Przedmiotem wynalazku jest 'sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych heterocykloalkilomoczni¬ ków. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga istniec takze w postaci soli addycyj¬ nych ale dla ulatwienia w calym opisie (bedzie mo- 5 wa tylko o zwiazkach macierzystych.Liczne zwiazki wykazujace w organizmie zwie¬ rzecym aktywnosc biologiczna, podczas swego dzia¬ lania lacza sie z pewnymi specyficznymi miejsca^ mi wiazacymi, zwanymi receptorami. Uwaza sie, 10 ze do zwiazków dzialajacyh w ten isposób nalezy takze histamina. Poniewaz jednak jej dzialanie jest wielokierunkowe zaklada sie, ze istnieje wiecej niz jeden typ receptorów histaminowyeh. Dzialanie histaminy, które mozna zahamowac lekami zwa- 15 nymi antyhistaminowymi, polega na wspóldziala¬ niu z receptorami zwanymi H-^l. Typowym lekiem antyhistaminowym nalezacym do tej grupy jest mepyramina. Inna grupe zwiazków hamujacych dzialanie histaminy opisali Black i wsp. w Na- 20 ture, 197(2, 236, 385. Odznaczaja sie one tym, ze oddzialywuja na inne, anizeli H-l, receptory hi- staminowe, zwane receptorami Hh2. Do tej grupy zwiazków naleza zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Sa one uzyteczne jako inhibi- 25 tory niektórych form aktywnosci histaminy, nie- hamowanych przez wyzej opisane leki antyhista- minowe. Zwiazki 'blokujace' receptory histaminowe H-2 sa uzyteczne na przyklad jako inhibitory wy¬ dzielania kwasu w soku zoladkowym. Zwiazki wy- 30 twarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzytecz¬ ne równiez jako inhibitory niektórych form dzia¬ lania gastryny.Przedmiotem wynalazku jest 'sposób wytwarza¬ nia zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym B i B' moga byc takie isame lub rózne i razem z atomem wegla oznaczaja pierscien imidazolowy, pirydynowy, tiazolowy, izotiazolowy lub tiadiazo- lowy, D, D', D", D"' które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe aminowa m' i m", które moga byc takie sa¬ me lub rózne oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2 n' i n", które moga byc takie same lub rózne oznaczaja liczbe 2 lub 3 z ograniczeniem, ze suma m' i n' oraz suma m" i n" oznaczaja obie .3 lub 4, X ozna¬ cza atom siarki, grupe N-Y w której Y oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub grupe SO^R,, w której R8 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe aryIowa, Z' i Z" które moga byc takie sa¬ me lub rózne oznaczaja atom siarki lub grupe me¬ tylenowa, z ograniczeniem, ze gdy X oznacza gru¬ pe NH, Z' i Z" oznaczaja atom siarki.Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie odmiany tautomeryczne, w których moga wyste¬ powac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a z których jedna przedstawia wzór 1.W korzystnych zwiazkach wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku -podstawniki D, D', D", D"', B, B', m', m", Z' i Z" oraz n' i n" sa takie 96 460al teM&Lov\pd izjwyaizdjjaai al muBzsauu oj -nxou Q0 -B^OT IILL (HH ^ OgOMOUIUlBaLlB^OI^aAip nSiBAU^ S 0^, iCuisaiMBz op OLLRpopi n^^auL na^poC Si o't */q •S'& H #88 O :a/b ouoizacBuz '0'ATj N 'sfe H W« O :o/r ouozouuCaL 7,S?N?llfty «ua8a«ani»i0i bzixbuv m "ObflGIr-fcZfc BTUMudoi azjn^Bjaduiaa, o 'oSaALOu.-XU»BqpBapALpto^ 9-©iAaitt- -W/-EJ-N naB^A S gr'ft o-fefnuUz^o 'oSaMOfiCdoidozT njo^tO^iB oSeupoAL z o& oacALOziiH^Cj^azjd i pes -o XuoejOiVL^n. ouojaizpiiCAL 'uizpog! gx saoafp bu GdAL ss -oCo^cod aLir^Bjadiui©; al ouoiALB^sozod taiuBzsa*jfl -b<[3&al tuczoaeisnA^ xut Q0$ op niuBzs.acuL jCzd& i TTjOALOdh OUBpop U|0|tt64^ IUI Q& AL nfOZBpUIll/Gl^Ul -aiVoiiiCi^€ittii«wa^^//-9-oiiC^9uiH^ 3 ^an Joal^zoh -/Je •3ciu§o« zbjo 'unasBALaf uiiCuoiOMzop a^u^o^n^OBULiBj: x Cau5£oi£pp;B i^os api £pBSBz ioajso& Ab 'napsiBinCAL SmjpaAL unaqpsads iSuoziOAtyiCAL yditeunz uapaf Caiuu4BUiCzjd jCutuCzo, fi* StrUpBJJflB iCALOALB$S,|jiad 03g&£ OSaofeCHJdJALBZ OgauzoA -nd^eauBg! Bafpoasi tob;s -osojjs ^Cqi XuaiAiOdi. ropB-jeu^AL SnfpaAL u»qpsods aUBZXBM,yCAi pjZfelALZ aUUA*ZO. aniZOI^OIO^BUULB^ *ap§0^mA AL BLUBALOiUlBlfl3Z O/^fl^ fefnp °* -oALOd goj/nouamijUui qx^x uobsialbp al auBAiBpod napBiBUiCAL Sn^paAL t^bialz auzo^^ '3l5i/)Ti;auiiOi3iira 9G0-^Sto iCofezsou^AL 'alcjtizozsi no^uoiinzodTiiz n^ -pedAzjd. al upiCufjCzop 3|3ALBp up^aAL/C^eja s,aiafiBz faziCAi. iCuBpod afru^smii tupbtjbuAal SnjpaAL uiaqos K -OdS aUBZJBAltpCAL ALCSpfelALZ TD«SOUALiC^B UIOTZOJ •aiueiALjCzod qnx auXjjs,B3Bauadi zazjd auBALOxnunAsi uuCalo^pbj -oz n^osi al nsiBAL^i aiuBpizpuCAL Tammgj: feCtummj Tl3lZBl.BUiCAL SrLJpaAL UiaaOSOd® atCBZIBAL^CAL T3gZfelALZ TO •BJT1ZDZS BOIOBUI BUBALOTOZI T CapflSJpUI T^fUIALS B3 -jas ^auoTspazid Xubaloxozi jCuBALopnjjad fes ^auB^; HOity TuiBpBp^zjj '^-n iCjo^daoaj, bCbu3ialibz '*dsAL i B^OBja iCOiBjd CaZuCAL CaUBTUlUOdSAL a-AL TUIiCpBALBZ luiiCuBp z arupoSz ajc^ 'i^ub^ auui bui iCuium^s fiZ -ii| Mc^aja op Tupmsa|# al tuztuo^B^e ^P zazjd: -Od' ZaiUAiCJC OUBZBlliCAL AiC3lZfeTAVZ ^O-iC^ atUB|BTZa •nijatiB^ajn ico^u -oinzoaiuz Mcjnzozs ipB^pBfoz qoXuBM.opnjjad m xayLrt zazjd auBAvoinuxiC;9 aiiiALiC^^asi fermuBa; S^/^ouiaisf -tui ygo-^tt ipB^ALBpi a\. aiu^zop inojnzDzs auBpod nspBiBUiCAi SnfpaAL uiaaoaods auBziBAL^CAL ppfepwz az 'ouBZB^iC^ -BUTOiBJTdiaTiii ^bC, ac3|Blr 'aAiouim -B^raiC^uB p^at zazjd» auBALOiuBit fes aiu ajc^ 'jCutui sr -B^Sf[q p^ouAuCpp ulioj Tjal} op n^unsoq,si al feuzo^^s -lUOSB^UB felIZ0lSOIO3lBXXUBJ pSOUAliCpiB1 UliCoeZjaTAiZ aiuiziuBSio al fe£nzB3L£Ai i aziozAL o npfeiAi£ 'OoOOI—OZ azjn^Biaduia^ al BuXp -iCjid aai ^ouB^a ypt uii2p3a, ti2iratBzozs;ndizoj al ais 0l tzpBAiOJd aau;SiCzj02t ni[ZBXBGiCAL ^n^paAL aesods •niiC^aui ubzojbts qnt niiClaui sjapoC 3[BC uii^b^ raauBzojBis qnx nnsnB oS -azsziu xua]2iuagoiBq i By^aAi maiipDJBtsnMp z Cat atojpsaj zazjd *\ tijozal b^) auBpod auiazoBuz fepsm s i3fiUMB;spod at3i;sXzsM Cajc^ m *^ azjozAi o jCuttot Z aiS BZJBM^^ UI3SBAL31 Z CauCiCDiCppB ^OS aiUIJOJ m afndalSiCAL aiuiBuwou Xjc^3f 't^jbis izio^b bzobuz -0 X TUiCjC^ Ai. lZ 3ZJ0ZAL O iCMOTOSCiCAl ^azfelMZ •n^npoad aauBAVOzripapXa i TV[iozuaq maUBIUBriC3OI^0ZI f aZJOZAL O iCuiUIB1 8TUBAvOCPl)8J4 zazjd ^is a(nuiuCzJ!(.o g azjozAL o ^uzoouiotj, *niiC; -ani ^apoC 3JBI, uiT^B^ nTj3KiB oSazs^iu raaptuaSioiB^ Z I HJOZAL BTjp aUBpOd aiUaZOBTIZ feCBUI p{jlIIALB)S -pod ai^;suCz,S|AL fajc^i m g azjozAL o b^uzdouiot^ ato^Bax zazjd a;st. aCnuiiCzjv HN^= ^dru^ bzobuzo X UliClCPI AL '£ 3ZJOZAL O iCAiOTOClfiCAL 3{aZBIAlZ 'X azi -ozal o pinpojdl ofeCmxs^zn 9 aziozAL o feuiixu» z •aCo^BM BzSi[Bp 1 o§9Avojqaas npiC^diBipamoxpni^ o9au -ozjOAL^A^ aioaiunsn 'Bjqajs, ub^oizb aBp teisfB^ hj -qajs: ix,osi z ^ziozal o nspfeiALZ op aiuBp^p zazid Sts apn^TjiCpoui R3izBx1BUiCAL S»tii{paAi qcsiO|dsl <*tfosN;= adiruS qmx NO'N= adni® bzo-buzo x ^P^ na[ -pBdXzxdJf ^ T niozAL bxp anepod aiuazomiz bot *g fójo« al ^tfOS1— SdfuS qnD NO— ^tuS1 BZdiBuza ji *feALOXpiXB adtuS' bzobuzo v iHiCio^ al ^a—N= =OVS—V/ 9ZJOZAL O O^AtOpi,OT^OniTTALpOXP|!riBnALp n« -BxSaAL faupoinood ferosotj: BvALOXoxnouAi9J z x tuozai bxp auBpod aiuazo Caj9P( al f azjozAL o iCniuiB aToaiBaa zazid aisi bzj -bal^al x; mxozAi Bxpr auBxod aiuazarBiuz fot f)j fai -9;^ al gtfÓSi—Nl= ^dinjS' qjnxj NO—N^ MtiaS bzd -BUZO X. UliCjCPf AL gi aZJOZAL O aALOiaSifiCAL IipfelAiZ *g^X 3ZJ.OZAL O BUTUIB z iCostBaj ais apBppotl feAvoxt3ix« adnj^ fezsziu bzo -BUZO V ULClOpf AL Zll 9ZJOZAL UlA\I\Q$< O ^SZfelAiZ 'xx 3ZJ0ZAL o napfeiAiz biubzjbal;Xal nsjjpBduCzid m. *q aziozAw o feuitaB Z lCDi[B9X 919 aCBppOd feMOjre^IB Sd^Ulg: BZSjZIUr BZD -buzo y uiiCjepi al oi azaozAL uiiCuxQ9o o ^i^zfeiAiZ 6 aziozAL o nspferALz btubzjba\^Xal n^pBduCzid Al *8t dZIOZAL O feUIUlB z TCa^Bac aia aCBppod; ba^gii^ib 9dru5 fez.sjziiu bzo -buzo v uiXic^a ^ L azjozAL uiu£ux93o o ^azfeiAiz 9 azaozM o n^zfeiAiz biubzjbal^Cal n^pBduCzjd AV.*X tU OZAL Bip auBpod aiuazoBuz, bCbui i^iuALB^spod ai3n,sXzsAi uiuCJ9Pi al g azjozAL o feuiuiB z *x niozAL bxPi auBp -Od aiUeZDBUZ feCBUI I^IUALB^pOdi a^SOZOdi B 'feALOX -t^b adino^ bzsi^tu bzobuzo v uiiCJ9P[i al z ^zjozal o to|zbtavz aCo^Ba^ zazjd ais, aCntu^zi^o aiuazoBuz auBpod CaziCAL feCiBui i^iuMB^sipod ap^SiCzsAL uiiCj -9^ Na 'v azjozAL o i^zfeiALz ^zBX,B^A3lPlWi52r| 'Butftftuen^ue^^^?/^ -iC^o^X'^WcXH'OZBil-//-^]sT4-/Nx -iC!^/OTaOXiC^OT/OXtXOZBpiI,OTF-C-p^aOTr^ 'BUiCpiuBn^uBtjCD-^NHai/:}^ -oxiLaui-^//-2]isiq-;N'N ^ruzoouioi^o^^/ó^o^lau^ -nozBPTUii-QrO'X/lauii-^//-^}sKi.-/N -v% fes TuiBatzfeiALz, luniCu^zjosi 'iDsorapSiazozsi ^ •feALOuBCiCo- ^diuS1 qmx njopoAi uxy\& bzobuzo x tei9ifl; au *A~N &dni3t bzobuzo x q0Xj9P[: AL 'ppfeTALZ ZBJO 'pfrIBIS, UIO^B1 BZOBUZO X qouCJ9l5[ al 'i3jzferALz ai^B| fes TioizBiBUiCAi SiiifpaAL UiaqOSOdSi TUIiCUBZJBAL^AL TUIB^feTALZ, ^UliCu^S^CzjO^ 'BOAuojOTip uiauio^B, am feALOx^si^ojp -iCq 'baloi^ui fediruS auotALB^tspod. 3|U|Bn^uaALa aAv -ouiCp^iid qnxi 'aALOTOZBi^ozi. 'aAUxozei^ 'aALo^ozEpiuii aiuBAYodtuSm. aofeCBjaiALBz ri3fzfeiALz fes auzoa^zn aiutgg^zjzg 13|^ibts uao^r bCbzoiBuzo 4jz i jz tio^aepi ai 'iflzfeiALz fesi au^SiCzjoca zaiuMCH 'Z ^qizoiX fefBzo -buzo ^u ii u b n aqeoTx feCBzoBuzo ^ui 1 ,m HiOiCj -9Pi al 'pizbtalz fes fedtuS feu^zjo^, feuuj 'auiBs w^w9*4f0 eiagu lVt godziny otrzymany roztwór zatazono i pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny alko¬ holu izopropylowego i eteru, otrzymujac 8,6 g jo- dowodorku S-metylo-N-i^-Z^metylo-^-limidazoli- Io/metyiotio#etylo)crwukar^^ o tempera¬ turze topnienia 167—il69°IC. c/. Roztwór 15,6 g jodowodorku iS-metylo-N-[2- -//4-metylo^-imidaaol^o/metyaotio//-etylo)dwutia- karbaminianu, 6,8 g 4-metyao-6n//2-aminoetylo/ti<- metylo/imiidazolu w 200 iml etanolu zawierajacego 0,9 g sodu. Ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po zatezeniu otrzymana pozostalosc poddano oczyszczaniu na kolumnie chromatogra¬ ficznej wypelnionej zelem krzemionkowym z uzy¬ ciem mieszaniny 5:1 octanu etylu i alkoholu izo¬ propylowego do wymywania, otrzymujac N,N'-bis- -[2-//4^metylo-5-miidazolilo/metylOtio/etyiloltiomocz- nik, który przeksztalcono przy pomocy etanolowe- go roztworu chlorowodorku w 2,5 g dwuchlorowo- dorku N,N'nWsJ[I2-//4-metylo-6-imidazoli'lo/-metylo- tio/etylo]tiomocznika, o temperaturze topnienia lil5^120°C.Analiza elementarna /C16H^N^S8 • 2HC1/. Wyli¬ czono Vo: C 39,4; H 5,7; N 18,4; S 21,0; Cl 15,5.Znaleziono %*: C 39,1; H 5,7; N Il7,8; S 20,6; Cl 15,3.Przyklad II. N-cyjano-N',N,,Hbis-{2-//4-me- tylo-5-imidazolilo/metylotio/etylo]guamdyna. a/. Roztwór 23,4 g 4-metylo-5-t//2-aminoetylo/tio- ¦metylo/-imidazolu w etanolu dodano przy miesza¬ niu i w temperaturze pokojowej do roztworu 20,0 g dwumetyiocyjanodwutioimidoweglanu w etanolu.Mieszanine pozostawiono na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono, o- trzymujac 10,0 g N-cyjano-N^-Z^^metylo-S-imi- dazolilo/metylotio/etylolS-metyloizotiomocznika, o temperaturze topnienia 148-^190°C.Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozcierano z zimna woda i otrzymany osad odsaczono i przekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru, o- trzymujac 27 g N-cyjano-N^^/^-metylo-S-imida- zoUlo/-metylotio/etyloJS^metyloizotiomocznika, o temperaturze topnienia 148—130°C.Analiza elementarna /C^Hi^S^. Wyliczono •/•: C 44,6; H 5,6; N ,26,0; S 23,8. Znaleziono «/o: C 44,4; H 5,6; N 26,0; S 24,3. 2/. Roztwór 6,8 g 4-metylo-5-//2-aminoetylo/tio- metyloimidazolu i 7,0 g N-cyjano-N^-^metylo- -5-imidazolilO/toetylotio/-etylo]^-metyioizotio!mocz- nika w 6 ml pirydyny ogrzewano pod chlodnica przez 7 godzin. Po zatezeniu i roztarciu z aceto- nitrylem otrzymano zwiazek wymieniony w tytu¬ le o temperaturze topnienia 93—fl6°C. b/. Roztwór 3,06 g acetanu srebra w 20 ml dwu- metyloformamidu dodano do roztworu 4^ g N- -cyiano-N%[2-/y4-metylo-5-imidazolilo/metylotio/e- tylo]^S-metyloiaotiomocznika w 30 ml dwumetyk)- formamidu. Otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres 1 godziny, ozie¬ biono i przesaczono w celu usuniecia metanotio- lanu srebra, po czym dodano roztwór 3,07 g 4-me- tylo-5-//2-aminoetylo,/tionietylo/imida«)lu w 10 ml dwumetylofornaamikiu.Otrzymany roztwór ogrzewano w ciagu 16 godzin 6 na lazni parowej. Po zatezeniu otrzymana pozosla- losó poddano oczyszczaniu na ko^umiue chromato,- graficznei wypelnionej zelem krzemionkowym, o/- trzymujac 1£ g ^-cyjano^^N^^iswfa^-nietyao^i- -imidaaoliJo/metylotio/etylol^uanidyny, o tempe¬ raturze topnienia 90—04°C, zawierajacej niewielka ilosc wody.Analiza elementarna /C16Ht^fS,+^ H,0/, Wy¬ liczono %c C 47,5; H 6,3; N 37,7; S 15,8. Znaleziono */?? C 47, 4; H 5,9; N 27,6; S 15,5.Przyklad III. Iwirchlorowo rydylometylQtio/etylol«N'42-/4«^metylo-5^imidazolilo- metylotio/etyloltiomocznika.Roztwór 7,8 g jodowodorku S^etykh-N«-[2-//-WW- tylo-5-imidazolilo/metylotio/ety«lo]-dwutiocaTi)ami- nianu i dfi g 2V/2-aminoetyk/Uonetylo/piX3Kiyny w etanolu zawierajacym 0,45 g sodu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Bo za¬ tezeniu pozostalosc poddano oczyszczaniu na ko- lumnie chromatograficznej wypelnionej zelani krze¬ mionkowym, otrzymujac, po zatezeniu, higrosko- pijny dwuchlorowodorek N^[2^/^pirydylornetylo- tio/etylo]-N'H[8V4-m^ylQ^TO^ tylo]tiomocznika. 2, Analiza elementarna /CieH*N*Si • SBCl/, Wyli¬ czono •/§: Cl 1*5,6, Znaleziono %.: Cl 15,4, Przyklad IV. N-[3-/3-pdrydylometylotio/ety- lo]-N'-[2-/4-metylo-5-imidazolilometylotio/etylo]»tio- mocznik. 6^6 g 3-//2-aminoetylo/tiometylo/pirydyny podda¬ no reakcji z 7,8 g jodowodorku S^netylo^N'^[2*//4- -metylo-5-imidazolilometylotio/etylo]-4wutiokariba'- minianu w sposób jak opisano powyzej W przy¬ kladzie III, otrzymujac TS-[&fap\ry&yl/- -etylo]-N'-{2V^metyl©-5-imMazoli^^ lo]tiomocznik w postaci niekmtajicznej zajsady, zawierajacej niewielka ilosc octanu etyljti.Analiza elementarna /C16HrtNBSf+^/«CH^COOC.H6A WyUcwno %: C 50,5; ^ Hfl^;N 17,8. Znaleziono %: C W& H 6,3; N 17,5.Przyklad V. N^Jbis^^/C/^mWa^Dlilobljity- lojtiomocznik.Na 4-/4-amirK)buitylo/i!midazol sukcesywnie dzia¬ lano dwusiarczkiem wegla i jodkiem metylu jak 45 w przykladzie I a i b i otrzymany jodowotforek S-anetylo-N-/4/4-imidazolilo/ibutylo/-dwutiowejflanu traktowano 4-/4-aminobutylo/imidazolem i etano- lanem sodu zgodnie z przykladem I c. Po zate¬ zeniu pozostalosc wytracono z etanolu woda i z 50 etanolu eterem uzyskujac *taly produkt, który przekrystalizowano z duzej objetosci acetonjtrylu, otrzymujac zwiazek tytulowy, o temperaturze top¬ nienia iliSfy—1'38%.Analiza elementarna /C1JHt4$&/, Wyliczono •/•: w C 56,2; H lfi\ N a6£; S 10,0. Znaleziono •/#: C 56,1; H 7,4; N 126,1; S 9,8.Przyklad VL N^-bis-B^-bromo-a^irydy- lometylotio/etylo]-N^ncyjanoguaniclyna, a/. Roztwór 2&8 g azotanu sodowego w 1^0 ml w wody wkno^kmo przy mieszaniu i w temperaturze 0--5oC do mieszaniny 43 g 3-amioo-^ljydwtoym^ tylopirydyny w 10 ml 4fiVo-owe«o mwd»e#o fcwa&i bromowodorowego i $ ni wody. Otrzymany wz- twór soli duazoniowej dodano do goracego roatwo- u ru 2fi g bromku miedziawego w $PU*o*rym ^wa-96 460 8 sie bromowodorowym i po ustaniu wywiazywania sie azotu mieszanine ogrzewano na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czyim rozcienczono woda i wysycono siarkowodorem. Po przesaczeniu, zate¬ zeniu do malej objetosci i ekstrakcji chloroformem otrzymano 4,8 g 3-bromo-2-hydroksymetylopirydy- ny, która rozpuszczono w 50 ml 48%-owego kwa¬ su bromowodorowego. Do otrzymanego roztworu dodano 3,22 g chlorowodorku cysteaminy i calosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Po zatezeniu i przefcrystalizowaniu pozosta¬ losci z wodnego etanolu, otrzymano 6,1 g dwubro- mowodorku 2-//2-ammoetylo/^iometylo/-tiomety- k/-3-bromopirydyny, o temperaturze topnienia 263-^254QC.Analiza elementarna /CgHuBrHaS • 2HBr/. Wyli¬ czono °/a: C 23,5; H 3,2; N 0,0; S 7,8. Znaleziono •/•: C 23,7; H 3,4; N 6,7; S 7,0. b/. Dwumetylocyjanodwutioimidowejglan podda¬ no reakcji z 2-i//-2-aminoetylo/tiometylo/-3-bromo- pirydyna w sposób jak opisano powyzej w przy¬ kladzie II, otrzymujac N^cyjano-N'-[2-/(/3-ibromo- ^2-pirydylo/metylotio/etylo]-S^metyloizomocznik.Mieszanine 1,4 g N-cyjano-N'-[2-//3-bromo-2-pi- rydyloylmetyiotio/etytó]-S-metyloizotiomoczriika i 2,0 g 3-bromoH2-1//aminoetylo/-tiometylo/pirydyny ogrzewano w temperaturze 140°C w ciagu 6 go¬ dzin. Produkt wykrystalizowany po dodaniu octa¬ nu izopropylu przekrystalizowano z wodnego izo- propanolu, otrzymujac 1,1 g N,N'-bis-[2-/3-bromo- -2^pirydylometylotio/etylo]^N'-cyjanoguanidyny, o temperaturze topnienia HB—ill9°C.Analiza elementarna /CiaH^NeBr^Sa/. Wyliczono •/•: G 39,7; H 3,7; N 15,4; Br ,29,4; & 11,8. Znalezio¬ no •/<: C 40,0; H 3,8; N 15,9; Br 29,5; S 11,9. r Przyklad VII. N,N'-bis-[2-/2~pirydy4ometylo- tio/etylo]-«N"-cyjanoguanidyna.I/. 2-/i/2-aminoetylo/tiometylo/pirydyne poddano reakcji z dwumetylocyjanodwutioimidoweglanem w sposób jak opisano powyzej W przykladzie II, o- trzyimujac N^cyjano-N%[2-/2-pirydylornetylotio/ety- lo]-S-metyloizotiomocznik, który po krystalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru wy¬ kazal temperature topnienia 85—®8°C.Analiza elementarna /CnH^N^S^/. Wyliczono %: C 49,«; H 5,3; N 21,0; S 24,1. Znaleziono •/*: C 49,6; H 5,4; N i21,0; S 24,0.II/. N-cyjano-N'-[2-/2-pirydylornetylotio/etylo]-S- -metyloizotiomocznik poddano reakcji z 2-/2-ami- noetylo/pirydyne w sposób jak opisano powyzej w przykladzie VI, otrzymujac N,N'-bis-[2-/2-pirydylo- metylotio/etylo]-N"-cyjanoguanidyne, o temperatu¬ rze topnienia 78—80QC.Analiza elementarna /CisH^NgSj/. Wyliczono %¦: C 05,9; H 5,7; N 21,7; S 16,6. Znaleziono %: C 56,2; H 5,7; N 21,9; S 16,5.P r z yk l a d VIII. N,N'-bis-I2-/2-tiazolilomety- lotio/etylo]-N"-cyjanoguanidyna.Roztwór 1,74 g 2-//2-aminoetylo/tdomety lu w etanolu dodano powoli do roztworu 1,46 g dwumetylocyjanodwutioimidoweglanu etanolu, mie¬ szajac w temperaturze pokojowej. Mieszanine po¬ zostawiono na kilkanascie godzin w temperaturze pokojowej. Po przefiltrowaniu otrzymuje sie N-cy- jano-l^-tE-^-tiazolilometylotio/etylolS-metyloizo- tiomocznik, który zadaje sie 2-//2-aminoetylo/tio- metylo/tiazolem i pirydyne jak w przykladzie II a /2/. Zatezanie a nastepnie oczyszczanie chro¬ matograficzne na kolumnie z zelem krzmionkowym daje tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 68—68°C.Analiza elementarna /C^HigN^S^/. Wyliczono •/•: C 42,2; H 4,6; N 21,1. Znaleziono •/•: C 42,0; H 4,6; N 21,0.Przyklad IX. Siarczan N,N'4is[2-//4-mety- lo-5-imddazolilo/metylotio/etylo]guanidyny. a/. Roztwór 2,29 g N-P-^-metylo-S-imidazolilo/ /metylotiO/-etyio]tiomocznika i 1,56 g jodku mety¬ lu w 5 ml metanolu pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres 18 godzin, otrzymujac 2,3 g jodku S-metylo-N-[2-//4-metylo-5-imidazolilo/me- tylotio/etylo]tiouroniowego, o temperaturze topnie¬ nia 128-h131°C. Otrzymany jodek przeksztalcono w odpowiedni siarczan, zatezajac przy uzyciu zy- wicy jonowymiennej typu IRA 40)1 w formie siar¬ czanowej. b/. Roztwór 20,0 g siarczanu tiouroniowego i 9,2 g 4-metylo-5-//2-aminoetylo/ti<»netylo/imidazoki w wodzie ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po zatezeniu pozostalosc przekrystalizo¬ wano z mieszaniny etanolu i metanolu, otrzymu¬ jac 9,8 g siarczanu N,N^bis-[2-/4-metylo-5-imida- zolilo/metylotio/etylo]guanidyny, o temperaturze topnienia 138—139°CL Analiza elementarna /CuK^NA • i/JlgOJ. Wy¬ liczono •/•: C 43,2; H 6,3; N 23,5; S 19,2. Znalezio¬ ne °/o: C 42,8; Hi 6,2; N 23,1; S 18,9.Przyklad X. Trójchlorowodorek N-[2-//4-me- tylo-5-imidazolik)/metylotio/-etyloIN/J[4-/4-imida- zolilo/butylo]guanidyny.Roztwór 2,93 g siarczanu S-metylo-Nr[2-//4-nie- tylo-5-imidazolilo/metylotio/etyilo]tiouroniowego i 1,39 g 4-/4^aminobutylo/imidazolu w 10 ml wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Po zatezeniu, otrzymana pozostalosc prze¬ ksztalcono w wolna zasade przy pomocy zywicy jonowymiennej typu IRA 401 w formie OH-, po czym otrzymana zasade poddano dzialaniu slabo kwasnej zywicy jonowymiennej typu C 650 w for- 45 mie H+. Do wymywania uzyto rozcienczonego kwa¬ su solnego. Bluat zatezono i pozostalosc przekry¬ stalizowano z mieszaniny etanolu i eteru, otrzy¬ mujac 1,9 g trójchlorowodorku N-[2-//4-metylo^5- -imidazolilo/metylotio/etylo]-N'-[4-imidazoliloi/bu- tyilo]guanidyny, o temperaturze topnienia 170— 50 —172°C.Analiza elementarna /C15H,5N^ • 3HCJi/. Wyliczo¬ no °/o: S 23,9. Znaleziono •/•: S 23,S.Przyklad XI. Trójchlorowodorek N,N'-bis-.[2- 55 -/2tiazoliIometylotio/etylo]-guanidyny.Roztwór 2i//2-aminoetylo/tiometylo/tiazolu, wy¬ tworzonego z 5,0 g dwuibromowodorku i 5,1 g siar¬ czanu Sjmetylo-N-[2-/2-tiazolilo/metylotio/etylo]tio- uromiowego w 20 ml wody ogrzewano pod chlod- 60 nica zwrotna przez 3 godziny. Po zatezeniu, po¬ zostalosc przeprowadzono w wolna zasade przy pomocy zywicy jonowymiennej /IRA 401/ w for¬ mie OH- po czym poddano ja dzialaniu slabo kwasnej zywicy jonowymiennej /C 4J50/ w formie 65 H+ i wymaga rozcienczonym kwasem solnym. Elu- ss 4096 460 9 at zatepono a pozostalosc ekstrahowano eterem i rekrystalizowano z mieszaniny etanol-metanol-eter otrzymujac zwiazek tytulowy w formie bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 176—178°C.Analiza elementarna /C^H^NA • 3H01/. Wyli¬ czono #/o: C 32,3; H 4,6; N 14,5; Ol 22,0. Znalezio¬ no •/•: C 32,1; H 4,6; H 14,2; Cl 21,8.Przyklad XII. N-benzerwsuOfonylo-N-N"-bis- ^2-yV4^metylo-5-imida»)lilo/-metylotio/etylo]guani- dyna.Mieszanine 2y3o g 4-metylo-5-//2-aminoetylo/-tio- metylo/-imidazolu i 3,6 g N^benzenosulfonylo-bis- -dwumetylotioimidowegilanu w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez kilkanascie godzin i odsaczono otrzymujac N-lbenzenosulfonylo-N'-^- -//4-metylo-d-imidazolilo/metyloti -izotiomocznik. Produkt traktowano 4-metylo-5-//2- -aminoetylo/tiometylo/imidazolem zgodnie z przy¬ kladem II a /2/. Po zatezeniu produkt chromato- grafotfano w kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac do wymywania mieszanine octan etylu- ^etanol /3 :2/ otrzymujac 5,5 g tytulowego zwiaz¬ ku w postaci szkla zawierajacego male ilosci eta¬ nolu.Analiza elementarna /C^H^OaSj+il*/* EtOH/.Wyliczono #/o: € 49,7; H 5,8*, S 16,7. Znaleziono •/*: C 49,6; H5,8; S 18,3.Przyklad XIII. N,N^bis-(2-//4-bromo-5-imi- dazolilo/metylotioi/etylo]guanidyna.Reakcja 4-bromo-5-(!/2-aminoetylo/-tiometylo]imi- dazolu z siarczanem S-metylo-NH[2-//4-bromo-5- -imidazolilo/metylotioetyloAiouroniowym w sposób podany w przykladzie X daje N,N/-bis-[2-//4-*bro- mo-5-imidazolilo/metylotio/etyilo]guanidyny w for¬ mie bezpostaciowego ciala stalego.Przyklad XIV. N,N'-bis-{2-//34romo-2-piry- dylo/metylotio/etylojguanidyna.Reakcja 3-bromo^2-{/2-aminoetylo/tiometylo}piry- dyny z siarczanem S-metylo-N-(2-//3-bromo-2-pi- rydylo/metylotio/etylojtiouroniowym prowadzono wedlug przykladu X otrzymujac tytulowy zwia¬ zek.Przyklad XV. N-cyjano-N'-{2-//4-metylo-5- -imidazolilo/metylotioi/etylolHN^-ia-^-tiazolilomety- lotio/etylo]guanidyna.Reakcja N-cyjano-N'-(2-//4-metylo^5-imidazoli- lo/metylotio/etylo]-S-metyloizotiomocznik zgodnie z przykladem II a /2/ z 2-{/2-aminoetylo/-tiomety- loltiazolem daje zwiazek tytulowy który oczyszcza¬ no chromatograficznie na zelu krzemionkowym u- zywajac do wymywania mieszanine octanu etylu i alkoholu izopropylowego w stosunku 5:1.Przyklad XVI. N-{2-//4-metylo-5-imidazoli- lo/metylotio/etylo]-N'-[2-/2-tiazolilometylotio/etylo]- -guanidyna.Reakcja siarczanu S-metylo-N-£2y/4-metylo-5- -imidazolilo/metylotio/etyloltiouroniowego z 2-[/2- -aminoetylo/tiometylojtiazólem w sposób wedlug przykladu IX b/ daje zwiazek tytulowy.Przyklad XVII. 3-[/2-aminoetylo/tiomety- lo]izotioazol i dwumetylocyjanodwutioimidowegla¬ nu poddano reakcji w sposób, jak w przykladzie II a 1/ i 2/, otrzymujac N-cyjano-N',N"-bis-[2-/3- -izotiazolilometylotio/etylo]guanidyne. 2-f/2-aminoetylo/tiometylo]-6-amino-l,3,4-tiodwu- azol i 2-(/2-aminoetylo/tio!nMftylo]-i3-hydroksypiry- dyne poddano reakcji z dwumetylocyjanodwutio- imidoweglanem w sposób jak opisano powyzej, o- trzymujac odpowiednio: N-cyjano-iN',N/f-bis-t2-//5-amino-2-'l,3,4-tiadwuazo- lilo/metylotio/etydo]guanidyne, N^yjanoHN^N^-ibis^-Z/S-hydroksy^-pirydylo/me- tylotio/etylo]guanidyne.Przyklad XVIII. 4-(2-/2-aminoetylo/tioety- lo]imi(iazol poddano reakcji z dwumetylocyjano- dwutioimidoweglanem w sposób jak opisano wyzej w przykladzie II a 1/ i 2/, otrzymujac N-cyjano- -N^N^-bis^-y^-^imidazolilo/etyloAioetylolguani- dyne.Przyklad XIX. 2-(/2-aminoetylo/tiometylo}3- -hydroksypirydyne poddano reakcji z dwusiarcz¬ kiem wegla w sposób jak opisano powyzej w przy¬ kladzie I i otrzymujac N,N'-bis-[2-//3-hydroksy-2- -pirydylo/-metylotio/etylo]tiomocznik.Przyklad XX. 2-[/2-aminoetylo/tiometylo]3- -hydroksypirydyne, poddano reakcji z siarczanem S-metylo-iN-f2-//3-hydroksy-2-pirydylo/metyilotio/e- tylojtiouroniowym zgodnie z przykladem IX otrzy- mujac N,N'^isJ[2-//3-hydroksy-2rpirydylo/metylo- tio/etylo]guanidyne.Przyklad XXI. 4-metylo^5-i/2-aminoetylo/tio- metylo]imidazol -poddano reakcji z N^metanosultfo- nylo-bis-dwumetylotioimidoweglanem w sposób, jak opisano wyzej w przykladzie II a 1/ i 2/, o- trzymujac N-metanosu'lfonylo-N/^N"r-'biis-{2-//4-me- tylo^5-imidazolilo/metyilotio/etylo]guanidyne.Przyklad XXII. N-cyjano^N'-(3-/4-imidazoli- lo/propylol-N^^-Z^-metylo^S-imidazolilo/metylo- tio/etylo]guanidyna.Reakcja 3,5 g N-cyjano-N^^-Z^-metylo-S-imi- dazolilo/metylotio/etylo]-S-metyloizotiomocznika z nadmiarem 4-/3-aminopropylo/imidazolu /5,0 g/ w temperaturze 120—130°C otrzymujac 1,7 g zwiaz- ku wymienionego w tytule o temperaturze topnie¬ nia 146—1429C /z mieszaniny alkoholu izopropylo¬ wego z eterem/.Analiza elementarna: /C^H^NgS/. Wyliczono */o: C 92,0; H 6,4; N 32,3; S 9,3. Znaleziono •/•: C 51,8; 45 H 6,5; N 324; S 9fi.Przyklad XXIII. N-f2-/3- metylotio/etylo]-N/-2-//4jmetylo-5-imidazolilo/me- tylotio/etylo]guanidyna.Reakcja 2,9 g siarczanu 5-metylo-N-{2-//4-mety- 50 lo-5-imidazolilo/metylotio/etylo]tiouroniowego i z 2-//2-aminoetylo/tiometylo-3-bromopirydyne /z 4,5 g dwubromowodorku/ daje zwiazek tytulowy, któ¬ ry wyodrebnia sie jako trójpikrolan o temperatu¬ rze topnienia 147—(149°C /z metanolu/. g5 Analiza elementarna: /CuH^NjBrSa/. Wyliczono %: C 44,7; H 3,8; N 20,4; S 6,2. Znaleziono •/•: C 44,4; H 4,1; N 20fi; S 5,0.Przyklad XXIV. N-{2-//4^metylo^5-imidazo- lilo/metylotio/etylo]-N'-[3-//4-metylo-5-imidazolilo/ /metylotio/propyloguanidyna.Roztwór 2fi g siarczanu 5-metylo-N-[2-//4-mety- lo-5-imidazolilo/metylotio/etylo}tiouroniowego i 4- -metylo-o-//3-aminopropylo/tiometylo/imidazolu /z 4,0 g dwubromowodorku/ w 15 ml wody ogrzewa 65 sie pod chlodnica przez 3 godziny. Uzyskuje sienm 11 12 2,3 g fyreefetrfi* w ptetm ttGipmmhii o tempter*- fttftó foW&Bia i99^V*i°G /% tf&tttntflti/, AMIiza eteffiefilftrM? /©tfHtfN*S2/, Wyliczono •/•: C ,47,1; H 4,4; N 22,7; S 5,fc ZnaleZiOnG •/*: G 46,9; H 4,3; N 22,6; S 5,4.Trsflstówame tfó^flsfolanta w Wodnym fodtworze metanolu jonowymienni z?Wie*a IltA 400 /Ol*-/ da¬ je li&ffilbf&tioó6f€£ W postaci szkla.Analiza elementarna: /C16HtfN,»S^ WyiiezOn© •/©: €S 2fl,7. ZfiHefitti* °/*i Cl 2i,3. PL PL PL PL PL PL PL PL