PL98609B1 - Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn - Google Patents

Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn Download PDF

Info

Publication number
PL98609B1
PL98609B1 PL1974183273A PL18327374A PL98609B1 PL 98609 B1 PL98609 B1 PL 98609B1 PL 1974183273 A PL1974183273 A PL 1974183273A PL 18327374 A PL18327374 A PL 18327374A PL 98609 B1 PL98609 B1 PL 98609B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
compounds
methyl
ethyl
group
Prior art date
Application number
PL1974183273A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL98609B1 publication Critical patent/PL98609B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia czynnych farmakologicznie N,N'-bis(heterocyk- lo-podstawionych) amidyn. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych ale dla jasnosci opisu, be¬ dzie caly czas mowa o zwiazkach podstawowych.Przyjmuje sie, ze liczne zwiazki wykazujace w organizmie zwierzecym aktywnosc biologiczna, podczas swego dzialania lacza sie z pewnymi spe¬ cyficznymi miejscami wiazacymi, zwanymi recepto¬ rami. Uwaza sie, ze do zwiazków dzialajacych w ten sposób nalezy takze histamina. Poniewaz jed¬ nak jej dzialanie jest wielokierunkowe, zaklada sie, ze istnieje wiecej niz jeden typ receptorów histaminowych. Dzialanie histaminy, które mozna zahamowac lekami zwanymi antyhistaminowymi, polega na wspóldzialaniu z receptorami zwanymi H—1.Typowym lekiem antyhistaminowym nalezacym do tej grupy jest mepiramina. Inna grupe zwiaz¬ ków hamujacych dzialanie histaminy opisali Black i wsp., Nature, 1972, 236. 385. Odznaczaja sie one tym, ze oddzialywuja na inne, anizeli H — 1, re¬ ceptory histaminowe, zwane receptorami H — 2.Do tej grupy zwiazków naleza zwiazki wytwarzane -sposobem wedlug wynalazku. Sa one uzyteczne ja¬ ko inhibitory niektórych form aktywnosci hista¬ miny, nie hamowanych przez wyzej opisane leki amtyhistaminowe.Zwiazki blokujace receptory histaminowe H —2 sa uzyteczne na przyklad jako inhibitory wydzie¬ lania kwasu w soku zoladkowym. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne równiez jako inhibitory niektórych form dzialania gastryny.W tekscie opisu nazwa „nizszy atlikil" oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A razem z atomem wegla do którego jest przylaczone ozna¬ cza pierscien imidazolowy, pirydynowy lub tiazo- lowjr, B oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa lub atom chlorowca, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, X oznacza atom siarki, tlenu lub grupe N—Y, w której Y oznacza grupe cyjanowa.Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie odmiany tautomeryczne, w których moga wyste¬ powac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a z których jedna przedstawia wzór 1.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia te, w których Z oznacza aitom siarki.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa takze zwiazki, w których wzorze X oznacza atom siarki, oraz zwiazki, w których wzorze X oznacza grupe N—Y, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe cyjanowa.Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie ko¬ so rzystny do wytwarzania N,N'-bis[2-(i(4-metylo-5- 98 0003 -imidazolilo{metylotio) etylo]tiomocznika, N,N'-bis [2- {(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo]-N' -cy- janoguanidyny, N,N'-bis-[2-((4-metylo-5 -imidazoli- lo(metylotio)etylo]guanidyny i N,N' -bis- [2-«2-tia- zolilo(metylotio)etylo]-N-'-cyjanoguanidyny.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 w któ¬ rym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze E = C = X w którym X ma znaczenie podane dla wzoru 1 a E oznacza atom siarki, gru¬ pe (AS)2 w której A oznacza nizsza grupe alkilowa lub (grupa imidazolowa)2, z amina o wzorze 2 w którym B, A i Z maja znaczenie podane we wzo¬ rze 1.Gdy E i X oznaczaja atomy siarki, zwiazek za¬ dany uzyskuje sie stosujac dwusiarczek wegla przyczym reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku takim jak etanol. Gdy E oznacza grupe (AS)2 a X oznacza grupe N — CH reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika w temperaturze 80—120°C lub w rozpuszczalniku we wrzacej pirydynie.Jezeli E oznacza ugrupowanie (imidozol)2 a X oznacza atom tlenu, proces prowadzi sie stosujac fcarbomylo-dwu-imddozol i podwyzszona tempera¬ ture lub w rozpuszczalniku takim jak dwumetylo- formamid.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja w organizmde zwierzecym aktywnosc farmakologiczna antagoni- styczna w stosunku do tych form aktywnosci his¬ taminy, które nie sa hamowane przez leki anty- histaminowe, takie jak mepiramina. Wykazano, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podane szczurom dozylnie w dawkach 0,5—256 mi- kromoli/kg hamuja selektywnie stymulowane przez histamine wydzielanie kwasu w soku zoladkowym w perfudowanych zoladkach szczurów znieczulo¬ nych uretanem. Dzialanie tych zwiazków wykazano równiez poprzez ich antagonizm w stosunku do efektów histarniny na inne tkanki, które zgodnie z danymi zawartymi we wspomnianej wyzej pra¬ cy Black'a i wsp., zawieraja receptory H — 2.Przykladami tych tkanek sa perfudowany izolo¬ wany przedsionek serca swinki morskiej i izolo¬ wana racica szczurza.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja równiez wydzielanie kwasu w soku zoladkowym stymulowane przez pentagastryne lub pozywienie.Poziom aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ilustruje podany wy¬ zej zakres efektywnych dawek dozylnych w przy¬ padku znieczulonych szczurów, wynoszacy 0,5— 256 mikromoli/kg.Liczne zwiazki wedlug wynalazku podawane w dawkach 1—10 mikromoli/kg powoduja 50% zaha¬ mowania w tym tescie.Farmakologicznie czynne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powinny byc stoso¬ wane w lecznictwie w postaci srodka farmaceu¬ tycznego zawierajacego jako podstawowy skladnik czynny przynajmniej jeden zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z farmaceutycznie dozwolonym "kwasem, oraz nosnik. 609 4 Przyklad I. N,N' - bis-[2-(!(4-metylo-5-imi- dazolilo)metylotio)etylo] tiomocznik.Roztwór 34,0 g 4-metylo-5- (i(2-aminoetylo)tiome- tylo)imidazolu i 7,6 g dwusiarczku wegla w 250 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po zalezeniu otrzymana pozostalosc pod¬ dano oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym z uzyciem do wymywania mieszaniny alkoholu izopropylowego ii octanu etylu, a nastepnie mieszaniny alkoholu izopropylowego i etanolu, otrzymujac 18 g N,N'- bis- [2 - <4-metylo-5-imidazolilo)metyllotio)etylo]tio'- mocznika, o temperaturze topnienia 133—135°.Analiza elementarna (C16H24N6S3). Wyliczono °/o: C 46,8; H 6,3; N 21,9. Znaleziono %: C 47,0; H 6,1; N 22.0.Przyklad II. N,N' -bis[2-'(1(4-metylo-5^imida- zolilo)metyilotio)etylo]mocznik. a) Mieszanina 8,55 g 4-metylo-5 - ((2-aminoetylo 2Q tiometylo)imidazolu i 2,70 g 1,1-karbonylodwuimi- dazolu ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu, a nastepnie wytrawieniu goraca woda, otrzymana stala ipozostalosc wydzie¬ lono i przemyto kolejno etanolem, woda i meta- nolem, po czym przekrystalizowano z mieszaniny • metanolu i eteru, otrzymujac N,N'-bis-[2-((4-mety- lo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] mocznik, o tempe¬ raturze topnienia 225—228°C.Analiza elementarna (C15H24N C 48,9; H 6,6; N 22,8; S 17,4. Znaleziono: C 48,6; H 6,7; N 22,8; S 17,4. b) Mieszanine 1,6 g 4-metylo-5- '((2-aminoetylo) tiometylo)imidazolu i 0,5 g 1,1-karbonylodwuimida- zolu w 12 ml dwumetyloformamiidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia, az do zestalenia sie mieszaniny. Po oziebieniu do¬ dano niewielka ilosc dwumetyloformamidu i otrzy¬ mana papke przesaczono, otrzymujac osad, który przemyto woda, etanolem i eterem, a nastepnie przekrystalizowano z dwumetyloformamidu. Wy- 40 dajnosc wynosila 0,5 g, temperatura topnienia 230— 234°C.Przyklad III. N-cyjano-N,"-bis- [2-((-mety- lo-5-imidazolilo)metyloltio)etylo] guanidyna. a) Mieszanin 1,71 g 4-metylo-5 - ((2-aminoetylo tiometylo)imidazolu i 0—36 g dwumetylocyjano- dwutioimidoweglanu ogrzewano na lazni parowej w ciau 4 igodzin. Po dodaniu acetonitrylu otrzy¬ mano 0,9 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 88—90°C. b) Roztwór 6,8 g 4-metylo-5- <(27aminoetylo)tio- metylo)imidazolu i 1,36 g dwumetylocyjanodwutioi- midoweglanu w 6 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Po zatezeniu i rozcieraniu z acetonitrylem otrzymano 2,0 g kry¬ stalicznego produktu o temperaturze topnienia 93—96°C.Przyklad IV. N,N'-bis-[4-4(5Hmidazolilobu- tylo]tiomocznik. 60 Roztwór 5,6 g 4-(4-aminobutylo)imidazolu i 1,6 g dwusiarczku wegla w 60 ml etanolu pozostawiona ' w temperaturze pokojowej na okres 2 godzin,, a nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i zatezono. Pozostalosc rozpuszczo- 65 no w etanolu, dodano wode, wytracony osad wy-5 dzielono, rozpuszczono w etanolu, dodano eter i wy¬ tracany osad w ilosci 5,3 g przekrystalizowano z duzej objetosci acetomitrylu, otrzymujac N,N'-bis- -[4-4(5)-imidazolik)butylo]tiomocznik, o temperatu¬ rze topnienia 137—138°C.Analiza elementarna (C15H24N6S). Wyliczono °/o: C 56,2; H 7,6: N 26,2; S 10.0. Znaleziono °/o: C 56,1; H 7,4; N 26,1; S 9,8.Przyklad V. N,N'-bis-[2-(3-bromo-2-piirydy- lometylotio)etylo]-N"-cyjanoguanidyna.I. Roztwór 2,38 g azotanu sodowego w 10 ml wody wkrojplono przy mieszaniu i w temperatu¬ rze 0—5°C do mieszaniny 4,8 g 3-amino-2-hy- droksymetylopirydyny w 10 ml 48%-owego wod¬ nego kwasu bromowodorowe go i 5 ml wody. Otrzy¬ many roztwór soli dwuazoniowej dodano do gora¬ cego roztworu 2,5 g bromku miedzianego w 60- -owym kwasie bromowodorowym i po ustaniu wy¬ wiazywania sie azotu mieszanine ogrzewano na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czym rozcien¬ czono woda i wysycono siarkowodorem. Po prze¬ saczeniu, natezeniu do malej objetosci i ekstrakcji chloroformem otrzymano 4,8 g 3-bromo-2-hydrok- symetylopirydyny, która rozpuszczono w 50 ml 480/o-owego kwasu bromowodorowego. Do otrzy¬ manego roztworu dodano 3,22 g chlorowodorku cysteminy i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 6 godzin. Po zatezeniu i przekrystali- zowaniu pozostalosci z wodnego etanolu, otrzyma¬ no 6,1 g dwubromowodorku 2-((2-aminoetylo)^tio- metylo)-tiometylo) - 3-bromopirydyny, o tempera¬ turze topnienia 253—254°C.Analiza elementarna (C8HnBrNzS. 2HBr). Wyli¬ czono "/o: C 23,5; H 3,2; N 6,9; S 7,8. Znaleziono %: C 23,7, H 3,4, N 6,7, S 7,9.II. Dwumetylo cyjanodwutioimidoweglan podda¬ no reakcji z 2-((-2-aiminoetylo)tiometylo)-3-bromo- pirydyna w sposób jak opisano powyzej w przy¬ kladzie III b). otrzymujac 1,1 g N,N'-bis-[2-(3-bro- mo-2-pirydylometylotio(etylo] -N" -cyjanoguanidy- ny, o temperaturze topnienia 118—119°C.Analiza elementarna (C18H20N6Br2S2). Wyliczono °/o: C 39,7; H 3,7; N 15,4; Br 29,4; S 11,8. Znalezio¬ no °/o: C 40,0; H 3,8; N 15,9; Br 29,5; S 11,9.Przyklad VI. N,N - bis-[2-pirydylometylo- tio(etylo] -N" -cyjanoguanidyna. I. 2-((2-aminoety- lo)tiometylo)pirydyne poddano reakcji z dwumety- locyjanodwutioimidoweglanem w sposób jak opisa¬ no powyzej w przykladzie Illb), otrzymujac N,N'- -bis-[2- <2^pirydylometylotio)etylo] - N"cyjanogua- nidyne, o temperaturze topnienia 78—80°C.Analiza elementarna (C18H22N6S2). Wyliczono °/o: 609 6 C 55,9; H 5,7; N 221,7; S 16,6. Znaleziono Vo: C 56,2; H 5,7; N 21,9; S 16,5.P r zy klad VII. N,N' -bis- [2-(2-tiazolilomety- lotio)etylo]-N" -cyjanoguanidyna.Roztwór 1,74 g 2-(l(2-aminoetylo)tiometylo)-tiazo- lu i 0,68 g dwumetylocyjanodwutioimidoweglanu w 10 ml pirydyny ogrzewano ma lazni parowej w ciagu 6 godzin, a nastepnie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Do- dano dodatkowo 0,3 g aminy i ogrzewanie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna konty¬ nuowano przez nastepne 6 godzin. Po zatezeniu po¬ zostalosc poddano oczyszczaniu na kolumnie chro¬ matograficznej wypelnionej zelem krzemionko- wym, otrzymujac 0,25 g N,N' -bis-[2-(2-tiazolilo- metylatio)etylo]-N// -cyjanuguanidyny o tempera¬ turze topnienia 66—68°C.Analiza elementarna (CnHigNA). Wyliczono °/o: C 42,2; H 4,6; N 21,1. Znaleziono °/o: C 42,0;' H 4,6; N 21,0.Przyklad VIII. N-cyjano-N'-N"-bis 2-((3-me- t^lo-2-pirydylo)metylotio)-etyIo] guanidyna.Reakcja dwumetylocyjanodwutioimidoweglanu z 2 - (3-aminoetylo)tiometylo-3 - metylo-pirydyne w sposób podany w przykladzie V daje tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 135—137°C (z mieszaniny chloroform-eter).Analiza elementarna C20H26N6S2. Wyliczono °/o: C 57,9; H 6,3; N 20,3; S 15,5. Znaleziono %: C 57,7; H 6,4; N 20,0; S 15.2. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1974183273A 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn PL98609B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3342873A GB1431589A (en) 1973-07-13 1973-07-13 Ureas, thioureas and guanidines n,n-disubstituted by heterocyclo- alkylene and/or heterocycloalkylenethioalkylene groups

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98609B1 true PL98609B1 (pl) 1978-05-31

Family

ID=10352834

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183272A PL98705B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn
PL1974183273A PL98609B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn
PL1974172671A PL96460B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych heterocykloalkilomocznikow

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183272A PL98705B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania n,n'-heterocyklo-podstawionych guanidyn

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974172671A PL96460B1 (pl) 1973-07-13 1974-07-12 Sposob wytwarzania nowych pochodnych heterocykloalkilomocznikow

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4499101A (pl)
JP (1) JPS5830314B2 (pl)
AR (3) AR204928A1 (pl)
AT (1) AT346855B (pl)
BE (1) BE816850A (pl)
BG (1) BG25792A3 (pl)
CA (1) CA1049524A (pl)
CH (1) CH601252A5 (pl)
CS (1) CS199255B2 (pl)
DD (1) DD112449A5 (pl)
DE (1) DE2433625A1 (pl)
DK (1) DK334674A (pl)
EG (1) EG11259A (pl)
ES (3) ES428246A1 (pl)
FI (1) FI213274A7 (pl)
FR (1) FR2274298A1 (pl)
GB (1) GB1431589A (pl)
HU (1) HU169394B (pl)
IE (1) IE39607B1 (pl)
IL (1) IL45006A (pl)
IN (1) IN140943B (pl)
LU (1) LU70507A1 (pl)
MW (1) MW2674A1 (pl)
NL (1) NL7408942A (pl)
NO (1) NO143063C (pl)
OA (1) OA04814A (pl)
PH (1) PH11618A (pl)
PL (3) PL98705B1 (pl)
SE (1) SE416202B (pl)
SU (3) SU559647A3 (pl)
ZM (1) ZM10374A1 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215125A (en) * 1973-07-13 1980-07-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridyl ureas, thioureas and guanidines
US4070472A (en) * 1974-02-07 1978-01-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4151289A (en) 1975-01-22 1979-04-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4120966A (en) 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioethyl-dithiocarbamates and isothioureas
GB1542840A (en) * 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0014057B1 (en) 1979-01-18 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS5610175A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of imidazole derivative
JPS5775975A (en) * 1980-08-27 1982-05-12 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition containing same
EP0089153B1 (en) * 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
DE3512084A1 (de) * 1985-04-02 1986-10-09 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3579000D1 (de) 1985-04-02 1990-09-06 Heumann Pharma Gmbh & Co Imidazolylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NL9100365A (nl) * 1991-02-27 1992-09-16 Seed Capital Investments Imidazoolderivaten met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine h3-receptor.
ES2108107T3 (es) * 1991-02-27 1997-12-16 Seed Capital Investments Derivados de imidazol que tienen actividad antagonista en el receptor h3 de histamina.
DK1032556T3 (da) * 1997-10-21 2008-03-25 Wyeth Corp Farmaceutisk aktive forbindelser og anvendelsesfremgangsmåder
US7041702B1 (en) 1997-10-21 2006-05-09 Scion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632032A (pl) * 1962-05-09
CH484918A (de) * 1965-10-28 1970-01-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen
US3770755A (en) * 1967-09-26 1973-11-06 Ici Ltd 4-(4-bromophenyl)-2-(2-hydroxysopropyl) thiazole
US3868457A (en) * 1969-10-29 1975-02-25 Smith Kline French Lab Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3749728A (en) * 1972-02-15 1973-07-31 Smith Kline French Lab N-cycloalkyl and n-cycloalkane-alkylthioamides
US3821229A (en) * 1972-12-07 1974-06-28 American Cyanamid Co Diquaternary salts of di-4-pyridyl ketone
US4013659A (en) * 1973-07-13 1977-03-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain n,n'-disubstituted guanidine compounds and their use
US4156727A (en) * 1975-07-31 1979-05-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Alkoxy pyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SU571193A3 (ru) 1977-08-30
JPS5830314B2 (ja) 1983-06-28
NO742563L (pl) 1975-02-10
LU70507A1 (pl) 1974-11-28
AR202618A1 (es) 1975-06-24
IN140943B (pl) 1977-01-01
ES437770A1 (es) 1977-01-16
BG25792A3 (bg) 1978-12-12
IE39607L (en) 1975-01-13
PL98705B1 (pl) 1978-05-31
IL45006A0 (en) 1974-09-10
AT346855B (de) 1978-11-27
BE816850A (fr) 1974-12-27
AU6984574A (en) 1975-12-11
FR2274298B1 (pl) 1978-07-21
SE7409188L (sv) 1975-01-14
PH11618A (en) 1978-04-12
OA04814A (fr) 1980-10-31
NL7408942A (nl) 1975-01-15
FI213274A7 (pl) 1975-01-14
SU559647A3 (ru) 1977-05-25
CS199255B2 (en) 1980-07-31
NO143063C (no) 1980-12-10
ZM10374A1 (en) 1975-04-21
NO143063B (no) 1980-09-01
JPS5032174A (pl) 1975-03-28
DE2433625A1 (de) 1975-01-30
DK334674A (pl) 1975-03-03
US4499101A (en) 1985-02-12
HU169394B (pl) 1976-11-28
SE416202B (sv) 1980-12-08
CA1049524A (en) 1979-02-27
ATA552674A (de) 1978-04-15
CH601252A5 (pl) 1978-06-30
AR202617A1 (es) 1975-06-24
FR2274298A1 (fr) 1976-01-09
DD112449A5 (pl) 1975-04-12
IE39607B1 (en) 1978-11-22
AR204928A1 (es) 1976-03-19
EG11259A (en) 1977-01-31
PL96460B1 (pl) 1977-12-31
MW2674A1 (en) 1975-05-13
IL45006A (en) 1978-07-31
GB1431589A (en) 1976-04-07
SU567405A3 (ru) 1977-07-30
ES428246A1 (es) 1976-07-16
ES437769A1 (es) 1977-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL98609B1 (pl) Sposob wytwarzania n,n&#39;-bis/heterocyklo-podstawionych/amidyn
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
US4413130A (en) Sulphoxides
US4025527A (en) Certain thiazoles and oxazoles
US4374843A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4000302A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
CH615916A5 (pl)
US3975530A (en) N-cyano-N&#39;-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
US4036971A (en) Amidino compounds
US3979398A (en) Sulphoxides
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US3971786A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors
US4758576A (en) Pyridine derivatives and use as histamine H2 antagonists
US4440773A (en) Pyridylalkylenethiopridyl, -tetrahydropyridyl and -pyridinium compounds
DD144916A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen und ihren salzen
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
US4271169A (en) N-Heterocyclic alkyl-N&#39;-pyridyl alkylthioureas, ureas and guanidines
DE2131625A1 (de) Thioharnstoffderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate
CA1177485A (en) 3&#39;-substituted-5&#39;-(2-amino-4-pyridyl)-1&#39;,2&#39;,4&#39;- triazoles
US4152443A (en) Imidazolyl thioureas, ureas and guanidines
US4104382A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
US4140783A (en) Isothiazole and isoxazole sulphoxides
EP0134096A2 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine H2-antagonists
EP0359505A1 (en) Dopamine-beta hydroxylase inhibitors
US4056620A (en) Sulphoxides