Verfahren zur Herstellung von alkylierten Pyrazolopyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung unsubstituierten, an wenigstens einem Rings, tickstoffatom alkylierten Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen mit dem Kern der Formel
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die in 4-Stellung eine Oxogruppe und in 6-Stellung eine Thiono-oder Oxogruppe aufweisen, oder ihrer tautomeren Formen, sowie ihrer Salze. Die Alkylreste in den neuen Verbindungen sind vorzugsweise niedermolekular, besonders zu nennen sind Methylund Isopropylreste.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere koffeinartige Wirkungen, und können als Stimulantia oder Diuretica, sowie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Sie beeinflussen ferner den Stoffwechsel. Besonders wertvoll sind an wenigstens 2 Ringstickstoffatomen niederalkylierte 4, 6-Dioxohydro-pyrazolo [3, ,4-d]pyrimidine mit dem Kern der Formel
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in denen sich einer der niederen Alkylreste in 1 - oder 2-Stellung befindet, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihre eine Oxogruppe aufweisenden Säurederivate mit funktionellen Derivaten der Kohlensäure unter der Massgabe umsetzt, dass in den Reaktionspartnern wenigsteins eine der beiden Carboxylgruppen als Säureamidgruppe vorliegt und mindestens eines der in den Reaktionspartnern vorhandenen Stickstoffatome alkyliert ist.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung mit entsprechenden N-alkylierten Aminopyrazolen verwendet man als funktionelle Derivate der Kohlensäure z. B.
Harnstoff, Thioharnstoff oder sofern ein Pyrazol-4carbonsäureamid verwendet wird, einen Halogenameisensäureester oder ein Kohlensäuredihalogenid, z. B. Chlorameisensäureester oder Phosgen.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tempe ; raturen über 100 , gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy-oder Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden 3-Aminopyrazole, werden z. B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substituierten a-cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Estern, Amidinen, Amiden oder Nitrilen und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercaptalen mit Hydrazinen erhalten.
Letztere sind unsubstituiert oder können auch monosubstituiert sein, wie z. B. durch Alkylreste. Als funktionelle Derivate einer a-Cyan-. ssexO-. propiOnsäure werden vorzugsweise Enoläther der a-Cyan-ss-oxo- propionsäureester, wie z. B. der Äthoxymethylen- cyanessigsäureäthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedin gungen, zum ; Teil bei Zimmertemperatur und exo- therm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um.
In den erhaltenen 3-AminoWpyra- zolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgmppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden.
Die oben beschriebenen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
10g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 2000 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1-n. Na troniange, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab.
Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH = 3 gestellt, wonach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man 1 -Isopropyl-4, 6-dioxy-pyrazolo[3 ,4-d]pyri- midin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 286-287 (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3 amino-4-carbamyl-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 48,8 g Äthoxymethylen-malonitril in 500 cm3 Alkohol wird mit 30 g Isopropylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl 3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 94-950 erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2-n. Natronlauge und 100 cm3 Alkohol versetzt und die Lösung während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 2 Isopropyl-3-amino4-carbamySpyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 215-2160.
Beispiel 2
10 g 2-Methyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während drei Stunden in einem Bade von 2000 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1-n. Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab.
Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wonach sich weisse Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus viel Wasser erhält man 1 -Methyl-4 ,6-dihydroxy-pyrazolo[3 ,4-d]- pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen, die bei 300 noch nicht ge schmolzen sind.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3 amino-4-carbamyl-pyrazol wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 40 g Äthoxymethylen-malonitril in 400 cm3 Äthanol wird mit 27 g Methylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Produkte ab. 2-Methyl-3 -amino4-cyano-pyra- zol wird so in weissen Kristallen vom F. 219-220 er- halten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2-n. Natronlauge und 100 cm3 Äthanol versetzt, und die Lösung wird während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Äthanol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 2-Methyl-3-amino-4carbamyl-pyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 232-234".