ES2254915T3 - Derivados de compuestos aza-espiro para el tratamiento de dolores. - Google Patents
Derivados de compuestos aza-espiro para el tratamiento de dolores.Info
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Abstract
Composición farmacéutica para la administración por vía oral que comprende la 1, 3-diaza-espiro[4, 5]decano- 2, 4-ditiona o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como por lo menos una sustancia coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de compuestos
aza-espiro para el tratamiento de dolores.
Los dolores neuropáticos son una forma difícil de
tratar de dolores crónicos, que son provocados por lesiones o
enfermedades del sistema nervioso periférico y/o central y que
responden sólo de mala manera a los analgésicos tradicionales.
A causa de las similaridades en la patofisiología
de la epilepsia y de un dolor neuropático se aprovechan para el
tratamiento de un dolor neuropático en los últimos tiempos en grado
creciente sustancias activas anticonvulsivas. Un ejemplo de esto es
el gabapentin, que ha sido autorizado ya desde hace mucho tiempo
como agente antiepiléptico, pero que en época reciente ha adquirido
también cada vez más importancia en el tratamiento de un dolor
neuropático (Tremont-Lukats, Drugs 60, 2000, 1029;
Block, Nervenartz 72, 2001, 69).
Aún cuando el mecanismo del efecto del gabapentin
todavía no ha sido totalmente explicado, el gabapentin, mediante su
influencia sobre la transmisión glutaminérgica/GABA-érgica y su
influencia sobre los canales de calcio, tiene un amplio espectro de
acciones, que se extiende desde el tratamiento de la epilepsia
pasando por estados dolorosos neuropáticos y de otros tipos, tales
como p. ej. un dolor de migraña (Block, Nervenarzt 72, 2001, 69) o
un dolor muscular y del esqueleto (documento de patente europea EP
1.047.414), hasta llegar al tratamiento de depresiones (documento
EP 552.240), de enfermedades neurodegenerativas (EP 446.570), de
estados de angustia y pánico (documento EP 804.182) o de manías
(documento 825.857).
Una desventaja del gabapentin es la formación de
la tóxica lactama de gabapentin
(2-aza-espiro[4.5]decan-3-ona)
al almacenarlo, y la dificultad, vinculada con este hecho, de
preparar formulaciones estables de gabapentin.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 99/25683 se propone un gran número de compuestos
de pirrolidona sustituidos en posición 4, que también comprenden
compuestos aza-espiro tales como la lactama de
gabapentin, para el tratamiento de enfermedades, que están
acompañadas por niveles aumentados de glutamato, tales como p. ej.
la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la ALS (de Amyotrophic
Lateral Sclerosis = esclerosis lateral amiotrófica) o la enfermedad
de Parkinson. En un modelo in vitro se muestra la actividad
de la lactama de gabapentin en isquemias y en la reducción del nivel
de glutamato. Además, se demuestra el efecto neuroprotector de la
lactama de gabapentin en un modelo con ratas. A causa de la
toxicidad de la lactama de gabapentin, esto, sin embargo, no es
apropiado para la terapia en un ser humano. Además, en el caso del
documento WO 99/25683 no hay ninguna mención a que las pirrolidonas
reivindicadas sean apropiadas para el tratamiento de un dolor
neuropático.
En el documento de patente alemana DE 25.57.220
se describen derivados de la lactama de gabapentin, sustituidos en
N, para el tratamiento de la epilepsia y de trastornos cerebrales.
No se enseña la utilización en el caso de dolores.
Ciertos compuestos aza-espiro con
sustituyentes arilo para el tratamiento de dolores se describen en
los documentos EP 337.547, EP 687.268, EP 880.528,
EP-894.497, EP 906.315, EP 912.579, EP 929.554, EP
977.758 y EP 989.987. En estos documentos no se encuentra ninguna
mención a que también ciertos compuestos
desaril-aza-espiro tengan un
potencial analgésico.
El documento de solicitud de patente europea
EP-A 116.347 propone
1-aza-espiro[4.5]-decanos
y -undecanos sustituidos con amino para el tratamiento de dolores.
No se divulgan compuestos
2-aza-espiro ni compuestos
1,3-diaza-espiro.
OLDFIELD, en J. MED. CHEM. 8, 1965, 239 describe
cicloalcano-espiro-5'-hidantoínas
destinadas al tratamiento del dolor.
En la práctica clínica solamente pocas sustancias
activas se han acreditado como eficaces y apropiadas en el
tratamiento de dolores crónicos o neuropáticos, por lo que en esta
indicación sigue existiendo una gran necesidad de medicamentos
innovadores.
Por lo tanto, fue meta del presente invento poner
a disposición medicamentos alternativos para el tratamiento de un
dolor, en particular de un dolor crónico, crónico - inflamatorio y/o
neuropático.
En tal caso, se encontró de modo sorprendente que
compuestos aza-espiro derivados de la lactama de
gabapentin, tal como se reivindican, presentan una potencia
analgésica más fuerte que el gabapentin y que la lactama de
gabapentin, y al mismo tiempo muestran una toxicidad menor que la de
la lactama de gabapentin.
Los compuestos aza-espiro
conformes al invento, que son apropiados para el tratamiento
terapéutico, se denominan como sigue:
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-ditiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-diona.
Por lo tanto, es objeto del presente invento una
composición farmacéutica destinada a la administración por vía
oral, que comprende la
1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-ditiona
o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como por lo menos una
sustancia coadyuvante farmacéuticamente aceptable, así como la
utilización de la
1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-ditiona
o de un posible tautómero y/o de una sal farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de dolores, así como la utilización de una sustancia
seleccionada entre
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-ditiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-diona,
así como de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de un dolor crónico y/o
neuropático.
Los compuestos aza-espiro se
pueden presentar como una base libre o en forma de sales
farmacéuticamente aceptables, y en ambas formas son objeto del
invento.
Además, los compuesto aza-espiro,
dependiendo de los sustituyentes, pueden presentarse en diferentes
formas tautómeras, que eventualmente pueden ser estabilizadas
mediante la formación de sales. También son objeto del invento
estos tautómeros y sus sales.
Como sales farmacéuticamente aceptables entran en
cuestión todas las sales biocompatibles, que conservan ampliamente
las propiedades farmacológicas de las sustancias activas y no
provocan ningún efecto tóxico indeseado. Ejemplos de ellas son en
particular sales por adición de ácidos inorgánicos u orgánicos,
tales como p. ej. el hidrógeno-cloruro, el
hidrógeno-bromuro, ácido acético, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
succínico o ácido metano-sulfónico.
Además, está claro para un experto en la
especialidad que, dependiendo de los sustituyentes, los compuestos
aza-espiro pueden existir en una forma ópticamente
inactiva o activa. Por lo tanto, los enantiómeros puros, al igual
que los racematos o compuestos ópticamente inactivos, se convierten
explícitamente en objeto del invento.
Un objeto adicional del invento lo constituyen
composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto
aza-espiro de las fórmulas que antes se han
descrito, así como por lo menos una sustancia coadyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Es manifiesto para un experto en la especialidad
que la formulación farmacéutica, dependiendo de la vía de
aplicación considerada, puede estar estructurada de una manera
diversa. Así, la formulación farmacéutica puede estar adaptada por
ejemplo para la administración por vía oral.
Correspondientes formulaciones y sustancias de
vehículo y respectivamente coadyuvantes farmacéuticas, apropiadas
para esto, tales como materiales de carga y relleno, agentes
disgregantes, agentes aglutinantes, agentes de deslizamiento,
estabilizadores, sustancias aromatizantes, antioxidantes, agentes de
conservación, dispersantes o disolventes, tampones o electrólitos,
se conocen por un experto en la especialidad en el sector de la
tecnología farmacéutica, y se describen por ejemplo en obras
clásicas, tales como la de Sucker, Fuchs y Speiser
("Pharmazeutische Technologie" [Tecnología farmacéutica,
editorial] Georg Thieme, Stuttgart).
Los compuestos del invento, y las composiciones
farmacéuticas que contienen a éstos, se administran por vía oral y
pueden presentarse por ejemplo como cápsulas, tabletas, polvos,
granulados, grageas, o en una forma líquida.
En este caso, la formulación puede estar
estructurada como forma de administración que libera con rapidez,
cuando se desea una rápida iniciación del efecto, p. ej. en el caso
de un dolor agudo, y respectivamente agudo crónico penetrante o
bien neuropático. Correspondientes formulaciones orales se
describen, por ejemplo, en los documentos EP 159.237 o EP
1.126.821.
Si, por el contrario, se desea una liberación
prolongada, se aconseja una formulación con liberación retardada de
la sustancia activa. Correspondientes formulaciones orales son
asimismo conocidas a partir del estado de la
técnica.
técnica.
Un objeto adicional del invento son envases para
la venta, que comprenden por lo menos una formulación farmacéutica,
tal como antes se describe, así como unas instrucciones para su
utilización. Un envase para la venta de este tipo puede contener
también otros medicamentos. Por ejemplo, el envase para la venta
podría contener adicionalmente otro analgésico, un sedante, un
derivado de ergotamina, un antiemético, un antiflogístico o un
antidepresivo.
Sorprendentemente, los compuestos conformes al
invento muestran en ensayos farmacológicos comparativos una intensa
actividad en el ensayo con formalina, que es un ensayo in
vivo para la predicción de la actividad potencial de una
sustancia en el caso del tratamiento de un dolor crónico, o bien
crónico - inflamatorio y/o neuropático (Tjolsen y Herle, Handbook
Exp. Pharmacol. volumen 130, coordinadores de edición: Dickenson
& Besson, editorial Springer, 1997, página 6).
La Figura 1 y la Tabla 1 muestran las reacciones
de animales de ensayo a los 20 - 45 minutos después de una
administración por vía intraperitoneal de compuestos selectos. En
este contexto se escogieron en cada caso como dosificación máxima
unas concentraciones de los compuestos aza-espiro,
que están situadas en un factor de aproximadamente 2 por debajo de
la dosis tóxica, que se había determinado previamente en el ensayo
de IRWIN (Irwin, Psychopharmacologie [Psicofarmacología] 13
(1968) 222).
En este contexto las abreviaturas utilizadas en
la Figura 1 tienen los siguientes significados: SPM 10011
corresponde a la
1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
SPM 10013 corresponde a la
1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-ditiona.
SPM 10019 corresponde a la
1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona.
GBP significa gabapentin. En las leyendas se indica, en cada caso
entre paréntesis detrás de la designación de las sustancias, la
dosificación de estas sustancias en mg/kg de peso corporal.
Tal como se desprende de la Figura 1 y de la
Tabla 1, los compuestos conformes al invento tienen,
sorprendentemente, en el ensayo de formalina una potencia
significativamente más alta que el gabapentin y la lactama de
gabapentin, que se habían empleado como comparación.
Además, los efectos colaterales, que se iniciaban
por encima de las dosis tolerables máximas de los compuestos
conformes al invento (sedación, temblor, hipotermia) se manifestaron
como muchísimo menos graves que los de la GPL, con la que se podía
observar una importante tasa de letalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | Dosificación | Desviación media de la reacción dolorosa | ||
| (mg/kg) | frente a un testigo (%) | |||
| (x minutos después de la administración | ||||
| de formalina) | ||||
| 20-25' 30-35' 40-45' | ||||
| SPM 10011 | ||||
| Serie de mediciones 1 | 64 | -100 | -100 | -80 |
| (n=10) | 32 | -82 | -64 | -64 |
| 16 | -75 | -11 | -55 | |
| Serie de mediciones 2 | 64 | -100 | -100 | -97 |
| (n=10) | 16 | -84 | -21 | -34 |
| 4 | -64 | (+) | \pm0 | |
| SPM 10013 | ||||
| Serie de mediciones 1 | 64 | -98 | -95 | -78 |
| (n=10) | 32 | -82 | -60 | -30 |
| 16 | -60 | -14 | -49 | |
| SPM 10019 | 32 | -52 | \pm0 | -40 |
| (n=10) |
| Compuesto | Dosificación | Desviación media de la reacción dolorosa | ||
| (mg/kg) | frente a un testigo (%) | |||
| (x minutos después de la administración | ||||
| de formalina) | ||||
| 20-25' 30-35' 40-45' | ||||
| GPL | ||||
| Serie de mediciones 2 | 32 | -64 | -15 | -46 |
| (n=10) | 16 | -74 | -40 | -41 |
| 8 | -58 | -18 | -15 | |
| Serie de mediciones 1 | 32 | (+) | -10 | n.d. |
| (n=10) | 16 | (+) | (+) | n.d. |
| 8 | (+) | (+) | n.d. | |
| Morfium* | 8 | -87 | -95 | -88 |
| (+): aumento de la reacción dolorosa | n.d. = no determinado | |||
| *) valor medio de 9 series de mediciones |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos aza-espiro,
apropiados conforme al invento para la terapia, son por consiguiente
apropiados especialmente para el tratamiento de dolores, en
particular de dolores crónicos, crónicos - inflamatorios y/o
neuro-
páticos.
páticos.
Un objeto del invento es, por lo tanto, la
utilización de un compuesto aza-espiro de las
fórmulas
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-ditiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-diona,
así como de posibles tautómeros y/o
sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de dolores crónicos, crónicos
- inflamatorios y/o
neuropáticos.
Para la preparación de un agente analgésico, se
prefieren especialmente los compuestos aza-espiro,
que en el ensayo con formalina, tal como se describe en el Ejemplo
7, en por lo menos uno de los intervalos de tiempo de ensayo,
preferiblemente en por lo menos dos de estos intervalos
(20-25', 30-35',
40-45' después de la administración de formalina),
produce una desviación media de la reacción dolorosa de por lo menos
- 40%, preferiblemente de por lo menos - 50% o - 60%.
Por el concepto "desviación media de la
reacción dolorosa" se entiende en esta solicitud la desviación
relativa, que se establece cuando el tiempo promediado de la
reacción dolorosa de 10 animales, tratados con sustancias activas,
de una serie de ensayos, tal como se describen en el Ejemplo de
realización 7, se compara en un período de tiempo definido
(20-25', 30-35' ó
40-45' después de una inyección de formalina) con el
tiempo promediado de la reacción dolorosa de 10 animales testigos
tratados con un vehículo. Una reducción de la reacción dolorosa se
indica en tal caso en tantos por ciento negativos.
Los medicamentos que contienen los compuestos
aza-espiro conformes al invento, se pueden utilizar
fundamentalmente para el tratamiento de diferentes formas de
dolores, tales como p. ej. dolores de migraña, dolores del
esqueleto y musculares, etc. Sin embargo, los medicamentos que
contienen los compuestos aza-espiro, conformes al
invento, son especialmente apropiados para el tratamiento de dolores
crónicos, crónicos - inflamatorios y/o neuropáticos.
El dolor neuropático es una compleja enfermedad,
que con frecuencia puede aparecer como enfermedad secuela de
lesiones, infecciones, trastornos metabólicos y enfermedades
degenerativas del sistema nervioso. Ejemplos de síndromes de
dolores neuropáticos son dolores fantasmas, neuralgias
post-herpéticas después de un herpes zoster,
neuropatías diabéticas dolorosas, síndromes de dolores regionales
complejos, diferentes tipos de dolores de cáncer, dolores
neuropáticos en conexión con una esclerosis múltiple o con lesiones
de vías nerviosas mayores, la médula ósea o el tronco cerebral.
Tal como se desprende de la Figura 1, los
compuestos aza-espiro conformes al invento son
apropiados en particular para el tratamiento de un dolor crónico,
crónico -inflamatorio y/o neuropático.
0,65 g (5,0 mmol) de
1-(aminometil)-ciclohexanol, 1,2 g (5,5 mmol) de
dicarbonato de di-terc.-butilo
((Boc)_{2}O) y 0,611 g de
4-dimetilamino-piridina se
disolvieron en 50 ml de acetonitrilo y se agitaron durante una noche
a la temperatura ambiente. A continuación, se concentró totalmente
por evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en 20 ml de ácido
acético y se concentró de nuevo por evaporación rotatoria. El
residuo se recogió en 25 ml de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo
con 50 ml de tolueno.
Después de la eliminación del tolueno y de la
recristalización a partir de
metil-terc.-butil-éter, el producto precipitó en
forma de cristales incoloros, en forma de agujas.
El rendimiento fue de 15,5% del teórico
RMN (resonancia magnética nuclear) (CDCl_{3}):
159,97; 82,82; 51,32; 36,36; 24,64; 22,23.
4,3 g (33,3 mmol) de
1-(aminometil)-ciclohexanol y 8,16 g (41,2 mmol) de
N,N'-tiocarbonil-diimidazol
(técnico, al 90%) se disolvieron en 250 ml de diclorometano y se
dejaron reposar durante 1 hora a la temperatura ambiente. La tanda
se extrajo con 250 ml de ácido clorhídrico 1 M y la fase orgánica se
concentró totalmente por evaporación rotatoria.
El residuo total se recristalizó a partir de 40
ml de acetato de etilo. El producto cristalizó a la temperatura
ambiente. Con el fin de completar la cristalización, la tanda se
dejó reposar a -25ºC durante una noche. El material sobrenadante se
filtró con succión, los cristales se lavaron con 5 ml de
metil-terc.-butil-éter y se secaron en una estufa
de desecación en vacío a la temperatura ambiente.
El rendimiento fue de 4,4 g (77,2% del
teórico).
El punto de fusión se determinó, dando un valor
de 152,0ºC.
RMN (CDCl_{3}): 188,35; 90,64; 54,07; 35,50;
24,35; 22,29.
Una solución de 4,9 g (5,15 ml, 50 mmol) de
ciclohexano, 4,88 g (75 mmol) de cianuro de potasio y 14,4 g (150
mmol) de carbonato de amonio en 100 ml de etanol acuoso al 50%, se
agitó durante 24 horas a 65ºC en un baño de aceite. Luego, la
mezcla se diluyó con 300 ml de agua y se puso a reflujo durante 15
min. A continuación se enfrió a 0ºC y la mezcla se vertió en 300 ml
de una solución 6 N fría de ácido clorhídrico. El precipitado se
separó por filtración, se lavó con agua fría y se secó en una estufa
de desecación en vacío.
El rendimiento fue de 7,23 g (86%).
En una cromatografía de capa fina (en gel de
sílice Kieselgel 60, con una mezcla de n-heptano y
acetato de etilo 1/1; revelado con una solución diluida de
KMnO_{4}) se estableció un producto uniforme con un valor de
R_{f} de 0,24.
El punto de fusión se determinó, dando un valor
de 218,2ºC,
RMN (CD_{3}OD): 180,92; 158,87; 64,38; 34,58;
25,80; 22,45.
Una solución de 1 g (6,0 mmol) de la
1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
(véase el Ejemplo 3; difícilmente soluble) en 50 ml de tolueno se
mezcló bajo nitrógeno con 2,47 g del reactivo de Lawesson
(2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano)
y se llevó a reflujo durante 26 h bajo nitrógeno (a 115ºC). La
solución se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través
de lana de vidrio. El material filtrado se concentró y se purificó
por medio de una cromatografía de resolución súbita (en una mezcla
de heptano y acetato de etilo 9:1).
El rendimiento fue de 781 mg (65%).
En una cromatografía de capa fina (en gel de
sílice Kieselgel 60, con una mezcla de n-heptano y
acetato de etilo 1/1; revelado con una solución alcalina de
KMnO_{4}) se estableció un producto uniforme con un valor de
R_{f} de 0,94 (educto (= producto de partida): 0,31).
El punto de fusión se determinó, dando un valor
de 271ºC.
RMN (DMSO-d6): 212,19, 180,45,
77,41, 36,97, 24,68; 21,15.
A 1,6 g (9,5 mmol) de la
1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
(véase el Ejemplo 3) en 20 ml de dietil-éter se les añadieron a 0ºC
20 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en
dietil-éter. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente. A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC y se reunió con
3 ml de H_{2}O, con 2 ml de una solución al 15% de hidróxido de
sodio y con 5 ml de H_{2}O. La solución se mezcló con 80 ml de
etanol caliente y se filtró. El material filtrado se concentró por
evaporación rotatoria, se recogió en acetato de etilo y se filtró
de nuevo. La concentración del material filtrado por evaporación
proporcionó 1,2 g de un producto cristalino incoloro en un
rendimiento de 82%.
En una cromatografía de capa fina (en Kieselgel
60, con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo
1/1, revelado con una solución alcalina de KMnO_{4}) se
estableció un producto uniforme con un valor de R_{f} de
0,03.
El punto de fusión se determinó, dando un valor
de 221ºC.
RMN (CDCl_{3}): 163,12; 57,67; 51,96; 37,58;
25,03; 22,65.
Este compuesto se puede preparar primeramente
preparando la
1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona,
tal como se describe en el Ejemplo 5, y luego haciéndola reaccionar
con el reactivo de Lawesson, tal como se describe en el Ejemplo
4.
El ensayo se llevó a cabo tal como se ha descrito
por Wheeler-Aceto (Psychopharmacology 104, 1991,
35).
Ratones NMRI con un peso de 20-25
g se mantuvieron en condiciones controladas (a 22 \pm 2ºC, humedad
del aire 40-70%). 25 \mul de una solución al 5%
de formocarbonilo se inyectaron en la pata trasera, y a continuación
se midió en momentos definidos (20, 30, 40 minutos) en cada caso
durante 5 minutos, el período de tiempo de lamedura de las
patas.
La concentración no tóxica máxima posible, que se
puede emplear, de las respectivas sustancias de ensayo, se determinó
primeramente en el ensayo de IRWIN (Iewin, Psychopharmacologia 13,
1968, 222).
Las sustancias de ensayo se disolvieron luego
para el ensayo con formalina en una solución fisiológica de cloruro
de sodio con 0,5% de carboximetil-celulosa de sodio
y se midieron en cada caso en 1-3 dosificaciones,
que se habían aplicado por vía intraperitoneal 10 minutos antes de
la administración de la formalina. Como valor comparativo sirvió un
testigo con vehículo (10 ml/kg).
El ensayo se llevó a cabo a ciegas cada vez con
10 ratones por cada serie de ensayo. La evaluación se efectuó por
medio una comparación de los animales tratados con testigos con
vehículo en tres momentos diferentes. Para esto se determinó, en
cada caso para los 10 animales de una serie de ensayos por cada
periodo de tiempo, un valor medio para la reacción dolorosa y luego
se determinó la desviación relativa de los animales tratados con la
sustancia activa con respecto de los animales testigos para cada uno
de los tres diferentes períodos de tiempo. Una reducción media en
un 50% de la reacción dolorosa para los animales tratados se
establece, por consiguiente, cuando para un período de tiempo
definido (p. ej. 30-35' después de una inyección de
formalina) el período de tiempo de lamedura de la pata (promediado
a lo largo de los 10 animales de ensayo) se ha reducido en un 50%
con respecto a los animales no tratados. La significancia
estadística se determinó mediante un ensayo U de
Mann-Whitney.
Claims (3)
1. Composición farmacéutica para la
administración por vía oral que comprende la
1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-ditiona
o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como por lo menos una
sustancia coadyuvante farmacéuticamente aceptable.
2. Utilización de la
1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-ditiona
o de un tautómero posible y/o de una sal farmacéuticamente
aceptable para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de dolores.
3. Utilización de una sustancia, seleccionada
entre
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-oxa-3-aza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decan-2-ona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2-tiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-ditiona,
1-3-diaza-espiro(4,5)decano-2,4-diona
así como de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de un dolor crónico y/o
neuropático.
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