PL98705B1 - Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn - Google Patents

Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn Download PDF

Info

Publication number
PL98705B1
PL98705B1 PL1974183272A PL18327274A PL98705B1 PL 98705 B1 PL98705 B1 PL 98705B1 PL 1974183272 A PL1974183272 A PL 1974183272A PL 18327274 A PL18327274 A PL 18327274A PL 98705 B1 PL98705 B1 PL 98705B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
bis
formula
methyl
methylthio
Prior art date
Application number
PL1974183272A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL98705B1 publication Critical patent/PL98705B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N,N'-heterocyklo^pO'dstawionych guanidyn czynnych farmakologicznie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga istniec jako so¬ le addycyjne ale dla ulatwienia. w calym opisie bedzie mowa o zwiazkach podstawowych.Przyjmuje sie, ze liczne zwiazki wykazujace w organizmie zwierzecym aktywnosc biologiczna, podczas swego dzialania lacza sie z pewnymi spe¬ cyficznymi miejiscami wiazacymi, zwanymi recep¬ torami. Uwaza sie, ze do zwiazków dzialajacych w ten spoisób nalezy takze histamina. Poniewaz jednak jej dzialanie jest wielokierunkowe, zakla¬ da isie, ze istnieje wiecej niz jeden typ receptów histaiminowych. Dzialanie histaminy, które mozna zahamowac lekami zwanymi antyhistaminowymi, polega na wspóldzialaniu z receptorami zwanymi H-»l. Typowym lekiem antyhistaminowyim naleza¬ cym do tej grupy jest mepiramina. Inna grupe zwiazków hamujacych dzialanie histaminy opisali Black i wsp., Nature, 1972, 236, 385. Odznaczaja sie one tym, ze oddzialywuja na inne, anizeli H-l, re¬ ceptory histaminowe, zwane receptorami H-2. Do tej grupy zwiazków naleza zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Sa one uzyteczne ja¬ ko inhibitory niektórych form aktywnosci hista¬ miny, nie hamowanych przez wyzej opisane leki antyhistaminowe. Zwiazki blokujace receptory hi¬ staminowe H-2 sa uzyteczne na przyklad jako in¬ hibitory wydzielania kwasu w soku zoladkowym. 2 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne równiez jako inhibitory niektórych form dzialania gastryny.W tekscie opisu nazwa „nizszy alkil" oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym B' i B" moga byc takie same lub rózne i oznaczaja pier¬ scien imidazolowy, pirydynowy lub tiazolowy, !• ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, lub atomem chlorowca Z' i Z" które moga byc taikie same lub rózne oznaczaja atom siarki lub grupe metylenowa, n' i n" oznaczaja 2 lub 3, Y oznacza atom wodoru lub grupe CONH2 z zastrze- zeniem, ze gdy Y oznacza atom wodoru, Z' i Z" oznaczaja oba atom siarki.Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie odmiany tautomeryczne, w których moga wyste¬ powac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- nalazku, a z których jedna przedstawia wzór 1, W korzystnej grupie zwiazków wytwarzanych sposobem* wedlug wynalazku B' i B", Z' i Z", n' i n" sa takie same. Nastepna grupa korzystna sa te zwiazki w których n' i n" oznaczaja liczbe 2.Zwiazki w których Z oznacza atom siarki sa takze bardzo korzystne.W szczególnosci, korzystnymi zwiaizkami sa ta¬ kie zwiazki, jak N,N/-bis[2-//4-metylo-5Hiimidazolilo/ /metylotio/etylo]guamidyna, N,N'-bis[2-//2-tiazolilo- metylotio/etylo]iguanidyna, N,N%bis[2-//3-brorno/2- 98705/V 3 -pirydylo/metylotio/etylo]guanidyna, i N-karbamoi- Io-N,,N//-bisH;2-//4^metylo-5Himidazolilo/inetylotio/ /etylo]guamidyna.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 w którym'wszystkie podstawniki maja wyzej'poda¬ ne znaczenie wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 2 w którym B', B", Z', Z", n' i n" maja znaczenie podane dla wzoru 1 a Y' oznacza grupe benzoilo- wa lub cyjanowa, przez jego hydrolize w srodo¬ wisku kWasmym.Jezeli Y' oznacza grupe cyjanowa, zwiazki o wzorze 1 w którym Y oznacza grupe CONH2 o- trzymuje sie przez srednio kwasna hydrolize a na¬ stepnie poddaje bardziej ostrej kwasnej hydrolizie otrzymujac zwiazek o wzorze 1 w którym Y ozna¬ cza atom wodoru.Nowy zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 mozna o- trzymac w sposób bezposredni lub posredni przez 'reakcje zwiazku o wzorze 3 w którym Q oznacza atom siarki lub tlenu, A oznacza grupe alkilowa a Y- oznacza grupe cyjanowa lub benzoilowa. Je¬ zeli zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z rów- nomolowa iloscia aminy o wzorze B'CH2 Z(CH2)n' NH2 wytwarza sie zwiazek posredni o wzorze 4.Reakcje te prowadzi sie w rozpiusizczalniku takim ' jak etanol w temperaturze 20—I100°C. Reakcja zwiazku posredniego z amina o wzorze B"CH2 Z"(CH2)n»NH2 która prowadzi sie albo w rozpusz¬ czalniku albo bez, daje nowy zwiazek o wzorze 2.Alternatywnie, gdy B', Z' i n' sa takie same jak B,", Z" i n", reakcje prowadzi sie jednostopniowo stosujac nadmiar np. dwu moli lub wiecej ami¬ ny o wzorze B'CH2 Z'(CH2)n' NH2 na. kazdy mol zwiazku o wzorze 3. W tym przypadku reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika w temperaturze np. 80—il20°C lub w rozpuszczalniku np. we wrza¬ cej pirydynie.Sposób wytwarzania stosowalnych amin opisano w'brytyjskich opisach patentowych rur nr 1305547 i 1338169.Zwiazki o wzorze 1 -wykazuja w organizmie zwierzecym aktywnosc farmakolOigiczna antagoni- styczna w stosunku do tych form aktywnosci hi¬ staminy, które nie sa hamowane przez leki anty- histamiinowe, takie jak mepiramina. Wykazano, ze zwiajzki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podane szczurom dozylnie w dawkach 0,5—256 mi- kromoli^kg hamuja selektywnie stymulowane przez histamine wydzielanie kwasu w soku zoladkowym w perfudowanych zoladkach szczurów znieczulo¬ nych uretanem. Dzialanie tych zwiazków wykaza¬ no równiez poprzez ich antagonizm w stosunku do efektów histaminy na inne tkanki, które zgodnie z danymi zawartymi we wspomnianej wyzej pracy Black'a i wsp., zawieraja receptory H-2. Przykla¬ dami tych tkanek sa perfundowany izolowany przedsionek serca swinki morskiej i izolowana ma¬ cica szczura. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku hamuja równiez wydzielanie kwa¬ su w soku zoladkowym stymulowana przez penta- gastryne lub pozywienie Poziom aktywnosci"v zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku ilustruje podany wy¬ zej zakres efektywnych dawek dozylnych w przy¬ padku znieczulonych szczurów, wynoszacy 0,5 w 4 256 mdkromoli/kg. Liczne zwiazki wedlug wynalaz*- ku podawane w dawkach 1—10 mikromoli/kg po¬ woduja 50% zahamowania w tym tescie.Farmakologicznie czynne zwiazki wytwarzane sposobem- wedlug wynalazku powinny byc stoso¬ wane w lecznictwie w postaci srodka farmaceu¬ tycznego zawierajacego jako podstawowy skladnik czynny przynajmniej jeden zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, w postaci zasady lub io soli addycyjnej tSfarmaceutycznie dozwolonym kwasem, oraz nosnik.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. N-cyjano-N',N"-bis[2-/4Kmetylo- ^5-iimidazolilo/metyiotio/etylo] guanidyna. a) Roztwór 23,4 g 4Hmetylo-5-[/2-aminoetylo/tio- metylo]-imidazolu w etanolu dodano przy miesza¬ niu i w temperaturze pokojowej do roztworu 20,0 g dwumetylocyjanodwutioimidoweglanu w etano- lu. Mieszanine pozostawiono na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono, o- trzymujac 10,0 g N-cyjano-N,-[2-//4-metylo-5-imi- dazolilo/metylotio/etylo]S-netyloizotiomocznika, o temperaturze topnienia 148—150°C. Przesacz zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozcierano z zimna woda i otrzymany osad odsa¬ czono i przekrystaliizowano dwukrotnie z mieszani¬ ny alkoholu izopropylowego i eteru, otrzymujac 27 g N-cyjano-N,n[2-//4^metylo-5-imida.zolilo/-me- tylotio/etylo] S-metyloizotiomocznika, o temperatu¬ rze topnienia 148^l50°C.Analiza elementarna C 44,6; H 5,6; N 26,0; S 23,8. Znaleziono %: C 44,4; H 5,6; N 26,0; S 24,3. b) Roztwór 3,06 g azotanu srebra w 20 ml dwu- metyloformamidu dodano do roztworu 4,9 g N-cy- jano-N'-[2-//4nmetylo-5Himidazolilo/metylotio/ety¬ lo]-SHmetyloizotiomoicznika w 30 ml dwumetylofor- mamiidu. Otrzymany roztwór pozostawiono w tem- 40 peraturze pokojowej na okres 1 godziny, oziebiono i przesaczono w celu usuniecia metanotiolanu sre¬ bra, po czym dodano roztwór 3,07 g 4-metylo-5- -[/i2-a!minoetylo/tiometylo]imidazolu w 10 ml dwu- metyloformaimidu. Otrzymany roztwór ogrzewano 45 w ciagu 16 godzin na lazni parowej. Po zatezeniu otrzymana pozostalosc poddano oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym, otrzymujac 1,2 g N-cyjaino-N',N"- -bis-[2-/4^metylo-5-iimida2olilo/metylotio/etyllo]-gu- 50 anidyny, o temperaturze topnienia 90—94°C, za¬ wierajacej niewielka ilosc wody.Analiza elementarna (CieH^^S^ +. 3% H20).Wyliczono «/o: C 47,5; H 6,3; N 27,7; S 15,8. Znale¬ ziono 55 Przyklad II. a) Roztwór 2,38 g azotanu sodo¬ wego w 10 ml wody wkroplono przy mieszaniu i w temperaturize 0—5°C do mieszaniny 4,8 g 3-ami- no-2-hydroksymetylopirydyny w 10 ml 48°/o-owe- go wodnego kwasu bromowodorowego i 5 ml wo- oo dy. Otrzymany roztwór soli dwuazeniowej doda-' , no do goracego roztworu 2,5 g bromku miedzia- wego w 60owym kwasie bromowodorowyim i po ustaniu wywiazywania sie azotu mieszanine ogrze¬ wano na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czym 65 rozcienczono woda i wysycono siarkowodorem.08705 Pd przesaczeniu, zatezeniu do malej objetosci i ekstrakcji chloroformem otrzymano 4,8 g 3-bro- mo-2-.hydroksymetylopirydynyj która rozpuszczo¬ no w 50 ml 48°/o-owego kwasu bromowodorowego.Do otrzymanego roztworu dodano 3,22 g chloro- 5 wodorku cysteaminy i calosc ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po zatezeniu i przekrystalizowaniu pozostalosci z wodnego eta¬ nolu, otrzymano 6,1 g diwuibromowodorku 2-[/2-ami- noetylo/-tioimetylo]-3^bromopirydyny, o temperatu- 10 rze topnienia 253—254°C.Analiza elementarna (CgH^Br^S • 2 Br). Wy¬ liczono f/o: C 23,5; H 3,2; N 6,9; S 7,8; Znaleziono .b) Dwumetylocyjanodwutioiimidoweglan poddano 15 reakcji z 2-[/-2-aminoetylo/tiometylo]-3-bromopiry- dyna w sposób jak opisano powyzej w przykladzie la, otrzymujac N-cyjano-N'-[-2//3-bromo-2-pirydy- lo/metylotio/etylo]-2Hmetyloizomocznik. Mieszanine 1,4 g N-cyjano-N/-[2-//3-bromo-2^pLrydylo/metylo- 20. tio/etylo]-5nmetyloizotiomocznika i 2,0 g 3-bromo- -2-[/aminoetylo/tiiometylo}pdrydyiny ogrzewano w temperaturze 140°C w ciagu 6 godzin. 'Produkt wykrystalizowany po dodaniu octanu izopropylu przekrystalizowano z wodnego izopropanolu, otrzy- 25 mujac 1,1 g N,N/-bis-[2-/3-bromo-2^pirydylomety- lotio/etylo]-N'^cyjanoguanidyny, o temperaturze topnienia 118—119°C.Analiza elementarna (Ci8H2oN6Br2S2). Wyliczo¬ no °/o: C 39,7; H 3,7; N 15,4; Br 29,4; S 11,8. Zna- 30 leziono c) Traktowanie N,N'-bis-[2-/3-bromo-pirydylome- tylotio/etylo]-N"-cyjanoguanddyny rozcienczonym kwasem solnym w temperaturze 100°C daje N,N'- -bis-(2-/3-birom'0-2^pikydylo(metyilotio/etylo]guanidy- 35 ne. d) Traktowanie N,N'-bis-[2-/3-bromQ-2-pirydylo- metylotio/etylo]-N"^cyjanoguainidyny rozcienczo¬ nym kwasem solnym w temperaturze 40°C daje N,N,^bisl[2-/3-bromo-2-pirydylometylotio/etylo]-N//- 40 -carbamoiloguanidyne.Przyklad III. a) 2-[/2-aminoetylo/tiomety- lo]pirydyne poddano reakcji z dwumetylocyjano- dwutioimddoweglanem w sposób jak opisano po¬ wyzej w przykladzie la, otrzymujac N-cyjano-N'- 45 -[2-/2npirydylometylotiio/etylo]-S-metyloizotiomocz-. nik, który po krystalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru wykazal temperature top¬ nienia 85—88°C.Analiza elementarna — (CnH^NaSg). Wyliczono 5o %: C 49,6; H 5,3; N 21,0; S 24,1. Znaleziono °/o: C 49,6; H 5,4; N 21,0; S 24,0. b) N-cyjano-N'-(2-/2^pirydylpmetylotio/etylo]-S- -metyloizotiomiocznik poddano reakcji z 2-/2-ami- noetylo/pirydyna w sposób jak opisano powyzej w 55 przykladzie II, otrzymujac N,N'-bis-[2-/2-pirydylo- . metylotio/etylo]-N"-cyjanoguamidyne, o temperatu¬ rze topnienia 78—80°C.Analiza elementarna (C18H22N6S2). Wyliczono °/o: C 55,9; H 5^7; N 21,7; S 16,6. Znaleziono %: C 56,2; 60 .H 5,7; N 21,9; S 16,5. c) Traktowanie N,N'-bis[2-/2-pirydylometylo- tio/etylo]-N"-cyjanoguanidy,ny rozcienczonym kwa¬ sem solnym w temperaturze 1009C daje N,N'-bis- -[2-/2Hpirydylometylotio/etylo]guanidyne. 65 d) Traktowanie N^-bis^-^pitfydylometyló- tio/etylo]-N'/-cyjanoguamjidyny rozcienczonym kwa¬ sem solnym w temperaturze 40°C daje N,N'-,bis- -[2-/2ipirydylometylotio/etylo] -N"Hkarbamoilogua- nidyne.Przyklad IV. N,N'Hbis-[2-/2Htiazolilometylo- tio/etylo]-N''-cyjanoguanidyna. a) Roztwór 1,74 g 2-[/2-aminoetylo/tiometylo]-tia- zolu i 0,68 g dwumetylocyjanodwutioimidoweglanu w 10 ml pirydyny ogrzewano na la^ni parowej w ciagu 6 godzin, a nastepnie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Do¬ dano dodatkowo 0,3 g aminy i ogrzewano w tem¬ peraturze ^wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynu¬ owano przez nastepne 6 godzin. Po zatezeniu p zostalosc poddano oczyszczaniu na kolumnie chro¬ matograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym otrzymujac 0,25 g N,N'-bis-[2-/2-tiazolilometylo- tio/etylo]-N"^cyjanoguamidyny o temperaturze to¬ pnienia 66—68°C.Analiza elementarna (Ci4Hi8N6S4). Wyliczono °/o: C 42,2; H 4,6; N 21,1. Znaleziono °/o: C 42,0; H 4,6; N 21,0. b) Traktowanie N,N'-bis-[2-/2-tiazolilometylo- ¦tio etylo]-N"-cyjanoguanidyny rozcienczonym kwa¬ sem solnym w temperaturze 100°C daje N,N'-bis- -[2-/2-tiazolilQmetylotio/etylo]guanidyne. c) Traktowanie N,N'-bis-[2-/2-tiazoliloimetylo- tio/etylo]-N"-cyjanoguanidyny rozcienczonym kwa¬ sem solnym w temperaturze 40°C daje N,N'-bis- -p^-tiazoliloimetylo^io/etylol-N^-karbamoilogua- nidyne.Przyklad V. N,N,-bis-[2-//4-metylo-5-unidazo- lilo/metyilotio/etylo]giuanidyna. a) 1) Roztwór 2,29 g N-[2-//4nmetylo-5-imidodo- lilo/metylotio/-etylo]tiomocznika i 1^156 g jodku metylu w 5 ml metanolu pozostawiono w tempe¬ raturze pokojowej na okres 18 godzin, otrzymujac 2,3 g jodku Snmeitylo-N-{2-//4nmetylo-5-imidazoli- lo/metylotio/etylo]tiouroniowego, o temperaturze topnienia 128—tl31°C. Otrzymany jodek przeksztal¬ cono w odpowiedni siarczan, zatezajac przy uzyciu zywicy jonowymiennej typu IRA 401 w formie siarczanowej. 2) Roztwór 20,0 g siarczanu tiouruniowego i 9,2 g 4-metylo-5-[/2-a.mi'noetylo/(tiometylo]imidazolu w wodzie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po zatezeniu pozostalosc przekrystalizo- wanov z mieszaniny etanolu i metanolu, otrzymu¬ jac 9,8 g siarczanu NyN/-bis-[2-/4-metylo-5-imida- zolilo/metylotio/etylojguanidyny, o temperaturze topnienia 138—il39°C./Analiza elementarna C15H25N7S2 • 1/2 H2SO4.Wyliczono °/o: C 43,2; H 6,3; N 23,5; S 19,2. Zna¬ leziono °/o: C 42,8; H 6,2; H 23,1; S 18,9. b) 1) Roztwór 13,6. g 4-metylo-5[/2-aiminoety- lo/tiometylo]imidozolu i 10,0 g N-benzoilo-bis-dwu- metylotioimidoweglanu w 40 ml pirydyny ogrze¬ wa sie przez 5 godz. w temperaturze 100°C. Zate- zenie i powtórne odparowano z wody i etanolu a nastepnie roztarcie na proszek pozostalosci 'daje ,2 g Nnben-zoilo-N,,N/,-bis-[2-/4-metylo-5-,imida- zolilo/metylotio/etylo]guanidyny o temperaturze topnienia 163—il64°C (z wodnego roztworu etano¬ lu). .-... _-¦.!_-dsros a Analiza elementarna C22H29N7OS2 wyliczono %: C 55,8; H.6,3, N 20,7, S 13,6. Znaleziono °/o: C 55,5, H 6,3, N 20,4, S 13,8. ' 2) 4,3 g benzoiloguanidyny hydrolizowano 25 ml kwasu solnego w temperaturze wrzenia przez 6 s godz. Rozcienczenie' woda i ekstrakcja eterem usu¬ wa kwas benzoesowy. Zatezenie daje 3,5 g trój- chlorowodorku N,N'-bis[2^/4-metylo-5-imidazoli- lo/m~etylotio/etylo]guaniclyny o temperaturze 210— 212°C (z mieszaniny metainol-izopropanol). 10 Przyklad VI. Trójchlorowodorek N-[2-//4-me- tyio-S^iimidozolilo/mettylotio/etylol-N^^-^-iimidozo- lilo/butylolguanidyny.Roztwór 6,8 g 4-metylo-5-[/2-aminoetyilo/tiomety- ^ lojimidazolu w etanolu dodaje sie powoli do roz- 15 tworu 10,0 g N-benzoilo-bis^dwumetylo-tioimido- weglanu w etanolu w temperaturze pokojowej.Mieszanine pozostawia sie na kilkanascie godzin i w temperaturze pokojowej i odsacza otrzymujac N-benzoilo-N/-[2-//4-metylo-5-iimidazolilo/metylo- 20 tioletylo-S^netyloieotioimocznik. Produkt ten pod¬ daje sie wrzeniu w pirydynie przez 7 godzin z 4- -/4-aminobuitylo/imidazolem po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc hydrolizuje sie przez gotowanie z rozcienczonym kwaseni solnym 25 przez 6 godz., zateza sie roztwór i pozostalosc kry¬ stalizuje z roztworu etanol-eter otrzymujac tytulo¬ wa zwiazek w ilosci 1,9 g o temperaturze topnienia 170^172°C.Analiza elementarna C15H25N7S 3HC1 30 Wyliczono %: S 23,9 Znaleziono €/o: 23,8 Przykl a d VII. Trójchlorowodorek N,N'-bis- -/2-/2-tiazolilometylotio/etylo/-guamidyny.• Roztwór 2-[/2-aminOetylo/tiometylo]tiazolu, wy- 35 tworzonego z 5,0 g dwubromowodorku i 1,7 g N- -benzoilo-bis^wumetylotioimidoweglanu w 10 ml pirydyny, ogrzewano w temperaturze 100°C w cia¬ gu 6 godzin. Po zatezeniu otrzymana pozostalosc poddano ekstrakcji eterem, ekstrakt eterowy zate- 40 zony do konsystencja oleju, który podano chroma¬ tografii na kolumnie, wypelnionej zelem krzemion¬ kowym. Do wymywania uzyto octan etylu i otrzy¬ mano 1,8 g N-benzoilo-N',N/'-ibis[2-//2-tiazolilo/me- tylotio/etylojguanidyny, która poddano hydrolizie 45 przy pomocy kwasu solnego w temperaturze lazni parowej, w ciagu 10 godzin. Po zatezeniu pozosta¬ losc poddano ekstrakcji eterem i po krystalizacji z mieszaniny etanolu, metanolu i eteru otrzymano 1,4 g trójchlorowodorku N,N'-bis-[2-/2-tiazolilome- 50 tylotio/-etylo]guanidyny, w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 176—178°C.Analiza elementarna Ci3H19N5S4 • 3HC1. Wyli¬ czono °/o: C 32,3; H 4,6; N 14,5; Cl 22,0. Znaleziono 6/o: C 32,1; H 4,6; N 14,2; Cl21,8. 55 Przyklad VIII. N,N'-bis-[3-/4-bromo-5-imida- zolilo/metylotio/etylo]guanidyna. 4-bromo-5-[/2-am!inoetylo/tiometylo]imidazol, wy¬ tworzony z 5,4 g dwubromewodorku, poddano re¬ akcji z 1,54 g N-benzoilo-bis-metylotio-imidowe- 60 glanem w srodowisku ^pirydyny, w sposób jak opi¬ sano powyzej w przykladzie Vb, otrzymujac po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru N-benzo- ilo-iN/,N"Hbis-[I2-//4^bromiO-5-imidozolilo/metyro- tio/etylo]guanidyne, w postaci igiel o tempera1 tu- 65 rze topnienia 105—110°C. Otrzymany zwiazek pod¬ dano hydrolizie kwasowej w sposób, jak opisano powyzej w przykladzie Vb, otrzymujac bezposta¬ ciowa N,N'-bis-[2-//4-bromo-5-imidazolilo/-metylo- tio/etylo]guanidyne.Analiza elementarna: wyliczono °/o: S 10,6 Znaleziono %: S — 10,2 Cl3Hi5Br2N7S23Hai Przyklad IX. N,N'-bis[2- '/S-bromo^-pirydy- lo/imetylotio/etylo]guanidyna.Reakcja 3-bramo-2-[/2-aminoetylo-tiometylo]pi- rydyny z N-fcenzailo-fbdis-dwumetylotioimidowegla- nem, w pirydynie w spasób jak pisano ^ przykla¬ dzie VII daje N-benzoilo-JSr,,N/,-bis[2-//3-bromo-2- -pirydylo/metylotio/etyle] guanidyne, z której przez hydrolize kwasowa otrzymuje sie zwiazek tytulo¬ wy w postaci siarczanu o temperaturze topnienia 153^155°C.Analiza elementarna Ciyl^B^N^C^ 0^5H2SO4 Wyliczono %: C 35,9, H 3,9, Br 28,1, N 12,3, S 14,1 Znaleziono °/o: C 35,7, H 4,9, Br 28,4, N 12,2, S 14,0.Przeklad X. N-karbamoilo-N',N',-bis[2-/4- -metyilo-5Himidazolilo/metylot'io/etylo]guanidyna.Traktowanie N-cyjano-N^N^bis-^-Z/metylo-S- ^imidazolilo/metylO'tio/etylo]-guanidyne etanolowym roztworem kwasu solnego przez 70 godz. w tempe¬ raturze pokojowej, zaalkalizowanie i oczyszczenie zasady na kolumnie zelem krzemionkowyem przez wymycie etanolem a nastepnie metanolem daje tytulowy • zwiazek jako bezpostaciowe cialo stale o temperaturze topnienia 60—70°C.Analiza elementarna Ci©H26N8OS2. Wyliczono %: C 46,8, H 6,4, jN 27,2 znaleziono %: C 46,3, H 6,4, N 26,1.Przyklad XI. N,N'-bis-[3-/4-metylo-5-imida- zolilo/imetylotio/propylo/guanidyna.Reakcja 4-metylo-5-[/3-aiminopropylo/tiomety- lo/imidazolu] z 7,0 g dwubromówodoru z 2,25 g N- -benzoilodwumetylodwutioimidoweglanem w spo¬ sób podany w przykladzie Vb daje 2,8 g N-benzo- ilo-N^N^-bis^-^-imetylo-S-imidazolilo/imetylo- tio]propyloguanidyne. Hydroliza kwasem solnym daje tytulowy zwiazek który wyodrebnia sie w postaci trójkaprolanu (2,3 g) o temperaturze top¬ nienia 230—<235°C.Analiza elementarna C10H8N4O5 Wyliczono °/o: C 47,5, H 4,5, N 22,4, S 5,4 Znaleziono Traktowanie trójkaprolanu w wodnym roztworze metanolu zywica jonowyimdeniona IRA 400 (Cl—) daje trójchlorowodorek wx postaci szklistej.Analiza elementarna C17H29N7S2, 3HC1 Wyliczono %: 21,1 Znaleziono °/o: 21,0 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N^-heterocykloHpodsta- wicnych guanidyn o Ogólnym wzorze 1, w którym B' i B" które moga byc takie same lub rózne ozna¬ czaja pierscien imidazolowy, pirydynowy lub tiazo- lcwy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilo- v/a lub atomem chlorowca, Z' i Z" moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom siarki lub grupe98705 metylenowa, n' i m" oznaczaja liczbe 2 lub 3, Y oiznacza atom wodoru lub grupe CONH2 z zastrze¬ zeniem, ze gdy Y oznacza atcm wodoru to Z' i Z" oznaczaja oba atomy siarki, znamienny tym, ze 10 zwiazek o wzorze 2 w którym Y' oznacza gupe cy- jancwa lub benzoilowa a reszta podstawników ma wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie w kwas¬ nym srodowisku. N-Y B'CH Z'(CH ) ,NH-C-NH(CH ) „Z"CHB" 2 2n 2n 2 WZÓR BtH^CH^NH-C / N-Y "NHm),Z"CH B" 2 n 2 WZÓR 2 (A-Q) C=N-Y\ WZÓR 3 N-Y' B'CH2Z'(CH2)np-NH-C^ WZÓR 4 A~Q PL PL PL PL
PL1974183272A 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn PL98705B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3342873A GB1431589A (en) 1973-07-13 1973-07-13 Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98705B1 true PL98705B1 (pl) 1978-05-31

Family

ID=10352834

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183272A PL98705B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn
PL1974172671A PL96460B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych heterocykloalkilomocznikow
PL1974183273A PL98609B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974172671A PL96460B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych heterocykloalkilomocznikow
PL1974183273A PL98609B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4499101A (pl)
JP (1) JPS5830314B2 (pl)
AR (3) AR204928A1 (pl)
AT (1) AT346855B (pl)
BE (1) BE816850A (pl)
BG (1) BG25792A3 (pl)
CA (1) CA1049524A (pl)
CH (1) CH601252A5 (pl)
CS (1) CS199255B2 (pl)
DD (1) DD112449A5 (pl)
DE (1) DE2433625A1 (pl)
DK (1) DK334674A (pl)
EG (1) EG11259A (pl)
ES (3) ES428246A1 (pl)
FI (1) FI213274A (pl)
FR (1) FR2274298A1 (pl)
GB (1) GB1431589A (pl)
HU (1) HU169394B (pl)
IE (1) IE39607B1 (pl)
IL (1) IL45006A (pl)
IN (1) IN140943B (pl)
LU (1) LU70507A1 (pl)
MW (1) MW2674A1 (pl)
NL (1) NL7408942A (pl)
NO (1) NO143063C (pl)
OA (1) OA04814A (pl)
PH (1) PH11618A (pl)
PL (3) PL98705B1 (pl)
SE (1) SE416202B (pl)
SU (3) SU559647A3 (pl)
ZM (1) ZM10374A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215125A (en) * 1973-07-13 1980-07-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4062967A (en) * 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
US4151289A (en) 1975-01-22 1979-04-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
GB1542840A (en) * 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
US4120972A (en) 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5610175A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of imidazole derivative
AU7474881A (en) * 1980-08-27 1982-03-04 Glaxo Group Limited 1,2,4-triazole derivatives
DE3366369D1 (en) * 1982-03-17 1986-10-30 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
AU662135B2 (en) * 1991-02-27 1995-08-24 Seed Capital Investments (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine H3-receptor
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
ES2297897T3 (es) * 1997-10-21 2008-05-01 Wyeth Compuestos farmaceuticamente activos y metodos de uso.
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632032A (pl) * 1962-05-09
CH484918A (de) * 1965-10-28 1970-01-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen
US3770755A (en) * 1967-09-26 1973-11-06 Ici Ltd 4-(4-bromophenyl)-2-(2-hydroxysopropyl) thiazole
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3749728A (en) * 1972-02-15 1973-07-31 Smith Kline French Lab N-cycloalkyl and n-cycloalkane-alkylthioamides
US3821229A (en) * 1972-12-07 1974-06-28 American Cyanamid Co Diquaternary salts of di-4-pyridyl ketone
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4154838A (en) * 1975-07-31 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
CA1049524A (en) 1979-02-27
JPS5032174A (pl) 1975-03-28
ZM10374A1 (en) 1975-04-21
NO742563L (pl) 1975-02-10
BG25792A3 (en) 1978-12-12
ATA552674A (de) 1978-04-15
IE39607B1 (en) 1978-11-22
ES437770A1 (es) 1977-01-16
SE7409188L (sv) 1975-01-14
IL45006A (en) 1978-07-31
AR204928A1 (es) 1976-03-19
AT346855B (de) 1978-11-27
AU6984574A (en) 1975-12-11
EG11259A (en) 1977-01-31
NL7408942A (nl) 1975-01-15
CH601252A5 (pl) 1978-06-30
SU567405A3 (ru) 1977-07-30
BE816850A (fr) 1974-12-27
OA04814A (fr) 1980-10-31
LU70507A1 (pl) 1974-11-28
JPS5830314B2 (ja) 1983-06-28
PH11618A (en) 1978-04-12
IE39607L (en) 1975-01-13
FR2274298B1 (pl) 1978-07-21
HU169394B (pl) 1976-11-28
CS199255B2 (en) 1980-07-31
IL45006A0 (en) 1974-09-10
ES428246A1 (es) 1976-07-16
NO143063C (no) 1980-12-10
SU571193A3 (ru) 1977-08-30
AR202617A1 (es) 1975-06-24
PL98609B1 (pl) 1978-05-31
MW2674A1 (en) 1975-05-13
DE2433625A1 (de) 1975-01-30
GB1431589A (en) 1976-04-07
IN140943B (pl) 1977-01-01
NO143063B (no) 1980-09-01
SU559647A3 (ru) 1977-05-25
DD112449A5 (pl) 1975-04-12
PL96460B1 (pl) 1977-12-31
FI213274A (pl) 1975-01-14
SE416202B (sv) 1980-12-08
ES437769A1 (es) 1977-02-01
FR2274298A1 (fr) 1976-01-09
US4499101A (en) 1985-02-12
AR202618A1 (es) 1975-06-24
DK334674A (pl) 1975-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL98705B1 (pl) Sposob wytwarzania n,n&#39;-heterocyklo-podstawionych guanidyn
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
US4112104A (en) Pharmacologically active compounds
HU176807B (en) Process for preparing guanidino-thiazole and imidazole derivatives
CA1062263A (en) Histamine h-2 receptor antagonists
US4000302A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
EP0262448A1 (de) Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2344833A1 (de) Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4000296A (en) Imidazole alkylguanidine compounds
NO794346L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4285952A (en) Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines
US3971786A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
US4415582A (en) Method of treating ulcers or hypersecretion
US4083988A (en) Pharmacologically active compounds
GB2038825A (en) Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkylthia groups
JPS60501207A (ja) 化合物
US4215125A (en) Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4152443A (en) Imidazolyl thioureas, ureas and guanidines
US4104382A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
CA1304086C (en) Guanidine carboxylic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4129657A (en) Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity
EP0074229A1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
DE3512084A1 (de) Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel