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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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in der m den Wert 0 oder 1 hat und
Ar eine Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Halogenphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe bedeutet, in Form ihrer Racemate oder ihrer optischen Isomeren, sowie ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte C ;-s-Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl- oder Pentylgruppen. Die Methylgruppe wird bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Halogene mit einem Atomgewicht von unter 127, d. h. auf Chlor, Brom Fluor und Jod.
Es sind zwar bereits bicyclische Imidazole und Pyrimidine bekannt, jedoch keine, die, wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, einen Arylsubstituenten in der angegebenen Ring-
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tomerie infolge der Wanderung des entsprechenden Protons zwischen den beiden Stickstoffatomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
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in der m und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Alkalimetall-Base in einem Lösungsmittel der Ringschlussreaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unterwirft und gewünschtenfalls eine oder-in beliebiger Reihenfolge - beide der folgenden Massnahmen anschliesst : a) erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze überführt, b) erhaltene Racemate in ihre optischen Isomeren aufspaltet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können auf folgendem Wege erhalten werden :
Ein entsprechendes Nitrostyrol der allgemeinen Formel (IX), in der Ar die vorgenannte Bedeutung hat, wird mit einem entsprechenden Aminoalkanol der allgemeinen Formel (X), in der m den Wert 0 oder 1 hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in der Kälte (etwa
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durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem aliphatischen Alkohol, wird anschliessend der katalytischen Hydrierung unterworfen, wobei man den entsprechenden Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIII) erhält, der in ähnlicher Weise in Form eines Säuresalzes isoliert werden kann.
Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIII) kann auch über eine a-AminonitrilSynthese durch Kondensation des Aminoalkohols der allgemeinen Formel (X) mit dem entsprechenden Arylaldehyd in Gegenwart von Kaliumcyanid, sowie Reduktion der Nitrilfunktion mit einem Reduktionsmittel, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd, hergestellt werden. Der Aminoalkohol (XIII) wird dann zur Erzielung des Ringschlusses mit Schwefelkohlenstoff
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behandelt, wobei man den 2-Thio-3-imidazolidinalkohol der allgemeinen Formel (XIV) erhält. Die Umwandlung der Verbindung (XIV) in das entsprechende 2-Methylthio-3-imidazolinalkanol der allgemeinen Formel (XV) erreicht man durch herkömmliches Behandeln mit Methyljodid.
Die 2-Methylthiofunktion wird durch Behandeln mit Ammoniak in die 2-Aminofunktion (Verbindung XVI) umgewandelt.
Anschliessend wird die Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit Thionylchlorid, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, in eine Chlorfunktion umgewandelt (Verbindung II). Der erfindungsgemässe Ringschluss zu der gewünschten bicyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Behandlung mit einer AlkalimetallBase, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einer durch Lösen von Natrium in Methanol, erhaltenen Natriummethanolatlösung, unter Rückfluss.
Die vorgenannte Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht :
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oder
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Die erfindungsgemäss hergestellten Imidazo- [l, -imidazol und Imidazo- [l, -pyrimidine der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie wirken als Antidepressiva auf das Zentralnervensystem. Dies ergibt sich aus den folgenden Versuchen :
Test A : Amphetamintest bei Ratten.
Eine intravenöse Injektion von 5 mg/kg Dextroamphetamin hat bei Ratten eine ausgeprägte ZNS-stimulierende Wirkung, die sich durch stereotype Kaubewegungen, Erregung und Exophthalmie auszeichnet. Diese Wirkungen dauern etwa 1 bis 1,5 h nach der Verabreichung an. Die vorherige Verabreichung von Antidepressiva führt zu einer Ausdehnung dieser typischen Wirkungen, die noch bis zu 4 h nach der Injektion des Dextroamphetamins zu beobachten sind. Es wird die Dosis ermittelt, bei der die Testverbindung die Wirkungen von Amphetamin potenziert.
Test B : Antitetrabenazinwirkung bei Mäusen.
Eine subkutane Injektion von 10 mg/kg Ro-4-1284 (eine tetrabenazinähnliche Verbindung) verursacht bei Mäusen eine ausgeprägte Ptosis und Hypothermie. Alle bekannten Antidepressiva wirken als Antagonisten, wenn sie vor der erregenden Dosis Ro-4-1284 verabreicht werden. Es wird die niedrigste subkutane Dosis bestimmt, bei der ein merklicher antagonistischer Effekt gegenüber Ptosis bzw. Hypothermie auftritt.
Test C : Wirkung auf den Samenleiter (Vas deferens) der Ratte.
Ein Samenleiter wird isoliert und in 100 ml Tyrode-Lösung suspendiert. Die Kontraktionen werden mit einem Kymograph aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungszeit von 15 min wird die Lösung in 6 min-Intervallen mit Noradrenalin versetzt. Nachdem die Tyrode-Lösung mit der Testverbindung versetzt worden ist, wird die Wechselwirkung mit den durch Noradrenalin hervorgerufenen Kontraktionen gemessen. Die Testverbindung besitzt eine potenzierende Wirkung, wenn die in Gegenwart des Wirkstoffs erhaltene Noradrenalin-induzierte Kontraktion diejenige übersteigt, die zuvor mit Noradrenalin allein erhalten worden ist. Die Wirkstoffmenge, ausgedrückt in mg/l, die die Noradrenalinwirkung potenziert, wird festgehalten.
Aus der nachfolgenden Tabelle ist die antidepressive ZNS-Wirkung einiger erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen ersichtlich, wie sie sich an Hand der relativen Wirkungen bei den vorgenannten Tests darstellt.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung, <SEP> Amphetamin- <SEP> Antitetrabenazin- <SEP> SamenleiterFp. C <SEP> Test, <SEP> Dosis <SEP> Test, <SEP> antagoni- <SEP> Test, <SEP> mg/l
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> stische <SEP> Wirkung
<tb> bei <SEP> c)
<tb> Ptosis, <SEP> Hypomg/kg <SEP> thermie,
<tb> mg/kg
<tb> a) <SEP> b) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> f)
<tb> 2,3,5,6-Tetrahydro-3-phenyl-1H-
<tb> -imidazo- <SEP> [1,2-a]-
<tb> -imidazol-HCl
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 227, <SEP> 5 <SEP> bis
<tb> 2290C <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0,16 <SEP> 0,08 <SEP> 0,0025
<tb> 3- <SEP> (3, <SEP> 4-Dichlorphe- <SEP>
<tb> nyl)-2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-tetra- <SEP>
<tb> hydro-1H-imidazo-
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-imidazol-
<tb> - <SEP> HC1, <SEP> Fp.
<SEP> = <SEP> 298, <SEP> 4 C <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> (Zers.)
<tb> 3- <SEP> (p-Fluorphenyl)- <SEP>
<tb> -2,3,5,6-tetrahydro-
<tb> -1H-imidazo- <SEP> [1,2-a]-
<tb> - <SEP> imidazol-HCl, <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 259,8 C <SEP> 2,5 <SEP> 0,16 <SEP> 0,63 <SEP> 0,16
<tb> 3- <SEP> (p-Chlorphenyl)-
<tb> -2,3,5,6-tetrahydro-1H-imidazo-
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-imidazol-
<tb> - <SEP> HCl, <SEP> Fp. <SEP> =
<tb> 266,1WC <SEP> 10 <SEP> 0,04 <SEP> 0,16 <SEP> 0,04
<tb> 2,3,5,6-Tetrahydro-3-m-tolyl-lH-
<tb> - <SEP> imidazo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> -imidazol-HCl,
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 269,1 C
<tb> (Zers. <SEP> ) <SEP> 10 <SEP> 0,63 <SEP> 0,63 <SEP> 0,01
<tb> 3- <SEP> (m-Chlorphenyl)-
<tb> -2,3,5,6-tetrahydro-1H-imidazo-
<tb> - <SEP> [1, <SEP> 2-a]-imidazol-
<tb> - <SEP> HCl. <SEP> Fp.
<SEP> = <SEP> 249, <SEP> 8 C <SEP> 10 <SEP> 0,63 <SEP> 0,63 <SEP> 0,01
<tb>
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<tb>
<tb> Verbindung, <SEP> Amphetamin- <SEP> Antitetrabenazin- <SEP> SamenleiterFp. <SEP> C <SEP> Test, <SEP> Dosis <SEP> Test, <SEP> antagoni- <SEP> Test, <SEP> mg <SEP> 11 <SEP>
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> stische <SEP> Wirkung
<tb> bei <SEP> c)
<tb> Ptosis, <SEP> Hypomg/kg <SEP> thermie,
<tb> mg/kg
<tb> a) <SEP> b) <SEP> d) <SEP> e) <SEP> f)
<tb> 2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-Tetrahy- <SEP>
<tb> dro-3-p-tolyl-1H-
<tb> -imidazo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> - <SEP> imidazol-HCl, <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 254, <SEP> 2OC <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8-Hexa- <SEP>
<tb> hydro-3-phenylimidazo- <SEP> [1,2-a]-
<tb> - <SEP> pyrimidin-HCl, <SEP>
<tb> Fp.
<SEP> = <SEP> 1880C <SEP> 10 <SEP> 0,04 <SEP> 2,5 <SEP> 0,04
<tb> 3- <SEP> (o-Chlorphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-tetrahy- <SEP>
<tb> dro-1H-imidazo-
<tb> - <SEP> [l, <SEP> 2-a]-imidazol-
<tb> - <SEP> HC1, <SEP> Fp. <SEP> = <SEP> 215 <SEP> bis
<tb> 222 C
<tb> (+) <SEP> -2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-Tetra- <SEP>
<tb> hydro-3-phenyl-1H-
<tb> - <SEP> imidazo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> -imidazol-HCl,
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 277.3 C <SEP> 2,5 <SEP> 0,16 <SEP> 0,31 <SEP> 0,0025
<tb> (-)-2, <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-Tetra- <SEP>
<tb> hydro-3-phenyl-1H-
<tb> -imidazo- <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP>
<tb> - <SEP> imidazol-HCl, <SEP>
<tb> Fp.
<SEP> = <SEP> 277,1 C <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb>
Auf Grund der Tatsache, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können sie in Form Stereoisomerer (Enantiomerer) auftreten. Gegebenenfalls kann die Spaltung der Racemate und die Isolierung oder die Herstellung eines bestimmten Isomeren unter Anwendung herkömmlicher Verfahren erfolgen. Die Herstellung der pharmakologisch aktiven enantiomeren Verbindungen wird selbstverständlich von der Erfindung mitumfasst.
Für die Überführung der Basen der allgemeinen Formel (I) in die Salze mit anorganischen und organischen Säuren sind z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Wein-, Zitronen-, Suylfamin- oder Ascorbinsäure geeignet. Auf der andern Seite können die Salze mit geeigneten Basen wieder in die freien Basen überführt werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung und die Herstellung der zu ihrer Durchführung benötigten Einsatzstoffe. Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 6, 1 Teilen 2-Aminoäthanol in 16 Teilen Methanol und 40 Teilen Äther wird in Eis gekühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch tropfenweise bei etwa 5 C mit einer Lösung von 18, 4 Teilen o-Chlor-N-nitrostyrol in 60 Teilen Äther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h in einem Eisbad gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2-Propanol, das zuvor mit gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt worden ist, bis zur sauren Reaktion versetzt.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und getrocknet.
Hiebei erhält man das 2- {N- [o-Chlor-o.- (nitromethyl)-benzyl]-aminol-äthanol-hydrochlorid (26 Teile).
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Gemisch), gefolgt von 20 Teilen CO-Schnee, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei einem Wasserstoffdruck von 3, 5 bar der Hydrierung unterworfen. Nachdem man den Katalysator abfiltriert hat, wird das Reaktionsgemisch mit 2-Propanol, das zuvor mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, bis zur sauren Reaktion versetzt. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Hiebei erhält man das 2- {N- [a- (Aminomethyl)-o- - chlorbenzyl]-amino}-äthanol-dihydrochlorid (13 Teile). Fp. > 260 C.
Ein Gemisch aus 5, 75 Teilen 2- {N- [a- (Aminomethyl) -o-chlorbenzyl] -amino} -äthanol-dihydrochlo- rid, 8 Teilen Äthanol und 6 Teilen Wasser wird unter Rühren mit 4 Teilen 10 n Natronlauge versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird tropfenweise mit 1, 68 Teilen Schwefelkohlenstoff versetzt, anschliessend wird das ganze Gemisch 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach der Zugabe von 0, 2 Teilen 10 n Salzsäure wird noch 5 h unter Rückfluss gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und sukzessive mit einem Wasser/Äthanol-Gemisch (1 : 1 Volumengemisch), mit Äthanol und Wasser gewaschen und
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(o-Chlorphenyl)-2-thio-lin-1-äthanol-hydrojodid als öligen Rückstand erhält (18, 3 Teile).
Ein Gemisch aus 18, 3 Teilen 5-(o-Chlorphenyl)-2-(methylthio)-2-imidazolin-1-äthanol-hydrojodid und 40 Teilen Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, wird 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 Teilen 2-Propanol behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und der Rückstand aus 50 Teilen Wasser kristallisiert. Hiebei erhält man das 2-Amino-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin-1-äthanol-hydrojodid vom Fp. 181, 6 C (10 Teile).
Ein Gemisch aus 4, 15 Teilen 2-Amino-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin-1-äthanol-hydrochlorid und 22, 5 Teilen Chloroform wird mit 3, 6 Teilen Thionylchlorid behandelt, anschliessend wird das gesamte Gemisch 30 min unter Rückfluss gerührt. Nachdem man das Lösungsmittel abgedampft hat, wird der Rückstand in 15 Teilen Chloroform aufgenommen. Nach dem erneuten Abdampfen des Chloroforms erhält man das 2-Amino-l- (2-chloräthyl)-5- (o-chlorphenyl)-2-imidazoltn-hydrochlorid als Rückstand (4, 6 Teile).
Eine Lösung von 4, 6 Teilen 2-Amino-1- (2-chloräthyl)-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid in 12 Teilen Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 0, 725 Teilen Natrium in 12 Teilen Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1, 5 hunter Rückfluss gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 Teilen Wasser und einer kleinen Menge 10 n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit 40 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Vereinigen werden die Extrakte getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und Diisopropyläther in das Hydrochlorid überführt.
Nach dem Abfiltrieren des Salzes, Waschen mit Aceton und Trocknen erhält man das 3- (o-Chlorphenyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydro-lH-imidazo- [l, 2-a]- - imidazol-hydrochlorid vom Fp. 215 bis 222 C (Racemat ; 2, 3 Teile).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 10, 7 Teilen ()-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-lH-imidazo- [l, 2-a]- - imidazol, Fp. 1680C in 20 Teilen Methanol wird unter Rühren mit einer warmen Lösung von
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8, 6 Teilen (+)-Weinsäure in 20 Teilen Methanol versetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch mit 80 Teilen Aceton versetzt hat, lässt man kristallisieren. Die ausgeschiedene Fraktion wird abfiltriert {etwa 5, 6 Teile rohes (+) -2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-1H-imidazo-[ 1, 2-a] -imidazol- (+) -tartrat ; a (1% CHOH) : +87, 3 t und beiseite gestellt. Nachdem man das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft hat, wird der Rückstand in Wasser gelöst, anschliessend wird die Base in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft.
Nachdem man den Rückstand in 28 Teilen Methanol gelöst hat, wird die Lösung mit einer warmen Lösung von 5, 7 Teilen (-)-Weinsäure in 60 Teilen Methanol versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsprodukt kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren wird das Reaktionsprodukt aus einem Gemisch aus 8 Teilen Methanol und 16 Teilen Aceton bis zum Erreichen eines konstanten Drehwerts umkristallisiert. Hiebei erhält man etwa 4, 3 Teile (-)-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-lH-imidazo-
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2-a 1-imidazol- (-)-tartrat ;hydro-3-phenyl-1H-imidazo-[ 1, 2-a] -imidazol- (-) -tartrat wird in Wasser gelöst, anschliessend wird die Base in Freiheit gesetzt. Nach Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man etwa 0, 7 Teile (-)-2, 3, 5, 6-Tetra- hydro-3-phenyl-1H-imidazo- [1, 2-a] -imidazol, Fp. 153, 2 C, a (l ; CH30H) :-211, 49 , erhält. DiefreieBase wird zusammen mit dem Rückstand aus der eingedampften acetonischen Mutterlauge in das Hydrochlorid überführt. Hiebei erhält man etwa 1, 9 Teile (-)-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-lH-imidazo- - [1, 2-a Hmidazol-hydrochlorid, Fp. 277, 1 C, a (1% CH3OH) :-115, 79 .
Das zuerst ausgefallene Reaktionsprodukt von etwa 5, 6 Teilen, das beiseitegestellt worden ist, wird aus einem Gemisch aus 8 Teilen Methanol und 16 Teilen Aceton bis zu einem konstanten Drehwert kristallisiert, wobei man etwa 3, 5 Teile (+)-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-1H-imidazo- - [1, 2-a} -imidazol- (+) -tartrat, a (1% CH, OH) : +88, 830, erhält. Aus einem Anteil von 3, 4 Teilen dieser Fraktion wird nach dem Lösen in Wasser die Base in Freiheit gesetzt. Nach der Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man etwa 1 Teil (+)-2, 3, 5, 6-Tetrahydro-3-phenyl-lH-imidazo- [1, 2-a] -imidazol, Fp. 152,6 C, α(1% CH2OH): +214,41 , erhält.
Die freie Base wird zusammen mit dem Rückstand aus der eingedampften acetonischen Mutterlauge in 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, wobei man etwa 1, 5 Teile (+)-2,3,5,6-Tetrahydro-3-phenyl-1H-imidazo- [ 1,2-a ] -imidazol-hydrochlorid, Fp. 277, 3 C, a (l% CH3OH) : + 114,42 , erhält.
Die Dreh-Werte a wurden unter Verwendung der D-Linie des Natriumspektrums ermittelt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.