JP2022513972A - Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

ＫＩＦ１８Ａタンパク質を調節し、それにより細胞周期及び細胞増殖のプロセスに影響を及ぼしてがん及びがん関連疾患を治療することができる、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、及びその合成中間体。本発明は、化合物を含む医薬組成物、及びＫＩＦ１８Ａの活性に関連する病状を治療する方法も含む。TIFF2022513972000145.tif36170

Description

本発明は、医薬品の分野に関し、より具体的には、ＫＩＦ１８Ａを調節するのに有用な化合物及び組成物、並びに細胞増殖を管理し、がんを治療するための使用及び方法を対象とする。
がんは、人類を苦しめる最も蔓延した疾患の１つであり、全世界における死亡の主な原因である。多種多様ながんの１つ以上に対する効果的な治療又は治癒を発見するための過去２０～３０年にわたる試みにおいて、多くのグループが多大な時間、労力、及び財源を費やしてきた。しかしながら、現在までに、利用可能ながんの治療及び療法のうちで大きな成功を収めたのはごくわずかのみである。
がんは、多くの場合で無秩序な細胞増殖を特徴とする。細胞周期及び中心体周期全体を通して増殖の進行をコントロールする、細胞経路を司る１つ以上の遺伝子の損傷は、細胞増殖の正常な調整を喪失する原因となり得る。これらの無秩序遺伝子は、事象のカスケードに関与する様々な腫瘍抑制因子又は癌遺伝子タンパク質をコードして、抑制の効かない細胞周期進行及び細胞増殖をもたらす場合がある。細胞周期及び有糸分裂調整、並びに正常分裂細胞及びがん細胞の進行に重要な役割を果たす様々なキナーゼ及びキネシンタンパク質が特定されている。
キネシンは、細胞分裂、並びに細胞内小胞及び細胞小器官の輸送に重要な役割を果たす分子モーターである。有糸分裂キネシンは、紡錘体集合、染色体分配、中心体分離、及び動態のいくつかの態様で役割を果たす（Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，“Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ”１２：５２７－３９，２０１２で考察される）。ヒトキネシンは、いわゆる「モータードメイン」内の配列相同性に基づいて１４のサブファミリーに分類され、このドメインのＡＴＰアーゼ活性は、微小管（ＭＴ）に沿った一方向性運動を駆動する。これらのタンパク質の非モータードメインは、カーゴ結合を司り、「カーゴ」としては、多種多様な膜性細胞小器官、シグナル伝達足場システム（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ）、及び染色体のうちのいずれか１つが挙げられ得る。キネシンは、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを用いて、極性微小管に沿ってカーゴを移動させる。そのため、キネシンは、「プラス末端」又は「マイナス末端」指向性モーターと呼ばれることが多い。
ＫＩＦ１８Ａ遺伝子は、キネシン－８サブファミリーに属し、プラス末端指向性モーターである。ＫＩＦ１８Ａは、正しい染色体の位置決め及び紡錘体張力をコントロールする、キネトコア微小管のプラス末端における動態に影響を及すものと考えられる。ヒトＫＩＦ１８Ａの枯渇により、ＨｅＬａ子宮頸がん細胞において、より長い紡錘体、有糸分裂の中期における染色体オシレーションの増加、及び有糸分裂紡錘体集合チェックポイントの活性化がもたらされる（ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７）。ＫＩＦ１８Ａは、がん治療のための実行可能な標的であると思われる。ＫＩＦ１８Ａは、結腸がん、乳房がん、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、頭部がん、頚部がん、子宮頚部がん、及び卵巣がんが挙げられるがこれに限定されない様々なタイプのがんにおいて過剰発現する。更に、ＫＩＦ１８Ａの遺伝子欠失若しくはノックダウン、又は阻害は、がん細胞株中で有糸分裂紡錘体装置を生じさせる。具体的には、ＫＩＦ１８Ａの阻害は、中間期における有糸分裂スリップ後に、有糸分裂細胞停止、アポトーシスを介した有糸分裂中の細胞死を促進し得る既知の脆弱性、有糸分裂カタストロフ、又は多極性により駆動される致命若しくは致死を誘起することが発見されている。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害剤を発見することにおける強い関心が存在する。
そのため、ＫＩＦ１８ＡのＡＴＰアーゼ活性の阻害は、新規な抗がん剤を開発するための有望なアプローチである。
Ｏ．Ｒａｔｈ ａｎｄ Ｆ．Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，１２：５２７－３９，２０１２ ＭＩ Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７，４８８－９８，２００７
本発明は、がん、炎症、又は毛様体病変（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）を含むＫＩＦ１８Ａ媒介症状及び／又は疾患を治療するための、単独又は微小管との結合複合体中でＫＩＦ１８Ａタンパク質の調節に有用な新規な部類の化合物を提供する。
本発明によって提供される化合物は、ＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、及び、特にＫＩＦ１８Ａ阻害活性を有する。この目的のために、本発明はまた、非限定的にがんが挙げられるＫＩＦ１８Ａ媒介疾患及び障害の療法的、予防的、急性、又は慢性治療のための医薬組成物又は薬剤の調製及び製造における、これらの化合物、及びその薬学的に許容される塩の使用を提供する。よって、本発明の化合物は、抗がん薬剤の製造において有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造プロセス、及びこうしたプロセスに有用な中間体を提供する。
実施形態１では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2022513972000002
 の化合物、又は任意のその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１はＮ又は－ＣＲ６であり、
Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは－Ｃ０－４ａｌｋ－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１１－、－ＮＲ１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、Ｃ０－４ａｌｋ－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）であるか、或いは
基－Ｚ－Ｒ１２は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１２）２であり、式中、２つのＲ１２の対は、二者択一的にこれらのそれぞれに付着した硫黄原子と結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができ、
Ｒ２はハロ又は基－Ｙ－Ｒ１３であり、式中Ｙは－Ｃ０－４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ０－１ａｌｋ）－Ｃ０－４ａｌｋ－、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１－４ａｌｋ）、－Ｏ－Ｃ０－４ａｌｋ－、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、－ＳＯ２ＮＲ１３、又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－４ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｒ４ａ、又はＲ４ｂであり、
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、Ｃ１－８ｈａｌｏａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１－８ａｌｋ、又は－Ｏ－Ｒ６ａであり、式中、Ｒ６ａは、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環であり、
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ８ａ、又は－Ｏ－Ｒ８ｂであり、
Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒｘは、
Figure 2022513972000003
 からなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれはＨ、ハロ、Ｒ１０ｋ、又はＲ１０ｌであるか、
或いは、二者択一的に、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄの対、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの対、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｈの対、又はＲ１０ｉ及びＲ１０ｊの対はそれぞれ独立して、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、Ｒｘ環に対するスピロである飽和又は部分飽和３、４、５、６員単環式環を形成し得、上記の３、４、５、６員単環式環は、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有し、更に、上記の３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され、
Ｒ１１はＨ、Ｒ１１ａ、又はＲ１１ｂであり、
Ｒ１２はＨ、Ｒ１２ａ、又はＲ１２ｂであり、
Ｒ１３はＲ１３ａ又はＲ１３ｂであり、
Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ｋ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＯＲａ、Ｃ１－６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ｌ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１３ｂは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋからなる群から選択され、
Ｒ１４は、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１－６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含有する飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
Ｒａは、独立して、各場合において、Ｈ又はＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各場合において、Ｃ１－６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、Ｃ１－６ａｌｋは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１－４ａｌｋ）Ｃ１－４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換され、フェニル又はベンジルは、ハロ、Ｃ１－４ａｌｋ、Ｃ１－３ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１－４ａｌｋ）Ｃ１－４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換される。
実施形態２では、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2022513972000004
 を有する、Ｘ１がＮである化合物を提供する。
実施形態３では、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022513972000005
 を有する、Ｘ１が－ＣＲ６である化合物を提供する。
実施形態４では、本発明は、Ｒ３がＨ又はメチルである化合物を提供する。好ましくは、Ｒ３はＨである。
実施形態５では、本発明は、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対のそれぞれが、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、Ｒｘ環に対するスピロである飽和３、４、又は５員単環式環を形成し、上記の環は、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、化合物を提供する。
実施形態６では、本発明は、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれが、Ｈ、メチル、又はエチルであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対のそれぞれが、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、Ｒｘ環に対するスピロであるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成する、化合物を提供する。
実施形態７では、本発明は、実施形態１～６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、基
Figure 2022513972000006
 は、
Figure 2022513972000007
 から選択される。
実施形態８では、本発明は、実施形態１～７に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、基
Figure 2022513972000008
 は、
Figure 2022513972000009
 である。
実施形態９では、本発明は、実施形態１～８に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、Ｚは結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
Figure 2022513972000010
 （式中、各環は、０、１、２、又は３個のＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、ＣＮ、及びオキソによって置換される）；又は
（ｃ）０、１、２、若しくは３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、若しくは－Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されるＣ１－６ａｌｋから選択される。
実施形態１０では、本発明は、実施形態１～９に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、Ｚは不在、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、
（ａ）Ｒ１２はＨであるか、
（ｂ）Ｒ１２は、オキセタニル、シクロプロピルであるか、或いは
（ｃ）Ｒ１２は、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである。
実施形態１１では、本発明は、実施形態１～１０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、基－Ｚ－Ｒ１２は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１２）２であり、式中、２つのＲ１２の対は二者択一的に、これらのそれぞれに付着した硫黄原子と結合して、
Figure 2022513972000011
 から選択される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができる。
実施形態１２では、本発明は、実施形態１～１１に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１は基－Ｚ－Ｒ１２であり、Ｚは－ＮＨＳＯ２－又は－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｒ１２は、オキセタニル、シクロプロピルであるか、或いはＲ１２は、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである。
実施形態１３では、本発明は、実施形態１～１２に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１は基－Ｚ－Ｒ１２であり、Ｚは－ＮＨＳＯ２－であり、Ｒ１２は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨである。
実施形態１４では、本発明は、実施形態１～１３に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２はハロ又は基－Ｙ－Ｒ１３であり、Ｙは結合、－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－４－、又は－Ｏ－（ＣＨ２）０－４であり、Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環であるか、或いは
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである。
実施形態１５では、本発明は、実施形態１～１４に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は飽和５又は６員単環式環であり、各上記の環は、０、１、又は２個のＮ原子及び０又は１個のＯ原子を含有し、各上記の環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される。
実施形態１６では、本発明は、実施形態１～１５に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、（ａ）ハロ；（ｂ）基－Ｙ－Ｒ１３であって、式中、Ｙは結合であり、Ｒ１３は、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、
Figure 2022513972000012
 であり、各上記の環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びオキソから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換される、基－Ｙ－Ｒ１３、又は（ｃ）基－Ｙ－Ｒ１３であって、式中、ＹはＮＨ、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）－、－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－、若しくは－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－であり、Ｒ１３は、
Figure 2022513972000013
 であるか、又はＲ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである、基－Ｙ－Ｒ１３である。
実施形態１７では、本発明は、実施形態１～１６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されるモルホリニル又はピペリジニルである。
実施形態１８では、本発明は、実施形態１～１７に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、１、２、又は３個のメチル基によって置換されるモルホリニルである。
実施形態１９では、本発明は、実施形態１～１８に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、１、２、又は３個のフルオロ基によって置換されるピペリジニルである。
実施形態２０では、本発明は、実施形態１～１９に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２は、
Figure 2022513972000014
 である。
実施形態２１では、本発明は、実施形態１～２０に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｚは、結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）＜（Ｒａ）２（式中、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、メチル、又はイソプロピルからなる群から選択される）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－である。
実施形態２２では、本発明は、実施形態１～２１に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１２は、（ａ）Ｈ；（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、若しくはシクロプロピルから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋ；又は（ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、若しくはオキソから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換される、０、１、２、若しくは３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０若しくは１個の原子を含有する、飽和、部分飽和、若しくは不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式環から選択される。
実施形態２３では、本発明は、実施形態１～２２に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、又は１，３，４－オキサチアジナニルから選択される。
実施形態２４では、本発明は、実施形態１～２３に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４は、（ａ）Ｈ；（ｂ）０、１、２、若しくは３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋ；又は（ｃ）シクロプロピルから選択される。
実施形態２５では、本発明は、実施形態１～２４に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４はメチルである。
実施形態２６では、本発明は、実施形態１～２５に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ５はＨである。
実施形態２７では、本発明は、実施形態１～２６に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ６はＨ又はＦである。
実施形態２８では、本発明は、実施形態１～２７に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ７はＨ又はＦである。
実施形態２９では、本発明は、実施形態１～２８に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ８はＨである。
実施形態３０では、本発明は、実施形態１～２９に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ９はＨである。
実施形態３１では、本発明は、以下：
Figure 2022513972000015
Figure 2022513972000016
Figure 2022513972000017
Figure 2022513972000018
Figure 2022513972000019
 から選択される化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は任意のその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ａでは、本発明は、Ｎ－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｂでは、本発明は、Ｎ－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｃでは、本発明は、Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｄでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｅでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｆでは、本発明は、（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｇでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｈでは、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｉでは、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｊでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（エチルスルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｋでは、本発明は、Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｌでは、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｍでは、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｎでは、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｏでは、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｐでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｑでは、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｒでは、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｓでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｔでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｕでは、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｖでは、本発明は、（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｗでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｘでは、本発明は、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｙでは、本発明は、２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ｚでは、本発明は、（Ｎ１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ａａでは、本発明は、４－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
副実施形態３１ａｂでは、本発明は、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態３２では、本発明は、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
実施形態３３では、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための方法であって、治療的有効量の実施形態１～３１に記載の化合物、又は実施形態３１に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
実施形態３４では、本発明は、実施形態３３の方法を提供し、上記の症状は、（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、脳、頭頚部、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される固形又は血液学的起因の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、又はカポジ肉腫からなる群から選択されるがんである。
副実施形態３４ａでは、本発明は、実施形態３３の方法を提供し、上記の症状は、黒色腫、前立腺がん、子宮頸がん、乳房がん、結腸がん、肉腫、又は白血病からなる群から選択されるがんである。Ｚｈａｎｇ Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｆ１８Ａ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０ Ｓｅｐ；３１（９）：１６７６－８４．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃａｒｃｉｎ／ｂｇｑ１３４．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｌ １を参照されたい。（１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｉｎａｔｌａｓ．ｏｒｇ／ＥＮＳＧ０００００１２１６２１－ＫＩＦ１８Ａ／ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；（２）Ｎａｇａｈａｒａ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｋｉｎｅｓｉｎ １８Ａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１２９，２５４３－２５５２（２０１１）ＶＣ ２０１１ ＵＩＣ；及び（３）Ｙｕ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｉｎｅｓｉｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１１６：５１５０－６０．ＶＣ ２０１０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙも参照されたい。副実施形態３４ｂでは、本発明は、実施形態３３の方法を提供し、上記の症状は、実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、又は（ｆ）で指定されたがんのうちいずれか１つである。
実施形態３５では、本発明は、対象における固形腫瘍の寸法を減少させる方法を提供し、方法は、治療的有効量の実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、又は実施形態３２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
実施形態３６では、本発明は、対象における細胞増殖障害を治療する方法を提供し、方法は、治療的有効量の実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、又は実施形態３２に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
実施形態３７では、本発明は、細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態３２に記載の組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
実施形態３８では、本発明は、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、若しくは上記の化合物の薬学的に許容される塩、又は実施形態３２に記載の医薬組成物の使用を提供する。
実施形態３９では、本発明は、実施形態３８の使用を提供し、症状は、（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、脳、頭頚部、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される固形又は血液学的起因の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、又はカポジ肉腫からなる群から選択されるがんである。
副実施形態３９ａでは、本発明は、実施形態３３の使用を提供し、上記の症状は、実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、又は（ｆ）で指定されたがんのうちいずれか１つである。
実施形態４０では、本発明は、対象における固形腫瘍の寸法を減少させるための薬剤の調製における、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、若しくは上記の化合物の薬学的に許容される塩、又は実施形態３２に記載の医薬組成物の使用を提供する。
実施形態４１では、本発明は、対象における細胞増殖障害を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、若しくは上記の化合物の薬学的に許容される塩、又は実施形態３２に記載の医薬組成物の使用を提供する。
実施形態４２では、本発明は、細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害するための薬剤の調製における、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物、若しくは上記の化合物の薬学的に許容される塩、又は実施形態３２に記載の医薬組成物の使用を提供する。
実施形態４３では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
実施形態４４では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法において使用される中間体化合物を提供する。
いずれかの実施形態に対する上記参照は、その副実施形態のいずれか又は全てを含むことが意図されることを理解されたい。例えば実施形態３１に対する参照は、副実施形態３１ａ～３１ａｂに対する参照を含む。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で優位を占める原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、本発明の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３８Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質組織分布の研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有用である。
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体での置換により、代謝安定性が高まることから生じる、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの特定の治療上の利点を得ることができるため、一部の状況では好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本発明の具体的実施形態としては、下記の実施例に例示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、及びその他の誘導体が挙げられる。
特に指示がない限り、以下の定義は本明細書及び請求項中に見出される用語に適用される。
「Ｃα－βａｌｋ」は、分岐鎖若しくは直鎖関係、又は３つの任意の組み合わせで最小限のα及び最大限のβ炭素原子を含み、α及びβは整数を表す、アルキル基を意味する。本項に記載されるアルキル基は、１つ又は２つの二重又は三重結合も含有し得る。Ｃ０ａｌｋの表記は、直接結合を指す。Ｃ１－６アルキルの例としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：
Figure 2022513972000020
単独又は組み合わせでの「ベンゾ基」は、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、そのうち１つの表現は、別の環に隣接して結合すると、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどのベンゼン様環を形成する－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－である。
用語「オキソ」及び「チオキソ」は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニル中にあるような）及び＝Ｓ（チオカルボニル中にあるような）を表す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「Ｃα－βｈａｌｏａｌｋ」とは、ａｌｋ鎖に結合した任意の数（少なくとも１つ）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩによって置換された上記のａｌｋ基を意味する。
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａなどとしては、２つのＲａ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、
Figure 2022513972000021
 などの基が挙げられる。
基Ｎ（Ｃα－βａｌｋ）Ｃα－βａｌｋ（式中α及びβは上記で定義される通りである）としては、２つのＣα－βａｌｋ基が共に、任意選択的にＮ、Ｏ、又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、これとしては、
Figure 2022513972000022
 などの基が挙げられる。
「二環式環」とは、２つの接合した環を特徴とする基を意味する。二環式環は、炭素環式（全ての環原子が炭素である）であってもよく、複素環式（環原子が、炭素原子に加えて、例えば１、２、又は３個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳからなる）であってもよい。２つの環は両方とも、脂肪族（例えばデカリン及びノルボルナン）であってもよく、若しくは芳香族（例えばナフタレン）であってもよく、又は脂肪族と芳香族との組み合わせ（例えばテトラリン）であってもよい。二環式環としては、（ａ）スピロ環化合物が挙げられ、ここで２つの環は、通常は四級炭素である１つのみの単一の原子、すなわちスピロ原子を共有する。スピロ環化合物の例としては、
Figure 2022513972000023
 （ｂ）２つの環が２つの隣接する原子を共有する縮合二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。換言すると、環は１つの共有結合を共有し、すなわち、橋頭原子は直接接続される（例えばα－ツジェン及びデカリン）。縮合二環式化合物の例としては、
Figure 2022513972000024
 及び（ｃ）２つの環が３つ以上の原子を共有して少なくとも１つの原子を含む架橋によって２つの橋頭原子を分離させる架橋二環式化合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、それぞれが５つの炭素原子のうち３つを共有するシクロペンタン環の対として考えられ得る。架橋二環式化合物の例としては、
Figure 2022513972000025
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」又は「炭素環式」とは、それ自体で、又はその他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、「Ｃα－βａｌｋ」の環状バージョンを含む環を意味する。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
「複素環」又は「複素環式」とは、少なくとも１つの炭素原子、並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのその他の原子を含む環を意味する。本特許請求の範囲に見出すことのできる複素環の例としては、
Figure 2022513972000026
 が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」とは、従来の手段によって調製された塩を意味し、これらは当業者に周知されている。「薬理学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない、無機及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物が、カルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基にとって好適な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知されており、これとしては、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加的な例は、以下、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
「飽和、部分飽和、又は不飽和」は、水素で飽和した置換基、水素で全く飽和されない置換基、及び水素で部分的に飽和した置換基を含む。
「離脱基」とは、一般的には、アミン、チオール、又はアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。こうした離脱基は、当技術分野において周知されている。こうした離脱基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい離脱基は、必要に応じて本明細書で示される。
「保護基」は、一般的には、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどといった選択された反応基が、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などといった望ましくない反応を受けることを防ぐために用いられる、当該技術分野で周知される基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書で示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで任意選択的に置換され得るベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリル、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニルなどが挙げられる。好ましくは６～１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。一級アミノ基がアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得るなど、同じアミノ基を保護するために保護基の混合物を使用することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、例えば１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどの複素環を形成することもでき、これらの複素環基は隣接するアリール及びシクロアルキル環を更に含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二、又は三置換され得る。アミノ基はまた、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することにより、酸化などの望ましくない反応から保護され得る。アミノ酸保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基。ｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシ及びメルカプト基の保護にも適する。
シリル保護基は、１つ以上のアルキル、アリール、及びアラルキル基により任意選択的に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２－ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２－ビス（ジメチルシリル）エタン及び、及びジフェニルメチルシリルが挙げられるがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化により、モノ又はジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ－トリシリル誘導体がもたらされ得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応工程として、又はアルコール基との反応中にインサイチュで、例えば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、又はそれらのイミダゾール若しくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去方法は、当業者に周知される。また、これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、又はアミノ酸エステルから調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステル、又はアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知される。
保護基は、分子の残部に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は当該技術分野で周知されており、これとしては、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、又はこれらの混合物などの好適な溶媒系中でパラジウム炭素を使用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を伴う。ｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの適切な溶媒系中でＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機又は有機酸を使用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知される加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。
本発明の化合物は、以下の例で例示される、環式及び非環式アミジン及びグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性型で存在し得る基を含む場合があり：
Figure 2022513972000027
 本明細書では１つの形態が命名、記載、表示、及び／又は請求されるが、全ての互変異性型が、こうした命名、記載、表示、及び／又は請求に本質的に含まれるものとすることに留意されたい。
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって検討される。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのインビボ生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる、活性又は非活性化合物である。プロドラッグの製造及び使用に伴う適合性及び技術は当業者に周知される。エステルを伴うプロドラッグに関する概論は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの種々のエステルが挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬剤は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、及び使用を開示している。
本明細書及び特許請求の範囲は、「～及び～から選択される」及び「～又は～である」の表現を用いる、化学種の列挙が含まれる（マーカッシュグループと称される場合もある）。この用語が本願で使用される場合、特に明記しない限り、グループ全体、若しくはその任意の単一構成要素、又はその任意のサブグループを含むことが意図される。この表現の使用は、単に省略表現目的であり、必要に応じて、個別の要素又はサブグループの除外を決して制限するものではない。
医薬組成物、投薬、及び投与経路
更に、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与について、以下でより詳細に説明する。
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。
語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当技術分野で知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、アルファ－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩は又、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸との、及び又フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
本明細書で開示した化合物を含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
経口投与のために、好適な組成物は、本明細書で開示した化合物と、当技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書で開示した化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知されており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、並びに様々な製剤タイプのための担体であり得る。
治療的有効量の本明細書で開示した化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態にある。
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバントなどの機能性固体及び／又は機能性固体担体を更に含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１～約９５％の化合物、好ましくは約１５～約９０％の化合物を含有することができる。
液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールを更に含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示した化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示した化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
治療的有効量の本明細書で開示した化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書で開示した化合物に加えて等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含有することができる。
注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な通針性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
無菌の注射剤は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。更に、徐放性アプローチは、胃腸管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
本明細書で開示した化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。更に、化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。
本明細書で開示した化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含有する）などの直腸用組成物中で製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、（例えば、皮下又は筋肉内）注入によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
特に、本明細書で開示した化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュールにおいて、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
獣医学的使用のために、本明細書で開示した化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
いくつかの実施形態では、ＫＩＦ１８Ａ関連障害の治療において、本明細書で開示した化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、本明細書で開示した化合物、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は本明細書で開示した化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
「治療的有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療的有効量の本明細書で開示した化合物は、対照と比較してＫＩＦ１８Ａ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％減少させる。
投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、同時治療の種類（存在する場合）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。個々の必要性は、変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。このような用量は、単一用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
本明細書で使用するとき、用語「がん」及び「がん性」は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする哺乳類の生理条件を指すか又はそれを説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたがんのより具体的な例として、扁平上皮細胞癌、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳房がん、結腸癌、及び頭頚部がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんが挙げられる。本明細書で使用される用語「がん」は、いかなる疾患の一具体的形態にも限定されないが、本発明の方法は、無秩序なレベルのＫＩＦ１８Ａを伴うこと、又は適切な染色体分離及び哺乳動物中での生存に関してＫＩＦ１８Ａに依存することが判明しているがんに特に効果的であるものと思われる。
本明細書で使用するとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、治癒的療法、予防的療法、及び防止的療法が挙げられるがこれらに限定されない療法を指す。予防的治療は、一般的に、個体において、障害全体の開始を防止すること、又は障害の臨床的に明白となる前の段階の開始を遅延させること、のいずれかを構成する。
本明細書で使用するとき、用語「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコを含む任意の「患者」、「対象」、又は「哺乳動物」を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
用語「含む」は、示された構成要素を含むが、他の要素を排除しないオープンエンドであることを意味する。
用語「式Ｉ」は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）などといった任意のサブ式を含む。
ＫＩＦ１８Ａ阻害剤を使用する方法
本開示は、一般にはＭＴベースのＫＩＦ１８Ａ調節活性、具体的には阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の一実施形態では、対象においてＫＩＦ１８Ａタンパク質を調節する方法が提供され、方法は、対象に有効投薬量の式Ｉの化合物を投与することを含む。そのため、本発明の化合物は、無制御な細胞成長、異常な細胞周期調整、中心体異常（構造的及び／又は数的な、フラグメンテーション）を含む細胞増殖障害の治療に使用され得る。余分な中心体（＞２）の蓄積を伴うその他の疾患又は障害としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連新生物形成を含むＨＰＶ感染症が挙げられる。化合物はまた、繊毛関連疾患、及び男性用避妊薬として使用され得る半数体生殖細胞集団を切除することにも有用である。
加えて、本発明の化合物は、限定はされないが、がん、及びその他のＫＩＦ１８Ａ媒介疾患又は障害の防止又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（扁平上皮細胞及び小細胞肺がんを含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）のがんが挙げられるがこれらに限定されない癌腫などの様々な固形及び血液学的起因の腫瘍；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びにその他の肉腫、例えば軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）；並びにその他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、及びカポジ肉腫を含む）の治療に有用となる。
本発明の化合物はまた、固形腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性肋膜又は心膜滲出、並びに悪性腹水などのがん関連適応症の治療にも有用である。
血管形成に影響を与えるキネシンを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び療法にも有用である。具体的には、これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に運動器官における症状、特に、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、若しくは関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；傍腫瘍性症候群若しくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁した滲出液、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性硬皮症、若しくは混合膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分において又はその内部で生存する病原体が認められない）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症；又はこれらの更なる任意の組み合わせなどの、炎症性疾患の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈及び脳側副動脈、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障及び糖尿病性網膜症若しくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような病状に対する活性剤として用いることもできる。加えて、これらの化合物のうちいくつかは、固形腫瘍、悪性腹水、造血器がん及び過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーヴズ病）、並びに嚢胞（例えば卵巣支質の血管過剰増生、多嚢胞性卵巣症候群の特徴（スタイン－レーベンタール症候群））に対する活性剤として使用することができるが、これは、こうした疾患が成長及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするためである。
ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌ、及びネコを含む動物を本発明により提供される化合物で治療することが可能である。
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬品として服用又は投与することができるが、これらは、１つ以上の本発明の化合物と併用してもよく、又は他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。併用剤として投与する場合、治療剤を同時若しくは異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化してもよく、又は治療剤を単一の組成物として与えてもよい。
本発明の化合物及び別の医薬品の使用を定義する上での語句「併用療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ－ｔｈｅｒａｐｙ）」）は、薬剤併用の有益な効果を提供する投与計画における逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、且つこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中又は複数の各薬剤の個別のカプセル中などでの、実質的に同時のこれら薬剤の併用投与を包含するものでもある。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法、小分子標的化剤（例えばＰＡＲＰ阻害剤、キナーゼ阻害剤）、治療抗体（例えば裸及び薬剤複合体）、免疫療法抗体（チェックポイント阻害剤、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ）、及び抗新生物又は細胞毒性剤などを用いた、がんの防止又は治療分野の当業者に既知の追加の療法と組み合わせてもよい。
固定用量として製剤化される場合、こうした併用製品は、許容される投与量範囲内で本発明の化合物を用いる。併用製剤が不適当である場合は、式Ｉの化合物はまた、既知の抗がん又は細胞毒性剤と共に逐次的に投与されてもよい。本発明は、投与の順序において限定されず、本発明の化合物は、既知の抗がん又は細胞毒性剤の投与前に、投与と同時に、又は投与後に投与され得る。
併用薬剤化学療法による新生物形成の治療に選択される、商業用途で、臨床評価で、且つ前臨床開発で利用可能な抗がん剤が多数存在する。こうした薬剤は、抗生物質型剤、アルキル化及びアルキル化様剤、抗有糸分裂剤、標的小分子剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的剤、抗血管形成剤、インターフェロン型剤、並びにその他の剤の分類などのいくつかの主要分類に分けられる。
本開示は、他の経路若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤又は更に標的酵素の重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法も提供する。一態様では、そのような治療としては、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１種以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体、標的小分子剤、及び放射線治療と、の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
現在、多くの化学療法剤が当技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシン、並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル、Ｎａｂ－パクリタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調整又は阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンなどのプラチナアナログ；エトポサイド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシン Ｃ；ミトキサントロン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；トポテカン；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン四硝酸塩、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、Ｉｂｒａｎｃｅ；リボシクリブ、Ｋｉｓｑａｌｉ；アベマシクリブ、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ）などの一般的に処方される抗がん薬と併用することができる。
本開示は更に、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために、又は過剰増殖性障害を治療するために、本明細書で提供する化合物若しくは医薬組成物と放射線療法とを併用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当技術分野で公知であり、それらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。
放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的若しくは一時的組織内小線源療法を含む、数種の方法のうちの１つ、又はこれらの方法の組み合わせによって施すことができるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「小線源療法」は、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位の、又はその付近で身体に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物及び医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載され、これらの全てが参照により全体として本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性を殆ど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）に対してＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。
本発明の化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ－１ａ、天然インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム－８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー若しくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法でも使用され得る。
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に更に使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
いくつかの実施形態では、併用薬は少なくとも１種の抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組み合わせ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それにより細胞死を促進するか又は細胞成長を停止し得る。
例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、又はそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば、受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むことができる。
他の抗血管形成剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；米国特許第５，７２８，８１３号明細書；米国特許第５，９６９，１１０号明細書；米国特許第６，５９６，８５２号明細書；米国特許第６，２３２，４４７号明細書；米国特許第６，０５７，１２４号明細書、及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；アネコルタブ酢酸エステル（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管形成剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ，Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ，ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ， Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ， Ｊａｐａｎ第０２２３３６１０号公報）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ，ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ誘導抗血管形成剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；，シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子ベースのワクチン、ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ， Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ， Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－α阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ，ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（Ｓａｎｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、タケダ、日本及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ， Ｊａｐａｎ）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；がん療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫアンギオ（ＺＫ Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（Ｔａｉｓｈｏ， Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ， Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド類（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。
がんの治療に用いることができ、且つ本発明の１つ以上の化合物と併用することのできる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンα；ダルベポエチンα；パニツムマブ；ペグフィルブラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、などの天然産物、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビン）パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン並びにクロラムブシル）エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、メトトレキサート）ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＡＭＧ ９００、ＡＺＤ－１１５２）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニストが挙げられ得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体が挙げられ得る。
本発明の化合物は、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせても使用され得る。
ある種の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせても使用され得る。悪心を治療するために使用され得る薬剤の例としては、次の：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、及び抗免疫療法（ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤を含むもの）、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥから選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日公開の欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日公開の欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日公開の国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日発行の米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日公開の国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日公開の欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日公開の国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日公開の欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日公開の国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日公開の独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日公開の国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日公開の欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日公開の国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日公開の国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日公開の国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日公開の国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日公開の国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日公開の国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日公開の国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日公開の国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日発行の米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日発行の米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日発行の米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日公開の国際公開第９９／３５１３２パンフレット；１９９９年２月１８日公開の国際公開第９９／０７７０１パンフレット及び１９９２年１１月２６日公開の国際公開第９２／２０６４２パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。従って、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、前掲）、又はＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
ＭＥＫ阻害剤としては、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２及びＰＤ－３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７－ヒドロキシワートマニンアナログ、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載される）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載される）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載される）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ１０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ－２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４：４３９４－９）が挙げられるが、これに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン（ｄｉｈｙｄｒｏｒａｐａｎｙｃｉｎ）及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
免疫療法には、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらとしては、以下のものが含まれる：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に）、ａｎｔｉ－ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに）、アタシセプト（ＴＡＣＩに）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４に）。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。
ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載した化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。従って、いくつかの実施形態では、本開示の１種以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は個別に投与される。この併用投与は、同じ剤形の２種の薬剤の同時投与、個別の剤形の同時投与及び個別の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載した化合物及び上記薬剤の何れかを同じ剤形で一緒に製剤化し、同時投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤の何れかを同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は、個別の製剤中に存在している。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。個別の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は、数分間の間隔、又は数時間の間隔、又は数日の間隔で投与される。
本発明の一態様として、個別に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせにより、疾患／状態を治療することが検討されているため、本発明は、個別の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに更に関する。本キットは、２種の個別の医薬組成物：本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。本キットは、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋等、個別の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱及びバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、個別の成分の使用のための説明書を含む。キット形態は、個別の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医療専門家により所望される場合に特に有利である。
実験
略語：本明細書では、下記の略語を使用することができる。
Figure 2022513972000028
Figure 2022513972000029
別段の断りがない限り、全ての物質は、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。別段の指示がない限り、全ての部は重量基準であり、温度は摂氏温度単位である。全てのマイクロ波補助反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを（商標）用いて実施した。全ての化合物は、これらの割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点はＢｕｃｈｉ機器上で判定し、補正しない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化技術により測定した。全ての実施例を、高速液体クロマトグラフィーで判定して＞９０％に精製した。特に明記しない限り、反応は室温で実行した。
本発明の化合物の合成では、特定の離脱基の使用が望ましいことがあり得る。「離脱基」（「ＬＧ」）という用語は、一般に、求核試薬によって置換可能な基を指す。そのような離脱基は、当技術分野において周知である。離脱基の例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
以下に示す実施例では、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
液体に関してパーセント（％）が用いられる場合、これは溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に用いられる場合、これは固体組成物パーセントである。市販業者から入手した材料は、典型的には更に精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な試薬を伴う反応は、典型的には窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。純度は２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～１００％のＣＨ３ＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中１０～９０％のＣＨ３ＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的には、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いて実施した。１Ｈ ＮＭＲは、雰囲気温度で、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）４００ＭＨｚ分光計上で記録した。全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告される。データを以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重項）、結合定数、及び陽子の数。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データを、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍにＵＶ検出、並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００Ｓｅｒｉｅｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）ＬＣ／ＭＳ上で判定した。
この一般合成の項における明確さのために、本発明の概要で定義される式（Ｉ）の化合物は、以下の環Ａｒ１及び環Ａｒ２を含有するように概略的に描写され得：
Figure 2022513972000030
 式中、基－ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－はリンカーであり、環Ａｒ１はリンカーの左側に位置し、環Ａｒ２はリンカーの右側に位置する。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、以下の３つの一般的工程を介して合成することができる：
工程１：環Ａｒ１化合物の調製。
工程２：環Ａｒ２化合物の調製。
工程３：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング。
下記の一般的スキームＡ～Ｅは、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断力の範囲内で必要に応じて修正できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。
スキームＡ
スキームＡによれば、一実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物は、以下の通りに合成することができる。
工程１ａ：環Ａｒ１化合物の調製：
Figure 2022513972000031
 工程１ａ：環Ａｒ１化合物の調製：化合物Ａ－１（式中、Ｗ１はハロゲン、例えばフルオロ又はクロロである）を、好適な塩基の存在下、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、Ｒ２基を含有する薬剤と反応させて、化合物Ａ－２を形成することができる。化合物Ａ－１は市販されており、又は当業者により既知の方法によって合成することもできる。化合物Ａ－１の例としては、２－クロロピリミジン－４－アミン、２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン、２－フルオロ－６－メチルピリジン－４－アミン、２－クロロピリジン－４－アミン、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－アミン、２－クロロ－６－エチルピリミジン－４－アミン、又は２－クロロ－６－シクロプロピルピリミジン－４－アミンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２試薬の例としては、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールが挙げられるが、これらに限定されない。塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
工程１ｂ：環Ａｒ１化合物の調製：
Figure 2022513972000032
 或いは、工程１ａで定義された化合物Ａ－１は、好適な有機ホウ素Ｒ２試薬（Ｒ２－ＢＹ２、式中、Ｙは有機官能基である）、例えば２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は２－（４－フルオロシクロペント－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、並びに好適なパラジウム触媒及び塩基、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物及び三塩基性リン酸カリウムを用いた鈴木クロスカップリング反応を介して、工程１ａで定義された化合物Ａ－２に変換することもできる。この工程に続いて、水素ガスの存在下で、Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒及び水素源によって還元して、化合物Ａ－２を形成する。この代替の鈴木反応は、基Ｒ２が炭素－炭素結合を介してＡｒ１環に連結されているときに用いることができる。
工程２ａ：環Ａｒ２化合物の調製：
Figure 2022513972000033
 工程２ａでは、化合物Ａ－３（式中、Ｗ２及びＷ３のそれぞれは、独立してハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどといった好適な有機溶媒中で、（１）６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、（２）４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩、（３）３，４，４－トリメチルピペリジン塩酸塩、（４）４－メチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩、又は（５）７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩などのＲｘ試薬と反応させて、化合物Ａ－４を形成することができる。
工程３ａ：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング、及びそれに続くＲ１の導入：
Figure 2022513972000034
 工程３ａでは、工程２ａから得られた化合物Ａ－４を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中で、酸塩化物（ＣＯＣｌ）２又はＳＯＣｌ２などの活性化剤と反応させて、酸塩化物誘導体を形成することができ、続いてこれを化合物Ａ－２と反応させて、化合物Ａ－５を形成することができる。或いは、化合物Ａ－２は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、カルボニルジイミダゾール、及びポリホスホン酸無水物などのカップリング試薬の存在下で、工程２ａから得られた化合物Ａ－４と直接連結してもよい。通常の能力を有する合成化学者は、他のカップリング剤を使用してもよいことを容易に理解するであろう。ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒及び（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）エチル２－スルファモイルプロパノエート、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールなどのＲ１試薬の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によるハロゲン基Ｗ３の更なる操作を用いて、化合物（Ｉ）を形成することができる。通常の能力を有する化学者は、工程３ａに示すものなどのカップリング反応は、様々な既知の条件下で実施することができることを容易に理解するであろう。
スキームＢ
工程１ａ又は１ｂ：環Ａｒ１化合物の調製：上記のスキームＡを参照されたい
工程２ｂ：環Ａｒ２化合物の調製：
Figure 2022513972000035
 スキームＢは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を形成する代替的方法を提供する。スキームＡに記載された工程１ａ又は工程１ｂの後で、基Ｒ１は、或いは、スキームＡにあるように工程３ａではなく工程２ｂで環Ａｒ２に導入してもよい。工程２ｂによれば、化合物Ｂ－１（式中、Ｗ４及びＷ５のそれぞれは、独立してハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである）は、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどの適切なカルボン酸保護基（ＰＧ１試薬）と反応させてメチルエステルを形成するか、又はその他の適切な保護基と反応させてベンジルエステルなどのその他のエステルを形成して、化合物Ｂ－２を形成することができ、ここでＷ４及びＷ５のそれぞれは、化合物Ｂ－１で定義される通りである。続いて、化合物Ｂ－２を、ＮＭＰ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＭＳＯなどといった好適な有機溶媒中で、６－アザスピロ［２．５］オクタンなどのＲ試薬と反応させて、化合物Ｂ－３を形成することができ、ここでＷ５は化合物Ｂ－１で定義された通りである。続いて、化合物Ｂ－３を、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、ヨウ化銅、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの金属触媒の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によってＲ１試薬と反応させて化合物Ｂ－４を形成することができ、続いてこれを適切なカルボン酸脱保護剤と更に反応させて化合物Ｂ－５を形成することができる。適切なカルボン酸保護基及び脱保護剤は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで論じられているように当業者に既知である。
工程３ｂ：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング：
Figure 2022513972000036
 工程３ｂは、上記の工程３ａで説明されるカップリング反応に類似している。
スキームＣ
スキームＣは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を形成する更に別の代替的方法を提供する。スキームＣによれば、工程１ａはスキームＡに記載される通りに、続いて工程２ｂはスキームＢに記載される通りに、実施することができる。
工程３ｃ：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング：
Figure 2022513972000037
 工程３ｃでは、スキームＡの化合物Ａ－１である化合物Ａ－１ａ（式中、Ｘ１はＮであり、Ｗ１はハロゲン、例えばフルオロ又はクロロである）を、上記の工程３ａ及び３ｂと類似する条件下、活性化剤の存在下で、スキームＢの工程２ｂから得られた化合物Ｂ－５と反応させて、化合物Ｃ－１（式中、Ｗ１は化合物Ａ－１ａで定義された通りである）を形成することができ、続いてこれを、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールなどの、Ｒ２基を含有する薬剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
スキームＤ
スキームＤは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を形成する更に別の代替的方法を提供する。スキームＤによれば、工程１ａ又は１ｂはスキームＡに記載される通りに、続いて工程２ｂはスキームＢに記載される通りに、実施することができる。
工程３ｄ：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング：
Figure 2022513972000038
 工程３ｄでは、スキームＡの化合物Ａ－１である化合物Ａ－１ａ（式中、Ｘ１はＮであり、Ｗ１はハロゲン、例えばフルオロ又はクロロである）を、上記の工程３ａ及び３ｂと類似する条件下、活性化剤の存在下で、スキームＡの工程２ａから得られた化合物Ｂ－５と反応させて、化合物Ｄ－１を形成することができ（式中、Ｗ１は化合物Ａ－１ａで定義された通りであり、Ｗ３は化合物Ｂ－５で定義された通りである）、続いてこれを、ＮＭＰ、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどといった好適な有機溶媒中、任意選択的にジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、（１）（Ｒ）－２－メチルモルホリン、（２）４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩、（３）３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩、又は（４）３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールなどの、Ｒ２基を含有する薬剤と反応させて、化合物Ａ－５である化合物Ａ－５ａを形成することができ（式中、Ｘ１はＮであり、Ｗ３は化合物Ｂ－５で定義される通りである）、続いてこれを、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によって、Ｒ１基を含有する薬剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
スキームＥ
スキームＥは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物を形成する更に別の代替的方法を提供する。スキームＥによれば、工程１ａ又は１ｂは、スキームＡに記載される通りに実施して、化合物Ａ－２を調製することができる。２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸、２，５－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸、又は２，６－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸が挙げられるがこれらに限定されない、化合物Ｅ－１（式中、Ｗ６はハロゲン、例えばフルオロ又はクロロである）は、市販されており、又は当業者により既知の方法に従い合成することもできる。
工程３ｅ：環Ａｒ１化合物の環Ａｒ２化合物へのカップリング
Figure 2022513972000039
 工程３ｅでは、化合物Ａ－２を、上記の工程３ａ及び３ｂと類似する条件下、活性化試薬の存在下で、化合物Ｅ－１と反応させて、化合物Ｅ－２を形成することができ、続いてこれを、工程２ａに記載したものと類似する方法でＲｘ試薬と反応させて、化合物Ｅ－３を形成することができる。続いて、化合物Ｅ－４上のニトロ基を、パラジウム炭素及び水素ガスが挙げられるがこれらに限定されない還元剤と反応させることによってアミノ基に変換して化合物Ｅ－４を形成することができ、続いてこれを、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどといった好適な有機溶媒中、金属触媒の存在下で、金属触媒スルホアミド化、スルフィン化、又はスルホニル化などの変換反応によって、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）エチル２－スルファモイルプロパノエート、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、又は（１１）シクロプロパンチオールなどのＲ１試薬と反応させて、化合物（Ｉ）を形成することができる。
合成中間体の調製
環ＡＲ１中間体：
中間体１：（Ｒ）－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000040
 ＮＭＰ（６００ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－アミン（６０．０ｇ、４６３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と（Ｒ）－２－メチルモルホリン（６５．６ｇ、６４８ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ）とＤＩＰＥＡ（２４３ｍＬ、１３８９ｍｍｏｌ）との混合物をオートクレーブに入れ、１５０℃で３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色油として粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５０％～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た。この固体をヘキサン（３００ｍＬ）で更に粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として表題の化合物を得た（７０ｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２：（Ｒ）－６－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000041
 ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン（３０．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と（Ｒ）－２－メチルモルホリン（４０．３ｇ、２９３ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ、ＰＲ Ｃｈｉｎａ）とＤＩＰＥＡ（１０９ｍＬ、６２７ｍｍｏｌ）との混合物をオートクレーブ（６００ｍＬ）に入れ、１５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題の化合物を得た（２５．０ｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．４，９．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000042
 ガラス製マイクロ波反応槽に、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－４－アミノピリミジン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．８２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、及びＤＩＰＥＡ（４．０４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を連続的に投入した。反応混合物を撹拌し、２００℃のマイクロ波中で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０×２ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、やや褐色を帯びた粘液して粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、ヘプタン中０％～１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た（６．０２ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000043
 ＮＭＰ（４６０ｍＬ、１０．００ｍＬ／ｇ）中２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン（４６ｇ、３２０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（７６ｇ、４８１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）とＤＩＰＥＡ（１６６ｍＬ、９６１ｍｍｏｌ）との混合物をオートクレーブ（１Ｌ）に入れ、１８０℃で３０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、溶出液としてヘキサン中５０％～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色固体をヘキサン（４００ｍＬ）中にもう一度懸濁させ、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として表題の化合物を得た（５８ｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．３３（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｔｔ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５：２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000044
 ジオキサン（２５ｍＬ）中２－クロロ－４－アミノピリミジン（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７．５０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と炭酸カリウム（５．３３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）との混合物を、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡褐色固体として表題の化合物を得た（６．１ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２９－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６：２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－アミン
Figure 2022513972000045
 工程１：１，４－ジオキサン（５６０ｍＬ）及び水（２１０ｍＬ）中２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン（７０．０ｇ、４８８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の溶液に、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１９ｇ、４８８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び三塩基性リン酸カリウム（３１０ｇ、１４６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素で５分間脱気及びパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ付加物（３９．８ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、１００℃で１６時間撹拌した。暗色の不均質混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）で、続いて水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５０％～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミンを得た（７０ｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），２．６２－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．１７（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（７０．０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％のＰｄ炭素（３３．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温の水素圧下（１ａｔｍ）で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドで濾過し、酢酸エチルとエタノールとの混合物（１：１、５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た（５８．５ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６１（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２－２．１０（ｍ，８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体７：２－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－４－アミン
Figure 2022513972000046
 ３０ｍＬのＴＨＦ中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（１．９９ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％０．７９ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、続いて２－フルオロ－６－メチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ）で処理した。混合物を油浴中で５時間６５℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油として粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸収させ、シリカゲルカラム（ヘプタン中１５％～３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、淡黄色油として２－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリジン－４－アミンを得た（０．４７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率２７％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022513972000047
中間体８：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－アミン
Figure 2022513972000048
 ＮＭＰ（６ｍＬ）中２－クロロピリジン－４－アミン（２．００ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）とＤＩＰＥＡ（６．０３ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と４，４－ジフルオロピペリジン（２．４５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）との混合物を、２００℃のマイクロ波中で６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中２０％～７０％ＥｔＯＡｃ）、淡黄色固体として２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－アミンを得た（２．９１ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋２１４．１。
Figure 2022513972000049
中間体９：２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－６－メチルピリジン－４－アミン
Figure 2022513972000050
 工程１：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．８５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－６０℃でｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ溶液、２０．５２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくりと０℃まで加温し、同じ温度で４５分間撹拌した。別の丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中２－ブロモ－３－フルオロ－６－メチルピリジン（３．９ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、上記で調製したＬＤＡ溶液を滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）中ヨウ素（１０．４２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応完了後、これを塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル中で抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－メチルピリジンを得た（６ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、収率９３％）。生成物を、更に精製することなしに次の工程のために採取した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．８，３１７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中２－ブロモ－３－フルオロ－４－ヨード－６－メチルピリジン（１．５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．７８２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５４９ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を、雰囲気温度で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０～１８％酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－４－アミンを得た（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．０，３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中２－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－４－アミン（０．７ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）と、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．４０７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．８１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）と、キサントホス（０．２４９ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と、の混合物を、１００℃の封管中で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０～６％酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－４－アミンを得た（０．６７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１９－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ ＝６ ．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９２－２．１４（ｍ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ジクロロメタン（３ｍＬ）中２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリジン－４－アミン（０．３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の溶液に、雰囲気温度でアニソール（０．１７９ｍＬ、１．６４２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。続いて、反応混合物を、水でクエンチし、１０％の重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整してから酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中２０％酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－６－メチルピリジン－４－アミンを得た（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１０：２－（６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022513972000051
 工程１：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中メチル２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボキシレート（２０．００ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（３，５－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９．３９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．７ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、反応混合物を雰囲気温度で１６時間撹拌してから、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をＤＣＭ及びヘキサンで粉砕して、灰白色固体としてメチル２－クロロ－６－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシレートを得た（１９．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、収率５９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，６Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中メチル２－クロロ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシレート（３ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）と、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（２．１０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）と、の溶液を、９０℃の封管中で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、石油エーテル中５０％～６０％酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体としてメチル２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシレートを得た（２．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、収率６９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８５－２．００（ｍ，４Ｈ）．
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中メチル２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシレート（１ｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硫酸（０．１２６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて混合物をＲＴまで昇温させ、反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発物質が完了したら、反応混合物を氷水でクエンチし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いることによりｐＨを９に調整した。続いて、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰白色固体としてメチル６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレートを得た（０．４５ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．３５（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中メチル６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（２．０Ｍジエチルエーテル）（２．０７ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。出発物質が消費されたら、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中０～９０％酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として２－（６－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）プロパン－２－オールを得た（０．３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７８％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022513972000052
中間体１１：２－（４－アミノ－６－メチルピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022513972000053
 工程１：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（３．０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）と、ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）－アミン（７．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）と、炭酸カリウム（７．６３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）と、の混合物を、室温で７２時間撹拌した。続いて混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、灰白色固体として２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－アミンを得た（３．１１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、収率４４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．８４（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エタノール（０．５ｍＬ）中２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６４．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）と、シュウ酸ジエチル（０．５２９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）と、ｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニル－ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（５４．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ，ＵＳＡ）と、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４７７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）と、の混合物を、１４０℃のマイクロ波照射に２０分間供した。続いて混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡黄色固体としてエチル４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレートを得た（２７４ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、収率２４．９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．９３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２－メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中エチル４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－カルボキシレート（３９６ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮ２下で、２－メチルテトラヒドロフラン中３．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（０．８２９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を滴下した。添加後、続いて混合物を０℃で３．５時間撹拌した。続いて混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体として２－（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）プロパン－２－オールを得た（３０７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、収率８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）中２－（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（３００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃のマイクロ波照射に３０分間供した。続いて、混合物を減圧下で濃縮した。続いて粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、淡黄色固体とし２－（４－アミノ－６－メチルピリミジン－２－イル）プロパン－２－オールを得た（１２３ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
環Ａｒ２中間体の調製：
中間体１２：４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022513972000054
 ＤＭＳＯ（２．１０Ｌ）中２－フルオロ－４－ヨード安息香酸（３００ｇ、１．１３ｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の溶液に、２０℃で６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２１６ｇ、１．４７ｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）を添加した。続いて、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｇ、３．３８ｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１４０℃のＮ２下で４８時間撹拌した。反応溶液を氷水（４．２０Ｌ）にゆっくりと注ぎ込み、続いてヘキサン（２．００Ｌ×３）で抽出した。水相を分離し、ＨＣｌ（２．００ｍｏｌ／Ｌ、ａｑ）でｐＨ＝６に調整した。固体が沈殿し、これを回収した。固体を水（７００ｍＬ×３）で洗浄し、濾過した。湿潤固体を大型の時計皿上に引き延ばし、２５℃の空気で７２時間乾燥させた。４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２８０ｇ、７７７ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を淡黄色固体として得た。４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６δｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）。
Figure 2022513972000055
中間体１３：４－（メチルスルホニル－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022513972000056
 工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）中２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）安息香酸（９０．０ｇ、４１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭化ベンジル（７８．１ｇ、４５４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２．５ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてベンジル２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た（１００ｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ジメチルスルホキシド（５５０ｍＬ）中ベンジル２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）ベンゾエート（５５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ）、続いて６－アザスピロ［２．５］オクタン（２９．８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～１０％酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてベンジル４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（５５ｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．３０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：テトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）及びメタノール（３６ｍＬ）中ベンジル４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（６５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０７ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びメタノールを除去した。残りの水溶液を、１．５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ約２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水（２００ｍＬ）、続いてヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させ、灰白色固体として４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（４２ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １６．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂ ｓ，４Ｈ），１．５５（ｂ ｓ，４Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１４：４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022513972000057
 工程１：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、Ｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｈｉｎａ）の溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（３１．５ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（４３．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色粘性油としてベンジル４－ブロモ－２－フルオロベンゾエートを得た（６５ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１０．２（ＭＨ）＋．
工程２：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中ベンジル４－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（６０．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中６－アザスピロ［２．５］オクタン（３２．４、２９１ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｅｃ）及びＤＩＰＥＡ（３０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油としてベンジル４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（７０ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１，４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２５０ｍＬの封管に、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中ベンジル４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（９ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）と、１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド（３．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．２１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）と、を添加し、反応を、窒素で５分間脱気及びパージした。この反応混合物に、キサントホス（１．３０１ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、及び続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、封管を密閉して１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０％～１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油としてベンジル４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（６．１ｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，７Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．２８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（２．１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％のＰｄ－Ｃ（１．０５ｇ、５０重量／重量％）を添加した。反応混合物を、脱気し、水素圧下（１ａｔｍ、バルーン圧）で４時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕して、灰白色固体として４－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（１．２ｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２（Ｍ－Ｈ）＋．
中間体１５：４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022513972000058
 工程１：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－メチル－３－オキセタンアミン塩酸塩（５．５０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３．２６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃で、メチル４－（クロロスルホニル）－２－フルオロベンゾエート（１２．３７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃～室温で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中０～３０％の３：１ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ１００ｇカラムで精製して、白色固体としてメチル２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）ベンゾエートを得た（１３．５９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：無水１，４－ジオキサン中Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）と６－アザスピロ［２．５］オクタン（６．２２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）とメチル２－フルオロ－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）ベンゾエート（１４．１３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン中０～４０％の３：１ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ３４０ｇカラムを用いて精製して、灰白色固体としてメチル４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエートを得た（１４．１５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８２，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．
工程３：ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（１：１：１、３００ｍＬ）中メチル４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（１４．１５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（２２．５８ｇ、５３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を部分的に除去した。２Ｎ ＨＣｌで、溶液をｐＨ＜３に達するまで酸性化した。沈殿固体を濾過し、空気中で乾燥させて、白色固体として４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（９．９４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率７２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．３６－０．４６（ｓ，４Ｈ）．
中間体１６：４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸
Figure 2022513972000059
 工程１：１，４－ジオキサン中メチル４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（１０．５０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、中間体１２－２）と、ＤＩＰＥＡ（８．３７ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）と、キサントホス（１．８７４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、の混合物をアルゴン流でバブリングし、ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート（７．６６ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ヘプタン中０～２５％の３：１ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰで精製して、淡黄色粘性固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）チオ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．８５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，８．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．２９－０．３７（ｍ，４Ｈ）．
工程２：１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）チオ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．８５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１５０ｍＬの水中のオキソン一過硫酸塩（３９．４ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、１５０ｍＬの酢酸エチル及び１５０ｍＬの水を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ３４０ｇカラムで精製して、灰白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２．７７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．１７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，４Ｈ）．
工程３：ＴＨＦ－水－ＭｅＯＨ（１：１：１、２３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（メトキシカルボニル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２．７７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１１．５３ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、一部の有機溶媒を除去した。２Ｎ ＨＣｌで、溶液をｐＨ＜３に酸性化した。沈殿固体を濾過し、乾燥させて、灰白色固体として４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸を得た（１０．６ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．４１（ｓ，４Ｈ）．
ＡＲ１及びＡＲ２環を有する中間体化合物
中間体１７：Ｎ－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000060
 ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％溶液、１２．５０ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（３．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、中間体１２）と２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－アミン（１．４５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）との懸濁液に添加した。混合物を２４時間かけて８５℃に加熱し、続いて室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体を得た。固体を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに懸濁し、濾過して、灰白色固体としてＮ－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３．６１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．６９（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，４Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）１．６１－１．８８（ｍ，４Ｈ）０．４４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体１８：（Ｒ）－４－ブロモ－Ｎ－（６－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000061
 工程１：１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（８ｍＬ）中４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（０．９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、中間体１２－１）、ピリジン（０．６５７ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）及びパーフルオロフェニル２，２，２－トリフルオロアセテート（０．７１７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌し、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを精製することなしに次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６及び４７８（Ｍ＋１）。
工程２：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｒｔの窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解した（Ｒ）－２－メチル－４－（４－メチルピリミジン－２－イル）モルホリン（０．２２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体２）、続いて水素化ナトリウム（０．０８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、続いて、ＲＴの窒素雰囲気下で、これをパーフルオロフェニル４－ブロモ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンゾエート（０．５ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物をｒｔで更に２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製材料を得た。続いてこれをシリカゲルのプラグに吸収させ、３０％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題の化合物を得た（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ）３．１０－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．３６（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００及び５０２（Ｍ＋１）．
中間体１９：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000062
 ４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１５０．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ、中間体１２）を、アルゴン下でジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に懸濁させた。１０分間にわたり、触媒ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（５００ｍＬ）中塩化チオニル（５４．６ｇ、２８ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）溶液を滴下した。雰囲気温度で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。アルゴン下で、粗製物をトルエン（２×３００ｍＬ）で共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。三塩基性リン酸カリウム（２６７ｇ、１．２６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、続いてＤＣＭ（３００ｍＬ）中２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（１００ｇ、４３８ｍｍｏｌ、中間体４）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＬ、１．１４ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の溶液を添加した（５分間にわたり添加）。黄色混合物を雰囲気温度で３時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発乾固させた。粗固体をジクロロメタン（１Ｌ）に懸濁させ、１０分間撹拌した。混合物をフリットで濾過し、固体を追加のジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を廃棄し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗残渣をアセトニトリル（７５０ｍＬ）中に懸濁させ、雰囲気温度で１５分間撹拌した。懸濁液をガラスフリットで濾過し、固体を追加のアセトニトリル（７５ｍＬ）で洗浄した。固体を窒素流下で乾燥させて、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１８６ｇ、３２８ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７２－７．８７（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．９９－３．０６（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０７（ｍ，４Ｈ）１．６２－１．８５（ｍ，４Ｈ）０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．０（Ｍ－Ｈ）＋．
中間体２０：４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－６－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000063
 工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．）の溶液に、塩化オキサリル（１．７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを添加した。混合物を１時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを更に特性決定することなくそのまま次の段階に移した。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び無水ピリジン（４．３１ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（２．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、中間体４）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。油を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミドを得た（１．３６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２４（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．１９－７．３７（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．０，４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド（０．６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐ Ｔｅｃｈ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）と、の混合物を８時間かけて１００℃に加熱し、続いて室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させた。この固体を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－フルオロ－６－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率２８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．０５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．３２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．７７－２．０４（ｍ，４Ｈ）１．３６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）０．２７（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．８８（ｓ，１Ｆ）－１１３．６０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３８．２，５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２１：４－アミノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000064
 工程１：トリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－三酸化物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１３．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼンカルボン酸（１．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）と２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（１．６９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、中間体４）の溶液に添加し、混合物を２時間かけて８５℃に加熱し、続いて室温に冷却した。水（１５ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体を得た。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、乾燥させ、黄色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンズアミドを得た（３．０５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．１５（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，５．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．３３（ｓ，４Ｈ）１．８９－２．０５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９５．１１（ｓ，１Ｆ）－１２３．３５（ｓ，１Ｆ）－１２３．４０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンズアミド（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とパラジウム（活性炭上１０重量％、０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴン雰囲気下に置き、続いてＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、次にギ酸アンモニウム（０．７６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１０分間撹拌し、続いて室温に冷却した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を用いてパラジウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体として４－アミノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロベンズアミドを得た（０．９３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６８－９．８０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６１，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４８，７．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）３．８３－３．９０（ｍ，４Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９５．０７（ｓ，１Ｆ）－１１６．１０（ｓ，１Ｆ）－１４０．２４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ＮＭＰ（４ｍＬ）中４－アミノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２，５－ジフルオロベンズアミド（０．８０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と、６－アザスピロ［２．５］オクタン（０．７０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐ Ｔｅｃｈ）と、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）と、の混合物を、マイクロ波反応器内で４時間かけて２００℃に加熱した。水（４ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を乾燥させて白色固体を得た。この固体をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに融合させ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４－アミノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（７０２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率７０．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，４Ｈ）２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）１．８８－２．０４（ｍ，４Ｈ）０．３７（ｓ，４Ｈ）．（注記：４個の陽子は観察されなかった）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７３（ｓ，１Ｆ）－１３８．３１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022513972000065
Figure 2022513972000066
Figure 2022513972000067
中間体２２：エチル２－スルファモイルプロパノエート
Figure 2022513972000068
 工程１：テトラヒドロフラン（４０００ｍＬ）中Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２００．０ｇ、５７２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６０８．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中エチルカルボノクロリデート（９２．０ｍＬ、９７３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．５Ｎ、３０００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油としてエチル２－（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノエート（２５０．０ｇ、純度６０％）の粗製材料を得た。１Ｈ－ＮＭＲは所望のピークを示し、全く精製することなしに次の工程に進んだ。
工程２：トリフルオロ酢酸（２．５０Ｌ、３２．４５ｍｏｌ）中エチル２－（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）スルファモイル）プロパノエート（６００．０ｇ、１．４ｍｏｌ）の溶液に、アニソール（５００．０ｍＬ、４．５７ｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％のＮａＨＣＯ３冷水溶液（３Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体を得（１６８ｇ）、これをＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、ヘキサン（３０００ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た（１０９．０ｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ－Ｈ）＋．
中間体２３：２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド
Figure 2022513972000069
 工程１：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中ｂｉｓ（４－メトキシルベンジル）アミン（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）及びトリエチルアミン（８．１２ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（１．７３ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。続いて混合物を室温で２時間撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧濃縮して茶色油を得た。油をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃い懸濁液が形成されるまで部分的に減圧濃縮した。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を減圧乾燥させ、白色固体としてＮ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドを得た（５．１１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，４Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｓ，４Ｈ）３．７５（ｓ，６Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ｎ－ブチルリチウム（４．１０ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２．０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を１０分間撹拌してから、アセトアルデヒド（０．３７ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を－７８℃で５分間撹拌し、続いて－７８℃の浴を０℃の浴に交換した。混合物を１５分間撹拌し、続いて反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。油を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、油として２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミドを得た（１．８４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，４Ｈ）６．８０－６．９２（ｍ，４Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２８（ｍ，４Ｈ）４．０１－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，６Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，５．３９Ｈｚ，１Ｈ）１．１２－１．２７（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（４－メトキシベンジル）プロパン－１－スルホンアミド（１．８４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）とアニソール（１．０６ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて揮発性物質を減圧除去した。得られた油を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油として２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミドを得た（５９２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ６．７０（ｓ，２Ｈ）４．０２－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．５０－３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ）２．９８－３．０６（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１：Ｎ－（２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000070
 ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（メチルスルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、中間体２１－１９）と、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１８０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）と、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）と、の混合物を、１３０℃で６０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘプタン中０％～７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た（１１１ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６５－１１．９６（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．１３－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．４２（ｍ，６Ｈ），０．２７－０．４０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022513972000071
実施例２：Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000072
 ジクロロメタン（２．６ｍＬ）中４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、中間体１５）と、２－（４－アミノピリミジン－２－イル）プロパン－２－オール（９１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）の溶液に、０℃で、１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、０．４６９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。次に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡黄色固体としてＮ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－４－（Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022513972000073
実施例３：（Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－Ｎ－（６－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000074
 三塩基性リン酸カリウム（９．８９ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７１０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（１．１６６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ、Ｃｈｉｎａ）と、サルコシン（０．８３０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－４－ヨード－Ｎ－（６－メチル－２－（２－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（５．１ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、中間体２１－２）と、をアルゴン下の三つ口フラスコ内で合わせた。乾燥した脱気ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をオーバーヘッド撹拌しながら４５分間１１０℃に加熱した。反応を雰囲気温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。相を混合し、分離し、有機物をブライン（７５ｍＬ）で乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。粗固体を沸騰したエタノール（１５ｍＬ）中で１０分間撹拌し、続いて雰囲気温度に冷却して、焼結ガラスフリットで濾過した。固体をフリット上で乾燥させ、続いて水（７５ｍＬ）中に懸濁させてから８０℃に加熱した。１０分後、混合物を雰囲気温度に冷却し、焼結ガラスフリットで濾過した。固体を窒素流下で乾燥させて、灰白色固体として表題の化合物を得た（３．３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、収率６５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２３（ｂｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000075
 １００ｍＬの丸底フラスコ中の２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（１．２８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と、三塩基性リン酸カリウム（５．４４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）と、サルコシン（０．４８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）と、の混合物を、アルゴン雰囲気下に置いた。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間かけて５０℃に昇温した。固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２．９１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、中間体１９）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、続いて室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、次に水（２×）、９：１ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。油を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン定組成溶離で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体を得た。この固体をメタノールに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、白色固体を得た。この固体を、次に水中に懸濁させ、２４時間撹拌し、濾過し、減圧乾燥させて、白色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１．５５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３７（ｓ，１Ｈ）１０．０３－１０．５２（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－５．１４（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，４Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９３－２．０７（ｍ，４Ｈ）１．５８－１．８５（ｍ，４Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５－１及び５－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000076
 工程１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中エチル２－スルファモイルプロパノエート（１．４４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、中間体２２）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）と、サルコシン（０．４７ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と、リン酸カリウム（４．４９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）と、の混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、５分間かけて５０℃に昇温させた。Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（３．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、中間体１９）を添加し、混合物を３時間かけて１００℃に加熱し、続いて室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＩＰＡ（５ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間激しく撹拌した。得られた二相混合物を分液漏斗に移して層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、次に水（２×５０ｍＬ）、９：１ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して油を得た。粗製油を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（８０ｇ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてエチル２－（Ｎ－（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパノエートを得た（２．７６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３５（ｓ，１Ｈ）１０．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｑｄ，Ｊ＝７．０８，４．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，４Ｈ）２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．８５－２．０６（ｍ，５Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）０．３９（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中エチル２－（Ｎ－（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパノエート（１０．３９ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１６．７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。メタノール（４．２９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）５分間かけてゆっくりと添加し、得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた二相混合物を分液漏斗に移して相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．９ｇのラセミ混合物を得た。この材料を、１５０ｍＬ／分の流速を用いて、移動相が８５％の液体ＣＯ２及び１５％のＭｅＯＨ並びに０．２％のＴＥＡからなる、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＡＤカラム（２５０×３０ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離し、以下を得た：
実施例５－１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第１溶出ピーク（３．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率３６．１％、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３６（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－３．９７（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．３７－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．８４ －２．０６（ｍ，４Ｈ）１．５７－１．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．３９（ｓ，４Ｈ）．２個の交換可能な陽子は観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５－２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第２溶出ピーク（２．６６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率２７．５％、９８．９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－３．９７（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，４．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，７．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．２５－３．３２（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．８３－２．０６（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．３９（ｓ，４Ｈ）．２個の交換可能な陽子は観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を任意に割り当てた。
Figure 2022513972000077
Figure 2022513972000078
Figure 2022513972000079
Figure 2022513972000080
Figure 2022513972000081
Figure 2022513972000082
Figure 2022513972000083
実施例７：Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000084
 工程１：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、中間体２１－１８）と、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．１４５ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）と、の溶液を、８０℃で４時間加熱した。続いて反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、石油エーテル中３０％～５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてＮ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１８０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率５２．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），０．５０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：エタノール（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ニトロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．０６６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を９０℃で３時間加熱してから、これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のベッドで濾過し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として４－アミノ－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（０．１２ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率７１．３％）。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中４－アミノ－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．１２０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（０．０７８ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）及びメチル２－（クロロスルホニル）アセテート（０．０５８ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌してから、これを水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ×５０）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として２－（Ｎ－（４－（（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）アセテートを得た（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８９％）。これを更に精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）中２－（Ｎ－（４－（（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）アセテート（１３０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、－３０℃でＬｉＢＨ４（２３０μｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから、これを０℃でＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、ヘキサン中２０％～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＮ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率４８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８－１及び８－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。
Figure 2022513972000085
 工程１：メチル２－（クロロスルホニル）プロパノエート（１７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）を、０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中４－アミノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．４１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、中間体２１）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、続いて混合物を減圧濃縮し、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてメチル２－（Ｎ－（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパノエートを得た（０．５４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率５４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７１（ｓ，１Ｈ）１０．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．８８－３．９６（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０７（ｍ，４Ｈ）１．５７－１．９１（ｍ，４Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７７（ｓ，１Ｆ）－１２６．３９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メタノール（０．１０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、メチル２－（Ｎ－（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－２－フルオロ－５－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルファモイル）プロパノエート（１９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、続いて水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）に抽出し、合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体としてラセミ生成物を得た。この材料を、８０ｍＬ／分の流速を用いて、移動相が９０％液体ＣＯ２及び１０％ＥｔＯＨ／０．２％トリエチルアミンからなる、ＯＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）及びＯＤカラム（１５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離し、以下を得た：
実施例８－１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第１溶出ピーク（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３３．２％、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７４（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）３．７７－３．９６（ｍ，６Ｈ）３．３７ －３．５４（ｍ，１Ｈ）３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．８８－３．０５（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０５（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７７（ｓ，１Ｆ）－１２７．３６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８－２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシ－１－メチルエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第２溶出ピーク（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率３６．１％、９８．４％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７４（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）３．７７－３．９６（ｍ，６Ｈ）３．３７ －３．５４（ｍ，１Ｈ）３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ）２．８８－３．０５（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０５（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７６（ｓ，１Ｆ）－１２７．７３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を任意に割り当てた。
Figure 2022513972000086
実施例１０－１及び１０－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド、及び（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000087
 工程１：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、中間体１７）と、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．０７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）と、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）と、の混合物を、２４時間かけて９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、続いて混合物を水（１×１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１×１０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。続いて混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して固体を得た。続いて固体をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過してから減圧乾燥させて、淡褐色固体としてＮ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１．１６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率５１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７９－７．８６（ｍ，２Ｈ）７．７３－７．７７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，４Ｈ）３．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，４Ｈ）２．３１－２．３８（ｍ，３Ｈ）１．６５－１．８２（ｍ，４Ｈ）０．３９（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９９．０９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド（２０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体２３）と、ヨウ化銅（Ｉ）（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、サルコシン（６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（７８７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と、の混合物をアルゴン雰囲気下に置き、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、５分間かけて５０℃に昇温した。Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を２．５時間かけて１００℃に加熱し、続いて室温に冷却した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×）に抽出した。合わせた抽出物を、次に水（２×）、９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、油としてラセミ生成物を得た。この材料を、１３０ｍＬ／分の流速を用いて、移動相が７５％の液体ＣＯ２及び２５％のＭｅＯＨからなる、ＩＦカラム（２５０×３０１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離し、以下を得た：
実施例１０－１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第１溶出ピーク（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２１．６％、＞９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，４Ｈ）４．０７－４．１５（ｍ，１Ｈ）３．２２－３．２９（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，４Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．２個の交換可能な陽子は観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９９．０８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０－２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシプロピル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第２溶出ピーク（８９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率２１．８％、９９％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．５５（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，４Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．２１－３．３１（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，４Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）１．５３－２．０１（ｍ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．２個の交換可能な陽子は観察されなかった。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９９．０９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を任意に割り当てた。
Figure 2022513972000088
Figure 2022513972000089
Figure 2022513972000090
Figure 2022513972000091
Figure 2022513972000092
Figure 2022513972000093
Figure 2022513972000094
Figure 2022513972000095
Figure 2022513972000096
Figure 2022513972000097
Figure 2022513972000098
Figure 2022513972000099
実施例１２：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000100
 工程１：ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、中間体１９）と、トリフェニルホスフィン（３４．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ＵＳＡ）と、１，１０－フェナントロリン（２３．８２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ＵＳＡ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．８９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ ＵＳＡ）と、ギ酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ ＵＳＡ）と、臭化テトラブチルアンモニウム（４２６ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ ＵＳＡ）と、の混合物を、７０℃のＮ２下で４５分間撹拌した。続いて、混合物を室温に冷却し、ヨード酢酸エチル（０．１５７ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ＵＳＡ）を添加した。続いて混合物を室温で１０分間撹拌した。続いて混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡黄色固体としてエチル２－（（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アセテートを得た（３３０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９０－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２－メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中エチル２－（（４－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）カルバモイル）－３－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）フェニル）スルホニル）アセテート（３２０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮ２下で、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．５４１ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ＵＳＡ）を滴下した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。続いて混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１８ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、白色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ），０．３９（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ －９４．７６（ｓ，２Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－１及び１３－２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000101
 工程１：４ｍＬのＤＭＳＯ中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．０８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、中間体１９）と、２－メルカプトプロパン－１－オール（０．４８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）と、炭酸カリウム（０．２３７ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）と、を、封止したバイアル中、９０℃で４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、５０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬのブラインを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．３９－０．４４（ｍ，４Ｈ）１．３７－１．４３（ｍ，３Ｈ）１．５５－１．６０（ｍ，４Ｈ）１．９６－２．０４（ｍ，４Ｈ）２．３５－２．４１（ｍ，３Ｈ）３．０１－３．１１（ｍ，４Ｈ）３．４６－３．７８（ｍ，３Ｈ）３．９６－４．０５（ｍ，４Ｈ）７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４８－７．５３（ｍ，１Ｈ）８．１２－８．３２（ｍ，１Ｈ）１３．０１－１３．３７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１５ｍＬのＴＨＦ中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．６２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬの水中のオキソン（ｒ）一過硫酸塩化合物（０．７２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、形成されたスルホンとスルホキシドとの混合物を示した。追加で３ｍＬの水中の０．４ｇのオキソンを添加した。更に２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機層を取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、移動相が６０％の液体ＣＯ２及び４０％のＭｅＯＨからなる（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）カラムを用いた分取ＳＦＣ（流速８０ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（５－クロロ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（３３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．３０－０．５７（ｍ，４Ｈ）１．２７－１．３７（ｍ，３Ｈ）１．５９－１．７２（ｍ，４Ｈ）１．９４－２．１０（ｍ，４Ｈ）２．４０－２．５４（ｍ，３Ｈ）２．５５－２．９７（ｍ，１Ｈ）３．０５－３．２３（ｍ，４Ｈ）３．２８－３．４１（ｍ，１Ｈ）３．８４－４．０６（ｍ，６Ｈ）７．６３－７．８６（ｍ，２Ｈ）８．１３－８．３７（ｍ，１Ｈ）１１．０８－１１．５９（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．このラセミ混合物を、移動相が８５％の液体ＣＯ２及び１５％のｉＰｒＯＨからなり、流速９０ｍＬ／分のＯＤ（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離し、以下を生成した：
実施例１３－１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第１溶出ピーク（８５ｍｇ、ｅｅ＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．７４－１３．０１（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．６９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．０６（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．９３－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，３Ｈ），０．３５－０．５０（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第２溶出ピーク（８４ｍｇ、ｅｅ＞９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．７１－１３．０５（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７４－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．５４（ｍ，１Ｈ），３．８１－４．０４（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．３６－０．４６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を任意に割り当てた。
実施例１４：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000102
 工程１：３ｍＬのジオキサン中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．５５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、中間体１９）と、４，５－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－キサンテン（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０３５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）と、２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール（０．１３４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、を、封管中でＮ２に５分間通した。混合物を９０℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却した。得られた粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．３８－０．４７（ｍ，４Ｈ）１．２５－１．３１（ｍ，６Ｈ）１．５６－１．５６（ｍ，４Ｈ）１．９４－２．０４（ｍ，４Ｈ）２．３５－２．４１（ｍ，３Ｈ）３．０３－３．１２（ｍ，４Ｈ）３．３１－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．９５－４．０４（ｍ，４Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ）８．１４－８．３２（ｍ，１Ｈ）１２．９６－１３．４１（ｍ，１Ｈ）．４Ｈが水ピークとオーバーラップした。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：０℃に冷却されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．３６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中のオキソン（ｒ）一過硫酸塩化合物（０．５２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃～ＲＴで２．５時間撹拌した。追加の０．３５ｇのオキソンを添加した。１時間後、ｌｃｍｓは、スルホキシドがほぼ消費されたことを示した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗混合物を、８０ｍＬ／分の流速を用い、移動相が６０％の液体ＣＯ２及び４０％のＭｅＯＨからなる（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって精製して、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．１５－８．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．３７－０．５２（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ －９６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
Figure 2022513972000103
Figure 2022513972000104
実施例１５：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000105
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０５５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、中間体２１－１３）と、２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（０．０２０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ）と、三塩基性リン酸カリウム（０．０４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（７．５３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ）と、の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。続いて、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドのパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、水中６０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－ヒドロキシエチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．７０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ），２．０５（ｓ，５Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６－１及び１６－２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000106
 工程１：ＴＨＦ中１－（ベンジルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－スルホンアミド（０．８０３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応を１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。得られた材料を直ちに次の工程で使用した。
工程２：前工程からのスルホンアミドを投入した圧力逃しバイアル（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｌｉｅｆ ｖｉａｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、メチルグリシン（０．１２８ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（０．９３４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．９７５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、中間体１９）と、を添加した。バイアルを封止し、排気／窒素で再充填し、続いてＤＭＦ（７ｍＬ）を添加した。キャップを交換し、反応を、予加熱した１００℃の油浴中で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ（９：１）とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中２０％～１００％ＥｔＯＡｃ）、４－（（２－（ベンジルオキシ）－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（０．６３５ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、収率５４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３１－７．４４（ｍ，５Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．４９－４．６２（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７７，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．９４－４．０３（ｍ，５Ｈ）３．８８－３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，４Ｈ）２．２９－２．４９（ｍ，４Ｈ）１．９５－２．０７（ｍ，４Ｈ）１．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．１８－１．３５（ｍ，２Ｈ）０．８５－０．９１（ｍ，１Ｈ）０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ブライン／氷浴中のＤＣＭ（６ｍＬ）中ｘｔａｌｆｌｕｏｒ－ｍ（０．３５１ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、添加漏斗を介して、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．２６２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中４－（（２－（ベンジルオキシ）－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．５５ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を徐々にＲＴまで昇温させ、１６時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ）でクエンチし、水及びＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中２０％～１００％ＥｔＯＡｃ）、ｒａｃ－４－（（２－（ベンジルオキシ）－１－（フルオロメチル）エチル）スルホンアミド）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドと４－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）ビニル）スルホンアミド）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドとの１：０．８混合物を得た（２６５ｍｇ）。混合物を更に精製することなく先に進めた。
工程４：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、前工程からの生成物混合物２６５ｍｇと水酸化パラジウム－炭素（０．１３５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０３３ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温且つ５５ｐｓｉの水素下で２４時間水素添加した。反応を窒素でフラッシュした後に、追加部の水酸化パラジウム－炭素（０．１３５ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）、続いて追加のＡｃＯＨ（０．０３３ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をＮ２でフラッシュした後に、雰囲気を５５ｐｓｉ水素と交換した。反応を室温で更に４８時間継続した。反応を窒素でフラッシュし、続いてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。ラセミ混合物を、移動相が８０％の液体ＣＯ２及び２０％のＭｅＯＨ（流速８０ｍＬ／分）からなるＩＥ（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって精製し、以下を得た：
実施例１６－１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第１溶出ピーク １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．２１－１０．８４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．９７（ｍ，１Ｈ）４．７１－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３０，７．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．９１（ｍ，４Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（２－フルオロ－１－（ヒドロキシメチル）エチル）スルホンアミド）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド。第２溶出ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３５（ｓ，１Ｈ）１０．３２－１０．７０（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．１４－５．４０（ｍ，１Ｈ）４．８５－４．９７（ｍ，１Ｈ）４．７３－４．８４（ｍ，１Ｈ）３．８７－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０９，７．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．４８．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学を任意に割り当てた。
実施例１７：Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000107
 ガラス管中のＩＰＡ（３ｍＬ）中のＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２１２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、中間体２１－１４）と、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンｂｉｓ（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ジアセトキシパラジウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）と、ｒａｃ－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、と、トリエチルアミン（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）と、の混合物を３分間脱気した。管を封止し、続いて８５℃の油浴中で３時間加熱した。不均質混合物をＲＴに冷却し、２－アミノエタン－１－オール（４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０重量％、５７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、ＲＴで１８時間撹拌した。混合物を２－アミノエタン－１－オール（２３ｍｇ）、続いて次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０重量％、２７５ｍｇ）で処理し、続いてＲＴで５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を不均質混合物に添加し、不溶性の固体を濾別した。濾過ケークを、水（２×２ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を取り、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン中１０％～６０％ＥｔＯＡｃ）、灰白色固体としてＮ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ。収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９９－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），０．４２（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５５０．１．
Figure 2022513972000108
Figure 2022513972000109
実施例１８－１及び１８－２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド及び２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド
Figure 2022513972000110
 工程１：２０ｍＬのマイクロ波槽に、Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－ヨード－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１．００ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、中間体１９）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及び４，５－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－キサンテン（０．１０２ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を置いた。得られた混合物を撹拌し、窒素で５分間パージしてから、窒素下で１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．６１６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンチオール（０．１４２ｍＬ、１．９３９ｍｍｏｌ）を添加した。槽を密封し、マイクロ波条件に供した（１０時間、９０℃）。粗混合物をシリカゲルプレカラム上にそのまま投入し、４０ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回溶出する（０％で５分、及び０～６％で２５分）コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、灰白色固体として４－（シクロプロピルチオ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（０．９２ｇ、１．７９１ｍｍｏｌ、収率１０２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）δ ｐｐｍ １３．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６２－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．１３－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）及びジクロロメタン（９．０ｍＬ）中の４－（シクロプロピルチオ）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．８９ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（０．２５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、固体として（アセチルオキシ）（フェニル）－ヨーダニルアセテート（１．２８４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物をｒｔの開放空気中で１８時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルプレカラム（２５ｇ）上にそのまま投入し、４０ｇのＩＳＣＯゴールドカラム上でＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回溶出する（０％で３分、及び０～１４％で２５分）コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、灰白色固体として４－（シクロプロパンスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドのラセミ混合物を得た（０．９５ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ、収率１０１％）。エナンチオマーを、６０ｍＬ／分の流速を用い、移動相が５０％液体ＣＯ２及び５０％ＭｅＯＨからなるＲｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－０１（２５０×２１ｍｍ、５ｍｍ）を用いた分取ＳＦＣによって分離し、以下を生成した：
実施例１８－１：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド。第１溶出ピーク、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｔｄｄ，Ｊ＝５．０８，６．９２，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８－２：２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－４－（Ｒ－シクロプロピルスルホンイミドイル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６－メチル－４－ピリミジニル）ベンズアミド。第２溶出ピーク。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｔｄｄ，Ｊ＝５．０８，６．９２，１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学の割り当ては任意であった。
Figure 2022513972000111
Figure 2022513972000112
実施例２０：（Ｎ１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミド
Figure 2022513972000113
 工程１：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中４－ブロモ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、中間体２１－３）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、４．８μｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１１３ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。続いて反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドで濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、灰白色固体として４－シアノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミドを得た（１６０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率７１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），０．３８（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中４－シアノ－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（６．５２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１０３μＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌してから、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体としてＮ１－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）テレフタルアミドを得た（１０８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝８．５，８．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７４（ｓ，４Ｈ），０．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１：４－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000114
 ＤＭＦ（３５ｍＬ）４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）安息香酸（２．５４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、中間体１６）及びＨＡＴＵ（３．２２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＰｅｐ）の溶液に、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（１．９３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、中間体４）及びＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、Ｎａ２ＣＯ３、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。残渣を、室温で３０分間、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、減圧濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ、及び２％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，４Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２：４－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）スルホニル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド
Figure 2022513972000115
 ４－（アゼチジン－３－イルスルホニル）－Ｎ－（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）－２－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）ベンズアミド（０．０４５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例２１）と、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と、１０～１５％のＭｅＯＨを含むホルムアルデヒド（０．０１６ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ）との混合物に、ＡｃＯＨ（０．０３７ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０４ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。酸を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））により、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．９７－４．１１（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，４Ｈ），２．４４－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６８－２．０６（ｍ，８Ｈ），０．４３（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
生物学的実施例
下記のアッセイは、本発明の例示的な化合物を試験するのに使用した。下記の手順に従い試験されたこれらの実施例のデータを、下記の表Ａに示す。
ＫＩＦ１８Ａ酵素アッセイ：微小管刺激ＡＴＰアーゼ活性アッセイは、化合物で処理した後のＫＩＦ１８Ａ酵素活性を測定するために用いる。化合物を、２２点の濃度範囲にわたりＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ）中で２倍に連続希釈した。バキュロウイルス系を用いて組換えヒトＫＩＦ１８Ａ（１－４６７ Ｈｉｓタグ付き）タンパク質を発現させ、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃによる親和性クロマトグラフィーにより精製した。反応中のＫＩＦ１８Ａタンパク質、微小管（ＭＴ）、及びＡＴＰの濃度を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼ／ＡＴＰアーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ）を用いて、標準化均質酵素アッセイに最適化した。アッセイは、ＡＴＰアーゼ反応から形成されたＡＤＰを測定する。反応緩衝液を調製する［（１５ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５（Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｉｎｃ）、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）、１μＭのＴａｘｏｌ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）、及び３０μｇ／ｍＬのブタ微小管（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ）］。化合物及びＫＩＦ１８Ａタンパク質（３０ｎＭ）を、調製した反応緩衝液に添加し、室温で１５分間インキュベートし、次にＡＴＰ（Ｋｍで、７５μＭ）を反応混合物に添加し、室温で更に１５分間インキュベートする。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬と２．５μｌの反応混合物を混合して、室温で４０分間インキュベートする。１０μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）検出試薬を添加し、室温で４０分間インキュベートする。超ルミネッセンスモジュール（ｕｌｔｒａ－ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｍｏｄｕｌｅ）を備えたＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ）を用いてルミネッセンスを読み取る。４パラメーターロジスティック回帰適合モデルを備えたＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｔａｎｄａｒｄ １５．０．１，Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｉｎｃ）を用いて濃度反応曲線の適合及びＩＣ５０の判定を実施した。
表Ａは、本発明の代表的な化合物として、本出願中で例示される化合物及びその優先権書類のデータを以下の通り提供する：化合物名及び生物学的データ。（利用できる場合、ＩＣ５０の単位はμＭである。Ｅｘ．＃は実施例番号を指す）
Figure 2022513972000116
Figure 2022513972000117
Figure 2022513972000118
Figure 2022513972000119
Figure 2022513972000120
Figure 2022513972000121
Figure 2022513972000122
Figure 2022513972000123
Figure 2022513972000124
Figure 2022513972000125
Figure 2022513972000126
上述の発明を、明確さ及び理解を目的とした例示及び実施例によって多少詳細に説明した。当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正が実施可能であることを理解する。したがって、上記の説明は例示を意図しており、限定的なものではないことが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるものではなく、添付の特許請求の範囲を参照して、こうした特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共に本発明決定されるべきである。
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、及び公報は、参照することにより、あたかも各個別の特許、特許出願、又は公報が個別に示されているのと同じ程度で、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。

Claims (42)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022513972000127
     の化合物、又は任意のその薬学的に許容される塩、式中、
    Ｘ１はＮ又は－ＣＲ６であり、
    Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは－Ｃ０－４ａｌｋ－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１１－、－ＮＲ１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、Ｃ０－４ａｌｋ－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）－、又は－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）であるか、或いは
    基－Ｚ－Ｒ１２は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１２）２であり、式中、２つのＲ１２の対は二者択一的にこれらのそれぞれに付着した硫黄原子と結合して、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができ、
    Ｒ２はハロ又は基－Ｙ－Ｒ１３であり、式中Ｙは－Ｃ０－４ａｌｋ－、－Ｎ（Ｃ０－１ａｌｋ）－Ｃ０－４ａｌｋ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１－４ａｌｋ）、－Ｏ－Ｃ０－４ａｌｋ－、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、－ＳＯ２ＮＲ１３、又は－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１－４ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒ４はＨ、ハロ、Ｒ４ａ、又はＲ４ｂであり、
    Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－Ｏ－Ｃ１－８ａｌｋ、又は－Ｏ－Ｒ６ａであり、式中、Ｒ６ａは、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環であり、
    Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒ８はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ８ａ、又は－Ｏ－Ｒ８ｂであり、
    Ｒ９はＨ、ハロ、Ｃ１－８ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、
    Ｒｘは、
    Figure 2022513972000128
     からなる群から選択され、
    Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれはＨ、ハロ、Ｒ１０ｋ、又はＲ１０ｌであるか、
    或いは、二者択一的に、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対、Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄの対、Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆの対、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｈの対、又はＲ１０ｉ及びＲ１０ｊの対はそれぞれ独立して、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、前記Ｒｘ環に対するスピロである飽和又は部分飽和３、４、５、６員単環式環を形成し得、前記３、４、５、６員単環式環は、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有し、更に、前記３、４、５、６員単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－ＮＲａＲａ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換され、
    Ｒ１１はＨ、Ｒ１１ａ、又はＲ１１ｂであり、
    Ｒ１２はＨ、Ｒ１２ａ、又はＲ１２ｂであり、
    Ｒ１３はＲ１３ａ又はＲ１３ｂであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１０ｋ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１３ａは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
    Ｒ４ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ｌ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１３ｂは、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋからなる群から選択され、
    Ｒ１４は、独立して、各場合において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＲａ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＯＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１－６ａｌｋＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、及びオキソから選択される、０、１、２、又は３個の基によって置換される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含有する飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環からなる群から選択され、
    Ｒａは、独立して、各場合において、Ｈ又はＲｂであり、
    Ｒｂは、独立して、各場合において、Ｃ１－６ａｌｋ、フェニル、又はベンジルであり、前記Ｃ１－６ａｌｋは、ハロ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１－４ａｌｋ）Ｃ１－４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換され、前記フェニル又はベンジルは、ハロ、Ｃ１－４ａｌｋ、Ｃ１－３ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ａｌｋ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１－４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ１－４ａｌｋ）Ｃ１－４ａｌｋから選択される０、１、２、又は３個の置換基によって置換される。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022513972000129
     を有する、Ｘ１はＮである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022513972000130
     を有する、Ｘ１は－ＣＲ６である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３はＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－６ａｌｋ、又はＣ１－４ｈａｌｏａｌｋであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対のそれぞれが、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、Ｒｘ環に対するスピロである飽和３、４、又は５員単環式環を形成し、前記環は、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、及びＲ１０ｊのそれぞれが、Ｈ、メチル、又はエチルであり、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの対のそれぞれが、これらのそれぞれに付着した炭素原子と結合して、Ｒｘ環に対するスピロであるシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル環を形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記基
    Figure 2022513972000131
     は、
    Figure 2022513972000132
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記基
    Figure 2022513972000133
     は、
    Figure 2022513972000134
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｒ１２は、
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
    Figure 2022513972000135
     （式中、各環は、０、１、２、又は３個のＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、ＣＮ、及びオキソによって置換される）；又は
    （ｃ）０、１、２、若しくは３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、若しくは－Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されるＣ１－６ａｌｋから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は－ＣＮ、又は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、
    （ａ）Ｒ１２はＨであるか、
    （ｂ）Ｒ１２は、オキセタニル、シクロプロピルであるか、或いは
    （ｃ）Ｒ１２は、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 基－Ｚ－Ｒ１２は－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１２）２であり、式中、２つのＲ１２の対は二者択一的に、これらのそれぞれに付着した硫黄原子と結合して、
    Figure 2022513972000136
     から選択される、０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０、１、又は２個の原子を含有する飽和又は部分飽和３、４、５、又は６員単環式環を形成することができる、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは－ＮＨＳＯ２－又は－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｒ１２は、オキセタニル、シクロプロピルであるか、或いはＲ１２は、０、１、２、又は３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１は基－Ｚ－Ｒ１２であり、式中、Ｚは－ＮＨＳＯ２－であり、Ｒ１２は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨである、請求項１～１０又は１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２はハロ又は基－Ｙ－Ｒ１３であり、式中、Ｙは結合、－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）０－４－、又は－Ｏ－（ＣＨ２）０－４であり、
    Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される０、１、２、又は３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０又は１個の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式又は４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員二環式環であるか、或いは
    Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、又はＣＮから選択される０、１、２、３、４、又は５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２は飽和５又は６員単環式環であり、各前記環は、０、１、又は２個のＮ原子及び０又は１個のＯ原子を含有し、各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－ＯＨ、－ＯＣ１－４ｈａｌｏａｌｋ、ＣＮ、Ｒ１４、及びオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２は、（ａ）ハロ；（ｂ）基－Ｙ－Ｒ１３であって、式中、Ｙは結合であり、Ｒ１３は、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、
    Figure 2022513972000137
     であり、各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、及びオキソから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換される、基－Ｙ－Ｒ１３、又は
    （ｃ）基－Ｙ－Ｒ１３であって、式中、ＹはＮＨ、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）－、－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－、若しくは－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－であり、Ｒ１３は、
    Figure 2022513972000138
     であるか、若しくは、Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、若しくはＣＮから選択される０、１、２、３、４、若しくは５個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋである、基－Ｙ－Ｒ１３である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、又はオキソから選択される０、１、２、又は３個の基によって置換されるモルホリニル又はピペリジニルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２は、１、２、又は３個のメチル基によって置換されるモルホリニルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２は、１、２、又は３個のフルオロ基によって置換されるピペリジニルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２は、
    Figure 2022513972000139
     である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｚは、結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１２は、（ａ）Ｈ；（ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、若しくはシクロプロピルから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換されるＣ１－６ａｌｋ；又は（ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６ａｌｋ、Ｃ１－４ｈａｌｏａｌｋ、－Ｃ１－６ａｌｋＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、若しくはオキソから選択される０、１、２、若しくは３個の基によって置換される、０、１、２、若しくは３個のＮ原子、並びにＯ及びＳから選択される０若しくは１個の原子を含有する、飽和、部分飽和、若しくは不飽和３、４、５、６、若しくは７員単環式環から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、又は１，３，４－オキサチアジナニルから選択される、請求項１～１３、又は２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ４は、（ａ）Ｈ；（ｂ）０、１、２、若しくは３個のＯＨ基によって置換されるＣ１－６ａｌｋ；又は（ｃ）シクロプロピルから選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ４はＨ又はメチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ５はＨである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ６はＨ又はＦである、請求項１又は３～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ７はＨ又はＦである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ８はＨである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ９はＨである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 以下：
    Figure 2022513972000140
    Figure 2022513972000141
    Figure 2022513972000142
    Figure 2022513972000143
    Figure 2022513972000144
     からなる群から選択される、請求項１～１０、１４、１６、２１～２２、２４～２６、又は２８～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその任意の薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
  33. ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための方法であって、治療的有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項３２に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  34. 前記症状は、（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、脳、頭頚部、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される固形又は血液学的起因の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、又はカポジ肉腫からなる群から選択されるがんである、請求項３３に記載の方法。
  35. 対象における固形腫瘍の寸法を減少させる方法であって、治療的有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  36. 対象における細胞増殖障害を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  37. 細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
  38. ＫＩＦ１８Ａ阻害剤で治療され得る症状を治療するための薬剤の調製における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  39. 前記症状は、（ａ）膀胱、子宮内膜、肺扁平上皮細胞、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、脳、頭頚部、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚のがんから選択される固形又は血液学的起因の腫瘍、（ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血器腫瘍、（ｃ）急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄細胞系列の造血器腫瘍、（ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、（ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、又は（ｆ）黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、又はカポジ肉腫からなる群から選択されるがんである、請求項３８に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩の使用。
  40. 対象における固形腫瘍の寸法を減少させるための薬剤の調製における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  41. 対象における細胞増殖障害を治療するための薬剤の調製における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  42. 細胞中でＫＩＦ１８Ａを阻害するための薬剤の調製における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
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