ES2297897T3 - Compuestos farmaceuticamente activos y metodos de uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: N-(4-metilbenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-metiltiofenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-yodofenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(1-naftil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(4-benciloxifenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(4-terc-butilfenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(4-isopropilfenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(2,5-dibromofenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(4-isopropoxifenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina; N-(4-metilbenzoil)-N¿-(2-isopropilfenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-yodofenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-metiltiofenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-(1-naftil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-(4-benciloxifenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-(4-isopropilfenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-(4-terc-butilfenil)guanidina; N-(2,5-diclorobenzoil)-N¿-metil-N¿-(4-isopropilfenil)guanidina; N-(fenilacetil)-N¿-(4-benciloxifenil)guanidina; N-(fenilacetil)-N¿-(4-isopropilfenil)guanidina; N-(fenilacetil)-N¿-(4-terc-butilfenil)guanidina; N-(fenilacetil)-N¿-(4-isopropoxifenil)guanidina; N-(fenilacetil)-N¿-(4-isopropilfenil)-N¿-metilguanidina; N-(adamantan-l-carbonil)-N¿-metil-N¿-(3-yodofenil)guanidina; N-(adamantan-l-carbonil)-N¿-(1-naftil)guanidina; N-(adamantan-1-carbonil)-N¿-(4-benciloxifenil)guanidina; N-(adamantan-l-carbonil)-N¿-(4-isopropilfenil)guanidina; N-(adamantan-1-carbonil)-N¿-(4-terc-butilfenil)guanidina; N-(adamantan-l-carbonil)-N¿-(2,5-dibromofenil)guanidina; N-(adamantan-1-carbonil)-N¿-(4-isopropilfenil)-N¿-metil)guanidina; N-(4-clorobenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-yodofenil)guanidina; N-(4-clorobenzoil)-N¿-metil-N¿-(3-metiltiofenil)guanidina; N-(4-clorobenzoil)-N¿-(1-naftil)guanidina;...
Description
Compuestos farmacéuticamente activos y métodos
de uso.
La presente solicitud es una continuación en
parte de la solicitud provisional estadounidense 60/064.830,
presentada el 21 de octubre de 1997, solicitud que se incorpora al
presente documento como referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a compuestos
farmacéuticamente activos, incluyendo compuestos de acilguanidina,
y a usos y a composiciones farmacéuticas que utilizan o comprenden
uno o más de tales compuestos. Los compuestos de la invención son
particularmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de una
lesión neurológica y de trastornos neurodegenerativos.
La muerte (degeneración) de células nerviosas
puede provocar efectos potencialmente devastadores e irreversibles
para un individuo y pueden producirse por ejemplo como resultado de
un accidente cerebrovascular, infarto de miocardio u otro
traumatismo o isquemia cerebral o de la médula espinal.
Adicionalmente, los trastornos neurodegenerativos implican la
muerte (degeneración) de células nerviosas tal como la enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down y enfermedad de
Korsakoff.
Se han investigado tratamientos para tratar la
degeneración de células nerviosas y los trastornos relacionados,
por ejemplo, limitando el grado de muerte de células nerviosas que
puede producirse de otro modo en un individuo. Véanse, por ejemplo,
N. L. Reddy et al., J. Med. Checo., 37:
260-267 (1994); y el documento WO 95/20950.
El compuesto MK-801 ha mostrado
buenos resultados en una variedad de modelos in vivo de
accidente cerebrovascular. Véanse B. Meldrum, Cerbrovascular Brain
Metab. Rev., 2:27-57 (1990); D. Choi,
Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2:105-147 (1990).
Véase también Merck Index, monografía 3392, 11ª ed., 1989. Por
ejemplo, el MK-801 muestra una buena actividad en
pruebas audiogénicas en ratones, un modelo reconocido para la
evaluación de fármacos neuroprotectores. Véanse, por ejemplo, M.
Tricklebank et al., European Journal of Pharmacology,
167:127-135 (1989); T. Seyfried, Federation
Proceedings, 38(10):2399-2404 (1979).
Sin embargo, el MK-801 también
ha mostrado toxicidad y el desarrollo clínico adicional del
compuesto es actualmente incierto. Véase J. W. Olney et al.,
Science, 244:1360-1362 (1989); W. Koek et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252:349-357
(1990); F.R. Sharp et al., Society for Neuroscience Abstr.,
resumen nº 482.3 (1992).
Por tanto, sería muy deseable tener nuevos
agentes neuroprotectores, particularmente agentes para limitar el
grado o tratar de otro modo la muerte (degeneración) de células
nerviosas tal como puede producirse con un accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio o traumatismo cerebral o de
la médula espinal, o para tratar trastornos neurodegenerativos
tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome
de Down y enfermedad de Korsakoff.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de acilguanidina seleccionados de:
N-(4-metilbenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metilguanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metilguanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(l-naftoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3-fenoxipropil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofeniletil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxibencil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-(3-indol)etil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-(3-indol)etil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(l-naftoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(l-naftoil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(l-naftoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(ciclohexil)-N''-metilguanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)-N''-metilguanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenoxipropil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-fenoxietil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenoxietil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-[(2-benciltio)etil]guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son útiles para
varias aplicaciones terapéuticas. En particular, la invención
incluye métodos para el tratamiento y/o la profilaxis de
lesiones/estados neurológicos tales como epilepsia, estados
neurodegenerativos y/o muerte (degeneración) de células nerviosas
que resultan de o asociados con por ejemplo hipoxia, hipoglucemia,
isquemia cerebral o de la médula espinal, isquemia retiniana,
traumatismo cerebral o de la médula espinal o deficiencias
neurológicas posquirúrgicas y similares así como dolor neuropático.
La invención incluye también métodos para tratar la necropatía
periférica. Los compuestos de la invención son especialmente útiles
para el tratamiento de una persona susceptible de o que padece
accidente cerebrovascular o infarto de miocardio o deficiencias
neurológicas relacionadas con paro cardiaco, una persona que padece
o susceptible de lesión cerebral o de la médula ósea, o una persona
que padece los efectos de la degeneración o isquemia retiniana, o
una persona que padece flujo sanguíneo o suministro de nutrientes
disminuido al tejido retiniano o nervio óptico, traumatismo
retiniano, glaucoma o lesión del nervio óptico. Los compuestos de
la invención también son útiles para tratar y/o prevenir diversas
enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Korsakoff,
parálisis cerebral y/o demencia asociada a la edad. Los compuestos
de la invención serán además útiles para tratar y/o prevenir
migrañas, zóster (herpes zóster), epilepsia, vómitos y/o síntomas
de abstinencia narcótica. Los compuestos de la invención serán
útiles para el tratamiento de diversos tipos de dolor, incluyendo
por ejemplo dolor crónico. Los métodos de tratamiento de la
invención en general comprenden la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención a
un animal, incluyendo un mamífero, particularmente un ser humano.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención muestran
una buena actividad en un ensayo audiogénico anticonvulsivo in
vivo en ratones por ejemplo tal como se describe en el ejemplo
11 posterior, preferiblemente una inhibición de aproximadamente el
20% o superior a una dosis de un compuesto de la invención de 20
mg/kg, más preferiblemente una inhibición de aproximadamente el 50%
o superior a una dosis de 20 mg/kg en un ensayo audiogénico
anticonvulsivo in vivo de este tipo.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención y
un vehículo adecuado para las composiciones.
Otros aspectos de la invención se dan a conocer
a continuación.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de la
invención son útiles para aplicaciones terapéuticas, incluyendo
para tratar una lesión neurológica o un trastorno
neurodegenerativo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de manera adecuada mediante una o más rutas diversas que se
representan de manera general en el siguiente esquema.
\newpage
Esquema
Más específicamente, tal como se representa de
manera general en la "ruta a" anterior, los compuestos de la
invención pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto
precursor de amina adecuado con una compuesto de cianamida
sustituida adecuado que proporciona el grupo R deseado.
Puede emplearse una amina secundaria para
preparar compuestos en los que R^{2} es distinto de hidrógeno.
Por ejemplo, puede emplearse una N-metilanilina u
otra N-alquilanilina para proporcionar un
sustituyente R^{2} de alquilo.
Los compuestos de cianamida adecuados incluirán
compuestos de ariloilcianamida (es decir
aril(C=O)NHCN) tal como benzoilcianamida sustituida o
no sustituida y similares; una arilalcanoilcianamida tal como
fenilacetilcianamida sustituida o no sustituida
(C_{6}H_{5}COCH_{2}NHCN) y similares; una alcanoilcianamida
cíclica tal como admantancarbonilcianamida y similares; o una
(carbonil)cianamida heteroaromática o una
(carbonil)cianamida heteroalicíclica tal como
(2-tiofencarbonil)cianamida,
(2-furanilcarbonil)cianamida,
(3-piridilcarbonil)cianamida, y similares; o
un reactivo de aralquilo, heteroarilalquilo o alquilo
heteroalicíclico tal como por ejemplo fenilacetato de metilo y
similares. Véanse los ejemplos posteriores.
Los reactivos de cianamida pueden prepararse
fácilmente, por ejemplo mediante la reacción del reactivo de
cloruro de carbonilo sustituido correspondiente con cianamida en
condiciones adecuadas, por ejemplo en presencia de una base con
agitación a temperatura ambiente hasta la finalización de la
reacción. Entonces puede neutralizarse la disolución de reacción
con la cianamida sustituida así formada y aislarse el producto
mediante procedimientos convencionales. Véanse los ejemplos
posteriores para condiciones a modo de ejemplo.
Normalmente se hace reaccionar una sal (por
ejemplo una sal de HCl) del compuesto precursor de amina con el
reactivo de cianamida sustituida. Puede hacerse reaccionar el
precursor de amina con el reactivo de cianamida sustituida en un
disolvente adecuado tal como clorobenceno, tolueno o xileno con
calentamiento (por ejemplo temperatura de reflujo) hasta la
finalización de la reacción, por ejemplo 2 o más horas.
Tal como se representa de manera general en la
"ruta b" anterior, los compuestos de la invención también
pueden prepararse mediante la reacción de una carbonilisotiourea
sustituida (RCONHC(=NH)SCH_{3} en la ruta b anterior) y un
compuesto precursor de amina sustituida, normalmente una amina
alifática sustituida tal como una arilalquilamina, por ejemplo
NH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}. Esta "ruta
b" es particularmente adecuada para la síntesis de compuestos
que contienen un grupo alquileno.
El reactivo de isotiourea puede prepararse
fácilmente mediante la reacción de
S-metilisotiourea con un cloruro de carbonilo
sustituido deseado tal como un compuesto de cloruro de benzoílo en
presencia de una base y en un disolvente adecuado tal como dietil
éter acuoso a temperatura ambiente con agitación durante la noche.
Para las condiciones a modo de ejemplo, véanse el ejemplo 5, parte
I; ejemplo 6, parte I; ejemplo 7, parte I; y ejemplo 8, parte I,
posteriores. El derivado de isotiourea así formado se hace
reaccionar entonces con la amina sustituida en presencia de una
base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como
tolueno, clorobenceno u otro disolvente aromático con
calentamiento, por ejemplo temperatura de reflujo. Véanse el
ejemplo 5, parte I; ejemplo 6, parte I; ejemplo 7, parte I; y
ejemplo 8, parte I, posteriores para las condiciones a modo de
ejemplo.
Tal como se representa de manera general en la
"ruta c" anterior, los compuestos de la invención que
contienen un sustituyente N'' que es distinto de hidrógeno pueden
prepararse de manera adecuada mediante la reacción de un
carbimidoditiolato sustituido (RCON=C(SCH_{3})_{2}
en la ruta c anterior) y reacciones secuenciales de compuestos
precursores de amina sustituida. El carbimidoditiolato sustituido
puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de amida
sustituida deseado con disulfuro de carbono en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano y en presencia de una base tal
como hidruro de sodio. El compuesto de carbimidoditiolato
sustituido aislado se hace reaccionar con un ligero exceso molar de
una amina sustituida deseada (que proporciona el grupo R deseado).
La tiourea resultante se hace reaccionar adicionalmente con una
amina sustituida para proporcionar una sustitución N''. Véase el
ejemplo 9 posterior para las condiciones a modo de ejemplo.
Tal como se trató anteriormente, la presente
invención incluye métodos para tratar prevenir ciertos trastornos
neurológicos, incluyendo las consecuencias de accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio y lesión cerebral o craneal
traumática, epilepsia o enfermedades neurodegenerativas que
comprenden la administración de una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la invención a un sujeto incluyendo un mamífero, tal
como un primate, especialmente un ser humano, que necesite tal
tratamiento. En particular, la invención proporciona métodos para el
tratamiento y/o la profilaxis de la muerte (degeneración) de
células nerviosas que resulta por ejemplo de hipoxia, hipoglucemia,
isquemia cerebral o de la médula espinal, traumatismo cerebral o de
la médula espinal, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio
o ahogamiento. Los candidatos típicos para el tratamiento incluyen
por ejemplo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y/o
personas que padecen deficiencias neurológicas por paro cardiaco,
pacientes con lesión cerebral o de la médula ósea, pacientes que
están sometiéndose a cirugía grave tal como cirugía cardiaca en la
que la isquemia cerebral es una complicación potencial y pacientes
tales como diversos que padecen síndrome de descompresión debido a
embolia gaseosa en el torrente circulatorio. Los candidatos para el
tratamiento también incluirán aquellos pacientes que están
sometiéndose a una intervención quirúrgica que implica circulación
extracorporal tal como por ejemplo un procedimiento de derivación.
Los sujetos que padecen o susceptibles de necropatía periférica
pueden tratarse según la invención mediante la administración de
una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmulas I a X o
fórmulas I' a X'.
La invención proporciona en particular métodos
para el tratamiento que comprenden la administración de uno o más
compuestos de la invención a un paciente que está sometiéndose a
cirugía u otro procedimiento en el que la isquemia cerebral o de la
médula espinal es un riesgo potencial. Por ejemplo, la
endoarteriectomía carotídea es una intervención quirúrgica empleada
para corregir la ateroesclerosis de las arterias carótidas. Los
riesgos principales asociados con el procedimiento incluyen la
embolización intraoperatoria y el peligro de hipertensión en el
cerebro tras un flujo sanguíneo cerebral aumentado, que puede dar
como resultado un aneurisma o hemorragia. Por tanto, una cantidad
eficaz de uno o más compuestos de la presente invención podrá
administrarse preoperatoria o perioperatoriamente para reducir
tales riesgos asociados con la endoarteriectomía carotídea, u otras
deficiencias neurológicas posquirúrgicas.
La invención incluye además métodos para la
profilaxis frente a las deficiencias neurológicas que resultan de
por ejemplo cirugía de injerto de derivación de la arteria
coronaria y cirugía de reemplazo de la válvula aórtica, u otro
procedimiento que implique circulación extracorporal. Esos métodos
comprenderán la administración a un paciente que está sometiéndose
a tales intervenciones quirúrgicas de una cantidad eficaz de uno o
más compuestos de la invención, normalmente o bien preoperatoria o
bien perioperatoriamente.
La invención también proporciona métodos para la
profilaxis y el tratamiento frente a una lesión neurológica para
pacientes que sufren un infarto de miocardio, un procedimiento que
puede dar como resultado una lesión isquémica en el paciente. Tales
métodos comprenderán la administración a un paciente que está
sometiéndose a tal intervención quirúrgica de una cantidad eficaz
de uno o más compuestos de la invención, normalmente o bien
preoperatoria o bien perioperatoriamente.
También se proporcionan métodos para tratar o
prevenir el dolor neuropático tal como lo pueden experimentar
pacientes con cáncer, personas que tienen diabetes, amputados y
otras personas que pueden experimentar dolor neuropático. Estos
métodos para el tratamiento comprenden la administración de una
cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención a un
paciente que necesite tal tratamiento.
La invención también proporciona métodos para el
tratamiento y la profilaxis frente a degeneración o isquemia
retiniana y que da como resultado una pérdida de visión. Por
ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse por vía
parenteral o mediante otro procedimiento tal como se describe en el
presente documento a un sujeto que padece o susceptible de lesión
isquémica que puede afectar de manera adversa a la función
retiniana, por ejemplo, presiones intraoculares significativamente
elevadas, enfermedades tales como oclusión de la vena o arteria
retiniana, diabetes u otras enfermedades isquémicas relacionadas
con los ojos. La administración posisquémica también puede limitar
el daño retiniano. La invención incluye también métodos para el
tratamiento y la profilaxis frente al flujo sanguíneo o suministro
de nutrientes disminuido al tejido retiniano o nervio óptico, o el
tratamiento o la profilaxis frente a traumatismo retiniano o lesión
del nervio óptico. Los sujetos para el tratamiento según tales
métodos terapéuticos de la invención pueden padecer o ser
susceptibles de isquemia retiniana que está asociada con
ateroesclerosis, insuficiencia capilar venosa, retinopatías venosas
o arteriales obstructivas, degeneración macular senil, glaucoma o
edema macular cistoide, o la isquemia retiniana puede estar
asociada a un tumor o lesión del mamífero. La inyección intravítrea
de un compuesto de la invención también puede ser una vía de
administración preferida para proporcionar un tratamiento más
directo para la retina isquémica.
La invención también proporciona métodos para el
tratamiento de un sujeto que padece zóster así como el tratamiento
de una persona que padece o susceptible de migrañas,
particularmente para aliviar el dolor y el malestar asociados con
estos trastornos. Tal como se trató anteriormente, los compuestos
de la invención también son útiles para tratar personas que padecen
diversos tipos de dolor, incluyendo dolor crómico. Estos métodos
comprenden la administración de una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de la invención a un paciente que necesite
tratamiento.
\newpage
La invención proporciona además un método de
tratamiento de la enfermedad de Korsakoff, un estado inducido por
el alcoholismo crónico, que comprende administrar a un sujeto
incluyendo un mamífero, particularmente un ser humano, uno o más
compuestos de la invención en una cantidad eficaz para tratar la
enfermedad. Se espera que los compuestos de la invención tengan
utilidad para la atenuación de la pérdida celular, hemorragias y/o
cambios de aminoácidos asociados con la enfermedad de
Korsakoff.
Tal como se trató anteriormente, la invención
incluye también métodos para tratar una persona que padece o
susceptible de parálisis cerebral, vómitos, síntomas de abstinencia
narcótica y demencia asociada a la edad, que comprenden administrar
a un sujeto incluyendo un mamífero, particularmente un ser humano,
uno o más compuestos de la invención en una cantidad eficaz para
tratar el estado.
La invención incluye también métodos para el
tratamiento de infecciones, incluyendo infecciones de bacterias
Gram negativas y Gram positivas, que comprenden administrar una
combinación de 1) un antibiótico aminoglucósido, y 2) un compuesto
de la invención. Una amplia variedad de antibióticos
aminoglucósidos son adecuados para su uso en las formulaciones de
la invención. Normalmente, los antibióticos aminoglucósidos
adecuados contienen dos o más aminoazúcares (aminoglucósidos)
conectados a un núcleo de amino-ciclitol.
Antibióticos aminoglucósidos a modo de ejemplo preferidos para su
uso en formulaciones de la presente invención incluyen agentes
clínicos tales como gentamicina, amikacina, kanamicina,
estreptomicina, paromomicina, neomicina, netilmicina y tobramicina.
Otros aminoglucósidos adecuados incluyen seldomicinas, sisomicinas,
aurimicina, lividomicinas, estreptotricinas, hibrimicinas,
coralinomicina, butirosina, estrepomutinas, nebramicinas,
tenebrimicinas, ribostamicinas, destomicinas, trehalosaminas,
miomicinas, fortimicinas, mutamicinas y kasugamicina. Se dan a
conocer también antibióticos aminoglucósidos adecuados en las
patentes estadounidenses números 5.508.269; 4.645.760; y 4.380.625.
Sin embargo, debe apreciarse que la presente invención no se limita
a ningún antibiótico aminoglucósido particular, y la invención
puede aplicarse a cualquier antibiótico aminoglucósido conocido
ahora o descubierto o desarrollado posteriormente. El
aminoglucósido y uno o más compuestos de la invención pueden
administrarse simultáneamente, en las mismas o diferentes
formulaciones farmacéuticas, o secuencialmente. Preferiblemente,
los componentes de la combinación se administran sustancialmente de
manera simultánea, por ejemplo en una composición farmacéutica
unitaria que contiene los dos componentes. Los métodos y las
composiciones preferidos que comprenden un aminoglucósido en
combinación con un compuesto de la invención serán eficaces frente
a infecciones tratadas previamente con antibióticos
aminoglucósidos, pero con la ventaja significativa de una
disminución en la aparición de ototoxicidad con respecto al uso de
un antibiótico aminoglucósido solo.
Tal como se trató anteriormente, los compuestos
preferidos de la invención en una prueba audiogénica anticonvulsiva
in vivo convencional, tal como el ensayo audiogénico en
ratones del ejemplo 11 posterior, en el que se inyectan por vía
intraperitoneal ratones DBA/2 con una edad de aproximadamente
20-23 días con un compuesto de prueba 30 minutos
antes de colocarse en una campana con exposición a un estímulo
auditivo de onda sinusoidal de 12 KHz a 110-120 db.
Las referencias en el presente documento a "ensayo
audiogénico" in vivo pretenden hacer referencia a ese
protocolo. Los compuestos generalmente preferidos muestran una
inhibición del 20% o más (con respecto a los sujetos tratados sólo
con control de vehículo) a una dosis de 20 mg/kg, más
preferiblemente una inhibición de aproximadamente el 50% o superior
a una dosis de 20 mg/kg en un ensayo audiogénico in vivo de
este tipo. Tal como se trató anteriormente, se ha reconocido la
actividad en el ensayo audiogénico como un indicador de que un
compuesto de prueba tiene propiedades neuroprotectoras. Véase, por
ejemplo, M. Tricklebank et al., European Journal of
Pharmacology, citado anteriormente; T. Seyfried, Federation
Proceedings, citado anteriormente.
La invención proporciona también métodos para
determinar la actividad de unión de compuestos de la invención así
como métodos diagnósticos de la actividad de unión in vitro
e in vivo usando uno o más compuestos radiomarcados de la
invención, por ejemplo, un compuesto de la invención que está
marcado con ^{125}I, tritio, ^{32}P, ^{99}Tc o similares,
preferiblemente ^{125}I Por ejemplo, un compuesto de la invención
que tiene un fenilo u otro sustituyente de arilo que es un anillo
sustituido con uno o más grupos 1251 puede administrarse a un
mamífero y explorarse entonces el sujeto para determinar la unión
del compuesto. Específicamente, puede emplearse tomografía
computerizada por emisión de fotón único ("SPECT") para
detectar tal unión. Un análisis de este tipo del mamífero puede
ayudar por ejemplo en el diagnóstico y tratamiento de isquemia
cerebral aguda. Es decir, un compuesto marcado de la invención se
unirá de manera selectiva al tejido isquémico de por ejemplo el
cerebro de un sujeto para diferenciar entre tejido isquémico y no
isquémico y evaluar de este modo el traumatismo u otra lesión del
cerebro.
Por consiguiente, la invención incluye
compuestos de la invención que contienen un radiomarcador tal como
^{125}I, tritio, ^{32}P, ^{99}Tc o similares, preferiblemente
^{125}I. Tales compuestos radiomarcados pueden prepararse de
manera adecuada mediante procedimientos conocidos en la técnica
sintética. Por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene un
grupo aromático, tal como fenilo, que tiene un sustituyente de
anillo de bromo o cloro puede emplearse en una reacción de marcado
por intercambio para proporcionar el compuesto correspondiente que
tiene un sustituyente de anillo de ^{125}I.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
el tratamiento junto con otros medicamentos. Por ejemplo, para el
tratamiento de una víctima de accidente cerebrovascular o una
persona susceptible de accidente cerebrovascular, puede
administrarse uno o más compuestos de fórmula I de manera adecuada
junto con un fármaco seleccionado como diana para la interacción en
el mecanismo de coagulación de la sangre tal como estreptoquinasa,
tPA, uroquinasa y otros agentes que lisan los coágulos. También,
uno o más compuestos de la invención pueden administrarse junto con
agentes
tales como heparina y compuestos a base de heparina relacionados, acenocumarol u otros anticoagulantes conocidos.
tales como heparina y compuestos a base de heparina relacionados, acenocumarol u otros anticoagulantes conocidos.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por vía intranasal, vía oral o mediante inyección,
por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, subcutánea
o intravenosa, o por medios transdérmicos, intraoculares o
enterales. La dosis óptima puede determinarse por medios
convencionales. Los compuestos de la invención se administran de
manera adecuada a un sujeto en forma protonada y soluble en agua,
por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido
orgánico o inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, sulfato,
hemisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato,
mesilato, etc.
Los compuestos de la invención pueden emplearse
o bien solos o bien en combinación con uno o más otros agentes
terapéuticos tal como se trató anteriormente, como una composición
farmacéutica en mezcla con un excipiente convencional, es decir,
sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente
aceptables adecuadas para la aplicación parenteral, enteral o
intranasal que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos
activos y no son perjudiciales para los receptores de las mismas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero
no se limitan a agua, disoluciones salinas, alcohol, aceites
vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
esencia de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos,
ésteres petroetrales de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden
esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes auxiliares, por
ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión
osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias
aromáticas y similares que no reaccionan perjudicialmente con los
compuestos activos.
Para la aplicación parenteral, son
particularmente adecuadas las disoluciones, preferiblemente
disoluciones aceitosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones
o implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son
dosificaciones unitarias convenientes.
Para la aplicación enteral, son particularmente
adecuados los comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar o
cápsulas que tienen talco y/o aglutinante de vehículo de hidrato de
carbono o similares, siendo el vehículo preferiblemente lactosa y/o
almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe,
elixir o similar en el que se emplea un vehículo edulcorado. Pueden
formularse composiciones de liberación sostenida incluyendo
aquellas en las que el componente activo está protegido con
recubrimientos degradables de diferente manera, por ejemplo,
mediante microencapsulación, múltiples recubrimientos, etc.
Para las aplicaciones tópicas, las formulaciones
pueden prepararse en una pomada o crema tópica que contiene uno o
más compuestos de la invención. Cuando se formula como una pomada,
pueden emplearse de manera adecuada uno o más compuestos de la
invención con una base o bien parafínica o bien miscible en agua.
El uno o más compuestos también pueden formularse con una base de
crema de aceite en agua. Otras formulaciones tópicas adecuadas
incluyen por ejemplo pastillas para chupar y parches dérmicos.
Se prefiere la administración intravenosa o
parenteral, por ejemplo, administración subcutánea, intraperitoneal
o intramuscular. Los compuestos de esta invención son
particularmente valiosos en el tratamiento de sujetos mamíferos,
por ejemplo, seres humanos, para proporcionar profilaxis y/o
tratamiento neuroprotector. Normalmente, tales sujetos incluyen
aquellos afectados por enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis
lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y
enfermedad de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento
aquellos sujetos que padecen o con probabilidad de padecer
disfunciones del sistema nervioso que resultan de, por ejemplo,
epilepsia o degeneración de las células nerviosas que es el
resultado de hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la
médula espinal o traumatismo cerebral o de la médula espinal. Tal
como se trató anteriormente, los candidatos típicos para el
tratamiento incluyen pacientes con infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, lesión cerebral o de la médula espinal, pacientes
que están sometiéndose a cirugía grave en la que la isquemia
cerebral o de la médula espinal es una complicación potencial y
pacientes tal como diversos que padecen síndrome de descompresión
debido a embolia gaseosa en el torrente circulatorio.
Se apreciará que las cantidades preferidas
reales de compuestos activos usados en un tratamiento dado variarán
según el compuesto específico que esté utilizándose, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el
sitio particular de aplicación, etc. Las tasas de administración
óptimas para un protocolo de administración dado pueden
determinarse fácilmente por los expertos en la técnica usando
pruebas de determinación de dosificación convencionales realizadas
con respecto a las directrices anteriores. En general, una dosis
eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención,
particularmente cuando se usa(n) el/los compuesto(s)
más potente(s) de la invención, estará en el intervalo de
desde 0,01 hasta 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del
receptor por día, preferiblemente en el intervalo de desde 0,01
hasta 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por
día, más preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 4 miligramos por
kilogramo de peso corporal de receptor por día. La dosis deseada se
administra de manera adecuada una vez al día, o varias subdosis,
por ejemplo de 2 a 4 subdosis, se administran a intervalos
apropiados a lo largo del día u otro programa apropiado. Tales
subdosis pueden administrarse como formas farmacéuticas unitarias,
por ejemplo, que contienen desde 0,05 hasta 10 miligramos de
compuesto(s) de la invención, por dosificación unitaria,
preferiblemente desde 0,2 hasta 2 miligramos por dosificación
unitaria.
Los compuestos de la invención también serán
útiles como aceleradores del caucho. Véase la patente
estadounidense número 1.411.713 para una discusión de aplicaciones
de aceleradores del caucho.
Los siguientes ejemplos no limitativos son
ilustrativos de la invención, en los que el ejemplo 2 es un ejemplo
de referencia no comprendido por la invención.
Se determinaron los puntos de fusión en tubos
capilares abiertos en un aparato Mel-Temp II y no
están corregidos. Los rendimientos son de productos aislados y no
se optimizaron. Los ^{1}H-RMN se ejecutaron en un
espectrofotómetro Varian Gemini de 300 MHz y los desplazamientos
químicos se notificaron en ppm (\delta) con respecto a la señal
residual del disolvente deuterado (CHD_{2}OD 3,30,
CDCl_{3} 7,26). Las determinaciones de pureza para HPLC se
llevaron a cabo usando un sistema de gradiente Beckman 126 con
detección de UV a 220 nm. Gradiente lineal de 30 minutos: del 2 al
98% de CH_{3}CN en H_{2}O (TFA al 0,1%) Columna: Ultrasphere
ODS (AC-2) 5 mm 4,6 X 250 mm con precolumna
C-18, tasa de flujo 1 ml/min.
Parte
I
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cianamida (1,05 g, 0,025
mmol) en 25 ml de hidróxido de sodio (10%) se añadió lentamente a
una disolución de cloruro de 4-metilbenzoílo (3,3
ml, 0,025 mmol) en éter (8 ml) . Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se enfrió la mezcla
de reacción en un baño con hielo y se acidificó con ácido
clorhídrico (10%) hasta pH 2. Se filtró el sólido blanco separado,
se lavó con agua, después con hexanos y se secó a alto vacío para
dar la N-(4-metilbenzoil)cianamida (3,4 g);
p.f. 140-142ºC (p.f. según la bibliografía
149-150ºC); pureza del 88% para HPLC;
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,42 (s, 3H,
CH_{3}), 7,38 (d, 2H, ArH), 7,78 (d, 2H, ArH).
Parte
II
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Una mezcla de
N-(4-metilbenzoilcianamida) (160 mg, 1 mmol) y
clorhidrato de 4-isopropilanilina (185 mg [preparada
a partir de 4-isopropilanilina y cloruro de
hidrógeno (1 M en éter)]) en tolueno (4 ml) se sometió a reflujo
durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente, se filtró el sólido blanco precipitado, se lavó con
tolueno y finalmente con hexanos para proporcionar el producto del
título, (268 mg, 78%); p.f. 208-210ºC; pureza del
99,3% (HPLC); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28
(2s, 6H, CH_{3}), 2,42 (s, 3H, Ar-CH_{3}), 3,02
(m, 1H, CH), 7,38 (d, 2H, ArH), 7,42 (m, 4H, ArH), 8,0 (d, 2H,
ArH).
\newpage
Parte
I
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A una disolución de cianamida (2,52 g, 0,06 mol)
en 24 ml de hidróxido de sodio (10%) se añadió lentamente a una
disolución de cloruro de 1-adamantancarbonilo (4 g,
0,02 mol) en éter (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo la mezcla de
reacción con éter y se enfrió la fase acuosa en un baño con hielo y
se acidificó con ácido clorhídrico (10%) hasta pH 2. Se filtró el
sólido blanco precipitado, se lavó con agua, después con hexanos y
se secó a alto vacío para dar la
N-(1-adamantancarbonil)cianamida (3,2 g,
78%); p.f. 164-166ºC (p.f. según la bibliografía
168-170ºC); pureza del 94% para HPLC;
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta
1,45-2,16 (m, 15H, CH_{2} y CH).
Parte
II
Una mezcla de
N-(1-adamantancarbonil)cianamida (200 mg,
0,88 mmol) y clorhidrato de indolina (155 mg [preparado a partir de
indolina y cloruro de hidrógeno (1 M en éter)]) en tolueno (4 ml)
se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, se filtró el sólido blanco
precipitado, se lavó con tolueno y finalmente con hexanos para
proporcionar el producto del título, (339 mg, 78%) ; p. f.
252-256ºC; Pureza del 99% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,65 (m, 15H,
CH_{2} y CH), 3,2 (t, 2H, ArCH_{2}), 4,2 (t, 2H, NCH_{2}),
7,25 (m, 1H, arH), 7,36 (m, 2H, ArH), 7,42 (m, 1H, ArH).
Parte
I
Se preparó este compuesto con un rendimiento del
83% mediante el método descrito en el ejemplo 2, parte I anterior
usando cloruro de fenilacetilo en lugar de cloruro de
adamantan-1-carbonilo.
Fenilacetilcianamida: un sólido blanco; pureza del 92% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,3 (s, 2H),
7,25-7,45 (m, 5H).
Parte
II
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se consiguió
mediante el método expuesto en el ejemplo 1, parte II anterior con
el uso de fenilacetilcianamida en lugar de
4-metilbenzoilcianamida y usando clorhidrato de
4-t-butilanilina en lugar de
clorhidrato de 4-isopropilanilina respectivamente.
Rendimiento del 69%; p.f. 182-186ºC; Pureza del 86%
(HPLC); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,38 (s,
9H, CH_{3}), 3,84 (s, 2H, CH_{2}), 7,3 (d, 2H, ArH),
7,3-7,45 (m, 5H, ArH), 7,6 (d, 2H, ArH).
Parte
I
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Se preparó este compuesto con un rendimiento del
73% mediante el método descrito en el ejemplo 2, parte I anterior
usando cloruro de 2-tiofencarbonilo en lugar de
cloruro de adamantan-1-carbonilo.
N-(2-tiofencarbonil)cianamida: un sólido
blanco; pureza del 96% (HPLC); ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 7,2 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H).
Parte
II
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se consiguió
mediante el método expuesto en el ejemplo 1, parte II anterior con
el uso de N-(2-tiofencarbonil)cianamida en
lugar de N-(4-metilbenzoilcianamida) y usando
4-bencilcianamida y usando clorhidrato de
4-benciloxianilina en lugar de clorhidrato de
4-isopropilanilina respectivamente. Rendimiento del
61%; p.f. 198-202ºC; Pureza del 93% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 5,18 (s, 2H,
CH_{2}), 7,18 (d, 2H), 7,22-7,4 (m, 6H), 7,44 (d,
2H), 7,9 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Parte
I
Una disolución de sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(6,9 g, 0,025 mol) en 30 ml de hidróxido de sodio (4%) se añadió
una disolución de cloruro de 4-metilbenzoílo (3,4 g,
0,022 mol) en éter (10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la
mezcla de reacción durante la noche y se filtró el sólido
precipitado, se lavó con agua, después con hexanos y se secó a alto
vacío.
N-(4-metilbenzoil)-S-metilisotiourea:
rendimiento 4,60 g (cuantitativo); pureza del 98% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,4 (s, 3H,
CH_{3}), 2,6 (s, 3H, SMe), 7,2 (d, 2H, ArH), 8,1 (d, 2H,
ArH).
Parte
II
Se añadió fenilbutilamina (0,75 ml, 4,75 mmol) y
trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) a una suspensión del derivado de
tiourea (1,04 g, 5 mmol), preparado en la parte I, en tolueno (10
ml). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite hasta
reflujo y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se filtró la base
libre separada tras el enfriamiento, se lavó con hexanos y se secó
para proporcionar el sólido (1,3 g).
Se disolvió la base libre (1,3 g) en metanol (30
ml) y diclorometano (25 ml) y se enfrió en un baño de agua con
hielo. Se añadió cloruro de hidrógeno (1 M en éter, 20 ml), se
agitó durante 30 minutos, se concentró a presión reducida.
Clorhidrato de
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina:
sólido blanco (1,43 g, 84%); p.f. 166-170ºC;
Pureza: 99% (HPLC) ; ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 1,74 (m, 4H, CH_{2}), 2,43 (s, 3H, CH_{3}), 2,69 (t,
2H, CH_{2}), 3,38 (t, 2H, CH_{2}), 7,2 (m, 5H, ArH), 7,4 (d,
2H, ArH), 7,9 (d, 2H, ArH).
Parte
I
\newpage
La síntesis de este compuesto se consiguió
mediante el método expuesto en el ejemplo 5, parte I anterior con
el uso de cloruro de 4-metoxibenzoílo en lugar de
cloruro de 4-metilbenzoílo.
N-(4-metoxibenzoil)-S-metilisotiourea:
sólido blanco (rendimiento del 83%); Pureza del 99% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,57 (s, 3H,
SCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 6,94 (d, 2H, ArH), 8,15 (d,
2H, ArH).
Parte
II
La preparación de este compuesto se llevó a cabo
mediante el método descrito en el ejemplo 5, parte II anterior
usando
4-metoxibenzoil-S-metilisotiourea
en lugar de
4-metilbenzoil-S-metilisotiourea.
Clorhidrato de
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina:
sólido blanco (55%); p.f. 172-174ºC; Pureza del 99%
(HPLC); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,74 (m,
4H, CH_{2}), 2,67 (t, 2H, CH_{2}), 3,37 (t, 2H, CH_{2}), 3,89
(s, 3H, OCH_{3}), 7,10 (d, 2H, ArH), 7,22 (m, 5H, ArH), 7,97 (d,
2H, ArH).
Parte
I
La síntesis de este compuesto se consiguió
mediante el método expuesto en el ejemplo 5, parte I anterior con
el uso de cloruro de 2-tiofencarbonilo en lugar de
cloruro de 4-metilbenzoílo.
N-(2-tiofencarbonil)-S-metilisotiourea:
sólido blanco (rendimiento del 73%); Pureza del 91,2% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2,76 (s, 3H,
SCH_{3}), 7,26 (m, 1H, ArH), 8,01 (d, 1H, ArH), 8,12 (d, 1H,
ArH).
Parte
II
La preparación de este compuesto se llevó a cabo
mediante el método descrito en el ejemplo 5, parte II anterior
usando
N-(2-tiofencarbonil)-S-metilisotiourea
en lugar de
4-metilbenzoil-S-metilisotiourea
y 2-feniletilamina en lugar de
4-fenilbutilamina respectivamente. Clorhidrato de
N-(2-tiofencarbonil)-N'-(2-feniletil)guanidina:
sólido blanco (58%); p. f. 198-200ºC; Pureza del 97%
(HPLC); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 3,00 (t,
2H, CH_{2}), 3,65 (t, 2H, CH_{2}), 7,2 (d, 1H, ArH), 7,28 (m,
5H, ArH), 7,97 (d, 2H, ArH).
Parte
I
Se preparó este compuesto siguiendo el método
descrito en el ejemplo 6, parte I anterior usando cloruro de
4-butoxibenzoílo en lugar de cloruro de
4-metoxibenzoílo.
N-(4-butoxibenzoil)-S-metilisotiourea:
sólido blanco (85%); Pureza del 95% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,0 (t, 3H,
CH_{3}), 1,50 (m, 2H, CH_{2}), 1,78 (m, 2H, CH_{2}), 2,56 (s,
3H, SCH_{3}), 4,03 (t, 2H, OCH_{2}), 6,93 (d, 2H, ArH), 8,14
(d, 2H, ArH).
Parte
II
La preparación de este compuesto se llevó a cabo
mediante el método descrito en el ejemplo 5, parte II anterior
usando
N-(4-butoxibenzoil)-S-metilisotiourea
en lugar de
4-metilbenzoil-S-metilisotiourea
y 3-(2-aminoetil)indol (triptamina) en lugar
de 4-fenilbutilamina respectivamente. Clorhidrato de
N-(4-butoxibenzoil)-N'-[2-(indol-3-il)etil]guanidina:
sólido (rendimiento del 28%); p.f. 158-162ºC;
Pureza del 95% (HPLC); ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,99 (t, 3H, CH_{3}), 1,49 (m, 2H, CH_{2}), 1,76 (m,
2H, CH_{2}), 3,28 (t, 2H, CH_{2}), 3,69 (t, 2H, CH_{2}), 4,05
(t, 2H, CH_{2}), 7,04 (m, 4H, ArH), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H,
ArH), 7,56 (d, 1H, ArH), 7,86 (d, 2H, ArH).
Parte
I
Una mezcla de 4-metilbenzamida
(1,35 g, 0,01 mol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), disulfuro
de carbono (3 g, 0,039 mol) y yoduro de metilo (4,5 g, 0,032 mol) e
hidruro de sodio (0,85 g, dispersión al 60% en aceite, 0,02 mol) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla
de reacción sobre hielo, se extrajo acetato de etilo (3 X 30 ml),
se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un aceite. Éste
solidificó en reposo y cristalizó en hexanos como cristales
amarillos brillantes (0,8 g); p.f. 57-59ºC (según la
bibliografía 60-61ºC); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,40 (s, 3H, Ar-Me), 2,57 (s,
6H, SMe), 7,25 (d, 2H, ArH), 7,98 (d, 2H, ArH).
Parte
II
Una mezcla de ditiolato de dimetilo (240 mg,
mmol, preparado como en la parte I) y fenibutilamina (150 mg, mmol)
en etanol (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Se concentró la mezcla de reacción y se evaporó conjuntamente de
manera repetida el aceite obtenido con diclorometano, tras lo cual
se separó un sólido. Se trituró este sólido con hexanos, se filtró
y se secó.
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)-S-metiltiourea:
sólido blanco (80 mg); ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,85 (m, 4H, CH_{2}), 2,38 (s, 3H, ArMe), 2,61 (s y t,
5H, CH_{2} y Sme), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 7,2 (m, 5H, ArH), 7,28
(d, 2H, ArH), 8,12 (d, 2H, ArH).
Parte
III
Una disolución de
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)-S-metiltiourea
(80 mg, preparada como en la parte II) en 5 ml de metilamina (2 M
en metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Tras
la eliminación del disolvente, se disolvió el residuo en metanol (3
ml), y se añadió una disolución etérea de cloruro de hidrógeno (5
ml). Se filtró el sólido separado, se lavó con éter y se secó.
Sólido amarillo pálido (50 mg); Pureza: 93% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,71 (m, 4H,
CH_{2}), 2,40 (s, 3H, ArCH_{3}) , 2,65 (t, 2H, CH_{2}), 3,05
(s, 3H, NMe), 3,4 (t, 2H, CH_{2}), 7,13 (m, 5H, Ar), 7,35 (d, 2H,
ArH), 7,82 (d, 2H, ArH).
Parte
I
Una mezcla de clorhidrato de bencilamina (4,3 g,
0,03 mol) y cianamida (1,3 g, 0,031 mol) en xilenos (15 ml) se
calentó hasta reflujo durante 6 horas. Tras la concentración, se
trituró la mezcla de reacción con éter y se filtró el sólido
separado y se cristalizó en metanol para proporcionar un sólido
incoloro (2,38 g); pureza: 96,8% (HPLC); ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 4,41 (s, 2H, CH_{2}),
7,32-7,37 (m, 5H, Ar).
Parte
II
A etóxido de sodio [preparado haciendo
reaccionar sodio (60 mg, 2,61 mmol) y etanol anhidro (5 ml)] se le
añadió clorhidrato de bencilguanidina (580 mg, 3,12 mmol) y se
sometió a reflujo en un baño de aceite durante 1 hora. Se enfrió la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtraron los
materiales insolubles. Se añadió
2,6-diclorofenilacetato de metilo (285 mg, 1,3 mmol)
(CH_{3} (C=O) CH_{2} (2, 6,
-di-ClC_{6}H_{3}) al filtrado y se sometió a
reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente,
se concentró la mezcla de reacción y se convirtió en la sal
clorhidrato mediante la adición de cloruro de hidrógeno (1 M en
éter) para proporcionar 310 mg de clorhidrato de
N-(2,6-diclorofenilacetil)-N'-bencilguanidina
como un sólido blanco, pureza del 89,3% (HPLC);
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 4,38 (s, 4H,
CH_{2}), 7,32-7,41 (m, 8H, Ar).
La potencia in vivo de los compuestos de
la invención se muestra a modo de ejemplo mediante los datos
resumidos en la tabla I a continuación y se obtiene siguiendo el
siguiente protocolo.
Los compuestos se sometieron a prueba para
determinar su eficacia en la prevención de convulsiones en ratones
DBA/2 que tienen una sensibilidad única frente a la estimulación
auditiva. La exposición a sonidos intensos de frecuencia alta puede
desencadenar actividad convulsiva en estos animales. Esta
sensibilidad se desarrolla desde el día 12 tras el nacimiento y
alcanza un máximo en aproximadamente el día 21 y disminuye
lentamente a medida que el animal envejece. La respuesta inusual a
la estimulación auditiva en esta cepa de ratón se cree que es
debida a una combinación de mielinización temprana (lo que provoca
un umbral de excitación inusualmente bajo) y un desarrollo
retardado de mecanismos de inhibición.
Los ratones se inyectaron por vía
intraperitoneal con el compuesto especificado en la tabla I a
continuación o con control de vehículo, 30 minutos antes de
colocarse en una campana y activar el estímulo auditivo (onda
sinusoidal de 12 KHz a 110-120 db). Las dosis
administradas se especifican en la tabla I como miligramos de
compuesto por kilogramo de peso corporal del ratón. Se dejó
activado el estímulo auditivo durante 60 segundos y se
cronometraron y registraron las reacciones de los ratones. El
porcentaje de inhibición se determinó con referencia a los
controles de vehículo. Los resultados se muestran en la tabla I a
continuación. Todos los compuestos se sometieron a prueba en forma
de sal de HCl.
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Claims (15)
1. Un compuesto seleccionado de:
N-(4-metilbenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(2,5-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(fenilacetil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metilguanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(adamantan-l-carbonil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(adamantan-1-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(2,5-dibromofenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-metil-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-yodofenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-metil-N'-(3-metiltiofenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(furan-2-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)-N'-metilguanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(1-naftil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(piridin-3-carbonil)-N'-(4-terc-butilfenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-benciloxifenil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(4-isopropoxifenil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(3-fenoxipropil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(3,4-diclorobenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-clorobenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofeniletil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxibencil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(1-naftilmetil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-fenetil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-(4-clorofenil)etil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(2-(3-indol)etil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-(3-indol)etil)guanidina;
N-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(1-naftoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(bencil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(2-feniletil)guanidina;
N-(tiofen-2-carbonil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(ciclohexil)-N''-metilguanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)-N''-metilguanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(4-fenilbutil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(2-isopropilfenil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina;
N-(2-metilbenzoil)-N'-(3-fenilpropil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenoxipropil)guanidina;
N-(4-butoxibenzoil)-N'-(5-fenilpentil)guanidina;
N-(4-metilbenzoil)-N'-(2-fenoxietil)guanidina;
N-(4-metoxibenzoil)-N'-(2-fenoxietil)guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-[(2-benciltio)etil]guanidina;
N-(4-etoxibenzoil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de dichos
compuestos.
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de una enfermedad de degeneración de los nervios en
un mamífero.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un
mamífero.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, síndrome de Down o enfermedad de Korsakoff, parálisis
cerebral o epilepsia en un mamífero.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento o la prevención de la muerte o degeneración de las
células nerviosas en un mamífero.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
muerte o degeneración de las células nerviosas está asociada con
hipoxia, hipoglucemia, isquemia cerebral o de la médula espinal,
isquemia retiniana o traumatismo cerebral o de la médula
espinal.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de
accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de un mamífero que padece o susceptible de
traumatismo cerebral o de la médula espinal.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de dolor
incluyendo dolor crónico o dolor neuropático, necropatía
periférica, migrañas, zóster, vómitos, síntomas de abstinencia
narcótica o demencia asociada a la edad.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso
en el tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de
flujo sanguíneo o suministro de nutrientes disminuido al tejido
retiniano o nervio óptico, o isquemia o traumatismo retiniano, o
lesión del nervio óptico, o glaucoma.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la preparación de una composición farmacéutica para su uso
en el tratamiento de un mamífero que padece o es susceptible de
deficiencias neurológicas posquirúrgicas o deficiencias
neurológicas asociadas con paro cardiaco.
12. Uso de una cantidad eficaz de un antibiótico
aminoglucósido y un compuesto según la reivindicación 1 para la
preparación de una composición farmacéutica para su uso en el
tratamiento de una infección en un mamífero.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que
la infección es de una bacteria Gram negativa o una bacteria Gram
positiva.
14. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 2-13, en el que el mamífero es un
ser humano.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según
la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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