DE2361188A1

DE2361188A1 - Bicyclische imidazole und pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2361188A1
Application number: DE2361188A
Authority: DE
Inventors: Josephus Ludovicus Hube Gelder; Willy Joannes Van Laerhoven; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Leopold Frans Corneel Roevens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-12-07
Publication date: 1974-06-12
Also published as: BG21608A3; DK141289C; HU168638B; BE808416A; NO139087B; IL43770A0; SE411627B; ATA1026573A; IL43770A; DK141289B; FR2209576B1; AU6337173A; NL7316778A; CA1010864A; PL94683B1; PH10417A; IE38618B1; CH593975A5; FI54711C; ZA739343B

Description

JANSSEN PHARMACEUTICS N, VY
Beerse, Belgien

Bicyclische Imidazole und Pyrimidine, Verfahron ,hu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Priorität: 3. Dezember 1972, V.S.t.A., Hr. 313 285'

Die Erfindung betrifft neue, bicyclische Imidazole und Pyrimidine der allgemeinen Formel I .

(D

in der m und η gleich, oder verschieden sind und den Wert 0
oder 1 besitzen, E ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist, R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, mit
der Maßgabe, daß für JL· = Uiederalkyl η den Wert 0 hat,
und Ar eine Phenyl-, Niederalkyl-phenyl-, Halogenphenyl-· oder Dihalogenplienylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Sauren.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf Verbindungen eier allgemeinen Formel II . · '

409824/1108

WmI " OH (IJ)

^ϊ*-CH-(CH₂J_n-C-Ar

J_nC

in der a, η, E, IL und Ar die vorgenannt ο Bedeutung haben.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf Verbindungen der allge meinen Formel VII

NH

Benzyl

in der m, n, EL und Ar die vorgenannte Bedeutung· haben.

Die Erfindung betrifft ferner .ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

9824/1 108

BAD ORIGINAL

Γ - i-

NH .

OH

- CH- (CH₂J_1x- C-Ar · ^(II)

R R₁ " ^a H

vorzugsweise in. der ra, n, R, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben^rmrt konzentrxerter Schwefelsäure oder mit Thionylchlorid und einer Base einer Ringschlußreaktion unterwirft, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII ,

(XVII)

N~CH_- (CH₉) -CH_C1 2 ^v 2'm 2

in der m und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, durch Behandlang mit einem Alkalimetall in einenl· geeigneten Lösungsmittel der RingscHußreaktion zu einer Verbindung der Formel XVIII

flciutornerie

⁴2'm

(XVIII) - (XVIII)

unterwirft, wobei m und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX

O 9 8.2

(XIX)

in der η, R, R₁ urxl Ar die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX

<CH

.CH2

in der m die vorgenannte Bedeutung hat und X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt, oder " -.

(d) eine Verbindung der allgemeinen Forrael XlI

in der m und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ΧΧΓΙ .: - .,..·-.-."

" '—Ar' ■".'■'."■.'

O . (lsi) 1 1 OÖ ■' ^r

in der η, R.., Ar und X. die vorgenannte Bedeutung, haben, umsetzt, oder ■"'"".""

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

)_m

(XXVI)

selektiven

in der m, R, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, der|Hydrierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIIa

2^/m (XXVIIa)

unterwirft, in der m, R, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, oder ■ ■ -. ' ■

(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI

Ar-CH-

JH-Cl ι R₁ «

in der m, n, R, R, und Ar die' vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base der Ringschlußr.eaktion unterv/irft, oder (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXII

40 9 8 24/11JD 8·.

Ar-CH — N

KC-O-Acyl

in der in, n, R, H. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, 'in Gegenwart eines Kondensationsniittels einer Ring« chluil^eakt ion unterwirft, oder ' .

(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIlI

CH₂-CH₂-- N- τ Ar

NH 1 (°ψ.)η (XXXIII)

in der 11, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben und R₂ 'e Alkylrest, eine Phenyl— oder Tolyigruppe darstellt, ίαLb eineir Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV

N T-Ar ..

(CH₂)_n

umsetzt, in -der n, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII

40 98 24/110 8 '

BW ORIGINAL

r - ■- ?_ν ■ -ι

CH '."ν N

2 3 611 8;δ

'Ar

in "der η, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, der Ringschlußreaktioii, vorzugsweise in Gegenwart eines Bas enakzep tors.,., au einer Verbindung.der allgemeinen Formel XXXIV

(XXXIV)

unterwirft,in der η,R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,

(j) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII

Ar-CH — — N

ι Zn
CH-NH₂

in der m, n, R, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, einer Ringschlußreaktion unterwirft,

sowie gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze überführt»

Die Erfindung erstreckt sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch ge-■ kennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen For—

c^.?« .bad

■ * 23Έ1Τ8'δ ~

mel VII

NH

I -Vn"^CeAr Benzyl

in der in, n, E. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, der Reduktion zu einer Verbindung der- allgemeinen Formel VIII

^NH R₁

f (viii)

H-(CH,) -OH-Ar

Benzyl .

unterwirft, in der ία, η, R und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, sowie gegebenenfalls die erhaltene Benzylverbindung der allgemeinen Formel VIII, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, zn einer Verbindung der allgemeinen Formel II entbenzyliort, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

-NH

^aX

f NH- B e η zy 1

j η der ra die vorgennnnte Bedcmtung hat, in einem Lösungsmittel . und vorzugnwe'^ he in Gegenwart eine« Säureak^cptoi'n mit einer

Λ 0 9 0 2 4/1108

Verbindung der allgemeinen Formel VI

o .■-.-.■ ■ . ' ■.

halo.CH-(CHJ -ä-Ar (VI)

I £ it

it

umsetzt, in der η, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, und halo ein Halogenatom bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und VII sind neu. " Der Ausdruck "Niederalkyl¹¹ bedeutet geradkettige oder verzweigte C-ι„R~Allcylrea"te, wie Methyl-, Äthyl-, Pro'pyl-, IsOpropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylgruppen.. Die Methylgruppe wird beyor- zxigt. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sieh auf Halogene mit einem Atomgewicht von unter 127, das heißt auf Chlor, Brom, Fluor und Jod. .

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 2,3>5,6~ Tetrahydro-^-phenyl-IH- imidazo-l_1,2-aJ-imidazOl, 2,3,5,6-Tetraliydro-S-meth-yl—3-phenyl-HI-imidazo-f 1,2~aj-imidazol, 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H- imidazo-[i,2-ajimidazol, 5«(p-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-IH- imidazo-M,2-aJ-imidazol, 5-(p-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-imidazo-|[i , 2-aJ~imidazol, 2,3,5, o-Tetrahydro-S-m-to-lyl-IH-· · imidazo-M,2-aJ-imidazol, 5-(m-Chlorphenyl)-2,3» 5,6-tetrahydro-1H- imidazo-£i, 2-aJ-imida'zol, 2, 3, 5,-6-T.et'räiiydr.o-3-p-'tolyl-iH-imidazo-[i, 2-aJ-imidazol, 2, 3,5,6,7,8-HexahydrO--3-ph.enyliniiaazo-[_1, 2-aJ-pyrimidin, 1-Benzyl-3-(p-bromphenyl)-2, 3» 5,6-tetrahydro-1H-imidazo-[i,2-aj-imidazol, 2,3,5,6_r7,8-Hexahydro-5-phcnylimidazo-[i, 2-aj-pyrimidin, 3,4,6:, 7,3, 9-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyriraido-[i,2-aj-pyrimidin, 5-(ö-Chlorphenyl)-2,3,5,6-

A09824/110 8

Γ -Sf-

tetrahydro-IH-imidazo-jJ, 2-aJ-irrridazol, (-)-2, 3_f 5»6-Tetrahydro-5-phenyl-1 Η—imidazo- j_1 , 2-aJ -imidazol und (+)-2,3,5 ,6-Tetrahy- * dro-5-phenyl-III-iraidazo-j 1 ,2-aJ-imidazol.

Es sind zwar bereits Mcyclische Imidazole und Pyrimidine bekannt, jedoch keine, die wie die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Arylsubstitiienten in der angegebenem Ringstellung besitzen. Die bekannten Verbindungen sind beschrieben in Miller et al.,"j. Med. Chem." 15, (4), 415 (1972); 'C. A. ( Chemical Abstracts)52, 73331 (1958); C. A. '.52, 172811 (1958); C. A. 54, 19727d (1960);. G. A. 52, 14701-e (1958); und C. A. 52, 445i (1958). . .

Handelt es. sich bei den■ Verbinduirycr'deir allgemeinen Formel I bei R um ein Wasserstoff atom, so zeilen die VerhLnrlingen Tautomerie infolge der Wandei'iing des entsprechenden Protons zwischen den beiden Stickstoffatomen:

-ν r

L· · .J

A09824/1 108

ORlQtNAL

■■■^: ι ■■"·'-' -■-■.·■■■■ -- ". ■ -. " ■ ... . -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig durch Ringscliluß einer entsprechenden Vorstufe der allgemeinen . Formel II hergestellt. Dieser Ringschluß läßt sich in einfacher Weise durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure . oder mit Thionylchlorid und einer Base, zum Beispiel Natrium, erreichen.. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reakt.lonsschema:

IsJR ■ ■

™_τ . I- kcmz. H-SO₄ '

^-CH-(CH₂J_n-C-Ar. . ₂. _SOC1_{2 ;} Na.

(Π)

(I)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von (A)' eines entsprechenden 2-Nitroamino—irnidazollns oder 2-Nitroämino-tetrahydropyrimidins der allgemeinen Formel III-a oder, (B) eines entsprechenden 2-Methylthio-2-imidazolins oder 2-Methylthio-tetrahydropyrimidins der allgemeinen Formel III-b, wobei m den Wort O oder 1 hat, mit einem,entsprechenden c< -(Aminoalkyl)-benzylalkohol der allgemeinen.Formel IV, in der n, R, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung- 'haben, in .einem inerten organischen Lösungsmittel.,

Geeignete Lösungsmittel Bind κum ßölüpiol aroma— ti:-5cho. Ivoli'i enwanseVstoff e, wie Benzol _τ Toluol , od_:,r Xylol, oder . .Äüiei, χή.ν Dioxan oder die I/Ionoätny-l- .und Di ät hy i; ■ ther von

; A098 2Ä/1 1Ö8-

_....« BAD ORIGINAL

-YC-

Athandiol. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angewendet v/erden. Die vorgenannten Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema- veranschaulicht:

Γ NH

NH-NO-

_{R 0H}

A(CH₂J_n-OH-Ar __^ (Π)

NH <^IV)

Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R einen Benzylrest "bedeutet, wird ein entsprechenden 2~Bei]z;ylamino-imidazolin oder 2-Berizylamino-pyrimidin der allgemeinen Formel V, in der m den Wert O oder 1 hat, mit einem entsprechenden Aroylla^c^lbalogemd , vorzugsweise dem Bromid, der allgemeinen Formel VI, in der Ar und ή die vorgenannte Bedeutung haben, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel aiOmatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, wie Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran;oder niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, geeignet. Gegebenenfalls kann ein ßtocliiometrißcher Überschuß der Base V oder ein Halogenwaüserstoffakzeptor verwendet werden, um den im Ver lauf der Reaktion, freigesetztem Halogenv/anser£3tbfi^vlLie Carbonylfunktion dos so erhaltenen Kondensationnprouukts der allgeraeineu J'ormel \^rJ.l vv'ird durch Behandeln mit geeigneten Reduktions-

4 O 5i H 2 A / 1 1 O 8

^; ' BAD ORiGINAt

mitteln, wie Natriumborhydrid, in eine Carbinolfunktion (siehe Formel VIII) umgewandelt. Die vorgenannten Reaktionen,werden durch das Reaktionsschema erläutert,in dero Bz eine Benzylgrp.ppe bedeutet:

r—-NH O '

HE)_1n] ₊ Br-CH-(CHjJ-Ar' ^Acet0"

N -NH-Bz I 2'n ■ ■ ; ~r— ~ ^

(V)

/ ΓΓNH -

(^Clh)m Y |1 Q . . Y NaBH₄

η
ζ

(YJI)

NH ' ■

■ 1^: ■ OH

N-CH-(CH.) -CH-Ar
Bz . .

(VIII)

Das vorgenannte Verfahren'kann auch-zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 angewendet .worden,- in der R ein Wasserstoffatom ist. Dies kann durch Entbenzvlierung der Verbindungen.'der allgemeinen Formel VIII, zuhi Beinpiel durch katalytische Hydrierung und anschließenden Ringsekluß odor auch

Verbindungen .

durch Entbenzylierung der / ' der allgemeinen l'Oriuol I nach dem Ringschluß erreicht werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Iinidazo-l 1,2-uj-iiuLdazoline und Imidazo-] 1 ,2-aJ-pyriniidine der allgemeinen Formel I, :

40 9 824/1108

in der η den V/ert O hat, und R und R. Wasserstoff atome darstellen, .ist nachfolgend atigegeben. Ein entsprechendes Nitrostyrol der allgemeinen Formel IX, in der Ar die vorgenannte Bedeutung hat, wird mit einem entsprechenden Aniinoalkanol der allgemeinen Formel X, in der m den Wert 0 oder 1 hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in der Kälte (etwa 0 bis 5 °C), umgesetat. Die so erhaltene Ilitro-alkoholljEisa der allgemeinen Formel XlI , die zweckmäßig durch Überführen in das Säuresalz nach herkömmlichen Methodf-ra isoliert werden kann, zum

einer Lösung^ V°p.

Beispiel durch Behandeln mit ^<v' - Chlorwasserstoff, in einem aliphafcinchnn Alkohol

" anschließend der katalytischen Hydrierung unterworfen, wobei man den entsprechenden Aminoalkohol der allgemeinen mel XIII erhält, der in ähnlicher Weise in Form eines Säuresalzes isoliert werden kann. Der Aminoalkohol der■allgemeinen Formel XIII kann auch, über eine ^rJ- -Aminonitril-Synthoso durch Kondensation des Aminoalcohols der allgemeinen Formel X mit dem entsprechenden Arylaldehyd in Gegenwart von Kaliumcyanid, sowie Reduktion der NitrilfunktLon mit einem "Reduktionsmittel, zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysator, wie l'latinoxid, hergeateilt werden. Der Aminoalkohol XIII wird dann zur Krzielung des Ringschlusses mit Schwefelkohlenstoff behandelt, wobei man den 2-Thio-3--imidazoli-' dinalkohol der allgemeinen Formel XIV erhält. Die Umwandlung der Verbindung XlV in das entsprechende 2~Methylthio-3-imida.--zolinalkanol dor allgemeinen Formel XV erreicht man durch herkömmliches Behandeln mit Methyljodid. Die 2-Methylthiofunktion wird durch Behandeln mit Ammoniak in die 2—Aminofunkfcion (Verbindung XVl) umgewandt 1t. Anschließend wird die Hyüroxylgruppt¹ ,durch Umsetzung mit Q¹IiL onylchlor id, vorzugsweise bei der Rück-

.-„,-,,,., 40 98 2 A /1108

'"'■'^: "' -"■"■■' ■';: ^k -'i BAD ORKSfNAL

45

flußtemperatur,. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ■ wie; Chloroform, in eine Chl.orfunlitioii umgey/andelt (Verbin— dung ..XV-II);. Der Ringschluß zu der g.ewLlnschten bicyclischen . Verbindung der allgemeinen Formel XYTII erfolgt durch Behandlung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, unter Rückfluß« Die vorgenannte Reaktion wird durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht;

Ar-CH=CH-NO (IX)

H₉). (X)

-CH₉-OH

Lösungsmittel J

-— Ar - CH-NH-CH₇ - (CH₉) - CH₉ - OH

()._:5°C . ■ C 6 m 6

(xn)

1) H /Raney-Ni

CH-NH
\ ^c■

oder

O
-C-H

(XIII)

CN
Ar-OH-NII-CH₂-(C

(XI)

JReduictionijmittel

,_^ (.XlII)

BAD ORIGINAL

1. NaOH
(XIII) — >

ζ. cs₂

^McJ

-N-CH-(CHj-CH₂OH MeOH (XIV)

'«V^m"⁰¹^⁰*¹ *

(XV)

NH.

Ar

CH₉-(CH₉) -CH₉OH . HJ

Ct Ct ITi Lt

SOCl

(XVI)

fr

_1__ LTkT_

Ar-I-N-CH₉-(CH₉) -CH₉Cl . HCl

₉) CH₉

Ar

Okutomerie

Ar

Γ Τ

rn

(XVIII)

2 4/1108

Eine andere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß. man ein 2-Imiiiü--4-aryl.-imi.dazolidin oder 2-Imino-4~arylhe-xahydropyrimidin der allgemeinen

J?pri_\fjl Formel XIX, mit einer* Verbindung der allgemeinenYXi~~uir,sstzt, in der X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. Beispiele für reaktionsfähige Esterreste sind ■ ■ Halogenatome, p-'J!oluolsulfonylgruppen oder Methansulfonylgiuppen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines die Wasserabspaltung begünstigenden Kondensat ions-mittels oder eines Säureakzeptor-s durchgeführt.

-——^- (ι)

ΪΗΖ. X

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiterhin dadurch -hergestellt werden, daß man ein 2--Imirio~iirn.dazolidin oder 2-Imino-hexahydropyrimidin der allgemeinen Formel XXl mitreiner Verbindung der allgemeinen Formel XXII umaotzt, in der Ar, n, ; R₁ und X die vorgenannte Bedeutung haben; _t .

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dor Ar, l_ R, Yi. und in die vorgenannte Bedeutung Kaben, und. π den Wert O

409824/1108 ΒΑ0 ORIG₁NAL

besitzt, können auch nach folgendem Reaktionsablauf hergestellt werden:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII, in der X die vorgenannte Bedeutung hat, wird mit einem 2-Alkylthio--2-imidazoli.n oder 2—Alkylthi o--1 ,4,5» 6-t etrahydropyrimidin der allgemeinen Formel XXIV umgesetzt. Anschließend wird die erhaltene Verbindung XXV mit Ammoniak oder Benz/Lamin behandelt, wobei Ring— Schluß eintritt. Die Verbindungen der allgemeinen

Formel I werden dann durch selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, zum Beispiel durch Hydrierung mit Wasserstoff über Palladium-auf-Holzkohle oder zum Beispiel Ranoy-Nickel, erhalten. Die vorgenannte Reaktionsweise wird durch das angegebene Reaktionsschema veranschaulicht:

Ai-CII-X ■ _KT-

~O.

(ΧΧΙΠ)

McS

H (XXIV)

Ar

Ν—~i

MeS

(XXV)

KNiL

Ar

• R

(XXVI) Ar.

8-2

Ar—i -N-¹——1

,;IÄ^

(XXVHa)

H-

(XXVII)

BAD ORfGINAL

Man kann auch die Garbonylfunkt ion einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII, die analog der Verbindung XXV hergestellt worden ist, zu dem entsprechenden Alkohol, zum Beispiel unter Anwendung von Natriumborhydrid, reduzieren. Der Alkylthiorest wird dann durch Behandlung mit einem entsprechenden Arriin (ΙΙΐίΙ-L·) durch eine · Amiriogruppe ersetzt. Anschließend wird der Alkohol der allgemeinen Formel XXX nach herkömmlichen Methoden, hum Beispiel mit einem Halogenid, verestert, und durch RingsehJuß in Gegenwart einer geeigneten Base erhält man die Verbindurg der allgemeinen Formel I. Der Alkohol XXX kann auch in eine doppelt acylierte Verbindung der allgemeinen Formel XXX.II und durch Eingschluß in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt"werden. -

Ar - CH — N 1 Αϊ ~~ GH ~»· ... rs[ —

■ '· ' I (&!->)„, Reduktion ,1 .

^[ )n JUv. >· —~~^ (^CII _?)

Λ MbOv< ■ . · ^HOH ^M"^S

■'■···" ^Ri

(XXVIII) ' · . (XXIX)

Ar -CH — N-

RNH, ",JUr χ . I" (CII₂)_m _i?^C12

R
(XXX)

■-.■■'■■■" A09Ö24 /1 T Ü Ö

Ar - CH
(CH-)

η
-Cl

Ν— ,

J (cii₂)

^m „Säure akzeptor

(XXXI)

(XXX)

Acylierung

Ar-CH-

j 2 η
HC-O-Acyl

Eondensations mittel

Äcyl

(ΧΧΧΠ)

Eine v/eitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist und m den Wert 0 hat, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII, in der'Rp ein Alkylrest, eine Phenyl·-' oder Tolylgruppe darstellt, mit einer entsprechenden Säure, wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, umsetzt.

-Ar

Säure

H (XXXHl)

(XXXIV)

Die Ausgangsverbindung XXXIII kann zum Beispiel durch Umsetzung eines 4-Aryl-2-imino-imidazolidins oder 4-Aryl-2~imino-hexahydropyrimidins mit einem entspredxa-rlen N-substituiert en Aziridin der allgemeinen Formel XXXVI hergestellt werden:

409824/1108

BAD ORiGJiSSAL

X"

γτ^Ατ : ' ' _ /I

(XXXIII)

(XXXV)

Die Verbindungen, der allgemeinen Formel XXXIV können auch durch Ringschluß eines Amins der allgemeinen Formel XXXVII, zum Beispiel in Gegenwart eines Basenakzeptors, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung XXXVII kann zum Beispiel durch Abspaltung der SuIfonatgruppe aus der Verbindung XXXIII nach herkömmlichen Methoden erhalten werden

(XXXIII)

(XXXVII) . (XXXIV) .

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der all-gemeinen-Formel XXXVIII einer Ringschlußreaktion unterwirft. Die"Äusgangsverbindung XXXVIII kann zum Beispiel durch Überführen eines Halogenids der allgemeinen Formel XXXI mittels herkömmlicher Methoden in das entsprechende· Amin hergestellt werden -

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Ar-CH -N 1 .

(XXXI) „ I I ^i ) ——> (!)

(XXXYIII)

Die erfindungsgemäßen Imidazo-[j , 2-aJ-iinidazole, Imidazo-J1,2-aJ-pyrimidine und Pyrimido~'j 1,2~aJ-pyrimidine'der allge meinen Formel I und ihre S al se mi"f anorganischen oder organi schen Säuren besitzen wertvolle pLarmakologische Eigenschaften : sie wirken als Antidepressiva auf das Zentralnervensystem, ties eraibt sich aus den folqendon Versuchen.

Test A. AmphetamintesJ; bei Ratten; L¹XiLe intravenöse .Injektion von 5 mg/kg Dextroamphetamiu hat bei Ratten eine ausgeprägte · ZNS-stimulierende Wirkung, die sich durch stereotype Kaubewegungen, Erregung- und Exophthalniie auszeichnet. Diese Wirkungen dauern etwa 1 bis 1,5 Stunden nach der Verabreichung an. Die vorherige Verabreichung von Antidepressiva führt zu einer Ausdehnung dieser typischen Wirkungen, die noch bis zu 4 Stunden nach der Injektion des Dextroamphetamins zu beobachten sind. Es wird die Dosis ermittelt, bei der die Testverbindung die Wirkungen von Amphetamin potenziert.

Test B. Antitetrabenazinwlrkunff: bei Mäusen: Eine subkutane Injektion von 10 mg/kg Ro-4-1284 (eine tetrabenazinähnliche Verbindung) verursacht bei Mäusen eine ausgeprägte ■ Ptosis und Hypothermie. Alle bekannten Antidepressiva wirken

409824/1108

BAD ORIGJNAL

als Antagonisten, wenn sie vor der erregenden Dosis ' Ιίο-4-ί·284 verabreicht werden. Es wird die niedrigste subkutane Dosis bestimmt, bei der ein merklicher antagonistischer Effekt gegenüber Ptosis bzw, · " . ■ Hypothermie auftritt.

Test C«Wirkung auf den Samenleiter (Vas deferens) der Ratte: Ein Samenleiter wird isoliert und in 100 ml Tyrode-Lösung suspendiert. Die Kontraktionen werden mit einem Kymograph aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungszeit von 15 Minuten wird die Lösung in 6-Minuten-Intervallen, mit Noradrenalin versetzt. Nachdem die Tyrode-Löstmg mit der Testverbindung versetzt worden ist, wird die Wechselwirkung, mit den durch Noradrenalin ^: hervorgerufenen Kontraktionen gemessen. Die Testverbindung besitzt eine potenzierende Wirkung, wenn .die in Gegenwart des Wirkstoffs erhaltene Noradrenalin-induzierte Kontraktion diejenige übersteigt, die zuvor mit Noradrenalin allein erhalten v,'O3:-den ist. Die Wirkst off menge, ausgedrückt in mg/l, die die Noradrenalinwirkung potenziert, wird festgehalten.

Alis der nachfolgenden Tabelle ist die antidepressive ZNS-Wirkung - - ■ einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ersichtlich ,wie sie sich anhand der ^relativen Wirkungen bei. den -wx^pjamtsi Tests darstellt, - .

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OAS

	a	Bei spiel	Amphetamin- Test - Dosis	-»τ	2361	Hypothermie,, mg/kg	188
	a	Nr.	in mg/kg	Antitetrabenazin-Test, antagonistische Wirkung bei	0,08	Samen leiter-
Verbin dung	b	4	2,5 .	Ptosis,mg/kg	0,31	Test, mg/Liter
Nr.	C	5	10	0,16	0,31	0,0025
4	d	4	10	0,16	. 0,63'	0,04
5	e	'4	2,5	0,31	0,16	- 0,01
4	f	4	10	0,16	0,63 '	0,16
4	g	4	10	0,04	0,63	0,04
4	h	4	10	0,63	10	0,01
4	a	4	—	0,63	2,5	0,01
4	b	4	10	2,5	10	0,04
4	C	6	10	0,04	0,63	0,04
4	a	5	¹O	10	2,5	0,04
6	a (D)	5	10·	0,16	2,5	0,04
5	b(L)	7	-	0,63	0,31	0,04
5		8	2,5.	0,63	2,5	0,04
7	8	10 '	0,16	0,0025
8		2,5	0,04 .
8

(D) = Dextroisoiiieres der Verbindung von Beispiel 3 (L)= Lävoisomeres der Verbindung von Beispiel 3

Aufgrund der Tatsache, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I aaymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können sie in Form Stereoisomerer (Enantiomerer) auftreten. Gegebenenfalls

der Racemate,
kann die SpaltungT und c!b JinüErung oder die Herstellung eines · .

bestimmten Isomeren unter Anwendung herkömmlicher Verfahren erfolgen. Die pharmakologisch aktiven enantiomeren Verbindungen . werden selbstverständlich, von der Erfindung mit umfaßt.

U 409824/1108 ι

Für die Überführung der Basen der allgemeinen Formel I in die Salze mit anorganischen und organischen Säuren sind zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-,■ Schwefel-, Essig-, Propion-, G-lykol-, Milch-, Oxal-, Halon-, Wein-, Zitronen-, SuIfamin- oder Ascorbinsäure geeignet. Auf der anderen Seite können die Salze mit geeigneten Basen wieder in die freien Basen überführt werden.

Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m und η den Wert 0 haben · und R und R₁ Wasser- . stoffatome darstellen. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

Es handelt sich hierbei um 2,3,5,6-Tetrahydro-3(5)-Ar-1H~imidazo-11,2-aj-imidazole» Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, in denen Ar eine Phenyl- oder Fluorphenylgruppe ist.

Bei den als Vorstufen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und VIII handelt es sich um neue Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.

·/·■■ . ■

409824/1108

Beispieli

Ein G-emisch aus 15,8 Teilen ß-Hydroxy-phenäthylamin, 13 Teilen 2-Witramino-2-imidazolin und 8 Teilen Xylol wird 30 Minuten in einem Ölbad bei 160 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 70 ⁰C versetzt man mit 40 Teilen Aceton. Man filtriert noch warm, und nach dem Abkühlen des FiI-trats auf Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 2-(ß~Hydroxyphenäthylamino)-2-imidazolin vom F. 147 bis 149 °C

Beispiel 1 wird unter Verwendung der äquivalenten Menge eines entsprechenden oi -(Aminoalkyl)-benzylalkohol anstelle des ß-1-Iydroxyph.enäthylamins wiederholt. Hierbei v/erden folgende Verbindungen erhalten:

(L -[i-(2-Imidazolin-2-ylamino)-äthylJ-benzylalkohol als öl,

3,4~Dichlor- ^ "■-( 2-imidäzolin-2-ylaminomethyl)—benzylalkohol, F. 148 ⁰C, p-Fluor- ve -(2-imidazolin-2-ylaminomethyl) benzylalkohol, F. 153,4 G, p-Chlor- <jC· -(2-imidazolin—2—ylaminomethyl)-benzylalkohol, F. 156 bis 158 ⁰C, o£-(2-Imidazolin-2-ylaminomethyl)-m-me"thylbenzylalkohol, F. 121 C, m-Chlor— oi -( 2~iπlidazolin-2~yl·arainomethyl)-benzylalkohol, F. 108,5 C, oC -(2-Imidazolin-2-ylaminomethyl)-p-methylbenzylalkohol, F. 163,7 ⁰C und oL - 12-{_N-( 2-Imidazolin-2-yl)-aminoJ-äthylj benzylalkohol.

'"*- Beispiel2'

Ein Gemisch aus 7,2 Teilen 1,4,5,6-Tetrahydro-2-nitraminopyri-

. midin, 7,55 Teilen oO~(Aminomethyl)-benzylalkohol und 12 Teilen

409824/1108

Xylol wird 4 Stunden -unter Rückfluß gerührt» Nachdem das Xylol • abgedampft ist, wird der Rückstand in _2'0 Teilen Aceton gelöst. Das Produkt kristallisiert bei Raumtemperatur und.wird anschließend abfiltr-iert sowie getrocknet. Man erhält den si -(1, 41 5 > 6-Tet;r ahydro-2-pyrijaidinylaminomethyl)-benzylalkohol. Ζ' -

Bei der Wiederholung des Beispiels 2, wobei jedoch der . oC -(Aminomethyl)-benzylalkohol durch eine äquivalente Menge oi- -(2-Aminoäthyl)-benzylalkohol ersetzt wird, erhält man den ^. - 2-( 1, 4, 5 f 6~Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)~äthylj'--benzyl-alkohol vom F. 130 bis 135 ⁰C.' \ '

Beispiel 3 " .

80 Teile Thionylchlorid, die zuvor auf 0 ⁰C gekühlt, ,worden sind, werden mit, 10,15 Teilen 2-(ß-Hydroxyphenäthylamino)-2-imidazolin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch '3.0 Minuten bei Raumtemperatur und dann 15 Minuten unter Rückfluß gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 40 Teilen Toluol gelöst und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wird mit 40 Teilen Methanol wiederholt. Nachdem der Rückstand in 40 Teilen 2-Prqpanol gelöst worden ist, wird die Lösung mit einer Lösung von 1,15 Teilen metallischem Natrium in 40 Teilen 2-Propanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 .Stunde unter Rückfluß gerührt, anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 150 Teilen Wasser gelöst" und die Lösung wird filtriert. Nachdem man das PiItrat. mit Ammoniumhydroxid bin zur alkalischen Reaktion versetzt hat, j_ extrahiert man dreimal mit 40 Teilen Äther und dreimal mit

.4.09-824/1 108.

BAD ORIGINAL

75 Teilen Chloroform. Die Extrakte werden nach dem Vereinigen über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt.Beim Kristallisieren ctes festen Rückstands aus einem Gemisch von 16 Teilen Aceton und 16 Teilen 4-*Methyl-2-pentanon erhält man das 2, 3,5,6-Tetrahydro-5-phenyl-1H~imidazo-[J ,2-aJ-imidazol vom F, 167 bis 169,5 ⁰C

Beispiel- 4" 11 Teile einer konzentrierten Schwefelsäurelösung werden bei 0 C portionsweise mit 3 Teilen 2-( ß-Hydroxyphenäthylaminc)~-2·- imidazolin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegössen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, das Fil— trat wird mit Natriumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Nachdem man das Reaktionsprodukt dreimal mit Chloroform (einmal mit 75 Teilen und zweimal mit 150 Teilen) extrahiert hat, werden die Extrakte vereinigt und getrocknet, sowie . ' eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton digeriert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats v/ird der Rückstand in 4-Methyl~2~pentanon in das Hydrochlorid überführt«. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet, Man erbb.lt das 2,3,5,6^TetrahydrQ-5-phenyl~1H-imidazo-- 1,2-a -imidazol-hydro-

(4-O₇) ■ L. ■ -4

chloridWom F. 227,5 bis 229 ⁰C.

Beispiel 4 wird wiederholt, wobei jedoch das 2-(ß-Hydrqxy-' phenäthylamino)--2--imidazolin durch eine äquivalente Menge eines entsprechenden ß-Hydroxyphenathylsrainoim:ldazolins oder eines J^ -*( 1 _r 4_r5,6>TetrahydrQ-2~pyrimid^

409824/1108

BAD ORiGINAL

■ alkohols ersetzt wird. Hierbei werden, folgende Verbindungen erhalten :

4 b). 5-( 3,4-Dichlorphenyl )-2, 3,5,6-t etraliydro-IH-imidazo-jjι2-⁸

imidazol-hydrochlorid, P. 208,4 °C (Zers.), 4 c) 5-(p-Fluorphanyl) -2,3,5,6-tetrahydro-lH-iraidazo~/L, 2 -a/-

imidazol-hydrochlorid, F. 2 59,8 C, 4 d) 5-(p-Chlorphenyl)-2,3,5,6»tetrahydro-lH-imidazo-ZI,2-a/-

imidazol-hyd-rochlorid, F. 266,1 C, 4 e) 2., 3,5.,6-Tetrahydro-5-m-tolyl-lH-imidazo-2l,2-a7-imidazol-

hydrochlorid, F. 269,1 °C (Zors.), 4 f) 5-(m-Chlorphenyl)-2, 3_/5,6-tetratiydro-lH-imidazo-_</r,2-a7-

imidazol-hydrochlorid, F. 249,8 ⁰C, · .

4 g) 2,3,5,6-Tehrahyd3:o--3"p-tolyl-lH-imidazo-Zr,2-a7--imidazolhydrochlorid, F. 2 54,2 ⁰C, -

4 h) 2,3,5,6,7,8-Hexah;/dro-3 --phenylimidazo~/J., 2-a7-pyrimidin- ' hydrochlorid, F. 180 ⁰C.

Beispiel.5

Eine Lösung von 12 Teilen oC -[_1-( 2-imidazolin-2~ylamino)-äthyllbenzylalkohol in 40 Teilen Schwefelsäure (80^0ig) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur .gerührt. Anschließend wird das Reaktionsge— misch auf Eis gegossen. Nachdem man das ganze Gemisch mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt hat, wird das Reaktionsprodukt mit.Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen des Extrakts, Filtrieren und Eindampfen wird der-Rück-.stand mit Aceton gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man das 2,3,5,6-Tetrahydro~2-rnethyl-3-pheny 1-1H-imidazo-[ 1,2-aJ-imidazol/Vom-F. 179,4 ⁰O.

Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird der c^ -M-Imidazolin-. 2-ylamino)-äthylJ -benzylalkohol- durch did äquivalente Menge

4098247 1108 ^J

oL· -- {2-[N-(2-Imidazolin-2-yl)~amino]-äthylj -benzylalkohol oder oC -[2-(i , 4,5, 6-Tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-äthylJ-"benzylalkohol ersetzt. Hierbei erhält man folgende Verbindungen: 5 b) 2,3,5,6,7,8-Hexahydro~5-phenylimidazo-Γ1,2-aJ~pyrimidin,

F. 145,5 °C .

5 c) 3,4,6,7,8,9-Hexahydro-6 -phenyl ~2H-pyriraido-₍/1,2 -a/-pyrimidin, P. 177 t>is 179 ⁰C.

Beispiel 6

Eine Lösung von 13,9 Teilen 2,4'--I>ibromacetoph.enon in 120 Teilen Aceton wird unter Rühren tropf enweise-, mit 8,75 Teilen 2-(N-]3enzylamino)-2-imidazolin versetzt. Na.ch Vervollständigung der Zugabe wird noch 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, .Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Hierbei erhält man das 2-j^N-Benzyl—N— ( 2—imidazolin— 2-yl)— amino! — 4*— brom— acetophenon-hydrobromid vom P. 262,9 C.

Eine Suspension von 5,5 Teilen 2-[ii-Benzyl-W-(2-iiiiidazolir]-2-yl)~aminoj—4'—bromacetophenon-hydrobroraid in 80 Teilen Äthanol wird unter Rühren portionsweise mit 0,45 Teilen NatriLuaborliydrid bei Raumtemperatur versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch etwa 16 Stunden, ilus dem Reaktionsgemisch wird na,ch dem Verdünnen mit 50 Teilen Wasser das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliort. Nachdem der Rückstand mit Chloroform extrahiert worden ist, wird der ChloroformextraJet getrocknet und eingedampft. Der-- Rückstand wird in 2-Propa.nol in daß Hydrochlorid überführt. Hierbei erhält man. das J._ -jj?T-Benzyl-N-( 2--imidazolin-2-yl) -aminomethyl -p-brornbensylo-lkohol-hyclrochLorid—hemiiüopropylalkoholat vorii.]?,.4'1.48 ϊ 4 C.

409824/11Ö8^:"

Ein Gemisch aus 1,87 Teilen 'd. -[_N-Benzyl-Nr-(2-imidazolin-2»yl)-aminomethyll-p^brombenzylalkohol und 27 Teilen Schwefelsäure ■ (80$>ig) wird.2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis. gegossen. Das ganze Gemisch wird dann mit Natronlauge bis zur alkalicshen Reaktion versetzt > und das Reaktionsprodukt wird in Form der freien Base mit Toluol extrahiert,. Nach dem Trocknen des Toluolextrakts wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-0?ropanol in das Üxalat überführt. Nach dem Äbfiltrieren des rohen Salzes wird dieses aus 2-Propan.ol kristallisiert. Hierbei erhält man das 1~Benzvl~3--(p--b*^>omphenyl)-2, 3, 5,6-tetrahydro-IH-imidazo- |_1, 2-aJ-imidazol-Qxalat/vom F. 144,8 C.

B e i s ρ i e 1 7 · - .'. ,

Eine Lösung von 6,1 Teilen 2-Aminoäthanol in 16 Teilen Metha^ nol imd 40 Teilen Äther wird- in Eis gekühlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch tropfenweise bei etwa 5 C mit einer .Lösung von.18,4 Teilen.o-Chlor- di -nitroetyrol in 60 Teilen Äther versetzt. Wach beendeter Zugabe wird.noch 1 Stunde in einem Eisbad gerühi't. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2~Propanol, das zuvor mit gasförmigem ChlorwasserstOff ver-r· . setzt'v/orden ist, bis zur sauren Reaktion versetzt. Der ausge-· " schiedene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Äther ' gewaschen xvnd. getrocknet. Hierbei erhält man das 2-4 Ν-·|_ρ-Chlor- _oi -(nit,rometiiyl)-benzyl]-amino y ^äthanol-hydrochlorid.

Ein Gemisch .aus. 26 Teilen 2- j^i-[^-OhIor-. o4 -(nitrpmethylj-· benzylamino C ^'äthanol-hydroehlorid und 2 Teilen Raney-Nickel wird mit 120 Teilen Methanol^gekühlt in einein. iiethan.ol/60

Gemisch), gefolgt von 20 Teilen CO^, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/crn der Hydrierung unterworfen. Nachdem man den Katalysator abfiltriert hat, wird das Reaktionsgemisch mit 2-Propanol, das zuvor mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, bis zur sauren Reaktion versetzt. Das ausgeschiedene Salz wird, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Hierbei er« hält man das 2-i N-ljiO-CAminomethylJ-o-chlorbenzylj-amino ν äthanol-dihydrochlorid*

Bin Gemisch aus 5,75 Teilen 2-j N- ^oC-(Aminomethyl)-O"öhlörbeftzyll-amino( -äthanoldihydrochlorid, 8 Teilen Äthanol und 6 Teilen Wasser wird unter Rühren mit 4 Teilen 10 η Natronlauge versetzt» Die erhaltene klare Lösung_wird tropfenweise mit 1,68 Teilen Schwefelkohlenstoff versetzt, anschließend wird das ganze Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach der Zugabe von 0,2 Teilen 10 η Salzsäure wird noch 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf wird das Reaktionsggmisch auf Raumtemperatur abgekühlt _t das ausgeschiedene MeaktionspiOäukt Wird abfiltriert und sukzessive mit einem Wasser/Äthanol^Gemisch (1:1 Volumengenii&ch), mit Äthanol und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet* Beim Kristallisieren aus Äthanol erhält man das 4*-(ö-Chlorphenyl)—2-thio—3-imidäaolidin-äthanöl vom F* 169,1 °CV

Ein Gemisch aus 12^84 Teilen 4*"(ό
zolidinäthanol, 7,81 Teilen !ethyljöäiä ViM 40 feilen Mettaül wird 4 Stunden bei 40 °0 gerührt* Nach dem Versetzen mit Dlisö- !__ propyläther wird das Lösungsmittel dekantiert^ ,,Wobei Map .das

4u§8 2 4/1108 /

5-( o-Chlorphenyl )-2-(methylthio )~2-imidazolin-1~äthanol-hydro jodid als öligen Rückstand erhält.

Ein Gemisch, aus 18,3 Teilen 5-(o-Chlorphenyl)^2-(methylthio)-2-imidazolin-i-äthanol-hydrojodid und 40 Teilen. Methanol, das rait Ammoniak gesättigt ist, wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem-Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 Teilen 2-Propanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und aus 50 Teilen Wasser kristallisiert. Hierbei erhält.man das 2—Amino-5--(o--chlorphenyl)~2-imidazolin-1-äthanol-hydrpjodid vom F. 181,6 ⁰C.

Ein Gemisch aus 4>T5 Teilen 2~Amino~5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin-1-äthanol-hydrochlorid und 22,5 Teilen Chloroform wird mit 3»6 Teilen Thionylchlorid behandelt, anschließend wird das gesamte Gemiach 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nachdem man das Lösungsmittel abgedampft hat, wird der Rückstand in 15 Teilen Chloroform aufgenommen. Nach dem erneuten Abdampfen des Chloroforms erhält man das 2-Amino-1-(2-chloräthyl)-5-(o-chlorphenyl)—2-imidazolin-hydrochlorid als Rückstand*

Eine Lösung von 4,6 Teilen 2-Amino-1-(2-chloräthyl)-5-(o-ehlorphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid in 12 Teilen Methanol wird unter Rühren mit 0,72-5 Teilen Natrium in 12 Teilen Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird' mit 50 "Teilen Wasser und einer kleinen Menge .10 η Natronlauge

versetzt. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit 40 Teilen Mel_ thylenehlorid extrahiert. Nach dem Vereinigen werden die Ex- .

409824/1108

trakte getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
i2-Propanol und Diisopropyläther in das Hydrochlorid überführt.

Nach dem Abfiltrieren des Salzes, Waschen mit Aceton und Trocknen erhält man das 5-(o-Ghlorphenyl)-2,3»5,6-tetrahydro-1H~imidazo-|i,2-aJ-imidazol-hydrochlorid/Vom F. 215 'bis 222 ⁰C.

Beispiel' 8

Eine Lösung von 10,7 Teilen (+)~2, 3>5,6-Tetrahydro-5-phenyl~1H— imidazo-j_1,2-aJ-imidazol in 20 Teilen Methanol wird unter Rühren mit einer v/armen Lösung von 8,6 Teilen ( + )~Y/einsäure in 20 Teilen Methanol versetzt. Nachdem man das 'Reaktionsgemisch mit 80 Teilen Aceton versetzt hat, läßt man kristallisieren. Die ausgeschiedene Fraktion wird abfiltriert (etwa 5,6 Teile rohen (+)-2,3?5,6-Tetrahydro-5-phenyl-1H-imidazo-l1,2-aJ— imidazol-(+)-tartrat; oL (1 56CH₃OH): + 87,3 ° ) und beiseite gestellt. Nachdem man das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft hat, wird der Rückstand in Wasser gelöst, anschließend wird die Base in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chlcroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Nachdem, man den Rückstand in 28 Teilen Methanol gelöst hat, wird die Löstmg mit einer warmen Lösung von 5,7 Teilen (-)-Weinsäure in 60 Teilen Methanol versetzt. Anschließend läßt man das Fioak-? tionsprodukt kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren wird das Reaktionsprodukfc aus einem Gemisch "aus 8 Teilen Methanol und 16 Teilen Aceton bis zum Erreichen eines konstanten Drehworts umkristallisiert. -Trierbei erhält man etwa 4,3 Teile -{-)-2,3,5, 6~Tetrahydro-5-ph(;nyl-1 U-imidazo-i 1, 2-a j-imidazol-(-)-tartrat; uC (1 ^CH₃OH): - ci9,97 °. Kino Probe von 4,2 Teilen (-)-2,3,5, . b-Tetrahydro-^-phcniyl-TH-imidazo- 1 ,2-a -imidazo!— (~)-tarl.rat .

409824/1108

wird in Wasser gelöst_r anschließend wird die Base in' Freiheit gesetzt. Nach Extraktion mit Chloroform wird der Extrakt ge-^ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristal

etwa_ ' . ■

lisiert, wobei manT0,7 Teile (-)-2, 3> Sjö-Tetrahydro^-phenyl-IH

*■ -

imidazo-[i,2-a];-imidazol»' F. 153,2 ⁰C, oü(i /0CH₃OH): - 211,49 ° erhält. Die freie Base wird zusammen mit dem Rückstand aus der eingedampften Mutterlauge in das Hydrochlorid überführt* Hi erbei erhält maniljS IeQe (-)-2, 3, 5,6-Tetrahydro-5-'phenyi-1H~imidä-

r -, (8 a) ο

zpr-l.i^-aj-imidazol-hydrochlorid/ F. 277,1 C, qL (I <foCH^OH):

- 115,79 °. ■

Das zuerst ausgefallene Reaktionsprodukt von etwa 5,6 Teilen, das beiseitegestellt, worden ist, wird aus einem Gemisch aus 8 Teilen Methanol und 16 Teilen Aceton bis zu einem konstsinteri · Drehwert kristallisiert, wobei man etwa 3,5 Teile ( + )-2,3,5*6- , Tetrahydro-5—phenyl—tK-imidazo-I1,2-aJ-imidazOl—(+)-tartrat, oL (1 io cnpil) r +■ 88_f83 °, erhält. Aus einer Probe von 3,4 Teilen dieser Fraktion wird nach dem Lösen in Wasser die Base in Freiheit gesetzt. Nach, der Extraktion mit Chloroform wird der .Extrakt getrocknet und eingedampft:. Der Rückstand Wird aus Aceton kristallisiert, wobei man etwa 1 Teil (+)-2,3»5jO-Tetra-" hydro-5-phenyl-lH-imidazo- t^-aj-imidazoi, F-* 152,6 ⁰O₁. </_ (1 io CH₃OH) : +'214,41 °, erhalt". Die freie Base wird üusamman. mit dem Rückstand aus der eingedampften Mutterlauge in S^ropanol in das Hyda-o chlor id überführt, wobei man etwa 1,5 Teile (+)-2, 3,5,6-Tetrahydro-5-pheiiyl-i H-imidazO- ΓΙ _f .2-a j-iiflidasjolf" hydrochloride F, _277,3 ⁰C, ⁰^O ^CiI₃OH): + 114,42t °_r ei?Mlt_e

L· 40982471108

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 137»2 Teilen ß-Hydroxyphenäthylamin, 197,2 Teilen 2-Methylthio-2-imidazolin-hydrobroInid und 800 Teilen Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsge— misch wird zur Trockne eingeengt. Nach dem Abkühlen des Rückstands auf 60 ⁰C wird mit 650 Teilen n-Butanol, 44 Teilen Natriumhydroxid und 110 Teilen Wasser versetzt. Das gesamte Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, anschließend läßt man die Schichten untex Abkühlen sich trennen. Nach dem Dekantieren der wässrigen Schicht wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 650 Teilen Dioxan aufgenommen und 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird heiß unter Verwendung eines Piltrierhilfsmit— tels (Hyflo) filtriert und 15 Stunden kristallisieren gelassen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 80 ⁰C getrocknet. Hierbei erhält man das 2-(ß-Hydroxyphenäthylamino)-2-imidazolin vom F. 147 bis 149 ⁰C.

Beispiel 10

Die Beispiele 2 und 4 werden zur Herstellung der 2,3»5,6,7,8-Hexahydro-3-Ar-imidazo-1,2-aJ-pyrimidine der Formel I wiederholt. Unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 4—Br-, 4-Methyl-, 4-Äthyl- oder 3)4-di-Cl-Derivats des <X.. -(Aminomethyl)-benzylalkohol anstelle des-im Ring nicht-substituierten, in Beispiel 2 verwendeten Benzylalkohol^ und unter Verwendung der äquivalenten Menge der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II anstelle des in Beispiel 4 verwendeten 2-(ß-Hydroxyphenäthylamino)-2-imidazolins werden folgende Verbindun- ' gen hergestellt: . - '

40 982 4/1108

3-(4-Bromphenyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-imidazo-Γΐ,2-aj-pyrimidin, 2,3,5,6,7,8-Hexah.yd.ror3-C4-methylphonyl)-imidazo-jj ,2-a]-pyrimidin, 3-(4-Äthylphenyl)-2, 3, 5,6, T, 8-hexahydro-imidazo- [_1, 2-ει]« pyrimidin und 3—(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-imidazo-M , 2-a -pyrimidin.

Beispiel 11

Das Verfahren des Beispiels 6 wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in der R die Benzylgruppe ist. Unter Verwendung der äquivalenten Menge einer entsprechenden Verbindung der Formeln VI und VII werden die nachfolgend angegebenen Verbindungen in Form des Oxalats hergestellt:

1-Benzyl-3-(p-methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1H-imidazo-Γΐ,2-aJimidazol, 1-Benzyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetra~ hydro-1 H-imidazo- J1 , 2-a[-imidazol, 1-Benzyl-3-(p-t>roniphenyl) -·
2,3,5,6,7» 8-hexahydro-IH-imidazo-j 1,2-a pyrimidin, 1-Benzyl-3-phenyl-2, 3, 5,6,7,8-hexahydro-IH-imidazo- \j\, 2-aJ-pyrimidin und
1-Benzyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-phenyl~2H-pyrimido- π,2-aJ~
pyrimidin. _ - ·

B e i s ρ i e 1 12

Die Verfahren der Beispiele 1 und 5 vacden zur Herstellung der
2,3,5,6,7,8-Hexahydro-5-Ar-imidazO"| 1,2-aJ-pyrimidine der all·- gemeinen Formel I verwendet. Untere Verwendung der äquivalenten Menge des 4-G1-, 4-Methyl- oder 3,4-di-6l-Derivats des in
Beispiel 1 verwendeten cL -(2~Aminoäthyl)-benzylalkohol^"und
, unter Verwendung der äquivalenten Menge der so erhaltenen^Ver~

: 409824/ Ί108

bindung der allgemeinen Formel II anstelle des in Beispiel 5 verwendeten (£ -Jj~Imidazölin-2-ylainino)--äthyl/-benzylalkohols werden folgende Verbindungen hergestellt:

5-( 4-Chlorphenyl )~2,3,5,6,7,8-hexahydro-imidazo- Pl, 2-aJ-pyrimi-din, 2,3,5,6,7»8-Hexahydro-5-(4-mebhylphenyl)-imidazo- Π,2-aJ-pyrimidin und 5-(3,4-Bichlorphenyl)-2,315 _f 6,7,8-hexahydro-imidazo—|^1 , 2-aJ—pyrimiain..

Beispiel' 13

Die Verfahren der Beispiele 2 und 5 wsxei zur Herstellung der 3, 4, 6 ,7, 8, 9— Hexahydrc-6—Ar— 2H—pyriinido— j 1,2—aj—pyrimidine der a.llgemeinen Formel I verwendet. Unter Verwendung der äquivalen ten Menge des 4-Br-, 4-Kethyl- oder 3»4-di-Cl-Derivats des J^ -(2-Aminoäth.yl)-benzylalkohols anstelle des im Ring nichtsubstituierten, in Beispiel 2 verwendeten Benzylalkohols und unter Verwendung der äquivalenten Menge der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel II anstelle des in Beispiel 5 verwendeten i-C — n-Imids,zolin-2-yla!nino)-äthyl/—benzylalkohols werden folgende Verbindungen hergestellt:

6-( 4-Bromphenyl)-3,4,6,7,8, 9-liexahydro-2H-pyi-iiEido-M , 2-a] -pyrimidin, 3,4,6', 7,8,9-Hexahydro-6-(4-methylphenyl)-2H-pyrimido-

1,2-aJ-pyrimidin und 6-(3,^~Dichlorpheayl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido-ρ,2-aj-pyrimidin.

J 824/1108

BAD ORIGINAL

Claims

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

j/ί Bicyclische imidazole und Pyrimidine der allgemeinen Formel I ."'■-.

N-

(^CH₂)n

(D

in der m und η gleich oder verschieden sind und den Wert 0 oder 1 besitzen, R ein Wasserstoffatom oder eine Benzy!gruppe ist,"R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, mit der Maßgabe, daß für R*. = Niederalkyl η den .Wert 0 hat, und Ar eine Phenyl-, Ttiederalkyl-phenyl-, Halcgenphenyl- oder Dihalogenphenylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch !,gekennzeichnet durch die allgemeine Formel .

N ——pAr "■■.;■■

in der Ar die vorgenannte Bedeutung hat, sowie ihre Salze mit anorganischen oder, organischen Säuren.
3. 2, 3_r 5,6-Te-tralr/dro—5—phenyl-TH- Imidazo- 11, 2-a -imidazo!.
4. 2,3*5,6-Tetrahydro—2-methyl—3—phenyl-1H-imidazo-j 1,2-aj-

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imidazole
5. 5-( 3, 4-Dic]ilorplaenyl)-2 j 3, 5,6-tetrahydro-IH-imidazo-j 1, 2-aj· imidazol.
6. 5-(p~Fluorplien.yl)~2,3,5,6-tetraliydro-i H-imidazo- j 1,2~ajimidazol.
7. 5-{p--Ghlorphenyl)-2,3, ije-tetraliydro-IH-imidazo-LI, 2-aJ-imidazol.
8. 2,3, SjD-Tetrahydro-S-m-tolyl-IH- imidazo- 1,2-^aJ-iiiiidazol.
9. 5-(m-C3alorplienyl)-2, 3, 5,6-tetraliydro-IH- imidazo-} 1,2-aJ-imidazol.
10. 2,3,_v5,6-Tetrahydro-3-p-tolyl-1H-imidazo-M,2-aJ-imidazol.
11. 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-3-piienylimidazo-|j , 2-aJ-pyrimidin.
12. 1-Benzyl-3-(p-"bromplieriyl)-2, 3* Sje-tetraiiydro-IH-imidazo-Ji,2-aJ-imidazol.
13· 2, 3>5,6,7f 8-Hexahydro-5-plienyliniidazo-j 1,2-aJ-pyrimidin. 14. 3,4,6,7,8,9-Hexahydro-6-phenyl-2H-pyrinlido- 1, 2-a l-pyrimi-
. 5-(o-Chlorphenyl)-2₎3>5,6-tetrahydro—IH-imidazo-11,2-aJ-
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■ imidazol.
16. (-)-2,3,5,6-Tetrahydro-5-pnenyl-1H"imida2;o~[j , 2-aJ-imidäzol.
17· ( + )-2, 3»5,6—Tetrahydro-5-phenyl-IH-iinidazö- H _ν 2-al -imidazol.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel .1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

-CH-(CH₀) -C-Ar R R₁ H

in der m, n, R, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, mit konzentrierter .Schwefelsäure oder mit Thionylchlorid und einer Base einer Ringschlußreaktion unterwirft, oder « (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVlI

J _M ,

(XVII) Ar

in der m und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, durch Behandlung mit einem Alkalimetall in einem geeigneten Lösungsmittel der Ringschlußreaktion zu einer Verbindung der Formel XVIII

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Skutomerie ^ V^^N\

λ I J_T . 2 m

Ar—« N 1

(XVni) (XVIII)

unterwirft, wobei m und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX

"NH

in dem, R, IL urd At die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XX

CH.

XH2

ta.

in der m die vorgenannte -Bedeutung hat und X eine Hydroxylgruppe oder eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI

-NH

N-R

N
H

in der m und E die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Ver-

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bindung der allgemeinen Formel XXII - ■ - .

X-CH-Ar

in der. n, H₁, Ar und X die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, oder ■

(e) eine \^erbindung der allgemeinen Formel XXVl ·

Ar-

!selektiven

in der m, R, R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutxuig haben, derVHydrierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIIa

(XXVIIa)

unterwirft, in der m, R, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung

haben, oder ·._■"■' ■

(f) eine Verbindung der allgemeinen.Formel XXXI

Ar — CK- — N-

^CH-Cl

- .J

0982Λ/ 11 0 8

in der m,. η,.,R₁.. R₁ und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base der Ringselilußreakiiiian Untprwirft, oder (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXlI

Ar-CH-

HC- O -Acyl
K

in der m, n, R, R^ und Ar die vorgenaixntc Bedeutung liaben, in

Gegenwart eines Kondensationsmittels einer.Ringsclilußreaktion unterwirft, oder

(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII

■ CH₂-CH₇ N 1 Ar

•_NH j v —f?Jn (XXXIII)

^ÖÜ2^R2 ^HN δ ^Kl

in der η, R.. und Ar die vorgenannte Bedeutung kaiben und R„ 'ein Alkylrest, eine Phenyl- oder Tolylgruppe darstellt\ mit einer Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV

N -—j— _Ar

'^2^ⁿ (XXXIV)

H ^Rl

umsetzt, in der η, R und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,

(i) eine Verbindung der allgemeinen F.orrapJ^,.XSlVII

A 0 9 8 2 A / 1 1 0 8 bad ORIGINAL

cn.——ν r"^Ar

(CH^)_n - (xxxviij

*2

in der η, R.. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, der Ringschlußreaktion, vorzugsweise in Gegenwart eines Basenakzeptors, zu einer Verbindung.der allgemeinen Formel XXXIV

•Ar

N-

,(XXXIV)

unterwirft, in der n, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,

(J) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII

Ar-CH ■ N

H-NH₅ , - IJUiAV 1J.J.;

■ ■ 4 ■■ *

in derm, η, .R, R. und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, einer Ringschlußreaktion unterwirft,

sowie gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze überführt.

19· Arzneimittel, bestehend aus einer.oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihren Salzen sowie üblichen Trä-.gerstoffen und"Hilfsstoffen.

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