AT214918B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Benzimidazolen und deren Säure-additionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Benzimidazolen und deren Säure- additionssalzen 
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 und R3 zusammen mit N den Morpholinrest bedeuten, und worin R4 Wasserstoff oder die Nitrogruppe darstellt, wertvolle therapeutische Produkte sind, denen entzündungshemmende und analgetische Wirkungen zukommen. Diese Benzimidazole werden zweckmässig in Form ihrer Salze mit biologisch vertretbaren Säuren angewendet. Sie bilden Monochlorhydrate, die 
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 die vorliegende Erfindung erstreckt sich jedoch nicht auf die Herstellung von Verbindungen, bei denen R1 ein durch Hydroxygruppen substituiertes Alkyl bedeutet. 



   Die neuen therapeutisch wirksamen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R   bis   R4   die oben angegebene Bedeutung haben, der an sich bekannten Ringschlussreaktion zum Benzimidazol unterwirft. 



   Zur Herstellung der Vorprodukte für die Ringschlussreaktion kann man in entsprechend 

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 substituierte Phenylendiamine zunächst den Halogenessigsäurerest durch Reaktion mit nur einer Aminogruppe des Phenylendiamins einführen und danach das Halogen durch die substituierte Aminogruppe ersetzen. Die Vorprodukte für die Ringschlussreaktion können jedoch auch auf andere bekannte Weise gewonnen werden. 



   Als weitere Ausgangsmaterialien werden die im Ring unsubstituierten sowie die entsprechend substituierten N-monoalkylierten o-Phenylendiamine benötigt. Die Darstellung dieser Stoffe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion der Nitrogruppe in entsprechenden o-Nitroanilinen. [M. A. Philipps, J. Chem. 



  Soc. London (1929), S. 2824 ; Brady, Day u. Reynolds, J. Chem. Soc. London (1929), 
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  Ber. 80, S. 268   (1947).]  
Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Substanzen besitzen sehr stark entzündungshemmende Wirkungen und erweisen sich dabei auch als analgetisch wirksam. Sie zeichnen sich ferner durch geringe Toxizität und durch Fehlen von schädlichen bzw. unerwünschten Nebenwirkungen aus. 



  Sie werden vom Organismus gut resorbiert. Ein weiterer Vorteil dieser neuen Heilmittel liegt in der guten Wasserlöslichkeit ihrer Säure- additionssalze, in deren Form sie, soweit die verwendeten Säuren verträglich sind, zweckmässig zu verwenden sind. 



   Beispiel   1 : I-Methyl-2-morpholinomethyl-   benzimidazol. 



     4, 5   g   N - Methyl - NI - morpholinoacetyl - 0-   phenylendiamin vom Schmelzpunkt   110-111  C   werden mit   20 cm3   Eisessig und 2, 5 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten rührt man die Lösung in 250 cm3 Wasser ein und macht nun mit   10% piger   Natronlauge alkalisch. Die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen und daraus mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die salzsauren Auszüge behandelt man mit Entfärbungskohle, fällt sodann die Base erneut durch Laugenzusatz und nimmt sie sodann in Äther auf. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat dampft man den Äther ab und trocknet schliesslich im Vakuum.

   Das so erhaltene kristallisierte 1 - Methyl - 2 - morpholinomethylbenzimidazol schmilzt bei   85-88  C.   Ausbeute   = 2, 9 g.    



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial dienende N-Methyl-N'-morpholinoacetyl-o-phenylendiamin kann beispielsweise auf folgendem Wege gewonnen werden : 
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 : l-Methyl-2ss-hydroxyäthylamino-Wasserstoffaufnahme 1 Mol Wasserstoff entspricht, wird die Hydrierung abgebrochen. Man trennt vom Katalysator durch Absaugen, dampft die Lösung im Vakuum unter Stickstoffschutz bei maximal 50   C ein und löst den so erhaltenen Rückstand, welcher aus rohem   N-Methyl-N'-ss-hy-   droxyäthylaminoacetyl-o-phenylendiamin besteht, ohne weitere Reinigung direkt in 85   cm3   Eisessig. 



  Nach dem Zusatz von 10 g wasserfreiem Natriumacetat kocht man die Lösung 1 Stunde unter Rückfluss, rührt sie nach dem Erkalten in 1   l   Wasser ein und stellt sie sodann mit   10% piger   Natronlauge alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base wird durch mehrmaliges Extrahieren mit Äther aus der wässerigen Phase abgetrennt. 



  Aus der mit Kaliumcarbonat getrockneten organischen Phase fällt man das Dihydrochlorid des
1-Methyl-2ss-hydroxyäthylaminomethylbenzimidazols durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Man erhält so 8, 9 g an Dihydrochlorid (Fp. = 203-210   C), welches nach dem Lösen in Wasser einige Zeit mit Entfärbungskohle gerührt wird. Die Base wird durch Zusatz von Natronlauge zur wässerigen Dihydrochloridlösung in Freiheit gesetzt ; dann wird mit Äther mehrmals extrahiert und die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet. 



   Nach dem Abdampfen des Äthers wird die in öliger Form anfallende Base durch eine äquivalente Menge Salzsäure (berechnet auf Monohydrochlorid) in Lösung gebracht. Man lässt die so erhaltene Lösung im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd und Phosphorpentoxyd eindunsten und löst den Rückstand in Methanol. Die Methanollösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und das Monohydrochlorid des N-   Methyl-2ss-hydroxyäthylaminomethylbenz-   imidazols aus dem Filtrat durch Zusatz von Äther ausgefällt. Die Substanz wird im Vakuumtrockenschrank bei 50  C getrocknet. Man erhält aus 8, 9 g Dihydrochlorid 5, 5 g umgefälltes Monohydrochlorid. Fp. =   207, 5-209     C. 



   Ferner können   erfindungsgemäss   z. B. die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin   R   bis   R4   die nachstehend angegebene Bedeutung haben : 
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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R4 <SEP> # <SEP> Fp. <SEP> Base <SEP>  C <SEP> Fp. <SEP> Monohydrochlorid <SEP>  C
<tb> C2H5 <SEP> H <SEP> # <SEP> 123-125 <SEP> 92-95
<tb> C2H5 <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> 173-174
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R4 <SEP> # <SEP> Fp. <SEP> Base <SEP>  C <SEP> Fp.

   <SEP> Monohydrochlorid <SEP>  C
<tb> i-C3H7 <SEP> 7 <SEP> H-N <SEP> O <SEP> - <SEP> 184-186
<tb> #
<tb> #
<tb> n-C4H9 <SEP> H-NO <SEP> 48-50 <SEP> 141-144 <SEP> 
<tb> #
<tb> CH3 <SEP> NO2 <SEP> -N <SEP> O <SEP> 204-206 <SEP> 245-247
<tb> /CH2-CH2-OH
<tb> CH3 <SEP> NO2 <SEP> # <SEP> 137-138 <SEP> 187-190
<tb> CH2-CH2-OH
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin Ri Alkyl, R2 und Rg die Atomgruppierung - CH2-CH2-OH oder R2 die Atomgruppierung -CH2-CH2-OHundR3WasserstoffoderR2 und Rg zusammen mit N den Morpholinrest bedeuten und worin R4 Wasserstoff oder die Nitrogruppe darstellt und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II : EMI4.3 worin Ri bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zum entsprechenden Benzimidazolderivat cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.