PL94683B1 - Sposob wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL94683B1 PL94683B1 PL1973167158A PL16715873A PL94683B1 PL 94683 B1 PL94683 B1 PL 94683B1 PL 1973167158 A PL1973167158 A PL 1973167158A PL 16715873 A PL16715873 A PL 16715873A PL 94683 B1 PL94683 B1 PL 94683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- ring
- zero
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 ethylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 29
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- VVLJQSJNPKNTAT-UHFFFAOYSA-N imafen Chemical compound C1N=C2NCCN2C1C1=CC=CC=C1 VVLJQSJNPKNTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NIXNFAPFVGJDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClCCN1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1Cl NIXNFAPFVGJDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFCNHSPKXDISLP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N2CCNC2=NC1 BFCNHSPKXDISLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCZVSTFZLSDXNY-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,3,5,6,7-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CNC2=NCCN2C1C1=CC=CC=C1 QCZVSTFZLSDXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 2
- YSYSCJKUUFTREM-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2CC=CN=C21 YSYSCJKUUFTREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 159000000027 imidazo[1,2-a]imidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 3
- LISZRJWLHUJWQA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1Cl LISZRJWLHUJWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- DJZWNSRUEJSEEB-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)nitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=NCCN1 DJZWNSRUEJSEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZKCDKNXGVQKSPP-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)CN ZKCDKNXGVQKSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEWHFZDYFAOQT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-nitroethenyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(=C)C1=CC=CC=C1Cl FFEWHFZDYFAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUHNOQPROBGLRM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CCNC1=NCCCN1 FUHNOQPROBGLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVNRFDRVKBQFN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;5-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1N=C2NCCN2C1C1=CC=CC=C1 JMVNRFDRVKBQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVCMHDFMXAXMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC1=NCCN1 LLVCMHDFMXAXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNSIYFHLDVSFRV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-5-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1Cl CNSIYFHLDVSFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFZWDKXKIRUDM-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical class CSC1NCC=CN1 JRFZWDKXKIRUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKFMARMANEJDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CSC1NCC=N1 HJKFMARMANEJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CSC1=NCCN1 MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDAFJDJGSPEIV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N2CCCNC2=NC1 BDDAFJDJGSPEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIYHIOQVWTXII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound NCCC(O)C1=CC=CC=C1 PHIYHIOQVWTXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTONDZDILVOOL-UHFFFAOYSA-N 3-phenylimidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C=1N=C2N=CC=CN2C=1C1=CC=CC=C1 XKTONDZDILVOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCYGNJYWSONOFF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C1N2CCNC2=NC1 HCYGNJYWSONOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGHLBARIOIIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1N2CCNC2=NC1 YRGHLBARIOIIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKATYXUZLOZQAJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C1N2CCN=C2NC1 HKATYXUZLOZQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMGMCKCSNWOSD-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-5-(4-bromophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[1,2-a]imidazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(Br)=CC=C1C1N2CCN=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C1 TZMGMCKCSNWOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HEGFSNNUZBZCMO-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-yl)nitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1NCC=CN1 HEGFSNNUZBZCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUYQFCGLUFRPG-UHFFFAOYSA-N n-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=NCCCN1 QCUYQFCGLUFRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNWKQXEYUQQCU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CN1 PTNWKQXEYUQQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDROEWZZAHSJDT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NCCN1 SDROEWZZAHSJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWNLCSWRLEMJR-UHFFFAOYSA-N n-benzylpyrimidin-2-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CC=N1 XLWNLCSWRLEMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClNCC1=CC=CC=C1 ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn za¬ wierajacych podstawnik arylowy.Znanych jest szereg zwiazków dwupierscieniowych. Opisano je w nastepujacych pozycjach literaturowych: J.Med.Chem. 15 (4), 415(1972), CA. 52 7333 i (1958); CA. 52 17281 i (1958); CA. 52 19727d (1960); CA. 52 14701e (1958) i CA. 52 445 i (1958).'Nowe dwupierscieniowe imidazole i pirymidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okresla wzór ogólny 1, w którym m oznacza liczbe calkowita zero lub 1, n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, przy czym w przypadku, gdy Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, wówczas n oznacza zero, a Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenyIowa lub dwuhalogenofenylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie wytwarzac w postaci terapeutycznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1-5 atomów wegla, taka jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, lll-rzed. butylowa, pentylowa i podobne grupy alkilowe. Korzystna nizsza grupa alkilowa jest grupa metylowa. Termin „halogeno" odnosi sie do chlorowców o ciezarze atomowym mniejszym od 127, czyli od chloru, bromu, fluoru i jodu.W przypadku, gdy R oznacza atom wodoru, zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja tautomerie wywolana migracja protonu pomiedzy dwoma atomami azotu, jak to przedstawiono na schemacie 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w dogodny sposób wytwarza sie zamykajac pierscien odpowiednich prekurso¬ rów o wzorze ogólnym 2, w którym symbole m, n, R, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie. Tego rodzaju zamkniecie pierscienia zwiazku o wzorze ogólnym 2 przeprowadza sie latwo w reakcji ze stezonym kwasem siarkowym lub z chlorkiem tionylu i zasada, np. sodowa, jak to przedstawiono schematem reakcji 2.2 94 683 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie w dogodny sposób w reakcji odpowiedniej 2-nitroaminoimida- zoliny lub 2-nitroaminoczterowodoropirymidyny o wzorze ogólnym 3a, albo odpowiedniej 2-metylotio-2-imida- zoliny lub 2-metylotioczterowodoropirymidyny o wzorze ogólnym 3b, w którym m oznacza liczbe calkowita zero lub 1 z odpowiednim alkoholem a-(aminoalkilo)benzylowym o wzorze ogólnym 4, w którym n, R, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie, w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Typowymi rozpusz¬ czalnikami, które stosuje sie w tej reakcji sa weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, ksylen i podobne oraz etery, np. dioksan i eter jedno lub dwuetylowy albo etanodiol. W celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna stosowac podwyzszone temperatury. Reakcje przedstawiono na schemacie 3.W celu otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe benzylowa, poddaje sie reakqi odpowiednia 2-benzyloaminoimidazolowa lub 2-benzylaminopirymidyne o wzorze ogólnym 5, w którym m oznacza zero lub 1, z odpowiednim halogenkiem aroiloalkilowym, korzystnie bromkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Ar i n maja wyzej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takrm jak niz weglowodór aromatyczny np. benzen, toluen, ksylen i podobne, eter, np. dioksan, eter etylowy, czterowodoro- fufan i pbddbfi&u** nizsze alkanony np. aceton, keton metylowoetylowy i podobne. W razie potrzeby, mozna dodac stechiometrydzny nadmiar zasadowego zwiazku o wzorze ogólnym 5 lub srodek wiazacy kwas chlorowco- woftar ijjffgiijr c^wabrge ogólnym 7 redukuje sie do grupy alkoholowej i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 8, stosuje sie odpowiedni czynnik redukujacy, taki jak borowodorek sodowy lub podobny.Powyzsza reakcje przed¬ stawiono na schemacie 4.Opisane postepowanie mozna stosowac równiez do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru przez odbenzylowanie zwiazku o wzorze ogólnym 8, na przyklad na drodze uwodor¬ niania katalitycznego, a nastepnie zamkniecia pierscienia lub tez alternatywnie przez odbenzylowanie zwiazku o wzorze ogólnym 1 po zamknieciu pierscienia.Sposób wytwarzania imidazo-[1,2-a]-imidazoli i imidazo-[1,2-a]-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 0, a R=R| i oznacza atom wodoru polega na nastepujacym prowadzeniu kolejnych etapów syntezy.Odpowiedni nitrostyren o wzorze ogólnym 9, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z odpowiednim aminoalkanolem o wzorze ogómym 10, w którym m oznacza liczbe calkowita zero lub 1, w od¬ powiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym i korzystnie w niskiej temperaturze 0—5°C. W ten sposób otrzymany zasadowy nitroalkohol o wzorze ogólnym 12, który mozna oddzielic w dogodny sposób za pomoca klasycznego przeksztalcenia go w sól addycyjna kwasu, na przyklad poddajac dzialaniu roztworu alkoholowego HCI, poddaje sie nastepnie uwodornieniu katalitycznemu w celu uzyskania odpowiedniego aminoalkoholu o wzo¬ rze ogólnym 15, który równiez mozna oddzielic w postaci soli addycyjnej kwasu.Aminoalkohol o wzorze ogólnym 13 mozna otrzymac równiez winny sposób, a mianowicie na drodze syntezy a-aminonitrylu, wychodzac od aminoalkoholu o wzorze ogólnym 10, który kondensuje sie z odpowie¬ dnim aryloaldehydem w obecnosci KCN, a nastepnie poddaje redukcji nitrylowa grupe funkcyjna odpowiednim czynnikiem redukujacym na przyklad przez uwodornienie w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak tlenek platyny. Koncowy zwiazek o wzorze ogólnym 13 poddaje sie dzialaniu dwusiarczku wegla, aby tym samym dokonac zamkniecia pierscienia i uzyskac alkohol 2-tio-3-imidazolidynowy o wzorze ogólnym 14. Prze¬ ksztalcenie tego ostatniego zwiazku w odpowiedni alkohol 2-metylotio-3-imidazolinowy o wzorze ogólnym 15 dokonuje sie za pomoca klasycznej reakcji z jodkiem metylu. Grupe funkcyjna 2-metylotiolowa przeksztalca sie w grupe funkcyjna 2-aminowa zwiazku o wzorze ogólnym 16 amoniakiem. Wodorotlenowa grupe funkcyjna zastepuje sie chlorowa grupa funkcyjna, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 17 przy u*zyciu chlorku tionylu, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. chloroform. Zamkniecia pierscienia celem uzyskania pozadanego produktu dwupierscieniowego o wzorze ogólnym 18 dokonuje sie poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 17 dzialaniu metalu alkalicznego, np. sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu, ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przebieg posz¬ czególnych etapów syntezy przedstawiono na schemacie 5.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym m, n, R, Rt i Ar maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac równiez w nastepujacy sposób.Karbonylowa grupa funkcyjna zwiazku o wzorze ogólnym 19, otrzymywanego w wyniku reakcji analogi¬ cznej do reakqi zwiazku o wzorze ogólnym 20, w którym X ma wyzej podane znaczenie z 2-alkilotio-2-imidazo- lino lub 2-alkilotio-1,4,5,6-czterowodoropirymidyna o wzorze ogólnym 21, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 22 (schemat 6) moze byc zredukowana do odpowiedniego alkoholu o wzorze ogólnym 23, np. za pomoca borowodorku sodowego. Nastepnie alkilotiorodnik zastepuje sie grupa aminowa poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 23 reakcji z odpowiednia amina RNH*. Alkohol o wzorze ogólnym 24 przeksztalca sie naste¬ pnie klasycznymi metodami w jego chemicznie czynny ester, na przyklad, halogenek o wzorze ogólnym 25, a zamkniecie pierscienia w obecnosci odpowiedniej zasady daje w wyniku zwiazek o wzorze ogólnym 1. Zwiazek94 683 3 o wzorze ogólnym 24 mozna takze przeksztalcic w podwójnie acylowany zwiazek o wzorze ogólnym 25 i w wy¬ niku zamkniecia pierscienia w obecnosci odpowiedniego srodka kondensujacego, otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1. Opisane reakcje przedstawia schemat 7.Zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, am oznacza zero otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze ogólnym 27, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, fenylowa lub toluilowa, odpowiednim kwasem, takim jak kwas siarkowy lub polifosforowy. Otrzymuje sie w tym przypadku zwiazek o wzorze ogólnym 28. Opisana reakcje przedstawia schemat 8.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 27 mozna otrzymywac np. przez dzialanie na 4-arylo-2-iminoimida- zoline lub 4-arylo-2-imino-szesciowodoropirymidyne o wzorze ogólnym 29 odpowiednia N-podstawiona azyry- dyna o wzorze ogólnym 30. Reakcje te przedstawia schemat 9.Zwiazki o wzorze ogólnym 28 mozna takze otrzymywac w wyniku zamkniecia pierscienia zwiazku ami¬ nowego o wzorze ogólnym 31, na przyklad w obecnosci akceptora zasady/Wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 31 mozna otrzymac np. w wyniku usuniecia klasycznymi metodami grupy sulfonowej zwiazku o wzorze ogól¬ nym 27 (schemat (10).Inny jeszcze sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1 polega na zamknieciu pierscienia zwiazku o wzorze ogólnym 32. Wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 32 mozna otrzymac na przyklad przeprowadzajac w znany sposób halogenek o wzorze ogólnym 25 w odpowiednia amine (schemat 11).Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja korzy¬ stne wlasciwosci farmakologiczne, co przedstawiono w szeregu podanych próbach, wskazujacych na ich akty¬ wnosc jako srodków antydepresyjnych dzialajacych na centralny uklad nerwowy.Próba A. Próba amfetaminowa na szczurach: Dozylnie wstrzykniecie 5 mg/kg prawoskretnej amfetaminy powoduje u szczurów wyrazne efekty pobddzenia centralnego ukladu nerwowego, które charakteryzuja sie stereotypowymi ruchami zucia, podnieceniem i wytrzeszczem oczu. Efekty te wystepuja w ciagu 1^0,5 godziny po podaniu srodka. Uprzednie podanie srodków antydepresyjnych wywoluje przedluzenie tych typowych efer któw, które wówczas obserwuje sie w okresie cz do czterech godzin po wstrzyknieciu prawoskretnej amfetaminy.Odnotowano dawke, przy której badany zwiazek wywoluje skuteczne efekty amfetaminowe.Próba B. Aktywnosc antyczterobenazynowa u myszy. Podskórnie wstrzykniecie 10 mg/kg zwiazku po¬ dobnego do czterobenazyny o nazwie Ro-4-1284 powoduje u myszy znaczne opuszczenie powiek i obnizenie temperatury ponizej normalnej. Dobrze znane srodki antydepresyjne przeciwdzialaja tym efektom, jesli sa po¬ dane przed prowokujaca dawka Ro-4-1284. Odnotowano odpowiednia najnizsza majaca znacznie podskórna dawke, przy której badany zwiazek nie dopuszcza do opadania powiek i obnizenia temperatury ponizej norma¬ lnej.Próba C. Próba na nasieniowodach szczurów. Nasieniowody wyodrebnia sie i dysperguje w 100 ml kapieli Tyrode'a. Zmniejszenie objetosci rejestruje sie na Kymografie. Po uplywie 15 minutowego okresu stabilizacji, dodaje sie do roztworu lazni noradrenaline w 6 minutowych odstepach czasu. Do roztworu Tyroda dodaje sie nastepnie lek, który ma byc przedmiotem badania i mierzy sie wzajemne oddzialywanie z noradrenalina, wywo¬ lujaca skurcz. Efekt leku uwa za sie za skuteczny, jesli skurcz wywolany przez noradrenaline, uzyskany w obe¬ cnosci leku, przewyzsza oddzwiek wywolany uprzednio przez noradrenaline. Odnotowano dawke leku, wyrazo¬ na w mg na litr, która powoduje oddzwiek noradrenaliny.W podanej tablicy zostaly wymienione niektóre srodki antydepresyjne, dzialajace na centralny uklad nerwowy, które zawieraja jako skladnik aktywny zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w celu wy¬ kazania ich dzialania okreslanego za pomoca wyzej opisanych prób. Jest oczywiste, ze wymienione zwiazki nie ograniczaja wynalazku, lecz ilustruja jedynie pozyteczne wlasciwosci uzytkowe wszystkich zwiazków, okresla¬ nych ogólnym wzorem 1.Tablica Próba antytetrabenazynowa antagonizm Zwiazek otrzymany w przykladzie nr II III IV V VI VII VIII IX Próba amfetaminowa dawka w mg/kg 2,5 2,5 - Opuszczenie powiek mg/kg 0,16 0,16 0,31 0,16 0,04 0,63 0,63 2,5 Obnizenie temperatury ponizej normalnej mg/kg 008 0.31 031 0,63 0.16 0,63 0,63 Próba na nasieniowodach mg/l 0,0025 004 0,01 0,16 0,04 0,01 0,01 0,0494 683 c. d. tablicy 1 X XI XII XIII XIV XV* XVl) 2.5 0,04 0,16 0,63 0,63 0,16 2,5 2,5 0.63 2*5 2.5 0,31 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,0025 0.04 a <= prawoskretny izomer zwiazku otrzymanego w przykladzie I b = lewoskretny izomer zwiazku otrzymanego w przykladzie l Jest oczywiste, ze ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla w czasteczce zwiazku o wzorze ogólnym 1 moze on wystepowac w postaci izomerów stechiometrycznych enancjomerów. W razie potrzeby, rozdzial i wydzielanie oraz wytwarzanie poszczególnych postaci izomerycznych przeprowadza sie stosujac ogól¬ nie znane zasady postepowania.Zasady organiczne o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w odpowiednie przyswajalne farmaceuty¬ cznie sole addycyjne z kwasami, poddajac je reakcji z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi takimi jak np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i tym podobne, lub z odpowiednimi kwasami organi¬ cznymi takimi jak np. kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, amidosulfonowy, askorbinowy i tym podobne. Sole addycyjne kwasów mozna przeprowadzic w od¬ powiednia postac zasadowa na drodze klasycznej obróbki odpowiednimi alkaliami.Korzystny jest zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym m i n oznaczaja zero, a R i Ri oznaczaja atomy wodoru. Zwiazek ten o wzorze ogólnym 1 a oznacza 2,3,5,6-czterowpdoro-3-(5)-Ar-14-imidazo[1,2-a]-imidazolef a najkorzystniejszymi zwiazkami sa te, w których R oznacza grupe fenylowa lub fluorofenylowa.Nastepujace przyklady przytoczono w celu zilustrowania sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 15,8 czesci wagowych 0-hydroksy-2-fenyloetyloaminy, 13 czesci wagowych 2-nitroamino-2-imidazoliny oraz 8 czesci wagowych ksylenu miesza sie i ogrzewa na lazni olejowej w ciagu 30 minut w temperaturze 160°C. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 40°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 40 czesci wagowych acetonu. Calosc odsacza sie nastepnie na cieplo, a po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej, wytracony produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2-(|3-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-2-imidazoline o tem¬ peraturze topnienia 147—1499C.Powtarzajac sposób postepowania wedlug przykladu I oraz zastepujac 0-hydroksy-2-fenyloetyloamine równorzedna iloscia odpowiedniego alkoholu a-(aminoalkilo)benzylowego otrzymuje sie nastepujace zwiazki: alkohol a-[1 -(2-imidazolino-2-yl-aminoetylo]benzylowy w postaci oleju; alkohol 3,4-dwuchloro-a(2-imidazolino-2-yl-aminometylo)benzylowy o temperaturze topnienia 148°C, alkohol p-fluoro alkohol p-chloro-a-(2-imidazolino-2-yl-aminome.tylo)-benzylowyo temperaturze topnienia 156^158°C, - alkohol a-(2-imidazolino-2-yl-aminometylo)-m-metylobenzylowy o temperaturze topnienia 121 °C, alkohol m-chloro-a-(2-imidazolino-2-yl-aminometylo)benzylowy o temperaturze topnienia 108,5°C, alkohol a-(2-imidazolino-2-yl-aminometylo)-p-metylobenzylowy o temperaturze topnienia 163,7 C i alkohol a-{2-[N-(2-imidazolino-2-yl-amiho]etylo} benzylowy jako pozostalosc.Przyklad II. Mieszanine 7,2 czesci wagowych 1,4,5,6-czterowodoro-2-nitroaminopirymidyny, 7,55 czesci wagowych alkoholu a(aminometylo)benzylowego i 12 czesci wagowych ksylenu miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Ksylen odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 20 czes¬ ciach wagowych acetonu. Produkt krystalizuje sie w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza sie i suszy, otrzymujac alkohol a-(1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymidynyloaminometylo)benzylowy.Powtarzajac sposób postepowania wedlug przykladu II oraz zastepujac alkohol a-(aminometylo)benzylowy V równorzedna iloscia alkoholu a-(2-aminoetylo)benzylowego otrzymuje sie alkohol a-[2-(1,4,5,6-czterowodo- ro-2-pirymidynyloamino)etylo] benzylowy o temperaturze topnienia 130—135°C.Przyklad III. Do 80 czesci wagowych chlorku tionylu, uprzednio oziebionego do temperatury 0°C* dodaje sie 10,15 czesci wagowych 2-(^-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-2-imidazoliny. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 30 minut, a nastepnie miesza i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 40 cze¬ sciach wagowych toluenu i ponownie odparowuje. Obróbke te powtarza sie biorac 40 czesci wagowych metano¬ lu. Pozostalosc rozpuszcza sie nastepnie w 40 czesciach wagowych propanolu-2. Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Rozpuszczalnik odparowywuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 150 czesciach wagowych wody. Roztwór przesacza sie, a przesacz alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje trzykrotnie, biorac po 40 czesci wagowych eteru, a nastepnie trzykrotnie, biorac po 7594683 5 czesci wagowych chloroformu. Polaczone ekstrakty suszy sie weglanem potasowym i odparowuje. Stala pozo¬ stalosc krystalizuje sie z mieszaniny 16 czesci wagowych acetonu i 16 czesci wagowych 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo[1,2-a]imidazolu o temperaturze topnienia 167-169,5° C Przyklad IV. Trzy czesci wagowe 2-(0-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-2-imidazoliny dodaje sie por¬ cjami do 11 czesci wagowych stezonego roztworu kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 i 1/2 godziny i nalewa sie na pokruszony lód. Utworzony osad odsacza sie, a przesacz alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym. Produkt ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem, raz biorac 75 czesci wagowych, a dwa razy 150 czesci wagowych. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie na proszek w acetonie, zadaje sie weglem aktywowanym, odsacza a przesacz odparowywuje sie.Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w 4-metylo-2-pentanonu. Wytracona sól odsacza sie, przemywa propanolem 2 i suszy, otrzymujac chlorowodorek 2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo[°1^-a]imidazolu o temperaturze topnienia 227,5-229°C.Powtarzajac sposób postepowania wedlug przykladu IV oraz zastepujac 2-(j3-hydroksy-2-fenyloetylo- amino)-2-imidazoline równorzedna iloscia odpowiedniej j3-hydroksy-2-fenyloetyloaminoimidazoliny lub alkoholu a-(1,4,5,6-czterowodoro-2-pirymidynyloaminometvlo/benzylowego, otrzymujersie jako odpowiednie * produkty nastepujace zwiazki: chlorowodorek 5-(3,4-dwuchlorofenylo)-2,3,5,6-czterowodoro-1 H-imidazo [1,2-a]-imidazolu o tempe¬ raturze topnienia z rozkladem 298,4°C, chlorowodorek 5-(p-fluorofenylo)-2^3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo-[1 2-a]-imidazolu o temperaturze to¬ pnienia 259,8°C; chlorowodorek 5-(p-chlorofenylo)-2,35,6-czterowodoro-1H-imidazo[1 2-a]imidazolu o temperaturze top¬ nienia 266,1°C; chlorowodorek 2,3,5,6-czterowodoro-5-m-tolilo-1 H-imidazo[1,2-a]imidazolu o temperaturze topnienia z rozkladem 269,1 °C; chlorowodorek 5-(m-chlorofenylo)-2,343,6-czterowodoro-1H-imidazo[12-a]imidazolu o temperaturze top¬ nienia 2493°C; chlorowodorek 2,3,5,6-czterowodoro-3 p-tolilo-1 H-imidazo[1,2-a]imidazolu o temperaturze topnienia 254,2°Ci chlorowodorek 2,3,5,6,7,8-szesciowodoro<3-fenylo-imidazo[1,2-a]pirymidyny o temperaturze topnienia 188°C.Przyklad V. Roztwór 12 czesci wagowych alkoholu a[1-(2-imidazolino-2-yl-amino)etylobenzylowego w 40 czesciach wagowych 80% roztworu kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie na pokruszony lód. Calosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodowe¬ go, a produkt ekstrahuje sie toluenem. Ekstrakt suszy sie, przesacza i odparowywuje. Pozostalosc przemywa sie acetonem i suszy, uzyskujac 2,3,5,6-czterowodoro-2-metylo-3-fenylo-1 H-imidazo[1,2-aJimidazolu o temperaturze topnienia 179,4°C.Powtarzajac sposób postepowania wedlug przykladu V oraz zastepujac alkohol a-[1-(2-imidazolino-2-yl- -amirfo)etylo]benzylowy równorzedna iloscia alkoholu a- { 2-[N-(2-imidazolino-2-yl(amino]etylo}benzylowego, otrzymuje sie, jako odpowiednie produkty koncowe, nastepujace zwiazki: 2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-5-fenyloimidazo[12-a] pirymidyne o temperaturze topnienia 145,5°C i 3,4,6,73^-szesciowodoro-6-fenylo-2H-pirymido[12-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 177-179°C.Przyklad VI. W trakcie mieszania do roztworu 135 czesci wagowych 2,4'-dwubromoacetofenonu w 120 czesciach wagowych acetonu, dodaje sie porcjami 8,75 czesci wagowych 2-(N-benzyloamino)-2-imidazo- liny. Po zakonczeniu dodawania mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa acetonem, suszy i wykrystalizowuje z etanolu, uzyskujac bromowodorek 2-[N-ben- zylo-N-(2-imidazolino-2-yl)amino]-4'-brom oacetofenonu o temperaturze topnienia 262,9°C.Do mieszane? zawifJsinvv5^5'czcsci"waoowych bromowodorku 2-[N-benzyl-M(2-imidazolino-2-yl)amino]-4'- -bromoacetofenonu w 80 czesciach wagowych etanolu dodaje sie porcjami 0,45 czesci wagowych borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu dodawania, mieszanie kontynuuje sie w ciagu nocy (okolo 16 godzin). Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 50 czesciami wagowymi wody, a etanol oddestylowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakt ten suszy sie i odparowywuje, a pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w propanolu-2, uzyskujac hemiizopropylowy alkoholan chlo¬ rowodorku a-[N-benzylo-N-(2-imidazolino-2-yl(aminometylo]-p-bromobenzylowego o temperaturze topnienia 148,4°C.Mieszanine 1,87 czesci wagowych alkoholu a-[N-benzylo-N-(2-imidazolino-2-yl)amrnometylo]-p-bromo- benzylowego i 27 czesci wagowych 80% kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie na pokruszony lód..Calosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodowe¬ go, a produkt w formie zasady ekstrahuje sie toluenem. Ekstrakt ten suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozosta-6 94 683 losc przeprowadza sie w szczawian w propanolu-2. Surowa sól odsacza sie i krystalizuje z propanolu-2, uzyskujac szczawian 1 -benzylo-3-(p-bromofenylo)-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo[1,2-a] imidazolu o temperaturze top¬ nienia 144,8°C.Przyklad VII. Roztwór 6,1 czesci wagowych 2-aminoetanolu w 16 czesciach wagowych metanolu i 40 czesciach wagowych eteru chlodzi sie na lodzie. Nastepnie do tego roztworu dodaje sie kroplami, w temperaturze okolo 5°C, roztwór 18,4 czesci wagowych o-chloro-a-nitrostyrenu w 60 czesciach wagowych eteru. Po zakoncze¬ niu dodawania mieszanie na lazni lodowej kontynuuje sie w ciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie nadmiarem propanolu-2 uprzednio nasyconego gazowym chlorowodorem. Stracony produkt odsacza sie, przemywa energicznie eterem i suszy, uzyskujac chlorowodorek 2-{ N-[o-chloro no} etanolu.- Do mieszaniny 26 czesci wagowych chlorowodorku 2- •£ N-[o-chloro-a-(nitrometylo]benzyloaminoJ eta¬ nolu i 2 czesci wagowych katalizatora — niklu Raneya dodaje sie 120 czesci metanolu, oziebionego w mieszani¬ nie metanol-dwutlenek wegla, a nastepnie dodaje sie 20 czesci wagowych dwutlenku wegla. Calosc uwodarnia w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 3,515 kG/cm2. Katalizator odsacza sie, a filtrat zakwasza nadmiarem propano¬ lu-2 uprzednio nasyconego gazowym chlorowodorem. Stracona sól odsacza sie, przemywa metanolem i suszy, , uzyskujac dwuchlorowodorek 2- ^ N-^/aminometylQ/-o:chlorobenzylo]aminoJ etanol.Do mieszaniny 5,75 czesci wagowych dwuchlorowodorku 2- ^ N-[a-(aminometylo)-o-chlorobenzylo]ami- noj etanolu, 8 czesci wagowych etanolu i 6 czesci wagowych wody dodaje sie mieszajac 4 czesci wagowych 10n roztworu wodorotlenku sodowego. Do uzyskanego przezroczystego roztworu dodaje sie kroplami 1,68 czesci wagowych dwusiarczku wegla, a calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Po dodaniu 0,2 czesci wagowych 10n roztworu kwasu sojnego, miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, a wytracony produkt odsacza sie i przemywa sie kolejno mieszanina wody z alkoholem w stosunku objetosciowym 1:1, etanolem i woda, a nastepnie suszy. Produkt krystalizowuje sie z etanolu, uzyskujac 4-(o-chlorofenylo)-2-tio-3- -imkJazolidynoetanol o temperaturze topnienia 169,1°C.Mieszanine 12,84 czesci wagowych 4-^o chlorofenylo)-2-tio-3-imidazolidynoetanolu, 731 czesci wagowych jodku metylu i 40 czesci wagowych metanolu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°C. Dodaje sie eteru izopropylowego, rozpuszczalnik dekantuje sie, uzyskujac jako oleista pozostalosc jodowodorek 5-(o-chlorofeny- lo)-2-(metylotio)-2Hmidazolino-1-etanol.Mieszanine 18,3 czesci wagowych jodowodorku 5-(o-chlorofenylo)-2-(metylotio)-2-imidazolino-1-etanol i 40 czesci wagowych metanolu, nasyconego amoniakiem miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowywuje sie, a stala pozostalosc poddaje obróbce 20 czesciami propa¬ nolu-2. Produkt odsacza sie i krystalizuje z 50 czesciami wagowymi wody, uzyskujac jodowodorek 2-amino-5-(o- -chlorofenyto)-2-imidazolino-1 -etanolu o temperaturze topnienia 181,6°C.Mieszanine 4,15 czesci wagowych chlorowodorku 2-amino-5-(o-chlorofenylo)-2-imidazolino-1-etanolu w22,5 czesciach wagowych chloroformu poddaje sie obróbce 3,6 czesciami wagowymi chlorku tionylu i calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowywuje sie a pozostalosc traktuje sie 15 czesciami wagowymi chloroformu i ponownie odparowywuje sie rozpuszczalnik, uzyskujac jako pozostalosc chlorowodorek 2-amino-1-(2-chloroetylo)-5-(o-chlorofenylo)-2-imidazoliny.Do roztworu 4,6 czesci wagowych chlorowodorku 2-amino-1-(2-chloroetylo)-5-(o-chlorofenylo)-2-imidazo- liny w 12 czesciach wagowych metanolu dodaje sie w trakcie mieszania roztwór 0,725 czesci wagowych sodu w 12 czesciach wagowych metanolu. Calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 i 1/2 godziny. Mieszanine reakcyjna odparowywuje sie, a do pozostalosci dodaje sie 50 czesci wagowych wody i mala ilosc lOn roztworu wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahuje sie dwukrotnie, biorac po 40 czesci wagowych chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek w propanolu-2 i eterze izopropylowym. Sól odsacza sie, przemywa acetonem i suszy, uzys¬ kujac chlorowodorek 5-(o-chlorofenylo)-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo [1,2-a]imidazolu o temperaturze top¬ nienia 215-222°C.Przyklad VIII. Do roztworu 10,7 czesci wagowych (±)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo- [i ,2-a]imidazolu w 20 czesciach wagowych metanolu dodaje sie w trakcie mieszania cieply roztwór 8,6 czesci wagowych kwasu (+(-winowego w 20 czesciach wagowych metanolu. Calosc rozciencza sie 80 czesciami wago¬ wymi acetonu i produkt pozostawia sie do krystalizacji. Stracona frakcje w ilosci okolo 5,6 czesci wagowych surowego (+|-winianu (+)-2,3,5,6 MeOH wynosi + 87,3° odsacza sie i pozostawia do dalszej obróbki. Przesacz natomiast odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i uwalnia wolna zasade, która ekstrahuje sie chloroformem, a nastepnie ekstrakt ten suszy sie i odparowywuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 28 czesciach wagowych metanolu i dodaje sie do tego roztworu cieply roztwór kwasu (—)-winowego w 60 czesciach wago-94 683 7 wych metanolu. Produkt pozostawia sie do krystalizacji. Nastepnie odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny 8 czesci wagowych metanolu i 16 czesci wagowych acetonu, az do uzyskania stalej rotacji, otrzymujac okolo 4,3 czesci wagowych (-)-winianu (-)-2,3,5,6-czterowodorO"5-fenylo-1H-imidazo-[12-a]imidazolu, dla którego a w 1% MeOH wynosi -89,97° Próbke 4,2 czesci wagowych (-)-winianu (—)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo [1,2-a]imidazolu rozpuszcza sie w wodzie i uwalnia wolna zasade. Po ekstrakcji chloroformem, ekstrakt suszy sie i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac okolo 0,7 czesci wagowych (—)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fe- nylo-1H-imidazo[1,2-a]imidazolu o temperaturze topnienia 153,2°C i dla którego a w1% MeOH wynosi —211,49 . Wolna zajade lacznie z pozostaloscia po odparowywaniu roztworu macierzystego przeprowadza sie w chlorowodorek, uzyskujac okolo 1,9 czesci wagowych chlorowodorku (—)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H- -imidazo[1 ,2-a]imidazolu o temperaturze topnienia 277,1 °C, dla którego a w 1% MeOH wynosi —115,79°.Pierwszy stracony produkt w ilosci okolo 5,6 czesci wagowych, który pozostawiono do dalszej obróbki, krystalizuje sie z mieszaniny 8 czesci wagowych metanolu i 16 czesci wagowych acetonu, az do uzyskania stalej rotacji, otrzymujac okolo 3,5 czesci wagowych (+)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo[t2-a]imidazolu o a w1% MeOH wynoszacym +8833°. Próbke 3,4 czesci wagowych tego produktu rozpuszcza sie w wodzie i uwalnia sie wolna zasade. Po ekstrakcji chloroformem ekstrakt suszy sie i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonem, uzyskujac okolo 1 czesc wagowa (+)-2,3,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1 H-imidazof1,2-a]-imidazo- lu o temperaturze topnienia 152,6°C i a w 1% MeOH wynoszacym +214,41°. Wolna zasade lacznie z pozostalo¬ scia po odparowaniu roztworu macierzystego przeprowadza sie w chlorowodorek w propanolu-2, uzyskujac oko¬ lo 1,5 czesci wagowych chlorowodorku (+)-2^,5,6-czterowodoro-5-fenylo-1H-imidazo[12-a]imidazolu o tem¬ peraturze topnienia 277,3° C i a w 1% MeOH wynoszacym +114,42°, Przyklad IX. Mieszanine 137,2 czesci wagowych 0-hydroksy-2-fenyloetyloaminy, 197,2 czesci wa¬ gowych bromowodorku 2-metylotio-2-imidazQliny i 800 czesci wagowych etanolu miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha. Po ochlodzeniu pozostalosci do temperatury 60°C dodaje sie 650 czesci wagowych n-butanolu, 44 czesci wagowych wodorotle¬ nku sodowego i 110 czesci wagowych wody. Calosc miesza sie i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do oddzielenia warstw podczas chlodzenia, Warstwe wodna dekantuje sie, a faze organiczna suszy sie i odparowywuje. Pozostalosc wprowadza sie do 650 czesci wagowych dioksanu i mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna przesacza sie na goraco przez hyflo, a przesacz pozostawia sie na cala noc do krystalizacji. Produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C, uzyskujac 2-(|3-hy- droksy-2-fenyloetyloamino/-2-imidazoline o temperaturze topnienia 147-149°C.Przyklad X. Sposoby postepowania wedlug przykladów II i IV moga byc uzyte w celu wytworzenia ; 2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-3-Ar-imidazo-f1,2-ajpirymidyn o wzorze ogólnym 1. Na przyklad, zastepujac równo¬ rzedna iloscia pochodnych 4-Br, 4-Me-, 4-Et~, 3,4 lowy z niepodstawionym pierscieniem, uzyty w postepowaniu wedlug przykladu II oraz uzywajac równorzedna ilosc otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze ogólnym 2 zamiast 2-(j3-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-imida- zoliny w sposobie wedlug przykladu IV, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3-(4-bromofenylo)2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-imidazo[1/2-a]pirymidyne/ 2,3,5,6,7,8-szesciowodoVo-3-(4-metylofenylo)-imidazo[1 ,2-a]pirymidyne, 3-(4-etylofenylo)-2,3,5,6,7,8 szesciowodoro-imidazo[1,2-a]pirymidyne i 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-2f3,5,6,7^-szesciowodoro-imidazo[12-a]pirymidyne.Przyklad XI. Sposób postepowania wedlug przykladu VI moze byc zastosowany w celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe benzylowa. Na przyklad, stosujac odpowiednia, równorzedna ilosc kazdego z odpowiednich zwiazków o wzorach 6 i 7, mozna otrzymac nastepujace, odpowie¬ dnie produkty w postaci szczawianów: 1-benzyIo-3-(p-metylofenylo)-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo[1,2-;a]imidazol, 1-benzylo-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo[12-a]-imidazol, 1-benzylo-3-(p-bromofenylo)-2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-1H-imidazb-[1,2-a]pirymidyne, 1-benzylo<3-fenylo-2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-1H-imidazol1 ,2-alpirymidyne i 1-benzylo-3,4,6,73^-szesciowodoro-6-fenylo-2H-pirymido[1,2-a]pirymidyne.P r z(y k l a d Xli. Sposób postepowania wedlug przykladów ! i V mozna zastosowac w celu otrzymania 2, 3,5,6,7,8-szesciowodoro-5-Ar-imidazo[1,2-a] - pirymidyn o wzorze ogólnym 1. Na przyklad, zastepujac alkohol a-(2-aminoetylo)-henzylowy uzyty w postepowaniu wedlug przykladu ! równorzedna iloscia jego pochodnych 4-CI-, 4-Me- i 3,4-dwu-Ci oraz uzywajac równorzedna ilosc otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze ogólnym 2, zamiast alkoholu a-[1-imidazolino-2-yl-amino)etylo]benzylowego w postepowaniu wedlug przykladu V ot¬ rzymuje sie nastepujace odpowiednie produkty: -(4-chlorofenylo)-2,3,5,6,7,8-szesciowodoro-imidazo[1^-a]pirymidyne,8 94 683 2,3,5,6,7,8*szesciowodoro-5-(4-metylofenyloHmidazof 1,2-a]pirymidyne i -(3,4-dwuchlorofenylo)'2,3,5f6#7^-szesciowodoro-imida2o[15-a]pirymidyne, Przyklad XIII. Sposób postepowania wedlug przykladu 11 i V mozna zastosowac w celu otrzymania 3, 4f6r735-szesciowodoro-6-Ar-2H-pirymidof1^-a]pirymidyn o wzorze ogólnym 1. Na przyklad zastepujac al¬ kohol benzylowy z niepodstawionym pierscieniem, uzyty w postepowaniu wedlug przykladu II równorzedna iloscia pochodnych 4-Br, 4-Me i 3f4-dwu-CI alkoholu a-(2-aminoetylo)benzylowego oraz uzywajac równorzednej ilosci otrzymanego w ten sposób zwiazku o wzorze ogólnym 2, zamiast alkoholu a(1-imidazolino-2-yl-amino)ety« lo benzylowego wedlug przykladu V otrzymuje sie odpowiednio nastepujace produkty: 6-(4-bromofenyloH3,4,6,7l8^-szesciowodoro-2H-pirymido[12-a]pirymidyne, 3,4,6,73^-szesciowodoro-6-(4-metylofenylo)-2H-pirymido[1,2-a]pirymidyne i 6-(3f4-dwuchlorofenylo)-3,4r6,7^^-szesciowodoro-2H-pirymido[12-alpirymidyne. PL PL
Claims (20)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami ,w którym to wzorze 1 m oznacza liczbe calkowita zero lub \n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku, gdy Rt oznacza grupe alkilowa, wówczas n oznacza zero, a Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa lub dwuhalogenofenylowa, znamienny tym, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym m, n, R, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie, dzialajac stezonym kwasem siarkov;ym lub chlorkiem tionylu i zasada.
2. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 1 m oznacza liczbe calkowita zero lub \n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku, gdy Ri oznacza grupe alkilowa wówczas n oznacza zero, a Ar grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa lub dwu¬ halogenofenylowa, z na m i e n n y tym, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze ogólnym 25, w którym m, n, R, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady.
3. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 1 m oznacza liczbe calkowita zero lub 1, n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, R oznacza atom wodoru lub grupe ben¬ zylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku gdy Ri oznacza grupe alkilowa, wówczas n oznacza zero, a Ar grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa lub dwuhalogenofenylowa, znamienny tym, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze ogólnym 26, w którym m, n, R, Rt i Ar maja wyzej podane znaczenie, a Acyl oznacza grupe acylowa, w obecnosci srodka kondensujacego.
4. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 1 m oznacza liczbe calkowita zero lub 1,n oznacza liczbe calkowita zero, lub 1, R oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku gdy Ri oznacza grupe alkilowa wówczas, n oznacza zero, a Ar grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa lub dwu¬ halogenofenylowa, znamienny tym, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze ogólnym 32, w którym m, n, R, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie.
5. Sposób wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 18a, ewen¬ tualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 18a m oznacza liczbe calkowita zero lub 1, a Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa luh dwuhalogenofenylowa, znamienny tym, ze zamyka sie pisrscien zwiazku o wzorze ogólnym 17, w którym m i Ar maja wyzej podane znaczenie, dzialajac roztworem metalu alkalicznego w rozpuszczalniku, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 18, który ulega przemianie tautomerycznej w zwiazek o wzorze ogólnym 18a.
6. Sposób wytwarzania dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 28, ewentualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 28 n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku, gdy Ri oznacza grupe alkilowa, wówczas n oznacza zero, a Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa lub dwuhalogenofenylowa, znamienna tym, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze 27, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, fenylowa lub toluilowa, a n, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie, dzialajac kwasem.
7. Sposób wytwarzania dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn o wzorze ogólnym 28, ewentualnie w postaci farmakologicznie aktywnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze 28 n oznacza liczbe94683 9 calkowita zero, lub 1, Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w przypadku, gdy Ri oznacza grupe alkilowa, wówczas n oznacza zero, a Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, grupe halogenofenylowa, lub dwuhalogenofenylowa, z n.a mi e nn.y t y m, ze zamyka sie pierscien zwiazku o wzorze ogólnym 31, w którym n, Ri i Ar maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka.wiazacego zasade.
8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (2,3,5,6-czterowodoro- -5-fenylo-1H-imidazo[1,2-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia 2-(0-hydroksy-2-fenyloetylo- amino)2-imidazoliny, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (2,3,5,6-czterowodoro-2 -metylo-3-fenylo-1H-imidazori^-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a[1-/2-imida - zolino-2-yl-amino)etylolbenzylowegor dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, z n,a m i« n n y t y m, ze w przypadku wytwarzania (5-3,4-dwuchlorofenylo-- /-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazo[12-a]iniidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu 3,4-dwu- chloro tionylu. '
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (5-(p-fluorofenylo)-2,35. 6 -czterowodoro-1 H-imldazó[1,2-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu p-fluoro-ci-(2-imi- dazolino-2-yl-aminometylo)-benzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
12. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (5-(p-chlorofenylo)-2,3, 5,6-czterowodoro-1H-imidazo{12-a]imidazolu * przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu p-chloro-a- -(2-imidazolino-2-yl-aminometylo)benzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i.e n n,y tym, ze w przypadku wytwarzania (2 3,5,6-czterowodoro- -5-m-tolilo-1H-imidazof12-a]innidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a(2-imidazolino-2-yl- -aminometylo)-m-metylobenzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, ze w przypadku wytwarzania (5-(m-chlorofenylo)-2,3 5,6-czterowodoro-1H-imidazol[1,2-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu m-chloro-a-(2- -imidazolino-2-yl-aminometylo)benzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
15. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (2,3,5,6-czterowodoro- -3-p-tolilo-1H-imidazo[1,2-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a-(2-imidazolino-2-yl- -aminometylo)-p-metylobenzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
16. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (2,3,5,6,7^-szescio- wodoro-3-fenyloimidazo[12-a]pirymidyny przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a-(1,4,5,6-czterowo doro-2-pirymidynyloaminometylo)benzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, z na mienny tym, ze w przypadku wytwarzania (1 -benzylo-3-(p-bromo- fenylo-2,3,5,6-czterowodoro-1H-imidazol[1,2-a]imidazolu przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a-[N43enzylo-N(2-imidazolino-2-yl-aminometylo]-p-bromobenzylowego dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
18. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (2,3,5,6,7,8-szescio- wodoro-5-fenyloimidazo[1,2-a]pirymidyny przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a-(2-[N-(2-imidazo- lino-2-yl)amino]etylobenzylowego, dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
19. Sposób wedlug zastrz. tf znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania (3,4,6,7,8,9-szesciowo - doro-6-fenylo-2H-pirymido[1,2-a]piryfnidyny przeprowadza sie zamkniecie pierscienia alkoholu a[2-(1 ^^^^zterowodoro^-pirymidynyloaminoj-etyloj^enzylowego^ dzialajac stezonym kwasem siarkowym lub chlorkiem tionylu.
20. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y tym, zew przypadku wytworzenia (5-(o-chloro-fenylo)-2,3,- 5,6;CZterowodoro-1H-imidazo[1,2-a]imidazoliB • przeprowadza sie zamkniecie pierscienia 2-amino-1-(2-chloro- etylo)-5-(o-chlorofenylo)-2-imidazoliny, dzialajac roztworem sodu w metanolu.94 683 .Ar ¦N- R. H lub Ar /Ar H ' H Kl Schemat i (cKiT , . ?H l*ciH2504 P%|-CH-(CHjn-C-Ar —— — ii v Vn i 2.S0CU-NCL R R, H 2; IV2or 2 Ar /Ml\ I K1 R Wzór 1 Schemat Z Pkfr {pSw-NO, '2 R OH Wzór 3a i HN-CH-(CH2)n-CHAr Ri tf/Z0r ^ * ¦ . CH-W-C-Ar R R, H (C^S-CH, Schemat 394 683 (^NH-Bz + Br-CH-(CH^-£-Ar =*=. Wz0r5 ' IVzor 6 V^N-CH-(CH2)-C-Ar Bz IVzor 7 (C^N NU R, OH l , CH-(CHJ-CH-Ar Bz Wzór 8 Schemat A Cd Ar-J—N-CHr(CH :kCH2OH.Hl " Wzór 15 N^/NH2 Ar-I N-CH,- S0C12 r^HzkCH20H.Hl mor w L/NH2 Na Ar-I—N-CH,-i CH2-(CH^CH2Cl . HCl Wzór U H H Wzór 18 WW 1&* Schemat 594 683 ArCH-CH-N02 + H2N-CHz(CH2tCH2-0K h/zór 9 hfzóf iO rorputcctofnik 0-5' C CH.-NH CHrN02 Ar-C Hzór 12- H-NH-CH2(CH^-CH2-0H . VM2-MM2 4HCI Wzór 13 lub H2N-CHf(CH2tCHt-0H + Ar-C-H 0 KCN Wzór 10 CN — Ar-CH-NH-CH^CCH^CHjOH CH2-NH2 srodek re^ajac^ ^^h^h-ch^ch^CHj-OH Nzór 13 H 1N0OH rNYS , x MeD 2"cs/^-N-CH^CH^C^0H HeOH Wzór H Schemat 5 C(j *t? ? J& —XJ5 C-0 l MeS^IT R./ ^0 HeS < H Wzór 20 Wzd/- 21 fizór 22 Schemat 694 683 Ar-CH N \^ J* XH-Cl R r ^ #?* 25" hzór 1 Ar-CH N-7] Ar-CH 'hriA (CH2\, hnA^**^ (k, V^ -^* R^ Bf / CHOH /v?o/- ^ HC-0-Acyl Acyl R, Wzór «?6 koadtewj^ty Schemat 7 Hz6r 1 Ar-CH -N Ar-CH CHOH RiAo lVzdr 19 Ri / WrO- 23 RNH« Ar-CH CHOH HNJl^H2)m SOCl, Ri / Nzór 2A Schemat 7 cd NH H XS02R2 H Xf^ kwa« u Ki Wzdr 27 HN^-,Ar mX^ + R*S0*-N Nzór 50 Schemat 8 xl Wzór 23 NH HN^fF^ S0.R. H '2*2 fVz Schemat 9 Wzór 2794 683 HNft. S0tR2 7CH NH H Nzór 27 Ri CHr -N- Ar Tf NH2 H Schemat 10 e-r^r Ar -W^ H Wzflr 28 Ar-CH- Rt / (CH,)„ HN CH-Cl R £?* Ar-CH Wzflr £5 (CH2)„ CH-NH, ii. Xl".). HN-^N R Wzór 32 Schemat 11 jqfi& k Hzór 1 (Cl *jff£ R Ar N^N W/0r /a (c: -NH V"Sl-CH- OH i (CH2)n-C-Ar R R, H Mzór Z Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US313285A US3865836A (en) | 1972-12-08 | 1972-12-08 | Bicyclic imidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL94683B1 true PL94683B1 (pl) | 1977-08-31 |
Family
ID=23215116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973167158A PL94683B1 (pl) | 1972-12-08 | 1973-12-08 | Sposob wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3865836A (pl) |
| JP (1) | JPS4994694A (pl) |
| AT (1) | AT333770B (pl) |
| BE (1) | BE808416A (pl) |
| BG (1) | BG21608A3 (pl) |
| CA (1) | CA1010864A (pl) |
| CH (1) | CH593975A5 (pl) |
| DE (1) | DE2361188A1 (pl) |
| DK (1) | DK141289B (pl) |
| FI (1) | FI54711C (pl) |
| FR (1) | FR2209576B1 (pl) |
| GB (1) | GB1446482A (pl) |
| HU (1) | HU168638B (pl) |
| IE (1) | IE38618B1 (pl) |
| IL (1) | IL43770A (pl) |
| NL (1) | NL7316778A (pl) |
| NO (1) | NO139087C (pl) |
| PH (1) | PH10417A (pl) |
| PL (1) | PL94683B1 (pl) |
| RO (1) | RO63263A (pl) |
| SE (1) | SE411627B (pl) |
| SU (1) | SU578003A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA739343B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG25138A1 (en) * | 1977-07-06 | 1978-08-10 | Georgiev | A method of obtaining of rs-(+/-)-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,1-b)-thiazol(tetramizol) |
| HU181927B (en) * | 1977-07-06 | 1983-11-28 | Iso Pharmachim | Process for producing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo-bracket-2,1-b-bracket closed thiazol /tetramizol/ |
| DE2827617A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4370500A (en) * | 1978-11-06 | 1983-01-25 | American Cyanamid Company | Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization |
| DE3042636A1 (de) * | 1980-11-12 | 1982-06-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enhthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| GB8509531D0 (en) * | 1985-04-13 | 1985-05-15 | Bp Chem Int Ltd | Preparation of guanidines |
| US6359144B1 (en) * | 1997-02-04 | 2002-03-19 | Lion Bioscience Ag | Combinatorial libraries of bicyclic guanidine derivatives and compounds therein |
| RU2003126188A (ru) * | 2001-01-26 | 2005-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Имидазолильные производные как ингибиторы кортикотропин-рилизинг фактора |
| MXPA04002632A (es) * | 2001-09-21 | 2004-07-08 | Mitsubishin Pharma Corp | Derivados de 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetrahidropirimido-[1,2-a] pirimidin-4-ona y 7-pirimidinil-2,3. dihidroimidazo [1,2-a] pirimidim-5 (1h)-ona substituidos para desordenes neurodegenerativos. |
| DE602006017073D1 (en) * | 2005-06-14 | 2010-11-04 | Schering Corp | Aspartylproteasehemmer |
| US8563560B2 (en) * | 2011-02-25 | 2013-10-22 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Preparation of bicyclic guanidine salts in an aqueous media |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB796996A (en) * | 1956-03-29 | 1958-06-25 | Monsanto Canada Ltd | Imidazole derivatives |
| GB805877A (en) * | 1957-01-28 | 1958-12-17 | Monsanto Canada Ltd | Process for the production of 2, 3, 5, 6-tetrahydro-1-imidaz (1, 2-a) imidazole |
-
1972
- 1972-12-08 US US313285A patent/US3865836A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-11-28 PH PH15267A patent/PH10417A/en unknown
- 1973-12-04 SE SE7316354A patent/SE411627B/xx unknown
- 1973-12-05 FI FI3729/73A patent/FI54711C/fi active
- 1973-12-06 NO NO734672A patent/NO139087C/no unknown
- 1973-12-06 GB GB5655073A patent/GB1446482A/en not_active Expired
- 1973-12-07 ZA ZA00739343A patent/ZA739343B/xx unknown
- 1973-12-07 CH CH1720673A patent/CH593975A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-07 DK DK665873AA patent/DK141289B/da unknown
- 1973-12-07 DE DE2361188A patent/DE2361188A1/de not_active Ceased
- 1973-12-07 IE IE2221/73A patent/IE38618B1/xx unknown
- 1973-12-07 HU HUJA693A patent/HU168638B/hu unknown
- 1973-12-07 IL IL43770A patent/IL43770A/en unknown
- 1973-12-07 SU SU7301981312A patent/SU578003A3/ru active
- 1973-12-07 CA CA187,628A patent/CA1010864A/en not_active Expired
- 1973-12-07 FR FR7343834A patent/FR2209576B1/fr not_active Expired
- 1973-12-07 AT AT1026573A patent/AT333770B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-07 NL NL7316778A patent/NL7316778A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-07 JP JP48136280A patent/JPS4994694A/ja active Pending
- 1973-12-07 RO RO7300076930A patent/RO63263A/ro unknown
- 1973-12-08 BG BG25191A patent/BG21608A3/xx unknown
- 1973-12-08 PL PL1973167158A patent/PL94683B1/pl unknown
- 1973-12-10 BE BE138675A patent/BE808416A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE38618B1 (en) | 1978-04-26 |
| FI54711C (fi) | 1979-02-12 |
| NL7316778A (pl) | 1974-06-11 |
| DK141289B (da) | 1980-02-18 |
| FR2209576A1 (pl) | 1974-07-05 |
| GB1446482A (en) | 1976-08-18 |
| BG21608A3 (pl) | 1976-07-20 |
| IL43770A0 (en) | 1974-03-14 |
| NO139087C (no) | 1979-01-03 |
| DK141289C (pl) | 1980-08-11 |
| US3865836A (en) | 1975-02-11 |
| CH593975A5 (pl) | 1977-12-30 |
| HU168638B (pl) | 1976-06-28 |
| AT333770B (de) | 1976-12-10 |
| ATA1026573A (de) | 1976-04-15 |
| JPS4994694A (pl) | 1974-09-09 |
| BE808416A (fr) | 1974-06-10 |
| SE411627B (sv) | 1980-01-21 |
| IE38618L (en) | 1974-06-08 |
| IL43770A (en) | 1976-08-31 |
| NO139087B (no) | 1978-09-25 |
| FI54711B (fi) | 1978-10-31 |
| RO63263A (fr) | 1978-08-15 |
| CA1010864A (en) | 1977-05-24 |
| FR2209576B1 (pl) | 1977-01-28 |
| AU6337173A (en) | 1975-06-12 |
| SU578003A3 (ru) | 1977-10-25 |
| PH10417A (en) | 1977-03-16 |
| ZA739343B (en) | 1975-07-30 |
| DE2361188A1 (de) | 1974-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL94683B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych dwupierscieniowych imidazoli i pirymidyn | |
| FI89265C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler | |
| US3666767A (en) | 2-amino-1-(2-imidazolin-2-yl)-2-imidazolines | |
| DK154299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoimidazo-azepiner, -oxazepiner og -thiazepiner | |
| CA1338908C (en) | Aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazoloquinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics in which they are present | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| PL98705B1 (pl) | Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn | |
| GB2038822A (en) | Thiazole derivatives | |
| CA2108941A1 (en) | Pyrazolo¬4,3-c|pyridines, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors | |
| US3314963A (en) | Azabenzocycloalkane-n-carboxamidines | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| EP0690845B1 (en) | Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands | |
| US3485842A (en) | Heterocyclic compounds and means for producing the same | |
| Short et al. | Sympathetic nervous system blocking agents. V. Derivatives of isobutyl-, tert-butyl-, and neopentylguanidine | |
| PL146668B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,6-naphthyridine | |
| HU199835B (en) | Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| PL141127B1 (en) | Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes | |
| US3252983A (en) | Aralkyl compounds | |
| Durant et al. | Potential histamine H2-receptor antagonists. 1. Aminoethylimidazo [1, 2-a] pyridines and-imidazo [1, 5-a] pyridines | |
| US3297696A (en) | 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor | |
| US3983133A (en) | 2-Substituted imidazolines | |
| US3923808A (en) | Bicyclic imidazoles and pyrimidines | |
| CA1194869A (en) | [2-[(nitropyridinyl) amino] phenyl] arylmethanones in a process for preparing pyrido [1,4] benzodiazepines | |
| CA1064497A (en) | Basically substituted 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-thiones and process for preparing them | |
| DK170043B1 (da) | 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel |