilizadas e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções, suspensões ou dispersões injetáveis estéreis. Em todas as modalidades, a forma tem de ser esterilizada e tem de ser fluida na medida que exista fácil seringabilidade. Tem de ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e tem de resistir à ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos, por inclusão opcional de um conservante. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares), suas misturas adequadas e óleos vegetais. Em uma modalidade contemplada, o transportador é não aquoso ou substancialmente não aquoso. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho requerido das partículas do composto na modalidade de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser promovida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos,

clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitas modalidades será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[0124] As soluções injetáveis esterilizadas são preparadas por incorporação dos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles acima enumerados. Na modalidade de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação são técnicas de secagem a vácuo e dessecação que originam um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração.

[0125] As formulações de liberação lenta ou liberação sustentada podem ser também preparadas de modo a obter uma liberação controlada do composto ativo em contato com os fluidos corporais no trato GI e para proporcionar um nível substancialmente constante e eficaz do composto ativo no plasma sanguíneo. Por exemplo, a liberação pode ser controlada por uma ou mais de dissolução, difusão e troca iônica. Adicionalmente, a abordagem de liberação lenta pode intensificar a absorção através de vias saturáveis ou limitantes dentro do trato GI. Por exemplo, o composto pode ser incorporado para este propósito em uma matriz polimérica de um polímero biológico degradável, um polímero solúvel em água ou uma mistura de ambos e, opcionalmente, tensoativos adequados. A incorporação pode significar em este contexto a incorporação de micropartículas em uma matriz de polímeros. As formulações de libertação controlada são também obtidas através de encapsulação de micropartículas dispersas ou microgotículas emulsificadas através de tecnologias conhecidas de revestimento de dispersão ou emulsão.

[0126] Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado. Na modalidade de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade calibrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

[0127] Os compostos divulgados aqui podem ser formulados para administração parenteral por injeção (por exemplo, por injeção de bólus ou infusão contínua). As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses), com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.

[0128] As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos sintéticos. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos e permitem a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, uma presente composição pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado (por exemplo, água isenta de pirogênios estéreis) antes do uso.

[0129] Os compostos divulgados aqui podem ser também formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção (por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios). Adicionalmente às formulações descritas previamente, os compostos podem ser também formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.

[0130] Em particular, um composto divulgado aqui pode ser administrado oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos contendo excipientes, tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer sozinhos ou em mistura com adição com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Tais preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão. Um composto pode ser também injetado parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente ou intracoronariamente. Para administração parenteral, o composto é mais bem usado na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou alcoóis de açúcar, tais como manitol ou glucose, para tornar a solução isotônica com o sangue.

[0131] Para uso veterinário, um composto divulgado aqui é administrado como uma formulação adequadamente aceitável de acordo com a prática veterinária normal. O veterinário pode prontamente determinar o regime de dosagem e a via de administração que são mais apropriados para um animal particular.

[0132] Em algumas modalidades, todos os componentes necessários para o tratamento de disfunção relacionada com KIF18A usando um composto como divulgado aqui quer sozinho ou em combinação com um outro agente ou intervenção tradicionalmente usado para o tratamento de tal doença podem ser embalados em um kit. Especificamente, a presente invenção proporciona um kit para uso na intervenção terapêutica da doença compreendendo um conjunto embalado de medicamentos que incluem o composto divulgado aqui bem como tampões e outros componentes para preparação de formas entregáveis dos referidos medicamentos e/ou dispositivos para entrega de tais medicamentos e/ou quaisquer agentes que são usados em terapia de combinação com o composto divulgado aqui e/ou instruções para o tratamento da doença embaladas com os medicamentos. As instruções podem ser fixadas em qualquer meio tangível, tal como papel impresso, ou um meio magnético ou óptico legível por computador ou instruções para referenciar uma fonte de dados de computador remota tal como uma página da world wide web acessível através da internet.

[0133] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade eficaz para tratar ou para prevenir o desenvolvimento do, ou para aliviar os sintomas existentes do, sujeito a ser tratado. A determinação das quantidades eficazes está bem dentro da capacidade dos peritos na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada proporcionada aqui. Geralmente, uma “dose terapeuticamente eficaz” se refere àquela quantidade do composto que resulta no alcance do efeito desejado. Por exemplo, em uma modalidade preferencial, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui diminui a atividade de KIF18A em pelo menos 5%, em comparação com o controle, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%.

[0134] A quantidade de composto administrada pode estar dependente do sujeito sendo tratado, da idade, saúde, sexo e peso do sujeito, do tipo de tratamento concomitante (se algum), da gravidade da aflição, da natureza do efeito desejado, da maneira e frequência do tratamento e do julgamento do médico prescritor. A frequência de dosagem pode estar também dependente dos efeitos farmacodinâmicos nas pressões arteriais de oxigênio. Embora as necessidades individuais variem, a determinação das gamas ótimas de quantidades eficazes do composto está dentro da habilidade na técnica. Tais doses podem ser administradas em uma dose única ou podem ser divididas em múltiplas doses.

[0135] Os termos “câncer” e “cancerígeno” quando usados aqui se referem à ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizado por crescimento celular não regulado. Exemplos de câncer incluem, sem limitação, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma e leucemia. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma de células escamosas, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer cervical, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de cólon, e câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário e câncer endometrial. Embora o termo "câncer", tal como aqui utilizado, não esteja limitado a qualquer uma forma específica da doença, acredita-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para cânceres que são acompanhados por níveis desregulados de KIF18A ou dependentes de KIF18A para segregação cromossômica adequada e sobrevivência no mamífero.

[0136] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", conforme usados neste documento, referem-se a terapia, incluindo, sem limitação, terapia curativa, terapia profilática e terapia preventiva. O tratamento profilático constitui geralmente prevenção do aparecimento de disfunções na totalidade ou retardamento do aparecimento de uma etapa pré-clinicamente evidente de disfunções em indivíduos.

[0137] O termo "paciente", "sujeito" ou "mamífero", conforme usado neste documento, se refere a qualquer "paciente", "sujeito" ou "mamífero", incluindo humanos, vacas, cavalos, cães e gatos. Em uma modalidade da invenção, o mamífero é um humano.

[0138] O termo “compreendendo” se destina a ser aberto, incluindo o(s) componente(s) indicado(s) mas não excluindo outros elementos.

[0139] Os termos "Fórmula I" incluem quaisquer sub fórmulas, tais como (Ia), (Ib), (Ic), (Id), etc. MÉTODOS DE USO DE INIBIDORES DE KIF18A

[0140] A presente invenção fornece compostos que têm aividade moduladora de KIF18A à base de MT em geral, e a atividade inibidora em particular. Em uma modalidade da invenção, é fornecido um método de modulação da proteína KIF18A em um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade de dosagem eficaz de um composto de Fórmulas I. Como tal, os compostos da invenção podem ser usados para tratar distúrbios de proliferação celular, incluindo crescimento celular descontrolado, regulação aberrante do ciclo celular, anormalidades do centrossoma (estruturais e/ou numéricos, fragmentação). Outras doenças ou distúrbios associados à acumulação de centrossomas extras (> 2) incluem infeção por papilomavírus humano (HPV), incluindo neoplasias associadas a HPV. Os compostos também são úteis para doenças relacionadas com cílios, bem como para ablação de populações de células germinativas haploides que podem ser utilizadas como contraceptivo masculino.

[0141] Além disso, os compostos da invenção são úteis para, mas não limitado a, a prevenção ou o tratamento de câncer e outras doenças ou desordens mediadas por KIF18A. Por exemplo, os compostos da invenção seriam úteis para o tratamento de vários tumores sólidos e derivados hematologicamente, tais como carcinomas, incluindo, sem limitação, câncer de bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de células escamosas e de células pequenas de pulmão), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele (incluindo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide (incluindo leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimal (incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireoide e sarcoma de Kaposi).

[0142] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de indicações relacionadas com o câncer tais como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma e osteosarcoma de Ewing), retinoblastoma, rabdomiossarcomas, neuroblastoma, doenças malignas hematopoiéticas, incluindo leucemia e linfoma, derrames pericárdicos e pleurais induzidos por tumor e ascite maligna.

[0143] Com base na capacidade de modular a cinesina impactando angiogénese, os compostos da invenção também são úteis no tratamento e terapia de doenças proliferativas. Particularmente, estes compostos podem ser usados para o tratamento de uma doença inflamatória, especialmente de manifestações no aparelho locomotor, tais como várias doenças reumatoides inflamatórias, especialmente poliartrite crônica incluindo artrite reumatoide, artrite juvenil ou artropatia psoríase; síndroma paraneoplásico ou doenças inflamatórias induzidas por tumor, derrames turvos, colagenose, tais como Lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, dermato-miosite, esclerodermia sistêmica ou colagenose mista; artrite pós-infeciosa (onde nenhum organismo patogênico vivo pode ser encontrado na parte afetada do corpo), espondilartrite soronegativa, tal como espondilite anquilosana; vasculite, sarcoidose ou artrose; ou ainda quaisquer combinações dos mesmos.

[0144] Os compostos da invenção também podem ser usados como agentes ativos contra estados de doença tais como artrite, aterosclerose, psoríase, hemangiomas, angiogénese miocárdica, colaterais coronária e cerebral, angiogénese de membro isquêmico, cicatrização de feridas, doenças relacionadas com Helicobacter de úlcera péptica, fraturas, febre da arranhadura do gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias, tais como aquelas associadas à retinopatia diabética ou degeneração macular. Além disso, alguns desses compostos podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos, ascite maligna, cânceres hematopoiéticos e distúrbios hiperproliferativos, tais como hiperplasia da tireoide (especialmente doença de Grave) e cistos (tais como hipervascularidade do estroma ovariano, característica do síndrome do ovário policístico (Síndrome de Stein- Leventhal), uma vez que tais doenças requerem uma proliferação de células dos vasos sanguíneos para crescimento e/ou metástase.

[0145] Para além de ser útil para tratamento humano, estes compostos são úteis para o tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores, e semelhantes. Por exemplo, animais incluindo cavalos, cães e gatos podem ser tratados com compostos fornecidos pela invenção.

COMBINAÇÕES

[0146] Embora os compostos da invenção possam ser doseados ou administrados como o único agente farmacêutico ativo, eles podem também ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou em conjunto com outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas simultaneamente ou sequencialmente em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição.

[0147] A frase "coterapia" (ou "terapia de combinação"), na definição do uso de um composto da presente invenção e outro agente farmacêutico, se destina a abranger a administração de cada agente de uma maneira sequencial em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação de fármacos e se destina também a abranger a coadministração desses agentes de uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma única cápsula tendo uma razão fixa desses agentes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada agente.

[0148] Especificamente, a administração de compostos da presente invenção pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas por aqueles peritos na técnica na prevenção ou tratamento do câncer, tal como com terapia de radiação, agentes direcionados de pequenas moléculas (por exemplo, inibidores de PARP, inibidores de quinase), anticorpos terapêuticos (por exemplo, nus e conjugados com fármacos), anticorpos de imunoterapia (inibidores de ponto de verificação, acoplantes de células T biespecíficas) com agentes neoplásicos ou citotóxicos.

[0149] Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação aplicam os compostos desta invenção dentro das gamas de dosagem aceites. Os compostos de Fórmula I também podem ser administrados sequencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. A invenção não está limitada à sequência de administração; os compostos da invenção podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração do agente anticancerígeno ou citotóxico conhecido.

[0150] Há um grande número de agentes antineoplásicos disponíveis de uso comercial, na avaliação clínica e em desenvolvimento pré-clínico, que poderiam ser escolhidos para o tratamento de neoplasias por combinação de quimioterapia de fármaco. Tais agentes se enquadram em várias categorias principais, tais como agentes do tipo antibiótico, agentes alquilantes e semelhantes a alquilantes, agentes antimitóticos, agentes de moléculas pequenas direcionadas, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes antiangiogênicos, agentes do tipo interferon e uma categoria de agentes diversos.

[0151] A presente divulgação fornece também métodos para terapias de combinação nos quais um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo, é usado em combinação com um composto da presente divulgação ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, tal terapia inclui a mas não está limitada à combinação de um ou mais compostos da divulgação com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos, agentes de moléculas pequenas direcionadas, e tratamento com radiação, para proporcionar um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.

[0152] Muitos quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação. Em algumas modalidades, o quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo em inibidores antimitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalares, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerases, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese e antiandrógenos. Exemplos não limitativos são agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos e pequenas moléculas não peptídicas, tais como Gleevec® (Mesilato de Imatinib), Kyprolis® (carfilzomib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) e Adriamicina, bem como uma série de agentes quimioterápicos.

Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXANTM); sulfonatos de alquila como bussulfan, improssulfan e pipossulfan; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio como clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, CasodexTM, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5- oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos do ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato;

análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; agente de reposição de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucídeo; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, Nab-paclitaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina, e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima.

[0153] Também incluídos como condicionadores quimioterápicos de células adequados são agentes anti- hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como antiestrógenos incluindo, por exemplo, tamoxifeno (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores de aromatases, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston),

e antiandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina, oxaliplatina, carboplatina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vinblastina vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; topotecano; camptotecina- 11 (CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO).

[0154] Onde desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente divulgação podem ser usados em combinação com fármacos anticancerosos comumente prescritos tais como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Abraxane, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17- desmetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3- Aminopiridino-2-carboxaldeído-tiossemicarbazona, Amonafide, Antracenodiona, Imunotoxinas anti-CD22, Antineoplásicos, Ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), Caliculina, agentes antineoplásicos não específicos do ciclo celular, Ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecano, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexona, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib,

Talazoparib, Niraparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de proteassomo, Rebecamicina, Resiquimod, Rubitecano, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, Tetranitrato de triplatina, Tris(2-cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezano, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar, inibidores de CDK4/6 (Palbociclib, Ibrance; Ribociclib, Kisqali; Abemaciclib, Verzenio).

[0155] Esta divulgação se relaciona adicionalmente com um método para uso dos compostos ou composições farmacêuticas proporcionados aqui, em combinação com radioterapia para inibição do crescimento anormal de células ou tratamento da disfunção hiperproliferativa no mamífero. As técnicas para administração de radioterapia são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da divulgação em esta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.

[0156] A radioterapia pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo sem limitação terapia de feixes externos, radioterapia interna, radiação de implante, radiocirurgia estereotáxica, radioterapia sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo “braquiterapia”, como usado aqui, se refere a radioterapia entregue por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo em ou perto de um tumor ou outro local de doença do tecido proliferativo. O termo se destina sem limitação a incluir exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioativos de Lu). As fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador de células da presente divulgação incluem sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode ser também um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de I-125 ou I- 131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma pasta semifluida de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au-198, Y-

90. Além disso, o(s) radionuclídeo(s) pode(m) ser incorporado(s) em um gel ou microesferas radioativas.

[0157] Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênicos, inibidores da transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise ou inibidores da autofagia.

[0158] Agentes antiangiogênicos, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-11 (ciclo- oxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto da divulgação e composições farmacêuticas aqui descritas. Os agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem alecoxib, valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases de matriz úteis são descritos em WO 96/33172, WO 96/27583, Publicação de Patente Europeia EP0818442, Publicação de Patente Europeia EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Publicação de Patente Europeia 606046, Publicação de Patente Europeia 931 788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, Publicação de Patente Europeia EP1786785, Publicação de Patente Europeia No. EP1181017, Publicação dos Estados Unidos No. US20090012085, Publicação dos Estados Unidos US5863 949, Publicação dos Estados Unidos US5861 510 e Publicação de Patente Europeia EP0780386, todas as quais são incorporadas aqui em suas totalidades por referência. Os inibidores preferenciais de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibindo MMP-1. Os mais preferenciais são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação a outras metaloproteinases de matriz (isto é, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na divulgação são AG- 3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.

[0159] Os presentes compostos podem ser também usados em coterapias com outros agentes antineoplásicos, tais como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABINA, trióxido arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina,

clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposídeo, exemestano, exisulinda, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, gemtuzumab zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, alfa- fetoproteína fetal humana, ácido ibandrônico, idarrubicina, imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-N1, interferon alfa-n3, interferon alfacon- 1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, interferon gama-1a natural, interferon gama-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferon alfa de leucócitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de fita dupla com emparelhamento defeituoso, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nova proteína estimuladora da eritropoiese, NSC

631570 octreótido, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato de pentosano sódico, pentostatina, picibanila, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócitos de coelho, polietilenoglicol interferon alfa- 2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburiembodiment, etidronato de rênio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, lexidronam samário (153 Sm), sargramostim, sizofirano, sobuzoxana, sonermina, cloreto de estrôncio-89, suramina, tasonermina, tazarotene, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposídeo, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, fator de necrose tumoral alfa, natural, ubenimex, vacina para câncer da bexiga, vacina Maruyama, vacina de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZINA, estimalâmero de zinostatina ou ácido zolendrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo antissentido, bcl- 2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrante, galocitabina, imunógeno para gastrina 17, terapia genética com HLA-B7 (Vical), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos, dicloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb para CA 125 (Biomira), MAb para câncer (Japan Pharmaceutical

Development), MAb para HER-2 e Fc (Medarex), MAb para 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb para CEA idiotípico (Trilex), MAb para LYM-1-iodo 131 (Techniclone), MAb para mucina epitelial polimórfica-ítrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomante, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiletiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina para câncer (Biomira), vacina para melanoma (New York University), vacina para melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacina de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.

[0160] Os compostos da invenção podem ser adicionalmente usados com inibidores de VEGFR. Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 e WO 00/02871.

[0161] Em algumas modalidades, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico. Os agentes incluem, mas não limitados a, composições químicas sinteticamente preparadas in vitro, anticorpos, regiões de ligação ao antígeno, radionuclídeos e suas combinações e conjugados. Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina ou, mais geralmente, pode atuar para inibir ou estimular o seu alvo (por exemplo, ativação ou inibição de receptor ou enzima) e, deste modo, promover a morte celular ou parar o crescimento celular.

[0162] Agentes antiangiogênicos exemplificativos incluem ERBITUX™ (IMC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor do domínio de quinase) (por exemplo, anticorpos e regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao receptor do domínio de quinase), agentes anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a VEGF ou receptores solúveis de VEGF ou uma sua região de ligação a ligantes) tais como AVASTIN™ ou VEGF- TRAP™ e agentes do receptor de anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a este), agentes inibidores de EGFR (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a este) tais como Vectibix (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 e anti-Ang2 (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno especificamente se ligando a estes ou aos seus receptores, por exemplo, Tie2/Tek) e agentes inibidores de anti-Tie2 quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a estes). As composições farmacêuticas da presente invenção podem também incluir um ou mais agentes (por exemplo, anticorpos, regiões de ligação ao antígeno ou receptores solúveis) que se ligam especificamente a e inibem a atividade de fatores de crescimento, tais como antagonistas do fator de crescimento de hepatócitos (HGF, também conhecido como Fator de Dispersão) e anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao seu receptor “c- met”.

[0163] Outros agentes antiangiogênicos incluem Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicação U.S. No. 2003/0162712; Patente U.S. No. 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorpos de ligação específica ou regiões de ligação ao antígeno ou antagonistas solúveis de receptores de TWEAK; ver Wiley, Patente U.S. No. 6,727,225), domínio de distintegrina ADAM para antagonizar a ligação da integrina aos seus ligandos (Fanslow et al., Publicação U.S. No. 2002/0042368), receptor anti-eph de ligação específica e/ou anticorpos antiefrina ou regiões de ligação ao antígeno (Patentes U.S. Nos. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 e seus membros da família de patentes) e antagonistas anti-PDGF-BB (por exemplo, anticorpos de ligação específica ou regiões de ligação ao antígeno) bem como anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a ligandos de PDGF-BB e agentes inibidores de PDGFR quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a estes).

[0164] Agentes antiangiogênicos/antitumorais adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, EUA); cilengitide.(Merck KGaA, Alemanha, EPO 770622); pegaptanib octassódico, (Gilead Sciences, EUA); Alfastatina, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, EUA, US 5712291); ilomastat, (Arriva, EUA, US 5892112); emaxanib, (Pfizer, EUA, US 5792783); vatalanib, (Novartis,

Suiça); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EUA); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortave, (Alcon, EUA); alfa- D148 Mab, (Amgen, EUA); CEP-7055,(Cephalon, EUA); anti-Vn Mab, (Crucell, Países Baixos) DAC:antiangiogênico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidin, (InKine Pharmaceutical, EUA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879, (Pfizer, EUA); CGP-79787, (Novartis, Suiça, EP 970070); tecnologia ARGENT, (Ariad, EUA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EUA); fragmento de fibrinogênio-E, (BioActa, UK); inibidor de angiogênese, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EUA); SC-236, (Pfizer, EUA); ABT-567, (Abbott, EUA); Metastatina, (EntreMed, EUA); inibidor de angiogênese, (Tripep, Sweden); maspina, (Sosei, Japão); 2- metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EUA); ER- 68203-00, (IVAX, EUA); Benefina, (Lane Labs, EUA); Tz-93, (Tsumura, Japão); TAN-1120, (Takeda, Japão); FR-111142, (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator plaquetário 4, (RepliGen, EUA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotelial vascular, (Borean, Denmark); bevacizumab (pINN), (Genentech, EUA); inibidores de angiogênese, (SUGEN, EUA); XL 784, (Exelixis, EUA); XL 647, (Exelixis, EUA); MAb, integrina alfa5beta3, segunda geração, (Applied Molecular Evolution, EUA e MedImmune, EUA); terapia genética, retinopatia, (Oxford BioMedica, UK); cloridrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EUA); CEP 7055, (Cephalon, EUA e Sanofi-Synthelabo, França); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Itália); inibidor de angiogênese, (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF, (Regeneron, EUA); antiangiogênico derivado de rBPI 21 e BPI, (XOMA, EUA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitide (pINN), (Merck KGaA,

German; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); cetuximab (INN), (Aventis, França); AVE 8062, (Ajinomoto, Japão); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292, (Telios, EUA); Endostatina, (Boston Childrens Hospital, EUA); ATN 161, (Attenuon, EUA); ANGIOSTATIN, (Boston Childrens Hospital, EUA); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EUA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, EUA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiça e Schering AG, Alemanha); inibidores da via do fator tecidual, (EntreMed, EUA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol, (Yonsei University, South Korea); vacina, baseada em genes, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, EUA); PX 478, (ProlX, EUA); METASTATIN, (EntreMed, EUA); troponina I, (Harvard University, EUA); SU 6668, (SUGEN, EUA); OXI 4503, (OXiGENE, EUA); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, EUA); motuporamina C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (Harvard University, EUA); AE 941, (Aeterna, Canada); vacina, angiogênese, (EntreMed, EUA); inibidor do ativador do plasminogênio da uroquinase, (Dendreon, EUA); oglufanide (pINN), (Melmotte, EUA); Inibidores HIF-1alfa, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, EUA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemanha); Angiocidina, (InKine, EUA); A6, (Angstrom, EUA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Coreia do

Sul); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, França); CP 868596, (Pfizer, EUA); CP 564959, (OSI, EUA); CP 547632, (Pfizer, EUA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema de administração de fármacos, intraocular, 2-metoxestradiol, (EntreMed, EUA); anginex, (Maastricht University, Países Baixos, e Minnesota University, EUA); ABT 510, (Abbott, EUA); AAL 993, (Novartis, Suiça); VEGI, (ProteomTech, EUA); inibidores do fator alfa de necrose tumoral, (National Institute on Aging, EUA); SU 11248, (Pfizer, EUA e SUGEN EUA); ABT 518, (Abbott, EUA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, EUA e EntreMed, EUA); MAb, KDR, (ImClone Systems, EUA); MAb, alfa5 beta1, (Protein Design, EUA); Inibidor da quinase KDR, (Celltech Group, UK, e Johnson & Johnson, EUA); GFB 116, (South Florida University, EUA e Yale University, EUA); CS 706, (Sankyo, Japão); pró-fármaco combretastatina A4, (Arizona State University, EUA); condroitinase AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha); AGM 1470, (Harvard University, EUA, Takeda, Japão, e TAP, EUA); AG 13925, (Agouron, EUA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, EUA); GCS 100, (Wayne State University, EUA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, Coreia do Sul); MAb, fator de crescimento do endotélio vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN), (Genaera, EUA); RPI 4610, (Sirna, EUA); terapia de câncer, (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Coreia do Sul); Honokiol, (Emory University, EUA); ZK CDK, (Schering AG, Alemanha); ZK Angio, (Schering AG, Alemanha); ZK 229561,

(Novartis, Suiça, e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA, EUA); VGA 1102, (Taisho, Japão); moduladores de receptor VEGF, (Pharmacopeia, EUA); antagonistas de VE-caderina-2, (ImClone Systems, EUA); Vasostatina, (National Institutes of Health, EUA); vacina, Flk-1, (ImClone Systems, EUA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStatin, (Beth Israel Hospital, EUA); FLT 1 solúvel truncado (receptor do fator de crescimento endotelial vascular 1), (Merck & Co, EUA); ligandos Tie-2, (Regeneron, EUA); e, inibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA).

[0165] Os inibidores da autofagia incluem, mas não estão limitados a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4- imidazolcarboxamida ribosídeo (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras da autofagia que inibem proteína fosfatases de tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP e fármacos que elevam os níveis de cAMP tais como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosídeo e vimblastina. Adicionalmente podem ser também usados antissenso ou siRNA que inibe a expressão de proteínas incluindo mas não se limitando a ATG5 (que estão implicadas na autofagia).

[0166] Compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais que podem ser utilizados no tratamento de cânceres e que podem ser utilizados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951, e AMG 706, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0167] Em certas modalidades, uma composição aqui proporcionada é administrada conjuntamente com um agente quimioterápico.

Os agentes quimioterapêuticos adequados podem incluir produtos naturais tais como alcaloides de vinca (por exemplo, vimblastina, vincristina e vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por exemplo, L-asparaginase que metaboliza sistemicamente L-asparagina e priva células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina), agentes antiplaquetários, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano e clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina e tiotepa), inibidores de CDK (por exemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 e SCH727965), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU) e análogos e estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, exemestano e letrozol)

e complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina e carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida, inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, tricostatina, butirato de sódio, apicidano, ácido suberoil-anilida-hidroâmico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 e panobinostat), inibidores de mTor (por exemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus e sirolimus), inibidores de KSP(Eg5) (por exemplo, Array 520), agentes de ligação de DNA (por exemplo, Zalypsis), inibidor de PI3K delta (por exemplo, GS-1101 e TGR-1202), inibidor de PI3K delta e gama (por exemplo, CAL- 130), inibidor de multiquinases (por exemplo, TG02 e sorafenib), hormônios (por exemplo, estrógeno) e agonistas de hormônios tais como agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH) (por exemplo, goserelina, leuprolida e triptorelina), anticorpo neutralizador de BAFF (por exemplo, LY2127399), inibidores de IKK, inibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por exemplo, CNTO328), inibidores de telomerase (por exemplo, GRN 163L), inibidores de aurora quinase (por exemplo, MLN8237, AMG 900, AZD-1152), anticorpos monoclonais contra as superfícies celulares (por exemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (por exemplo, elotuzumab), inibidores de HSP90 (por exemplo, 17 AAG e KOS 953), inibidores de PI3K/Akt (por exemplo, perifosina), inibidor de Akt (por exemplo, GSK-2141795), inibidores de PKC (por exemplo, enzastaurina), FTIs (por exemplo, Zarnestra™), anti-CD138 (por exemplo, BT062), inibidor de quinases específico de Torc1/2 (por exemplo, INK128), inibidor de quinases (por exemplo, GS-1101), agente de abordagem seletiva de ER/UPR (por exemplo, MKC-3946),

inibidor de cFMS (por exemplo, ARRY-382), inibidor de JAK1/2 (por exemplo, CYT387), inibidor de PARP (por exemplo, olaparib, Talazoparib, Niraparib veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Outros agentes quimioterapêuticos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gencitabina, navelbina, sorafenib ou qualquer análogo ou variante derivada dos anteriores.

[0168] Os compostos da presente invenção podem ser também usados em combinação com radioterapia, terapia hormonal, cirurgia e imunoterapia, terapias essas que são bem conhecidas dos peritos na técnica.

[0169] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica proporcionada aqui é conjuntamente administrada com um esteroide. Esteroides adequados podem incluir, mas não estão limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25- dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona e seus sais e/ou derivados. Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com agentes farmaceuticamente ativos adicionais que tratam náuseas. Exemplos de agentes que podem ser usados para tratar as náuseas incluem: dronabinol; granisetrona; metoclopramida; ondansetrona e proclorperazina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0170] Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem também ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de inibidores de EGFR, inibidores de MEK, inibidores de PI3K, inibidores de AKT, inibidores de TOR e terapias imunes, incluindo agentes anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti- LAG1 e anti-OX40, agonistas de GITR, células CAR-T e BiTEs.

[0171] Os inibidores de EGFR incluem, mas não estão limitados a, antagonistas de molécula pequena, inibidores de anticorpo ou nucleotídeo antissenso específico ou siRNA. Os inibidores de anticorpo úteis de EGFR incluem cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab. Antagonistas de moléculas pequenas de EGFR incluem gefitinib, erlotinib (Tarceva) e, o mais recentemente, lapatinib (TykerB). Ver, por exemplo, Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, e Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500.

[0172] Exemplos não limitantes de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos nas seguintes publicações de patentes e todos os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos inibidores de EGFR: Pedido de Patente Europeia EP 520722, publicado a 30 de dez., 1992; Pedido de Patente Europeia EP 566226, publicado a 20 de out., 1993; Publicação Internacional PCT WO 96/33980, publicada a 31 de out., 1996; Pat.

U.S.

No. 5,747,498, publicada a 5 de maio, 1998; Publicação Internacional PCT WO 96/30347, publicada a 3 de out., 1996; Pedido de Patente Europeia EP 787772, publicado a 6 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/30034, publicada a 21 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/30044, publicada a 21 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/38994, publicada a 23 de out., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/49688, publicada a 31 de dez., 1997; Pedido de Patente Europeia EP 837063, publicado a 22 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/02434, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/38983, publicada a 23 de out., 1997; Publicação Internacional PCT WO 95/19774, publicada a 27 de jul., 1995; Publicação Internacional PCT WO 95/19970, publicada a 27 de jul., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/13771, publicada a 17 de abr., 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/02437, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/02438, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/32881, publicada a 12 de set., 1997; Pedido alemão DE 19629652, publicado a 29 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/33798, publicada a 6 de ago., 1998; Publicação Internacional PCT WO

97/32880, publicada a 12 de set., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/32880 publicada a 12 de set., 1997; Pedido de Patente Europeia EP 682027, publicado a 15 de nov., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/02266, publicada a 23 de jan., 197; Publicação Internacional PCT WO 97/27199, publicada a 31 de jul., 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/07726, publicada a 26 de fev., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/34895, publicada a 25 de set., 1997; Publicação Internacional PCT WO 96/31510′, publicada a 10 de out., 1996; Publicação Internacional PCT WO 98/14449, publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14450, publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14451, publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 95/09847, publicada a 13 de abr., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/19065, publicada a 29 de mai., 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/17662, publicada a 30 de abr., 1998; Pat. U.S. No. 5,789,427, publicada a 4 de ag., 1998; Pat. U.S. No. 5,650,415, publicada a 22 de jul., 1997; Pat. U.S. No. 5,656,643, publicada a 12 de ag., 1997; Publicação Internacional PCT WO 99/35146, publicada a 15 de jul., 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/35132, publicada a 15 de jul., 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/07701, publicada a 18 de fev., 1999 e Publicação Internacional PCT WO 92/20642 publicada a 26 de nov., 1992. Exemplos não limitantes adicionais de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos em Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8 (12): 1599-

1625.

[0173] Os inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem qualquer anticorpo ou fragmento de anticorpo anti- EGFR que possa bloquear parcialmente ou completamente a ativação de EGFR pelo seu ligando natural. Exemplos não limitantes de inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem aqueles descritos em Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67: 247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77: 639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1: 1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15: 59 (8): 1935-40, e Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-

1243. Assim, o inibidor de EGFR pode ser o anticorpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999, supra) ou Mab C225 (No. de Acesso de ATCC HB-8508) ou um anticorpo ou seu fragmento de anticorpo tendo a especificidade de ligação.

[0174] Os inibidores MEK incluem, mas não estão limitados a CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 e PD-325901.

[0175] Os inibidores de PI3K incluem, mas não estão limitados a, vortmanina, análogos de 17-hidroxivortmanina descritos em WO 06/044453, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il]morfolina (também conhecida como GDC 0941 e descrita nas Publicações PCT Nos. WO 09/036,082 e WO 09/055,730), 2-Metil- 2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrila (também conhecida como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235 e descrita na Publicação PCT No. WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2- aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1- ona (descrita na Publicação PCT No. WO 2008/070740), LY294002

(2-(4-Morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona disponível a partir da Axon Medchem), hidrocloreto de PI 103 (hidrocloreto de 3-[4-(4-morfolinilpirido- [3′,2′:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]fenol disponível a partir de Axon Medchem), PIK 75 (hidrocloreto de N′-[(1E)- (6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5- nitrobenzenossulfono-hidrazida disponível a partir da Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetóxi-2,3-di-hidro-imidazo[1,2- c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponível a partir da Axon Medchem), bismesilato de GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H- Indazol-4-il)-6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina disponível a partir da Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5-(4-Fluoro-2-hidróxi- fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona disponível a partir da Axon Medchem) e TGX-221 (7-Metil-2- (4-morfolinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2- a]pirimidin-4-ona disponível a partir da Axon Medchem), XL- 765 e XL-147. Outros inibidores de PI3K incluem desmetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 e AEZS-136.

[0176] Os inibidores de AKT incluem, mas não estão limitados a, Akt-1-1 (inibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inibe Ak1 e 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome (por exemplo, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); compostos de 1-H-imidazo[4,5-c]piridinila (por exemplo, WO05011700); indol-3-carbinol e seus derivados (por exemplo, Pat. U.S. No. 6,656,963; Sarkar e Li (2004) J Nutr.

134 (12 Supl), 3493S-3498S); perifosina (por exemplo, interfere na localização membranar de Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10 (15), 5242-52, 2004); análogos de lipídeos de éter de fosfatidilinositol (por exemplo, Gills e Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); e triciribina (TCN ou API-2 ou identificador NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9).

[0177] Os inibidores de TOR incluem, mas não estão limitados a, inibidores incluindo AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores de TORC1/TORC2 competitivos por ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30 e Torin 1. Outros inibidores de TOR em intensificador FKBP12; rapamicinas e seus derivados, incluindo: CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (Everolimus; WO 9409010) e AP23573; rapálogos, por exemplo, como divulgado em WO 98/02441 e WO 01/14387, por exemplo, AP23573, AP23464 ou AP23841; 40-(2- hidroxietil)rapamicina, 40-[3- hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (também chamada CC1779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também chamada ABT578), 32-desoxorrapamicina, 16-pentinilóxi- 32(S)-di-hidro-rapamicina e outros derivados divulgados em WO 05005434; derivados divulgados na Pat. U.S. No. 5,258,389, WO 94/090101, WO 92/05179, Pat. U.S. No. 5,118,677, Pat. U.S. No. 5,118,678, Pat. U.S. No. 5,100,883, Pat. U.S. No. 5,151,413, Pat. U.S. No. 5,120,842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 e Pat. dos E.U.A No. 5,256,790; derivados de rapamicina contendo fósforo (por exemplo, WO 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (por exemplo, Pedido Provisório U.S. No. 60/528,340).

[0178] As terapias imunitárias incluem, mas não estão limitadas a, agentes anti-PD-1, agentes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 e agentes anti-OX40. Anticorpos anti-PD-1 exemplificativos e métodos para seu uso são descritos por Goldberg et al., Blood 110 (1): 186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13 (6): 1757-1761 (2007) e Korman et al., Pedido Internacional No. PCT/JP2006/309606 (publicação no. WO 2006/121168 A1), cada um dos quais é expressamente incorporado por referência aqui. Incluem: Yervoy™ (ipilimumab) ou Tremelimumab (contra CTLA- 4), galiximab (contra B7.1), BMS-936558 (contra PD-1), MK- 3475 (contra PD-1), AMP224 (contra B7DC), BMS-936559 (contra B7-H1), MPDL3280A (contra B7-H1), MEDI-570 (contra ICOS), AMG557 (contra B7H2), MGA271 (contra B7H3), IMP321 (contra LAG-3), BMS-663513 (contra CD137), PF-05082566 (contra CD137), CDX-1127 (contra CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (contra OX40L), Atacicept (contra TACI), CP-870893 (contra CD40), Lucatumumab (contra CD40), Dacetuzumab (contra CD40), Muromonab-CD3 (contra CD3), Ipilumumab (contra CTLA-4). As terapias imunitárias incluem também células T geneticamente manipuladas (por exemplo, células CAR-T) e anticorpos biespecíficos (por exemplo, BiTEs).

[0179] Os agonistas de GITR incluem, mas não estão limitados a, proteínas de fusão de GITR e anticorpos anti- GITR (por exemplo, anticorpos anti-GITR bivalentes), tais como uma proteína de fusão de GITR descrita na Pat. U.S. No. 6,111,090box.c, Patente Europeia No.: 090505B1, Pat. U.S. No, 8,586,023, Publicações PCT Nos.: WO 2010/003118 e 2011/090754 ou um anticorpo anti-GITR descrito, por exemplo,

na Pat. U.S. No. 7,025,962, Patente Europeia No.: 1947183B1, Pat. dos E.U.A. No. 7,812,135, Pat. U.S. No. 8,388,967, Pat. U.S. No. 8,591,886, Patente Europeia No.: EP 1866339, Publicação PCT No.: WO 2011/028683, Publicação PCT No.: WO 2013/039954, Publicação PCT No.: WO2005/007190, Publicação PCT No.: WO 2007/133822, Publicação PCT No.: WO2005/055808, Publicação PCT No.: WO 99/40196, Publicação PCT No.: WO 2001/03720, Publicação PCT No.: WO99/20758, Publicação PCT No.: WO2006/083289, Publicação PCT No.: WO 2005/115451, Pat. U.S. No. 7,618,632 e Publicação PCT No.: WO 2011/051726.

[0180] Os compostos descritos aqui podem ser usados em combinação com os agentes divulgados aqui ou outros agentes adequados, dependendo da condição sendo tratada. Consequentemente, em algumas modalidades, o um ou mais compostos da divulgação serão coadministrados com outros agentes como descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos descritos aqui são administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração separada. Isto é, um composto descrito aqui e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em uma outra alternativa, um composto da presente divulgação pode ser administrado imediatamente seguido por qualquer um dos agentes descritos acima ou vice-versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separada, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com alguns minutos de intervalo ou com algumas horas de intervalo ou com alguns dias de intervalo.

[0181] Como um aspecto da presente invenção contempla o tratamento da doença/condições com uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção se relaciona adicionalmente com combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção e um segundo composto farmacêutico. O kit compreende um recipiente para contenção das composições separadas tal como uma garrafa dividida ou uma embalagem com folha metálica dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e sacos. Em algumas modalidades, o kit compreende instruções para o uso dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo profissional de cuidados de saúde prescritor.

EXPERIMENTAL

[0182] Abreviaturas: As seguintes abreviaturas podem ser usadas aqui: ACN ou MeCN Acetonitrila

AcOH ácido acético aq ou aq. Aquoso BOC ou Boc terc-butiloxicarbonila rac-((3R,5R,7R)-adamantan-1-il)((3S,5S,7S)- cataCXium® A adamantan-1-il)(butil)fosfano Aduto bis(dióxido de enxofre) 1,4-

DABSO diazabiciclo[2.2.2]octano DCE 1,2-dicloroetano DCM Diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila Dppf, DPPF ou 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dppf dppp 1,3-bis(difenilfosfino)propano eq ou eq. ou Equivalente equiv. ESI ou ES ionização por eletropulverização Et Etila Et2O éter de dietila EtOH álcool etílico EtOAc acetato de etila g Gramas h Hora 3-óxido de hexafluorfosfato de 1- HATU [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de elevada pressão IPA Isopropanol iPr Isopropila di-isopropilamina de N-etila (base de iPr2NEt ou DIPEA Hünig) KOAc acetato de potássio LDA Di-isopropilamida de lítio LC MS, LCMS, LC- cromatografia líquida espectrometria de MS ou LC/MS massa Grupo lábil (por exemplo, halogênio,

LG mesilato, triflato) m/z massa dividida por carga Me Metila MeOH Metanol Espécies metálicas para acoplamento Met cruzado (por exemplo, MgX, ZnX, SnR3, SiR3, B(OR)2) mg miligramas min minutos mL mililitros MS espectro de massa MsCl cloreto de metanossulfonil MTBE Éter metílico de terc-butila NMP 1-metil-2-pirrolidina n-BuLi N-butil-lítio RMN ressonância magnética nuclear Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) [1,1′- Pd(dppf)Cl2·DCM Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0)

Ph fenila Phen 1,10-fenantrolina Grupo PR ou PG ou grupo protetor Prot. bfr frasco de fundo redondo cromatografia líquida de elevada pressão RP-HPLC de fase reversa TA ou ta temperatura ambiente sat. ou satd. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico Metanossulfonato de (2-diciclo- SPhos Pd G3 ou hexilfosfino-2′,6′-dimetoxibifenil)[2- SPhos G3 (2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio t-BuOH terc-butanol TEA ou Et3N trimetilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- T3P 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano UV ultravioleta 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- XantPhos dimetilxanteno tetrafluoroborato de XtalFluor-M difluoro(morfolino)sulfônio

[0183] A não ser que de outro modo notado, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Todas as partes são em peso e as temperaturas são dadas em graus Centígrados a não ser que de outro modo indicado. Todas as reações auxiliadas por micro- ondas foram conduzidas com um Smith SynthesizerTM da BiotageTM. Todos os compostos mostraram espectros de NMR consistentes com suas estruturas atribuídas. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho Buchi e não estão corrigidos. Os dados espectrais de massa foram determinados por técnica de ionização por eletropulverização. Todos os exemplos foram purificados até >90% de pureza como determinado por cromatografia líquida de elevado desempenho. A não ser que de outro modo afirmado, as reações foram operadas à temperatura ambiente.

[0184] Na síntese dos compostos da presente invenção pode ser desejável usar certos grupos lábeis. O termo ”grupos lábeis” (“LG”) se refere geralmente a grupos que são deslocalizáveis por um nucleófilo. Tais grupos lábeis são conhecidos na técnica. Exemplos de grupos lábeis incluem, mas não estão limitados a, haletos (por exemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato), sulfetos (por exemplo, SCH3), N-hidroxissuccinimida, N- hidroxibenzotriazol e similares. Exemplos de nucleófilos incluem, mas não estão limitados a, aminas, tióis, alcoóis, reagentes de Grignard, espécies aniônicas (por exemplo, alcóxidos, amidas, carbânions) e similares.

[0185] Os exemplos apresentados em baixo ilustram modalidades específicas da presente invenção. Estes exemplos se destinam a serem representativos e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações de nenhuma maneira.

[0186] Note-se que, quando um por cento (%) é utilizado no que diz respeito a um líquido, que é um por cento em volume em relação à solução.

Quando utilizado com um sólido, que é a percentagem no que diz respeito à composição sólida.

Os materiais obtidos de fornecedores comerciais foram normalmente usados sem purificação adicional.

Reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou umidade foram tipicamente realizadas sob atmosfera de nitrogênio ou argônio.

A pureza foi medida usando sistema de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detecção de UV em 254 nm e 215 nm (Sistema A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6 x 150 mm, 5 µm, 5 a 100% CH3CN em H2O com 0,1% de TFA durante 15 min a 1,5 mL/min; Sistema B: coluna Zorbax SB-C8, 4,6 x 75 mm, 10 a 90% de CH3CN em H2O com ácido fórmico a 0,1% durante 12 min a 1,0 mL/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). A cromatografia em gel de sílica foi geralmente realizada com cartuchos de gel de sílica pré-embalados (Biotage, Uppsala, Suécia ou Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Os espectros de 1H RMN foram registados num espectrômetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) ou um espectrômetro de 400 MHz Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) à temperatura ambiente.

Todos os prótons observados são relatados como partes por milhão (ppm) de campo abaixo do tetrametilsilano (TMS) ou outra referência interna no solvente apropriado indicado.

Os dados são relatados como segue: deslocamento químico, multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, br = largo, m = multipleto), constantes de acoplamento e número de prótons.

Dados espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram determinados em um LC/MS Agilent 1100 Series (Agilent

Technologies, Santa Clara, CA) com detecção de UV em 254 nm e 215 nm e um modo de eletropulverização de baixa ressonância (ESI).

[0187] Para fins de clareza nesta seção de síntese geral, os Compostos de Fórmula (I), conforme definidos no resumo das invenções, podem ser esquematicamente desenhados para conter o Anel Ar1 e Anel Ar2 da seguinte forma: ; em que o grupo -NR3-(C=O)- é um ligante, o Anel Ar1 está localizado à esquerda do ligante e o Anel Ar2 está localizado à direita do ligante.

[0188] De um modo geral, os compostos de Fórmula (I), podem ser sintetizados através de três etapas gerais como se segue: Etapa 1: Preparação do composto de Anel Ar1. Etapa 2: Preparação do composto de Anel Ar2. Etapa 3: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2

[0189] Os Esquemas genéricos A-E abaixo se destinam a fornecer orientação ao químico de síntese com conhecimentos comuns, que prontamente apreciará que o solvente, concentração, reagente, grupo protetor, ordem das etapas de síntese, tempo, temperatura e similares podem ser modificados conforme necessário, bem dentro da capacidade e julgamento do especialista com conhecimentos comuns.

ESQUEMA A

[0190] De acordo com o Esquema A, em uma modalidade de um composto de Fórmula (I) tal como aqui revelado pode ser sintetizado como se segue: Etapa 1a: Preparação do composto de Anel Ar1:

[0191] Etapa 1a: Preparação do composto de Anel Ar1: Composto A-1, em que W1 é um halogênio, por exemplo flúor ou cloro, pode ser reagido com um grupo R2 contendo o agente na presença de uma base adequada, em um solvente orgânico adequado, tal como NMP, dioxano, acetonitrila, tetra- hidrofurano, DMF, cloreto de metileno e semelhantes, , para formar o composto A-2. O Composto A-1 está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado por métodos conhecidos pelos peritos na técnica. Exemplos de compostos A-1 incluem, mas não estão limitados a, 2-cloropirimidin- 4-amina, 2 -cloro-6-metilpirimidin-4-amina, 2-fluoro-6- metilpiridin-4-amina, 2-cloropiridin- 4-amina, 2-cloro-6- metilpiridin-4-amina, 2-cloro-6-etilpirimidin-4-amina ou 2- cloro-6-ciclopropilpirimidin-4-amina. Exemplos de reagentes R2 incluem, mas não limitado a (1) (R)-2-metilmorfolina, (2) cloridrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) cloridrato de 3,3- difluoroazetidina, ou (4) 3,3, 3-trifluoropropan-1-ol. Exemplos de bases incluem, mas não estão limitados a diisopropiletilamina, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. Etapa 1b: Preparação do composto de Anel Ar1:

[0192] Alternativamente, o composto A-1, tal como definido na etapa 1a, pode ser convertido no composto A-2, tal como definido na etapa 1a, através de reação de acoplamento cruzado de Suzuki com um reagente R2 organoborano apropriado (organoborano apropriado R 2, em que Y é um grupo funcional orgânico), tal como 2-(4,4-difluorociclo-hex-1-en- 1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ou 2-(4- fluorociclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano e um catalisador de paládio adequado e uma base, tal como aduto PdCl2(dppf)-DCM e potássio fosfato tribásico. Esta etapa é seguida por uma redução com um catalisador de paládio adequado e uma fonte de hidrogênio, tal como Pd/C na presença de gás hidrogênio, para formar o composto A-2. Esta reação de Suzuki alternativa pode ser usada quando o grupo R2 está ligado ao anel Ar1 através de uma ligação carbono-carbono. Etapa 2a: Preparação do composto de Anel Ar2:

[0193] Na Etapa 2a, o Composto A-3, em que cada um de W2 e W3 é independentemente um halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, pode ser reagido com um reagente Rx, tal como (1) cloridrato de 6-azaspiro[2.5]octano, (2) cloridrato de 4,4-dimetilpiperidina, cloridrato de 3,4,4-

trimetilpiperidina, (4) cloridrato de 4-metil-6- azaspiro[2.5]octano, ou (5) cloridrato de 7- azaspiro[3.5]nonano, em um solvente orgânico adequado, tal como NMP, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, cloreto de metileno, DMSO e semelhantes, , para formar o Composto A-4. Etapa 3a: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2 seguido pela introdução de R1:

[0194] Na etapa 3a, o composto A-4, o qual foi obtido a partir do Etapa 2a, pode ser feito reagir com um agente de ativação tal como cloreto de ácido (COCl)2 ou SOCl2, num adequado solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, e semelhantes, para formar um derivado de cloreto de ácido, que pode então reagir com o composto A- 2 para formar o composto A-5. Alternativamente, o composto A-2 pode ser acoplado diretamente ao composto A-4, que foi obtido a partir da Etapa 2a, em um solvente orgânico adequado, tal como acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, cloreto de metileno e semelhantes, na presença de um reagente de acoplamento, tal como N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-

dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio, diimidazol carbonil e anidrido polifosfônico. Os peritos em química sintética comum compreenderão prontamente que outros agentes de acoplamento podem ser usados. Manipulação adicional do grupo halogênio W3 por reações de transformação, tais como, sulfoamidação catalisada por metal, sulfinação, ou sulfonilação, num solvente orgânico adequado tal como DMSO, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, e semelhantes, na presença de um catalisador de metal e um reagente R1, tal como (1) 1- metilciclopropano-1-sulfonamida, (2) 3-metiloxetan-3-amina, (3) 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butila, (4) 2- sulfamoilpropanoato de etila, (5) 2-hidroxipropano-1- sulfonamida, (6) 2-hidroxietano-1-sulfonamida, (7) iodoacetato de etila, (8) 2-mercaptopropan-1-ol, (9) 2- mercapto-2-metilpropano-1-ol, (10) 2-aminoetan-1-ol ou (11) ciclopropanotiol podem ser usados para formar o Composto (I). Os peritos em química compreenderão prontamente que a reação de acoplamento, como mostrado na Etapa 3a, pode ser realizada sob várias condições conhecidas.

ESQUEMA B Etapa 1a ou 1b: Preparação do composto do Anel Ar1 : ver ESQUEMA A acima Etapa 2b: Preparação do composto de Anel Ar2:

[0195] O esquema B fornece um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgado.

Após a Etapa 1a ou Etapa 1b conforme descrito no Esquema A, o grupo R1 pode ser alternativamente introduzido no Anel Ar2 na Etapa 2b em vez de na Etapa 3a como no Esquema A.

De acordo com a Etapa 2b, composto B-1, em que cada um dos W4 e W5 é independentemente um halogênio, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo, pode ser reagido com um grupo protetor de ácido carboxílico apropriado (reagente PG1), tal como iodeto de metila na presença de uma base, tal como potássio carbonato, para formar um éster metílico, ou outro grupo de proteção apropriado para formar outro éster, tal como éster benzílico, em um solvente orgânico adequado, tal como NMP, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, cloreto de metileno e semelhantes , para formar o composto B-2, em que cada um de W4 e W5 são como definidos no composto B-1. O composto B-2 pode então ser reagido com um reagente Rx, tal como 6- azaspiro[2,5]octano, em um solvente orgânico adequado, tal como NMP, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, cloreto de metileno, DMSO e semelhantes, para formar composto B-3, em que W5 é conforme definido no composto B-1. O composto B-3 pode então ser reagido com um reagente R1 por uma reação de transformação, tal como sulfoamidação catalisada por metal, sulfinação ou sulfonilação, em um solvente orgânico adequado, tal como DMSO, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF e semelhantes, na presença de um catalisador de metal, tal como iodeto de cobre, Pd2(dba)3 para formar o composto B-4,que pode então ser reagido adicionalmente com um agente de desproteção de ácido carboxílico apropriado para formar o compostoB-5. Grupos de proteção de ácidos carboxílicos e agentes de desproteção apropriados são conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo, como discutido em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Etapa 3b: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2:

[0196] A etapa 3b é semelhante à reação de acoplamento conforme descrito acima na Etapa 3a.

ESQUEMA C

[0197] O Esquema C fornece ainda outro método alternativo para a formação de compostos de Fórmula (I), conforme divulgado neste documento. De acordo com o Esquema C, a Etapa 1a pode ser realizada conforme descrito no Esquema A, seguida pela Etapa 2b conforme descrito no Esquema B. Etapa 3c: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2:

[0198] Na Etapa 3c, o composto A-1a, que é o composto A- 1 do Esquema A, em que X1 é N e W1 é um átomo de halogênio, por exemplo flúor ou cloro, pode ser feito reagir com o composto B-5 obtido a partir da etapa 2b do esquema B, na presença de um agente de ativação sob condições semelhantes às etapas 3a e 3b acima, para formar o composto C-1, em que W1 é conforme definido no composto A-1a, que então pode ser reagido com um grupo R2 contendo o agente, tal como (1) (R)- 2-metilmorfolina, (2) cloridrato de 4,4-difluoropiperidina, cloridrato de 3,3-difluoroazetidina, ou (4) 3,3,3- trifluoropropan- 1-ol, na presença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, carbonato de potássio ou hidreto de sódio, emum solvente orgânico adequado, tal como NMP, dioxano, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF, cloreto de metileno e semelhantes, para formar composto de fórmula (I).

ESQUEMA D

[0199] O Esquema D fornece ainda outro método alternativo para a formação de compostos de Fórmula (I), conforme divulgado neste documento. De acordo com o Esquema D, a Etapa 1a ou 1b pode ser realizada conforme descrito no Esquema A, seguido pela Etapa 2b conforme descrito no Esquema B.

Etapa 3d: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2:

[0200] Na Etapa 3d, o composto A-1a, que é o composto A- 1 do Esquema A, em que X1 é N e W1 é um átomo de halogênio, por exemplo flúor ou cloro, pode ser feito reagir com o composto B-5 obtido a partir de etapa 2a do esquema A, na presença de um agente de ativação sob condições semelhantes às etapas 3a e 3b acima, para formar o composto D-1, em que W1 é conforme definido no composto A-1a e W3 é conforme definido no composto B-5, que pode então ser feito reagir com um grupo R2 contendo agentes, tais como (1) (R)-2- metilmorfolina, (2) cloridrato de 4,4-difluoropiperidina, (3) cloridrato de 3,3-difluoroazetidina, ou (4) 3,3,3- trifluoropropan-1-ol, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina, carbonato de potássio ou hidreto de sódio, em um solvente orgânico adequado, como NMP, dioxano, acetonitrila, tetra- hidrofurano, DMF, cloreto de metileno e semelhantes, para formar o composto A-5a, que é o composto A-5, em que X1 é N e W3 é conforme definido no composto B-5, que pode então ser reagido com um grupo R1 contendo o agente por uma reação de transformação, tal como sulfoamidação catalisada por metal,

sulfinação ou sulfonilação, em um solvente orgânico adequado, tal como DMSO, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF e semelhantes, na presença de um catalisador de metal, para forma do composto de fórmula (I).

ESQUEMA E

[0201] O Esquema E fornece ainda outro método alternativo para a formação de compostos de Fórmula (I), conforme divulgado neste documento. De acordo com o Esquema E, a Etapa 1a ou 1b pode ser realizada conforme descrito no Esquema A para preparar o composto A-2. O composto E-1, em que W6 é um halogênio, por exemplo flúor ou cloro, que inclui, mas não está limitado a ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico, ácido 2,5- difluoro-4-nitrobenzoico ou 2,6- ácido difluoro-4- nitrobenzoico, está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos conhecidos por aqueles peritos na técnica. Etapa 3e: Acoplamento do composto de Anel Ar1 ao composto de Anel Ar2

[0202] Na etapa 3e, o composto A-2 pode ser reagido com o composto E-1, a presença de um reagente de ativação sob condições semelhantes às etapas 3a e 3b acima, para formar o composto E-2, que então pode ser reagido com um reagente Rx de um modo semelhante ao descrito na Etapa 2a para formar o composto E-3. O grupo nitro no composto E-4 pode então ser convertido em um grupo amino reagindo com um agente de redução, que inclui, mas não está limitado a paládio sobre carbono e hidrogênio gasoso, para formar o composto E-4, que pode então ser reagido com um reagente R1, tal como (1) 1- metilciclopropano-1-sulfonamida, (2) 3-metiloxetan-3-amina, (3) 3-mercaptoazetidina-1-carboxilato de terc-butila, (4) 2-sulfamoilpropanoato de etila, (5) 2-hidroxipropano-1- sulfonamida, (6) 2-hidroxietano-1-sulfonamida, (7) iodoacetato de etila, (8) 2-mercaptopropan-1-ol, (9) 2- mercapto-2-metilpropano-1-ol, (10) 2-aminoetan-1-ol, ou (11) ciclopropanotiol, por uma reação de transformação, tal como sulfoamidação catalisada por metal, sulfinação ou sulfonilação, em um solvente orgânico adequado, tal como DMSO, acetonitrila, tetra-hidrofurano, DMF e semelhantes, na presença de um catalisador de metal, para formar o composto (I).

EXEMPLOS

PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS SINTÉTICOS INTERMEDIÁRIOS DO ANEL AR1 Intermediário 1: (R)-2-(2-Metilmorfolino)pirimidin-4-amina

[0203] Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-amina (60,0 g, 463 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), (R)-2-metilmorfolina (65,6 g, 648 mmol, Wuxi Apptec) e DIPEA (243 mL, 1389 mmol) em NMP (600 mL) foi colocado em uma autoclave e aquecida a 150 °C durante 36 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (1 L) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (500 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o material em bruto como um óleo marrom-amarelado. O material em bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh), eluindo com um gradiente de 50 % a 100% de acetato de etila em hexanos para dar um sólido amarelo. Este sólido foi ainda triturado com hexanos (300 mL), filtrado e seco sob vácuo para dar o composto do título (70 g, rendimento de 78%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,26 – 4,49 (m, 2H), 3,83 (ddd, J = 11,4, 3,6, 1,4 Hz,

1H), 3,31 – 3,50 (m, 2H), 2,78 (ddd, J = 13,2, 11,8, 3,5 Hz, 1H), 2,42 – 2,48 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H). m/z (ESI): 195,2 (M+H)+. Intermediário 2: (R)-6-Metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin- 4-amina

[0204] Uma mistura de 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (30,0 g, 209 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), (R)-2- metilmorfolina (40,3 g, 293 mmol, Wuxi Apptec, PR China), e DIPEA (109 mL, 627 mmol) foi levada para uma autoclave (600 mL) e aquecida a 150 °C durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 1500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (500 mL), seca Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh) usando 50% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar o composto do título (25,0 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,28 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,45 – 4,31 (m, 2H), 3,83 (ddd, J = 11,4, 3,5, 1,3 Hz, 1H), 3,42 (ddt, J = 14,4, 9,7, 2,8 Hz, 2H), 2,78 – 2,70 (m, 1H), 2,43 (dd, J = 13,0, 10,3 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H). m/z (ESI): 209,2 (M+H)+. Intermediário 3: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- amina

[0205] Um recipiente de reação de micro-ondas de vidro foi sucessivamente carregado com 2-cloro-4-aminopirimidina (1,0 g, 7,7 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (1,82 g, 11,58 mmol, Combi - Blocks, San Diego, CA) e DIPEA (4,04 mL, 23,2 mmol) em NMP (12 mL). A mistura de reação foi agitada e aquecida num micro-ondas a 200 °C durante 1 h.

A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etila (30 x 2 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (30 x mL), seco sobre Na2SO4, concentrado em vácuo para dar o material em bruto como um líquido pegajoso marrom.

O material em bruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia flash através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep (40 g), eluindo com 0% a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,02 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,46 (s l, 2H), 5,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 1,85-1,90 (m, 4H). m/z (ESI): 215,2 (M+H)+. Intermediário 4: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-amina

[0206] Uma mistura de 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (46 g, 320 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (76 g, 481 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA) e DIPEA (166 mL, 961 mmol) em NMP (460 mL, 10,00 mL/g) foi levada para uma autoclave (1 L) e aquecida a 180 °C durante 30 h.

A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (500 mL), extraída com acetato de etila (2 x 1000 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

O material em bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh), eluindo com 50% a 100% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar o produto.

Este foi redissolvido em acetato de etila (500 mL), lavado com água (2 x 500 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

O sólido amarelo foi mais uma vez suspenso em hexanos (400 mL) e agitado durante 30 min.

A pasta foi filtrada, lavada com hexanos (100 mL), seca sob vácuo para fornecer o composto do título (58 g, 79% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,33 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,80 – 3,78 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,95 – 1,85 (tt, J = 14,2, 5,7 Hz, 4H). m/z (ESI): 229,2 (M+H)+.

Intermediário 5: 2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4- amina

[0207] Uma mistura de 2-cloro-4-aminopirimidina (5,0 g, 38,6 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), cloridrato de 3,3- difluoroazetidina (7,50 g, 57,9 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA) e carbonato de potássio (5,33 g, 38,6 mmol) em dioxano (25 mL) foi aquecido a 95 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a suspensão foi filtrada. O material em bruto foi absorvido por um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia flash através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep (40 g), eluindo com 10% de MeOH em DCM para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (6,1 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29-8,66 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 12,23 Hz, 4H). m/z (ESI): 187,2 (M+H)+. Intermediário 6: 2-(4,4-Difluorociclo-hexil)-6- metilpirimidina-4-amina

[0208] Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-6- metilpirimidin-4-amina (70,0 g, 488 mmol, Combi-Blocks, San

Diego, CA) em 1,4-dioxano (560 mL) e água (210 mL) foram adicionados 2-(4,4-difluorociclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (119 g, 488 mmol, Combi - Blocks, San Diego, CA) e fosfato de potássio tribásico (310 g, 1463 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio durante 5 min. O aduto PdCl2(dppf)- DCM (39,8 g, 48,8 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 100 °C durante 16 h. A mistura heterogênea escura foi filtrada através de um leito CELITE® e o bolo de filtrado foi lavado com acetato de etila (2 x 1000 mL). O filtrado foi lavado com solução de NaOH 1 N (300 mL), seguido por água (500 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh), eluindo com um gradiente de 50% a 60% de acetato de etila em hexanos, para dar 2-(4,4-difluorociclo-hex-1-en-1-il)-6- metilpirimidin-4-amina (70 g, rendimento de 64%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,85 (s l, 1H), 6,59 (s l, 2H), 6,13 (s, 1H), 2,62 – 2,80 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,04 – 2,17 (m, 2H). m/z (ESI): 226,2 (M+H)+.

[0209] Etapa 2: A uma solução de 2-(4,4-difluorociclo- hex-1-en-1-il)-6-metilpirimidin-4-amina (70,0 g, 311 mmol) em EtOH (700 mL) foi adicionado Pd a 10% sobre carbono (33,1 g, 155 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio (1 atm) durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito CELITE® e lavada com uma mistura de acetato de etila e etanol (1:1, 500 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh) usando 50% de acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (58,5 g, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,61 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 2,56 – 2,67 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,72 – 2,10 (m, 8H). m/z (ESI): 228,1 (M+H)+. Intermediário 7: 2-Metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 4-amina

[0210] A uma solução de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1,99 g, 17,44 mmol, Combi-Blocks) em 30 mL de THF a 0 ºC foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 0,79 g, 19,82 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, tratada com 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina (1,00 g, 7,93 mmol, AstaTech Inc). A mistura foi aquecida a 65 ºC em um banho de óleo durante 5 h. Foi resfriado à temperatura ambiente, extinto com água (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar o material em bruto como um óleo amarelo. O material em bruto foi absorvido em um tampão de gel de sílica e purificado em uma coluna de gel de sílica (15% a 30% de EtOAc em heptano) para dar 2-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-4-amina (0,47 g, 2,13 mmol, rendimento de 27%) como um óleo amarelo claro. m/z (ESI): 221,1 (M+H)+.

Tabela 1: O intermediário abaixo foi preparado seguindo um procedimento semelhante para o Intermediário 7: Estrutura LRMS: (ESI + Int. # Nome Química ve íon) m/z 6-Metil-2-(3,3,3- 7-1 trifluoropropoxi)pirim 222,0 idin-4-amina Intermediário 8: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-4- amina

[0211] Uma mistura de 2-cloropiridin-4-amina (2,00 g, 15,56 mmol, Combi Blocks), DIPEA (6,03 g, 46,70 mmole, Sigma- Aldrich) e 4,4-difluoropiperidina (2,45 g, 20,22 mmol, Enamina) em NMP (6 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 200 °C durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados. O resíduo foi purificado através de gel de sílica de cromatografia (20% a 70% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)piridin-4-amina (2,91 g, 13,65 mmol, rendimento de 88%) como um sólido amarelo claro. m/z (ESI): (M+H)+ 214,1. Tabela 2: Os intermediários abaixo foram preparados seguindo um procedimento semelhante como descrito para o Intermediário 8

LRMS: (ESI Int. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 8-1 228,2 il)-6-metilpiridin- 4-amina 2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 8-2 243,1 il)-6-etilpirimidin- 4-amina 6-Ciclopropil-2- (4,4- 8-3 255,1 difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-amina Intermediário 9: 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-6- metilpiridin-4-amina

[0212] Etapa 1: A uma solução de diisopropilamina (5,85 mL, 41,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado n-butil-lítio (solução 2 M em hexanos, 20,52 mL, 41,0 mmol) gota a gota a -60 °C. A mistura de reação foi aquecida lentamente a 0 °C e foi agitada à mesma temperatura durante 45 minutos. Em outro frasco de fundo redondo, a uma solução de 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (3,9 g, 20,52 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada a solução de LDA preparada acima gota a gota a -78 °C. A mistura de reação resultante da reação foi agitada durante 45 minutos à mesma temperatura e, em seguida, iodo (10,42 g, 41,0 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada mesma temperatura durante 1 h. Após a conclusão da reação, ela foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e foi extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de tiosulfato de sódio, água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter 2-bromo-3-fluoro-4-iodo-6-metilpiridina (6 g, 18,99 mmol, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,53 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3 H). m/z (ESI): 315,8, 317,8 (M+H)+.

[0213] Etapa 2: Uma mistura de 2-bromo-3-fluoro-4-iodo- 6-metilpiridina (1,5 g, 4,75 mmol), (4- metoxifenil)metanamina (0,782 g, 5,70 mmol), carbonato de césio (4,64 g, 14,24 mmol), Xantphos (0,549 g, 0,950 mmol) e Pd2(dba)3 (0,065 g, 0,071 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITE® e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução resultante foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando um gradiente de 0 - 18% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 2-bromo-3-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6-metilpiridin-4-amina (0,7 g, 2,15 mmol, rendimento de 45%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (s, 1 H), 7,21 – 7,31 (m, 2 H), 6,84 – 6,95 (m, 2 H), 6,52 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). m/z (ESI): 325,0, 327,0 (M+H)+.

[0214] Etapa 3: Uma mistura de 2-bromo-3-fluoro-N-(4- metoxibenzil)-6-metilpiridin-4-amina (0,7 g, 2,153 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,407 g, 2,58 mmol), carbonato de césio (2,81 g, 8,61 mmol), Xantphos (0,249 g, 0,431 mmol) e Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,032 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi agitado em um tubo selado a 100 °C por 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITE® e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução resultante foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash, utilizando um gradiente de 0 - 6% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-N-(4- metoxibenzil)-6-metilpiridin-4-amina (0,67 g, 1,83 mmol, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,19 – 7,29 (m, 2 H), 6,83 – 6,93 (m, 2 H), 6,75 (m, 1H), 6,13 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,26 (d, J =6 .3 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,40 (d, J = 11,5 Hz, 4 H), 1,92 – 2,14 (m, 7 H). m/z (ESI): 366,1 (M+H)+.

[0215] Etapa 4: A uma solução de 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-6- metilpiridin-4-amina (0,3 g, 0,821 mmol) em diclorometano (3 mL) foram adicionados anisol (0,179 mL, 1,642 mmol) e TFA (1,5 mL, 19,47 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2,5 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com água e o pH foi ajustado para 8 com solução de bicarbonato de sódio a 10% antes de ser extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.

O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 20% de acetato de etila em éter de petróleo para gerar 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-3-fluoro-6-metilpiridin-4-amina (0,17 g, 0,69 mmol, rendimento de 84%) como um óleo amarelo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,15 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 5,79 (s, 2 H), 3,40 (t, J = 5,6 Hz, 4 H), 2,13 (s, 3 H), 2,02 (tt, J = 14,2, 5,6 Hz, 4 H). m/z (ESI): 246,2 (M+H)+. Intermediário 10: 2-(6-Amino-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)propan-2-ol

[0216] Etapa 1: A uma solução de 2,6-dicloropirimidina- 4-carboxilato de metila (20,00 g, 97 mmol), em tetra- hidrofurano (200 mL) foram adicionados (3,5- dimetoxifenil)metanamina (19,39 g, 116 mmol)) e DIPEA (33,7 mL, 193 mmol) a 0 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes de ser extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O concentrado foi triturado com DCM e hexano para gerar 2-cloro-6-((3,5-dimetoxibenzil)amino)pirimidina- 4-carboxilato de metila (19,5 g, 57,7 mmol, 59,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,52 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,82 (d, J = 14,5 Hz, 6 H), 3,75 (d, J = 5,8 Hz, 3 H). m/z (ESI): 338,1 (M+H)+.

[0217] Etapa 2: Uma solução de metil 2-cloro-6-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidina-4-carboxilato (3 g, 8,88 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (2,10 g, 13,32 mmol) e DIPEA (3,44 g, 26,6 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em um tubo selado a 90 °C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com água e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 50% a 60% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidina-4-carboxilato de metila (2,6 g, 6,15 mmol, rendimento de 69,3%) como um sólido amarelo pálido 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,47 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,33 (m, 4 H), 1,85 – 2,00 (m, 4 H).

[0218] Etapa 3: A uma solução de 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirimidina-4-carboxilato de metila (1 g, 2,367 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota ácido sulfúrico (0,126 mL, 2,37 mmol) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e o progresso da reação foi monitorado por TLC. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi extinta com água gelada e o pH foi ajustado para 9 usando solução de NaHCO3 a 10%. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 6-amino-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidina- 4-carboxilato de metila (0,45 g, 1,653 mmol, 69,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,90 (s l, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 3,85 – 3,83 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 1,99-1,35 (m, 4 H). m/z (ESI): 273,1 (M+H)+.

[0219] Etapa 4: A uma solução de 6-amino-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila (0,45 g, 1,653 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado brometo de magnésio metílico (éter dietílico 2,0 M) (2,07 mL, 4,13 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi extinta com água gelada e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 0% - 90% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 2-(6-amino-2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-il)propan-2-ol (0,35 g, 1,28 mmol, rendimento de 78%) como um sólido amarelo pálido. m/z (ESI): 273,1 (M+H)+. Tabela 3: O intermediário abaixo foi preparado seguindo um procedimento semelhante ao descrito para o intermediário 10 LRMS: Estrutura Int. # Nome (ESI + ve Química íon) m/z (R)-2-(6-Amino-2-(2- 10-1 metilmorfolino)pirimidi 252,2 n-4-il)propan-2-ol Intermediário 11: 2-(4-Amino-6-metilpirimidin-2-il)propan- 2-ol

[0220] Etapa 1: Uma mistura de 2,4-dicloro-6- metilpirimidina (3,0 g, 18,40 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA), bis(4-metoxibenzil)-amina (7,10 g, 27,6 mmol, Combi- Blocks Inc., San Diego, CA, EUA) e carbonato de potássio

(7,63 g, 55,2 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA) em tetra- hidrofurano (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL) e foi então extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% -100% de EtOAc/heptano) forneceu 2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)-6-metilpirimidin-4-amina (3,11 g, 8,10 mmol, 44,0% rendimento) como um sólido esbranquiçado.. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 7,16 (d l, J=6,2 Hz, 4H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 4H), 6,60 (s, 1H), 4,39-4,84 (m, 4H), 3,73 (s, 6H), 2,20 (s, 3H). m/z (ESI): 384,2 (M+H)+.

[0221] Etapa 2: Uma mistura de 2-cloro-N,N-bis(4- metoxibenzil)-6-metil-pirimidin-4-amina (1,0 g, 2,61 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (64,5 mg, 0,156 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA), oxalato de dietila (0,529 mL, 3,91 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA), trans- diclorobis(trifenil-fosfina)paládio (ii) (54,9 mg, 0,078 mmol, Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, EUA) e 4- (dimetilamino)piridina (477 mg, 3,91 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA) em etanol (0,5 mL) foi submetida a uma radiação de micro-ondas a 140 °C durante 20 min. Em seguida, a mistura foi diluída com água (50 mL) e foi então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% - 100% de EtOAc/heptano) forneceu 4-(bis(4- metoxibenzil)amino)-6-metilpirimidina-2-carboxilato de etila (274 mg, 0,650 mmol, 24,95% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (Metanol-d4) δ ppm 7,29 (s l,

4H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,78-4,93 (m, 4H), 4,54 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 1,53 (t, J=7,0 Hz, 3H). m/z (ESI): 422,1 (M+H)+.

[0222] Etapa 3: A uma solução de 4-(bis(4- metoxibenzil)amino)-6-metilpirimidina-2-carboxilato de etila (396 mg, 0,940 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (7 mL) a 0 °C sob N2 foi adicionado brometo de metilmagnésio, 3,4 M em 2-metiltetra-hidrofurano (0,829 mL, 2,82 mmol, Aldrich, St. Louis, MO, EUA), gota a gota. Após a adição, a mistura foi então agitada a 0 °C durante 3,5 horas. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl saturado (10 mL) e foi então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% -100% de EtOAc/heptano) forneceu 2-(4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-metilpirimidin-2- il)propan-2-ol (307 mg, 0,753 mmol, rendimento de 80%) como um sólido amarelo. m/z (ESI): 408,2 (M+H)+.

[0223] Etapa 4: Uma solução de 2-(4-(bis(4- metoxibenzil)amino)-6-metilpirimidin-2-il)propan-2-ol (300 mg, 0,736 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL, Aldrich, St. Louis, MO, EUA) foi submetida a uma irradiação de micro- ondas a 110 °C durante 30 min. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi então dissolvido em DCM (10 mL) e foi então extinto com Na2CO3 saturado (15 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% - 100% EtOAc: EtOH (3:1)/heptano) forneceu 2-(4-amino-6-

metilpirimidin-2-il)propan-2-ol (123 mg) como um sólido amarelo claro. m/z (ESI): 168,2 (M+H)+. PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS DO ANEL AR2: Intermediário 12: Ácido 4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzoico

[0224] A uma solução de ácido 2-fluoro-4-iodobenzoico (300 g, 1,13 mol, Combi-Blocks, San Diego, CA) em DMSO (2,10 L) foi adicionado cloridrato de 6-azaespiro[2.5]octano (216 g, 1,47 mol, Wuxi AppTec) a 20 °C. Em seguida, K2CO3 (468 g, 3,38 mol) foi adicionado e a solução de reação foi agitada a 140 °C durante 48 horas sob N2. A solução de reação foi vertida lentamente em água gelada (4,20 L) e depois extraída com hexanos (2,00 L x 3). A fase aquosa foi separada e ajustada a pH = 6 com HCl (2,00 mol/L, aq). O sólido foi precipitado para fora e recolhido. O sólido foi lavado com água (700 mL x 3) e filtrado. O sólido úmido foi espalhado em um grande vidro de relógio e seco ao ar a 25 °C por 72 horas. Foi obtido ácido 4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzoico (280 g, 777 mmol, rendimento de 68,9%) como um sólido amarelo claro. 400 MHz DMSO-d6 δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 3,10 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,55 (s l, 4H), 0,41 (s, 4H). Tabela 4: Os intermediários abaixo foram preparados seguindo um procedimento semelhante como descrito para o Intermediário 12:

LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z

Ácido 4-bromo-2-(6- 12-1 azaspiro[2.5]octan- 310,2/312,2 6-il)benzoico

4-Bromo-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 12-2 324,0/326,0 6-il)benzoato de metila

Ácido 4-iodo-2-(7- 12-3 azaspiro[3.5]nonan- 372,0 7-il)benzoico

Ácido 2-(4,4- 12-4 dimetilpiperidin-1- 360,0 il)-4-iodobenzoico

Intermediário 13: 4-(Metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico

[0225] Etapa 1: A uma solução de 2-fluoro-4- (metilsulfonil)benzoico (90,0 g, 412,1 mmo l) em N,N- dimetilformamida (1,0 L) foram adicionados brometo de benzila (78,1 g, 454,0 mmol) e de carbonato de sódio (52,5 g, 495 mmol) a 0 °C.

A mistura de reação foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi extinta com água (1 L) e extraída com MTBE (3 x 1 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (1 L), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando 0 a 30% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar 2-fluoro-4- (metilsulfonil)benzoato de benzila (100 g, 79% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 7,98 – 7,86 (m, 2H), 7,48 – 7,31 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H).

[0226] Etapa 2: A uma solução de 2-fluoro-4- (metilsulfonil)benzoato de benzila (55g, 178 mmol) em dimetilsulfóxido (550 mL) foi adicionado DIPEA (57,6 g, 446 mmol) seguido por 6-azaspir [2,5]octano (29,8 g, 268 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura de reação foi extinta com água (1 L) e extraída com MTBE (3 x 1 L). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução de salmoura (1 L), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (malha 230-400) usando 0 a 10% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar 4-(metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzoato de benzila (55 g, rendimento de 77%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 – 7,45 (m, 4H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,36 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 0,30 (s, 4H). m/z (ESI): 400,1 (M+H)+.

[0227] Etapa 3: A uma solução de 4-(metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoato de benzila (65 g, 163 mmol) em tetra-hidrofurano (108 mL) e metanol (36 ml) foi adicionada solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (407 mL, 407 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 12 h a 60 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e metanol. A solução aquosa restante foi acidificada a pH ~ 2 com solução de HCl 1,5 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (200 mL)

seguido por hexanos (200 mL), seco sob vácuo durante 12 h para dar ácido 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzoico (42 g, rendimento de 83%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,17 (s l, 4H), 1,55 (s l, 4H), 0,41 (s, 4H). m/z (ESI): 310,1 (M+H)+. Intermediário 14: Ácido 4-((1-metilciclopropano)-1- sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico

[0228] Etapa 1: A uma solução de ácido 4-bromo-2- fluorobenzoico (50,0 g, 228 mmol, F Chemicals, China) em DMF (500 mL) foi adicionado carbonato de sódio (31,5 g, 297 mmol) seguido de brometo de benzila (43,0 g, 251 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água (1000 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 2000 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando 10% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar 4-bromo-2-fluorobenzoato de benzila (65 g, 92% de rendimento) como um óleo incolor viscoso. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,91 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 6,0, 1,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 – 7,35 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,38 (s, 2H). m/z (ESI): 310,2 (MH)+.

[0229] Etapa 2: A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzoato de benzila (60,0 g, 194 mmol) em DMSO (200 mL) foram adicionados 6-azaspiro[2,5]octano (32,4, 291 mmol, Wuxi Appec) em DMSO (200 mL) e DIPEA (30 g, 291 mmol) e agitou- se a 100 °C durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com água (2000 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 2000 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando 10% de acetato de etila em hexanos para dar 4-bromo-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzoato de benzila (70 g, 90% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,60 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,50 – 7,45 (m, 2H), 7,49 – 7,28 (m, 3H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,12 – 3,02 (m, 4H), 1,47 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 0,33 (d, J = 1,8 Hz, 4H). m/z (ESI): 398,1, 400,1 (M+H)+.

[0230] Etapa 3: A um tubo selado de 250 mL foram adicionados 4-bromo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoato de benzila (9 g, 22,48 mmol), 1-metilciclopropano-1- sulfonamida (3,95 g, 29,2 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA) e K2CO3 (6,21 g, 45,0 mmol) em 1,4-dioxano (90 mL) e a reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 5 min. A esta mistura de reação foi adicionado Xantphos (1,301 g, 2,248 mmol) seguido por Pd2(dba)3 (1,03 g, 1,12 mmol) e o tubo selado foi fechado e agitado a 110 °C durante 18 h. A mistura de reação foi extinta com água (250 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0% a 15% de EtOAc em hexanos para dar 4-((1-metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoato de benzila (6,1 g, 59% de rendimento) como um óleo de laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,06 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 – 7,31 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,92 (t, J = 4,96 Hz, 4H), 1,40 – 1,30 (m, 7H), 1,16 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 2H), 0,81 (dd, J = 6,4, 4,7 Hz, 2H), 0,28 (s, 4H). m/z (ESI): 455,2 (M+H)+.

[0231] Etapa 4: A uma solução de 4-((1- metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzoato de benzila (2,1 g, 4,62 mmol) em metanol (20 mL) e acetato de etila (10 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (1,05 g, 50% p/p) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada e agitada sob pressão de hidrogênio (1 atm, pressão de balão) durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito CELITE® e lavada com metanol (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O (50 mL) para dar ácido 4-((1- metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzoico (1,2 g, 71% de rendimento) como um sólido esbranquiçado 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,20 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,99 (s, 4H), 1,56 (s, 4H), 1,39 (s,

3H), 1,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 0,42 (s, 4H). m/z (ESI): 363,2 (M-H)+. Intermediário 15: Ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico

[0232] Etapa 1: A uma solução de cloridrato de 3-metil- 3-oxetanamina (5,50 g, 44,5 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (23,26 m L, 134 mmol) em DCM (200 mL) a 0 °C, 4- (clorossulfonil)-2-fluorobenzoato de metila (12,37 g, 49,0 mmol) foi adicionado e a mistura agitada de 0 °C à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com HCl 1,0 N (200 mL) e extraída com diclorometano (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado com coluna Biotage SNAP 100 g eluindo com 0-30% 3:1 EtOAc-EtOH em heptano para se obter 2-fluoro-4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)benzoato de metila (13,59 g, 44,8 mmol, rendimento de 100%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,11 (t, J = 7,37 Hz, 1H), 7,76-

7,82 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,23 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 6,75 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

[0233] Etapa 2: Uma mistura de N,N-diisopropiletilamina (16,23 m L, 93 mmol), 6-azaspiro[2,5]octano (6,22 g, 55,9 mmol) e 2-fluoro-4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)benzoato de metila (14,13 g, 46,6 mmol) em 1,4- dioxano anidro foi agitado a 100 °C durante 20 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, extinta com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e evaporadas até à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado usando a coluna Biotage SNAP 340 g eluindo com 0- 40% 3:1 EtOAc-EtOH em heptano para obter 4-(N-(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)benzoato de metila (14,15 g, 35,9 mmol, 77% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,82, 8,04 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,97 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 6,49 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,02-3,09 (m, 4H), 1,44-1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 0,35 (s, 4H).

[0234] Etapa 3: Uma mistura de 4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzoato de metila (14,15 g, 35,9 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (22,58 g, 538 mmol) em THF-água-MeOH (1:1:1, 300 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover parcialmente o solvente orgânico. A solução foi acidificada com HCl 2N para atingir pH <3. O sólido precipitado foi filtrado e seco ao ar para dar ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico (9,94 g, 26,1 mmol, 72,8% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,04 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,30 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,69, 8,17 Hz, 1H), 4,55 (d, J=6,23 Hz, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 4H), 1,56 (t, J=5,19 Hz, 4H), 1,40 (s, 3H), 0,36-0,46 (s, 4H). Intermediário 16: Ácido 4-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico

[0235] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoato de metila (10,50 g, 32,4 mmol, Int. 12-2), DIPEA (8,37 mL, 64,8 mmol), Xantphos (1,874 g, 3,24 mmol) e Pd2(dba)3 (2,97 g, 3,24 mmol) em 1,4-dioxano foi borbulhado com fluxo de argônio, em seguida foi adicionado 3-mercaptoazetidina-1- carboxilato de terc-butila (7,66 mL, 40,5 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e purificada através de eluição Biotage SNAP com um gradiente de 0% a 25% 3:1 EtOAc-EtOH em heptano para fornecer 3-((4-(metoxicarbonil)-3-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)tio)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (13,85 g, 32,0 mmol, 99% de rendimento) como um sólido pegajoso amarelo claro.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 4,34- 4,43 (m, 2H), 4,27-4,34 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 4,67, 8,56 Hz, 2H), 2,97-3,04 (m, 4H), 1,41-1,51 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,29-0,37 (m, 4H).

[0236] Etapa 2: A uma solução de 3-((4-(metoxicarbonil)- 3-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)fenil)tio)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (13,85 g, 32,0 mmol) em 1,4- dioxano (300 mL) foi adicionado monopersulfato de Oxona (39,4 g, 64,0 mmol) em 150 mL de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e adicionado 150 mL de acetato de etila e 150 mL de água e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado através de uma coluna Biotage SNAP 340 g eluindo com um gradiente de 0% a 25% de EtOAc-EtOH (3:1) em heptano para dar 3-((4- (metoxicarbonil)-3-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)sulfonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (12,77 g, 27,5 mmol, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2 H), 4,48-4,55 (m, 1 H), 4,09 (s l, 2 H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,04-3,17 (m, 4 H), 1,42-1,51 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H), 0,35 (s, 4 H).

[0237] Etapa 3: Uma mistura de 3-((4-(metoxicarbonil)-3- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)fenil)sulfonil)azetidina-1-

carboxilato de terc-butila (12,77 g, 27,5 mmol) e mono- hidrato de hidróxido de lítio (11,53 g, 275 mmol) em THF- água-MeOH (1:1:1, 230 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover algum solvente orgânico. A solução foi acidificada com HCl 2N para pH <3. O sólido precipitado foi filtrado e seco para dar ácido 4-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico (10,6 g, 23,53 mmol, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,82 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,69, 8,17 Hz, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 4,10 (s l, 2H), 3,99-4,06 (m, 3H), 3,14-3,22 (m, 4H), 1,49-1,59 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 0,41 (s, 4H). COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS COM ANÉIS AR1 E AR2 Intermediário 17: N-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-iodo- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0238] 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano (solução a 50% em peso em EtOAc, 12,50 mL, 21,00 mmol) e trietilamina (2,93 mL, 21,00 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 4-iodo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzoico (3,0 g, 8,40 mmol, Int. 12) e 2-cloro-6-metilpirimidina-4-amina (1,45 g, 10,08 mmol, Aurum Pharmtech Inc.) em DCE (20 mL). A mistura foi aquecida a 85 ºC durante 24 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água (10 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (1x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados em vácuo para dar um sólido. O sólido foi suspenso em 1:1 EtOAc/heptano e filtrado para fornecer N-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (3,61 g, 7,48 mmol, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,53 (s l, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,65 - 7,69 (m, 1 H) 3,05 (t, J = 5,39 Hz, 4 H) 2,53 (s, 3 H) 1,61 - 1,88 (m, 4 H) 0,44 (s, 4 H). m/z (ESI): 483,0 (M+H)+. Intermediário 18: (R)-4-Bromo-N-(6-metil-2-(2- metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0239] Etapa 1: A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado ácido 4-bromo-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)benzoico (0,9 g, 2,90 mmol, Int. 12-1), piridina (0,657 mL, 8,12 mmol) e 2,2,2-trifluoroacetato de perfluorfenila (0,717 g, 3,77 mmol) em DCM (8 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e o solvente foi removido sob vácuo para obter o produto em bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação. m/z (ESI): 476 e 478 (M+1).

[0240] Etapa 2: A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionada (R)-2-metil-4-(4-metilpirimidin-2-il)morfolina (0,223 g, 1,15 mmol, Int. 2) dissolvida em N,N- dimetilformamida (6 mL) seguida por hidreto de sódio (0,084 g, 2,1 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 10 min e, em seguida, foi tratada com 4-bromo-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)benzoato de perfluorofenila (0,5 g, 1,050 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 30 mL), separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada à secura para obter o material em bruto. Em seguida, foi absorvida sobre uma camada de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica eluindo com 30% a 50% de EtOAc/hexanos, para fornecer o composto do título (0,20 g, 0,40 mmol, 38% de rendimento) na forma de sólido branco.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,19 (s l, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,45 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H) 3,10-2,90 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,71- 1,62 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,36 (s, 4H). m/z (ESI): 500 e 502 (M+1). Intermediário 19: N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0241] Ácido 4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzoico (150,0 g, 420 mmol, Int. 12) foi suspenso em diclorometano (1000 mL) sob argônio.

Foi adicionado DMF catalítico (1,0 mL) seguido pela adição gota a gota de uma solução de cloreto de tionila (54,6 g, 28 mL, 459 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) em diclorometano (500 mL) ao longo de 10 minutos.

Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida.

O produto em bruto foi azeotropado com tolueno (2 x 300 mL) e suspenso em diclorometano (300 mL) sob árgon.

Fosfato de potássio tribásico (267 g, 1,26 mol, Sigma-Aldrich Corporation) foi adicionado seguido por uma solução de 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 4-amina (100 g, 438 mmol, Int. 4) e N,N-diisopropiletilamina (200 mL, 1,14 mol, Sigma-Aldrich Corporation) em DCM (300 mL, adicionado ao longo de 5 minutos). A mistura amarela foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois evaporada até à secura sob pressão reduzida.

Os sólidos em bruto foram suspensos em diclorometano (1 L) e agitados durante 10 minutos.

A mistura foi filtrada através de um filtro poroso e os sólidos lavados com diclorometano adicional (2 x 100 mL). Os sólidos foram eliminados e o filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida.

O resíduo em bruto foi suspenso em acetonitrila (750 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A suspensão foi filtrada através de um filtro poroso de vidro e os sólidos lavados com acetonitrila adicional (75 mL). Os sólidos foram secos sob uma corrente de nitrogênio para dar N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (186 g, 328 mmol, rendimento de 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,38 (s l, 1 H) 7,72 - 7,87 (m, 3 H) 7,39 (s, 1 H) 3,91 (s l, 4 H) 2,99 - 3,06 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,92 - 2,07 (m, 4 H) 1,62 - 1,85 (m, 4 H) 0,38 (s, 4 H). m/z (ESI): 568,0 (M-H)+. Intermediário 20: 4-Bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-fluoro-6-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0242] Etapa 1: A uma solução de ácido 4-bromo-2,6- difluorobenzoico (3,0 g, 12,7 mmol, Apollo Scientific Ltd.) em THF (50 mL) foi cloreto de oxalila (1,7 mL, 19,0 mmol) seguido pela 1 gota de DMF. A mistura foi agitada durante 1 h, em seguida, o solvente foi removido em vácuo para dar um sólido que foi levado diretamente para a fase seguinte sem caracterização adicional. O sólido foi dissolvido em DCM (50 mL) e piridina anidra (4,31 mL, 50,6 mmol) seguido por 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-amina (2,89 g, 12,7 mmol, int. 4) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Foi adicionado EtOAc (200 mL) e a mistura foi lavada com solução saturada de NH4Cl (1x), água (1x), salmoura (1x), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc/heptano, para fornecer 4-bromo- N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)- 2,6-difluorobenzamida (1,36 g, 3,04 mmol, rendimento de 24%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (s, 1 H) 7,64 (d, J=7,05 Hz, 2 H) 7,19 - 7,37 (m, 1 H) 3,86 (s l, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,98 (d l, J=11,40 Hz, 4 H). m/z (ESI): 447,0, 449,0 (M+H)+.

[0243] Etapa 2: Uma mistura de 4-bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2,6- difluorobenzamida (0,65 g, 1,45 mmol), 6-azaspiro[2,5]octano (0,18 g, 1,60 mmol, Wuxi App Tech) e DIPEA (0,31 mL, 1,74 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 100 ºC por 8 h, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. Adicionou-se água, filtrou-se a suspensão resultante e secou-se o sólido obtido. Este sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 15% de EtOAc/heptano, para fornecer 4-bromo-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-fluoro-6-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,23 g, 0,43 mmol, 28,2% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,86 (s l, 1 H) 7,30 (s l, 1 H) 7,21 (d l, J=9,12 Hz, 1 H) 7,10 (s l, 1 H) 3,88 (s l, 4 H) 3,05 (s l, 4 H) 2,32 (s l, 3 H) 1,77

- 2,04 (m, 4 H) 1,36 (s l, 4 H) 0,27 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,88 (s, 1 F) -113,60 (s, 1 F). m/z (ESI): 538,2, 540,2 (M+H)+. Intermediário 21: 4-Amino-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0244] Etapa 1: Adicionou-se trietilamina (3,11 mL, 22,2 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinaneo (50% em peso em EtOAc, 13,2 mL, 22,2 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2,5-difluoro- 4-nitrobenzenocarboxílico (1,5 g, 7,39 mmol, Combi-Blocks Inc.) e 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- amina (1,69 g, 7,39 mmol, Int. 4) em DCE (15 mL) e a mistura foi aquecida a 85 ºC durante 2 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água (15 mL), a mistura bifásica resultante foi separada, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para dar um sólido. O sólido foi suspenso em DCM (15 mL), filtrado e seco para fornecer N-(2-(4,4-difluoropiperidin-

1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2,5-difluoro-4-nitrobenzamida (3,05 g, 4,55 mmol, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (s, 1 H) 8,27 (dd, J=8,81, 5,91 Hz, 1 H) 7,99 (dd, J=10,57, 5,39 Hz, 1 H) 7,23 (s l, 1 H) 3,85 (s l, 3 H) 2,33 (s, 4 H) 1,89 - 2,05 (m, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -95,11 (s, 1 F) - 123,35 (s, 1 F) -123,40 (s, 1 F). m/z (ESI): 414,2 (M+H)+.

[0245] Etapa 2: Uma mistura de N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2,5- difluoro-4-nitrobenzamida (1,0 g, 2,42 mmol) e paládio (10% em peso em carvão ativado, 0,45 g, 0,42 mmol) foi colocada sob atmosfera de árgon e, em seguida, EtOH (15 mL) foi adicionado, seguido por formato de amônio (0,76 g, 12,1 mmol). A mistura foi agitada a 75 ºC por 10 min, depois resfriada à temperatura ambiente. O paládio foi removido por filtração usando CELITE® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e a solução foi lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (1 x 10 mL), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 4-amino-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-2,5-difluorobenzamida (0,93 g, 2,19 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,68 - 9,80 (m, 1 H) 7,40 (dd, J = 11,61, 6,84 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,54 (dd, J = 13,48, 7,26 Hz, 1 H) 6,26 (s, 2 H) 3,83 - 3,90 (m, 4 H) 2,30 (s, 3 H) 1,92 - 2,05 (m, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -95,07 (s, 1 F) -116,10 (s, 1 F) -140,24 (s, 1 F). m/z (ESI): 384,2 (M+H)+.

[0246] Etapa 3: Uma mistura de 4-amino-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2,5-

difluorobenzamida (0,80 g, 2,09 mmol), 6-aza- espiro[2.5]octano (0,70 g, 6,26 mmol, Wuxi App tech), e DIPEA (1 1 mL, 6,26 mmol) em NMP (4 mL) foi aquecida a 200 ºC num reator de micro-ondas por 4 h.

Foi adicionada água (4 mL) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 min, filtrada e o sólido recolhido foi seco para dar um sólido branco.

Este sólido foi dissolvido em DCM, fundido em gel de sílica e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 50% de EtOAc/heptano, para fornecer 4-amino-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-2- (6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (702 mg, 1,48 mmol, 70,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,77 (s, 1 H) 7,64 (d, J = 12,85 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,09 Hz, 1 H) 6,04 (s, 2 H) 3,90 (t l, J = 5,39 Hz, 4 H) 2,91 (s l, 4 H) 2,29 (s, 3 H) 1,88 - 2,04 (m, 4 H) 0,37 (s, 4 H). (Nota: 4 prótons não observados). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,73 (s, 1 F) -138,31 (s, 1 F). m/z (ESI): 475,2 (M+H)+. Tabela 5: Intermediários 21-1 a 21-20 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes para Int. 17 a 21: LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z (R)-4-Bromo-N-(2-(2- metilmorfolino)pirimid 21-1 in-4-il)-2-(6- 486,1/488,1 azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

(R)-4-Iodo-N-(6-metil- 21-2 2-(2- 548,2 metilmorfolino)pirimid

LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z in-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 21-3 520,1/522,1 4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-(2- 21-4 hidroxipropan-2- 564,1/566,1 il)pirimidin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-etilpirimidin-4- 21-5 534,2/536,2 il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(6- ciclopropil-2-(4,4- difluoropiperidin-1- 21-6 546,1/548,1 il)pirimidin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z 4-Bromo-5-cloro-N-(2- (4,4- difluoropiperidin-1- 21-7 il)-6-metilpirimidin- 553,0/555,0 4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 21-8 534,2/536,2 4-il)-5-metil-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-4-Amino-5-fluoro- N-(2-(2- metilmorfolino)pirimid 21-9 441,2 in-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-4-Amino-5-fluoro- N-(6-metil-2-(2- metilmorfolino)pirimid 21-10 455,2 in-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

4-Amino-N-(2-(4,4- 21-11 difluoropiperidin-1- 487,4 il)-6-metilpirimidin-

LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z 4-il)-5-metoxi-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-3-fluoro-6- 21-12 537,1/539,1 metilpiridin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluorociclo-hexil)- 6-metilpirimidin-4- 21-13 519,1/521,1 il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4- 21-14 553,1 iodo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-metilpiridin-4- 21-15 519,1/521,1 il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

LRMS: (ESI + Int. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z 4-Iodo-N-(6-metil-2- (3,3,3- trifluoropropoxi)pirim 21-16 561,0 idin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-Bromo-N-(2-cloro-6- metilpirimidin-4-il)- 21-17 2-(6- 435,0/437,0 azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-cloro-6- metilpirimidin-4-il)- 21-18 4-nitro-2-(6- 402,2 azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-cloro-6- metilpirimidin-4-il)- 21-19 4-(metilsulfonil)-2- 434,4 (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-Cloro-6- metilpirimidin-4-il)- 4-(N-(3-metiloxetan-3- 21-20 506,1 il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

Intermediário 22: 2-Sulfamoilpropanoato de etila

[0247] Etapa 1: A uma solução de N,N-bis(4- metoxibenzil)etanossulfonamida (200,0 g, 572,0 mmol) em tetra-hidrofurano (4000 mL) foi adicionado nBuLi (1,6 M em hexano, 608,0 mL, 973,0 mmol)) a -78 °C lentamente e agitada durante 30 min. Carbonocloridato de etila (92,0 mL, 973,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado a -78 °C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com HCl (1,5 N, 3000 mL) e extraída com EtOAc (2 x 3000 mL). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em pressão reduzida para dar o material em bruto de 2-(N,N-bis(4-metoxibenzil)sulfamoil)propanoato de etila (250,0 g, 60% puro) como um óleo amarelo. O 1H-RMN mostrou picos desejados e procedeu para a próxima etapa sem qualquer purificação.

[0248] Etapa 2: A solução de 2-(N,N-bis(4- metoxibenzil)sulfamoil)propanoato de etila (600,0 g, 1,4 mol) em ácido trifluoroacético (2,50 L, 32,45 mol) foi adicionado anisol (500,0 mL, 4,57 mol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, extinta com solução aquosa fria de NaHCO3 a 10% (3 L) e extraída com EtOAc (2 x 3 L). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando 25% de acetato de etila em hexanos para dar um sólido amarelo pálido (168 g) que foi dissolvido em DCM (1 L) e precipitado pela adição de hexanos (3000 mL). O sólido foi filtrado, seco sob vácuo para dar o composto do título (109,0 g, rendimento de 42%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,14 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H). m/z (ESI): 180,1 (M-H)+. Intermediário 23: 2-Hidroxipropano-1-sulfonamida

[0249] Etapa 1: Cloreto de metanossulfonila (1,73 mL, 22,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min a uma solução a 0 ºC de bis(4-metoxilbenzil)amina (5,0 g, 19,4 mmol, Combi-Blocks Inc.) e trietilamina (8,12 mL, 58,3 mmol) em DCM (40 mL). A mistura foi então agitada durante 2 h à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado HCl 1 N (50 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 50 mL), secou-se sobre anidro MgSO4, filtrou-se, e depois concentrou-se em vácuo para dar um óleo marrom. O óleo foi dissolvido em MeOH (50 mL) e parcialmente concentrado em vácuo até se formar uma suspensão espessa. A suspensão foi agitada durante 30 min, filtrada e o sólido coletado foi seco em vácuo para fornecer N,N-bis(4- metoxibenzil)metanossulfonamida (5,11 g, 15,2 mmol, rendimento de 78%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,19 (d, J=8,50 Hz, 4 H) 6,90 (d, J=8,50 Hz, 4 H) 4,19 (s, 4 H) 3,75 (s, 6 H) 2,89 (s, 3 H).

[0250] Etapa 2: n-Butil-lítio (4,10 mL, 6,56 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N,N-bis(4- metoxibenzil)metanossulfonamida (2,0 g, 5,96 mmol) em THF (15 mL) a -78 ºC. A mistura foi agitada durante 10 min antes de acetaldeído (0,37 mL, 6,56 mmol) ser adicionado gota a gota. Esta mistura foi agitada a -78 ºC durante 5 min, e em seguida o banho a -78 ºC foi substituído com um banho a 0 ºC. A mistura foi agitada durante 15 min e, em seguida, a reação foi extinta com NH4Cl saturado. Foi adicionado EtOAc, a mistura bifásica resultante foi separada, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para dar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de 0 a 70% de EtOAc/heptano, para fornecer 2-hidroxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (1,84 g, 4,85 mmol, 81% rendimento) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (d, J=8,50 Hz, 4 H) 6,80 - 6,92 (m, 4 H) 4,99 (d, J=5,18 Hz, 1 H) 4,15 - 4,28 (m, 4 H) 4,01 - 4,13 (m, 1H) 3,74 (s, 6 H) 3,16 (dd, J=13,99, 6,53 Hz, 1 H) 3,04 (dd, J=13,89, 5,39 Hz, 1 H) 1,12 - 1,27 (m, 3 H). m/z (ESI): 402,2 (M+Na)+.

[0251] Etapa 3: Uma mistura de 2-hidroxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (1,84 g, 4,85 mmol) e anisol (1,06 mL, 9,70 mmol) em TFA (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida, os voláteis foram removidos em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de 0 a 100% de EtOAc/heptano, para fornecer 2-hidroxipropano- 1-sulfonamida (592 mg, 4,25 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,70 (s, 2 H) 4,02 - 4,13 (m, 1 H) 3,50 – 3,25 (s l, 1H) 3,07 - 3,15 (m, 1 H) 2,98 - 3,06 (m, 1 H) 1,20 (d, J=6,22 Hz, 3 H). Exemplo 1: N-(2-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0252] Uma mistura de N-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)- 4-(metilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (200 mg, 0,46 mmol, Int. 21-19), 2-amino-2-metil-1-propanol (180 uL, 1,80 mmol, Sigma-Aldrich, St Louis, MO) e DIPEA (200 uL, 1,14 mmol) em NMP (1 mL) foi aquecida a 130 °C durante 60 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta com água (10 mL), extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60-120 mesh), eluindo com 0% a 70% de acetato de etila em heptano para dar o composto do título (111 mg, 49%) um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65-11,96 (m, 1H), 8,07-8,25 (m, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 1H), 6,13-6,24 (m, 1H), 4,73-4,91 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,30-3,33 (m, 3H),

3,01-3,16 (m, 4H), 2,18-2,28 (m, 3H), 1,55-1,75 (m, 4H), 1,25-1,42 (m, 6H), 0,27-0,40 (m, 4H). m/z (ESI): 487,4 (M+H)+. Tabela 6: Os Exemplos 1-1 a 1-7 foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 1: LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z (R)-N-(2-((1- Hidroxipropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)- 1-1 474,0 4-(metilsulfonil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-((1- Hidroxipropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)- 1-2 474,0 4-(metilsulfonil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-((2- Hidroxietil)amino)-6- 1-3 metilpirimidin-4-il)- 460,4 4-(metilsulfonil)-2- (6-

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

(R)-N-(2-((2- Hidroxipropil)amino)- 6-metilpirimidin-4- 1-4 il)-4- 474,4 (metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-((2- Hidroxipropil)amino)- 6-metilpirimidin-4- 1-5 il)-4- 474,4 (metilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(6-Metil-2-(3,3,3- trifluoropropoxi)piri midin-4-il)-4-(N-(3- 1-6 metiloxetan-3- 584,2 il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-((1-Hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)- 1-7 559,4 4-(N-(3-metiloxetan- 3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida Exemplo 2: N-(2-(2-Hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-4-(N- (3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0253] A uma solução de ácido 4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzoico (150 mg, 0,394 mmol, Int. 15) e 2-(4-aminopirimidin-2-il)propan- 2-ol (91 mg, 0,591 mmol, AstaTech, Bristol, PA, EUA) em diclorometano (2,6 mL) a 0 ºC foi adicionado anidrido 1- propanofosfônico (50% em acetato de etila, 0,469 mL, 0,789 mmol, Aldrich) seguido por DIPEA (0,207 mL, 1,18 mmol, Aldrich). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi, em seguida, dilua com saturada de NaHCO3 (2 mL) seguido por saturada de NH4Cl (7 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados.

A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0%-100% EtOAc/heptano) forneceu N-(2-(2-hidroxipropan-2- il)pirimidin-4-il)-4-(N-(3-metiloxetano-3-il)sulfamoil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (45 mg, 0,087 mmol) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,52 (s l, 1H), 8,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d l, J = 3,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (d l, J = 5,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08 (t l, J = 5,2 Hz, 4H), 1,70 (s l, 4H), 1,51 (s, 6H), 1,41 (s, 3H), 0,38 (s, 4H). m/z (ESI): 516,2 (M+H)+. Tabela 7: Os Exemplos 2-1 a 2-8 foram preparados seguindo um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 2: LRMS: (ESI + Ex. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z N-(2-(2- Hidroxipropan-2-il)- 6-metilpirimidin-4- il)-4-(N-(3- 2-1 530,2 metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(2- Metilmorfolino)pirim 2-2 557,2 idin-4-il)-4-(N-(3- metiloxetan-3-

LRMS: (ESI + Ex. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(6-Metil-2-(2- metilmorfolino)pirim idin-4-il)-4-(N-(3- 2-3 metiloxetan-3- 571,2 il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4- 2-4 (N-(3-metiloxetan-3- 576,2 il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 2-5 il)-4-(N-(3- 591,2 metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI + Ex. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 2-6 il)-4- 520,0 (metilsulfonil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(2- Metilmorfolino)pirim idin-4-il)-4- 2-7 (metilsulfonil)-2- 486,1 (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 2-8 il)-4-((1- 575,4 metilciclopropano)- 1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

Exemplo 3: (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6-metil-2- (2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

[0254] Fosfato de potássio tribásico (9,89 g, 46,6 mmol, Sigma-Aldrich), iodeto de cobre (I) (0,710 g, 3,73 mmol, Sigma-Aldrich), 2-hidroxietano-1-sulfonamida (1,166 g, 9,32 mmol, Wuxi Apptec, China), sarcosina (0,830 g, 9,32 mmol) e (R)-4-iodo-N-(6-metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)- 2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (5,1 g, 9,32 mmol, Int. 21-2) foram combinados em um frasco de três gargalos sob argônio. DMF seco e desgaseificado (20 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 110 °C com agitação superior durante 45 minutos. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e cloreto de amônio saturado (75 mL), água (200 mL) e acetato de etila (200 mL) foram adicionados. As fases foram misturadas e separadas e a orgânica seca com salmoura (75 mL) antes de evaporar até à secura sob pressão reduzida. Os sólidos brutos foram agitados em etanol fervente (15 mL) durante 10 minutos, em seguida, resfriados à temperatura ambiente e filtrados através de um filtro poroso de vidro sinterizado. Os sólidos foram secos no filtro poroso, em seguida, suspensos em água (75 mL) e aquecidos a 80 °C. Após 10 minutos, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um filtro poroso de vidro sinterizado. Os sólidos foram secos sob uma corrente de nitrogênio para dar o composto do título (3,3 g, 6,06 mmol, 65,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,23 (s l, 1H), 10,26 (s l, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,95 (s l, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 6H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,91-1,65 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,39 (s, 4H). m/z (ESI): 545,2 (M+H)+. Exemplo 4: N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0255] Uma mistura de 2-hidroxietano-1-sulfonamida (1,28 g, 10,3 mmol, Wuxi App Te c), iodeto de cobre (I) (0,49 g, 2,56 mmol), fosfato de potássio tribásico (5,44 g, 25,6 mmol), e Sarcosina (0,48 g, 5,13 mmol) em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada sob atmosfera de árgon. DMF anidro (20 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 ºC por 5 minutos. N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (2,91 g, 5,13 mmol, Int. 19) foi adicionado como um sólido e a mistura foi aquecida a 100 ºC e agitada durante 2 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. EtOAc (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados, a mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram então lavados com água (2x), 9:1 NH4Cl/NH4OH (aq)

saturado, salmoura, secos sobre MgSO4 anidro, filtrados, e concentrados em vácuo para dar um óleo.

O óleo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com gradiente de 0 a 50% de EtOAc/heptano, em seguida, eluição isocrática de 50% de EtOAc/heptano, para fornecer um sólido esbranquiçado.

Este sólido foi suspenso em metanol, filtrado e seco para dar um sólido branco.

Este sólido foi então suspenso em água, agitado por 24 h, filtrado e seco em vácuo para fornecer N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (1,55 g, 2,75 mmol, 54% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,37 (s, 1 H) 10,03 - 10,52 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,15 (dd, J = 8,71, 1,87 Hz, 1 H) 4,73 - 5,14 (m, 1 H) 3,92 (t l, J = 5,39 Hz, 4 H) 3,77 (t, J = 6,43 Hz, 2 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 2,98 (t l, J = 4,56 Hz, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,93 - 2,07 (m, 4 H) 1,58 - 1,85 (m, 4 H) 0,40 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,74 (s, 1 F). m/z (ESI): 565,2 (M+H)+. Exemplos 5-1 e 5-2: (R)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida e (S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0256] Etapa 1: Uma mistura de 2-sulfamoilpropanoato de etila (1,44 g, 7,93 mmol, Int. 22), iodeto de cobre (I) (0,503 g, 2,64 mmol, Strem), sarcosina (0,47 g, 5,29 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), e fosfato de potássio (4,49 g, 21,2 mmol) em DMF (15 mL) foi colocada sob atmosfera de árgon e aquecida a 50 ºC por 5 min.

N-(2-(4,4-difluoropiperidin- 1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (3,0 g, 5,29 mmol, Int. 19) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 ºC durante 3 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente.

EtOAc (50 mL), IPA (5 mL) e água (50 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min.

A mistura bifásica resultante foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e os extratos combinados foram então lavados com água (2 x 50 mL), NH4Cl/NH4OH 9:1 (1 x 50 mL), secos sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado em vácuo para dar um óleo.

O óleo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep (80 g), eluindo com gradiente de 0 a 50% de EtOAc/heptano, para fornecer 2-(N-(4-((2)-

(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-3-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)fenil)sulfamoil)propanoato de etila (2,76 g, 4,45 mmol, rendimento de 84%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,35 (s, 1 H) 10,69 (s l, 1 H) 8,07 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,31 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,60, 1,97 Hz, 1 H) 4,06 (qd, J=7,08, 4,87 Hz, 2 H) 3,92 (t l, J=5,49 Hz, 4 H) 2,98 (t l, J=4,77 Hz, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,85 - 2,06 (m, 5 H) 1,73 (s l, 4 H) 1,48 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 1,14 (t, J=7,05 Hz, 3 H) 0,39 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,75 (s, 1 F). m/z (ESI): 621,2 (M+H)+.

[0257] Etapa 2: A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionado 2-(N-(4-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)carbamoil)-3-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)fenil)sulfamoil)propanoato de etila (10,39 g, 16,74 mmol) e solução de boro-hidreto de lítio (2,0 M em THF, 16,7 mL, 33,5 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) em THF (100 mL). Metanol (4,29 mL, 134 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 5 min e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. HCl 1 N (20 mL) foi adicionado lentamente seguido por EtOAc (20 mL) e a mistura bifásica resultante foi transferida para um funil de separação e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 25 mL) e os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (1 x 50 mL), salmoura (1 x 50 mL), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para dar 8,9 g de mistura racêmica. Este material foi separado por SFC preparativo usando uma coluna Chiral Tech AD (250 X 30 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 85% de CO2 Líquido e 15%

de MeOH com 0,2% de TEA usando uma taxa de fluxo de 150 mL/min para dar: Exemplo 5-1: (R)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida.

Primeiro pico de eluição (3,50 g, 6,05 mmol, 36,1% de rendimento, >99% ee). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,36 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 8,50 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,71, 2,07 Hz, 1H) 3,88 - 3,97 (m, 4 H) 3,84 (dd, J=10,99, 4,35 Hz, 1 H) 3,37 - 3,54 (m, 1 H) 3,25 - 3,30 (m, 1 H) 2,97 (t l, J = 4,77 Hz, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,84 -2,06 (m, 4 H) 1,57 - 1,84 (s l, 4 H) 1,30 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 0,39 (s, 4 H). 2 prótons trocáveis não observados.. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,74 (s, 1 F). m/z (ESI): 579,2 (M+H)+. Exemplo 5-2: (S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida.

Segundo pico de eluição (2,66 g, 4,60 mmol, 27,5% de rendimento. 98,9% ee). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,35 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,31 (d, J=2,07 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,60, 1,97 Hz, 1H) 3,88 - 3,97 (m, 4 H) 3,84 (dd, J=10,99, 4,35 Hz, 1 H) 3,50 (dd, J=10,99, 7,46 Hz, 1 H) 3,25 - 3,32 (m, 1 H) 2,97 (t l, J=4,77 Hz, 4 H) 2,31 (s, 3H) 1,83 - 2,06 (m, 4 H) 1,73 (s l, 4 H) 1,30 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 0,39 (s, 4 H). 2 prótons trocáveis não observados. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,75 (s, 1 F). m/z (ESI): 579,2 (M+H)+. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente.

Tabela 8: Exemplos 6-1 a 6-40 foram preparados seguindo um procedimento semelhante para os Exemplos 3 a 5-2: LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 4- ((Fluorometil)sulf onamido)-N-(2-(4- fluoropiperidin-1- 6-1 il)-6- 535,3 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-2 il)-4- 553,3 ((fluorometil)sulf onamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-4- ((Fluorometil)sulf onamido)-N-(6- 6-3 533,2 metil-2-(2- metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

(R)-4-((2- Hidroxietil)sulfon amido)-N-(2-(2- 6-4 metilmorfolino)pir 531,2 imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-N-(6-Metil-2- (2- metilmorfolino)pir imidin-4-il)-4- 6-5 515,2 (metilsulfonamido) -2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-4- (Etilsulfonamido)- N-(6-metil-2-(2- 6-6 metilmorfolino)pir 529,2 imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-7 il)-4- 549,2 (etilsulfonamido)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-4-((3- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(6- metil-2-(2- 6-8 559,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(3,3- 6-9 577,2 dioxido-1,3,4- oxatiazinan-4-il)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 4- (Ciclopentanesulfo namido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin- 6-10 1-il)-6- 589,3 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4- (Ciclobutanesulfon amido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin- 6-11 1-il)-6- 575,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-12 577,2 il)-4-(oxetano-3- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 4- (Ciclobutanesulfon amido)-N-(2-(3,3- difluoroazetidin- 6-13 1-il)-6- 547,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-14 il)-4-((1,1- 577,3 dimetiletil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-15 il)-4-((3- 579,2 hidroxipropil)sulf onamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 4- (Ciclopropanesulfo namido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin- 6-16 1-il)-6- 561,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-17 il)-4-((2- 579,9 metoxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4- ((Ciclopropilmetil )sulfonamido)-N- (2-(4,4- 6-18 575,2 difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(((3- 6-19 607,2 hidroxioxetan-3- il)metil)sulfonami do)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi- 6-20 593,2 1,1- dimetiletil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 6-21 535,2 1-il)-6- metilpirimidin-4-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z il)-4- (metilsulfonamido) -2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-22 il)-4-((1- 563,2 metiletil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxi- 1- metiletil)sulfonam ido)-N-(6-metil-2- 6-23-1 ((R)-2- 559,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((R)-2-Hidroxi- 1- 6-23-2 559,2 metiletil)sulfonam ido)-N-(6-metil-2-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z ((R)-2- metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxi- 1- metiletil)sulfonam ido)-N-(2-((R)-2- 6-24-1 545,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((R)-2-hidroxi- 1- metiletil)sulfonam ido)-N-(2-((R)-2- 6-24-2 545,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (S)-N-(2-(4- fluoropiperidin-1- il)-6- 6-25-1 561,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi- 1-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z metiletil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-N-(2-(4- Fluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi- 6-25-2 561,2 1- metiletil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)pirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi- 6-26-1 1- 565,2 metiletil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 6-26-2 565,2 1-il)pirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 1- metiletil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((R)-2- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(6- metil-2-((R)-2- 6-27-1 559,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((S)-2- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(6- metil-2-((R)-2- 6-27-2 559,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(6- 6-28-1 572,2 metil-2-(3,3,3- trifluoropropoxi)p irimidin-4-il)-2-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z (6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

(S)-4-((2- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(6- metil-2-(3,3,3- 6-28-2 trifluoropropoxi)p 572,2 irimidin-4-il)-2- (6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)piridin-4- il)-4-(N-(2- 6-29 550,2 hidroxietil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- 6-30 metilpiridin-4- 564,2 il)-4-((2- hidroxietil)sulfon amido)-2-(6-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

(R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((1-(1- 6-31-1 605,2 hidroxietil)ciclop ropane)-1- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((1-(1- 6-31-2 605,2 hidroxietil)ciclop ropane)-1- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 6-32-1 579,1 1-il)-6- metilpirimidin-4-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z il)-4-((2- hidroxipropil)sulf onamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-32-2 il)-4-((2- 579,1 hidroxipropil)sulf onamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((S)-2- Hidroxipropil)sulf onamido)-N-(2- ((R)-2- 6-33-1 545,2 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4-(((R)-2- hidroxipropil)sulf 6-33-2 onamido)-N-(2- 545,2 ((R)-2- metilmorfolino)pir

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

5-Cloro-N-(2-(4,4- difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 6-34 il)-4-((2- 599,2 hidroxietil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2- 6-35 579,2 hidroxietil)sulfon amido)-5-metil-2- (6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 6-36 1-il)-6- 595,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2-

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z hidroxietil)sulfon amido)-5-metoxi-2- (6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6-(2- hidroxipropan-2- il)pirimidin-4- 6-37 609,1 il)-4-((2- hidroxietil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- etilpirimidin-4- 6-38 il)-4-((2- 579,2 hidroxietil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: Ex.# Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(6-Ciclopropil- 2-(4,4- difluoropiperidin- 1-il)pirimidin-4- 6-39 il)-4-((2- 591,2 hidroxietil)sulfon amido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfon amido)-N-(6-(2- hidroxipropan-2- 6-40 il)-2-(2- 589,3 metilmorfolino)pir imidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida Exemplo 7: N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0258] Etapa 1: Uma solução de N-(2-cloro-6- metilpirimidin-4-il)-4-nitro-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,3 g, 0,747 mmol, Int. 21-18), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,145 g, 1,120 mmol, Combi-Blocks) e DIPEA (0,261 mL, 1,49 mmol) em DMF (0,5 mL) e etanol (1 mL) foi aquecido a 80 °C durante 4 h.

Em seguida, a mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas.

O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com 30% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer N-(2- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-nitro- 2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (180 mg, 0,393 mmol, 52,6% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,47 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1

H), 3,79 – 3,66 (m, 4 H), 3,17 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 2,60 (s, 3 H), 1,28 (s, 4 H), 0,50 (s, 4 H). m/z (ESI): 459,2 (M+H)+.

[0259] Etapa 2: A uma solução de N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-nitro-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,18 g, 0,39 mmol) em etanol (8 mL) e água (8 mL) foram adicionados pó de ferro (0,066 g, 1,18 mmol) e cloreto de amônio (0,063 g, 1,18 mmol). Em seguida, a mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 h antes de ser filtrada através de um leito de CELITE e lavou-se com acetato de etila (3 x 100 mL). O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para fornecer 4-amino-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilopirimidina-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,12 g, 0,280 mmol, 71,3% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. m/z (ESI): 429,2 (M+H)+.

[0260] Etapa 3: A uma solução de 4-amino-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilopirimidina-4-il)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,120 g, 0,280 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados Et3N (0,078 mL, 0,560 mmol) e 2-(clorossulfonil)acetato de metila (0,058 g, 0,336 mmol, Combi-blocks) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h antes de ser extinta com água (50 mL) e extraída com DCM (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para se obter 2-(N-(4-((2- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-3-(6-azaspiro[2,5]octan-6-

il)fenil)sulfamoil)acetato de metila (140 mg, 0,25 mmol, 89% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. m/z (ESI): 565,2 (M+H)+.

[0261] Etapa 4: Uma solução de 2-(N-(4-((2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)carbamoil)-3- (6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)sulfamoil)acetato de metila (130 mg, 0,230 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com LiBH4 (230 uL, 0,460 mmol) à temperatura de -30 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0 °C antes de se extinguir com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) a 0 °C e foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. O concentrado foi purificado por cromatografia em coluna flash eluindo com um gradiente de 20% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer N- (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4- ((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (60 mg, 0,112 mmol, 48,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,55 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,05 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,45 (d, J=12,3 Hz, 4 H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 2,97 (t, J=5,4 Hz, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 1,74 (s l, 4 H), 0,40 (s, 4 H). m/z (ESI): 537,2 (M+H)+. Exemplos 8-1 e 8-2: (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida e (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-

metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0262] Etapa 1: 2-(clorossulfonil)propanoato de metila (177 mg, 0,95 mmol, Enamina) foi adicionado a uma solução de 4-amino-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 4-il)-5-fluoro-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,41 g, 0,86 mmol, Int. 21) e trietilamina (0,18 mL, 1,30 mmol) em DCM (3 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada durante 1 h, em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo e, em seguida, purificada por cromatografia em gel de sílica usando uma coluna de gel de sílica pré-embalada Redi-Sep (12 g), eluindo com gradiente de 25% de EtOAc/heptano, para fornecer 2-(N- (4-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-2-fluoro-5-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)sulfamoil)propanoato de metila (0,54 g, 0,48 mmol, 54,8% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,71 (s, 1 H) 10,66 (s l, 1 H) 7,88 (d, J=11,61 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=7,26 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 4,38 (d, J=7,05 Hz, 1 H) 3,88 - 3,96 (m, 4 H) 3,57 (s, 3 H) 2,98 (t l, J=4,56 Hz, 4 H) 2,33 (s, 3 H) 1,92 - 2,07 (m, 4 H)

1,57 - 1,91 (m, 4 H) 1,52 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 0,40 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,77 (s, 1 F) -126,39 (s, 1 F). m/z (ESI): 625,2 (M+H)+.

[0263] Etapa 2: Metanol (0,10 mL, 2,52 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (2,5 mL) de 2- (N-(4-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- il)carbamoil)-2-fluoro-5-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)fenil)sulfamoil)propanoato de metila (192 mg, 0,31 mmol) e boro-hidreto de lítio (2,0 M em THF, 0,35 mL, 0,69 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionado NH4Cl aquoso. O produto foi extraído em EtOAc (2x), e os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados, e concentrados em vácuo para dar o produto racêmico como um sólido. Este material foi separado por SFC preparativa, utilizando uma coluna OD (250 x 21 mm, 5 mm) e coluna de OD (150 x 21 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 90% de CO2 Líquido e 10% de EtOH/0,2% de trietilamina usando uma taxa de fluxo de 80 mL/min para dar: Exemplo 8-1: (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida. Primeiro pico de eluição (94 mg, 0,16 mmol, 33,2% de rendimento, > 99% ee).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,74 (s, 1 H) 7,82 (d, J=11,82 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=7,26 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 3,77 - 3,96 (m, 6 H) 3,37 -3,54 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,88 - 3,05 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,92 - 2,05 (m, 4 H) 1,73 (s l, 4 H) 1,31 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 0,40 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,77 (s, 1 F) -127,36 (s, 1 F). m/z (ESI): 597,2 (M+H)+.

Exemplo 8-2: (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida.

Segundo pico de eluição (102 mg, 0,17 mmol, 36,1% de rendimento, 98,4% ee). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,74 (s, 1 H) 7,82 (d, J=11,82 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=7,26 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 3,77 - 3,96 (m, 6 H) 3,37 -3,54 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,88 - 3,05 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H) 1,92 - 2,05 (m, 4 H) 1,73 (s l, 4 H) 1,31 (d, J=6,84 Hz, 3 H) 0,40 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -94,76 (s, 1 F) -127,73 (s, 1 F). m/z (ESI): 597,2 (M+H)+. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente.

Tabela 9: Exemplos 9-1 a 9-2 foram preparados seguindo um procedimento semelhante para os Exemplos 8-1 e 8-2: LRMS: (ESI + Ex. # Estrutura Química Nome ve íon) m/z

(R)-5-Fluoro-4-((2-

hidroxietil)sulfonamid o)-N-(2-(2-

9-1 metilmorfolino)pirimid 549,2 in-4-il)-2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6-

il)benzamida

(R)-5-Fluoro-4-((2-

hidroxietil)sulfonamid o)-N-(6-metil-2-(2-

9-2 metilmorfolino)pirimid 563,2 in-4-il)-2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6-

il)benzamida

Exemplos 10-1 e 10-2: (R)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxipropil)sulfonamido)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida e (S)-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0264] Etapa 1: Uma mistura de N- (2-cloro-6- metilpirimidin-4-il) -4-iodo-2- (6-azaspiro [2.5] octan-6- il) benzamida (2,0 g, 4,14 mmol, Int. 17), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (1,07 g, 8,29 mmol, Combi-Blocks Inc.) e carbonato de potássio (1,72 g, 12,4 mmol, Combi-Blocks, Inc.) em NMP (10 mL) foi aquecida a 90 ºC por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, EtOAc (10 mL) foi adicionado e, em seguida, a mistura foi lavada com água (1 x 10 mL), HCl 1 N (1 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL). A mistura foi, em seguida, seca sobre anidro MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para dar um sólido. O sólido foi então suspenso em MeOH e filtrado, em seguida, seco em vácuo para fornecer N-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (1,16 g, 2,15 mmol, 51,9% de rendimento) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,53 (s l, 1 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 7,73 - 7,77 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 4,43 (t, J=12,44 Hz, 4 H) 3,02 (t l, J = 5,08 Hz, 4 H) 2,31 - 2,38 (m, 3 H) 1,65 - 1,82 (m, 4 H) 0,39 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -99,09 (s, 1 F). m/z (ESI): 540,0 (M+H)+.

[0265] Etapa 2: Uma mistura de 2-hidroxipropano-1- sulfonamida (206 mg, 1,48 mmol, Int. 23), iodeto de cobre (I) (71 mg, 0,37 mmol), Sarcosina (66 mg, 0,74 mmol), e fosfato de potássio (787 mg, 3,71 mmol) foi colocado sob atmosfera de árgon, retomado em DMF anidro (3 mL) e aquecido a 50 ºC por 5 min. N-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,40 g, 0,74 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida a 100 ºC por 2,5 h, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água, e o produto foi extraído em EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com água (2x), 9:1 de NH4Cl/NH4OH saturada (1x), secos sobre MgSO4 anidro, filtrados, e concentrados em vácuo para dar o produto racêmico como um óleo. Este material foi separado por SFC preparativo usando uma coluna IF (250 x 301 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 75% de CO2 Líquido e 25% de MeOH usando uma taxa de fluxo de 130 mL/min para dar: Exemplo 10-1: (R)-N-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida. Primeiro pico de eluição (88 mg, 0,16 mmol, 21,6% de rendimento, >99% ee). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,54 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,71, 1,87 Hz, 1H) 4,44 (t, J = 12,44 Hz, 4 H) 4,07 - 4,15 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 2 H) 2,97 (t l, J = 4,87 Hz, 4 H)

2,34 (s, 3 H) 1,74 (s l, 4 H) 1,19 (d, J = 6,22 Hz, 3H) 0,40 (s, 4 H). 2 prótons trocáveis não observados. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -99,08 (s, 1 F). m/z (ESI): 551 (M+H)+. Exemplo 10-2: (S)-N-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

Segundo pico de eluição (89 mg, 0,162 mmol, 21,8% de rendimento, 99% ee). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,55 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,26 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 8,71, 1,87 Hz, 1H) 4,43 (t, J = 12,44 Hz, 4 H) 4,11 (d, J = 6,01 Hz, 1 H) 3,21 - 3,31 (m, 2 H) 2,97 (t l, J = 4,87 Hz, 4 H) 2,34 (s, 3 H) 1,53 - 2,01 (m, 4 H) 1,19 (d, J = 6,43 Hz, 3 H) 0,40 (s, 4 H). 2 prótons trocáveis não observados. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -99,09 (s, 1 F). m/z (ESI): 551 (M+H)+. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente.

Tabela 10: Exemplos 11-1 a 11-83 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes para Exemplo 10: LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z (S)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-(2- 11-1 metilmorfolino)piri 531,2 midin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2- isopropil-6- 11-2 488,1 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-Ciclopropil-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2- 11-3 hidroxietil)sulfona 486,1 mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-Ciclobutoxi-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2- 11-4 hidroxietil)sulfona 516,2 mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3- Fluoroazetidin-1- 11-5 il)-6- 519,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3- Fluoroazetidin-1- il)pirimidin-4-il)- 4-((2- 11-6 505,1 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)pirimidin-4-il)- 4-((2- 11-7 523,1 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- 11-8 (2-oxa-6- 543,2 azaspiro[3.3]heptan -6-il)pirimidin-4- il)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (6-oxa-1- 11-9 azaspiro[3.3]heptan 543,2 -1-il)pirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3- (Difluorometoxi)aze tidin-1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-10 il)-4-((2- 567,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(1,1-Difluoro- 5- azaspiro[2.3]hexan- 11-11 563,2 5-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (3- (trifluorometil)aze 11-12 569,2 tidin-1- il)pirimidin-4-il)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3- Cianoazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-13 il)-4-((2- 526,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona 11-14 559,2 mido)-N-(2-(3-(2- hidroxipropan-2-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z il)azetidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3-Hidroxi-3- metilazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-15 il)-4-((2- 531,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3- Ciclopropil-3- hidroxiazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-16 557,2 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (5- 11-17 azaspiro[2.3]hexan- 527,2 5-il)pirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3-Hidroxi-3- metilazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-18 il)-4-((2- 585,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(Azetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2- 11-19 501,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-(3- Hidroxiazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-20 il)-4-((2- 517,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(3-(1- Hidroxietil)azetidi n-1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-21 il)-4-((2- 545,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4- (Ciclopropanesulfon amido)-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1- 11-22 il)-6- 533,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-23 549,2 il)-4-(oxetano-3- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-24 il)-4- 507,1 (metilsulfonamido)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (5- 11-25 azaspiro[2.4]heptan 541,2 -5-il)pirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (pirrolidin-1- 11-26 515,2 il)pirimidin-4-il)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(3-Fluoro- 3-metilpirrolidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-27 il)-4-((2- 547,3 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(2- Azabiciclo[3.1.0]he xan-2-il)-6- metilpirimidin-4- 11-28 il)-4-((2- 527,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-((1R,5S)-3- Azabiciclo[3.1.0]he xan-3-il)-6- metilpirimidin-4- 11-29 il)-4-((2- 527,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoropirrolidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-30 il)-4-((2- 551,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (6- 11-31 azaspiro[2.5]octan- 555,2 6-il)pirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-((1R)-1- Hidroxi-3- azabiciclo[3.1.0]he xan-3-il)-6- metilpirimidin-4- 11-32 543,2 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4- Cianopiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-33 il)-4-((2- 554,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(3- Cianopiperidin-1- il)-6- 11-34 metilpirimidin-4- 554,2 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(S)-N-(2-(3- Cianopiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-35 il)-4-((2- 554,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (piperidin-1- 11-36 529,3 il)pirimidin-4-il)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-(4- 11-37 hidroxipiperidin-1- 545,2 il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

N-(2-(4-Hidroxi-4- metilpiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-38 il)-4-((2- 559,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-39 il)-4-((2- 565,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- 11-40 579,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2- hidroxietil)sulfona

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z mido)-2-(7- azaspiro[3.5]nonan- 7-il)benzamida

N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-41 il)-2-(4,4- 567,2 dimetilpiperidin-1- il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)benzamida N-(2-((1R)-1- Hidroxi-3- azabiciclo[4.1.0]he ptan-3-il)-6- metilpirimidin-4- 11-42 557,2 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((1R,6R)-3- Azabiciclo[4.1.0]he 11-43 ptan-3-il)-6- 541,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((1S,6R)-2- Azabiciclo[4.1.0]he ptan-2-il)-6- metilpirimidin-4- 11-44 il)-4-((2- 541,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (2- 11-45 545,2 metilmorfolino)piri midin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(2,2- Dimetilmorfolino)- 6-metilpirimidin-4- 11-46 559,3 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (4-oxa-7- 11-47 azaspiro[2.5]octan- 557,3 7-il)pirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((3S,5R)-3,5- Dimetilmorfolino)- 6-metilpirimidin-4- il)-4-((2- 11-48 559,3 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((3S,5S)-3,5- Dimetilmorfolino)- 6-metilpirimidin-4- 11-49 559,3 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

N-(2-((3R,5R)-3,5- Dimetilmorfolino)- 6-metilpirimidin-4- il)-4-((2- 11-50 559,3 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4- Fluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-51 il)-4-((2- 547,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4-Fluoro-4- metilpiperidin-1- il)-6- 11-52 metilpirimidin-4- 561,3 il)-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

(S)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-(3- hidroxipiperidin-1- 11-53 il)-6- 545,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-(3- hidroxipiperidin-1- 11-54 il)-6- 545,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(3-Fluoro- 3-metilpiperidin-1- il)-6- 11-55 561,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2- hidroxietil)sulfona

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

N-(2-(4- Fluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)- 4-((2- 11-56 533,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)pirimidin-4- il)-4-(N-(2- 11-57 551,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- 11-58 metilpirimidin-4- 583,2 il)-2-fluoro-4-((2- hidroxietil)sulfona mido)-6-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 11-59 543,2 6-il)-N-(2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pi ridin-4- il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-metil-6- (3,3,3- 11-60 557,2 trifluoropropoxi)pi ridin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- (3,3,3- 11-61 558,2 trifluoropropoxi)pi rimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-((1-Hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4- 11-62 il)-4-((2- 533,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-3- fluoropiridin-4- 11-63 il)-4-((2- 568,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il))-3-fluoro-6- metilpiridin-4-il)- 11-64 4-((2- 582,2 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-(2- 11-65 metilmorfolino)piri 530,2 din-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2-metil-6- (2- 11-66 544,3 metilmorfolino)piri din-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 11-67 il)-5-fluoro-4-((2- 583,4 hidroxietil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

N-(2-(3,3- 11-68 Difluoroazetidin-1- 563,2 il)-6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z metilpirimidin-4- il)-4-((1- (hidroximetil)ciclo propano)-1- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((1- 11-69 591,2 (hidroximetil)ciclo propano)-1- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6- 11-70 563,2 azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3- sulfonamido)benzami da

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z (R)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6- 11-71 563,2 azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3- sulfonamido)benzami da (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6- 11-72 591,3 azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3- sulfonamido)benzami da (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- 11-73 metilpirimidin-4- 591,3 il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)-4-((tetra-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z hidrofuran)-3- sulfonamido)benzami da

N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((1- 11-74 547,2 metilciclopropano)- 1-sulfonamido)-2- (6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-75 il)-4-((1- 535,2 metiletil)sulfonami do)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- 11-76 il)-6- 551,2 metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 1- metiletil)sulfonami do)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-((2-hidroxi- 11-77 551,2 1- metiletil)sulfonami do)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4- ((Ciclopropilmetil) sulfonamido)-N-(2- (3,3- difluoroazetidin-1- 11-78 547,2 il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(2- isopropoxi-6- 11-79 504,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfona mido)-N-(6-metil-2- ((tetra-hidrofuran- 11-80 532,2 3-il)oxi)pirimidin- 4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4- Fluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-81 il)-4- 517,2 (metilsulfonamido)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 4- (Etilsulfonamido)- N-(2-(4- fluoropiperidin-1- 11-82 il)-6- 531,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 11-83 il)-4-((1,1- 549,2 dimetiletil)sulfona mido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida Exemplo 12: N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0266] Etapa 1: Uma mistura de N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (500 mg, 0,881 mmol, Int. 19), trifenilfosfina (34,7 mg, 0,132 mmol, Aldrich St.

Louis, MO EUA), 1,10-fenantrolina (23,82 mg, 0,132 mmol, Aldrich St.

Louis, MO EUA), acetato de paládio (II) (9,89 mg, 0,044 mmol, Strem Chemicals, Inc.

Newburyport, MA EUA), formato de sódio (132 mg, 1,939 mmol, Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY EUA) e brometo de tetrabutilamônio (426 mg, 1,322 mmol, Aldrich St.

Louis, MO EUA) em dimetilsulfóxido (3 mL) sob N2 foi agitado a 70 °C durante 45 min.

Em seguida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e iodoacetato de etila (0,157 mL, 1,322 mmol, Aldrich St.

Louis, MO EUA) foi adicionado.

A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 10 min.

Em seguida, a mistura foi diluída com água (20 mL) e foi então extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados.

A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% -100% de EtOAc/heptano) forneceu 2-((4- ((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-

il)carbamoil)-3-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)fenil)sulfonil)acetato de etila (330 mg, 0,558 mmol) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,14 (s l, 1H), 8,27 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d l, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (s l, 4H), 3,03-3,13 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,90- 2,07 (m, 4H), 1,71 (s l, 4H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,39 (s, 4H). m/z (ESI): 592,3 (M+H)+.

[0267] Etapa 2: A uma solução de 2-((4-((2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)carbamoil)-3- (6-azaspiro[2,5]octan-6-il)fenil)sulfonil)acetato de etila (320 mg, 0,541 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (3,5 mL) sob N2 a 0 °C foi adicionada solução de boro-hidreto de lítio (2,0 M em tetra-hidrofurano 0,541 mL, 1,082 mmol, Aldrich St. Louis, MO EUA) gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl saturado (18 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois secos sobre MgSO4 e concentrados. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0% - 100% de EtOAc/heptano) forneceu N-(2-(4,4-difluoropiperidin- 1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (60 mg, 0,109 mmol, 20% de rendimento) forneceu N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (60 mg, 0,109 mmol) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 13,17 (s l, 1H), 8,25 (d l, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (s l, 1H), 7,82 (d l, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (s l, 1H), 4,91 (t l, J = 5,0 Hz, 1H),

3,92 (s l, 4H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,09 (s l, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,87-2,08 (m, 4H), 1,70 (d l, J = 1,0 Hz, 4H), 0,39 (s, 4H). 19F RMN (DMSO-d6) δ ppm -94,76 (s, 2F). m/z (ESI): 550,1 (M+H)+. Exemplos 13-1 e 13-2: (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxipropano-2-il)sulfonil)- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida e (R)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((1- hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0268] Etapa 1: N- (2- (4,4-difluoropiperidin-1-il) -6- metilpirimidin-4-il) -4-iodo-2- (6-azaspiro [2.5] octan-6- il) benzamida (1,08 g, 1,90 mmol, Int. 19), 2-mercaptopropan- 1-ol (0,48 g, 5,21 mmol, Enamina) e carbonato de potássio (0,237 mL, 3,91 mmol) em 4 mL de DMSO foram aquecidos a 90 °C em um frasco selado por 4h. A mistura foi resfriada à TA, adicionado 50 mL de acetato de etila e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, e evaporada. O produto resultante foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em gel de sílica (0-30% de EtOAc em heptano) para dar N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((1- hidroxipropan-2-il)tio)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,39 - 0,44 (m, 4 H) 1,37 - 1,43 (m, 3 H) 1,55 - 1,60 (m, 4 H) 1,96 - 2,04 (m, 4 H) 2,35 - 2,41 (m, 3 H) 3,01 - 3,11 (m, 4 H) 3,46 - 3,78 (m, 3 H) 3,96 - 4,05 (m, 4 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 8,12 - 8,32 (m, 1 H) 13,01 - 13,37 (m, 1 H). m/z (ESI): 531,4 (M+H)+.

[0269] Etapa 2: A N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxipropan-2-il)tio)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,62 g, 1,17 mmol) em 15 mL THF foi adicionado composto de monopersulfato de oxona(r) (0,72 g, 1,17 mmol) em 5 mL de água. Depois de se agitar durante 1,5 h, LCMS mostrou a formação de uma mistura de sulfona e sulfóxido. Adicionou-se mais 0,4 g de oxona em 3 mL de água. Depois de se agitar durante mais 2 h, EtOAc (50 mL) e salmoura (20 mL) foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi retirada, lavada com salmoura, seca, e evaporada. O produto em bruto foi purificado através de SFC preparativa utilizando uma coluna (S,S) Whelk-01 (250 x 21 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 60% de CO2 Líquido e 40% de MeOH, taxa de fluxo de 80 mL/min. para dar N-(5-cloro-2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((1- hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)benzamida (337 mg, 0,58 mmol, 50% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,30 - 0,57 (m, 4 H) 1,27 -

1,37 (m, 3 H) 1,59 - 1,72 (m, 4 H) 1,94 - 2,10 (m, 4 H) 2,40 - 2,54 (m, 3 H) 2,55 - 2,97 (m, 1 H) 3,05 - 3,23 (m, 4 H) 3,28 - 3,41 (m, 1 H) 3,84 - 4,06 (m, 6 H) 7,63 - 7,86 (m, 2 H) 8,13 - 8,37 (m, 1 H) 11,08 - 11,59 (m, 1 H). m/z (ESI): 598,3 (M+H)+. Esta mistura racêmica foi separada por SFC preparativa usando um OD (250 x 21 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 85% de CO2 Líquido e 15% de iPrOH e uma taxa de fluxo de 90 mL/min para gerar: Exemplo 13-1: (S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

Primeiro pico de eluição (85 mg, ee> 99%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,74 - 13,01 (m, 1 H), 8,36 - 8,54 (m, 1 H), 7,69 - 8,03 (m, 2 H), 7,41 - 7,58 (m, 1 H), 3,83 - 4,06 (m, 6 H), 3,25 - 3,43 (m, 1 H), 3,03 - 3,17 (m, 4 H), 2,50 - 2,81 (m, 1 H), 2,31 - 2,42 (m, 3 H), 1,93 - 2,10 (m, 4 H), 1,61 - 1,90 (m, 4 H), 1,28 - 1,36 (m, 3 H), 0,35 - 0,50 (m, 4 H). m/z (ESI): 563,2 (M+H)+. Exemplo 13-2: (R)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida.

Segundo pico de eluição (84 mg, ee 97%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,71 - 13,05 (m, 1 H), 8,39 - 8,56 (m, 1 H), 7,74 - 8,03 (m, 2 H), 7,38 - 7,54 (m, 1 H), 3,81 - 4,04 (m, 6 H), 3,26 - 3,39 (m, 1 H), 3,03 - 3,19 (m, 4 H), 2,48 - 2,83 (m, 1 H), 2,33 - 2,41 (m, 3 H), 1,92 - 2,10 (m, 4 H), 1,60 - 1,90 (m, 4 H), 1,28 - 1,33 (m, 3 H), 0,36 - 0,46 (m, 4 H). m/z (ESI): 563,2 (M+H)+. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente.

Exemplo 14: N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2- il)sulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0270] Etapa 1: N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,55 g, 0,967 mmol, Int. 19), 4,5- bis(difenilfos-fino)-9,9-dimetil-xanteno (0,034 g, 0,058 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) aduto de clorofórmio (0,035 g, 0,034 mmol), DIPEA (0,4 mL, 2,29 mmol) e 2-mercapto-2-metilpropan-1-ol (0,134 g, 1,29 mmol) em 3 mL de dioxano foram passados através de N2 durante 5 min em um tubo selado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 3h e resfriada à temperatura ambiente. O produto em bruto resultante foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado por cromatografia em gel de sílica (0-7% de EtOAc em DCM) para dar N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tio)- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,38 - 0,47 (m, 4 H) 1,25 - 1,31 (m, 6 H) 1,56 - 1,56 (m, 4 H) 1,94 - 2,04 (m, 4 H) 2,35 - 2,41 (m, 3 H) 3,03 - 3,12 (m, 4 H) 3,31 - 3,38 (m, 2 H) 3,95 - 4,04 (m, 4 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,48 - 7,52 (m, 1 H) 8,14 -

8,32 (m, 1 H) 12,96 - 13,41 (m, 1 H). 4H sobreposto ao pico de água.. m/z (ESI): 546,2 (M+H)+.

[0271] Etapa 2: A N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tio)- 2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,36 g, 0,66 mmol) em THF (15 mL) resfriado a 0 °C foi adicionado composto de monopersulfato de oxona(r) (0,52 g, 0,85 mmol)) em água (5 mL). A mistura foi agitada durante 2,5 h desde 0 °C até à TA. Adicionou-se mais 0,35 g de oxona. Após 1h, lcms mostrou que o sulfóxido estava quase consumido. Acetato de etila (40 mL) e salmoura (20 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada, seca e evaporada. A mistura em bruto foi purificada através de SFC preparativa utilizando uma (S,S) Whelk-01 (250 x 21 mm, 5mm) com uma fase móvel de 60% de CO2 Líquido e 40% de MeOH com uma taxa de fluxo de 80 mL/min para dar N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2- il)sulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,15 - 8,73 (m, 1 H), 7,64 - 7,90 (m, 2 H), 7,41 - 7,52 (m, 1 H), 3,94 - 4,07 (m, 4 H), 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 3,04 - 3,20 (m, 4 H), 2,34 - 2,47 (m, 3 H), 1,96 - 2,12 (m, 4 H), 1,47 - 1,95 (m, 4 H), 1,30 - 1,41 (m, 6 H), 0,37 - 0,52 (m, 4 H). 19F RMN (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -96,68 (s l, 1 F). m/z (ESI): 578,2 (M+H)+. Tabela 11: Os exemplos 14-1 a 14-8 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes para Exemplos 12 a 14:

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 14-1 562,3 il)-4-(oxetan-3- ilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 14-2 534,2 il)-4- (etilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 14-3 il)-4- 548,2 (isopropilsulfonil)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- 14-4 il)-4-((2-hidroxi-2- 578,2 metilpropil)sulfonil )-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4- (Ciclopropilsulfonil )-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- 14-5 il)-6- 546,2 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida 4-(terc- Butilsulfonil)-N-(2- (4,4- difluoropiperidin-1- 14-6 il)-6- 562,3 metilpirimidin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(((3R,4R)-4- 14-7 592,2 hidroxitetra- hidrofuran-3- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(((3S,4S)-4- 14-8 592,2 hidroxitetra- hidrofuran-3- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6- 14-9 metilpirimidin-4- 590,2 il)-4-(((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)s ulfonil)-2-(6-

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida Exemplo 15: N-(2-(4,4-Difluorociclo-hexil)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0272] Uma mistura de 4-bromo-N-(2-(4,4-difluorociclo- hexil)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,055 g, 0,106 mmol, Int. 21-13), 2- hidroxietano-1-sulfonamida (0,020 g, 0,159 mmol, Wuxi), fosfato de potássio tribásico (0,045 g, 0,212 mmol), iodeto de cobre (I) (0,020 g, 0,106 mmol) e (1R,2R)-N,N'-dimetil- 1,2-ciclo-hexanodiamina (7,53 mg, 0,053 mmol, Combi-Blocks) em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Em seguida, a reação de mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução resultante foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando um gradiente de 60% ACN em água (0,1% TFA) para se obter N-(2-(4,4-difluorociclo-hexil)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,025 g, 0,044 mmol, rendimento de 42%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,

DMSO-d6) δ ppm 13,70 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,16 – 7,08 (m, 1 H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,03 – 2,85 (m, 6 H), 2,44 (d, J = 4,5 Hz, 5 H), 2,05 (s, 5 H), 1,92 (d, J = 11,7 Hz, 4 H), 1,72 (s, 4 H), 0,38 (s, 4 H). m/z (ESI): 564,1 (M+H)+. Exemplos 16-1 e 16-2: (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida e (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0273] Etapa 1: A uma solução de 1-(benziloxi)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propano-2-sulfonamida (0,803 g, 2,23 mmol) em THF foi adicionada solução de fluoreto de tetrabutilamônio (2,75 mL, 2,75 mmol, 1 M em THF) à TA. A reação foi agitada durante 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi usado imediatamente na próxima etapa.

[0274] Etapa 2: A um frasco de alívio de pressão carregado com a sulfonamida da etapa anterior foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,196 g, 1,03 mmol), glicina de metila (0,128 g,

1,440 mmol), fosfato de potássio, tribásico (0,934 g, 4,40 mmol), e N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (0,975 g, 1,72 mmol, Int. 19). O frasco foi selado e evacuado e preenchido com nitrogênio e, em seguida, DMF (7 mL) foi adicionado. A tampa foi recolocada e a reação foi agitada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre NH4Cl:NH4OH (9:1) sat. e EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, e concentrada em vácuo. O material foi purificado por cromatografia em gel de sílica (20-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-((2-(benziloxi)-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,635 g, 0,927 mmol, 54,0% de rendimento 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,11 (dd l, J=4,66, 2,38 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,49 (s l, 1 H) 7,31 - 7,44 (m, 5 H) 7,13 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J=8,60, 2,18 Hz, 2 H) 4,49 - 4,62 (m, 2 H) 4,08 (dt, J=11,77, 5,83 Hz, 1 H) 3,94 - 4,03 (m, 5 H) 3,88 - 3,93 (m, 1 H) 3,95 (s l, 1 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 2,96 (t l, J=4,98 Hz, 4 H) 2,29 - 2,49 (m, 4 H) 1,95 - 2,07 (m, 4 H) 1,57 (s l, 4 H) 1,18 - 1,35 (m, 2 H) 0,85 - 0,91 (m, 1 H) 0,40 (s, 4 H). m/z (ESI, íon +ve): 683,8 (M+H)+.

[0275] Etapa 3: A uma solução de xtalfluor-m (0,351 g, 1,446 mmol) em DCM (6 mL) em um banho de salmoura/gelo foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (0,262 mL, 1,61 mmol) seguido por uma solução de 4-((2-(benziloxi)-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6-

azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,55 g, 0,803 mmol) em DCM (10 mL) gota a gota via funil de adição. A reação foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado (aq) e diluída com água e DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (20-100% de EtOAc em heptano) para fornecer uma mistura 1:0,8 de rac-4- ((2-(benziloxi)-1-(fluorometil)etil)sulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida e 4-((1- ((benziloxi)metil)vinil)sulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (265 mg). A mistura foi realizada sem purificação adicional.

[0276] Etapa 4: A uma suspensão de 265 mg da mistura do produto da etapa anterior e hidróxido de paládio sobre carbono (0,135 g, 0,193 mmol), em EtOH (20 mL) foi adicionado e AcOH (0,033 mL, 0,579 mmol). A reação foi hidrogenada sob 55 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante 24 horas. Após lavagem da reação com nitrogênio, uma porção adicional de hidróxido de paládio sobre carbono (0,135 mL, 0,193 mmol) foi adicionada seguida por AcOH adicional (0,033 mL, 0,579 mmol). O vaso de reação foi purgado com N2 antes de se substituir a atmosfera de hidrogênio com 55 psi. A reação continuou à temperatura ambiente durante 48 horas adicionais. A reação foi lavada com nitrogênio e, em seguida, filtrada sobre CELITE® e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura racêmica foi purificada por SFC preparativo usando um IE (250 x 21 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 80% de CO2 Líquido e 20% de MeOH (taxa de fluxo de 80 mL/min) para dar: Exemplo 16-1: (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida.

Primeiro pico de eluição 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,35 (s, 1 H), 10,21 - 10,84 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 8,50 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H), 7,29 (d, J=2,07 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=8,50, 2,07 Hz, 1 H), 5,12 - 5,38 (m, 1 H), 4,88 - 4,97 (m, 1 H) 4,71 - 4,84 (m, 1 H), 3,85 - 4,01 (m, 5 H), 3,74 (dd, J = 11,30, 7,98 Hz, 1 H), 3,51 - 3,63 (m, 1 H) 2,98 (t l, J = 4,77 Hz, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 1,93 - 2,07 (m, 4 H), 1,51 - 1,91 (m, 4 H), 0,40 (s, 4 H). m/z (ESI, íon +ve): 597,2 (M+H)+. Exemplo 16-2: (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida.

Segundo pico de eluição.1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,35 (s, 1 H) 10,32 - 10,70 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,71, 2,07 Hz, 1 H) 5,14 - 5,40 (m, 1 H) 4,85 - 4,97 (m, 1 H) 4,73 - 4,84 (m, 1 H) 3,87 - 3,98 (m, 5 H), 3,74 (dd, J = 11,09, 7,98 Hz, 1 H) 3,48. m/z (ESI, íon +ve): 597,2 (M+H)+. A estereoquímica foi atribuída arbitrariamente.

Exemplo 17: N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)piridin-4-il)- 4-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

[0277] Uma mistura de N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (212 mg, 0,384 mmol, Int. 21-14), aduto de bis(dióxido de enxofre) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABSO) (55 mg, 0,23 mmol, Sigma-Aldrich), diacetoxipaládio (13 mg, 0,06 mmol, Strem), rac-((3R,5R,7R)-adamantan-1- il)((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)(butil)fosfano (cataCXium® A) (28 mg, 0,08 mmol, Strem) e trietilamina (107 uL, 0,77 mmol) em IPA (3 mL) em um tubo de vidro foi desgaseificado por 3 min.

O tubo foi selado e então aquecido a 85 ºC em um banho de óleo por 3 h.

A mistura heterogênea foi resfriada à temperatura ambiente e tratada com 2-aminoetan-1-ol (47 mg, 0,77 mmol, Sigma-Aldrich) seguido por solução de hipoclorito de sódio (10% em peso, 571 mg, 0,77 mmol, Sigma-Aldrich) e agitada à temperatura ambiente por 18 h.

A mistura foi tratada com 2-aminoetan-1-ol (23 mg) seguido por solução de hipoclorito de sódio (10% em peso, 275 mg) e depois agitada à TA durante 5 h.

EtOAc (20 ml) e água (5 mL) foram adicionados à mistura heterogénea e o sólido insolúvel foi removido por filtração.

O bolo de filtração foi lavado com água (2 x 2 mL) seguido por EtOAc (2 x 4 mL). A solução orgânica foi retirada e concentrada sob vácuo.

O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10% a 60% de EtOAc em heptano) para dar N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-(N-(2-hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (100 mg, 0,18 mmol, 47% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,99-8,14 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 3,76 (t, J =5,29 Hz, 4H), 3,58 (t, J = 5,91 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 5,08 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 1,98-2,11 (m, 4H), 1,62 (s, 4H), 0,42 (s, 4H). m/z (ESI): (M+H)+ 550,1. Tabela 12: Exemplos 17-1 a 17-8 foram preparados de acordo com procedimentos semelhantes para Exemplo 17: LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z 4-(N-(2- Hidroxietil)sulfa moil)-2-(6- azaspiro[2.5]octa 17-1 n-6-il)-N-(2- 544,2 (3,3,3- trifluoropropoxi) pirimidin-4- il)benzamida 4-(N-(2- Hidroxietil)sulfa moil)-N-(6-metil- 2-(3,3,3- 17-2 trifluoropropoxi) 558,2 pirimidin-4-il)- 2-(6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin -1-il)-6- metilpirimidin-4- 17-3 il)-4-(N-(2- 565,2 hidroxietil)sulfa moil)-2-(6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin -1-il)pirimidin- 4-il)-4-(N-(2- 17-4 551,2 hidroxietil)sulfa moil)-2-(6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 17-5 il)-4-(N-(2- 537,2 hidroxietil)sulfa moil)-2-(6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin -1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(N-(1- 17-6 579,4 hidroxipropan-2- il)sulfamoil)-2- (6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin -1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-4-(N-(1- 17-7 579,4 hidroxipropan-2- il)sulfamoil)-2- (6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin -1-il)-6- 17-8 metilpirimidin-4- 593,4 il)-4-(N-(2- hidroxi-2- metilpropil)sulfa

LRMS: Ex. # Estrutura Química Nome (ESI + ve íon) m/z moil)-2-(6- azaspiro[2.5]octa n-6-il)benzamida Exemplos 18-1 e 18-2: 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4-difluoro-1- piperidinil)-6-metil-4-pirimidinil)benzamida e 2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(S-ciclopropilsulfonimidoil)-N- (2-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-6-metil-4- pirimidinil)benzamida

[0278] Etapa 1: Em um recipiente de micro-ondas de 20 mL foram colocados N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-iodo-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6- il)benzamida (1,00 g, 1,762 mmol, Int. 19), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,161 g, 0,176 mmol) e 4,5-bis(difenilfos-fino)-9,9-dimetil-xanteno (0,102 g, 0,176 mmol) seguido por 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resultante foi agitada e purgada com nitrogênio durante 5 min antes de 1,1'-dimetiltrietilamina (0,616 mL, 3,52 mmol) ser adicionada sob nitrogênio seguido por ciclopropanotiol (0,142 mL, 1,939 mmol). O recipiente foi selado e submetido à condição de micro-ondas (10 h, 90 ºC). A mistura em bruto foi diretamente carregada em uma pré-coluna de gel de sílica e submetida a cromatografia em coluna flash combi em uma coluna de ouro ISCO de 40 g eluindo com MeOH/DCM (5 min a 0% e 25 min de 0 a 6%) duas vezes para dar 4-(ciclopropiltio)- N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,92 g, 1,791 mmol, 102% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) δ ppm 13,33 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22-7,35 (m, 2H), 3,91-4,09 (m, 4H), 3,06 (t l, J=5,18 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,62-2,10 (m, 6H), 1,52 (s, 2H), 1,13-1,21 (m, 2H), 0,68- 0,76 (m, 2H), 0,40 (s, 4H). m/z (ESI): 514,1 (M+H)+.

[0279] Etapa 2: A uma solução agitada de 4- (ciclopropiltio)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (0,89 g, 1,733 mmol) e carbonato de amônio (0,250 g, 2,60 mmol) em MeOH (4,5 mL) e diclorometano (9,0 mL) foi adicionado acetato de (acetiloxi)(fenil)-iodanila (1,284 g, 3,99 mmol) em uma porção como um sólido. A mistura resultante foi agitada ao ar livre à ta durante 18 h. A mistura resultante foi carregada diretamente em pré-coluna de gel de sílica (25 g) e submetida a cromatografia em coluna flash combi em uma coluna de ouro ISCO de 40 g eluindo com MeOH/DCM (3 min a 0% e 25 min de 0 a 14%) para dar uma mistura racêmica de 4-(ciclopropanossulfonimidoil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,95 g, 1,744 mmol, 101% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Os enantiômeros foram separados via SFC preparativa usando um Regis (S,S) Whelk-01 (250 X 21 mm, 5 mm) com uma fase móvel de 50% de

CO2 Líquido e 50% de MeOH usando uma taxa de fluxo de 60 mL/min para gerar: Exemplo 18-1: 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4-difluoro-1- piperidinil)-6-metil-4-pirimidinil)benzamida.

Primeiro pico de eluição, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,20 (d l, J=3,73 Hz, 1H), 8,44 (d, J =8,29 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,45 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=1,66, 8,29 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,03 (s l, 4H), 3,14 (t, J=5,29 Hz, 4H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,44 (s l, 3H), 1,95-2,10 (m, 4H), 1,53-1,89 (m, 5H), 1,45 (tdd, J=5,08, 6,92, 10,29 Hz, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,07-1,17 (m, 1H), 0,93-1,03 (m, 1H), 0,44 (s, 4H). m/z (ESI): 545,2 (M+H)+. Exemplo 18-2: 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4-difluoro-1- piperidinil)-6-metil-4-pirimidinil)benzamida.

Segundo pico de eluição. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 13,20 (d l, J=3,73 Hz, 1H), 8,44 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,45 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=1,66, 8,29 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,03 (s l, 4H), 3,14 (t, J=5,29 Hz, 4H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,44 (s l, 3H), 1,95-2,10 (m, 4H), 1,53-1,89 (m, 5H), 1,45 (tdd, J=5,08, 6,92, 10,29 Hz, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,07-1,17 (m, 1H), 0,93-1,03 (m, 1H), 0,44 (s, 4H). m/z (ESI): 545,2 (M+H)+. As atribuições de estereoquímica eram arbitrárias.

Tabela 13: Os Exemplos 19-1 a 19-9 foram preparados seguindo o procedimento descrito para os Exemplos 18-1 e 18-2:

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 19-1 il)-4-(oxetano-3- 561,2 sulfonimidoil)-2- (6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 19-2 il)-4- 519,2 (metilsulfonimidoi l)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 2-(6- Azaspiro[2.5]octan -6-il)-N-(2-(4,4- difluoro-1- 19-3 pieridinil)-6- 533,2 metil-4- pirimidinil)-4-(S- etilsulfonimidoil) benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 2-(6- Azaspiro[2.5]octan -6-il)-N-(2-(4,4- difluoro-1- 19-4 pieridinil)-6- 533,2 metil-4- pirimidinil)-4-(R- etilsulfonimidoil) benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- 19-5 il)-4-(propan-2- 547,3 ilsulfonimidoil)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida 4- (Ciclopropanesulfo nimidoil)-N-(2- (4,4- 19-6 difluoropiperidin- 530,0 1-il)piridin-4- il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z 2-(6- Azaspiro[2.5]octan -6-il)-4-(S- ciclopropilsulfoni 19-7 midoil)-N-(6-meti- 525,2 2-((2R)-2-metil-4- moprfolinil)-4- pirimidinil)benzam ida 2-(6- Azaspiro[2.5]octan -6-il)-4-(R- ciclopropilsulfoni 19-8 midoil)-N-(6-meti- 525,2 2-((2R)-2-metil-4- moprfolinil)-4- pirimidinil)benzam ida 4- (Ciclopropanesulfo nimidoil)-N-(2- (3,3- 19-9 517,3 difluoroazetidin- 1-il)-6- metilpirimidin-4- il)-2-(6-

LRMS: (ESI Ex. # Estrutura Química Nome + ve íon) m/z azaspiro[2.5]octan -6-il)benzamida Exemplo 20: (N1-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)tereftalamida

[0280] Etapa 1: A uma solução de 4-bromo-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (250 mg, 0,48 mmol, Int. 21-3) em DMF (2,5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (6 mg, 4,8 µmol) e Zn(CN)2 (113 mg, 0,961 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um leito CELITE®. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 30% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-ciano-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6-

azaspiro[2,5]octan-6-il)benzamida (160 mg, 0,343 mmol, 71,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,20 (s, 1 H), 8,18 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 4,00 – 3,80 (m, 4 H), 3,07 (t, J=5,2 Hz, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 1,99 (tt, J=13,3, 5,7 Hz, 4 H), 1,69 (s, 4 H), 0,38 (s, 4 H). m/z (ESI): 467,2 (M+H)+.

[0281] Etapa 2: A uma solução de 4-ciano-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il) benzamida (110 mg, 0,236 mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL) foram adicionados K2CO3 (6,52 mg, 0,047 mmol) e H2O2 (103 μL, 1,179 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 1 h antes de ser extinta com água e foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash usando um gradiente de 10% de metanol em diclorometano para fornecer N1-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida (108 mg, 0,223 mmol, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,75 (s, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,89 – 7,78 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 3,94 (d, J=5,8 Hz, 4 H), 3,06 (d, J=6,0 Hz, 4 H), 2,34 (d, J=2,3 Hz, 3 H), 2,01 (q, J=8,5, 8,1 Hz, 4 H), 1,74 (s, 4 H), 0,41 (d, J=2,3 Hz, 4 H). m/z (ESI): 485,2 (M+H)+. Exemplo 21: 4-(Azetidin-3-ilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0282] A uma solução de ácido 4-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2,5]octan-6-il)benzoico (2,54 g, 5,64 mmol, Int. 16) e HATU (3,22 g, 8,46 mmol, ChemPep) em DMF (35 mL), foi adicionado 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 4-amina (1,93 g, 8,46 mmol, Int. 4) e DIPEA (2,46 mL, 14,09 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.

A mistura foi diluída com solução saturada de Na2CO3 e EtOAc.

O orgânico foi separado e lavado com Na2CO3, água e salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo.

O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica: 0-30%-60% de EtOAc em heptano. m/z (ESI): 661,3 (M+H)+. O resíduo foi tratado com DCM (8 mL) e TFA (4 mL) à temperatura ambiente durante 30 min e concentrado em vácuo.

O sólido obtido foi suspenso em EtOAc e lavado com solução de NaOH 1 N e a mistura foi extraída com EtOAc.

Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se em vácuo.

O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica: 0-20% de MeOH em DCM com 2% de NH4OH para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,35 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,24 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=1,66, 8,09 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,46-4,60 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 6H), 3,76-3,86 (m, 2H), 3,10-3,21 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,93-

2,01 (m, 4H), 1,73-1,88 (m, 4H), 0,45 (s, 4H). m/z (ESI): 561,2 (M+H)+. Exemplo 22: 4-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-metilazetidin-3-il)sulfonil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0283] A uma mistura de 4-(azetidin-3-ilsulfonil)-N-(2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (0,045 g, 0,080 mmol, Ex. 21), MeOH (1 mL) e formaldeído com 10-15% de MeOH (0,016 g, 0,482 mmol, Fisher) foi adicionado AcOH (0,037 mL), 0,642 mmol, Aldrich), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,204 g, 0,963 mmol, Aldrich). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada em vácuo. O ácido foi neutralizado com solução de NaOH 1 N e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica: 0-100% de EtOAc/EtOH (3/1) em heptano deu o composto em epígrafe como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,82 (s l, 1H), 8,44 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,66 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=1,76, 8,19 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,97-4,11 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 4H), 3,12 (t, J=5,29 Hz, 4H), 2,44-2,57 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,68-2,06 (m, 8H), 0,43 (s, 4H). m/z (ESI): 575,3 (M+H)+.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[0284] Os ensaios seguintes foram utilizados para testar os compostos exemplificativos da invenção. Os dados para aqueles exemplos testados de acordo com os procedimentos descritos abaixo são apresentados na Tabela A abaixo.

[0285] Ensaio Enzimático de KIF18A: O ensaio da atividade de ATPase estimulada por microtúbulos é usado para medir a atividade da enzima KIF18A após o tratamento com o composto. Os compostos foram diluídos em série 2 vezes em DMSO (Sigma Inc) ao longo do intervalo de concentração de 22 pontos. A proteína KIF18A humana recombinante (1-467 His-marcada) foi expressa usando um sistema de baculovírus e purificada por cromatografia de afinidade pela Amgen Inc. As concentrações de proteína KIF18A, microtúbulos (MT) e ATP na reação foram otimizadas para ensaio enzimático homogêneo padronizado usando kit em ensaio Quinase/ATPase ADP-GloTM (Promega Inc). O ensaio mede o ADP formado a partir da reação ATPase. Preparar o tampão de reação [(Tris 15 mM, pH 7,5 (Teknova Inc), MgCl2 10 mM (JT Baker Inc), 0,01% de Pluronic F-68 (Life Technologies Inc), 1 µM de Taxol (Cytoskeleton Inc) e 30 µg/mL microtúbulos de porco (Cytoskeleton Inc)]. Adicionar composto e proteína KIF18A (30 nM) ao tampão de reação preparado e incubar por 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida adicionar ATP (a Km, 75 µM) à mistura de reação e incubar por mais 15 minutos em temperatura ambiente. Misturar 5 µL de reagente ADP-GloTM e 2,5 µL da mistura de reação e incubar por 40 minutos em temperatura ambiente. Adicionar 10 µL de reagente de detecção ADP-GloTM e incubar por 40 minutos em temperatura ambiente. Ler a luminescência usando leitor de microplaca EnVision com módulo de ultra-luminescência (Perkin Elmer Inc). O ajuste da curva de resposta à concentração e a determinação de IC50 foram realizados usando o software Genedata Screener (Standard 15.0.1, Genedata Inc) com um modelo de ajuste de regressão logística de quatro parâmetros.

[0286] A Tabela A fornece dados para os compostos exemplificados no presente pedido e seu documento de prioridade, como compostos representativos da presente invenção, como se segue: nome do composto e os dados biológicos. (IC50 em uM, quando disponível. Ex. # refere-se ao Exemplo No.) TABELA A: DADOS BIOLÓGICOS ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2- il)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4- 1 0,186 (metilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (R)-N-(2-((1-Hidroxipropan-2-il)amino)- 6-metilpirimidin-4-il)-4- 1-1 0,216 (metilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida (S)-N-(2-((1-Hidroxipropan-2-il)amino)- 6-metilpirimidin-4-il)-4- 1-2 0,491 (metilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((2-Hidroxietil)amino)-6- 1-3 metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 0,849 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (R)-N-(2-((2-Hidroxipropil)amino)-6- 1-4 metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 0,580 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-((2-Hidroxipropil)amino)-6- 1-5 metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 0,451 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(6-Metil-2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)-4-(N- 1-6 0,032 (3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((1-hidroxi-2-metilpropan-2- il)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-(N- 1-7 0,168 (3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(2-Hidroxipropan-2-il)pirimidin-4- 2 il)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)- 0,143 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(2-Hidroxipropan-2-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(3- 2-1 0,065 metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(2-metilmorfolino)pirimidin-4- 2-2 il)-4-(N-(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil)- 0,068 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(6-Metil-2-(2- metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4-(N-(3- 2-3 0,115 metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-(N-(3-metiloxetan-3- 2-4 0,029 il)sulfamoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(3- 2-5 0,103 metiloxetan-3-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- 2-6 metilpirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)- 0,260 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(2-Metilmorfolino)pirimidin-4- 2-7 il)-4-(metilsulfonil)-2-(6- 0,240 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 2-8 0,713 metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin-4- 3 0,057 il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 4 0,071 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- 5-1 0,062 metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 5-2 0,070 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((Fluorometil)sulfonamido)-N-(2-(4- fluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 6-1 0,062 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 6-2 0,042 ((fluorometil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((Fluorometil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin-4- 6-3 0,079 il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 6-4 (2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- 0,032 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(6-Metil-2-(2- metilmorfolino)pirimidin-4-il)-4- 6-5 0,120 (metilsulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-(Etilsulfonamido)-N-(6-metil-2-(2- 6-6 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- 0,067 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 6-7 0,122 (etilsulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((3-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- (6-metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin- 6-8 0,107 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(3,3-dioxido- 6-9 0,246 1,3,4-oxatiazinan-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Ciclopentanesulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 6-10 2,42 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Ciclobutanesulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 6-11 0,127 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(oxetano-3- 6-12 0,040 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-(Ciclobutanesulfonamido)-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin- 6-13 0,052 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1,1- 6-14 0,413 dimetiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((3- 6-15 0,086 hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Ciclopropanesulfonamido)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 6-16 0,052 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-17 0,032 metoxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((Ciclopropilmetil)sulfonamido)-N-(2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- 6-18 0,085 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(((3- 6-19 0,039 hidroxioxetan-3-il)metil)sulfonamido)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1,1- 6-20 0,049 dimetiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 6-21 0,039 (metilsulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 6-22 0,151 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-N-(6-metil-2- 6-23-1 0,039 ((R)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((R)-2-Hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-N-(6-metil-2- 6-23-2 0,0373 ((R)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2- (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-N-(2-((R)-2- 6-24-1 0,0174 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((R)-2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido)-N-(2-((R)-2- 6-24-2 0,028 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 6-25-1 0,047 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (R)-N-(2-(4-Fluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 6-25-2 0,041 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 6-26-1 0,031 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 6-26-2 0,021 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((R)-2-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- (6-metil-2-((R)-2- 6-27-1 0,162 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- (6-metil-2-((R)-2- 6-27-2 0,151 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- (6-metil-2-(3,3,3- 6-28-1 0,068 trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-4-((2-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- (6-metil-2-(3,3,3- 6-28-2 0,071 trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-(N-(2- 6-29 0,017 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpiridin-4-il)-4-((2- 6-30 0,0384 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-(1- 6-31-1 hidroxietil)ciclopropane)-1- 0,324 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-(1- 6-31-2 hidroxietil)ciclopropane)-1- 0,281 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-32-1 0,112 hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-32-2 0,141 hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(((S)-2-Hidroxipropil)sulfonamido)-N- 6-33-1 0,115 (2-((R)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-(((R)-2-hidroxipropil)sulfonamido)-N- (2-((R)-2-metilmorfolino)pirimidin-4- 6-33-2 0,086 il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 5-Cloro-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-34 0,0922 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-35 0,144 hidroxietil)sulfonamido)-5-metil-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-36 0,114 hidroxietil)sulfonamido)-5-metoxi-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6-(2- hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-4- 6-37 0,125 ((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- etilpirimidin-4-il)-4-((2- 6-38 0,060 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(6-Ciclopropil-2-(4,4- 6-39 0,225 difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-il)-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- (2-hidroxipropan-2-il)-2-(2- 6-40 0,161 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 7 0,023 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2- 8-1 0,091 hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2- 8-2 0,073 hidroxi-1-metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-5-Fluoro-4-((2- hidroxietil)sulfonamido)-N-(2-(2- 9-1 0,078 metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-5-Fluoro-4-((2- hidroxietil)sulfonamido)-N-(6-metil-2- 9-2 0,158 (2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- 10-1 0,083 metilpirimidin-4-il)-4-((2-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 10-2 0,073 hidroxipropil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 11-1 (2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-2-(6- 0,037 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 11-2 isopropil-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- 0,027 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-Ciclopropil-6-metilpirimidin-4-il)- 11-3 4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- 0,049 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-Ciclobutoxi-6-metilpirimidin-4-il)- 11-4 4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- 0,018 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-5 0,032 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Fluoroazetidin-1-il)pirimidin-4- 11-6 il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- 0,068 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1- 11-7 0,023 il)pirimidin-4-il)-4-((2-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- 11-8 0,640 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1- 11-9 0,128 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-(Difluorometoxi)azetidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-10 0,192 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(1,1-Difluoro-5-azaspiro[2.3]hexan- 5-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-12 0,093 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(3-(trifluorometil)azetidin-1- 11-13 0,067 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Cianoazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-14 0,172 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2-(3- 11-15 0,935 (2-hidroxipropan-2-il)azetidin-1-il)-6-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-16 1,01 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Ciclopropil-3-hidroxiazetidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-17 1,09 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(5-azaspiro[2.3]hexan-5- 11-18 0,064 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3-Hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-19 0,205 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(Azetidin-1-il)-6-metilpirimidin-4- 11-20 il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- 0,0483 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(3-(1-Hidroxietil)azetidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-21 0,704 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Ciclopropanesulfonamido)-N-(2-(3,3- 11-22 0,788 difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(oxetano-3- 11-23 0,0489 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 11-24 0,0551 (metilsulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(5-azaspiro[2.4]heptan-5- 11-25 0,0176 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4- 11-26 0,0716 il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(3-Fluoro-3-metilpirrolidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-27 0,020 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(2-Azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-28 0,059 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((1R,5S)-3-Azabiciclo[3.1.0]hexan- 11-29 0,020 3-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2-

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-30 0,033 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- 11-31 0,146 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((1R)-1-Hidroxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-6- 11-32 metilpirimidin-4-il)-4-((2- 0,193 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4-Cianopiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-33 0,088 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(3-Cianopiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-34 0,092 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(3-Cianopiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-35 0,043 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- 11-36 metil-2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)- 0,082 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2-(4- hidroxipiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 11-37 0,144 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4-Hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)- 6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-38 0,065 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-39 0,045 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-40 0,109 hidroxietil)sulfonamido)-2-(7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(4,4- 11-41 0,127 dimetilpiperidin-1-il)-4-((2- hidroxietil)sulfonamido)benzamida N-(2-((1R)-1-Hidroxi-3- azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-6- 11-42 metilpirimidin-4-il)-4-((2- 0,034 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-((1R,6R)-3-Azabiciclo[4.1.0]heptan- 3-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-43 0,035 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((1S,6R)-2-Azabiciclo[4.1.0]heptan- 2-il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-44 0,033 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(2-metilmorfolino)pirimidin-4- 11-45 0,035 il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(2,2-Dimetilmorfolino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-46 0,150 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7- 11-47 0,095 il)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((3S,5R)-3,5-Dimetilmorfolino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-48 0,095 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((3S,5S)-3,5-Dimetilmorfolino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-49 0,245 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-((3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolino)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-50 0,187 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4-Fluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-51 0,020 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4-Fluoro-4-metilpiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-52 0,063 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- (3-hidroxipiperidin-1-il)-6- 11-53 0,105 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- (3-hidroxipiperidin-1-il)-6- 11-54 0,074 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(3-Fluoro-3-metilpiperidin-1- il)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-55 0,041 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4-Fluoropiperidin-1-il)pirimidin- 11-56 4-il)-4-((2-hidroxietil)sulfonamido)-2- 0,022 (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)-4-(N-(2- 11-57 0,022 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-fluoro-4-((2- 11-58 0,071 hidroxietil)sulfonamido)-6-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- 11-59 azaspiro[2.5]octan-6-il)-N-(2-(3,3,3- 0,058 trifluoropropoxi)piridin-4-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 11-60 0,084 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-(3,3,3- 11-61 0,070 trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-((1-Hidroxi-2-metilpropan-2- il)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((2- 11-62 0,018 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-3- fluoropiridin-4-il)-4-((2- 11-63 0,022 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il))-3- fluoro-6-metilpiridin-4-il)-4-((2- 11-64 0,054 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 11-65 (2-metilmorfolino)piridin-4-il)-2-(6- 0,151 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 11-66 metil-6-(2-metilmorfolino)piridin-4-il)- 0,148 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-5-fluoro-4-((2- 11-67 0,034 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 11-68 (hidroximetil)ciclopropano)-1- 0,053 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 11-69 (hidroximetil)ciclopropano)-1- 0,099 sulfonamido)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6- 11-70 0,072 azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3-sulfonamido)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (R)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6- 11-71 0,042 azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3-sulfonamido)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6- 11-72 0,135 azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3-sulfonamido)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-2-(6- 11-73 0,079 azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-((tetra- hidrofuran)-3-sulfonamido)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 11-74 0,094 metilciclopropano)-1-sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 11-75 0,056 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 11-76 0,020 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-1- 11-77 0,034 metiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 4-((Ciclopropilmetil)sulfonamido)-N-(2- (3,3-difluoroazetidin-1-il)-6- 11-78 0,125 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(2- 11-79 isopropoxi-6-metilpirimidin-4-il)-2-(6- 0,057 azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-4-((2-Hidroxietil)sulfonamido)-N-(6- metil-2-((tetra-hidrofuran-3- 11-80 0,117 il)oxi)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4-Fluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 11-81 0,060 (metilsulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Etilsulfonamido)-N-(2-(4- fluoropiperidin-1-il)-6-metilpirimidin- 11-82 0,051 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1,1- 11-83 0,098 dimetiletil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 12 0,076 hidroxietil)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 13-1 0,057 hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 13-2 0,064 hidroxipropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1-hidroxi-2- 14 0,122 metilpropan-2-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(oxetan-3- 14-1 0,182 ilsulfonil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- 14-2 metilpirimidin-4-il)-4-(etilsulfonil)-2- 0,108 (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4- 14-3 0,128 (isopropilsulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-hidroxi-2- 14-4 0,806 metilpropil)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 4-(Ciclopropilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 14-5 0,826 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(terc-Butilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 14-6 1,88 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(((3R,4R)-4- 14-7 0,094 hidroxitetra-hidrofuran-3-il)sulfonil)- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(((3S,4S)-4- 14-8 0,097 hidroxitetra-hidrofuran-3-il)sulfonil)- 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(((1R,2R)-2- 14-9 0,195 hidroxiciclopentil)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluorociclo-hexil)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2- 15 0,017 hidroxietil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- 16-1 0,089 (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((2-fluoro-1- 16-2 0,096 (hidroximetil)etil)sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-(N-(2- 17 0,023 hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(N-(2-Hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)-N-(2-(3,3,3- 17-1 0,027 trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)benzamida 4-(N-(2-Hidroxietil)sulfamoil)-N-(6- metil-2-(3,3,3- 17-2 0,042 trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(2- 17-3 0,063 hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)-4-(N-(2- 17-4 0,023 hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(2- 17-5 0,133 hidroxietil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (R)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(1- 17-6 0,127 hidroxipropan-2-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida (S)-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(1- 17-7 0,147 hidroxipropan-2-il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(N-(2-hidroxi-2- 17-8 0,286 metilpropil)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4- 18-1 0,064 difluoro-1-piperidinil)-6-metil-4- pirimidinil)benzamida 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(S- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(2-(4,4- 18-2 0,057 difluoro-1-piperidinil)-6-metil-4- pirimidinil)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(oxetano-3- 19-1 0,163 sulfonimidoil)-2-(6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(S- 19-2 0,438 metilsulfonimidoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-N-(2-(4,4- difluoro-1-pieridinil)-6-metil-4- 19-3 0,078 pirimidinil)-4-(S- etilsulfonimidoil)benzamida 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-N-(2-(4,4- difluoro-1-pieridinil)-6-metil-4- 19-4 0,035 pirimidinil)-4-(R- etilsulfonimidoil)benzamida N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-(propan-2- 19-5 0,175 ilsulfonimidoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-(Ciclopropanesulfonimidoil)-N-(2-(4,4- 19-6 difluoropiperidin-1-il)piridin-4-il)-2- 0,042 (6-azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(S- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(6-meti-2- 19-7 0,195 ((2R)-2-metil-4-moprfolinil)-4- pirimidinil)benzamida 2-(6-Azaspiro[2.5]octan-6-il)-4-(R- ciclopropilsulfonimidoil)-N-(6-meti-2- 19-8 0,078 ((2R)-2-metil-4-moprfolinil)-4- pirimidinil)benzamida 4-(Ciclopropanesulfonimidoil)-N-(2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-6-metilpirimidin- 19-9 0,069 4-il)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

ATPase KIF18A Ex. # Nome de Composto IC50 (μM) (N1-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- 20 metilpirimidin-4-il)-2-(6- 0,119 azaspiro[2.5]octan-6-il)tereftalamida 4-(Azetidin-3-ilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-6- 21 0,040 metilpirimidin-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida 4-N-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-6- metilpirimidin-4-il)-4-((1- 22 0,406 metilazetidin-3-il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)benzamida

[0287] A invenção anterior foi descrita com alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e compreensão. Os peritos na técnica entendem que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas em vez disso, deve ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações têm direito.

[0288] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações aqui citado são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins na mesma medida como se cada patente individual, pedido de patente ou publicação foram assim denotados individualmente.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula I: (I); ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: X1 é N ou -CR6; R1 é -CN ou um grupo -Z-R12, em que Z é -C0-4alq-, -NR11- , -NR11SO2-, -SO2NR11-, -NR11-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2- , C0-4alq-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR11-, -C=N(OH)- ou -NR11(C=O); ou o grupo -Z-R12 é -N=S(=O)-(R12)2 , em que os dois pares de R12 podem, alternativamente, combinar-se com o átomo de enxofre ligado a cada um deles para formar um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; R2 é halo ou um grupo –Y-R13, em que Y é -C0-4alq-, -N(C0- 1alq)-C0-4alq-, -C(=O)NRaRa(C1-4alq), -O-C0-4alq-, S, S=O, S(=O)2, -SO2NR13, ou -S(=O)(=NH)-; R3 é H, C1-4alq ou C1-4haloalq; R4 é H, halo, R4a ou R4b; R5 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq;

R6 é H, halo, C1-8alq, C1-4haloalq, -O-C1-8alq, ou -O-R6a; em que R6a é um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; R7 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq; R8 é H, halo, C1-8alq, C1-4haloalq, -OH, -O-R8a, ou -O-R8b; R9 é H, halo, C1-8alq, ou C1-4haloalq; Rx é selecionado a partir do grupo que consiste em

, ,

, e ; Cada um de R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i e R10j é H, halo, R10k, ou R10l; Ou, alternativamente, cada par R10a e R10b, R10c e R10d, R10e e R10f, R10g e R10h ,ou R10i e R10j, independentemente, pode combinar-se com o átomo de carbono ligado a cada um deles para formar um anel monocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3, 4, 5, 6 membros espiro ao anel Rx; em que o referido anel monocíclico de 3, 4, 5, 6 membros contém 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S, e ainda em que o referido anel monocíclico de 3, 4, 5, 6 membros é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1- 4haloalq, CN, -NRaRa, ou oxo; R11 é H, R11a ou R11b;

R12 é H, R12a ou R12b; R13 é R13a ou R13b; R4a, R8a, R10k, R11a, R12a, e R13a é independentemente, em cada caso, selecionado a partir do grupo que consiste em anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2- 6alqORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, - N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-

6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=O)Rb, -C1- 6alqOC(=O)Rb, -C1-6alqC(=O)NRaRa, -C1-6alqC(=O)ORa, R14, e oxo; R4b, R8b, R10l, R11b, R12b, e R13b é independentemente, em cada caso, selecionado do grupo que consiste em C1-6alq substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, -ORa, -OC1-4haloalq, ou CN; R14 é independentemente, em cada caso, selecionado a partir do grupo que consiste em anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomos selecionados de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, - ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2- 6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -C1- 6alqN(Ra)C(=O)Rb, -C1-6alqOC(=O)Rb, -C1-6alqC(=O)NRaRa, -C1-6alqC(=O)ORa, e oxo; Ra é independentemente, em cada caso, H ou Rb; e Rb é independentemente, em cada caso, C1-6alq, fenila, ou benzila, em que C1-6alq está sendo substituído por 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, -OH, -OC1-4alq, -NH2, - NHC1-4alq, -OC(=O)C1-4alq ou -N(C1-4alq)C1-4alq; a fenila ou benzila está a ser substituída por 0, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, C1-4alq, C1-3haloalq, -OH, -OC1-4alq, -NH2, -NHC1-4alq, -OC(=O)C1-4alq ou -N(C1- 4alq)C1-4alq.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X1 é N; tendo a fórmula (Ia): (Ia).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que X1 é -CR6; tendo a fórmula (Ib): (Ib).

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R3 é H ou metila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que cada um de R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, e R10j é H, halo, C1-6alq, ou C1-4haloalq; e cada um do par R10a e R10b combinam com o átomo de carbono ligado a cada um deles formando um anel monocíclico saturado de 3, 4, ou 5 membros espiro com anel Rx; em que o referido anel contém 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que cada um de R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, e R10j é H, metila ou etila; e cada um do par R10a e R10b combinam com o átomo de carbono ligado a cada um deles formando um anel de ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila espiro com anel Rx.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1, 2, 3, 4, 5 e 6, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo é selecionado a partir de: .

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo é .

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é -CN ou um grupo -Z-R12, em que Z é uma ligação, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH- , -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, ou -NH(C=O)-; e R12 é selecionado a partir de: (a) H; (b) ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, azetidinila, imidazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila,

, , ou ; em que cada anel referido é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de, em que cada anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 OH, F, metila, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3, NH2, CN, e oxo; ou (c) C1-6alq substituído por 0, 1, 2 ou 3 OH, F, -C(=O)OCH3, -NH2, -NH(CH3) ou -N(CH3)2.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, ou seu o sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é -CN ou um grupo -Z-R12, em que Z é uma ligação, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH- , -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH- ou - NH(C=O)-; e (a) R12 é H; (b) R12 é oxetanila, ciclopropila; ou (c) R12 é C1-6alq substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o grupo -Z-R12 é - N=S(=O)-(R12)2 , em que os dois pares de R12 podem, alternativamente, combinar-se com o átomo de enxofre ligado a cada um deles para formar um anel monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0, 1 ou 2 átomos selecionados de O e S; que é selecionado a partir de: , , ou .

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo -Z- R12, em que Z é -NHSO2- ou -SO2NH-; e R12 é oxetanila, ciclopropila, ou R12 é C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 ou 12, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo -Z-R12, em que Z é -NHSO2- e R12 é –CH2-CH2-OH.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é halo ou um grupo –Y-R13, em que Y é uma ligação, -NH-, -NH-(CH2)0-4-, ou -O-(CH2)0-4; e R13 é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomo selecionado de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -OH, -OC1-4haloalq, CN, R14 e oxo; ou R13 é C1-6alq substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, -OH, -OC1-4haloalq ou CN.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é um anel monocíclico saturado de 5 ou 6 membros em que cada referido anel contém 0, 1 ou 2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O, e em que cada referido anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, C1- 6alq, C1-4haloalq, -OH, -OC1-4haloalq, CN, R14, e oxo.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 e 15, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é (a) halo; (b) um grupo –Y-R13, em que Y é uma ligação; e R13 é morfolinila, piperidinila, azetidinila, pirrolidinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, ; em que cada referido anel é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir F, Cl, Br, metila, CF3, - OH, -OCHF2, CN, e oxo; ou

(c) um grupo –Y-R13, em que Y é NH, -O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)- (CH2)- ou -O-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, e em que R13 é ; ; ; ou R13 é C1-6alq substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupo(s) selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, CF3, -OH ou CN.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 e 16, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é morfolinila ou piperidinila substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, metila, CF3, -OH, -OCHF2, CN ou oxo.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é morfolinila substituída por 1, 2 ou 3 grupo(s) metila.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é piperidinila substituída por 1, 2 ou 3 grupo(s) flúor.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 e 16, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é .

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Z é uma ligação, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, ou -NH(C=O)-.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 ou 21, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R12 é selecionado a partir de (a) H; (b) C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) a partir de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, ou ciclopropila; ou (c) um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 átomos de N e 0 ou 1 átomo selecionado de O e S, que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) selecionado(s) de F, Cl, Br, C1-6alq, C1- 4haloalq, -C1-6alqOH, -OH, -OCH3, -NH2 ou oxo.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 ou 21 e 22, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxetanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila ou 1,3,4-oxatiazinanila.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 e 23, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de (a) H; (b) C1-6alq substituída por 0, 1, 2 ou 3 grupo(s) OH; ou (c) ciclopropila.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R4 é H ou metila.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R6 é H ou F.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 e 27, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R7 é H ou F.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R8 é H.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 29, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R9 é H.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,

18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: Ex.# Estrutura Química Nome N-(2-((1-Hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- 1 metilpirimidin-4-il)- 4-(metilsulfonil)-2- (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2- il)amino)-6- metilpirimidin-4-il)- 1-7 4-(N-(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(2-Hidroxipropan- 2-il)pirimidin-4-il)- 4-(N-(3-metiloxetan-3- 2 il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)piridin-4-il)-4-(N- 2-4 (3-metiloxetan-3- il)sulfamoil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6-

il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((1- 2-8 metilciclopropano)-1- sulfonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-4-((2- Hidroxietil)sulfonamid o)-N-(6-metil-2-(2- 3 metilmorfolino)pirimid in-4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2- 4 hidroxietil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 5-1 4-il)-4-((2-hidroxi-1- metiletil)sulfonamido) -2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2-hidroxi-1- 5-2 metiletil)sulfonamido) -2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 6-7 4-il)-4- (etilsulfonamido)-2- (6-azaspiro[2.5]octan- 6-il)benzamida N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2- 7 hidroxietil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 8-1 il)-6-metilpirimidin- 4-il)-5-fluoro-4-((2- hidroxi-1-

metiletil)sulfonamido) -2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-5-fluoro-4-((2- 8-2 hidroxi-1- metiletil)sulfonamido) -2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2- 10-1 hidroxipropil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(3,3- Difluoroazetidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2- 10-2 hidroxipropil)sulfonam ido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida

N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2- 12 hidroxietil)sulfonil)- 2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((1- 13-1 hidroxipropan-2- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((1- 13-2 hidroxipropan-2- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 14 4-il)-4-((1-hidroxi-2- metilpropan-2- il)sulfonil)-2-(6-

azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluorociclo-hexil)- 6-metilpirimidin-4- il)-4-((2- 15 hidroxietil)sulfonamid o)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (R)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2-fluoro-1- 16-1 (hidroximetil)etil)sul fonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida (S)-N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((2-fluoro-1- 16-2 (hidroximetil)etil)sul fonamido)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- 17 il)piridin-4-il)-4-(N- (2-

hidroxietil)sulfamoil) -2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida 2-(6- Azaspiro[2.5]octan-6- il)-4-(R- ciclopropilsulfonimido 18-1 il)-N-(2-(4,4- difluoro-1- piperidinil)-6-metil- 4- pirimidinil)benzamida 2-(6- Azaspiro[2.5]octan-6- il)-4-(S- ciclopropilsulfonimido 18-2 il)-N-(2-(4,4- difluoro-1- piperidinil)-6-metil- 4- pirimidinil)benzamida (N1-(2-(4,4- Difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 20 4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)tereftalamida

4-(Azetidin-3- ilsulfonil)-N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- 21 il)-6-metilpirimidin- 4-il)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida N-(2-(4,4- difluoropiperidin-1- il)-6-metilpirimidin- 4-il)-4-((1- 22 metilazetidin-3- il)sulfonil)-2-(6- azaspiro[2.5]octan-6- il)benzamida ; ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica caracterizado pelo fato que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

33. Método de tratamento de uma afeção que pode ser tratada com inibidores de KIF18a, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou a composição de acordo com a reivindicação

32.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a referida afeção é câncer selecionado do grupo que consiste em (a) um tumor sólido ou derivado hematologicamente selecionado de câncer do câncer de bexiga, endométrio, células escamosas do pulmão, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, cérebro, cabeça e pescoço, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele, (b) um tumor hematopoiético de linhagem linfoide selecionada de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett, (c) um tumor hematopoiético de linhagem mieloide selecionado de leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica, (d) um tumor de origem mesenquimal selecionado de fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, (e) um tumor do sistema nervoso central e periférico selecionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannoma, ou (f) um melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireoide ou sarcoma de Kaposi.

35. Método para reduzir o tamanho de um tumor sólido em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição, conforme definida na reivindicação 32.

36. Método de tratamento de um distúrbio de proliferação celular em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao sujeito em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição, conforme definido na reivindicação 32.

37. Método de inibição de KIF18A em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da célula com um composto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição, conforme definida na reivindicação 32.

38. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um condição que pode ser tratada com inibidores de KIF18a.

39. Uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, de acordo com a reivindicação 38,

caracterizado pelo fato de que a afeção é câncer selecionado a partir do grupo que consiste em (a) um tumor sólido ou derivado hematologicamente selecionado de câncer do câncer de bexiga, endométrio, células escamosas do pulmão, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, cérebro, cabeça e pescoço, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide, próstata e pele, (b) um tumor hematopoiético de linhagem linfoide selecionada de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett, (c) um tumor hematopoiético de linhagem mieloide selecionado de leucemias mieloides agudas e crônicas, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica, (d) um tumor de origem mesenquimal selecionado de fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, (e) um tumor do sistema nervoso central e periférico selecionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannoma, ou (f) um melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular da tireoide ou sarcoma de Kaposi.

40. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31 ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para reduzir o tamanho de um tumor sólido em um sujeito.

41. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31 ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular em um sujeito.

42. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 e 31, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para inibir KIF18A em uma célula.