KR20210106474A - Kif18a 억제제 - Google Patents

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KR20210106474A
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누리아 에이. 타마요
아브히섹 바네르제
제임스 알렉산더 브라운
마이클 제이. 프론
지안 제프리 첸
케수에 리
칭기안 리우
조나단 단테 로우
부 마
리핑 에이치. 페투스
마리 캐서린 월턴
아나 엘레나 미나띠
매튜 폴 부르보
레이 지아
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암젠 인크
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Abstract

KIF18A 단백질을 조절하여 암 및 암-관련 질병을 치료하기 위한 세포 주기 및 세포 증식 과정에 영향을 미칠 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 합성 중간체:
[화학식 I]
Figure pct00154

본 발명은 또한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 KIF18A의 활성과 관련된 질병 상태를 치료하는 방법을 포함한다.

Description

KIF18A 억제제
본 발명은 약제 분야에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 KIF18A를 조절하는 데 유용한 화합물 및 조성물, 및 세포 증식을 관리하고 암을 치료하기 위한 용도 및 방법에 관한 것이다.
암은 인류를 괴롭히는 가장 널리 퍼진 질병 중 하나이며, 전 세계적으로 주요 사망 원인이다. 지난 수십 년 동안 수많은 그룹이 많은 상이한 암 중 하나 이상에 대한 효과적인 치료 또는 치유법을 찾기 위해 엄청난 시간, 노력 및 재원을 투자했다. 그러나 현재까지 이용 가능한 암 치료 및 요법 중 상당한 성공을 거두었다고 할 수 있는 것은 얼마 되지 않는다.
암은 종종 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 주기 및 중심체 주기를 통한 증식의 진행을 제어하는 세포 경로를 담당하는 하나 이상의 유전자에 대한 손상은 세포 증식의 정상적인 조절을 상실하게 할 수 있다. 이러한 탈조절된 유전자는 다양한 종양 억제인자 또는 종양유전자 단백질을 코딩할 수 있으며, 이는 일련의 사건에 참여하여 억제되지 않는 세포-순환 진행 및 세포 증식을 초래한다. 다양한 키나아제 및 키네신 단백질이 식별되었으며, 이는 정상 분열 세포 및 암세포의 세포 주기 및 유사분열 조절 및 진행에 핵심적인 역할을 한다.
키네신은 세포 분열과 세포내 소포 및 세포 기관 수송에 중요한 역할을 하는 분자 모터이다. 유사분열 키네신은 스핀들 어셈블리, 염색체 분리, 중심체 분리 및 역학의 여러 측면에서 역할을 한다(O. Rath and F. Kozielski, Nature Review Cancer, 12:527-39, 2012에서 검토됨). 인간 키네신은 소위 "모터 도메인" 내의 서열 상동성을 기반으로 14개의 서브패밀리로 분류되며, 이 도메인 ATPase 활성은 미세소관(MT)을 따라 단방향 이동을 유도한다. 이러한 단백질의 비-모터 도메인은 화물 부착을 담당하며; "화물"은 다양한 상이한 막성 세포 기관, 신호 전달 스캐폴딩 시스템, 및 염색체 중 임의의 하나를 포함할 수 있다. 키네신은 ATP 가수분해 에너지를 사용하여 분극화된 미세소관을 따라 화물을 이동시킨다. 따라서 키네신은 종종 "양성-말단(plus-end)" 또는 "음성-말단(minus-end)" 방향 모터라고 불린다.
KIF18A 유전자는 키네실-8 서브패밀리에 속하며, 양성-말단-방향 모터이다. KIF18A는 정확한 염색체 위치 및 스핀들 장력을 제어하기 위해 방추사부착점 미세소관의 양성 말단에서 역학에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 인간 KIF18A의 고갈은 더 긴 스핀들, 중기에서 증가된 염색체 진동, 및 HeLa 자궁경부암 세포에서 유사분열 스핀들 어셈블리 체크포인트의 활성화로 이어진다(MI Mayr et al, Current Biology 17, 488-98, 2007). KIF18A는 암 치료를 위한 실행 가능한 표적으로 보인다. KIF18A는 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 방광암, 두부암, 경부암, 자궁경부암 및 난소암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 암에서 과발현된다. 또한, KIF18A의 유전적 결실 또는 녹다운 또는 억제는 암 세포주에서 유사분열 방추 장치에 영향을 미친다. 특히, KIF18A의 억제는 유사분열 세포 정지를 유도하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 아폽토시스, 유사분열 파국(mitotic catastrophe), 또는 간기에서 유사분열 이탈(mitotic slippage) 후 다극성 유도된 치사 또는 사망을 통해 유사분열에서 세포 사멸을 촉진할 수 있는 것으로 알려진 취약성이다. 따라서, KIF18A 단백질의 억제제를 찾는 데 큰 관심이 있었다.
따라서, KIF18A ATPase 활성의 억제는 새로운 항암제의 개발을 위한 유망한 접근법이다.
본 발명은 암, 염증 또는 섬모병리(ciliopathology)를 포함하는, KIF18A-매개 질환 및/또는 질병을 치료하기 위해 단독으로 또는 미세소관과 결합된 복합체로 KIF18A 단백질을 조절하는 데 유용한 새로운 부류의 화합물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 MT-기반 KIF18A 조절 활성, 특히, KIF18A 억제 활성을 갖는다. 이를 위해, 본 발명은 또한, 제한 없이, 암을 포함하는 KIF18A 매개 질병 및 장애의 치료적, 예방적, 급성 또는 만성 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 약제의 제조 및 생산에 있어서 이러한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 약제의 생산에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체를 제공한다.
구현예 1에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 N 또는 -CR6이고;
R1은 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -C0-4알크(alk)-, -NR11-, -NR11SO2-, -SO2NR11-, -NR11-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, C0-4알크-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR11-, -C=N(OH)-, 또는 -NR11(C=O)이거나;
기 -Z-R12는 -N=S(=O)-(R12)2이고, 여기서 2개의 R12 쌍은 대안적으로 이들 각각에 부착된 황 원자와 결합하여 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리를 형성하고;
R2는 할로 또는 기 -Y-R13이고, 여기서 Y는 -C0-4알크-, -N(C0-1알크)-C0-4알크-, -C(=O)NRaRa(C1-4알크), -O-C0-4알크-, S, S=O, S(=O)2, -SO2NR13, 또는 -S(=O)(=NH)-이고;
R3은 H, C1-4알크, 또는 C1-4할로알크이고;
R4는 H, 할로, R4a 또는 R4b이고;
R5는 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
R6은 H, 할로, C1-8알크, C1-4할로알크, -O-C1-8알크, 또는 -O-R6a이고; 여기서 R6a는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고;
R7은 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
R8은 H, 할로, C1-8알크, C1-4할로알크, -OH, -O-R8a, 또는 -O-R8b이고;
R9는 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
Rx는
Figure pct00002
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j는 H, 할로, R10k, 또는 R10l이거나;
또는 대안적으로, 각각의 R10a 및 R10b 쌍, R10c 및 R10d 쌍, R10e 및 R10f 쌍, R10g 및 R10h 쌍, 또는 R10i 및 R10j 쌍은, 독립적으로, 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리 스피로를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하고, 추가로 상기 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크, CN, -NRaRa, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
R11은 H, R11a, 또는 R11b이고;
R12는 H, R12a, 또는 R12b이고;
R13은 R13a 또는 R13b이고;
R4a, R8a, R10k, R11a, R12a, 및 R13a는 독립적으로, 각각의 경우에, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa, -C1-6알크NRaRa, -C1-6알크ORa, -C1-6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1-6알크OC(=O)Rb, -C1-6알크C(=O)NRaRa, -C1-6알크C(=O)ORa, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
R4b, R8b, R10l, R11b, R12b, 및 R13b는 독립적으로, 각각의 경우에, F, Cl, Br, -ORa, -OC1-4할로알크, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 독립적으로, 각각의 경우에, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크,CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa, -C1-6알크NRaRa, -C1-6알크ORa, -C1-6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1-6알크OC(=O)Rb, -C1-6알크C(=O)NRaRa, -C1-6알크C(=O)ORa, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에, C1-6알크, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 C1-6알크는 할로, -OH, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고; 페닐 또는 벤질은 할로, C1-4알크, C1-3할로알크, -OH, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된다.
구현예 2에서, 본 발명은 X1이 N이고; 화학식 Ia를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
.
구현예 3에서, 본 발명은 X1이 -CR6이고; 화학식 Ib를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
.
구현예 4에서, 본 발명은 R3이 H 또는 메틸인 화합물을 제공한다. 바람직하게는, R3은 H이다.
구현예 5에서, 본 발명은 각각의 R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j가 H, 할로, C1-6알크, 또는 C1-4할로알크이고; 각각의 R10a 및 R10b 쌍이 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 포화된 3원, 4원, 또는 5원 모노사이클릭 고리 스피로를 형성하는 화합물을 제공하며; 여기서 상기 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유한다.
구현예 6에서, 본 발명은 각각의 R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j가 H, 메틸, 또는 에틸이고; 각각의 R10a 및 R10b 쌍이 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸 고리 스피로를 형성하는 화합물을 제공한다.
구현예 7에서, 본 발명은 구현예 1 내지 6에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 기
Figure pct00007
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
구현예 8에서, 본 발명은 구현예 1 내지 7에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 기
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다.
구현예 9에서, 본 발명은 구현예 1 내지 8에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 결합, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-이고; R12는 하기로부터 선택된다:
(a) H;
(b) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐,
Figure pct00011
Figure pct00012
; 여기서 각각의 상기 고리는 로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고 여기서 각각의 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH, F, 메틸, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3, NH2, CN, 및 옥소로 치환됨; 또는
(c) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH, F, -C(=O)OCH3, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2로 치환된 C1-6알크.
구현예 10에서, 본 발명은 구현예 1 내지 9에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 부재하거나, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-이고;
(a) R12는 H이거나;
(b) R12는 옥세타닐, 사이클로프로필이거나; 또는
(c) R12는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크이다.
구현예 11에서, 본 발명은 구현예 1 내지 10에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 기 -Z-R12는 -N=S(=O)-(R12)2이고, 여기서 2개의 R12 쌍은 대안적으로 이들 각각에 부착된 황 원자와 결합하여 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리를 형성하고; 이는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00013
.
구현예 12에서, 본 발명은 구현예 1 내지 11에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -NHSO2- 또는 -SO2NH-이고; R12는 옥세타닐, 사이클로프로필이거나, R12는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크이다.
구현예 13에서, 본 발명은 구현예 1 내지 12에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1은 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -NHSO2-이고, R12는 -CH2-CH2-OH이다.
구현예 14에서, 본 발명은 구현예 1 내지 13에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 할로 또는 기 -Y-R13이고, 여기서 Y는 결합, -NH-, -NH-(CH2)0-4-, 또는 -O-(CH2)0-4이고; R13은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -OH, -OC1-4할로알크, CN, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되거나; 또는
R13은 F, Cl, Br, -OH, -OC1-4할로알크, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크이다.
구현예 15에서, 본 발명은 구현예 1 내지 14에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 포화된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 상기 고리는 0개, 1개, 또는 2개의 N 원자 및 0개 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -OH, -OC1-4할로알크, CN, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환된다.
구현예 16에서, 본 발명은 구현예 1 내지 15에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 (a) 할로; (b) 기 -Y-R13, 여기서 Y는 결합이고; R13은 모르폴리닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐,
Figure pct00014
이고, 여기서 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, -OCHF2, CN, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환됨; 또는 (c) 기 -Y-R13, 여기서 Y는 NH, -O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)-(CH2)-, 또는 -O-(CH2)-(CH2)-(CH2)-이고, R13은
Figure pct00015
이거나; R13은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크이다.
구현예 17에서, 본 발명은 구현예 1 내지 16에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, -OCHF2, CN, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환된 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다.
구현예 18에서, 본 발명은 구현예 1 내지 17에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 1개, 2개 또는 3개의 메틸 기(들)로 치환된 모르폴리닐이다.
구현예 19에서, 본 발명은 구현예 1 내지 18에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 기(들)로 치환된 피페리디닐이다.
구현예 20에서, 본 발명은 구현예 1 내지 19에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R2는
Figure pct00016
이다.
구현예 21에서, 본 발명은 구현예 1 내지 20에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 Z는 결합, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -N=S(=O)<(Ra)2(여기서 각각의 R11은 독립적으로 H, 메틸, 또는 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-이다.
구현예 22에서, 본 발명은 구현예 1 내지 21에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R12는 하기로부터 선택된다: (a) H; (b) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, 또는 사이클로프로필로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환된 C1-6알크; 또는 (c) F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -C1-6알크OH, -OH, -OCH3, -NH2, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되는, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 고리.
구현예 23에서, 본 발명은 구현예 1 내지 22에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R12는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 1,3,4-옥사티아지나닐로부터 선택된다.
구현예 24에서, 본 발명은 구현예 1 내지 23에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R4는 (a) H; (b) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크; 또는 (c) 사이클로프로필로부터 선택된다.
구현예 25에서, 본 발명은 구현예 1 내지 24에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R4는 메틸이다.
구현예 26에서, 본 발명은 구현예 1 내지 25에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R5는 H이다.
구현예 27에서, 본 발명은 구현예 1 내지 26에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R6은 H 또는 F이다.
구현예 28에서, 본 발명은 구현예 1 내지 27에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R7은 H 또는 F이다.
구현예 29에서, 본 발명은 구현예 1 내지 28에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R8은 H이다.
구현예 30에서, 본 발명은 구현예 1 내지 29에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R9는 H이다.
구현예 31에서, 본 발명은 하기로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
하위-구현예 31a에서, 본 발명은 N-(2-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31b에서, 본 발명은 N-(2-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31c에서, 본 발명은 N-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31d에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31e에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31f에서, 본 발명은 (R)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-N-(6-메틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31g에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31h에서, 본 발명은 (R)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31i에서, 본 발명은 (S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31j에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(에틸설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31k에서, 본 발명은 N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31l에서, 본 발명은 (R)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31m에서, 본 발명은 (S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31n에서, 본 발명은 (R)-N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31o에서, 본 발명은 (S)-N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31p에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31q에서, 본 발명은 (S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31r에서, 본 발명은 (R)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31s에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31t에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31u에서, 본 발명은 (R)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31v에서, 본 발명은 (S)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31w에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-4-(N-(2-하이드록시에틸)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31x에서, 본 발명은 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-(R-사이클로프로필설폰이미도일)-N-(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31y에서, 본 발명은 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-(S-사이클로프로필설폰이미도일)-N-(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31z에서, 본 발명은 (N 1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)테레프탈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31aa에서, 본 발명은 4-(아제티딘-3-일설포닐)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하위-구현예 31ab에서, 본 발명은 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-메틸아제티딘-3-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
구현예 32에서, 본 발명은 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 33에서, 본 발명은 KIF18a 억제제로 치료될 수 있는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 구현예 1 내지 31에 따른 화합물, 또는 구현예 31에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 34에서, 본 발명은 구현예 33의 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 (a) 방광암, 자궁내막암, 폐 편평세포 암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 뇌암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암의 암으로부터 선택된 고형 또는 혈액 유래 종양, (b) 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프 계통의 조혈 종양, (c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병으로부터 선택된 골수 계통의 조혈 종양, (d) 섬유육종 및 횡문근육종으로부터 선택된 간엽 기원의 종양, (e) 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종으로부터 선택된 중추 및 말초 신경계의 종양, 또는 (f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암 또는 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
하위-구현예 34a에서, 본 발명은 구현예 33의 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 흑색종, 전립선암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 육종, 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 참조: Zhang C. et. al., "Kif18A is involved in human breast carcinogenesis", Carcinogenesis, 2010 Sep;31(9):1676-84. doi: 10.1093/carcin/bgq134. Epub 2010 Jul 1. See also: (1) https://www.proteinatlas.org/ENSG00000121621-KIF18A/pathology; (2) Nagahara, M. et. al., "Kinesin 18A expression: clinical relevance to colorectal cancer progression", Int. J. Cancer: 129, 2543-2552 (2011) VC 2011 UIC; 및 (3) Yu, Y. et. al., "The Role of Kinesin Family Proteins in Tumorigenesis and Progression - Potential Biomarkers and Molecular Targets for Cancer Therapy", Cancer 2010;116:5150-60. VC 2010 American Cancer Society. 하위-구현예 34b에서, 본 발명은 구현예 33의 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 구현예 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 명시된 암 중 어느 하나이다.
구현예 35에서, 본 발명은 대상체에서 고형 종양의 크기를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 구현예 32에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 36에서, 본 발명은 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 구현예 32에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 37에서, 본 발명은 세포를 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 구현예 32에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 KIF18A를 억제하는 방법을 제공한다.
구현예 38에서, 본 발명은 KIF18a 억제제로 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 구현예 32에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
구현예 39에서, 본 발명은 구현예 38의 용도를 제공하며, 여기서 질환은 (a) 방광암, 자궁내막암, 폐 편평세포 암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 뇌암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암의 암으로부터 선택된 고형 또는 혈액 유래 종양, (b) 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프 계통의 조혈 종양, (c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병으로부터 선택된 골수 계통의 조혈 종양, (d) 섬유육종 및 횡문근육종으로부터 선택된 간엽 기원의 종양, (e) 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종으로부터 선택된 중추 및 말초 신경계의 종양, 또는 (f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암 또는 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
하위-구현예 39a에서, 본 발명은 구현예 38의 용도를 제공하며, 여기서 상기 질환은 구현예 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)에 명시된 암 중 어느 하나이다.
구현예 40에서, 본 발명은 대상체에서 고형 종양의 크기를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 구현예 32에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
구현예 41에서, 본 발명은 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 구현예 32에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
구현예 42에서, 본 발명은 세포에서 KIF18A를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 구현예 32에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
구현예 43에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
구현예 44에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 사용되는 중간체 화합물을 제공한다.
임의의 구현예에 대한 상기 언급은 이의 임의의 및 모든 하위-구현예를 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다. 예를 들어, 구현예 31에 대한 언급은 하위-구현예 31a-31ab에 대한 언급을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 38Cl과 같은 염소의 동위원소, 18F와 같은 불소의 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 32P와 같은 인의 동위원소, 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 통합 용이성과 즉시 검출 수단을 고려하여 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(Positron Emission Topography; PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 수반된 실시예 및 제조법에서 설명된 것과 유사한 공정에 의해 이전에 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예는 하기 실시예에 예시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 복합체, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 대사물, 전구약물, 및 이의 다른 유도체를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 다음 정의는 명세서 및 청구범위에서 발견되는 용어에 적용된다:
"Cα-β알크"는 분지형 또는 선형 관계 또는 3개의 임의의 조합으로 최소 α개 및 최대 β개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 의미하며, 여기서 α 및 β는 정수를 나타낸다. 이 섹션에 설명된 알킬기는 또한 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. C0알크의 표기는 직접 결합을 나타낸다. C1-6알킬의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00022
.
"벤조기"는, 단독으로 또는 조합하여, 또 다른 고리에 인접하여 부착될 때 벤젠-유사 고리, 예를 들어 테트라하이드로나프틸렌, 인돌 등을 형성하는 2가 라디칼 C4H4=를 의미하며, 그 중 대표적인 하나는 -CH=CH-CH=CH-이다.
용어 "옥소" 및 "티옥소"는 각각 기 =O(카보닐에서와 같이) 및 =S(티오카보닐에서와 같이)를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
"Cα-β할로알크"는 상기 기재된 바와 같은 알크 기를 의미하며, 여기서 알크 사슬에 부착된 수소 원자 중 임의의 수, 적어도 하나는 F, Cl, Br 또는 I로 대체된다.
기 N(Ra)Ra 등은 2개의 Ra 기가 함께 고리를 형성하고, 선택적으로 N, O 및 S 원자를 포함하는 치환체를 포함하고, 하기와 같은 기를 포함한다:
Figure pct00023
.
기 N(Cα-β알크) Cα-β알크(여기서 α 및 β는 상기 정의된 바와 같음)는 2개의 Ca-b알크 기가 함께 고리를 형성하고, 선택적으로 N, O 및 S 원자를 포함하는 치환체를 포함하고, 하기와 같은 기를 포함한다:
Figure pct00024
.
"바이사이클릭 고리"는 2개의 연결된 고리를 특징으로 하는 기를 의미한다. 바이사이클릭 고리는 카보사이클릭(모든 고리 원자가 탄소임) 또는 헤테로사이클릭(고리 원자가 탄소 원자에 더하여, 예를 들어, N, O 또는 S와 같은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자로 구성됨)일 수 있다. 2개의 고리는 둘 다 지방족(예를 들어 데칼린 및 노르보르난)이거나 방향족(예를 들어 나프탈렌), 또는 지방족과 방향족의 조합(예를 들어 테트랄린)일 수 있다. 바이사이클릭 고리는 (a) 스피로사이클릭 화합물을 포함하며, 여기서 2개의 고리는 단 하나의 단일 원자, 일반적으로 4차 탄소인 스피로 원자만을 공유한다. 스피로사이클릭 화합물의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00025
;
(b) 2개의 고리가 2개의 인접 원자를 공유하는 융합된 바이사이클릭 화합물. 다시 말해서, 고리는 하나의 공유 결합을 공유하고, 즉 브릿지헤드 원자가 직접 연결된다(예를 들어 α-투젠(thujene) 및 데칼린). 융합된 바이사이클릭 고리의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00026
; 및 (c) 2개의 고리가 3개 이상의 원자를 공유하고, 적어도 하나의 원자를 함유하는 브릿지에 의해 2개의 브릿지헤드 원자를 분리하는 브릿징된 바이사이클릭 화합물. 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄으로도 알려진 노르보르난은 각각 5개의 탄소 원자 중 3개를 공유하는 한 쌍의 사이클로펜탄 고리로 생각할 수 있다. 브릿징된 바이사이클릭 고리의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00027
.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 포함하는 고리를 의미하며, 달리 언급되지 않는 한, "Cα-β알크"의 사이클릭 버전을 나타낸다. 카보사이클의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로부틸렌, 사이클로헥실렌 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 다른 원자를 포함하는 고리를 의미한다. 청구범위에서 찾을 수 있는 헤테로사이클의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00028
"약제학적으로 허용되는 염"은 통상적인 수단에 의해 제조된 염을 의미하며, 당업자에게 잘 알려져 있다. "약리학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 무기산 및 유기산의 염기성 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 카복시기와 같은 산성 작용기를 포함하는 경우, 카복시기에 대해 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온 쌍은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄, 4차 암모늄 양이온 등을 포함한다. "약리학적으로 허용되는 염"의 추가 예는 아래쪽 및 문헌[참조: Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참조한다.
"포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된"은 수소로 포화된 치환체, 수소로 완전히 불포화된 치환체 및 수소로 부분적으로 포화된 치환체를 포함한다.
"이탈기"는 일반적으로 아민, 티올 또는 알코올 친핵체와 같은 친핵체에 의해 쉽게 치환될 수 있는 기를 나타낸다. 이러한 이탈기는 당 업계에 잘 알려져 있다. 이러한 이탈기의 예는 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할로겐화물, 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 이탈기는 적절한 경우 본 명세서에 표시된다.
"보호기"는 일반적으로 카복시, 아미노, 하이드록시, 머캅토 등과 같은 선택된 반응성 기가 친핵성, 친전자성, 산화, 환원 등과 같은 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 사용되는 당 업계에 잘 알려진 기를 나타낸다. 바람직한 보호기는 적절히 본원에 표시된다. 아미노 보호기의 예는 아르알킬, 치환된 아르알킬, 사이클로알케닐알킬 및 치환된 사이클로알케닐 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 실릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아르알킬의 예는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등으로 선택적으로 치환될 수 있는, 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈하이드릴, 및 포스포늄염 및 암모늄염과 같은 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오레닐), 페난트레닐, 두레닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐알킬 또는 치환된 사이클로알킬레닐알킬 라디칼의 예는 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 사이클로헥세닐 메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 아실, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐 기는 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소-부톡시카보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로 아세틸, 프탈로일 등을 포함한다. 보호기의 혼합물을 사용하여 동일한 아미노기를 보호할 수 있으며, 예를 들어 1차 아미노기는 아르알킬기 및 아르알콕시카보닐기 둘 다에 의해 보호될 수 있다. 아미노 보호기는 또한 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리, 예를 들어 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 석신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있으며, 여기서 이들 헤테로사이클릭 기는 인접한 아릴 및 사이클로알킬 고리를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 기는 니트로프탈이미딜과 같이 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 아미노기는 또한 하이드로클로라이드, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 부가 염의 형성을 통해 산화와 같은 원치 않는 반응으로부터 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호기는 또한 카복시, 하이드록시 및 머캅토 기를 보호하는 데 적합하다. 예를 들어, 아르알킬기. 알킬기는 또한 하이드록시 및 머캅토 기, 예컨대 3차-부틸을 보호하는 데 적합한 기이다.
실릴 보호기는 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 규소 원자이다. 적합한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3차-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴)벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아미노 기의 실릴화는 모노실릴아미노 또는 디실릴아미노 기를 제공한다. 아미노알코올 화합물의 실릴화는 N,N,O-트리실릴 유도체로 이어질 수 있다. 실릴 에테르 작용기로부터 실릴 작용기의 제거는 개별 반응 단계로서 또는 알코올 기와의 반응 동안 동일계에서, 예를 들어, 금속 수산화물 또는 암모늄 플루오라이드 시약으로 처리함으로써 쉽게 달성된다. 적합한 실릴화제는, 예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드, 3차-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드 또는 이들의 이미다졸 또는 DMF와의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 상응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이러한 아민 유도체를 제조하는 방법은 또한 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 포함하는 유기 화학 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
보호기는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않을 수 있는 조건하에 제거된다. 이러한 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 산 가수분해, 수소화 분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알코올, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템에서 탄소 상 팔라듐을 사용하는 수소화 분해에 의한 벤질옥시카보닐기의 제거와 같은 보호기의 제거를 포함한다. t-부톡시카보닐 보호기는 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 시스템에서 HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산 또는 유기산을 사용하여 제거될 수 있다. 생성된 아미노 염은 쉽게 중화되어 유리 아민을 생성할 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, 3차-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등과 같은 카복시 보호기는 당업자에게 잘 알려진 가수분해 및 수소화 분해 조건하에 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 예에서 설명된, 사이클릭 및 비사이클릭 아미딘 및 구아니딘 기, 헤테로원자 치환된 헤테로아릴기(Y' = O, S, NR) 등과 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 기를 포함할 수 있음을 주목해야 하며:
Figure pct00029
하나의 형태가 본 명세서에 명명되고, 기재되고, 표시되고 그리고/또는 청구되더라도, 모든 호변이성질체 형태가 본질적으로 이러한 명칭, 설명, 표시 및/또는 청구에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물도 본 발명에 의해 고려된다. 전구약물은 환자에게 전구약물을 투여한 후 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리적 작용을 통해 화학적으로 본 발명의 화합물로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 에스테르를 포함하는 전구약물에 대한 일반적인 논의는 문헌[참조: Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참조한다. 차폐된 카복실레이트 양이온의 예는 다양한 에스테르, 예컨대 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로헥실), 아르알킬(예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질), 및 알킬카보닐옥시알킬(예를 들어, 피발로일옥시메틸)을 포함한다. 아민은 생체내에서 에스테라아제에 의해 절단되어 유리 약물과 포름알데히드를 방출하는 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로 차폐되었다(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 기를 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 차폐되었다(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). 하이드록시기는 에스테르와 에테르로 차폐되었다. EP 039,051(Sloan and Little, 4/11/81)은 만니히-염기 히드록삼산 전구약물, 이의 제조 및 용도를 개시한다.
명세서 및 청구범위는 "... 및 ...로부터 선택되는" 및 "... 또는 ...인"(때때로 마쿠시(Markush) 그룹이라고도 함)이라는 언어를 사용하여 종류들의 목록을 포함한다. 본 출원에서 이 언어가 사용되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 그룹 전체, 또는 이의 임의의 단일 구성원, 또는 이의 임의의 하위그룹을 포함하는 것을 의미한다. 이 언어의 사용은 단지 속기 목적으로만 사용되며, 필요에 따라 어떤 식으로든 개별 요소 또는 하위그룹의 제거를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
약제학적 조성물, 투여, 및 투여 경로
또한, 예를 들어, 희석제 또는 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 화합물 및 약제학적 조성물은 화합물이 이의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 투여될 수 있는 것들을 포함한다. 하기에 더 상세히 기재된 화합물의 투여.
적합한 약제학적 제형은 투여 경로 및 원하는 투여량에 따라 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: emington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990)]을 참조한다. 제형은 투여되는 제제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율에 영향을 미칠 수 있다. 투여 경로에 따라 체중, 체표면적 또는 장기 크기에 따라 적절한 용량을 계산할 수 있다. 적절한 치료 용량을 결정하는 데 필요한 계산의 추가 개선은 특히 본원에 개시된 용량 정보 및 검정뿐만 아니라 동물 또는 인간 임상 시험을 통해 얻을 수 있는 약동학 데이터에 비추어 과도한 실험 없이 당업자에 의해 일상적으로 수행된다.
"약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"이라는 어구는 동물 또는 인간에게 투여될 때 유해, 알레르기 또는 기타 부반응을 일으키지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는"은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 부형제의 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 치료 조성물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분도 조성물에 혼입될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 제형은 옥수수 시럽 고형물, 고-올레산 홍화유, 코코넛 오일, 대두유, L-류신, 제삼인산칼슘, L-티로신, L-프롤린, L-리신 아세테이트, DATEM(유화제), L-글루타민, L-발린, 제이인산칼륨, L-이소류신, L-아르기닌, L-알라닌, 글리신, L-아스파라진 일수화물, L-세린, 시트르산칼륨, L-트레오닌, 시트르산나트륨, 염화마그네슘, L-히스티딘, L-메티오닌, 아스코르브산, 탄산칼슘, L-글루탐산, L-시스틴 디하이드로클로라이드, L-트립토판, L-아스파르트산, 염화콜린, 타우린, m-이노시톨, 황산제일철, 아스코르빌 팔미테이트, 황산아연, L-카르니틴, 알파-토코페릴 아세테이트, 염화나트륨, 나이아신아미드, 혼합 토코페롤, 판토텐산칼슘, 황산구리, 티아민 클로라이드 하이드로클로라이드, 비타민 A 팔미테이트, 황산망간, 리보플라빈, 피리독신 하이드로클로라이드, 엽산, 베타-카로틴, 요오드화칼륨, 필로퀴논, 비오틴, 나트륨 셀레네이트, 염화크롬, 나트륨 몰리브데이트, 비타민 D3 및 시아노코발라민을 포함할 수 있다.
화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어 염기 부가 염 및 산 부가 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 화합물 염은 또한 약제학적으로 허용되는 양이온으로 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 알칼리, 알칼리성 토류, 암모늄 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 탄산염 또는 탄산수소염도 가능하다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘 또는 철 등이다. 적합한 아민의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예에는 하이드로클로라이드, 포르메이트, 아세테이트, 시트레이트, 살리실레이트, 니트레이트, 포스페이트가 포함된다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 타르타르산, 또는 만델산, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산; 유기 카복실산, 설폰산, 설포 또는 포스포 산 또는 N-치환된 설팜산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산(TFA), 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산 또는 이소니코틴산; 및 아미노산, 예컨대 자연에서 단백질 합성에 관여하는 20개의 알파 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 및 또한 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄 1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 나프탈렌 2-설폰산, 나프탈렌 1,5-디설폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코오스 6-포스페이트, N-사이클로헥실설팜산(사이클라메이트의 형성으로), 또는 다른 산 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산을 포함한다.
본원에 개시된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다.
경구 투여를 위해, 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물을 당 업계에 잘 알려진 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 부형제 및 담체는 본 화합물을 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제와 함께 본원에 개시된 화합물을 첨가하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 충전제 및 셀룰로오스 제제를 포함한다. 원하는 경우, 붕해제가 첨가될 수 있다. 다양한 유형의 제형을 위한 약제학적으로 허용되는 성분이 잘 알려져 있으며, 예를 들어 결합제(예를 들어, 천연 또는 합성 중합체), 윤활제, 계면활성제, 감미제 및 향미제, 코팅 재료, 보존제, 염료, 증점제, 보조제, 항균제, 항산화제 및 다양한 제형 유형에 대한 담체일 수 있다.
치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물이 경구 투여되는 경우, 조성물은 통상적으로 고체(예를 들어, 정제, 캡슐, 환약, 분말 또는 트로키) 또는 액체 제형(예를 들어, 수성 현탁액, 용액, 엘릭시르 또는 시럽)의 형태이다.
정제 형태로 투여되는 경우, 조성물은 젤라틴 또는 보조제와 같은 기능성 고체 및/또는 고체 담체를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 및 분말은 약 1% 내지 약 95%의 화합물, 바람직하게는 약 15% 내지 약 90%의 화합물을 함유할 수 있다.
액체 또는 현탁액 형태로 투여되는 경우, 기능성 액체 및/또는 액체 담체 예컨대 물, 석유, 또는 동물 또는 식물 유래 오일이 첨가될 수 있다. 액체 형태의 조성물은 생리 식염수, 당 알코올 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 또는 현탁액 형태로 투여되는 경우, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 본원에 개시된 화합물, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 본원에 개시된 화합물을 함유할 수 있다. 고려되는 일 구현예에서, 액체 담체는 비-수성이거나 실질적으로 비-수성이다. 액체 형태로 투여하기 위해, 조성물은 투여 직전에 용해 또는 현탁을 위한 빠르게 용해되는 고체 제형으로 공급될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량이 정맥내, 피부 또는 피하 주사로 투여되는 경우, 조성물은 발열원이 없는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등을 상당히 고려하여 이러한 비경구적으로 허용되는 용액의 제조는 당 업계의 기술 내에 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 바람직한 조성물은 통상적으로, 본원에 개시된 화합물에 추가로, 등장성 비히클을 함유한다. 이러한 조성물은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염의 용액으로서 투여하기 위해 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 선택적으로 함유할 수 있다.
주사용 조성물은 멸균 수성 용액, 현탁액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 구현예에서, 형태는 무균이어야 하고, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 보존제를 선택적으로 포함하여 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 저항해야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 고려되는 일 구현예에서, 담체는 비-수성 또는 실질적으로 비-수성이다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 구현예에서 화합물의 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 구현예에서, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제의 조성물에서, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 유발될 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질과 상기 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 포함하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 구현예에서, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분과 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 생성한다.
서방성 또는 지효성 제형은 또한 위장관에서 체액과 접촉하는 활성 화합물의 제어 방출을 달성하고, 혈장에서 실질적으로 일정하고 효과적인 수준의 활성 화합물을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 방출은 용해, 확산 및 이온-교환 중 하나 이상에 의해 제어될 수 있다. 또한, 서방성 접근법은 위장관 내 포화 또는 제한 경로를 통해 흡수를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물은 이러한 목적을 위해 생물학적 분해성 중합체, 수용성 중합체 또는 둘 모두의 혼합물 및 선택적으로 적합한 계면활성제의 중합체 매트릭스에 포매될 수 있다. 포매는 이러한 맥락에서 중합체 매트릭스에 마이크로-입자를 혼입하는 것을 의미할 수 있다. 제어 방출 제형은 또한 공지된 분산 또는 에멀젼 코팅 기술을 통해 분산된 미세입자 또는 유화된 미세방울(micro-droplet)의 캡슐화를 통해 수득된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 구현예에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 주사(예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입)에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회 투여 용기)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agent)를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키고 고농축 용액의 제조를 허용하는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 사용 전에 적합한 비히클(예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 좌약 또는 정체 관장(예를 들어, 통상적인 좌약 베이스를 함유함)과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 이전에 기재된 제형에 더하여, 화합물은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 지속-작용 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
특히, 본원에 개시된 화합물은 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 배주(ovule), 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제로 제조될 수 있다. 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 관상동맥내 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위한 다른 물질, 예를 들어, 염 또는 당 알코올 예컨대 만니톨 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태에서 가장 잘 사용된다.
수의학적 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물은 정상적인 수의학 관행에 따라 적절하게 허용되는 제형으로 투여된다. 수의사는 특정 동물에 가장 적합한 투여 요법과 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물을 단독으로 또는 이러한 질환의 치료를 위해 전통적으로 사용되는 또 다른 제제 또는 중재와 함께 사용하는 KIF18A-관련 장애의 치료에 필요한 모든 성분이 키트에 포장될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 포함하는 포장된 약제 세트뿐만 아니라 전달 가능한 형태의 상기 약제를 제조하기 위한 완충제 및 기타 성분, 및/또는 이러한 약제의 전달을 위한 장치, 및/또는 본원에 개시된 화합물과의 병용 요법에 사용되는 임의의 약제, 및/또는 약제와 함께 포장된 질환의 치료를 위한 지침을 포함하는 질병의 치료적 개입에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 지침은 임의의 유형 매체, 예컨대 인쇄된 종이, 또는 컴퓨터 판독 가능한 자기 또는 광학 매체, 또는 인터넷을 통해 액세스할 수 있는 월드 와이드 웹 페이지와 같은 원격 컴퓨터 데이터 소스를 참조하기 위한 명령으로 알아낼 수 있다.
"치료적 유효량"은 치료되는 대상체의 기존 증상을 치료하거나 발병을 예방하거나 완화시키는 데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시에 비추어 당업자의 능력 내에 있다. 일반적으로, "치료적 유효 용량"은 원하는 효과를 달성하는 화합물의 양을 나타낸다. 예를 들어, 바람직한 일 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물은 대조군에 비해 KIF18A 활성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소시킨다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 연령, 건강, 성별 및 체중, 동시 치료의 종류(존재하는 경우), 고통의 중증도, 원하는 효과의 특성, 치료 방법 및 빈도, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 투여 빈도는 또한 동맥 산소 압력에 대한 약력학적 영향에 따라 달라질 수 있다. 개인의 필요는 다양하지만, 화합물의 유효량에 대한 최적 범위의 결정은 당 업계의 기술 내에 있다. 이러한 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 다중 용량으로 분할될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "암" 및 "암성"은 통상적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 암의 예는, 제한 없이, 암종, 림프종, 육종, 아세포종 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종 및 두경부암, 난소암 및 자궁내막암을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "암"은 임의의 하나의 특정 형태의 질환으로 제한되지 않지만, 본 발명의 방법은 조절되지 않은 KIF18A 수준이 동반되는 것으로 밝혀지거나 포유동물의 적절한 염색체 분리 및 생존을 위해 KIF18A에 의존적인 암에 특히 효과적일 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는, 제한 없이, 치료 요법, 예방 요법 및 방지 요법을 포함하는 요법을 나타낸다. 예방적 치료는 일반적으로 장애의 발병을 완전히 예방하거나 개인에서 장애의 전임상적으로 분명한 단계의 발병을 지연시키는 것으로 구성된다.
본원에 사용된 용어 "환자", "대상체" 또는 "포유동물"은 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 포함하는 임의의 "환자", "대상체" 또는 "포유동물"을 나타낸다. 본 발명의 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
용어 "포함하는(comprising)"은 지시된 구성 요소(들)를 포함하지만, 다른 요소를 배제하지 않는 개방형을 의미한다.
용어 "화학식 I"은 임의의 하위 화학식, 예컨대 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id 등을 포함한다.
KIF18A 억제제를 사용하는 방법
본 개시는 일반적으로 MT-기반 KIF18A 조절 활성 및 특히 억제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 대상체에서 KIF18A 단백질을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 제어되지 않는 세포 성장, 비정상적인 세포 주기 조절, 중심체 이상(구조적 및/또는 수치, 단편화)을 포함하는 세포 증식 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 여분의 중심체(2 초과)의 축적과 관련된 다른 질병 또는 장애에는 HPV-관련 신생물을 포함하는, 인유두종 바이러스(HPV) 감염이 포함된다. 이 화합물은 섬모-관련 질병뿐만 아니라 남성 피임약으로 사용될 수 있는 반수 생식 세포 집단을 제거하는 데에도 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 및 다른 KIF18A-매개된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다양한 고형 및 혈액학적으로 유래된 종양, 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(편평세포 및 소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 피부암(편평세포 암종 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암종; 림프 계통의 조혈 종양(백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수 계통의 조혈 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병 포함); 간엽 기원의 종양(섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예를 들어 연조직 및 뼈 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양(성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종 포함); 및 다른 종양(흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종 포함)의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 고형 종양, 육종(특히 유잉 육종 및 골육종), 망막모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 조혈 악성 종양(백혈병 및 림프종 포함), 종양 유발 흉막 또는 심장막 삼출, 및 악성 복수와 같은 암 관련 적응증의 치료에 유용하다.
혈관신생에 영향을 미치는 키네신을 조절하는 능력에 기초하여, 본 발명의 화합물은 또한 증식성 질환의 치료 및 요법에 유용하다. 특히, 이러한 화합물은 염증성 질병, 특히 운동 장치(locomotor apparatus)에서의 증상, 예컨대 다양한 염증성 류마티스 질병, 특히 류마티스 관절염, 소아 관절염 또는 건선 관절병을 포함하는 만성 다발성 관절염; 부신생물 증후군 또는 종양-유도 염증성 질병, 혼탁 삼출물(turbid effusions), 콜라겐증, 예컨대 전신홍반루푸스, 다발성근염, 피부근육염, 전신성 공피증(systemic scleroderma) 또는 혼합 콜라겐증; 감염후 관절염(신체의 영향을 받은 부위에서 또는 그 안에서 살아있는 병원성 유기체가 발견되지 않을 수 있는 경우), 음성혈청 척추관절염, 예컨대 강직성 척추염; 혈관염, 사르코이드증, 또는 관절증; 또는 추가 이들의 임의의 조합의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관신생, 관상동맥 및 뇌 측부혈관(collateral), 허혈성 사지 혈관신생, 상처 치유, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질병, 골절, 묘소열(cat scratch fever), 피부홍조, 신생혈관 녹내장 및 망막병증 예컨대 당뇨망막병증 또는 황반변성과 관련된 것과 같은 질병 상태에 대한 활성제로서 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물 중 일부는 고형 종양, 악성 복수, 조혈암 및 과증식성 장애 예컨대 갑상선 증식(특히 그레이브스병(Grave's disease)), 및 낭종(예컨대 난소 기질의 혈관 과다, 다낭성 난소 증후군(슈타인-레벤탈 증후군(Stein-Leventhal syndrome)의 특징))에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 그 이유는 이러한 질병이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 이러한 화합물은 포유동물, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의 치료에 유용하다. 예를 들어, 말, 개 및 고양이를 포함한 동물은 본 발명에 의해 제공되는 화합물로 치료될 수 있다.
조합
본 발명의 화합물은 유일한 활성 약제로서 투약되거나 투여될 수 있지만, 이는 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 또는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 조합으로 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여되는 별도의 조성물로 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 또 다른 약제의 사용을 정의할 때 "공동치료(co-therapy)"(또는 "병용-요법")이라는 문구는 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 요법에서 순차적 방식으로 각각의 약제의 투여를 포괄하는 것으로 의도되며, 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 이러한 활성제를 갖는 단일 캡슐 또는 각각의 제제에 대해 다수의 분리된 캡슐로 이러한 제제의 공-투여를 포괄하는 것으로도 의도된다.
구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 방사선 요법, 소분자 표적 제제(예를 들어, PARP 억제제, 키나아제 억제제), 치료 항체(예를 들어, 네이키드 및 약물-접합) 신생물제 또는 세포독성제를 갖는 면역요법 항체(체크포인트 억제제, 이중특이적 T-세포 참여자)와 같이, 암의 예방 또는 치료에서 당업자에게 알려진 추가 요법과 함께 수행될 수 있다.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 허용된 용량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용한다. 화학식 I의 화합물은 또한 조합 제형이 부적절한 경우 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여 전, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
복합 약물 화학요법에 의한 신생물의 치료를 위해 선택될 상업적 사용, 임상 평가 및 전임상 개발에서 이용 가능한 많은 항암제가 있다. 이러한 제제는 항생제-유형 제제, 알킬화제 및 알킬화-유사 제제, 항유사분열제, 표적화 소분자 제제, 항대사 제제, 호르몬 제제, 면역 제제, 항혈관형성 제제, 인터페론-유형 제제 및 기타 제제 범주와 같은 몇 가지 주요 범주에 속한다.
본 개시는 또한 다른 경로를 조절하는 것으로 알려진 제제, 또는 동일한 경로의 다른 구성 요소, 또는 심지어 중복되는 표적 효소 세트가 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 병용 요법을 위한 방법을 제공한다. 일 양태에서, 이러한 요법은 상승적 또는 부가적인 치료 효과를 제공하기 위해 하나 이상의 본 개시의 화합물과 화학요법제, 치료 항체, 표적화된 소분자 제제, 및 방사선 치료의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
많은 화학요법제가 현재 당 업계에 공지되어 있으며, 본 개시의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 항유사분열제, 알킬화제, 항-대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 비-펩티드 소분자 예컨대 글리벡(Gleevec)®(이마티닙 메실레이트), 키프롤리스(Kyprolis)®(카필조밉), 벨케이드(Velcade)®(보르테조밉), 카소덱스(Casodex)(비칼루타마이드), 이레싸(Iressa)®(게피티닙), 및 아드리아마이신뿐만 아니라 다수의 화학요법제이다. 화학요법제의 비제한적인 예에는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드(사이톡산(CYTOXANTM)); 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드(triethylenethiophosphaoramide) 및 트리메틸올로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민(methylamelamine); 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신, 오트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신, 카르치노필린, 카소덱스TM, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신, 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신, 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 안드로겐 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤; 항-부신제(anti-adrenals) 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄(trilostane); 엽산 보충제 예컨대 프로린산(frolinic acid); 아세글락톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트랙세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포미틴(elfomithine); 엘립티늄(elliptinium) 아세테이트; 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론; 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK; 라족산(razoxane); 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만; 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, Nab-파클리탁셀; 레티노산; 에스페라미신(esperamicins); 카페시타빈; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
또한 적절한 화학요법 세포 컨디셔너(conditioner)로 포함되는 것에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제 예컨대 예를 들어 타목시펜(놀바덱스(NolvadexTM)), 랄록시펜, 아로마타아제 억제 4(5)- 이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY 117018, 오나프리스톤(onapristone), 및 토레미펜(파레스톤(Fareston))을 포함하는 항-에스트로겐; 및 항-안드로겐 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈블라스틴 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론(novantrone); 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다(xeloda); 이반드로네이트; 토포테칸; 캄프토테신-11(CPT-11); 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)이 있다.
원하는 경우, 본 개시의 화합물 또는 약제학적 조성물은 일반적으로 처방되는 항암 약물 예컨대 허셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 어비툭스®, 리툭산(Rituxan)®, 탁솔(Taxol)®, 아브락산(Abraxane), 아리미덱스(Arimidex)®, 탁소테레(Taxotere)®, ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘 카복스아미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카복스알데히드티오세미카바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라센디온(Anthracenedione), 항-CD22 면역독소, 항신생물제, 항종양형성 허브(Antitumorigenic herb), 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(atiprimod), 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴, 부티오닌 설폭시민(Buthionine sulfoximine), CBV(화학요법), 칼리쿨린(Calyculin), 세포-주기 비특이적 항신생물제, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈, 에포틸론(Epothilone), 에리불린, 에베로리무스, 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루기놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스트롤(Fosfestrol), ICE 화학요법 레지멘, IT-101, 이멕손(Imexon), 이미퀴모드, 인돌로카바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다르(Laniquidar), 라로탁셀, 레날리도마이드, 루칸손(Lucanthone), 루토테칸, 마포스파미드, 미토졸로마이드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네다플라틴(Nedaplatin), 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 포포(Pawpaw), 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레벡카미신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드(Stanford) V, 스와인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다르(Tariquidar), 테가푸르(Tegafur)-우라실, 테모다르(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126 또는 조수퀴다르(Zosuquidar), CDK4/6 억제제(팔보시클립, 입랜스(Ibrance); 리보시클립, 키스칼리(Kisqali); 아베마시클립(Abemaciclib), 베르제니오(Verzenio))와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하기 위한 방사선 요법과 조합하여 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 당 업계에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 기재된 병용 요법에 사용될 수 있다. 이 병용 요법에서 본 개시의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선 수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구 또는 일시적 조직내 근접치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 방법 중 하나 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "근접치료"는 종양 또는 다른 증식성 조직 질병 부위에서 또는 그 근처에서 신체 내로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 나타낸다. 이 용어는 제한 없이 방사성 동위원소(예를 들어 At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm- 153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 포함하도록 의도된다. 본 개시의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마선 또는 기타 치료 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 임의의 방사성핵종(들) 용액, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액으로 만든 유체일 수 있거나 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성핵종의 작은 입자를 포함하는 적절한 유체의 슬러리를 사용하여 방사성 유체를 생성할 수 있다. 더욱이, 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 마이크로 스피어로 구현될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 약제학적 조성물은 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 해당작용 억제제 또는 자가포식 억제제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2(매트릭스-금속 단백 분해 효소(matrix-metalloproteinase) 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-금속 단백 분해 효소(matrix-metalloprotienase) 9) 억제제, 및 COX-11(사이클로옥시게나아제 11) 억제제는 본 개시의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항혈관신생제는, 예를 들어, 라파마이신, 템시로리무스(CCI-779), 에베로리무스(RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 알레콕십(alecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 및 로페콕십(Rofecoxib)을 포함한다. 유용한 매트릭스 금속 단백 분해 효소 억제제의 예는 WO 96/33172 WO 96/27583 유럽 특허 공개 EP0818442, 유럽 특허 공개 EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, 유럽 특허 공개 606046, 유럽 특허 공개 931 788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, 유럽 특허 공개 EP1786785, 유럽 특허 공개 번호 EP1181017, 미국 공개 번호 US20090012085, 미국 공개 US5863 949, 미국 공개 US5861 510, 및 유럽 특허 공개 EP0780386에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것이다. 보다 바람직한 것은 다른 매트릭스-금속 단백 분해 효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP- 8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다. 본 개시에 유용한 MMP 억제제의 일부 특정 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
본 화합물은 또한 다른 항신생물제, 예컨대 에이스만난(acemannan), 아클라루비신, 알데스류킨(aldesleukin), 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신(amrubicin), 암사크린, 아나그렐리드(anagrelide), 아나스트로졸(anastrozole), 앤서(ANCER), 안세스팀, 아르글라빈(ARGLABIN), 삼산화비소, BAM 002(노벨로스(Novelos)), 벡사로텐, 비칼루타마이드, 브로슈리딘(broxuridine), 카페시타빈, 셀모류킨(celmoleukin), 세트로렐릭스(cetrorelix), 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), DA 3030(동아(Dong-A)), 다클리주맙(daclizumab), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 데스로렐린, 덱스라족산, 딜라제프(dilazep), 도세탁셀, 도코사놀(docosanol), 독서칼시페롤(doxercalciferol), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신, 브로모크립틴(bromocriptine), 카무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신(edelfosine), 에드레콜로맙(edrecolomab), 에플로르니틴(eflornithine), 에미테푸르(emitefur), 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑스메스탄, 엑시술린드, 파드로졸(fadrozole), 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄(formestane), 포테무스틴, 질산갈륨, 젬시타빈, 젬투주맙 조가마이신(gemtuzumab zogamicin), 지머라실(gimeracil)/오테라실(oteracil)/테가푸르 조합, 글리코핀(glycopine), 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 태아단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 자연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘(alfacon)-1, 인터페론 알파, 자연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 자연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 이오벤구아네(iobenguane), 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오타이드(lanreotide), LC 9018(야쿠르트(Yakult)), 레플루노미드, 레노그라스팀(lenograstim), 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린(leuprorelin), 레바미솔(levamisole) + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜(masoprocol), 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신(miltefosine), 미리모스팀(mirimostim), 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀(molgramostim), 나파렐린(nafarelin), 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀(nartograstim), 네다플라틴, 닐루타마이드, 노스카핀(noscapine), 새로운 적혈구형성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨(oprelvekin), 오사테론(osaterone), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제(pegaspargase), 페그인터페론(peginterferon) 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐(picibanil), 피라루비신, 토끼 항흉선세포 다클론 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉시드, 라스버리엠바디먼트(rasburiembodiment), 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드(retinamide), 리툭시맙, 로무르티드(romurtide), 사마륨(153 Sm) 렉시드로남(lexidronam), 사르그라모스팀(sargramostim), 시조피란, 소부족산(sobuzoxane), 소너민(sonermin), 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소너민(tasonermin), 타자로텐, 테가푸르, 테모포핀, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도마이드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 프립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 자연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마(Maruyama) 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀(verteporfin), 비노렐빈, 비룰리진(VIRULIZIN), 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer), 또는 졸레드론산(zoledronic acid); 아바렐릭스; AE 941(애터나), 암바무스틴(ambamustine), 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2(젠타(Genta)), APC 8015(덴드레온(Dendreon)), 세툭시맙, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532(엘란(Elan)), EM 800(엔도레처체(Endorecherche)), 에닐우라실, 에타니다졸(etanidazole), 펜레티니드(fenretinide), 필그라스팀 SD01(암젠(Amgen)), 풀베스트란트, 갈로시타빈(galocitabine), 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 치료(비칼(Vical)), 과립 대식세포 집락 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan), 일로마스타트(ilomastat), IM 862(사이트란(Cytran)), 인터류킨-2, 이프록시펜(iproxifene), LDI 200(밀크하우스(Milkhaus)), 레리디스팀(leridistim), 린투주맙(lintuzumab), CA 125 MAb(바이오미라(Biomira)), 암 MAb(재팬 파마슈티칼 디벨롭먼트(Japan Pharmaceutical Development)), HER-2 및 Fc MAb(메다렉스(Medarex)), 이디오타입 105AD7 MAb(CRC 테크놀로지(CRC Technology)), 이디오타입 CEA MAb(트릴렉스(Trilex)), LYM-1-요오드 131 MAb(테크니클론(Techniclone)), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb(안티소마(Antisoma)), 마리마스타트, 메노가릴(menogaril), 미투모맙(mitumomab), 모텍사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium), MX 6(갈더마(Galderma)), 넬라라빈, 놀라트렉세드(nolatrexed), P 30 단백질, 페그비소만트(pegvisomant), 페메트렉시드, 포르피로마이신(porfiromycin), 프리노마스타트, RL 0903(샤이어(Shire)), 루비테칸, 사트라플라틴(satraplatin), 나트륨 페닐아세테이트, 사파르포스산(sparfosic acid), SRL 172(SR 파마(SR Pharma)), SU 5416(수겐(수젠)), TA 077(타나베(Tanabe)), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴(thaliblastine), 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(바이오미라), 흑색종 백신(뉴욕 유니버시티(New York University)), 흑색종 백신(슬론 케터링 인스티튜트(Sloan Kettering Institute)), 흑색종 종양용해물 백신(뉴욕 메디칼 컬리지(New York Medical College)), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신(로얄 뉴캐슬 호스피탈(Royal Newcastle Hospital)), 또는 발스포다르와의 공동 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 VEGFR 억제제와 함께 추가로 사용될 수 있다. 다음 특허 및 특허 출원에 설명된 다른 화합물을 병용 요법에 사용할 수 있다: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089, 및 WO 00/02871.
일부 구현예에서, 조합은 적어도 하나의 항혈관형성제와 조합된 본 발명의 조성물을 포함한다. 제제는 시험관내 합성으로 제조된 화학 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성핵종, 및 이들의 조합 및 접합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제제는 작용제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 독소일 수 있거나, 보다 일반적으로, 이의 표적(예를 들어, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제)을 억제 또는 자극하는 작용을 하여 세포 사멸을 촉진하거나 세포 성장을 저지할 수 있다.
예시적인 항혈관형성제는 어비툭스™(IMC-C225), KDR(키나아제 도메인 수용체) 억제제(예를 들어, 키나아제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제(예를 들어, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 영역) 예컨대 아바스틴™ 또는 VEGF-TRAP™, 및 항-VEGF 수용체 제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 예컨대 벡티빅스(파니투무맙), 이레싸™(게피티닙), 타세바(TARCEVA)™(엘로티닙), 항-Ang1 및 항-Ang2 제제(예를 들어, 이에 또는 이의 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 예를 들어, Tie2/Tek), 및 항-Tie2 키나아제 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 간세포 성장 인자(HGF, 산란 인자로도 알려짐)의 길항제와 같은, 성장 인자에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 억제하는 하나 이상의 제제(예를 들어, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 및 이의 수용체 "c-met"에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.
다른 항혈관형성제는 캄파트(Campath), IL-8, B-FGF, Tek 길항제(Ceretti et al., 미국 공개 번호 2003/0162712; 미국 특허 번호 6,413,932), 항-TWEAK 제제(예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; Wiley, 미국 특허 번호 6,727,225 참조), 인테그린이 이의 리간드에 결합하는 것을 길항하는 ADAM 디스틴테그린(distintegrin) 도메인(Fanslow et al., 미국 공개 번호 2002/0042368), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역(미국 특허 번호 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 이의 특허 패밀리 구성원), 및 항-PDGF-BB 길항제(예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나아제 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다.
추가 항혈관형성제/항종양제는 다음을 포함한다: SD-7784(화이자(Pfizer), 미국); 실렌지티드(실렌지티드), (메르크 카게아아(Merck KGaA), 독일, EPO 770622); 페갑타닙 옥타소디움(pegaptanib octasodium), (길리드 사이언시즈(Gilead Sciences), 미국); 알파스타틴(Alphastatin), (바이오액타(BioActa), 영국); M-PGA, (셀진(Celgene), 미국, US 5712291); 일로마스타트, (아리바(Arriva), 미국, US 5892112); 에막사닙(emaxanib), (화이자, 미국, US 5792783); 바타라닙(vatalanib), (노바티스(Novartis), 스위스); 2-메톡시에스트라디올, (엔트레메드(EntreMed), 미국); TLC ELL-12, (엘란, 아일랜드); 아네코르타브(anecortave) 아세테이트, (알콘, 미국); 알파-D148 Mab, (암젠, 미국); CEP-7055,(세팔론(Cephalon), 미국); 항-Vn Mab, (크루셀(Crucell), 네덜란드) DAC:항혈관형성제, (콘주켐(ConjuChem), 캐나다); 안지오시딘(Angiocidin), (인카인 파마슈티칼(InKine Pharmaceutical), 미국); KM-2550, (교와 하코(Kyowa Hakko), 일본); SU-0879, (화이자, 미국); CGP-79787, (노바티스, 스위스, EP 970070); 아전트 테크놀로지(ARGENT technology), (아리아드(Ariad), 미국); YIGSR-스텔스(YIGSR-Stealth), (존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson), 미국); 피브리노겐-E 단편, (바이오액타, UK); 혈관신생 억제제, (트리겐(Trigen), 영국); TBC-1635, (엔사이시브 파마슈티칼즈(Encysive Pharmaceuticals), 미국); SC-236, (화이자, 미국); ABT-567, (애보트(Abbott), 미국); 메타스타틴(Metastatin), (엔트레메드, 미국); 혈관신생 억제제, (트리펩(Tripep), 스웨덴); 마스핀(maspin), (소세이(Sosei), 일본); 2-메톡시에스트라디올, (온콜로지 사이언시즈 코포레이션(Oncology Sciences Corporation), 미국); ER-68203-00, (IVAX, 미국); 베네핀(Benefin), (레인 랩스(Lane Labs), 미국); Tz-93, (츠무라(Tsumura), 일본); TAN-1120, (다케다(Takeda), 일본); FR-111142, (후지사와(Fujisawa), 일본, JP 02233610); 혈소판 인자 4, (레플리젠(RepliGen), 미국, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제, (보린(Borean), 덴마크); 베바시주맙(pINN), (제넨테크(Genentech), 미국); 혈관신생 억제제, (수젠(SUGEN), 미국); XL 784, (엑셀리시스(Exelixis), 미국); XL 647, (엑셀리시스, 미국); MAb, 알파5베타3 인테그린, 2세대, (어플라이드 몰레큘라 에볼루션(Applied Molecular Evolution), 미국 및 메드이뮨(MedImmune), 미국); 유전자 치료, 망막병증, (옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica), 영국); 엔자스타우린 하이드로클로라이드(USAN), (릴리(Lilly), 미국); CEP 7055, (세팔론, 미국 및 사노피-신테라보(Sanofi-Synthelabo), 프랑스); BC 1, (제노아 인스티튜드 오브 캔서 리서치(Genoa Institute of Cancer Research), 이탈리아); 혈관신생 억제제, (알케미아(Alchemia), 호주); VEGF 길항제, (리제네론(Regeneron), 미국); rBPI 21 및 BPI-유래 항혈관형성제, (조마(XOMA), 미국); PI 88, (프로젠(Progen), 호주); 실렌지티드(cilengitide)(pINN), (메르크 카게아아, 독일; 뮌헨 테크니칼 유니버시티(Munich Technical University), 독일, 스크립스 클리닉 앤드 리서치 파운데이션(Scripps Clinic and Research Foundation), 미국); 세툭시맙 (INN), (아벤티스(Aventis), 프랑스); AVE 8062, (아지노모토(Ajinomoto), 일본); AS 1404, (캔서 리서치 래보러토리(Cancer Research Laboratory), 뉴질랜드); SG 292, (텔리오스(Telios), 미국); 엔도스타틴(Endostatin), (보스턴 칠드런즈 호스피탈(Boston Childrens Hospital), 미국); ATN 161, (아테누온(Attenuon), 미국); 안지오스타틴(ANGIOSTATIN), (보스턴 칠드런즈 호스피탈, 미국); 2-메톡시에스트라디올, (보스턴 칠드런즈 호스피탈, 미국); ZD 6474, (아스트라제네카, 영국); ZD 6126, (안지오진 파마슈티칼즈(Angiogene Pharmaceuticals), 영국); PPI 2458, (프래시스(Praecis), 미국); AZD 9935, (아스트라제네카, 영국); AZD 2171, (아스트라제네카, 영국); 바타라닙 (pINN), (노바티스, 스위스 및 셰링 아게(Schering AG), 독일); 조직 인자 경로 억제제, (엔트레메드, 미국); 페갑타닙(Pinn), (길리드 사이언시즈, 미국); 잔토리졸(xanthorrhizol), (연세 유니버시티(Yonsei University), 대한민국); 백신, 유전자-기반, VEGF-2, (스크립스 클리닉 앤드 리서치 파운데이션, 미국); SPV5.2, (수프라텍(Supratek), 캐나다); SDX 103, (미국 샌디에이고에 있는 유니버시티 오브 캘리포니아(University of California)); PX 478, (프롤엑스(ProlX), 미국); 메타스타틴, (엔트레메드, 미국); 트로포닌 I, (하버드 유니버시티(Harvard University), 미국); SU 6668, (수젠, 미국); OXI 4503, (옥시젠(OXiGENE), 미국); o-구아니딘, (디멘셔날 파마슈티칼즈(Dimensional Pharmaceuticals), 미국); 모투포라민(motuporamine) C, (브리티시 컬럼비아 유니버시티(British Columbia University), 캐나다); CDP 791, (셀테크 그룹(Celltech Group), 영국); 아티프리모드(pINN), (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 영국); E 7820, (에이자이(Eisai), 일본); CYC 381, (하버드 유니버시티, 미국); AE 941, (애터나(Aeterna), 캐나다); 백신, 혈관신생, (엔트레메드, 미국); 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 억제제, (덴드레온, 미국); 오글루파니드(oglufanide)(pINN), (멜모트(Melmotte), 미국); HIF-1alfa 억제제, (제노바(Xenova), 영국); CEP 5214, (세팔론, 미국); BAY RES 2622, (바이엘(Bayer), 독일); 안지오시딘, (인카인(InKine), 미국); A6, (옹스트롬(Angstrom), 미국); KR 31372, (코리아 리서치 인스티튜트 오브 케미칼 테크놀로지(Korea Research Institute of Chemical Technology), 대한민국); GW 2286, (글락소스미스클라인, 영국); EHT 0101, (엑손히트(ExonHit), 프랑스); CP 868596, (화이자, 미국); CP 564959, (OSI, 미국); CP 547632, (화이자, 미국); 786034, (글락소스미스클라인, 영국); KRN 633, (기린 브루어리(Kirin Brewery), 일본); 약물 전달 시스템, 안내, 2-메톡시에스트라디올, (엔트레메드, 미국); 안지넥스(anginex), (마스트리흐트 유니버시티(Maastricht University), 네덜란드, 및 미네소타 유니버시티(Minnesota University), 미국); ABT 510, (애보트, 미국); AAL 993, (노바티스, 스위스); VEGI, (프로테옴테크(ProteomTech), 미국); 종양 괴사 인자-알파 억제제, (내셔널 인스티튜트 온 에이징(National Institute on Aging), 미국); SU 11248, (화이자, 미국 및 수젠 미국); ABT 518, (애보트, 미국); YH16, (옌타이 룽창(Yantai Rongchang), 중국); S-3APG, (보스턴 칠드런즈 호스피탈, 미국 및 엔트레메드, 미국); MAb, KDR, (임클론 시스템즈(ImClone Systems), 미국); MAb, 알파5 베타1, (프로테인 디자인(Protein Design), 미국); KDR 키나아제 억제제, (셀테크 그룹, 영국, 및 존슨 앤드 존슨, 미국); GFB 116, (사우스 플로리다 유니버시티(South Florida University), 미국 및 예일 유니버시티(Yale University), 미국); CS 706, (산쿄(Sankyo), 일본); 콤브레타스타틴(combretastatin) A4 전구약물, (아리조나 스테이트 유니버시티(Arizona State University), 미국); 콘드로이티나아제 AC, (IBEX, 캐나다); BAY RES 2690, (바이엘, 독일); AGM 1470, (하버드 유니버시티, 미국, 다케다, 일본, 및 TAP, 미국); AG 13925, (아고우론(Agouron), 미국); 테트라티오몰리브데이트, (유니버시티 오브 미시간(University of Michigan), 미국); GCS 100, (웨인 스테이트 유니버시티(Wayne State University), 미국) CV 247, (아이비 메디칼(Ivy Medical), 영국); CKD 732, (종근당(Chong Kun Dang), 대한민국); MAb, 혈관 내피 성장 인자, (제노바, 영국); 이르소글라딘 (INN), (니폰 신야쿠(Nippon Shinyaku), 일본); RG 13577, (아벤티스, 프랑스); WX 360, (윌렉스(Wilex), 독일); 스쿠알라민(squalamine)(pINN), (제내라(Genaera), 미국); RPI 4610, (시르나(Sirna), 미국); 암 요법, (마리노바(Marinova), 호주); 헤파라나아제(heparanase) 억제제, (인사이트(InSight), 이스라엘); KL 3106, (코오롱(Kolon), 대한민국); 호노키올(Honokiol), (에모리 유니버시티(Emory University), 미국); ZK CDK, (셰링 아게, 독일); ZK 안지오(ZK Angio), (셰링 아게, 독일); ZK 229561, (노바티스, 스위스, 및 셰링 아게, 독일); XMP 300, (조마, 미국); VGA 1102, (타이쇼(Taisho), 일본); VEGF 수용체 조절제, (약전, 미국); VE-카드헤린-2 길항제, (임클론 시스템즈, 미국); 바소스타틴(Vasostatin), (내셔날 인스티튜츠 오브 헬스(National Institutes of Health), 미국); 백신, Flk-1, (임클론 시스템즈, 미국); TZ 93, (츠무라, 일본); 툼스타틴(TumStatin), (베스 이스라엘 호스피탈(Beth Israel Hospital), 미국); 절단된 가용성 FLT 1(혈관 내피 성장 인자 수용체 1), (머크 앤드 컴파니(Merck & Co), 미국); Tie-2 리간드, (리제네론, 미국); 및, 트롬보스폰딘 1 억제제, (앨러게이니 헬스, 에듀케이션 앤드 리서치 파운데이션(Allegheny Health, Education and Research Foundation), 미국).
자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸(플라케닐(Plaquenil)™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카복스아미드 리보시드(AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타아제를 억제하는 자가포식-억제 조류 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준을 높이는 약물 예컨대 아데노신, LY204002, N6-머캅토퓨린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, ATG5(자가포식에 연루됨)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 시르나가 또한 사용될 수 있다.
암 치료에 사용될 수 있고 본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가 약제학적 활성 화합물/제제는 다음을 포함한다: 에포에틴 알파; 다르베포에틴 알파; 파니투무맙; 페그필그라스팀; 팔리페르민; 필그라스팀; 데노수맙; 안세스팀; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; 및 AMG 706, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 화학요법제와 함께 공동 투여된다. 적합한 화학요법제는 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(액티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신, 효소(예를 들어, L-아스파라진을 전신적으로 대사하고, 자체 아스파라진을 합성할 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나아제), 항혈소판제, 항증식/항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사아메틸멜라아민 및 티오테파), CDK 억제제(예를 들어, 셀리시클립, CN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC), 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘 및 시타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제(예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸), 및 백금 배위 복합체(예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제(예를 들어, 트리코스타틴, 나트륨 부티레이트, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로아미드산(hydroamic acid), 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215 및 파노비노스타트), mTor 억제제(예를 들어, 템시로리무스, 에베로리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제(예를 들어, 어레이(Array) 520), DNA 결합제(예를 들어, 잘립시스(Zalypsis)), PI3K 델타 억제제(예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, CAL-130), 다중-키나아제 억제제(예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬(예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제 예컨대 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(leutinizing hormone releasing hormone; LHRH) 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 프립토렐린), BAFF-중화 항체(예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6(예를 들어, CNTO328), 텔로머라아제 억제제(예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나아제 억제제(예를 들어, MLN8237, AMG 900, AZD-1152), 세포 표면 단클론 항체(예를 들어, 항-CD38(HUMAX-CD38), 항-CS1(예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 억제제(예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K/Akt 억제제(예를 들어, 페리포신), Akt 억제제(예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제(예를 들어, 엔자스타우린), FTI(예를 들어, 자르네스트라(Zarnestra)™), 항-CD138(예를 들어, BT062), Torc1/2 특이적 키나아제 억제제(예를 들어, INK128), 키나아제 억제제(예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제(예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제(예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제(예를 들어, CYT387), PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 탈라조파립, 니라파립 벨리파립(ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함할 수 있다. 다른 화학요법제에는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, 나벨빈, 소라페닙, 또는 전술한 것의 임의의 유사체 또는 파생 변이체가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 조합하여 사용될 수 있으며, 이러한 요법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 스테로이드와 함께 공동 투여된다. 적합한 스테로이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 및 이의 염 및/또는 유도체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 또한 메스꺼움을 치료하는 추가 약제학적 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 메스꺼움을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제의 예는 다음을 포함한다: 드로나비놀; 그라니세트론; 메토클로프라미드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 개시의 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 EGFR 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, 및 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAG1 및 항-OX40 제제, GITR 작용제, CAR-T 세포 및 BiTE를 포함하는 면역 요법으로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
EGFR 억제제는 소분자 길항제, 항체 억제제, 또는 특정 안티센스 뉴클레오티드 또는 시르나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. EGFR의 유용한 항체 억제제는 세툭시맙(어비툭스), 파니투무맙(벡티빅스), 잘루투무맙, 니모투주맙, 및 마투주맙을 포함한다. EGFR의 소분자 길항제는 게피티닙, 엘로티닙(타세바), 및 가장 최근에는, 라파티닙(타이커B(TykerB))을 포함한다. 예를 들어, 문헌[참조: Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, 및 Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500]을 참조한다.
소분자 EGFR 억제제의 비제한적인 예는 다음의 특허 공보에 기재된 임의의 EGFR 억제제, 및 상기 EGFR 억제제의 모든 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다: 1992년 12월 30일 공개된 유럽 특허 출원 EP 520722; 1993년 10월 20일 공개된 유럽 특허 출원 EP 566226; 1996년 10월 31일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/33980; 1998년 5월 5일에 발행된 미국 특허 번호 5,747,498; 1996년 10월 3에 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/30347; 1997년 8월 6일에 공개된 유럽 특허 출원 EP 787772; 1997년 8월 21일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/30034; 1997년 8월 21일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/30044; 1997년 8월 23일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/38994; 1997년 8월 23일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/38994; 1997년 12월 31일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/49688; 1998년 4월 22일에 공개된 유럽 특허 출원 EP 837063; 1998년 1월 22일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02434; 1997년 10월 23일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/38983; 1995년 1월 27일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/19774; 1995년 1월 27일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/19970; 1997년 4월 17일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/13771; 1998년 1월 22일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02437; 1998년 1월 22일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02438; 1997년 9월 12일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32881; 1998년 1월 29일에 공개된 독일 출원 DE 19629652; 1998년 8월 6일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/33798; 1997년 9월 12일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32880; 1997년 9월 12일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32880; 1995년 11월 15일에 공개된 유럽 특허 출원 EP 682027; 197년 1월 23일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/02266; 1997년 7월 31일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/27199; 1998년 2월 26일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/07726; 1997년 9월 25일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/34895; 1996년 10월 10일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/31510'; 1998년 4월 9일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14449; 1998년 4월 9일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14450; 1998년 4월 9일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14451; 1995년 4월 13일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/09847; 1997년 5월 29일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/19065; 1998년 4월 30일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/17662; 1998년 8월 4일에 발행된 미국 특허 번호 5,789,427; 1997년 7월 22일에 발행된 미국 특허 번호 5,650,415; 1997년 8월 12일에 발행된 미국 특허 번호 5,656,643; 1999년 7월 15일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/35146; 1999년 7월 15일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/35132; 1999년 2월 18일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/07701; 및 1992년 11월 26일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 92/20642. 소분자 EGFR 억제제의 추가 비제한적인 예는 문헌[참조: Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625]에 기재된 임의의 EGFR 억제제를 포함한다.
항체-기반 EGFR 억제제는 천연 리간드에 의한 EGFR 활성화를 부분적으로 또는 완전히 차단할 수 있는 임의의 항-EGFR 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 항체-기반 EGFR 억제제의 비제한적인 예는 문헌[참조: Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; 및 Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243]에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, EGFR 억제제는 단클론 항체 Mab E7.6.3(Yang, 1999 상기), 또는 Mab C225(ATCC 수탁 번호 HB-8508), 또는 항체 또는 이의 결합 특이성을 갖는 항체 단편일 수 있다.
MEK 억제제는 CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162, 및 PD-325901을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
PI3K 억제제는 보르트만닌, WO 06/044453에 기재된 17-하이드록시보르트만닌 유사체, 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC 0941로도 알려져 있고, PCT 공개 번호 WO 09/036,082 및 WO 09/055,730에 기재되어 있음), 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴(BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 알려져 있고, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기재되어 있음), (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온(PCT 공개 번호 WO 2008/070740에 기재됨), LY294002(2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온, 액손 메드켐(Axon Medchem)에서 입수 가능), PI 103 하이드로클로라이드(3-[4-(4-모르폴리닐피리도-[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 하이드로클로라이드, 액손 메드켐에서 입수 가능), PIK 75(N'-[(1E)-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-N,2-디메틸-5-니트로벤젠설포노-하이드라지드 하이드로클로라이드, 액손 메드켐에서 입수 가능) PIK 90(N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드, 액손 메드켐에서 입수 가능), GDC-0941 비스메실레이트(2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 비스메실레이트, 액손 메드켐에서 입수 가능), AS-252424(5-[1-[5-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온, 액손 메드켐에서 입수 가능), 및 TGX-221(7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온, 액손 메드켐에서 입수 가능), XL-765, 및 XL-147을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 PI3K 억제제는 데메톡시비리딘, 페리포신, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, 및 AEZS-136을 포함한다.
AKT 억제제는 Akt-1-1(Akt1 억제)(Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2(Ak1 및 2 억제)(Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome(예를 들어, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물(예를 들어, WO05011700); 인돌-3-카르비놀 및 이의 유도체(예를 들어, 미국 특허 번호 6,656,963; Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S); 페리포신(예를 들어, Akt 막 국소화 방해; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004); 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체(예를 들어, Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); 및 트리시리빈(TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별자: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
TOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베로리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시로리무스, PI-103, PP242, PP30 및 토린(Torin) 1을 포함하는 ATP-경쟁 TORC1/TORC2 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. FKBP12 인핸서의 다른 TOR 억제제; CCI-779(템시로리무스), RAD001(에베로리무스; WO 9409010) 및 AP23573을 포함하는 라파마이신 및 이의 유도체; 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 바와 같은 라팔로그(rapalog), 예를 들어 AP23573, AP23464, 또는 AP23841; 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신, 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸)메틸프로파노에이트]-라파마이신(CC1779라고도 함), 40-에피-(테트라졸리트)-라파마이신(ABT578이라고도 함), 32-데옥소라파마이신, 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파니신, 및 WO 05005434에 개시된 다른 유도체; 미국 특허 번호 5,258,389, WO 94/090101, WO 92/05179, 미국 특허 번호 5,118,677, 미국 특허 번호 5,118,678, 미국 특허 번호 5,100,883, 미국 특허 번호 5,151,413, 미국 특허 번호 5,120,842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 및 미국 특허 번호 5,256,790에 개시된 유도체; 인-함유 라파마이신 유도체(예를 들어, WO 05016252); 4H-1-벤조피란-4-온 유도체(예를 들어, 미국 가출원 번호 60/528,340).
면역 요법은 항-PD-1 제제, 항-PDL-1 제제, 항-CTLA-4 제제, 항-LAG1 제제, 및 항-OX40 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항-PD-1 항체 및 이의 사용 방법은 문헌[참조: Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007), 및 Korman et al., 국제 출원 번호 PCT/JP2006/309606(공개 번호 WO 2006/121168 A1), 이들 각각은 본원에 참조로 명시적으로 포함됨) 다음을 포함한다: 여보이(Yervoy)™(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙(CTLA-4에 대한), 갈릭시맙(B7.1에 대한), BMS-936558(PD-1에 대한), MK-3475(PD-1에 대한), AMP224(B7DC에 대한), BMS-936559(B7-H1에 대한), MPDL3280A(B7-H1에 대한), MEDI-570(ICOS에 대한), AMG557(B7H2에 대한), MGA271(B7H3에 대한), IMP321(LAG-3에 대한), BMS-663513(CD137에 대한), PF-05082566(CD137에 대한), CDX-1127(CD27에 대한), 항-OX40(Providence Health Services), huMAbOX40L(OX40L에 대한), 아타시셉트(TACI에 대한), CP-870893(CD40에 대한), 루카투무맙(CD40에 대한), 다세투주맙(CD40에 대한), 무로모납-CD3(CD3에 대한), 이필루무맙(Ipilumumab)(CTLA-4에 대한). 면역 요법에는 또한 유전적으로 조작된 T-세포(예를 들어, CAR-T 세포) 및 이중특이적 항체(예를 들어, BiTE)가 포함된다.
GITR 작용제는 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체(예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대 미국 특허 번호 6,111,090box.c, 유럽 특허 번호: 090505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호: WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어, 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호: 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호: EP 1866339, PCT 공개 번호: WO 2011/028683, PCT 공개 번호: WO 2013/039954, PCT 공개 번호: WO2005/007190, PCT 공개 번호: WO 2007/133822, PCT 공개 번호: WO2005/055808, PCT 공개 번호: WO 99/40196, PCT 공개 번호: WO 2001/03720, PCT 공개 번호: WO99/20758, PCT 공개 번호: WO2006/083289, PCT 공개 번호: WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, 및 PCT 공개 번호: WO 2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 치료되는 질환에 따라 본원에 개시된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서 본 개시의 하나 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 다른 제제와 공-투여될 것이다. 병용 요법에서 사용되는 경우, 본원에 기재된 화합물은 제2 제제와 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 두 제제의 동시 투여, 개별 투여 형태로 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되고, 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시의 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제가 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 두 제제는 별개의 제형에 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시의 화합물은 상기 기재된 임의의 제제 다음에 바로 투여될 수 있거나, 그 반대로 투여될 수 있다. 별도의 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 상기 기재된 임의의 제제는 몇 분 간격으로, 또는 몇 시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여된다.
본 발명의 일 양태는 별도로 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합으로 질병/상태를 치료하는 것을 고려하므로, 본 발명은 또한 개별 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 본 발명의 화합물 및 제2 약제학적 화합물의 2개의 개별 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 별개의 조성물을 담기 위한 용기를 포함한다. 용기의 추가 예에는 주사기, 박스(box) 및 백(bag)이 포함된다. 일부 구현예에서, 키트는 개별 구성 요소의 사용 지침을 포함한다. 키트 형태는 개별 구성 요소가 바람직하게는 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 처방 전문 의료인이 조합의 개별 성분의 적정을 원하는 경우 특히 유리하다.
실험
약어: 하기 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다:
Figure pct00030
Figure pct00031
달리 언급되지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 입수했으며, 추가 정제 없이 사용되었다. 모든 부는 중량 기준이며, 온도는 달리 표시되지 않는 한 섭씨온도이다. 모든 마이크로파 지원 반응은 바이오테이지(Biotage)™의 스미스 신시사이저(Smith Synthesizer)™를 사용하여 수행되었다. 모든 화합물은 이의 할당된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다. 융점은 부히(Buchi) 장치에서 측정되었으며 보정되지 않았다. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화 기술에 의해 결정되었다. 모든 실시예는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이 90% 초과의 순도로 정제되었다. 달리 명시되지 않는 한, 반응은 실온에서 실행되었다.
본 발명의 화합물을 합성할 때, 특정 이탈기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "이탈기"("LG")는 일반적으로 친핵체에 의해 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 이러한 이탈기는 당 업계에 공지되어 있다. 이탈기의 예는 할로겐화물(예를 들어, I, Br, F, Cl), 설포네이트(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트), 설파이드(예를 들어, SCH3), N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 친핵체의 예는 아민, 티올, 알코올, 그리냐르 시약, 음이온 종(예를 들어, 알콕시드, 아미드, 카바니온) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아래 제시된 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 설명한다. 이러한 예는 대표적이며, 어떤 방식으로든 청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
액체에 대한 백분율(%)을 사용하는 경우, 이는 용액에 대한 부피 백분율인 것으로 언급된다. 고체와 함께 사용하는 경우, 고체 조성에 대한 백분율이다. 상업적 공급업체로부터 입수한 재료는 통상적으로 추가 정제 없이 사용되었다. 공기 또는 습기에 민감한 시약과 관련된 반응은 통상적으로 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행되었다. 순도는 254 nm 및 215 nm에서 UV 검출되는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 측정되었다(시스템 A: 애질런트 조박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB-C8 4.6 x 150 mm, 5 μm, 1.5 mL/분에서 15분 동안 0.1% TFA가 포함된 H2O 중 5% 내지 100% CH3CN; 시스템 B: 조박스 SB-C8, 4.6 x 75 mm, 1.0 mL/분에서 12분 동안 0.1% 포름산이 포함된 H2O 중 10% 내지 90% CH3CN)(애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 캘리포니아주 산타클라라 소재). 실리카겔 크로마토그래피는 일반적으로 사전 패킹된 실리카겔 카트리지(바이오테이지, 스웨덴 웁살라 소재 또는 텔레다인-이스코(Teledyne-Isco), 네브래스카주 링컨 소재)로 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 브루커(Bruker) AV-400(400 MHz) 분광계(브루커 코포레이션(Bruker Corporation), 위스콘신주 매디슨 소재) 또는 배리안(Varian)(애질런트 테크놀로지스, 캘리포니아주 산타클라라 소재) 400 MHz 분광계에서 기록되었다. 관찰된 모든 양성자는 표시된 적절한 용매에서 테트라메틸실란(TMS) 또는 기타 내부 기준에서 백만분율(ppm) 다운필드로 보고된다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, br = 광폭, m = 다중항), 결합 상수 및 양성자 수. 저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 애질런트 1100 시리즈(애질런트 테크놀로지스, 캘리포니아주 산타클라라 소재) LC/MS에서 254 nm 및 215 nm에서 UV 검출 및 저공명 전기분무 모드(ESI)를 사용하여 결정되었다.
이 일반 합성 섹션의 명확성을 위해, 본 발명의 요약에 정의된 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 고리 Ar1 및 고리 Ar2를 포함하도록 개략적으로 그려질 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00032
상기 식에서, 기 -NR3-(C=O)-는 링커이고, 고리 Ar1은 링커의 왼쪽에 위치하고, 고리 Ar2는 링커의 오른쪽에 위치한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 3가지 일반적인 단계를 통해 합성될 수 있다:
단계 1: 고리 Ar1 화합물의 제조.
단계 2: 고리 Ar2 화합물의 제조.
단계 3: 고리 Ar2 화합물에 고리 Ar1 화합물의 커플링.
아래의 일반 반응식 A 내지 E는 용매, 농도, 시약, 보호기, 합성 단계 순서, 시간, 온도 등이, 필요에 따라, 보통의 숙련가의 기술과 판단 내에서 변형될 수 있음을 쉽게 인식할 통상의 숙련된 합성 화학자에게 지침을 제공하기 위한 것이다.
반응식 A
반응식 A에 따르면, 일 구현예에서 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 합성될 수 있다:
단계 1a: 고리 Ar1 화합물의 제조:
Figure pct00033
단계 1a: 고리 Ar 1 화합물의 제조: 화합물 A-1(여기서 W1은 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로임)은 NMP, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 R2 기 함유 시약과 반응하여 화합물 A-2를 형성할 수 있다. 화합물 A-1은 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 A-1의 예는 2-클로로피리미딘-4-아민, 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민, 2-플루오로-6-메틸피리딘-4-아민, 2-클로로피리딘-4-아민, 2-클로로-6-메틸피리딘-4-아민, 2-클로로-6-에틸피리미딘-4-아민, 또는 2-클로로-6-사이클로프로필피리미딘-4-아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. R2 시약의 예는 (1) (R)-2-메틸모르폴린, (2) 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드, (3) 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드, 또는 (4) 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기의 예는 디이소프로필에틸 아민, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단계 1b: 고리 Ar 1 화합물의 제조:
Figure pct00034
대안적으로, 단계 1a에 정의된 화합물 A-1은 적합한 유기붕소 R2 시약(R2-BY2, 여기서 Y는 유기 작용기임) 예컨대 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 또는 2-(4-플루오로사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 및 적합한 팔라듐 촉매 및 염기, 예컨대 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 및 제3인산칼륨을 사용한 스즈키 교차 커플링 반응을 통해 단계 1a에 정의된 바와 같이 화합물 A-2로 전환될 수 있다. 이 단계에 이어 적합한 팔라듐 촉매 및 수소 기체의 존재하에 Pd/C와 같은 수소 공급원으로 환원시켜 화합물 A-2를 형성한다. 이 대안적인 스즈키 반응은 기 R2가 탄소-탄소 결합을 통해 Ar1 고리에 연결될 때 사용될 수 있다.
단계 2a: 고리 Ar 2 화합물의 제조:
Figure pct00035
단계 2a에서, 화합물 A-3(여기서 각각의 W2 및 W3은 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도임)은 적합한 유기 용매 예컨대 NMP, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, DMSO, 등 중에서 Rx 시약, 예컨대 (1) 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드, (2) 4,4-디메틸피페리딘 하이드로클로라이드, (3) 3,4,4-트리메틸피페리딘 하이드로클로라이드, (4) 4-메틸-6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드, 또는 (5) 7-아자스피로[3.5]노난 하이드로클로라이드와 반응하여 화합물 A-4를 형성할 수 있다.
단계 3a: 고리 Ar 2 화합물에 고리 Ar 1 화합물의 커플링에 이어서 R 1 도입:
Figure pct00036
단계 3a에서, 단계 2a에서 수득된 화합물 A-4는 적합한 유기 용매 예컨대 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 등 중에서 활성화제 예컨대 산 클로라이드(COCl)2 또는 SOCl2와 반응하여 산 클로라이드 유도체를 형성하고, 이는 그 다음 화합물 A-2와 반응하여 화합물 A-5를 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물 A-2는 커플링 시약, 예컨대 N, N'-디이소프로필카보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 카보닐 디이미다졸, 및 폴리인산 무수물의 존재하에 적합한 유기 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, 등 중에서 단계 2a에서 수득된 화합물 A-4와 직접 커플링될 수 있다. 통상의 숙련된 합성 화학자는 다른 커플링제가 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 금속 촉매 및 R1 시약, 예컨대 (1) 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드, (2) 3-메틸옥세탄-3-아민, (3) 3차-부틸 3-머캅토아제티딘-1-카복실레이트, (4) 에틸 2-설파모일프로파노에이트, (5) 2-하이드록시프로판-1-설폰아미드, (6) 2-하이드록시에탄-1-설폰아미드, (7) 에틸 요오도아세테이트, (8) 2-머캅토프로판-1-올, (9) 2-머캅토-2-메틸프로판-1-올, (10) 2-아미노에탄-1-올, 또는 (11) 사이클로프로판티올의 존재하에 적합한 유기 용매 예컨대 DMSO, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 등 중에서 금속-촉매된 설포아미드화, 설핀화(sulfination) 또는 설포닐화와 같은 변형 반응에 의한 할로겐 기 W3의 추가 조작이 사용되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 통상의 숙련된 화학자는 단계 3a에 나타낸 것과 같은 커플링 반응이 다양한 공지된 조건하에 수행될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
반응식 B
단계 1a 또는 단계 1b: 고리 Ar 1 화합물의 제조: 상기 반응식 A 참조
단계 2b: 고리 Ar 2 화합물의 제조:
Figure pct00037
반응식 B는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 대안적인 형성 방법을 제공한다. 반응식 A에 기재된 바와 같은 단계 1a 또는 단계 1b 후에, 기 R1은 대안적으로 반응식 A에서와 같이 단계 3a에서가 아니라 단계 2b에서 고리 Ar2에 도입될 수 있다. 단계 2b에 따르면, 화합물 B-1(여기서 각각의 W4 및 W5는 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도임)은 합한 유기 용매 예컨대 NMP, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드 등 중에서 메틸 에스테르를 형성하기 위해 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 카복실산 보호기(PG1 시약), 예컨대 메틸 요오다이드와 반응하거나 벤질 에스테르와 같은 다른 에스테르를 형성하기 위해 다른 적절한 보호기와 반응하여 화합물 B-2(여기서 각각의 W4 및 W5는 화합물 B-1에서 정의된 바와 같음)를 형성할 수 있다. 이어서 화합물 B-2는 적합한 유기 용매 예컨대 NMP, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, DMSO, 등 중에서 6-아자스피로[2.5]옥탄과 같은 Rx 시약과 반응하여 화합물 B-3(여기서 W5는 화합물 B-1에서 정의된 바와 같음)을 형성할 수 있다. 이어서 화합물 B-3은 금속 촉매, 예컨대 요오드화구리, Pd2(dba)3의 존재하에 적합한 유기 용매 예컨대 DMSO, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 등 중에서 금속-촉매된 설포아미드화, 설핀화 또는 설포닐화와 같은 변형 반응에 의해 R1 시약과 반응하여 화합물 B-4를 형성할 수 있으며, 그 다음 적절한 카복실산 탈보호제와 추가로 반응하여 화합물 B-5를 형성할 수 있다. 적절한 카복실산 보호기 및 탈보호제는 예를 들어, 문헌[참조: Greene's Protective Groups in Organic Synthesis]에 논의된 바와 같이 당업자에게 공지되어 있다.
단계 3b: 고리 Ar 2 화합물에 고리 Ar 1 화합물의 커플링:
Figure pct00038
단계 3b는 상기 단계 3a에 기재된 커플링 반응과 유사하다.
반응식 C
반응식 C는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 또 다른 대안적인 방법을 제공한다. 반응식 C에 따르면, 단계 1a는 반응식 A에 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 이어서 반응식 B에 기재된 바와 같이 단계 2b가 수행될 수 있다.
단계 3c: 고리 Ar 2 화합물에 고리 Ar 1 화합물의 커플링:
Figure pct00039
단계 3c에서, 반응식 A의 화합물 A-1인 화합물 A-1a(여기서 X1은 N이고, W1은 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로임)는 상기 단계 3a 및 단계 3b와 유사한 조건으로 활성화제의 존재하에 반응식 B의 단계 2b에서 수득된 화합물 B-5와 반응하여 화합물 C-1(여기서 W1은 화합물 A-1a에 정의된 바와 같음)을 형성할 수 있으며, 이는 그 다음 적합한 유기 용매 예컨대 NMP, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, 등 중에서 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨의 존재하에 R2 기 함유 제제, 예컨대 (1) (R)-2-메틸모르폴린, (2) 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드, (3) 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드, 또는 (4) 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 D
반응식 D는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 형성을 위한 또 다른 대안적인 방법을 제공한다. 반응식 D에 따르면, 단계 1a 또는 단계 1b는 반응식 A에 기재된 바와 같이 수행될 수 있고, 이어서 반응식 B에 기재된 바와 같이 단계 2b가 수행될 수 있다.
단계 3d: 고리 Ar 2 화합물에 고리 Ar 1 화합물의 커플링:
Figure pct00040
단계 3d에서, 반응식 A의 화합물 A-1인 화합물 A-1a(여기서 X1은 N이고, W1은 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로임)는 상기 단계 3a 및 단계 3b와 유사한 조건으로 활성화제의 존재하에 반응식 A의 단계 2a에서 수득된 화합물 B-5와 반응하여 화합물 D-1(여기서 W1은 화합물 A-1a에 정의된 바와 같고, W3은 화합물 B-5에 정의된 바와 같음)을 형성할 수 있으며, 이는 그 다음 적합한 유기 용매 예컨대 NMP, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 메틸렌 클로라이드, 등 중에서 선택적으로 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨의 존재하에 R2 기 함유 제제, 예컨대 (1) (R)-2-메틸모르폴린, (2) 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드, (3) 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드, 또는 (4) 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올과 반응하여 화합물 A-5인 화합물 A-5a(여기서 X1은 N이고, W3은 화합물 B-5에 정의된 바와 같음)를 형성할 수 있으며, 이는 그 다음 적합한 유기 용매 예컨대 DMSO, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 등 중에서 금속 촉매의 존재하에 금속-촉매된 설포아미드화, 설핀화, 또는 설포닐화와 같은 변형 반응에 의해 R1 기 함유 제제와 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 E
반응식 E는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 형성을 위한 또 다른 대안적인 방법을 제공한다. 반응식 E에 따르면, 단계 1a 또는 단계 1b를 반응식 A에 기재된 바와 같이 수행하여 화합물 A-2를 제조할 수 있다. 2-플루오로-4-니트로벤조산, 2,5-디플루오로-4-니트로벤조산, 또는 2,6-디플루오로-4-니트로벤조산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 화합물 E-1(여기서 W6은 할로겐, 예를 들어 플루오로 또는 클로로임)은 상업적으로 입수 가능하며, 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
단계 3e: 고리 Ar 2 화합물에 고리 Ar 1 화합물의 커플링
Figure pct00041
Figure pct00042
단계 3e에서, 화합물 A-2는 상기 단계 3a 및 단계 3b와 유사한 조건으로 활성화 시약의 존재하에 화합물 E-1과 반응하여 화합물 E-2를 형성할 수 있으며, 이는 그 다음 단계 2a에 기재된 것과 유사한 방식으로 Rx 시약과 반응하여 화합물 E-3을 형성할 수 있다. 이어서 화합물 E-4 상의 니트로기는 탄소 상 팔라듐 및 수소 기체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 환원제와 반응하여 화합물 E-4를 형성함으로써 아미노기로 전환될 수 있으며, 이는 그 다음 적합한 유기 용매 예컨대 DMSO, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, DMF, 등 중에서 금속 촉매의 존재하에 금속-촉매된 설포아미드화, 설핀화, 또는 설포닐화와 같은 변형 반응에 의해 R1 시약 예컨대 (1) 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드, (2) 3-메틸옥세탄-3-아민, (3) 3차-부틸 3-머캅토아제티딘-1-카복실레이트, (4) 에틸 2-설파모일프로파노에이트, (5) 2-하이드록시프로판-1-설폰아미드, (6) 2-하이드록시에탄-1-설폰아미드, (7) 에틸 요오도아세테이트, (8) 2-머캅토프로판-1-올, (9) 2-머캅토-2-메틸프로판-1-올, (10) 2-아미노에탄-1-올, 또는 (11) 사이클로프로판티올과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
실시예
합성 중간체의 제조
고리 AR 1 중간체:
중간체 1: ( R )-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-아민
Figure pct00043
NMP(600 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-아민(60.0 g, 463 mmol, 콤비-블록스(Combi-Blocks), 캘리포니아 샌디에이고 소재), (R)-2-메틸모르폴린(65.6 g, 648 mmol, 우시 앱텍(Wuxi Apptec)) 및 DIPEA (243 mL, 1389 mmol)의 혼합물을 오토클레이브에 넣고 150℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(1 L)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(500 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 황갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡착시키고, 헥산 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는, 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 헥산(300 mL)으로 추가로 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(70 g, 78% 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.49 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 11.4, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.50 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 13.2, 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H). m/z (ESI): 195.2 (M+H)+.
중간체 2: ( R )-6-메틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-아민
Figure pct00044
2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민(30.0 g, 209 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재), (R)-2-메틸모르폴린(40.3 g, 293 mmol, 우시 앱텍, 중국(PR China)), 및 DIPEA(109 mL, 627 mmol)의 혼합물을 오토클레이브(600 mL)에 넣고, 150℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 1500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(500 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25.0 g, 57% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.28 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.83 (ddd, J = 11.4, 3.5, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (ddt, J = 14.4, 9.7, 2.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H). m/z (ESI): 209.2 (M+H)+.
중간체 3: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00045
유리 마이크로파 반응 용기에 NMP(12 mL) 중 2-클로로-4-아미노피리미딘(1.0 g, 7.7 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.82 g, 11.58 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재) 및 DIPEA(4.04 mL, 23.2 mmol)를 연속하여 채웠다. 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파에서 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 x 2 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(30 x mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 갈색 점성 액체로 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 레디-셉(Redi-Sep) 사전-패킹된 실리카겔 컬럼(40 g)을 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물(6.02 g, 91%)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (br s, 2H), 5.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.85-1.90 (m, 4H). m/z (ESI): 215.2 (M+H)+.
중간체 4: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00046
NMP(460 mL, 10.00 mL/g) 중 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민(46 g, 320 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(76 g, 481 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재) 및 DIPEA(166 mL, 961 mmol)의 혼합물을 오토클레이브(1 L)에 넣고, 180℃에서 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡착시키고, 용리액으로서 헥산 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트(500 mL)에 재용해시키고, 물(2 x 500 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 황색 고형물을 다시 한 번 헥산(400 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 헥산(100 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(58 g, 79% 수율)을 담황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.33 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.80 - 3.78 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (tt, J = 14.2, 5.7 Hz, 4H). m/z (ESI): 229.2 (M+H)+.
중간체 5: 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00047
디옥산(25 mL) 중 2-클로로-4-아미노피리미딘(5.0 g, 38.6 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(7.50 g, 57.9 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재) 및 탄산칼륨(5.33 g, 38.6 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, DCM 중 10% MeOH로 용리하면서 레디-셉 사전-패킹된 실리카겔 컬럼(40 g)을 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(6.1 g, 85%)로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.29-8.66 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.26 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 12.23 Hz, 4H). m/z (ESI): 187.2 (M+H)+.
중간체 6: 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00048
단계 1: 1,4-디옥산(560 mL) 및 물(210 mL) 중 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민(70.0 g, 488 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재)의 용액에 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(119 g, 488 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재) 및 제3인산칼륨(310 g, 1463 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-DCM 부가물(39.8 g, 48.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 어두운 불균질 혼합물을 셀라이트(CELITE)® 베드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 세척하였다. 여액을 1 N NaOH 용액(300 mL)에 이어서 물(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 헥산 중 50% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(70 g, 64% 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.85 (br s, 1H), 6.59 (br s, 2H), 6.13 (s, 1H), 2.62 - 2.80 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 2.17 (m, 2H). m/z (ESI): 226.2 (M+H)+.
단계 2: EtOH(700 mL) 중 2-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(70.0 g, 311 mmol)의 용액에 질소하에 탄소 상 10% Pd(33.1 g, 155 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 압력(1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물(1:1, 500 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(58.5 g, 83% 수율)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.61 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.72 - 2.10 (m, 8H). m/z (ESI): 228.1 (M+H)+.
중간체 7: 2-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-아민
Figure pct00049
0℃에서 THF 30 mL 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(1.99 g, 17.44 mmol, 콤비-블록스)의 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60 중량%, 0.79 g, 19.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음 2-플루오로-6-메틸피리딘-4-아민(1.00 g, 7.93 mmol, 아스타테크 인코포레이티드(AstaTech Inc))으로 처리하였다. 혼합물을 오일욕에서 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 실리카겔 컬럼(헵탄 중 15% 내지 30% EtOAc)에서 정제하여 2-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-4-아민(0.47 g, 2.13 mmol, 27% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. m/z (ESI): 221.1 (M+H)+.
Figure pct00050
중간체 8: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-아민
Figure pct00051
NMP(6 mL) 중 2-클로로피리딘-4-아민(2.00 g, 15.56 mmol, 콤비 블록스), DIPEA(6.03 g, 46.70 mmol, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 및 4,4-디플루오로피페리딘(2.45 g, 20.22 mmol, 엔아민(Enamine))의 혼합물을 마이크로파에서 200℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 20% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-아민(2.91 g, 13.65 mmol, 88% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 제공하였다. m/z (ESI): (M+H)+ 214.1.
Figure pct00052
중간체 9: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-6-메틸피리딘-4-아민
Figure pct00053
단계 1: 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 디이소프로필아민(5.85 mL, 41.0 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2 M 용액, 20.52 mL, 41.0 mmol)을 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 서서히 가온하고, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 또 다른 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘(3.9 g, 20.52 mmol)의 용액에 상기 제조된 LDA 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 결과의 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반한 다음 THF(40 mL) 중 요오드(10.42 g, 41.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 이를 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-메틸피리딘(6 g, 18.99 mmol, 93% 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.53 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H). m/z (ESI): 315.8, 317.8 (M+H)+.
단계 2: 1,4-디옥산(30 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-4-요오도-6-메틸피리딘(1.5 g, 4.75 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(0.782 g, 5.70 mmol), 탄산세슘(4.64 g, 14.24 mmol), 크산트포스(0.549 g, 0.950 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.065 g, 0.071 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르 중 0% 내지 18% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-4-아민(0.7 g, 2.15 mmol, 45% 수율)을 담황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 (s, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 6.84 - 6.95 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). m/z (ESI): 325.0, 327.0 (M+H)+.
단계 3: 1,4-디옥산(15 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-4-아민(0.7 g, 2.153 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.407 g, 2.58 mmol), 탄산세슘(2.81 g, 8.61 mmol), 크산트포스(0.249 g, 0.431 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.030 g, 0.032 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르 중 0% 내지 6% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-4-아민(0.67 g, 1.83 mmol, 85% 수율)을 담황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 6.75 (m, 1H), 6.13 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J =6 .3 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 4 H), 1.92 - 2.14 (m, 7 H). m/z (ESI): 366.1 (M+H)+.
단계 4: 디클로로메탄(3 mL) 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-4-아민(0.3 g, 0.821 mmol)의 용액에 아니솔(0.179 mL, 1.642 mmol) 및 TFA(1.5 mL, 19.47 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 10% 중탄산나트륨 용액으로 pH를 8까지 조정한 후 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로-6-메틸피리딘-4-아민(0.17 g, 0.69 mmol, 84% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 2.02 (tt, J = 14.2, 5.6 Hz, 4 H). m/z (ESI): 246.2 (M+H)+.
중간체 10: 2-(6-아미노-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)프로판-2-올
Figure pct00054
Figure pct00055
단계 1: 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(20.00 g, 97 mmol)의 용액에 (3,5-디메톡시페닐)메탄아민(19.39 g, 116 mmol) 및 DIPEA(33.7 mL, 193 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 이를 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 DCM 및 헥산으로 분쇄하여 메틸 2-클로로-6-((3,5-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실레이트(19.5 g, 57.7 mmol, 59.8% 수율)를 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 14.5 Hz, 6 H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 3 H). m/z (ESI): 338.1 (M+H)+.
단계 2: DMF(30 mL) 중 메틸 2-클로로-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실레이트(3 g, 8.88 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(2.10 g, 13.32 mmol) 및 DIPEA(3.44 g, 26.6 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 50% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실레이트(2.6 g, 6.15 mmol, 69.3% 수율)를 담황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 (m, 4 H), 1.85 - 2.00 (m, 4 H).
단계 3: DCM(10 mL) 중 메틸 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카복실레이트(1 g, 2.367 mmol)의 용액에 황산(0.126 mL, 2.37 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 가온시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 완성되면, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시키고, 10% NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 6-아미노-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.45 g, 1.653 mmol, 69.8% 수율)를 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.90 (br s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.85 - 3.83 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 1.99-1.35 (m, 4 H). m/z (ESI): 273.1 (M+H)+.
단계 4: 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 메틸 6-아미노-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.45 g, 1.653 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(2.0 M 디에틸 에테르)(2.07 mL, 4.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되면, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르 중 0% 내지 90% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-아미노-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)프로판-2-올(0.35 g, 1.28 mmol, 78% 수율)을 담황색 고형물로서 제공하였다. m/z (ESI): 273.1 (M+H)+.
Figure pct00056
중간체 11: 2-(4-아미노-6-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00057
단계 1: 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘(3.0 g, 18.40 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 비스(4-메톡시벤질)-아민(7.10 g, 27.6 mmol, 콤비-블록스 인코포레이티드, 미국 캘리포니아 샌디에이고 소재), 및 탄산칼륨(7.63 g, 55.2 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-아민(3.11 g, 8.10 mmol, 44.0% 수율)이 황백색 고형물로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.16 (br d, J=6.2 Hz, 4H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.39-4.84 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 2.20 (s, 3H). m/z (ESI): 384.2 (M+H)+.
단계 2: 에탄올(0.5 mL) 중 2-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-아민(1.0 g, 2.61 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(64.5 mg, 0.156 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 디에틸 옥살레이트(0.529 mL, 3.91 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 트랜스-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (ii)(54.9 mg, 0.078 mmol, 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드(Strem Chemicals Inc.), 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재), 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(477 mg, 3.91 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 에틸 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리미딘-2-카복실레이트(274 mg, 0.650 mmol, 24.95% 수율)가 밝은 황색 고형물로서 제공되었다. 1H NMR (메탄올-d4) δ ppm 7.29 (br s, 4H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.78-4.93 (m, 4H), 4.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H). m/z (ESI): 422.1 (M+H)+.
단계 3: N2 하에 0℃에서 2-메틸테트라하이드로푸란(7 mL) 중 에틸 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리미딘-2-카복실레이트(396 mg, 0.940 mmol)의 용액에 2-메틸테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘 브로마이드, 3.4 M(0.829 mL, 2.82 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가하였다. 첨가 후, 이어서 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NH4Cl(10 mL)로 켄칭시킨 다음 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 2-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-올(307 mg, 0.753 mmol, 80% 수율)이 황색 고형물로서 제공되었다. m/z (ESI): 408.2 (M+H)+.
단계 4: 트리플루오로아세트산(10 mL, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재) 중 2-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-6-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-올(300 mg, 0.736 mmol)의 용액을 110℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서 조 물질을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 포화된 Na2CO3(15 mL)으로 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서 조 물질을 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음 포화된 Na2CO3(15 mL)으로 켄칭시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc: EtOH (3:1)/헵탄)로 2-(4-아미노-6-메틸피리미딘-2-일)프로판-2-올(123 mg)이 밝은 황색 고형물로서 제공되었다. m/z (ESI): 168.2 (M+H)+.
고리 AR 2 중간체의 제조:
중간체 12: 4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산
Figure pct00058
DMSO(2.10 L) 중 2-플루오로-4-요오도벤조산(300 g, 1.13 mol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재)의 용액에 6-아자스피로[2.5]옥탄 하이드로클로라이드(216 g, 1.47 mol, 우시 앱텍)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서 K2CO3(468 g, 3.38 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 N2 하에 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수(4.20 L)에 서서히 부은 다음 헥산(2.00 L x 3)으로 추출하였다. 수상을 분리하고, HCl(2.00 mol/L, aq)로 pH = 6까지 조정하였다. 고형물을 침전시켜 수집하였다. 고형물을 물(700 mL x 3)로 세척하고, 여과하였다. 습한 고형물을 대형 시계 접시에 펴 바르고, 25℃에서 72시간 동안 공기 중에서 건조시켰다. 4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(280 g, 777 mmol, 68.9% 수율)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. 400 MHz DMSO-d6 δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.55 (br s, 4H), 0.41 (s, 4H).
Figure pct00059
중간체 13: 4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조익
Figure pct00060
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(1.0 L) 중 2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤조산(90.0 g, 412.1 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(78.1 g, 454.0 mmol) 및 탄산나트륨(52.5 g, 495 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 L)로 켄칭시키고, MTBE(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 0% 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤조에이트(100 g, 79% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 2: 디메틸 설폭사이드(550 mL) 중 벤질 2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤조에이트(55g, 178 mmol)의 용액에 DIPEA(57.6 g, 446 mmol)에 이어서 6-아자스피로[2.5]옥탄(29.8 g, 268 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(1 L)로 켄칭시키고, MTBE(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(1 L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0% 내지 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔(230 내지 400 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(55 g, 77% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 0.30 (s, 4H). m/z (ESI): 400.1 (M+H)+.
단계 3: 테트라하이드로푸란(108 mL) 및 메탄올(36 mL) 중 벤질 4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(65 g, 163 mmol)의 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(407 mL, 407 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 남은 수용액을 1.5 N HCl 용액으로 pH 약 2까지 산성화시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 물(200 mL)에 이어서 헥산(200 mL)으로 세척하고, 진공하에 12시간 동안 건조시켜 4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(42 g, 83% 수율)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 16.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (b s, 4H), 1.55 (b s, 4H), 0.41 (s, 4H). m/z (ESI): 310.1 (M+H)+.
중간체 14: 4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산
Figure pct00061
단계 1: DMF(500 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산(50.0 g, 228 mmol, 에프 케미칼즈(F Chemicals), 중국 소재)의 용액에 탄산나트륨(31.5 g, 297 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드(43.0 g, 251 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 2000 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(65 g, 92% 수율)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.38 (s, 2H). m/z (ESI): 310.2 (MH)+.
단계 2: DMSO(200 mL) 중 벤질 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(60.0 g, 194 mmol)의 용액에 DMSO(200 mL)와 DIPEA(30 g, 291 mmol) 중 6-아자스피로[2.5]옥탄(32.4, 291 mmol, 우시 앱펙(Wuxi Appec))을 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2000 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 2000 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-브로모-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(70 g, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 1.47 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 0.33 (d, J = 1.8 Hz, 4H). m/z (ESI): 398.1, 400.1 (M+H)+.
단계 3: 250-mL 밀봉된 튜브에 1,4-디옥산(90 mL) 중 벤질 4-브로모-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(9 g, 22.48 mmol), 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(3.95 g, 29.2 mmol, 콤비-블록스, 캘리포니아 샌디에이고 소재) 및 K2CO3(6.21 g, 45.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이 반응 혼합물에 크산트포스(1.301 g, 2.248 mmol)에 이어서 Pd2(dba)3(1.03 g, 1.12 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브를 닫고, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 0% 내지 15% EtOAc의 구배로 용리하면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(6.1 g, 59% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.92 (t, J = 4.96 Hz, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 7H), 1.16 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 2H), 0.81 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 2H), 0.28 (s, 4H). m/z (ESI): 455.2 (M+H)+.
단계 4: 질소 분위기하에 메탄올(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL) 중 벤질 4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(2.1 g, 4.62 mmol)의 용액에 10% Pd-C(1.05 g, 50% wt/wt)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 압력(1 atm, 벌룬 압력) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(50 mL)로 분쇄하여 4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(1.2 g, 71% 수율)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.20 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 4H), 1.56 (s, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 0.42 (s, 4H). m/z (ESI): 363.2 (M-H)+.
중간체 15: 4-( N -(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산
Figure pct00062
단계 1: 0℃에서 DCM(200 mL) 중 3-메틸-3-옥세탄아민 하이드로클로라이드(5.50 g, 44.5 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(23.26 mL, 134 mmol)의 용액에 메틸 4-(클로로설포닐)-2-플루오로벤조에이트(12.37 g, 49.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 N HCl(200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 헵탄 중 0% 내지 30% 3:1 EtOAc-EtOH로 용리하면서 바이오테이지 SNAP 100 g 컬럼으로 정제하여 메틸 2-플루오로-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)벤조에이트(13.59 g, 44.8 mmol, 100% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.11 (t, J = 7.37 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
단계 2: 무수 1,4-디옥산 중 N, N-디이소프로필에틸아민(16.23 mL, 93 mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄(6.22 g, 55.9 mmol), 및 메틸 2-플루오로-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)벤조에이트(14.13 g, 46.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 0% 내지 40% 3:1 EtOAc-EtOH로 용리하면서 바이오테이지 SNAP 340 g 컬럼을 사용하여 정제하여 메틸 4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(14.15 g, 35.9 mmol, 77% 수율)를 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.82, 8.04 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.97 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 6.49 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 4H), 1.44-1.50 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 0.35 (s, 4H).
단계 3: THF-물-MeOH (1:1:1, 300 mL) 중 메틸 4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(14.15 g, 35.9 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(22.58 g, 538 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 부분적으로 제거하였다. 용액을 pH < 3에 도달하도록 2 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(9.94 g, 26.1 mmol, 72.8% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.30 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.69, 8.17 Hz, 1H), 4.55 (d, J=6.23 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 4H), 1.56 (t, J=5.19 Hz, 4H), 1.40 (s, 3H), 0.36-0.46 (s, 4H).
중간체 16: 4-((1-( 3차- 부톡시카보닐)아제티딘-3-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산
Figure pct00063
단계 1: 1,4-디옥산 중 메틸 4-브로모-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(10.50 g, 32.4 mmol, 중간체 12-2), DIPEA(8.37 mL, 64.8 mmol), 크산트포스(1.874 g, 3.24 mmol) 및 Pd2(dba)3(2.97 g, 3.24 mmol)의 혼합물을 아르곤 흐름으로 버블링한 다음 3차-부틸 3-머캅토아제티딘-1-카복실레이트(7.66 mL, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 헵탄 중 0% 내지 25% 3:1 EtOAc-EtOH의 구배로 용리하면서 바이오테이지 SNAP를 통해 정제하여 3차-부틸 3-((4-(메톡시카보닐)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)티오)아제티딘-1-카복실레이트(13.85 g, 32.0 mmol, 99% 수율)를 밝은 황색 점성 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.55 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 4.34-4.43 (m, 2H), 4.27-4.34 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 4.67, 8.56 Hz, 2H), 2.97-3.04 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 0.29-0.37 (m, 4H).
단계 2: 1,4-디옥산(300 mL) 중 3차-부틸 3-((4-(메톡시카보닐)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)티오)아제티딘-1-카복실레이트(13.85 g, 32.0 mmol)의 용액에 물 150 mL 중 옥손 모노퍼설페이트(39.4 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 150 mL 및 물 150 mL를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 0% 내지 25% EtOAc-EtOH(3:1)의 구배로 용리하면서 바이오테이지 SNAP 340 g 컬럼을 통해 정제하여 3차-부틸 3-((4-(메톡시카보닐)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설포닐)아제티딘-1-카복실레이트(12.77 g, 27.5 mmol, 86% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.09 (br s, 2 H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.04-3.17 (m, 4 H), 1.42-1.51 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 0.35 (s, 4 H).
단계 3: THF-물-MeOH(1:1:1, 230 mL) 중 3차-부틸 3-((4-(메톡시카보닐)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설포닐) 아제티딘-1-카복실레이트(12.77 g, 27.5 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(11.53 g, 275 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 일부 유기 용매를 제거하였다. 용액을 pH < 3까지 2 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 건조시켜 4-((1-(3차-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(10.6 g, 23.53 mmol, 86% 수율)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.03 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.69, 8.17 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.10 (br. s., 2H), 3.99-4.06 (m, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 0.41 (s, 4H).
AR 1 및 AR 2 고리를 갖는 중간체 화합물
중간체 17: N -(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00064
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(EtOAc 중 50 중량% 용액, 12.50 mL, 21.00 mmol) 및 트리에틸아민(2.93 mL, 21.00 mmol)을 DCE(20 mL) 중 4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(3.0 g, 8.40 mmol, 중간체 12) 및 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-아민(1.45 g, 10.08 mmol, 오럼 팜테크 인코포레이티드(Aurum Pharmtech Inc.))의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 물(10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(1x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 고형물을 1:1 EtOAc/헵탄에 현탁시키고, 여과하여 N-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(3.61 g, 7.48 mmol, 89% 수율)를 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 13.53 (br s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 3.05 (t, J = 5.39 Hz, 4 H) 2.53 (s, 3 H) 1.61 - 1.88 (m, 4 H) 0.44 (s, 4 H). m/z (ESI): 483.0 (M+H)+.
중간체 18: ( R )-4-브로모- N -(6-메틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00065
단계 1: 100-mL 둥근-바닥 플라스크에 DCM(8 mL) 중 4-브로모-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(0.9 g, 2.90 mmol, 중간체 12-1), 피리딘(0.657 mL, 8.12 mmol) 및 퍼플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.717 g, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI): 476 및 478 (M+1).
단계 2: 50-mL 둥근-바닥 플라스크에 질소 분위기하에 실온에서 N, N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해된 (R)-2-메틸-4-(4-메틸피리미딘-2-일)모르폴린(0.223 g, 1.15 mmol, 중간체 2)에 이어서 수소화나트륨(0.084 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 질소 분위기하에 실온에서 퍼플루오로페닐 4-브로모-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조에이트(0.5 g, 1.050 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하고, 분리하고, 무수 황산나트륨로 건조시키고, 증발 건조시켜 조 물질을 얻었다. 그 다음 이를 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 30% 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.20 g, 0.40 mmol, 38% 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.19 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.45 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H) 3.10-2.90 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.36 (s, 4H). m/z (ESI): 500 및 502 (M+1).
중간체 19: N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00066
4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(150.0 g, 420 mmol, 중간체 12)을 아르곤 하에 디클로로메탄(1000 mL)에 현탁시켰다. 촉매 DMF(1.0 mL)를 첨가한 후 디클로로메탄(500 mL) 중 티오닐 클로라이드(54.6 g, 28 mL, 459 mmol, 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation))의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 톨루엔(2 x 300 mL)과 공비 혼합시키고, 아르곤 하에 디클로로메탄(300 mL)에 현탁시켰다. 제3인산칼륨(267 g, 1.26 mol, 시그마-알드리치 코포레이션)을 첨가한 다음 DCM 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(100 g, 438 mmol, 중간체 4) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(200 mL, 1.14 mol, 시그마-알드리치 코포레이션)의 용액(300 mL, 5분에 걸쳐 첨가됨)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발 건조시켰다. 조 고형물을 디클로로메탄(1 L)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 프릿(frit)을 통해 여과하고, 고형물을 추가 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 고형물을 버리고, 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 아세토니트릴(750 mL)에 현탁시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 유리 프릿을 통해 여과하고, 고형물을 추가 아세토니트릴(75 mL)로 세척하였다. 고형물을 질소 스트림 하에 건조시켜 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(186 g, 328 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.38 (br s, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 3.91 (br s, 4 H) 2.99 - 3.06 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.92 - 2.07 (m, 4 H) 1.62 - 1.85 (m, 4 H) 0.38 (s, 4 H). m/z (ESI): 568.0 (M-H)+.
중간체 20: 4-브로모- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-6-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00067
단계 1: THF(50 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(3.0 g, 12.7 mmol, 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.))의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.7 mL, 19.0 mmol)에 이어서 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하여 고형물을 수득하였고, 이를 추가 특성화 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 고형물을 DCM(50 mL) 및 무수 피리딘(4.31 mL, 50.6 mmol)에 용해시킨 다음 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(2.89 g, 12.7 mmol, 중간체 4)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포화된 NH4Cl(1x), 물(1x), 염수(1x)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 0% 내지 40% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드(1.36 g, 3.04 mmol, 24% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 7.19 - 7.37 (m, 1 H) 3.86 (br s, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.98 (br d, J=11.40 Hz, 4 H). m/z (ESI): 447.0, 449.0 (M+H)+.
단계 2: DMSO(2.5 mL) 중 4-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드(0.65 g, 1.45 mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄(0.18 g, 1.60 mmol, 우시 앱 테크(Wuxi App Tech)), 및 DIPEA(0.31 mL, 1.74 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 수득된 고형물을 건조시켰다. 이 고형물을 0% 내지 15% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-플루오로-6-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.23 g, 0.43 mmol, 28.2% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.86 (br s, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 7.21 (br d, J=9.12 Hz, 1 H) 7.10 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 4 H) 3.05 (br s, 4 H) 2.32 (br s, 3 H) 1.77 - 2.04 (m, 4 H) 1.36 (br s, 4 H) 0.27 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.88 (s, 1 F) -113.60 (s, 1 F). m/z (ESI): 538.2, 540.2 (M+H)+.
중간체 21: 4-아미노- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00068
단계 1: 트리에틸아민(3.11 mL, 22.2 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(EtOAc 중 50 중량%, 13.2 mL, 22.2 mmol)를 DCE(15 mL) 중 2,5-디플루오로-4-니트로벤젠카복실산(1.5 g, 7.39 mmol, 콤비-블록스 인코포레이티드) 및 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(1.69 g, 7.39 mmol, 중간체 4)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 85℃까지 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 고형물을 DCM(15 mL)에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-4-니트로벤즈아미드(3.05g, 4.55 mmol, 62% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.15 (s, 1 H) 8.27 (dd, J=8.81, 5.91 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=10.57, 5.39 Hz, 1 H) 7.23 (br s, 1 H) 3.85 (br s, 3 H) 2.33 (s, 4 H) 1.89 - 2.05 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -95.11 (s, 1 F) -123.35 (s, 1 F) -123.40 (s, 1 F). m/z (ESI): 414.2 (M+H)+.
단계 2: N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로-4-니트로벤즈아미드(1.0 g, 2.42 mmol)와 팔라듐(활성탄 상에서 10 중량%, 0.45 g, 0.42 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 둔 다음 EtOH(15 mL)에 이어서 암모늄 포르메이트(0.76 g, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. 셀라이트®를 사용하여 팔라듐을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시키고, 용액을 물(2 x 10 mL), 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-아미노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드(0.93 g, 2.19 mmol, 91% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.68 - 9.80 (m, 1 H) 7.40 (dd, J = 11.61, 6.84 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.54 (dd, J = 13.48, 7.26 Hz, 1 H) 6.26 (s, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -95.07 (s, 1 F) -116.10 (s, 1 F) -140.24 (s, 1 F). m/z (ESI): 384.2 (M+H)+.
단계 3: NMP(4 mL) 중 4-아미노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드(0.80 g, 2.09 mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄(0.70 g, 6.26 mmol, 우시 앱 테크), 및 DIPEA(1.1 mL, 6.26 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 200℃까지 4시간 동안 가열하였다. 물(4 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 수집된 고형물을 건조시켜 백색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔에 융합시키고, 0% 내지 50% EtOAc/헵탄으로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(702 mg, 1.48 mmol, 70.9% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.77 (s, 1 H) 7.64 (d, J = 12.85 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 6.83 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 3.90 (br t, J = 5.39 Hz, 4 H) 2.91 (br s, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 1.88 - 2.04 (m, 4 H) 0.37 (s, 4 H). (Note: 4 protons not observed). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.73 (s, 1 F) -138.31 (s, 1 F). m/z (ESI): 475.2 (M+H)+.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
중간체 22: 에틸 2-설파모일프로파노에이트
Figure pct00072
단계 1: -78℃에서 테트라하이드로푸란(4000 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄설폰아미드(200.0 g, 572.0 mmol)의 용액에 nBuLi(헥산 중 1.6 M, 608.0 mL, 973.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 에틸 카보노클로리데이트(92.0 mL, 973.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1.5 N, 3000 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 3000 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로파노에이트의 조 물질(250.0 g, 60% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR은 원하는 피크를 보여주었고, 임의의 정제 없이 다음 단계로 진행했다.
단계 2: 트리플루오로아세트산(2.50 L, 32.45 mol) 중 에틸 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)프로파노에이트(600.0 g, 1.4 mol)의 용액에 아니솔(500.0 mL, 4.57 mol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 10% 차가운 NaHCO3 수용액(3 L)으로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 3 L)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물(168 g)을 수득하였고, 이를 DCM(1 L)에 용해시키고, 헥산(3000 mL)을 첨가하여 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(109.0 g, 42% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.14 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z (ESI): 180.1 (M-H)+.
중간체 23: 2-하이드록시프로판-1-설폰아미드
Figure pct00073
단계 1: 메탄설포닐 클로라이드(1.73 mL, 22.3 mmol)를 DCM(40 mL) 중 비스(4-메톡실벤질)아민(5.0 g, 19.4 mmol, 콤비-블록스 인코포레이티드) 및 트리에틸아민(8.12 mL, 58.3 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 1 N HCl(50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 진한 현탁액이 형성될 때까지 진공에서 부분적으로 농축시켰다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 수집된 고형물을 진공에서 건조시켜 N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드(5.11 g, 15.2 mmol, 78% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.19 (d, J=8.50 Hz, 4 H) 6.90 (d, J=8.50 Hz, 4 H) 4.19 (s, 4 H) 3.75 (s, 6 H) 2.89 (s, 3 H).
단계 2: -78℃에서 n-부틸리튬(4.10 mL, 6.56 mmol)을 THF(15 mL) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)메탄설폰아미드(2.0 g, 5.96 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 아세트알데히드(0.37 mL, 6.56 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 -78℃ 배스를 0℃ 배스로 교체하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 0% 내지 70% EtOAc/헵탄 구배로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아미드(1.84 g, 4.85 mmol, 81% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.16 (d, J=8.50 Hz, 4 H) 6.80 - 6.92 (m, 4 H) 4.99 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 4 H) 4.01 - 4.13 (m, 1H) 3.74 (s, 6 H) 3.16 (dd, J=13.99, 6.53 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=13.89, 5.39 Hz, 1 H) 1.12 - 1.27 (m, 3 H). m/z (ESI): 402.2 (M+Na)+.
단계 3: TFA(10 mL) 중 2-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-설폰아미드(1.84 g, 4.85 mmol)와 아니솔(1.06 mL, 9.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 오일을 0% 내지 100% EtOAc/헵탄 구배로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시프로판-1-설폰아미드(592 mg, 4.25 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.70 (s, 2 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 3.50 - 3.25 (br s, 1H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 1.20 (d, J=6.22 Hz, 3 H).
실시예 1 :N -(2-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00074
NMP(1 mL) 중 N-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-(메틸설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(200 mg, 0.46 mmol, 중간체 21-19), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(180 uL, 1.80 mmol, 시그마-알드리치, 미주리주 세인트루이스 소재), 및 DIPEA(200 uL, 1.14 mmol)의 혼합물을 130℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플러그에 흡착시키고, 헵탄 중 0% 내지 70% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔(60 내지 120 메시) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(111 mg, 49%)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.65-11.96 (m, 1H), 8.07-8.25 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 6.13-6.24 (m, 1H), 4.73-4.91 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.25-1.42 (m, 6H), 0.27-0.40 (m, 4H). m/z (ESI): 487.4 (M+H)+.
Figure pct00075
실시예 2: N -(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-4-( N -(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00076
0℃에서 디클로로메탄(2.6 mL) 중 4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(150 mg, 0.394 mmol, 중간체 15) 및 2-(4-아미노피리미딘-2-일)프로판-2-올(91 mg, 0.591 mmol, 아스타테크, 미국 펜실베이니아주 브리스톨 소재)의 용액에 1-프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 0.469 mL, 0.789 mmol, 알드리치)에 이어서 DIPEA(0.207 mL, 1.18 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NaHCO3(2 mL)에 이어서 포화된 NH4Cl(7 mL)로 희석하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 N-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-일)-4-(N-(3-메틸옥세탄-3-일)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(45 mg, 0.087 mmol)가 밝은 황색 고형물로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.52 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.54 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (br t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.70 (br s, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.41 (s, 3H), 0.38 (s, 4H). m/z (ESI): 516.2 (M+H)+.
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 3: ( R )-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)- N -(6-메틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00079
제3인산칼륨(9.89 g, 46.6 mmol, 시그마-알드리치), 요오드화구리(I)(0.710 g, 3.73 mmol, 시그마-알드리치), 2-하이드록시에탄-1-설폰아미드(1.166 g, 9.32 mmol, 우시 앱텍, 중국 소재), 사르코신(0.830 g, 9.32 mmol), 및 (R)-4-요오도-N-(6-메틸-2-(2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(5.1 g, 9.32 mmol, 중간체 21-2)를 아르곤 하에 3구 플라스크에서 합쳤다. 건조, 탈기된 DMF(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 오버헤드 교반하면서 110℃까지 가열하였다. 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고, 포화된 염화암모늄(75 mL), 물(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 상을 혼합하고, 분리하고, 유기물을 염수(75 mL)로 건조시킨 후 감압하에 증발 건조시켰다. 조 고형물을 비등 에탄올(15 mL)에서 10분 동안 교반시킨 다음 주위 온도까지 냉각시키고, 소결 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 프릿에서 건조시킨 다음 물(75 mL)에 현탁시키고, 80℃까지 가열하였다. 10분 후, 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 소결 유리 프릿을 통해 여과하였다. 고형물을 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(3.3 g, 6.06 mmol, 65.0% 수율)을 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.23 (bs, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 6H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.65 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.39 (s, 4H). m/z (ESI): 545.2 (M+H)+.
실시예 4: N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00080
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 2-하이드록시에탄-1-설폰아미드(1.28 g, 10.3 mmol, 우시 앱텍), 요오드화구리(I)(0.49 g, 2.56 mmol), 제3인산칼륨(5.44 g, 25.6 mmol), 및 사르코신(0.48 g, 5.13 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 두었다. 무수 DMF(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 5분 동안 가온하였다. N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(2.91 g, 5.13 mmol, 중간체 19)를 고형물로 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 물(2x), 9:1 NH4Cl/NH4OH(aq), 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 0% 내지 50% EtOAc/헵탄 구배에 이어서 50% EtOAc/헵탄 등용매 용리로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 메탄올에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜 백색 고형물을 수득하였다. 이어서 이 고형물을 물에 현탁시키고, 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(1.55 g, 2.75 mmol, 54% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.37 (s, 1 H) 10.03 - 10.52 (m, 1 H) 8.06 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.71, 1.87 Hz, 1 H) 4.73 - 5.14 (m, 1 H) 3.92 (br t, J = 5.39 Hz, 4 H) 3.77 (t, J = 6.43 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.98 (br t, J = 4.56 Hz, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 4 H) 1.58 - 1.85 (m, 4 H) 0.40 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.74 (s, 1 F). m/z (ESI): 565.2 (M+H)+.
실시예 5-1 및 실시예 5-2: ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00081
단계 1: DMF(15 mL) 중 에틸 2-설파모일프로파노에이트(1.44 g, 7.93 mmol, 중간체 22), 요오드화구리(I)(0.503 g, 2.64 mmol, 스트렘), 사르코신(0.47 g, 5.29 mmol, 시그마-알드리치 코포레이션), 및 인산칼륨(4.49 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 두고, 50℃까지 5분 동안 가온하였다. N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(3.0 g, 5.29 mmol, 중간체 19)를 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 3시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. EtOAc(50 mL), IPA(5 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출한 다음, 합한 추출물을 물(2 x 50 mL), 9:1 NH4Cl/NH4OH(1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 0% 내지 50% EtOAc/헵탄 구배로 용리하면서 레디-셉 사전-패킹된 실리카겔 컬럼(80 g)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(N-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)프로파노에이트(2.76 g, 4.45 mmol, 84% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.35 (s, 1 H) 10.69 (br s, 1 H) 8.07 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.31 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.60, 1.97 Hz, 1 H) 4.06 (qd, J=7.08, 4.87 Hz, 2 H) 3.92 (br t, J=5.49 Hz, 4 H) 2.98 (br t, J=4.77 Hz, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.85 - 2.06 (m, 5 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.48 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.14 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 0.39 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.75 (s, 1 F). m/z (ESI): 621.2 (M+H)+.
단계 2: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중 에틸 2-(N-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)프로파노에이트(10.39 g, 16.74 mmol) 및 수소화붕소리튬 용액, (THF 중 2.0 M, 16.7 mL, 33.5 mmol, 시그마-알드리치 코포레이션)을 첨가하였다. 메탄올(4.29 mL, 134 mmol)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1 N HCl(20 mL)을 서서히 첨가한 다음 EtOAc(20 mL) 를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(1 x 25 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 포화된 NaHCO3(1 x 50 mL), 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8.9 g 라세미 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 150 mL/분의 유속을 사용하여 85% 액체 CO2 및 0.2% TEA가 포함된 15% MeOH의 이동상으로 키랄 테크 AD 컬럼(250 X 30 mm, 5 mm)을 사용하는 분취용 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
실시예 5-1: ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제1 용리 피크(3.50 g, 6.05 mmol, 36.1% 수율, >99%ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.36 (s, 1 H) 8.05 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.31 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1H) 3.88 - 3.97 (m, 4 H) 3.84 (dd, J=10.99, 4.35 Hz, 1 H) 3.37 - 3.54 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.97 (br t, J = 4.77 Hz, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.84 -2.06 (m, 4 H) 1.57 - 1.84 (br s, 4 H) 1.30 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.39 (s, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.74 (s, 1 F). m/z (ESI): 579.2 (M+H)+.
실시예 5-2: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제2 용리 피크(2.66 g, 4.60 mmol, 27.5% 수율. 98.9%ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.35 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.31 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.60, 1.97 Hz, 1H) 3.88 - 3.97 (m, 4 H) 3.84 (dd, J=10.99, 4.35 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=10.99, 7.46 Hz, 1 H) 3.25 - 3.32 (m, 1 H) 2.97 (br t, J=4.77 Hz, 4 H) 2.31 (s, 3H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.30 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.39 (s, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.75 (s, 1 F). m/z (ESI): 579.2 (M+H)+. 입체화학은 임의로 할당되었다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 7: N -(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00090
단계 1: DMF(0.5 mL) 및 에탄올(1 mL) 중 N-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-니트로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.3 g, 0.747 mmol, 중간체 21-18), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.145 g, 1.120 mmol, 콤비-블록스) 및 DIPEA(0.261 mL, 1.49 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 석유 에테르 중 30% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-니트로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(180 mg, 0.393 mmol, 52.6% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 3.79 - 3.66 (m, 4 H), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 1.28 (s, 4 H), 0.50 (s, 4 H). m/z (ESI): 459.2 (M+H)+.
단계 2: 에탄올(8 mL)과 물(8 mL) 중 N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-니트로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.18 g, 0.39 mmol)의 용액에 철 분말(0.066 g, 1.18 mmol) 및 염화암모늄(0.063 g, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 셀라이트® 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-아미노-N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.12 g, 0.280 mmol, 71.3% 수율)를 담황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ESI): 429.2 (M+H)+.
단계 3: 0℃에서 DCM(5 mL) 중 4-아미노-N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.120 g, 0.280 mmol)의 용액에 Et3N(0.078 mL, 0.560 mmol) 및 메틸 2-(클로로설포닐)아세테이트(0.058 g, 0.336 mmol, 콤비-블록스)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 물(50 mL)로 켄칭시키고, DCM(3 Х 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-(N-(4-((2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)아세테이트(140 mg, 0.25 mmol, 89% 수율)를 담황색 고형물로서 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z (ESI): 565.2 (M+H)+.
단계 4: THF(5 mL) 중 메틸 2-(N-(4-((2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)아세테이트(130 mg, 0.230 mmol)의 용액을 -30℃에서 LiBH4(230 μl, 0.460 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 헥산 중 20% 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(60 mg, 0.112 mmol, 48.6% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.55 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.45 (d, J=12.3 Hz, 4 H), 3.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.64 (s, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 2.97 (t, J=5.4 Hz, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74 (br s, 4 H), 0.40 (s, 4 H). m/z (ESI): 537.2 (M+H)+.
실시예 8-1 및 실시예 8-2: ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00091
단계 1: 0℃에서 메틸 2-(클로로설포닐)프로파노에이트(177 mg, 0.95 mmol, 엔아민)를 DCM(3 mL) 중 4-아미노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.41 g, 0.86 mmol, 중간체 21) 및 트리에틸아민(0.18 mL, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이어서 25% EtOAc/헵탄 구배로 용리하면서 레디-셉 사전-패킹된 실리카겔 컬럼(12 g)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(N-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)프로파노에이트(0.54 g, 0.48 mmol, 54.8% 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.71 (s, 1 H) 10.66 (br s, 1 H) 7.88 (d, J=11.61 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 4.38 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 2.98 (br t, J=4.56 Hz, 4 H) 2.33 (s, 3 H) 1.92 - 2.07 (m, 4 H) 1.57 - 1.91 (m, 4 H) 1.52 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.40 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.77 (s, 1 F) -126.39 (s, 1 F). m/z (ESI): 625.2 (M+H)+.
단계 2: 메탄올(0.10 mL, 2.52 mmol)을 메틸 2-(N-(4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-2-플루오로-5-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설파모일)프로파노에이트(192 mg, 0.31 mmol)와 수소화붕소리튬(THF 중 2.0 M, 0.35 mL, 0.69 mmol)의 THF(2.5 mL) 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 라세미 생성물을 고형물로서 수득하였다. 이 물질을 80 mL/분의 유속을 사용하여 90% 액체 CO2 및 10% EtOH/0.2% 트리에틸아민의 이동상으로 OD 컬럼(250 x 21 mm, 5 mm) 및 OD 컬럼(150 X 21 mm, 5 mm)을 사용하는 분취용 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
실시예 8-1: ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제1 용리 피크(94 mg, 0.16 mmol, 33.2% 수율, >99%ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=11.82 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 6 H) 3.37 -3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.31 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.40 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.77 (s, 1 F) -127.36 (s, 1 F). m/z (ESI): 597.2 (M+H)+.
실시예 8-2: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-4-((2-하이드록시-1-메틸에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제2 용리 피크(102 mg, 0.17 mmol, 36.1% 수율, 98.4% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=11.82 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.26 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 6 H) 3.37 -3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.31 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.40 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -94.76 (s, 1 F) -127.73 (s, 1 F). m/z (ESI): 597.2 (M+H)+. 입체화학은 임의로 할당되었다.
Figure pct00092
실시예 10-1 및 실시예 10-2: ( R )- N -(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 (S)- N -(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00093
단계 1: NMP(10 mL) 중 N-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(2.0 g, 4.14 mmol, 중간체 17), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(1.07 g, 8.29 mmol, 콤비-블록스 인코포레이티드), 및 탄산칼륨(1.72 g, 12.4 mmol, 콤비-블록스, 인코포레이티드)의 혼합물을 90℃까지 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(10 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 물(1 x 10 mL), 1N HCl(1 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 이어서 혼합물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 이어서 고형물을 MeOH에 현탁시키고, 여과한 다음 진공에서 건조시켜 N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(1.16 g, 2.15 mmol, 51.9% 수율)를 밝은 갈색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.53 (br s, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 4.43 (t, J=12.44 Hz, 4 H) 3.02 (br t, J = 5.08 Hz, 4 H) 2.31 - 2.38 (m, 3 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H) 0.39 (s, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -99.09 (s, 1 F). m/z (ESI): 540.0 (M+H)+.
단계 2: 2-하이드록시프로판-1-설폰아미드(206 mg, 1.48 mmol, 중간체 23), 요오드화구리(I)(71 mg, 0.37 mmol), 사르코신(66 mg, 0.74 mmol), 및 인산칼륨(787 mg, 3.71 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 두고, 무수 DMF(3 mL)에 넣고, 50℃까지 5분 동안 가온하였다. N-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.40 g, 0.74 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 2.5시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2x), 9:1 포화된 NH4Cl/NH4OH(1x)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 라세미 생성물을 오일로서 수득하였다. 이 물질을 130 mL/분의 유속을 사용하여 75% 액체 CO2 및 25% MeOH의 이동상으로 IF 컬럼(250 x 301 mm, 5 mm)을 사용하는 분취용 SFC로 분리하여 하기를 수득하였다:
실시예 10-1: ( R )- N -(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제1 용리 피크(88 mg, 0.16 mmol, 21.6% 수율, 99%ee 초과). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.54 (s, 1 H) 8.05 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.27 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 8.71, 1.87 Hz, 1H) 4.44 (t, J = 12.44 Hz, 4 H) 4.07 - 4.15 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 2.97 (br t, J = 4.87 Hz, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 1.74 (br s, 4 H) 1.19 (d, J = 6.22 Hz, 3H) 0.40 (s, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -99.08 (s, 1 F). m/z (ESI): 551 (M+H)+.
실시예 10-2: ( S )- N -(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시프로필)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제2 용리 피크(89 mg, 0.162 mmol, 21.8% 수율, 99%ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.55 (s, 1 H) 8.05 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.26 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J = 8.71, 1.87 Hz, 1H) 4.43 (t, J = 12.44 Hz, 4 H) 4.11 (d, J = 6.01 Hz, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 2.97 (br t, J = 4.87 Hz, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 1.53 - 2.01 (m, 4 H) 1.19 (d, J = 6.43 Hz, 3 H) 0.40 (s, 4 H). 2개의 교환 가능한 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -99.09 (s, 1 F). m/z (ESI): 551 (M+H)+. 입체화학은 임의로 할당되었다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 12: N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00106
단계 1: N2 하에 디메틸 설폭사이드(3 mL) 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(500 mg, 0.881 mmol, 중간체 19), 트리페닐포스핀(34.7 mg, 0.132 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 1,10-페난트롤린(23.82 mg, 0.132 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 팔라듐(II) 아세테이트(9.89 mg, 0.044 mmol, 스트렘 케미칼즈, 인코포레이티드, 미국 매사추세츠주 뉴버리포트 소재), 포름산나트륨(132 mg, 1.939 mmol, 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 미국 뉴욕주 그랜드아일랜드 소재), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(426 mg, 1.322 mmol, 알드리치 미국 미주리주 세인트루이스 소재)의 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 요오도아세테이트(0.157 mL, 1.322 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 다음 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 에틸 2-((4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설포닐)아세테이트(330 mg, 0.558 mmol)가 밝은 황색 고형물로 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 8.27 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (br s, 4H), 3.03-3.13 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90-2.07 (m, 4H), 1.71 (br s, 4H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.39 (s, 4H). m/z (ESI): 592.3 (M+H)+.
단계 2: 0℃에서 N2 하에 2-메틸테트라하이드로푸란(3.5 mL) 중 에틸 2-((4-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)카바모일)-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)페닐)설포닐)아세테이트(320 mg, 0.541 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 용액(테트라하이드로푸란 중 2.0 M 0.541 mL, 1.082 mmol, 알드리치, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NH4Cl(18 mL)로 켄칭시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 정제(실리카겔, 0% 내지 100% EtOAc/헵탄)로 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(60 mg, 0.109 mmol, 20% 수율)가 제공되었고, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(60 mg, 0.109 mmol)가 백색 고형물로 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.17 (br s, 1H), 8.25 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 4.91 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.87-2.08 (m, 4H), 1.70 (br d, J = 1.0 Hz, 4H), 0.39 (s, 4H). 19F NMR (DMSO-d6) δ ppm -94.76 (s, 2F). m/z (ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 13-1 및 실시예 13-2: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 ( R )-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00107
단계 1: DMSO 4 mL 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(1.08 g, 1.90 mmol, 중간체 19), 2-머캅토프로판-1-올(0.48 g, 5.21 mmol, 엔아민), 및 탄산칼륨(0.237 mL, 3.91 mmol)을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50 mL 및 염수 10 mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 생성물을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 30%의 EtOAc)로 정제하여 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)티오)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.39 - 0.44 (m, 4 H) 1.37 - 1.43 (m, 3 H) 1.55 - 1.60 (m, 4 H) 1.96 - 2.04 (m, 4 H) 2.35 - 2.41 (m, 3 H) 3.01 - 3.11 (m, 4 H) 3.46 - 3.78 (m, 3 H) 3.96 - 4.05 (m, 4 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 8.12 - 8.32 (m, 1 H) 13.01 - 13.37 (m, 1 H). m/z (ESI): 531.4 (M+H)+.
단계 2: THF 15 mL 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)티오)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.62 g, 1.17 mmol)에 물 5 mL 중 옥손(r) 모노퍼설페이트 화합물(0.72 g, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, LCMS는 설폰과 설폭사이드의 혼합물이 형성되었음을 보여주었다. 물 3 mL 중 추가 0.4 g의 옥손을 첨가하였다. 추가 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(50 mL) 및 염수(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 취하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 60% 액체 CO2 및 40% MeOH의 이동상, 80 mL/분의 유속으로 (S,S) 웰크(Whelk)-01(250 X 21 mm, 5mm) 컬럼을 사용하는 분취용 SFC를 통해 정제하여 N-(5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(337 mg, 0.58 mmol, 50% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.30 - 0.57 (m, 4 H) 1.27 - 1.37 (m, 3 H) 1.59 - 1.72 (m, 4 H) 1.94 - 2.10 (m, 4 H) 2.40 - 2.54 (m, 3 H) 2.55 - 2.97 (m, 1 H) 3.05 - 3.23 (m, 4 H) 3.28 - 3.41 (m, 1 H) 3.84 - 4.06 (m, 6 H) 7.63 - 7.86 (m, 2 H) 8.13 - 8.37 (m, 1 H) 11.08 - 11.59 (m, 1 H). m/z (ESI): 598.3 (M+H)+. 이 라세미 혼합물을 85% 액체 CO2 및 15% iPrOH의 이동상 및 90 mL/분의 유속으로 OD(250 x 21 mm, 5 mm)를 사용하는 분취용 SFC로 분리하여 하기를 생성하였다:
실시예 13-1: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제1 용리 피크(85 mg, ee > 99%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 12.74 - 13.01 (m, 1 H), 8.36 - 8.54 (m, 1 H), 7.69 - 8.03 (m, 2 H), 7.41 - 7.58 (m, 1 H), 3.83 - 4.06 (m, 6 H), 3.25 - 3.43 (m, 1 H), 3.03 - 3.17 (m, 4 H), 2.50 - 2.81 (m, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 3 H), 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 1.61 - 1.90 (m, 4 H), 1.28 - 1.36 (m, 3 H), 0.35 - 0.50 (m, 4 H). m/z (ESI): 563.2 (M+H)+.
실시예 13-2: ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제2 용리 피크(84 mg, ee 97%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 12.71 - 13.05 (m, 1 H), 8.39 - 8.56 (m, 1 H), 7.74 - 8.03 (m, 2 H), 7.38 - 7.54 (m, 1 H), 3.81 - 4.04 (m, 6 H), 3.26 - 3.39 (m, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 4 H), 2.48 - 2.83 (m, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 3 H), 1.92 - 2.10 (m, 4 H), 1.60 - 1.90 (m, 4 H), 1.28 - 1.33 (m, 3 H), 0.36 - 0.46 (m, 4 H). m/z (ESI): 563.2 (M+H)+. 입체화학은 임의로 할당되었다.
실시예 14: N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00108
단계 1: 3 mL 디옥산 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.55 g, 0.967 mmol, 중간체 19), 4,5-비스(디페닐포스-피노)-9,9-디메틸-크산텐(0.034 g, 0.058 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물(0.035 g, 0.034 mmol), DIPEA(0.4 mL, 2.29 mmol), 및 2-머캅토-2-메틸프로판-1-올(0.134 g, 1.29 mmol)을 밀봉된 튜브에서 5분 동안 N2에 통과시켰다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 플러그에 흡수시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 7% EtOAc)로 정제하여 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.38 - 0.47 (m, 4 H) 1.25 - 1.31 (m, 6 H) 1.56 - 1.56 (m, 4 H) 1.94 - 2.04 (m, 4 H) 2.35 - 2.41 (m, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 4 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 8.14 - 8.32 (m, 1 H) 12.96 - 13.41 (m, 1 H). 물 피크와 중첩된 4H. m/z (ESI): 546.2 (M+H)+.
단계 2: 0℃까지 냉각된 THF(15 mL) 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.36 g, 0.66 mmol)에 물(5 mL) 중 옥손(r) 모노퍼설페이트 화합물(0.52 g, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 실온까지 2.5시간 동안 교반하였다. 추가 0.35 g 옥손을 첨가하였다. 1시간 후 lcms는 설폭사이드가 거의 소모되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트(40 mL) 및 염수(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 혼합물을 80 mL/분의 유속을 사용하여 60% 액체 CO2 및 40% MeOH의 이동상으로 (S,S) 웰크-01(250 x 21 mm, 5mm)을 사용하는 분취용 SFC를 통해 정제하여 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 - 8.73 (m, 1 H), 7.64 - 7.90 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 4 H), 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 3.04 - 3.20 (m, 4 H), 2.34 - 2.47 (m, 3 H), 1.96 - 2.12 (m, 4 H), 1.47 - 1.95 (m, 4 H), 1.30 - 1.41 (m, 6 H), 0.37 - 0.52 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -96.68 (br s, 1 F). m/z (ESI): 578.2 (M+H)+.
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 15 : N -(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00111
DMF(1.5mL) 중 4-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.055 g, 0.106 mmol, 중간체 21-13), 2-하이드록시에탄-1-설폰아미드(0.020 g, 0.159 mmol, 우시), 제3인산칼륨(0.045 g, 0.212 mmol), 요오드화구리(I)(0.020 g, 0.106 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(7.53 mg, 0.053 mmol, 콤비-블록스)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여액을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(0.1% TFA) 중 60% ACN의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 N-(2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.025 g, 0.044 mmol, 42% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.70 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.08 (m, 1 H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.03 - 2.85 (m, 6 H), 2.44 (d, J = 4.5 Hz, 5 H), 2.05 (s, 5 H), 1.92 (d, J = 11.7 Hz, 4 H), 1.72 (s, 4 H), 0.38 (s, 4 H). m/z (ESI): 564.1 (M+H)+.
실시예 16-1 및 실시예 16-2: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 ( R )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00112
단계 1: 실온에서 THF 중 1-(벤질옥시)-3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-설폰아미드(0.803 g, 2.23 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(2.75 mL, 2.75 mmol, THF 중 1 M)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 2: 이전 단계에서 얻은 설폰아미드가 채워진 압력 완화 바이알에 요오드화구리(I)(0.196 g, 1.03 mmol), 메틸 글리신(0.128 g, 1.440 mmol), 제3인산칼륨(0.934 g, 4.40 mmol), 및 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.975 g, 1.72 mmol, 중간체 19)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기하고/질소로 다시 채운 다음 DMF(7 mL)를 첨가하였다. 캡을 교체하고, 반응물을 예열된 100℃ 오일욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl:NH4OH(9:1)와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 4-((2-(벤질옥시)-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.635 g, 0.927 mmol, 54.0% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 13.11 (br dd, J=4.66, 2.38 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.49 (br s, 1 H) 7.31 - 7.44 (m, 5 H) 7.13 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.60, 2.18 Hz, 2 H) 4.49 - 4.62 (m, 2 H) 4.08 (dt, J=11.77, 5.83 Hz, 1 H) 3.94 - 4.03 (m, 5 H) 3.88 - 3.93 (m, 1 H) 3.95 (br s, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 2.96 (br t, J=4.98 Hz, 4 H) 2.29 - 2.49 (m, 4 H) 1.95 - 2.07 (m, 4 H) 1.57 (br s, 4 H) 1.18 - 1.35 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 1 H) 0.40 (s, 4 H). m/z (ESI, +ve ion): 683.8 (M+H)+.
단계 3: 염수/얼음 배스에서 DCM(6 mL) 중 xtalfluor-m(0.351 g, 1.446 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.262 mL, 1.61 mmol)를 첨가한 다음 첨가 깔때기를 통해 DCM(10 mL) 중 4-((2-(벤질옥시)-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.55 g, 0.803 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 서서히 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨(수성)으로 켄칭시키고, 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 rac-4-((2-(벤질옥시)-1-(플루오로메틸)에틸)설폰아미도)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드 및 4-((1-((벤질옥시)메틸)비닐)설폰아미도)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(265 mg)의 1:0.8 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 4: EtOH(20 mL) 중 이전 단계에서 얻은 생성물 혼합물 265 mg 및 탄소 상 수산화팔라듐(0.135 g, 0.193 mmol)의 현탁액에 AcOH(0.033 mL, 0.579 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 55 psi 수소 하에서 수소화시켰다. 반응물을 질소로 플러싱한 후, 탄소 상 수산화팔라듐(0.135 mL, 0.193 mmol)의 추가 분획을 첨가한 다음 추가 AcOH(0.033 mL, 0.579 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기는 분위기를 55 psi 수소로 교체하기 전에 N2로 플러싱되었다. 반응은 추가 48시간 동안 실온에서 계속되었다. 반응물을 질소로 플러싱한 다음 셀라이트® 상에서 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 라세미 혼합물을 80% 액체 CO2 및 20% MeOH의 이동상(80 mL/분의 유속)으로 IE(250 x 21 mm, 5 mm)를 사용하여 분취용 SFC로 정제하여 하기를 수득하였다:
실시예 16-1: ( S )- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제1 용리 피크 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.35 (s, 1 H), 10.21 - 10.84 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H), 7.29 (d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.50, 2.07 Hz, 1 H), 5.12 - 5.38 (m, 1 H), 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 3.85 - 4.01 (m, 5 H), 3.74 (dd, J = 11.30, 7.98 Hz, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H) 2.98 (br t, J = 4.77 Hz, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 1.51 - 1.91 (m, 4 H), 0.40 (s, 4 H). m/z (ESI, +ve ion): 597.2 (M+H)+.
실시예 16-2: (R)-N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((2-플루오로-1-(하이드록시메틸)에틸)설폰아미도)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드. 제2 용리 피크. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.35 (s, 1 H) 10.32 - 10.70 (m, 1 H) 8.05 (d, J = 8.71 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.29 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J = 8.71, 2.07 Hz, 1 H) 5.14 - 5.40 (m, 1 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 4.73 - 4.84 (m, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H), 3.74 (dd, J = 11.09, 7.98 Hz, 1 H) 3.48. m/z (ESI, +ve ion): 597.2 (M+H)+. 입체화학은 임의로 할당되었다.
실시예 17: N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-4-(N-(2-하이드록시에틸)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00113
유리관에서 IPA(3 mL) 중 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(212 mg, 0.384 mmol, 중간체 21-14), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(이산화황) 부가물(DABSO)(55 mg, 0.23 mmol, 시그마-알드리치), 디아세톡시팔라듐(13 mg, 0.06 mmol, Strem), rac-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)(부틸)포스판(cataCXium® A)(28 mg, 0.08 mmol, Strem), 및 트리에틸아민(107 uL, 0.77 mmol)의 혼합물을 3분 동안 탈기하였다. 유리관을 밀봉한 다음 오일욕에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 불균질 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2-아미노에탄-1-올(47 mg, 0.77 mmol, 시그마-알드리치)에 이어서 차아염소산나트륨 용액(10 중량%, 571 mg, 0.77 mmol, 시그마-알드리치)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2-아미노에탄-1-올(23 mg)에 이어서 차아염소산나트륨 용액(10 중량%, 275 mg)으로 처리한 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc(20 mL) 및 물(5 mL)을 불균질 혼합물에 첨가하고, 불용성 고형물을 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 x 2 mL)에 이어서 EtOAc(2 x 4 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 취하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헵탄 중 10% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-4-(N-(2-하이드록시에틸)설파모일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(100 mg, 0.18 mmol, 47% 수율)를 황백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.99-8.14 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.76 (t, J =5.29 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 5.91 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.08 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 1.98-2.11 (m, 4H), 1.62 (s, 4H), 0.42 (s, 4H). m/z (ESI): (M+H)+ 550.1.
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 18-1 및 실시예 18-2: 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-( R -사이클로프로필설폰이미도일)- N -(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드 및 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-( S -사이클로프로필설폰이미도일)- N -(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드
Figure pct00116
단계 1: 20 mL 마이크로파 용기에 N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-요오도-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(1.00 g, 1.762 mmol, 중간체 19), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.161 g, 0.176 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스-피노)-9,9-디메틸-크산텐(0.102 g, 0.176 mmol)에 이어서 1,4-디옥산(10 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 교반하고, 질소로 5분 동안 퍼징한 후 질소 하에 1,1'-디메틸트리에틸아민(0.616 mL, 3.52 mmol)에 이어서 사이클로프로판티올(0.142 mL, 1.939 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로파 조건(10시간, 90℃)에 적용하였다. 조 혼합물을 실리카겔 프리컬럼(precolumn)에 직접 로딩하고, MeOH/DCM(0%에서 5분 및 0%에서 6%까지 25분)으로 2번 용리하면서 40-g ISCO 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 4-(사이클로프로필티오)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.92 g, 1.791 mmol, 102% 수율)를 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디클로로메탄-d2) δ ppm 13.33 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 3.91-4.09 (m, 4H), 3.06 (br t, J=5.18 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.62-2.10 (m, 6H), 1.52 (s, 2H), 1.13-1.21 (m, 2H), 0.68-0.76 (m, 2H), 0.40 (s, 4H). m/z (ESI): 514.1 (M+H)+.
단계 2: MeOH(4.5 mL) 및 디클로로메탄(9.0 mL) 중 4-(사이클로프로필티오)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.89 g, 1.733 mmol) 및 탄산암모늄(0.250 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 (아세틸옥시)(페닐)-요오다닐 아세테이트(1.284 g, 3.99 mmol)를 고형물로서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 외기에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카겔 프리컬럼(25 g)에 직접 로딩하고, MeOH/DCM(0%에서 3분 및 0%에서 14%까지 25분)으로 용리하면서 40-g ISCO 골드 컬럼 상에서 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 4-(사이클로프로판설폰이미도일)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.95 g, 1.744 mmol, 101% 수율)의 라세미 혼합물을 황백색 고체로서 수득하였다. 에난티오머를 60 mL/분의 유속을 사용하여 50% 액체 CO2 및 50% MeOH의 이동상으로 레지스(Regis) (S,S) 웰크-01(250 X 21 mm, 5mm)을 사용하는 분취용 SFC를 통해 분리하여 하기를 생성하였다:
실시예 18-1: 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-( R -사이클로프로필설폰이미도일)- N -(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드. 제1 용리 피크, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 13.20 (br d, J=3.73 Hz, 1H), 8.44 (d, J =8.29 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.45 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.66, 8.29 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.03 (br s, 4H), 3.14 (t, J=5.29 Hz, 4H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.44 (br s, 3H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.53-1.89 (m, 5H), 1.45 (tdd, J=5.08, 6.92, 10.29 Hz, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.07-1.17 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.44 (s, 4H). m/z (ESI): 545.2 (M+H)+.
실시예 18-2: 2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-4-( R -사이클로프로필설폰이미도일)- N -(2-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-6-메틸-4-피리미디닐)벤즈아미드. 제2 용리 피크. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 13.20 (br d, J=3.73 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.45 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.66, 8.29 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.03 (br s, 4H), 3.14 (t, J=5.29 Hz, 4H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.44 (br s, 3H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.53-1.89 (m, 5H), 1.45 (tdd, J=5.08, 6.92, 10.29 Hz, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.07-1.17 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.44 (s, 4H). m/z (ESI): 545.2 (M+H)+. 입체화학 할당은 임의적이었다.
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 20: ( N 1 -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)테레프탈아미드
Figure pct00119
단계 1: DMF(2.5 mL) 중 4-브로모-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(250 mg, 0.48 mmol, 중간체 21-3)의 용액에 Pd(PPh3)4(6 mg, 4.8 μmol) 및 Zn(CN)2(113 mg, 0.961 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 베드를 통해 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 석유 에테르 중 30% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-시아노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(160 mg, 0.343 mmol, 71.4% 수율)를 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.20 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.00 - 3.80 (m, 4 H), 3.07 (t, J=5.2 Hz, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.99 (tt, J=13.3, 5.7 Hz, 4 H), 1.69 (s, 4 H), 0.38 (s, 4 H). m/z (ESI): 467.2 (M+H)+.
단계 2: 0℃에서 디메틸 설폭사이드(2 mL) 중 4-시아노-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(110 mg, 0.236 mmol)의 용액에 K2CO3(6.52 mg, 0.047 mmol) 및 H2O2(103 μL, 1.179 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 물로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)테레프탈아미드(108 mg, 0.223 mmol, 95% 수율)를 황백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.75 (s, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 - 7.78 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 3.94 (d, J=5.8 Hz, 4 H), 3.06 (d, J=6.0 Hz, 4 H), 2.34 (d, J=2.3 Hz, 3 H), 2.01 (q, J=8.5, 8.1 Hz, 4 H), 1.74 (s, 4 H), 0.41 (d, J=2.3 Hz, 4 H). m/z (ESI): 485.2 (M+H)+.
실시예 21: 4-(아제티딘-3-일설포닐)- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00120
DMF(35 mL) 중 4-((1-(3차-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤조산(2.54 g, 5.64 mmol, 중간체 16) 및 HATU(3.22 g, 8.46 mmol, 켐펩(ChemPep))의 용액에 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-아민(1.93 g, 8.46 mmol, 중간체 4) 및 DIPEA(2.46 mL, 14.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 Na2CO3 및 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 분리하고, Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피: 헵탄 중 0-30%-60% EtOAc로 정제하였다. m/z (ESI): 661.3 (M+H)+. 잔류물을 실온에서 30분 동안 DCM(8 mL) 및 TFA(4 mL)로 처리하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고형물을 EtOAc에 현탁시키고, 1 N NaOH 용액으로 세척하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피: 2% NH4OH가 포함된 DCM 중 0% 내지 20% MeOH로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.24 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.66, 8.09 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.46-4.60 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 6H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 4H), 0.45 (s, 4H). m/z (ESI): 561.2 (M+H)+.
실시예 22: 4- N -(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-4-((1-메틸아제티딘-3-일)설포닐)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드
Figure pct00121
4-(아제티딘-3-일설포닐)-N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)벤즈아미드(0.045 g, 0.080 mmol, 실시예 21), MeOH(1 mL), 및 10% 내지 15% MeOH가 포함된 포름알데히드(0.016 g, 0.482 mmol, 피셔(Fisher))의 혼합물에 AcOH(0.037 mL, 0.642 mmol, 알드리치)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.204 g, 0.963 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 산을 1 N NaOH 용액으로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피: 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc/EtOH(3/1)에 의한 정제로 표제 화합물이 백색 고체로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 12.82 (br s, 1H), 8.44 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.66 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=1.76, 8.19 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.97-4.11 (m, 5H), 3.60-3.90 (m, 4H), 3.12 (t, J=5.29 Hz, 4H), 2.44-2.57 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.68-2.06 (m, 8H), 0.43 (s, 4H). m/z (ESI): 575.3 (M+H)+.
생물학적 실시예
하기 검정은 본 발명의 예시적인 화합물을 시험하는 데 사용되었다. 아래 설명된 절차에 따라 시험된 예에 대한 데이터는 아래 표 A에 나와 있다.
KIF18A 효소 검정: 미세소관-자극된 ATPase 활성 검정은 화합물로 처리한 후 KIF18A 효소 활성을 측정하는 데 사용된다. 화합물은 22-포인트 농도 범위에 걸쳐 DMSO(시그마 인코포레이티드(Sigma Inc))에서 2배 연속 희석되었다. 재조합 인간 KIF18A(1-467 His-태그된) 단백질은 배큘로바이러스 시스템을 사용하여 발현되고, 암젠 인코포레이티드(Amgen Inc)의 친화성 크로마토그래피로 정제되었다. 반응에서 KIF18A 단백질, 미세소관(MT) 및 ATP의 농도는 ADP-GloTM 키나아제/ATPase 검정 키트(프로메가 인코포레이티드(Promega Inc))를 사용하여 표준화된 균질 효소 검정에 최적화되었다. 이 검정은 ATPase 반응에서 형성된 ADP를 측정한다. 반응 버퍼[(15 mM 트리스, pH 7.5(테크노바 인코포레이티드(Teknova Inc)), 10 mM MgCl2(JT 베이커 인코포레이티드(JT Baker Inc)), 0.01% 플루로닉 F-68(라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(Life Technologies Inc)), 1 μM 탁솔(사이토스켈레톤 인코포레이티드(Cytoskeleton Inc)), 및 30 μg/mL 돼지 미세소관(사이토스켈레톤 인코포레이티드)]를 준비한다. 화합물 및 KIF18A 단백질(30 nM)을 준비된 반응 버퍼에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음 ATP(Km에서, 75 μM)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가 15분 동안 인큐베이션한다. ADP-글로(Glo)™ 시약 5 μl 및 반응 혼합물 2.5 μl를 혼합하고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션한다. ADP-글로™ 검출 시약을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션한다. 초발광 모듈(퍼킨 엘머 인코포레이티드(Perkin Elmer Inc))이 있는 엔비젼(EnVision) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 판독한다. 농도-반응 곡선-피팅 및 IC50 측정은 4개 파라미터 로지스틱 회귀 피팅 모델과 함께 진데이터 스크리너(Genedata Screener) 소프트웨어(스탠다드 15.0.1, 진데이터 인코포레이티드(Genedata Inc))를 사용하여 수행되었다.
표 A는 본 발명의 대표적인 화합물로서 본 출원 및 이의 우선 문헌에 예시된 화합물에 대한 데이터를 다음과 같이 제공한다: 화합물명 및 생물학적 데이터. (가능한 경우, uM 단위의 IC50. Ex. #은 실시예 번호를 나타냄)
[표 A]
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
전술한 발명은 명확성과 이해를 위해 예시와 예를 통해 상세하게 설명되었다. 당업자는 첨부된 청구범위의 범주 내에서 변경 및 수정이 실행될 수 있음을 이해한다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도된 것임을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명을 참조하여 결정되어야 하는 것이 아니라, 대신에 하기 첨부된 청구범위를, 이러한 청구범위가 자격을 부여하는 등가물의 전체 범주와 함께 참조하여 결정되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 간행물이 그렇게 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (42)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00134

    (상기 식에서,
    X1은 N 또는 -CR6이고;
    R1은 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -C0-4알크-, -NR11-, -NR11SO2-, -SO2NR11-, -NR11-S(=O)(=NH), -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, C0-4알크-O-, -(C=O)-, -(C=O)NR11-, -C=N(OH)-, 또는 -NR11(C=O)이거나;
    기 -Z-R12는 -N=S(=O)-(R12)2이고, 여기서 2개의 R12 쌍은 대안적으로 이들 각각에 부착된 황 원자와 결합하여 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리를 형성하고;
    R2는 할로 또는 기 -Y-R13이고, 여기서 Y는 -C0-4알크-, -N(C0-1알크)-C0-4알크-, -C(=O)NRaRa(C1-4알크), -O-C0-4알크-, S, S=O, S(=O)2, -SO2NR13, 또는 -S(=O)(=NH)-이고;
    R3은 H, C1-4알크, 또는 C1-4할로알크이고;
    R4는 H, 할로, R4a 또는 R4b이고;
    R5는 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
    R6은 H, 할로, C1-8알크, C1-4할로알크, -O-C1-8알크, 또는 -O-R6a이고; 여기서 R6a는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고;
    R7은 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
    R8은 H, 할로, C1-8알크, C1-4할로알크, -OH, -O-R8a, 또는 -O-R8b이고;
    R9는 H, 할로, C1-8알크, 또는 C1-4할로알크이고;
    Rx는
    Figure pct00135
    Figure pct00136
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10a, R10b, R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j는 H, 할로, R10k, 또는 R10l이거나;
    또는 대안적으로, 각각의 R10a 및 R10b 쌍, R10c 및 R10d 쌍, R10e 및 R10f 쌍, R10g 및 R10h 쌍, 또는 R10i 및 R10j 쌍은, 독립적으로, 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리 스피로를 형성할 수 있고; 여기서 상기 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하고, 추가로 상기 3원, 4원, 5원, 6원 모노사이클릭 고리는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크, CN, -NRaRa, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
    R11은 H, R11a, 또는 R11b이고;
    R12는 H, R12a, 또는 R12b이고;
    R13은 R13a 또는 R13b이고;
    R4a, R8a, R10k, R11a, R12a, 및 R13a는 독립적으로, 각각의 경우에, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa, -C1-6알크NRaRa, -C1-6알크ORa, -C1-6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1-6알크OC(=O)Rb, -C1-6알크C(=O)NRaRa, -C1-6알크C(=O)ORa, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
    R4b, R8b, R10l, R11b, R12b, 및 R13b는 독립적으로, 각각의 경우에, F, Cl, Br, -ORa, -OC1-4할로알크, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 독립적으로, 각각의 경우에, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -ORa, -OC1-4할로알크, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC2-6알크NRaRa, -OC2-6알크ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알크NRaRa, -NRaC2-6알크ORa, -C1-6알크NRaRa, -C1-6알크ORa, -C1-6알크N(Ra)C(=O)Rb, -C1-6알크OC(=O)Rb, -C1-6알크C(=O)NRaRa, -C1-6알크C(=O)ORa, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고;
    Ra는 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 Rb이고;
    Rb는 독립적으로, 각각의 경우에, C1-6알크, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서 C1-6알크는 할로, -OH, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고; 페닐 또는 벤질은 할로, C1-4알크, C1-3할로알크, -OH, -OC1-4알크, -NH2, -NHC1-4알크, -OC(=O)C1-4알크, 또는 -N(C1-4알크)C1-4알크로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, X1이 N이고, 하기 화학식 Ia를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00137
    .
  3. 제1항에 있어서, X1이 -CR6이고, 하기 화학식 Ib를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00138
    .
  4. 제1항에 있어서, R3이 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j가 H, 할로, C1-6알크, 또는 C1-4할로알크이고; 각각의 R10a 및 R10b 쌍이 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 포화된 3원, 4원, 또는 5원 모노사이클릭 고리 스피로를 형성하며; 여기서 상기 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10c, R10d, R10e, R10f, R10g, R10h, R10i, 및 R10j가 H, 메틸, 또는 에틸이고; 각각의 R10a 및 R10b 쌍이 이들 각각에 부착된 탄소 원자와 결합하여 Rx 고리에 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸 고리 스피로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00139
    는 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00140
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 기
    Figure pct00141
    는
    Figure pct00142
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 결합, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-이고;
    R12는
    (a) H;
    (b) 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐,
    Figure pct00143

    Figure pct00144
    ; (여기서 각각의 상기 고리는 로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되고 여기서 각각의 고리는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH, F, 메틸, -CH2OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)OC(CH3)3, NH2, CN, 및 옥소로 치환됨); 또는
    (c) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH, F, -C(=O)OCH3, -NH2, -NH(CH3), 또는 -N(CH3)2로 치환된 C1-6알크로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CN, 또는 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 결합, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-이고;
    (a) R12는 H이거나;
    (b) R12는 옥세타닐, 사이클로프로필이거나; 또는
    (c) R12는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -Z-R12가 -N=S(=O)-(R12)2이고, 여기서 2개의 R12 쌍은 대안적으로 이들 각각에 부착된 황 원자와 결합하여 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 3원, 4원, 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리를 형성하고; 이는 하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00145
    .
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -NHSO2- 또는 -SO2NH-이고; R12는 옥세타닐, 사이클로프로필이거나, R12는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 기 -Z-R12이고, 여기서 Z는 -NHSO2-이고, R12는 -CH2-CH2-OH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로 또는 기 -Y-R13이고, 여기서 Y는 결합, -NH-, -NH-(CH2)0-4-, 또는 -O-(CH2)0-4이고;
    R13은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 바이사이클릭 고리이고, 이는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -OH, -OC1-4할로알크, CN, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되거나; 또는
    R13은 F, Cl, Br, -OH, -OC1-4할로알크, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 포화된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 상기 고리는 0개, 1개, 또는 2개의 N 원자 및 0개 또는 1개의 O 원자를 함유하고, 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -OH, -OC1-4할로알크, CN, R14, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 (a) 할로; (b) 기 -Y-R13(여기서 Y는 결합이고; R13은 모르폴리닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐,
    Figure pct00146
    이고; 여기서 각각의 상기 고리는 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, -OCHF2, CN, 및 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환됨); 또는
    (c) 기 -Y-R13(여기서 Y는 NH, -O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)-(CH2)-, 또는 -O-(CH2)-(CH2)-(CH2)-이고, R13은
    Figure pct00147
    이거나; R13은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, 또는 CN으로부터 선택된 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 기(들)로 치환된 C1-6알크임)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F, Cl, Br, 메틸, CF3, -OH, -OCHF2, CN, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환된 모르폴리닐 또는 피페리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1개, 2개 또는 3개의 메틸 기(들)로 치환된 모르폴리닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 기(들)로 치환된 피페리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00148
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 결합, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -S(=O)(=NH)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -(C=O)-, -(C=O)NH-, 또는 -NH(C=O)-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 (a) H; (b) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, 또는 사이클로프로필로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환된 C1-6알크; 또는 (c) F, Cl, Br, C1-6알크, C1-4할로알크, -C1-6알크OH, -OH, -OCH3, -NH2, 또는 옥소로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기(들)로 치환되는, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 N 원자 및 O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 고리로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제13항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 1,3,4-옥사티아지나닐로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (a) H; (b) 0개, 1개, 2개 또는 3개의 OH 기(들)로 치환된 C1-6알크; 또는 (c) 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 또는 제3항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H 또는 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제10항, 제14항, 제16항, 제21항 내지 제22항, 제24항 내지 제26항, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    ; 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. KIF18a 억제제로 치료될 수 있는 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제32항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 질환은 (a) 방광암, 자궁내막암, 폐 편평세포 암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 뇌암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암의 암으로부터 선택된 고형 또는 혈액 유래 종양, (b) 백혈병, 급성 림프구성(lymphocitic) 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프 계통의 조혈 종양, (c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병으로부터 선택된 골수 계통의 조혈 종양, (d) 섬유육종 및 횡문근육종으로부터 선택된 간엽 기원의 종양, (e) 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종으로부터 선택된 중추 및 말초 신경계의 종양, 또는 (f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증(xenoderoma pigmentosum), 각질가시세포종(keratoctanthoma), 갑상선 여포암 또는 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인, 방법.
  35. 대상체에서 고형 종양의 크기를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 세포에서 KIF18A를 억제하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  38. KIF18a 억제제로 치료될 수 있는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  39. 제38항에 있어서, 질환은 (a) 방광암, 자궁내막암, 폐 편평세포 암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 뇌암, 두경부암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암의 암으로부터 선택된 고형 또는 혈액 유래 종양, (b) 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양세포 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프 계통의 조혈 종양, (c) 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구 백혈병으로부터 선택된 골수 계통의 조혈 종양, (d) 섬유육종 및 횡문근육종으로부터 선택된 간엽 기원의 종양, (e) 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종으로부터 선택된 중추 및 말초 신경계의 종양, 또는 (f) 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암 또는 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인, 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  40. 대상체에서 고형 종양의 크기를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  41. 대상체에서 세포 증식 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  42. 세포에서 KIF18A를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
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