KR20240046184A - 치환된 트리사이클릭 아미드 및 이의 유사체의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 및/또는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 치료, 개선, 및/또는 방지하는데 사용될 수 있는 특정의 치환된 트리사이클릭 아미드를 제조하기 위한 합성 방법을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 7월 19일자로 출원된 미국 가 특허원 제63/223,297호에 대 대하여 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이 출원은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
B형 간염은 세계에서 가장 널리 퍼진 질환 중 하나로 국립 알레르기 및 전염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases; NIAID)에 의해 최우선 관심 분야로 지정되었다. 대부분의 개인은 급성 증상 후에 감염이 해결되지만 약 30%의 사례는 만성화된다. 전 세계적으로 3억 5천만명 내지 4억명이 만성 B형 간염을 앓고 있는 것으로 추산되며, 주로 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 간경화(cirrhosis) 및/또는 기타 합병증의 발생으로 인해 연간 50만명 내지 100만 명이 사망한다.
B형 간염 바이러스(HBV) DNA 폴리머라제(polymerase)를 억제하는 알파 인터페론(표준 및 페길화(pegylated))의 제제 2개와 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 유사체 5개(라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘 및 테노포비르)를 포함하는, 제한된 수의 약물이 현재 만성 B형 간염 관리용으로 승인되었다. 현재, 1차 치료 선택은 엔테카비르, 테노포비르 및/또는 페그인터페론 알파-2a이다. 그러나, 페그-인터페론(peg-interferon) 알파-2a는 치료받은 환자의 1/3에서만 바람직한 혈청학적 이정표를 달성하고 있으며 흔히 중증 부작용과 관련된다. 엔테카비르와 테노포비르는 강력한 HBV 억제제이지만, HBV 복제를 지속적으로 억제하기 위해 장기 또는 가능하게는 평생 투여가 필요하며, 궁극적으로 약물-내성 바이러스의 출현으로 인해 실패할 수 있다. 따라서, 만성 B형 간염에 대해 새롭고, 안전하며, 효과적인 치료법의 도입이 절실히 필요하다.
HBV는 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과에 속하는 비세포변성, 간 열대성 DNA 바이러스(noncytopathic, liver tropic DNA virus)이다. 전게놈성(pregenomic; pg) RNA는 HBV DNA의 역 전사 복제를 위한 주형(template)이다. 바이러스 DNA 폴리머라제와 함께, pg RNA를 뉴클레오캡시드로 캡시드화(encapsidation)하는 것은 후속 바이러스 DNA 합성에 필수적이다. pg RNA 캡시드화를 억제하면 HBV 복제를 차단하고 HBV 치료에 대한 새로운 치료학적 접근법을 제공할 수 있다. 캡시드 억제제는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 작용하는데: 예를 들어, 이는 캡시드 조립(capsid assembly)을 억제하고/하거나, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고/하거나, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못된 방향의(misdirected) 캡시드 조립을 촉진하고/하거나, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/하거나, RNA 캡슐화를 억제할 수 있다. 또한, 캡시드 억제제는, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 바이러스 DNA 합성, 이완된 환형 DNA(relaxed circular DNA; rcDNA)의 핵 내로의 이동, 공유결합적으로 폐쇄된 환형 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 발아(budding) 및/또는 방출과 같은 복제 공정 내 하나 이상의 다운스트림 이벤트(downstream event)에서 캡시드 기능을 억제함으로써 작용할 수 있다.
임상적으로, pg RNA 캡시드화의 억제 또는 보다 일반적으로 뉴클레오캡시드 조립의 억제는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 일 양태에서, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재의 의약에 내성이 없거나 효과를 보지 못하는 환자들의 하위집단(subpopulation)에게 선택사항(option)을 제공함으로써 현재의 의약을 보완할 수 있다. 다른 양태에서, 이의 뚜렷한 항바이러스 메카니즘을 바탕으로, pg RNA 캡슐화의 억제가 현재 사용 가능한 DNA 폴리머라제 억제제에 내성을 보이는 HBV 변이체에 대해 효과적일 수 있다. 여전히 다른 양태에서, pg RNA 캡시드화 억제제와 DNA 폴리머라제 억제제의 병용 치료요법(combination therapy)은 HBV 복제를 상승적으로(synergistically) 억제하고 약물 내성 발현을 방지함으로써, 만성 B 형 간염 감염에 대해 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
D형 간염 바이러스(Hepatitis D virus; HDV)는 HBV의 존재하에서만 증식할 수 있는 작은 환형의 엔벨로프된 RNA 바이러스(small circular enveloped RNA virus)이다. 특히, HDV는 스스로 증식하기 위해 HBV 표면 항원 단백질을 필요로한다. HBV 및 HDV 둘 다로 감염되면 HBV 단독 감염에 비해 더 중증의 합병증이 발생시킨다. 이러한 합병증은 급성 감염 시 간 부전(liver failure) 발생 가능성을 높히고 간경변으로 빠르게 진행시키며, 만성 감염 시 간암으로 발달할 가능성을 증가시키는 것이 포함된다. B형 간염과 함께 D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률(mortality)이 가장 높다. HDV의 전염 경로는 HBV의 전염 경로와 유사하다. 감염은 주로 HBV 감염 위험이 높은 개인, 특히 주사 약물 사용자 및 응고 인자 농축액(clotting factor concentrate)을 투여받는 개인으로 제한된다.
현재, 급성 또는 만성 D형 간염의 치료를 위해 이용가능한 효과적인 항바이러스 치료요법은 존재하지 않는다. 12 내지 18개월 동안 매주 인터페론-알파를 게공하는 것이 허가된 유일한 D형 간염 치료이다. 이러한 치료요법에 대한 반응은 제한적이어서, 환자의 약 4분의 1만이 치료요법 후 6개월째에 혈청 HDV RNA가 검출되지 않는다.
임상적으로, pg RNA 캡시드화의 억제, 또는 보다 일반적으로 뉴클레오캡시드 조립의 억제는 B형 간염 및/또는 D형 간염 치료를 위한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 일 양태에서, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재의 약물로부터 내성이 없거나 유리하지 않은 환자의 하위집단에 대한 선택사항을 제공함으로써 현재의 의약을 보완할 수 있다. 다른 양태에서, 이의 뚜렷한 항바이러스 메카니즘을 바탕으로, pg RNA 캡시드화의 억제는 현재의 이용가능한 DNA 폴리머라제에 대해 내성인 HBV 및/또는 HDV 변이체에 대해 효과적일 수 있다. 여전히 다른 양태에서, pg RNA 캡시드화 억제제와 DNA 중합효소 억제제의 병용 치료요법(combination therapy)은 HBV 및/또는 HDV 복제를 상승적으로 억제하고 약물 내성 출현을 방지하여, 만성 B형 간염 및/또는 D형 간염 감염에 대해 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
따라서, 당해 분야에는 대상체(subject)의 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용할 수 있는 신규 화합물의 확인에 대한 필요성이 존재한다. 특정 구현예에서, 신규 화합물은 HBV 및/또는 HDV 뉴클레오캡시드 조립을 억제한다. 다른 구현예에서, 신규 화합물은 HBV 및/또는 HBV-HDV에 감염된 환자, HBV 및/또는 HBV-HDV에 감염될 위험이 있는 환자, 및/또는 약물-내성 HBV 및/또는 HDV에 감염된 환자에서 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 대규모 배치(batch)를 제조할 수 있는 확장가능한 합성 반응식을 확인해야 할 필요성이 당해 분야에 추가로 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 해결한다.
간단한 요약
본 개시내용은, 일 양태에서, (S)-N-(8,9-디플루오로-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1-일)-5,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드(X), 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물(prodrug), 동위원소적으로 표지된 유도체(isotopically labeled derivative), 입체이성질체(예: 비제한적인 예에서, 이의 거울상이성질체 또는 임의의 혼합물, 예를 들어 비제한적인 예에서, 임의의 비율의 이의 거울상이성질체의 혼합물), 및/또는 호변이성질체(tautomer), 및 이의 임의의 혼합물을 제조하는 방법을 포함한다:
.
다른 양태에서, 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체, 입체이성질체, 및/또는 호변이성질체, 및 임의의 혼합물은 대상체에서 B형 간염(HBV) 및/또는 D형 간염(HDV) 감염 및 관련 상태를 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다.
개시내용의 상세한 설명
본 개시내용은 특정 양태에서, 대상체에서 B형 간염 바이러스(HBV) 및/또는 D형 간염 바이러스(HDV) 감염 및 관련 질환을 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용한 특정의 치환된 트리사이클릭 아미드 함유 화합물의 재현 가능한 멀티-그램 합성(multi-gram synthesis)을 허용하는 확장 가능한 합성 경로의 발견에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 바이러스 캡시드 억제제이다.
2021년 5월 13일자로 출원된 PCT 국제 출원번호 제PCT/US2021/032155호 및 2020년 5월 14일에 출원된 미국 가특허원 제63/024,559호의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 다음의 용어 각각은 본 섹션과 관련된 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법과 동물 약리학, 약학, 분리 과학, 및 유기 화학의 실험실 과정은 당해 분야에 잘-알려져 있고 일반적으로 사용된이다. 현재의 교시내용이 작동 가능하게 남아있는 한, 단계의 순서 또는 특정 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 섹션 제목의 임의의 사용은 문서 읽기를 돕기 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고; 섹션 제목과 관련된 정보는 해당 특수한 섹션의 내부 또는 외부에서 발생할 수 있다. 본 문서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 문서는, 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 이의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 출원에서, 요소 또는 구성요소가 인용된 요소 또는 구성요소의 목록에 포함 및/또는 이로부터 선택된다고 하는 경우, 요소 또는 구성요소는 인용된 요소 또는 구성요소 중 어느 하나일 수 있고 인용된 요소 또는 구성 요소 중 둘 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 기술된 방법에서, 동작은 시간적 또는 작동적 순서가 명시적으로 인요된 경우를 제외하고는 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 또한, 명시된 청구 언어가 특정 행위들이 별도로 수행된다고 인용하지 않는 한, 이러한 특정 행위는 동시에 수행될 수 있다. 예를 들어, X를 수행하는 청구된 행위와 Y를 수행하는 청구된 행위는 단일 작업 내에서 동시에 수행될 수 있으며, 생성되는 공정은 청구된 공정의 문자 영역 내에 속할 것이다.
본 문서에서, 용어, "하나"("a", "an") 또는 "그것"("the")은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 하나 또는 둘 이상을 포함하는 데 사용된다. 용어 "또는"은 달리 명시하지 않는 한, 비배타적인 "또는"을 지칭하는 데 사용된다. 기술 "A와 B 중 적어도 하나" 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"는 "A, B 또는 A와 B"와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 당해 분야의 통상의 기술자에게 이해될 것이며, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 변할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 양, 시간적 지속 시간, 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 "약"은 개시된 방법들을 수행하기에 적절하기 때문에 지정된 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1%의 변형을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 달리 기술하지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 안정한 단일 불포화되거나 또는 이중불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐(또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 상위 상동체 및 이성질체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용 그룹은 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 경우, 달리 기술되지 않는 한, 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같은, 지정된 수의 탄소 원자를 갖고 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(또는 이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체를 의미한다. 특정 예는 (C1-C3)알콕시, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 에톡시 및 메톡시이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미하고, 직쇄, 측쇄, 도는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. 구체적인 구현예는 (C1-C6)알킬, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되어, 달리 기술하지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 결합을 지닌 안정한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 비-제한적인 예는 에티닐 및 프로피닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "프로파르길릭"은 -CH2-C≡CH로 예시된 그룹을 지칭한다. 용어 "호모프로파르길릭"은 -CH2CH2-C≡CH로 예시되는 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화된 환을 지니고 방향족 특성, 즉 (4n+2)개의 탈국재화된(delocalized) π(파이) 전자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 'n'은 정수이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되어, 달리 기술하지 않는 한, 하나 이상의 한(전형적으로 1, 2 또는 3개의 환)을 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 환은 비페닐과 같이, 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 아릴 그룹은 또한 예를 들면, 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 아릴 그룹은 또한, 예를 들면, 하나 이상의 포화되거나 또는 부분 포화된 탄소 환(예컨대: 비사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 또는 인다닐)과 융합된 페닐 또는 나프틸 환을 포함하며, 이는 방향족 및/또는 포화되거나 또는 부분 포화된 환의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 알킬렌 쇄가 아릴 그룹에 부착된 작용 그룹, 예컨대, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐(또는 벤질)을 지칭한다. 구체적인 예는 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C6)알킬"은 아릴 그룹이 치환된 아릴-(C1-C6)알킬 작용 그룹을 지칭한다. 구체적인 예는 치환된 아릴(CH2)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 쇄가 헤테로아릴 그룹에 부착된 작용 그룹, 예컨대, -CH2CH2-피리딜을 지칭한다. 구체적인 예는 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 헤테로아릴 그룹이 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 작용 그룹을 지칭한다. 구체적인 예는 치환된 헤테로아릴-(CH2)-이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 쇄 탄화수소를 지칭하고(즉, C3-C6은 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 환 그룹을 포함하는 사이클릭 그룹을 지칭한다), 직쇄, 측쇄 또는 사이클릴 치환체 그룹을 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 환은 임의 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 비제한적 예는: 사이클로프로필, 2-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 2,3-디하이드록시사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 3,5-디클로로사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일, 데카하이드로아줄레닐; 비사이클로[6.2.0]데카닐, 데카하이드로나프탈레닐 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 비사이클릭 탄화수소 환을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.2]옥타닐 및 비사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없는 대상체의 건강 상태이고, 여기서 질환이 개선되지 않으면 대상체의 건강은 계속해서 악화된다.
본원에 사용된 바와 같은, 대상체에서 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 여기서 대상체의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 덜 유리한 건강 상태이다. 치료하지 않은 채 방치해도, 장애가 반드시 대상체의 건강 상태를 추가로 감소시키는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "할라이드"는 음전하를 띠는 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온은 플루로라이드(F-), 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-) 및 요오다이드(I-)이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 이르어진 직쇄 또는 측쇄의 일불포화되거나 또는 이불포화된 탄화수소 그룹이고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술되지 않는 한, 기술된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자ㄹ 이루어진 안정한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 나머지와 이것이 부착된 단편 사이를 포함하여 헤테로알킬 그룹의 어떠한 위치에도 위치할 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로알킬 그룹 내 최대 원위의(distal) 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 -OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH3 및 -CH2CH2S(=O)CH3를 포함한다. 예를 들면, -CH2NH-OCH3 또는 -CH2CH2SSCH3와 같이, 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 환을 포함할 수 있다. 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3 디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된, 안정한, 모노- 또는 멀티-사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릭 시스템은 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 본질적으로 방향족이거나 비방향족일 수 있다. 특정의 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
비-방향족 헤테로사이클의 예는 모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘 , 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클의 예는 인돌릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐), 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴(예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
앞서 언급한 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티(moiety)의 목록은 대표적인 것이며 제한적인 것이 아니다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "NMT"는 이하(Not More Than)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 개시내용 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고, 비교적 무독성인, 물질, 예를 들면, 담체 또는 희석제를 지칭하는데, 즉, 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 이것이 함유된 조성물의 구성성분 중 어느 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 개시 내에서 유용한 화합물을 대상체 내 또는 대상체로 운반하거나 수송함으로써 이것이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제(excipient), 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물(construct)은 하나의 장기, 또는 신체의 일부로부터, 다른 장기 또는 신체 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 개시내용 내에서 유용한 화합물을 포함하여, 제형의 다른 성분과 혼용되고 대상체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야만 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음을 포함한다: 슈가, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트라가칸스 분말; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스(suppository wax); 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화 알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열질이 없는 물(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 다른 비-독성 혼용 물질. 본원에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 개시내용 내에 유용한 화합물의 활성과 양립할 수 있고, 대상체에게 생리적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 개시내용 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 실시에 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 본원에 참고로 포함된, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 언어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산, 무기염, 유기산, 무기 염기, 용매화물(수화물 포함) 및 이들의 클래트레이트(clathrate)를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 무독성 산 및/또는 염으로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 화합물의 "약제학적 유효량", "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "방지하다", "방지하는" 또는 "방지"는 제제 또는 화합물의 투여가 개시된 시기에 이러한 증상이 진행되지 않은 대상체에서 질환 또는 상태와 관련된 증상의 발병을 피하거나 지연시키는 것을 의미한다. 질환, 상태 및 장애는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "특이적으로 결합한다(specifically bind, 또는 specifically binds)는 제1 분자가 제2 분자(예컨대, 특수한 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만 반드시 해당 제2 분자에만 결합하지는 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 및 "개체(individual)" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 사람 또는 비-사람 포유류 또는 조류를 지칭할 수 있다. 비-사람 포유동물은 예를 들면, 가축 및 애완동물, 예를 들면, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린(murine) 포유동물)을 포함한다. 특정의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
본원 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된 알킬", "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"은 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2 및 -NO2로 이루어지고, 특정의 구현예에서, 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2 및 -C(=O)OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 특정의 구현예에서, 할로겐, 알콕시, -OH로부터 독립적으로 선택된, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같은, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 지칭한다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 경우, 이러한 그룹의 환에 적용되는 용어 "치환"은 치환이 허용되는 어떠한 수준의 치환, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 어떠한 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 특정의 구현예에서, 치환체는 1개에서 4개 사이로 그 수가 다양하다. 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3 사이의 수에서 변한다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 2 사이의 수에서 변한다. 여전히 다른 구현예에서, 치환체는 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환체가 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹인 경우, 탄소 쇄는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
달리 주목하지 않는 한, 2개의 치환체가 함께 결합하여 명시된 수의 환 원자를 갖는 한을 형성하는 경우(예컨대, R2 및 R3가 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 환을 형성하는 경우), 환은 탄소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1 내지 3개)의 추가 헤테로원자를 가질 수 있다. 환은 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 임의로 치환될 수 있다.
치환체의 명칭에 용어 또는 그 접두사 어근 중 하나가 나타날 때마다, 이러한 명칭은 본원에 제공된 제한 사항을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두사 어근 중 어느 하나가 치환체의 명칭(예컨대, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 이러한 명칭은 "알킬" 및 "아릴" 각각에 대해 본원 다른 곳에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정의 구현예에서, 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 개시된다. 특히, 본 명세서는 이러한 그룹 및 범위의 구성원들의 각각의 개개 하위조합(subcombination))을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 제제 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체가 경험하는 질환 또는 상태의 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 특정 약어는 다음과 같다: cccDNA, 공유적으로 폐쇄된 환형 DNA; DMSO, 디메틸설폭사이드; HBsAg, HBV 표면 항원; HBV, B형 간염 바이러스; HDV, D형 간염 바이러스; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; LCMS, 액체 크로마토그래피 질량 분석법; NARTI 또는 NRTI, 역-전사효소(reverse-transcriptase inhibitor) 억제제; NMR, 핵 자기 공명; NtARTI 또는 NtRTI, 뉴클레오타이드 유사체 역-전사효소 억제제; pg RNA, 프레게놈성(pregenomic) RNA; rcDNA, 이완된 환형 DNA; RT, 체류 시간; sAg, 표면 항원; TLC, 박층 크로마토그래피.
범위: 본 개시내용 전체에 걸쳐, 본 개시내용의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 본 개시내용의 영역에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 범위에 대한 기술은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 이러한 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6의 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위와 그 범위 내의 개별 숫자(예: 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 6)를 구체적으로 개시한 것으로 간주하여야 한다. 예를 들어 "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 약 0.1% 내지 약 5% 뿐만 아니라 표시된 범위 내의 개별 값(예: 1%, 2%, 3%, 4%)과 하위-범위(예컨대, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)도 포함하는 것으로 해석하여야 한다. 기술 "약 X 내지 Y"는, 달리 나타내지 않는 한, "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 기술 "약 X, Y 또는 약 Z"는 달리 나타내지 않는 한, "약 X, 약 Y 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
합성
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 교시의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 방법 및 과정을 이용하여, 상업적으로 이용가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 쉽게 제조된 중간체로부터 본원에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용 그룹 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 과정은 관련 과학 문헌으로부터 또는 해당 분야의 표준 교재로부터 쉽게 얻을 수 있다.
전형적이거나 선호되는 공정 조건(예: 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 기술하지 않는 한, 다른 공정 조건도 사용할 수 있는 것으로 인식된다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특수한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자가 통상의 최적화 과정에 의해 결정할 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가는 본원에 기술된 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적으로 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 변화될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기술된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기공명분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예: UV-가시광선), 질량 분석법과 같은 분광학 수단, 또는 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 가스 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피를 통해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성과 적절한 보호 그룹의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학적 성질은, 예를 들면, 문헌: Greene, et al., Protection Groups in Organic Synesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 찾을 수 있으며, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기술된 반응 또는 공정은 유기 합성 분야의 기술자가 쉽게 선택할 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 어는점 내지 용매의 끓는점의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특수한 반응 단계에 따라 특수한 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 개시내용은, 화합물 (X)로도 또한 알려져 있는, (S)-N-(8,9-디플루오로-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1-일)-5,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체, 입체이성질체(예를 들면, 비제한적인 예에서, 거울상이성질체 또는 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어, 비제한적인 예에서, 임의의 비율의 거울상이성질체의 혼합물) 및/또는 호변이성질체 및 이들의 임의의 혼합물을 제조하는 방법을 포함한다:
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특정 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 동위원소적으로 표지된 유도체 및/또는 호변이성체는 반응식 1-2에 개괄된 비제한적인 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상업적으로 이용가능한 아릴 브로마이드(A)는 예를 들면, 2-단계 공정으로, 상응하는 이소크로메논(B)으로 전환될 수 있으며, 여기서 (A)는 전이 금속 촉매, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 구리(I) 염의 존재하에, 염기, 예를 들면, 알칼리 카보네이트의 존재하에 피란-3,5-디온과 반응시켜 케토-산 중간체(keto-acid intermediate)를 생성시키고, 이를 산-촉매된 폐환반응에 적용시켜 이소크로메논(B)을 생성할 수 있다.
이소크로메논(B)은 암모늄 염, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 수산화암모늄과 반응시켜 상응하는 이소퀴놀리논(C)을 제공할 수 있다.
이소퀴놀리논(C)은 예를 들면, 2-단계 공정에서 벤질아민(D)으로 전환시킬 수 있는데, 여기서 (C)는 루이스 산(Lewis acid), 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 티타늄(IV) 알콕사이드의 존재하에서 α-메틸 벤질아민과 반응시켜, 이민 중간체를 생성시키고, 이를 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 보로하이드레이트 시약, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, NaBH4를 사용하여 벤질아민(D)으로 환원시킬 수 있다.
벤질아민(D)은 산의 존재하에, 포름알데히드, 또는 포름알데하이드 공여체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 파라포름알데히드를 사용하여, 환원적 알킬화에 의해 벤질성 질소에서 메틸화시켜 이미늄 중간체를 생성시킬 수 있으며, 이는 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, NaBH(OAc)3(즉, STAB)를 사용하여 3차 아민(E)으로 환원시킬 수 있다.
3차 아민(E)은 Pd/C의 존재 하에, 적합한 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, H2를 사용하여 상응하는 메틸 아민(F)으로 환원적으로 절단할 수 있다.
산 클로라이드(H)는 카복실산(G)을 적합한 아실 염소화 시약, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 옥살릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(F) 및 화합물(H)은 염기, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 알칼리 카보네이트의 존재하에 커플링시켜, 화합물(X)을 제공할 수 있다.
특정의 구현예에서, 이소퀴놀리논(C)은 예를 들어, 2-단계 공정에서 벤질아민(D')으로 전환시킬 수 있으며, 여기서, (C)는 루이스 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 티타늄(IV) 알콕사이드의 존재 하에서 α-메틸 4-메톡시-벤질아민과 반응시켜 이민 중간체를 생성시키고고, 이를 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는,보로하이드라이드, 예를 들면, NaBH4를 사용하여 벤질아민(D')으로 환원시킬 수 있다.
4-메톡시-벤질아민(D')은 산의 존재 하에서, 포름알데히드, 또는 포름알데히드 공여체, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 파라포름알데히드를 사용하여 환원적 알킬화에 의해 벤질성 질소에서 메틸화시켜 이미늄 중간체를 생성시킬 수 있고, 이는 환원제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, NaBH(OAc)3(즉, STAB)를 사용하여 3차 아민(E')으로 환원시킬 수 있다.
[반응식 1]
3차 아민(E')은 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 상응하는 메틸 아민(F)으로 분해시킬 수 있다. 특정의 구현예에서, (E')에서 (F)로의 절단은 트리알킬실란, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 트리에틸실란을 추가로 포함한다.
특정의 구현예에서, 화합물 (X)는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 화합물 (F) 및 화합물 (H)로부터 제조할 수 있다.
[반응식 2]
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있으며, 각각의 입체중심은 (R)- 또는 (S)-구조(configuration)로 독립적으로 존재할 수 있다. 특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 광학 활성 또는 라세믹 형태로 존재한다. 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 치료학적으로 유용한 특성을 갖는 라세믹, 광학 활성, 레지오이성질체(regioisomeric) 및 입체 이성질체 형태 또는 이의 조합을 포함한다. 광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예를 들면, 비-제한적 예로써, 재결정화 기술을 이용한 라세믹 형태의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리로 달성된다. 라세미세 화학식으로 본원에 예시된 화합물은 2개의 거울상이성질체 또는 이들의 임의의 혼합물 중 하나, 또는 2개 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 부분입체이성질체 또는 이의 임의의 혼합물을 추가로 나타낸다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 인용된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하고 이에 한정되지는 않는다. 특정의 구현예에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 화학적 안정성을 제공한다. 동위원소적으로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 사용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 수단, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 화학단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지 또는 화학발광성 표지에 의해 표지된다.
본원에 제공된 구현예 모두에서, 적합한 임의의 치환기의 예는 청구된 개시내용의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 개시내용의 화합물은 본원에 제공된, 치환체, 또는 치환체의 조합 중 어느 것도 함유할 수 있다.
염
본원에 기술된 화합물은 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 본 개시내용에 포함된다. 용어 "염"은 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 유리산 또는 염기의 부가염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용 분야에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그럼에도 불구하고 약제학적으로 허용되지 않는 염은 예를 들면, 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 공정과 같은, 본 개시내용의 실시에서 유용성을 갖는, 특성, 예를 들면, 높은 결정화도를 가질 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 설페이트, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산 및 인산(예를 들면, 인산수소 및 인산이수소)을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid)(또는 파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 본 개시내용의 어떠한 화합물과 관련하여도 1몰, 1몰 이상 당량의 산 또는 염기의 분획(fraction)으로 구성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 암모늄 염 및 금속 염, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기성 아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에킬렌디아민, 메글루민(또는 N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 이러한 염 모두는 예를 들면, 적절한 산 또는 염기와 화합물을 반응시킴에 의해 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
병용 요법
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 방법 내에서 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가 제제와 함께 유용하다. 이러한 추가 제제는 본원에 확인된 화합물 또는 조성물, 또는 HBV 및/또는 HDV 감염의 증상을 치료, 방지 또는 감소시키는 것으로 알려진 화합물(예컨대, 상업적으로 이용 가능한 화합물)을 포함할 수 있다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가 제제의 비-제한적인 예는: (a) 역전사효소 억제제; (b) 캡시드 억제제; (c) cccDNA 형성 억제제; (d) RNA 탈안정화제(destabilizer); (e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머 뉴클레오타이드; (f) 체크포인트 억제제(예컨대, PD-L1 억제제)와 같은 면역자극제; (g) HBV 유전자 전사에 대해 표적화 하는 GalNAc-siRNA 접합체; (h) 치료학적 백신을 포함한다.
(a) 역전사효소 억제제
특정의 구현예에서, 역전사 효소 억제제는 역전사 효소 억제제(reverse-transcriptase inhibitor; NARTI 또는 NRTI)이다. 다른 구현예에서, 역전사 효소 억제제는 뉴클레오타이드 유사체 역전사 효소 억제제(nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitor; NtARTI 또는 NtRTI)이다.
보고된 역전사 효소 억제제는 엔테카비르, 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르, 및 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 아데포비르 디포복실, (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올(미국 특허 제8,816,074호에 기재되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함됨), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시클로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 및 암독소비르를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다,
보고된 역전사효소 억제제는 엔테카비르, 라미부딘, 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-푸리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
보고된 역전사 효소 억제제는 상기 언급된 역전사 효소 억제제의 공유 결합으로 결합된 포스포라미데이트 또는 포스포나미데이트 모이어티를 추가로 포함하나 이에 한정되지 않거나, 또는 예를 들면, 미국 특허 제8,816,074호, 미국 특허출원 공보 제US 2011/0245484 A1호 및 제US 2008/0286230A1호에 기술된 바와 같으며, 이러한 문헌 모두는 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
보고된 역전사 효소 억제제는 포스포라미데이트 모이어티, 예를 들면, 메틸((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-9H-푸린-9-일)사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는 뉴클레오타이드 유사체를 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 예를 들면, 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함하는, 개별 부분입체이성질체도 포함한다.
보고된 역전사 효소 억제제는 예를 들면, 테노포비르 알라페나미드와 같은 포스포나미데이트 모이어티를 포함하는 화합물 뿐만 아니라, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 미국 특허원 공개번호 제US 2008/0286230 A1호에 기술된 화합물을 추가로 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 입체 선택적 포스포라미데이트 또는 포스포나미데이트 함유 활성제를 제조하는 방법은 예를 들면, 미국 특허 제 8,816,074호 뿐만 아니라, 미국 특허원 공개번호 제US 2011/0245484 A1호 및 제US 2008/0286230 A1호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(b) 캡시드 억제제
본원에 기술된 바와 같이, 용어 "캡시드 억제제"는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 캡시드 억제제는 캡시드 조립을 억제하는 어떠한 화합물도 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않으며, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고/하거나, 과도한 캡시드 조립 또는 잘못지시된 캡시드 조립을 개선하고/하거나, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/미치거나, RNA(pgRNA)의 캡시드화(encapsidation)를 억제한다. 캡시드 억제제는 또한 복제 공정 내의 하류 이벤트(들)에서 캡시드 기능(예를 들면, 바이러스 DNA 합성, 완화된 원형 DNA(rcDNA)의 핵 내로의 수송, 공유결합적으로 폐쇄된 환형 DNA(covalently closed circular DNA; cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 버딩(budding) 및/또는 방출 등)을 억제하는 어떠한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 억제제는 예컨대, 본원에 기술된 검정을 사용하여, 측정된 바와 같은 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제한다. 특정의 구현예에서, 억제제는 바이러스 라이프 사이클의 rcDNA 및 하류 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 억제한다.
보고된 캡시드 억제제는 국제 특허원 공보 제WO 2013006394호, 제WO 2014106019호 및 제WO 2014089296호에 기재된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
보고된 캡시드 억제제는 또한 다음의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 다음의 문헌은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다: Bay-41-4109(참조: 국제 특허원 공보 제WO 2013144129)호, AT-61(국제 특허원 공보 제WO 1998033501호; King, et al, 1998, Antimicrob. Agents Chemother.42(12): 3179-3186), DVR-01 및 DVR-23(국제 특허원 공보 제WO 2013006394; 및 Campagna, et al, 2013, J. Virol.87(12): 6931).
또한, 보고된 캡시드 억제제는 미국 특허원 공보 제US 2015/0225355호, 제US 2015/0132258호, 제US 2016/0083383호, 제US 2016/0052921호 및 국제 특허원 공보 제WO 2013096744호, 제WO 2014165128호, 제WO 2014033170호, 제WO 2014033167호, 제WO 2014033176호, 제WO 2014131847호, 제WO 2014161888호, 제WO 2014184350호, 제WO 2014184365호, 제WO 2015059212호, 제WO 2015011281호, 제WO 2015118057호, 제WO 2015109130호, 제WO 2015073774호, 제WO 2015180631호, 제WO 2015138895호, 제WO 2016089990호, 제WO 2017015451호, 제WO 2016183266호, 제WO 2017011552호, 제WO 2017048950호, 제WO 2017048954호, 제WO 2017048962호, 제WO 2017064156호에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(c) cccDNA 형성 억제제
공유결합적으로 폐쇄된 환형 DNA(cccDNA)는 바이러스 rcDNA 로부터 세포 핵 내에서 생성되고, 바이러스 mRNA에 대한 전사 주형(template)으로서 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 용어 "cccDNA 형성 억제제"는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, cccDNA 형성 억제제는 캡시드 분해, 핵 내로의 rcDNA 진입, 및/또는 cccDNA로의 rcDNA의 전환을 억제하는 어떠한 화합물도 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 억제제는, 예컨대, 본원에 기술된 검정을 사용하여, 측정된 바와 같은 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제한다. 특정의 구현예에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 억제한다.
보고된 cccDNA 형성 억제제는 국제 특허원 공보 제WO 2013130703호에 기술된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 상기 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또한, 보고된 cccDNA 형성 억제제는 미국 특허원 공보 제2015/0038515 A1호에 일반적으로 및 구체적으로 기재되어 있는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 상기 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(d) RAN 탈안정화제
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RNA 탈안정화제"는 포유동물 세포 배양물 또는 살아있는(live) 사람 대상체에서 HBV RAN의 총량을 감소시키는 분자, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다. 비-제한적인 예에서, RNA 탈안정화제는 다음 HBV 단백질: 표면 항원, 코어 단백질, RNA 폴리머라제, 및 e 항원 중 하나 이상을 암호화하는 RNA 전사체(들)의 양을 감소시킨다. 특정의 구현예에서, RNA 탈안정화제는 포유동물 세포 배양물 또는 살아있는 사람 대상체에서 HBV RNA의 총량을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%까지 감소시킨다.
보고된 RNA 탈안정화제는 미국 특허 제8,921,381호에 기재된 화합물 뿐만 아니라 미국 특허원 공보 제2015/0087659호 및 미국 특허원 공보 제2013/0303552호에 기술된 화합물을 포함하고, 상기 공보 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또한, 보고된 RNA 탈안정화제는 국제 특허원 공보 제WO 2015113990호, 제WO 2015173164호, 제US 2016/0122344호, 제WO 2016107832호, 제WO 2016023877호, 제WO 2016128335호, 제WO 2016177655호, 제WO 2016071215호, 제WO 2017013046호, 제WO 2017016921호, 제WO 2017016960호, 제WO 2017017042호, 제WO 2017017043호, 제WO 2017102648호, 제WO 2017108630호, 제WO 2017114812호, 제WO 2017140821호, 제WO 2018085619호에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 상기 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드
HBV 게놈(genome)에 대해 표적화된 보고된 올리고머성 뉴클레오타이드는 Arrowhead-ARC-520을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다(참고: 미국 특허 제8,809,293호; 및 wooddell et al , 2013, molecular therapy 21(5): 973-985, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함됨).
특정의 구현예에서, 올리고머성 뉴클레오타이드는 HBV 게놈 중 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화하도록 설계될 수 있다. HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드는 또한 단리된, 이중 가닥의, siRNA 분자를 포함하지만, 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 센스 가닥 및 센스 가닥에 혼성화되는 안티센스 가닥을 포함한다. 특정의 구현예에서, siRNA는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화한다.
(f) 면역자극제
체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)
본원에 기술된 바와 같이, 용어 "체크포인트 억제제"는 면역계의 조절인자인 면역 체크포인트 분자를 억제할 수 있는(예컨대, 면역계 활성을 자극 또는 억제할 수 있는) 어떠한 화합물도 포함한다. 예를 들어, 일부 체크포인트 억제제는 억제성 체크포인트 분자를 차단함으로써, 면역계 기능, 예를 들면, 암 세포에 대한 T 세포 활성의 자극을 자극한다. 체크포인트 억제제의 비-제한적인 예는 PD-L1 억제제이다.
본원에 기술된 바와 같이, 용어 "PD-L1 억제제"는 직접적으로 또는 간접적으로 단백질 프로그래밍된 사망-리간드 1(protein Programmed Death-Ligand; PD-L1)의 발현 및/또는 기능을 억제할 수 있는 어떠한 화합물도 포함한다. 분화 274(CD274)또는 B7 동족체 1(B7-H1)의 클러스터(cluster)로 또한 공지된, PD-L1은 임신, 조직 동종이식체 이식, 자가면역 질환, 및 간염 동안 면역계의 적응성 암(adaptive arm)을 억제하는데 주요 역할을 하는 제1형 막관통 단백질(type 1 transmembrane protein)이다. PD-L1은 이의 수용체인, 억제성 체크포인트 분자 PD-1(이는 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포 상에서 발견된다)에 결합함으로써 면역계의 적응성 아암의 활성화 또는 억제를 조절한다. 특정의 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 발현 및/또는 기능을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90%가지 억제한다.
보고된 PD-L1 억제제는 하기 특허원 공보: 제US 2018/0057455호; 제US 2018/0057486호; 제WO 2017/106634호; 제WO 2018/026971호; 제WO 2018/045142호; 제WO 2018/11848호; 제WO 2018/119221호; 제WO 2018/119236호; 제WO 2018/119266호; 제WO 2018/119286호; 제WO 2018/121560호; 제WO 2019/076343호; 제WO 2019/087214호 중 하나에 인용된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이를 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(g) HBV 유전자 전사체에 대하여 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체
"GalNAc"는 N-아세틸갈락토사민의 약어이고,"siRNA"는 작은 간섭 RNA(small interfering RNA)의 약어이다. HBV 유전자 전사체를 표적화하는 siRNA는 본 개시내용의 실시에 유용한 GalNAc-siRNA 접합체 내에서 GalNAc에 공유결합된다. 이론에 얽매이려는 의도는 아니지만, GalNAc는 간세포 상의 아시알로당단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor)에 결합함으로써 HBV로 감염된 간세포에 대한 siRNA의 표적화를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. siRNA는 감염된 간세포에 진입하여 RNA 간섭의 현상으로 HBV 유전자 전사체의 파괴를 자극한다.
본 발명의 이러한 양태의 실시에 유용한 GalNAc-siRNA 접합체의 예는 공개된 국제 출원 제PCT/CA2017/050447호(2017년 10월 19일에 공개된, PCT 출원 공보 제WO/2017/177326호에 기재되어 있다)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
(h) 치료학적 백신
특정의 구현예에서, 치료학적 백신의 투여는 대상체에서 바이러스 질환의 치료를 위한 본 개시내용의 실시에 유용하다. 특정의 구현예에서, 바이러스 질환은 간염 바이러스이다. 특정의 구체예에서, 간염 바이러스는 B형 간염 바이러스(HBV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다. 특정의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
상승 효과(synergistic effect)는, 예를 들면, 시그모이드-Emax 방정식(Holdford & Schepiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), Lowewe additive의 방정식(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp Pathol Pharmacco.114: 313-326) 및 중간-효과 방정식(Chou & Talaray, 1984, Adv. Enzyme Regulator 22: 27-55)과 같은, 예를 들면, 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 지칭된 각각의 방정식은 실험 데이터에 적용되어 대응하는 그래프를 생성함으로써 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움을 준다. 본원의 다른 곳에서 지칭된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소보로그램 곡선(isobologram curve) 및 조합 인덱스 곡선(combination index curve)이다.
방법
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 방지하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 감염은 B 형 간염 바이러스(HBV)감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 방법은 치료학적 유효량의 본개시내용의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 조성물로 대상체에게 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체는 간염 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제(capsid inhibitor); cccDNA 형성 억제제; RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 면역자극제, 예컨대 체크포인트 억제제(예컨대, PD-L1 억제제); HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료학적 백신로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 공-투여(co-administeration)받는다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 작용제는 공제형화(coformulation)된다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 직접적으로 또는 간접적으로 바이러스 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 특정의 구현예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약제학적으로 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체는 HBV 감염을 치료하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 제제를 추가로 투여받는다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 제제는 역전사 효소 억제제; 캡시드 억제제; cccDNA 형성 억제제; RNA 탈안정화제; HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오타이드; 체크포인트 억제제(예컨대, PD-L1 억제제)와 같은 면역자극제; HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체; 및 치료학적 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제를 공-투여받는다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 제제는 공제형화된다.
특정의 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 사람이다.
약제학적 조성물 및 제형
본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하는 데 유용한, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어질 수 있거나, 또는 약제학적 조성물은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가 성분, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물은예를 들면, 당업계에 잘 공지된 바와 같은, 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 함께, 생리적으로 허용되는 염의 형태로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 방법을 실시하는데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 실시에 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 내 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료된 대상체의 실체(identity), 체격 및 상태에 따라, 및 추가로 조성물을 투여하여야만 하는 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 유용한 약제학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 흉막, 복막, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측(buccal), 눈(ophthalmic), 경막외(epidural), 경막내(intrathecal), 정맥내 또는 다른 투여 경로를 위해 적합하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법 내에서 유용한 조성물은 뇌, 뇌간, 또는 포유동물 또는 조류의 중추신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 다른 고려된 제형은 투사된 나노입자, 미소구체, 리포좀 제제, 코팅된 입자, 중합체, 접합체, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적-기본 제형(immunocologically-based formulation)을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 불용성 물질의 조작 및 이의 생체이용률 개선, 제어된 또는 지속된 방출 생성물의 개발, 및 균질한 조성물의 생성을 가능하게 하는, 약제학적 매트릭스(pharmaceutical matrix)의 일부이다. 예로서, 약제학적 매트릭스는 고온 용융 압출, 고체 용액, 고체 분산액, 크기 감소 기술, 분자 복합체(예를 들어, 사이클로덱스트린 등), 미세입자(microparticulate), 및 입자 및 제형 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 공정에서는 비정질(amorphous)또는 결정질(crystalline) 상이 사용될 수 있다.
투여 경로(들)는 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 치료되는 수의학적 또는 사람 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 수의 인자에 의존할 것이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 및 약제학의 분야에서 공지되거나 이후에 개발된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 연합하고, 이후에, 필요하거나 바람직한 경우, 생성물을 목적한 단일-용량 또는 다중-용량 단위로 성형 또는 패키징(packaging)하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "단위 용량(unit dose)"은 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로, 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 또는, 예를 들면, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 이러한 투여량의 편리한 분획과 동등하다. 단위 투여량 형태는 단일 일일 용량 또는 다수의 일일 용량 중 하나(예를 들어, 하루에 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 다수의 일일 투여량이 사용되는 경우, 단위 투여량 형태는 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 주로 사람에 대한 윤리학적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자는 이러한 조성물이 모든 종류의 동물에게 투여하기에 일반적으로 적합하다는 것을 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에 투여하기에 적합하도록 하기 위해 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학적 약리학자는, 단지 보통의, 임의의, 실험으로 이러한 변형을 설계 및 수행할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 사람 및 다른 영장류, 상업적으로 관련된 포유동물, 예를 들면, 소(cattle), 돼지(pig), 말(horse), 양(sheep), 고양이(cat), 및 개(dog)를 포함하는 포유동물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화한다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한, 약제학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올, 재조합 사람 알부민(예컨대, RECOMBUMIN®), 가용화된 젤라틴(예컨대, GELOFUSINE®), 및 다른 약제학적으로 허용되는 염 용액, 예를 들면, 포스페이트 및 유기산의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 및 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences(1991, Mack Publication Co, New Jersey)에 기술되어 있다.
담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 사람 알부민, 가용화된 젤라틴, 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살 등에 의해 달성할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 다가알콜, 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨이 조성물에 포함된다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물 속에 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
제형은 통상의 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 장관(transdermal enteral), 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 살균될 수 있고, 원하는 경우, 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제(preservative), 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치는 염, 착색제, 향미 및/또는 향-부여 물질(fragrance-conferring substance) 등과 혼합할 수 있다. 이는 또한 원하는 경우 다른 활성제, 예를 들어, 다른 진통제, 불안완화제(anxiolytic) 또는 수면제(hypnotic agent)와 조합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "추가 성분"은 약제학적 담체로서 사용될 수 있는, 하나 이상의 성분을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 2.0% 의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경 내의 오염물에 대한 노출의 경우에 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 개시내용에 따라 유용한 보존제의 예는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤즈, 이미두레아 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하나의 이러한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합이다.
조성물은 상기 화합물의 분해를 억제하는 산화방지제 및 킬레이트제(chelating agent)를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 0.3%의 예시적인 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 0.03중량% 내지 0.1중량%의 범위의 BHT이다. 킬레이팅제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 의 양으로 존재할 수 있다. 예시적인 킬레이팅제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 0.20중량%, 또는 0.02 중량% 내지 0.10중량%의 중량 범위 에데테이트 염(예를 들어, 이나트륨 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이팅제는 제형의 저장 수명에 해로울 수 있는 조성물 속의 금속 이온을 킬레이팅하는 데 유용하다. BHT 및 이나트륨 에데네이트가 각각 예시적인 항산화제 및 킬레이트제이지만, 일부 화합물의 경우, 다른 적합한 및 동등한 항산화제 및 킬레이팅제가 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이 치환될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클에서 활성 성분의 현탁액을 달성하기 에 편리한 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들면, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 유성 비히클은 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코쿠트 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 광물 오일, 예를 들면, 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 현탁제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 자극완화제(demulcent), 보존제, 완충제, 염, 풍미제, 착색제, 및 감미제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 공지된 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산, 알킬렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올, 알킬렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 유화제는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비-이온성 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 보존제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르브산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 감미제는, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린을 포함한다.
수성 또는 유성 용매 중 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 주요 차이는 활성 성분이 용매 속에 현탁되기보다는 용해된다는 것이다. 본원에 사용된 바와 같은,"유성(oily)" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하고 물보다 적은 극성 특성을 나타내는 것이다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기술된 각각의 성분을 포함할 수 있고, 현탁제는 반드시 용매 중의 활성 성분의 용해를 도울 필요가 없다는 것을 이해하여야 한다. 수성 용매는, 예를 들면, 물, 및 등장성 염수를 포함한다. 유성 용매는, 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르(oily ester), 에틸 알콜, 식물성 오일, 예들 들면, 아라키스, 올리브, 참깨, 또는 코코넛 오일, 분별된 식물성 오일, 및 광물 오일, 예를 들면, 액체 파라핀을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 제제의 분말 및 과립 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제형은 예를 들면, 정제를 형성하기 위해, 캡슐을 충전시키기 위해, 또는 수성 또는 유성 비히클을 여기에 첨가함으로써 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해, 사용된 대상체에 직접 투여될 수 있다. 이들 제형 각각은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 및 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면, 충전제 및 감미제, 풍미제 또는 착색제를 또한 이들 제제에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion) 또는 유중수형 에멀젼(water-in-oil emulsion)의 형태로 제조, 패키징 또는 판매될 수 있다. 유성 상은 올리브 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 광물 오일, 또는 이의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예를 들면, 천연 발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트라칸트, 천연-발생 포스파티드, 예를 들면, 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산과 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 에멀젼은 또한 예를 들어 감미제 또는 풍미제를 포함하는 추가의 성분을 함유할 수 있다.
화학 조성을 지닌 물질을 함침 또는 코팅하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 표면 상에 화학 조성물을 침착 또는 결합시키는 방법, 화학 조성을 물질의 합성 동안 물질의 구조(즉, 예를 들면, 생리적으로 분해가능한 물질을 사용하여) 내로 혼입하는 방법, 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 후속 건조하에 또는 후속 건조 없이 흡수성 물질 내로 흡수시키는 방법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 성분을 혼합하기 위한 방법은, 당해 분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 물리적 밀링(milling), 고체 및 현탁액 제형의 펠렛의 사용, 및 경피 패치 속에서의 혼합을 포함한다.
투여/투약
투여 요법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 제형은 질환 또는 장애의 개시 전 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 수개의 분할 투여량, 뿐만 아니라 엇갈린 투여량(staggered dosage)을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 용량을 연속적으로 주입할 수 있거나, 또는 볼루스 주입(bolus injection)할 수 있다. 추가로, 치료적 제형의 투여량은 치료학적 또는 예방학적 상황의 존재에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소시킬 수 있다.
환자, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람에 대한 본 개시내용의 조성물의 투여는 본원에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 투여량 및 시간 기간 동안 공지된 과정을 사용하여 수행할 수 있다. 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 치료학적 화합물의 유효량은 사용되는 특수한 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배설 속도; 치료의 지속시간; 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의료 이력, 및 의학 분야에 잘-공지된 유사 인자와 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여량 요법은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 수개의 분할 용량을 매일 투여할 수 있거나 또는 용량을 치료 상황의 존재에 의해 나타낸 바와 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 본 개시내용의 치료학적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비-제한적인 예는 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg의 체중/일이다. 당해 분야의 통상의 기술자는 관련 인자를 연구하여 과도한 실험 없이 치료학적 화합물의 유효량에 관한 결정을 이룰 수 있을 것이다.
화합물은 매일 수 회 빈번하게 동물에게 투여될 수 있거나, 또는 덜 빈번하게, 예를 들면, 1일 1회, 1주 1회, 2주 마다 1회, 1개월에 1회, 또는 심지어 덜 빈번하게, 예를 들면, 수 개월마다 1회 또는 심지어 1년 이하에 1회로 투여될 수 있다. 하루 당 투여된 화합물의 양은 비-제한적인 예에서, 매일, 격일 마다, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 또는 5 일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면,, 격일 마다 투여로, 1일 용량 당 5 mg이 월요일에 개시될 수 있고, 1일 용량 당 첫번째 후속적인 5 mg이 수요일에 투여되고, 1일 용량 당 두번째 후속 5 mg이 금요일에 투여되는 등이다. 용량의 빈도는 당업자에게 용이하게 명백하며, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 및 동물의 유형 및 연령과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다수의 인자에 의존한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성 없이, 특수한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변화시킬 수 있다.
당해 분야에서 통상의 지식을 가진, 의사, 예컨대, 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료학적 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준으로 약제학적 조성물에 사용되는 본 개시내용의 화합물의 용량을 시작할 수 있다.
특수한 구현예에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 비히클과 연합하여 원하는 치료학적 효과를 생산하도록 계산된 예정된 양의 치료학적 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 투여량 단위 형태는 (a) 치료학적 화합물의 고유 특성 및 달성될 특수한 치료학적 효과, 및 (b) 환자에서 질환 또는 장애의 치료를 위한 이러한 치료학적 화합물을 배합/제형화하는 당해 분야에서의 고유의 한계에 의해 직접적으로 좌우된다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 1일 이상 당 1 내지 5회 범위의 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 1일마다 1회, 2일마다 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회 내지 1주마다 1회, 및 2주마다 1회를 포함하나, 이에 한정되지 않는 투여량의 범위에서 환자에게 투여된다. 본 개시내용의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료될 질환 또는 장애, 성별, 전체 건강, 및 다른 인자을 포함하나, 이에 한정되지 않는 많은 요인에 따라 대상체 별로 상이할 것임을 당업자는 쉽게 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 개시내용은 임의의 특수한 투여량 요법에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하며, 임의의 환자에게 투여될 정확한 투여량 및 조성은 환자에 대한 모든 다른 인자를 고려하는 집도 의사에 의해 결정될 것이다.
투여하기 위한 본 개시내용의 화합물은 약 1 μg 내지 약 7,500 mg, 약 20 μg 내지 약 7,000 mg, 약 40 μg 내지 약 6,500 mg, 약 80 μg 내지 약 6,000 mg, 약 100 μg 내지 약 5,500 mg, 약 200 μg 내지 약 5,000 mg, 약 400 μg 내지 약 4,000 mg, 약 800 μg 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분의 범위 내에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 용량은 약 0.5 μg 내지 약 5,000 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물에 사용된 본 개시내용의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분이다.
특정의 구현예에서, 본 개시내용은 단독으로 또는 제2의 약제학적 제제; 및 상기 화합물을 사용하여 환자에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 방지 또는 감소시키는 설명서와 함께, 본 개시내용의 화합물의 치료학적 유효량을 보유하는 용기(container)를 포함하는 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것이다
용어 "용기"는 약제학적 조성물을 보유하거나 안정성 또는 물 흡수를 관리하기 위한 임의의 리셉터클(receptacle)을 포함한다. 예를 들면, 특정의 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물, 예를 들면, 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 분말 또는 이중 챔버(chamber) 속에 존재하는 동결건조된 제형을 함유하는 패키징(packaging)이다. 다른 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이 아닌데, 즉, 용기는 패키징된 약제학적 조성물 또는 패키징되지 않은 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서를 함유하는 박스 또는 바이알과 같은 리셉터클이다. 더욱이, 패키징 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징 상에 함유될 수 있음이 이해되어야 하고, 따라서 설명서는 패키징된 제품에 대한 증가된 기능적 관계를 형성한다. 그러나, 설명서가 화합물의 의도된 기능을 수행하는, 예컨대, 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 방지 또는 감소시키는 이의 능력에 관한 정보를 함유할 수 있음이 이해되어야 한다.
투여
본 개시내용의 조성물 중 어느 것의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예컨대, 설하, 혀(lingual), 협측(경유(trans)), 요도(경유), 질(예컨대, 경유- 및 질주변(perivaginally)), 비강(내), 및 직장(경유)), 혈관내, 폐내, 십이지장내(intraduodenal), 위내, 강내(intrathecal), 경막외(epidural), 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥-내, 정맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여량 형태는 예를 들면, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 환제(pill), 겔 캡(gel cap), 트로치(troch), 에멀젼, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드(bead), 경피 패치(transdermal patch), 겔, 분말, 펠릿, 마그마(magma), 로젠지(lozenge), 크림, 페이스트, 플라스터(plaster), 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 무수 분말 또는 에어로졸화된 제형, 혈관내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 개시내용에서 유용할 수 있는 제형 및 조성물은 본원에 기술된 특수한 제형 및 조성물로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 적용을 위해, 특히 적합한 정제, 당의정(dragee), 액체, 점적액(drop), 캡슐, 캐플릿(caplet)및 겔캡(gelcaps)이 특히 적합하다. 경구 투여에 적합한 다른 제형은 분말 또는 과립 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세정, 코팅, 경구 린스 또는 에멀젼을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 경구용으로 의도된 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조용으로 적합한 불활성의, 비-독성의, 일반적으로 안전한 것으로 인식된(generally recognized as safe; GRAS) 약제학적 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 락토오스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 대상체의 위장관에서 지연된 분해를 달성하기 위해 공지된 방법을 사용하여 코팅함으로써, 이에 의해 활성 성분의 지속된 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하는데 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 정제는 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 방법을 사용하여 코팅함으로써 삼투압적으로 제어된 방출 정제를 형성시킬 수 있다. 정제는 감미제, 풍미제, 착색제, 보존제, 또는 이의 몇몇 조합을 포함함으로써 약제학적으로 멋있고 맛있는 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린을 포함하는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들면, 추가의 성분, 예를 들면, 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해가능한 조성물, 예를 들면, 동물-유래된 콜라겐으로부터 또는 하이프로멜로스(hypromellose)로부터의 젤라틴, 셀룰로스의 개질된 형태로부터 제조할 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예를 들면, 소르비톨 또는 글리세롤의 임의의 혼합물을 사용하여 제작할 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합할 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 통상적인 수단에 의해 약제학적으로 허용된 부형제, 예를 들면, 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제를 사용하여 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 경우에 따라, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예를 들면, 펜실바니아주 웨스트 포인트 소재의 Colorcon으로부터 입수가능한 OPADRY® 필름 코팅 시스템(예컨대, OPADRY® OY 유형, OYC 유형, 유기 장용성 OY-P 유형, 수성 장용성 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY® White, 32K18400)을 사용하여 코팅할 수 있다. 다른 회사로부터의 유사한 유형의 필름 코팅 또는 중합체 생성물이 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
활성 성분을 포함하는 정제는, 예를 들면, 활성 성분을 임의로 하나 이상의 추가의 성분으로 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는 적절한 장치 속에서, 임의로 결합제, 윤활제, 부형제 중 하나 이상과 혼합된, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예를 들면, 분말 또는 과립 제제를 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치 속에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 혼합물을 습윤시키기에 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 과립화 및 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 분산제는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 공지된 계면-활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 공지된 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 및 인산나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 과립 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 공지된 결합제는 젤라틴, 아카시아, 예비-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 공지된 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 및 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
과립화 기술은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 개질하기 위해 약제학적 분야에 잘 공지되어 있다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 함께 "과립화"로서 지칭된 보다 큰 영구적인 자유-유동 응집체(free-flowing agglomerate) 또는 과립 내로 혼합된다. 예를 들면, 용매-사용 "습식" 과립화 공정은 일반적으로 분말을 결합제 물질과 합하고 물 또는 유기 용매로 후에 용매가 이로부터 증발되어야만 하는 습윤 과립화된 덩어리(mass)의 형태를 생성하는 조건 하에서 습윤시킴을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 실온고체 또는 반-고체인(즉, 비교적 낮은 연화 또는 용융점 범위를 갖는) 물질을 사용하여 특히, 가해진 물 또는 다른 액체 용매의 부재하에서, 분말화된 또는 다른 물질의 과립화를 촉진시키는 것으로 이루어진다. 저 융점 고체는, 용융점 범위의 온도로 가열하는 경우, 액화시켜 결합제 또는 과립화 매질로 작용한다. 액화된 고체는 이것이 접촉된 분말화된 물질의 표면 위에 자체적으로 확산되며, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합된 고체 과립화된 덩어리를 형성한다. 수득되는 용융 과립화는 이어서 경구 투여량 형태를 제조하기 위해 타정기(tablet press)에 제공하거나, 캡슐화할 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성시킴으로써 활성제(즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선시킨다.
미국 특허 제5,169,645호는 개선된 유동 특성을 갖는 직접 압축가능한 왁스-함유 과립을 개시하고 있다. 과립은 왁스가 특정의 유동 개선 첨가제와 함께 용융물 속에서 혼합되는 경우, 이후 혼합물의 냉각 및 과립화에 의해 수득된다. 특정의 구현예에서, 왁스 자체 만이 왁스(들)및 첨가제(들)의 용융 조합으로 용융되고, 다른 경우에 왁스(들)및 첨가제(들) 둘 다는 용융될 것이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 지속된 방출을 제공하는 층, 및 본 개시내용의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 즉각적인 방출을 제공하는 추가 층을 포함하는 다-층 정제(multi-layer tablet)를 포함한다. 왁스/pH-민감성 폴리머 혼합물을 사용하여, 활성 성분을 포획시켜, 이의 지속된 방출을 보장하는 위 불용성 조성물을 수득할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 통상의 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)으로 제조할 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약제학적 조성물의 액체 제형은 액체 형태 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위해 의도된 무수 생성물의 형태로 제조, 패키징, 및 시판될 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파괴(breaching) 및 조직내 파괴를 통한 약제학적 조성물의 투여에 의해 특징지어지는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사에 의한, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직을 침투하는 비-외과적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수 또는 멸균 등장성 염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여(bolus administration) 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 패키징, 또는 시판될 수 있다. 주사가능한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들면, 앰플(ampule) 또는 보존제를 함유하는 다중용량(multidose) 용기로 제조되거나, 패키징되거나, 시판될 수 있다. 주사용 제형은 또한 환자-제어된 진통(patient-controlled analgesia) 장치와 같은 장치로 제조, 패키징 또는 시판될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 속의 에멀젼, 페이스트, 및 이식가능한 지속 방출형 또는 생분해성 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제형은 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 현탁제, 안정화제, 또는 분산제를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 일 구현예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균 발열질이 없는 물)로 재구성시키기 위한 무수(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 패키징 또는 시판될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에, 추가의 성분, 예를 들면, 본원에 기술된 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사가능한 제형은 무-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조할 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매는 링거 용액(Ringer's solution), 등장성 염화나트륨 용액, 및 고정된 오일, 예를 들면, 합성의 모노-또는 디-글리세라이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유용한 다른 비경구적으로 투여가능한 제형은 재조합 사람 알부민, 유동화된 젤라틴, 리포좀 제제 속에서 미세결정 형태로, 또는 생분해성 중합체 시스템의 구성성분으로서 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 지속 방출 또는 이식(implantation)을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질, 예를 들면, 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함한다.
국소 투여
약제의 국소 투여를 위한 장애물은 표피의 각질층 층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 구성된 고 저항 층(highly resistanc layer)이고, 각질화된 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투 속도(flux)를 제한하는 인자 중 하나는 피부 표면 상에 로딩되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 면적 단위 당 적용되는 활성 물질의 양이 많을수록, 피부의 표면과 피부의 하부 층 사이의 농도 구배는 더 커지고, 궁극적으로 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 더 커진다. 따라서, 활성 물질의 더 큰 농도를 함유하는 제형은, 보다 적은 농도를 가지고, 다른 모든 것은 동일한 제형보다, 피부를 통한 활성 물질의 침투, 및 이의 더 많은 침투, 및 더 높은 지속율을 야기할 가능성이 더 크다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도찰제(liniment), 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 활성 성분의 농도는 용매 속의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 국소 투여가능한 제형은 예를 들면, 약 1% 내지 약 10%(w/w)활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 본원에 기술된 추가의 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
침투 향상제(enhancer)를 사용할 수 있다. 이러한 물질은 피부를 가로지르는 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당해 분야의 대표적인 향상제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 다른 향상제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프램(laurocapram), 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 개시내용의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위한 하나의 허용가능한 비히클은 리포좀을 함유할 수 있다. 리포좀의 조성 및 이들의 사용은 당업계에 공지되어 있다(즉, 미국 특허 제6,323,219호).
대안적 구현예에서, 국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 임의로 다른 성분, 예를 들면, 보조제(adjuvant), 항-산화제, 킬레이트제(chelating agent), 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 점도조절제(viscosifier), 완충제, 및 보존제 등과 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 투과 또는 침투 향상제는 조성물 내에 포함되며 침투 향상제가 결여된 조성물과 관련하여 각질층 내로 및 각질층을 통한 활성 성분의 피하 침투를 개선시키는데 효과적이다. 다양한 침투 향상제, 예를 들면, 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프램, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드), 극성 지질, N-메틸-2-피롤리돈이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 다른 측면에서, 조성물은 가용화제(hydrotropic agent)를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 각질층의 구조 내 장애를 증가시킴으로써, 각질층에 걸쳐 증가된 수송을 가능하도록 기능한다. 다양한 가용화제, 예를 들면, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 크실렌 설포네이트가 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 원하는 변화에 영향을 미치는 데 효과적인 양으로 적용될 수 이다. 본원에 사용되는 바와 같은, "유효량"은 변화가 요구되는 피부 표면의 영역을 커버하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 15중량% 용적의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이는 조성물의 약 0005% 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있고; 예를 들면, 이는 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 합성적으로 또는 자연적으로 유도될 수 있다.
협측 투여
본 개시내용의 약제학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징 또는 시판될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들면, 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들면, 1 내지 20%(w/w)의 활성 성분을 하유할 수 있고, 나머지는 경구 용해가능하거나 또는 분해가능한 조성물, 및 임의로 본원에 기술된 추가의 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화되거나 또는 분무화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화되거나, 에어로졸화되거나, 또는 에어로졸화된 제제는, 분산될 때, 약 0.1 내지 약 200 마이크로미터의 범위의 평균 입자 또는 소적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기술된 추가의 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 제형의 예는 총망라된 것이 아니며, 본 개시내용은 본원에 기술되지 않았지만, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 이러한 및 다른 제형의 추가의 변형을 포함함이 이해된다.
직장 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징 또는 시판될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 좌제, 정체 관장 제제(retention enema preparation), 및 직장 또는 결장 관주를 위한 용액의 형태일 수 있다.
좌제 제형은 활성 성분을 통상의 실온(즉, 약 20℃)에서 고체이고 대상체의 직장 온도(즉, 건강한 사람에서 약 37℃)에서 액체인 비-자극적인 약제학적으로 허용되는 부형제와 합함으로써 제조할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 코코아 버터(cocooa butter), 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 좌제 제형은 다양한 추가의 성분, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 항산화제, 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 관주를 위한 체류 관장 제제 또는 용액은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 해부학적 구조에 대해 채택된 전달 장치(delivery device)를 사용하여 투여할 수 있고, 패키징할 수 있다. 관장 제제는 다양한 추가의 성분, 예를 들면, 항산화제, 및 보존제를 추가로 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 투여 형태
본 개시내용의 추가의 투여량 형태는 미국 특허 제6,340,475호, 제6,488,962호, 제6,451,808호, 제5,972,389호, 제5,582,837호, 및 제5,007,790호에 기술된 바와 같은 투여량 형태를 포함한다. 본 개시내용의 추가의 투여량 형태는 미국 특허원 제20030147952호, 제20030104062호, 제20030104053호, 제2003004466호, 제20030039688호 및 제20020051820호에 기술된 바와 같은 투여량 형태를 포함한다. 본 개시내용의 추가의 투여량 형태는 또한 PCT 출원 제WO 03/35041호, 제WO 03/35040호, 제WO 03/35029호, 제WO 03/35177호, 제WO 03/35039호, 제WO 02/96404호, 제WO 02/32416호, 제WO 01/97783호, 제WO 01/56544호, 제WO 01/32217호, 제WO 98/55107호, 제WO 98/11879호, 제WO 97/47285호, 제WO 93/18755호, 및 제WO 90/11757호에 기술된 바와 같은 투여량 형태를 포함한다.
제어된 방출 제형 및 약물 전달 시스템:
특정의 구현예에서, 본 개시내용의 조성물 및/또는 제형은 단-기간, 신속한-오프셋(rapid-offset) 뿐만 아니라, 제어된, 예를 들어, 지속된 방출((sustained release)), 지속된 방출 및 박동성 방출(pulsatile release) 제형일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 지속된 방출은 이의 통상적인 의미에서 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 필수적이지는 않지만, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다. 기간은 1개월 이상 길 수 있으며, 볼루스 형태로 투여되는 제제의 동일한 양보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속된 방출의 경우, 화합물은 화합물에게 지속된 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 화합물은 예를 들면, 주사에 의해, 미세입자의 형태로 또는 이식에 의해, 웨이퍼(wafer) 또는 디스크(disc)의 형태로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 특정의 구현예에서, 본 개시내용 내에서 유용한 화합물은 지속 방출형 제제를 사용하여, 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 조합하여 대상체에게 투여된다.
용어 지속된 방출은 본원에서 약물 투여 후 약간의 지연 후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 필수적이지는 아니지만, 약 10분 내지 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭한다.
용어 박동성 방출은 본원에서 이의 통상적인 의미로 약물 투여 후 약물의 펄스된 혈장 프로필(pulsed plasma profile)을 생산하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 즉시 방출은 이의 통상적인 의미로 약물 투여 직후에 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단-기간은 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 이하, 및 이의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적인 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 신속한-오프셋은 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 이하, 및 이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적인 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
당해 분야의 숙련가는 통상의 실험 만을 사용하여, 본원에 기술된 특정의 과정, 구현예, 청구범위 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 인식할 수 있거나, 또는 추정할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 개시내용의 영역 내에 있는 것으로 간주되었고, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 커버되었다. 예를 들면, 반응 조건, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예를 들면, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원/산화제에서 당해 분야에 인식된 대안을 사용한 및 통상의 실험만을 사용한 변형은 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 값 및 범위가 제공되는 곳에서는 어디에서나, 범위 포맷의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이고, 본 개시내용의 범위에 대한 유연한 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 개시내용의 영역 내에 포함되는 것을 의미한다. 더욱이, 이러한 범위 내에 속하는 모든 값 뿐만 아니라, 값의 범위의 상한치 또는 하한치도 본원에 의해 고려된다. 범위에 대한 설명은 모든 가능한 하위 범위 뿐만 아니라, 이러한 범위 내의 개별 수치 값 및 적절한 경우, 범위 내의 수치 값의 부분 정수를 구체적으로 개시한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 하위-범위, 예를 들면, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라, 이러한 범위 내의 개별적인 수, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본원에 제공된 실시예는 본 개시내용의 양태를 예시한다. 그러나, 이들은 본 원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 교시 또는 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 본원의 예는 단지 예시의 목적을 위해 제공되며, 개시내용은 이러한 예에 한정되지 않을 뿐 아니라, 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.
실시예
본 개시내용을 이제 다음의 실시예를 참고로 기술한다. 이러한 실시예는 단지 나열의 목적으로 제공되며, 개시내용은 이러한 실시예에 한정되지 않고 오리혀 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해진 모든 변형을 포함한다.
단계 1 - 8,9-디플루오로피라노[3,4-c]이소크로멘-1,6(2
H
,4
H
)-디온(B)의 합성
DMF(20.5 L)를 50 L의 반응기에 가하고 내용물(content)을 비우고 N2로 2회 역충전시켰다. 다음에, 피란-3,5-디온(1.28 kg, 11.22 mol, 1.2 eq.)을 가한 다음, 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(A)(2.20 kg, 9.28 mol, 1.0 eq.), l-프롤린(214 g, 1.86 mol, 0.2 eq.), K2CO3(2.59 kg, 18.6 mol, 2 eq.), 및 요오드화구리(I)(177 g, 0.93 mol, 0.1 eq.)을 가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고 N2로 추가로 2회 역충전시켰다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 70℃로 가열하고 이 온도에서 반응의 완료가 LCMS로 확인될 때까지 10시간 미만 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후 이를 물(20 L)로 1.5시간에 걸쳐 희석시키고, 이 동안 온도를 12℃ 이하로 유지시켰다. 수득되는 흑색 현탁액을 4 N HCl(7.5 L)을 사용하여 pH 2로 서서히 산성화시켰다. 이소프로필 아세테이트(4.5 L)를 가하고, 수득되는 혼합물을 20℃까지 1시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 20℃에서 교반하고 반응의 완료를 LCMS(B의 >90%의 형성)로 확인할 때까지 48시간 이상 동안 침전시켰다. 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 물(2 x 3 L) 및 이소프로필 아세테이트(2 x 3 L)로 순차적으로 세척하였다. 완전히 탈액화(deliquoring)하고, 습윤 케이크를 진공하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 (B)(1.659 kg, 71%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ 8.65 (dd, J = 7.8, 12.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 10.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.33 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 192.4 (s), 168.4 (d, J = 2.0 Hz), 157.0 (s), 154.2 (dd, J = 13.2, 256.1 Hz), 149.1 (dd, J = 14.0, 251.5 Hz), 130.9 (d, J = 10.0 Hz), 118.3 (d, J = 19.3 Hz), 117.6 (d, J = 6.5 Hz), 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.3 (s), 71.4 (s), 64.2 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -124.9 (ddd, J = 8.5, 12.4, 22.0 Hz, 1F), -134.5 (dt, J = 9.0, 23.3 Hz, 1F).
단계 2 - 8,9-디플루오로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1,6(4
H
,5
H
)-디온(C)의 합성
20 L의 반응기를 화합물 B(1.649 kg, 6.54 mole) 및 28 내지 30%의 NH4OH(aq.)(6.27 L)로 충전시키고, 수득되는 슬러리를 50℃까지 45분 과정에 걸쳐 가열하였다. 가열시 완전히 용해된 고체, 및 생성물은 10분 후 침전하기 시작하였다. 50℃에서 5시간 이상 동안 교반한 후, 반응의 완료를 LCMS로 확인하였다(B가 사라지고 C가 형성됨). 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 냉 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 물(3 x 1 L) 및 메탄올(2 x 1 L)로 연속적으로 세척하였다. 완전히 탈액화한 후, 습윤 케이크를 진공 속에서 40℃에서 12시간 동안 건조시켜 화합물 (C)(1.536 kg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 12.35 (br s, 1H), 8.90 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 10.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 191.7 (s), 160.2 (s), 153.9 (s), 153.5 (dd, J = 13.1, 251.5 Hz), 148.9 (dd, J = 14.1, 249.5 Hz), 132.0 (d, J = 9.1 Hz), 122.5 (s), 115.2 (d, J = 17.1 Hz), 113.7 (d, J = 20.1 Hz), 104.9 (s), 72.2 (s), 64.4 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -128.7 (ddd, J = 8.5, 13.2, 22.4 Hz, 1F), -137.1 (ddd, J = 8.0, 11.0, 23.6 Hz, 1F); MS (ESI-, m/z): [C12H7F2NO3 - H]-에 대한 계산치: 250.0; 실측치: 250.0.
단계 3 - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(((
R
)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온(D)의 합성
100 L의 반응기에 케톤 C(670 g, 2.67 mol), (R)-1-페닐에탄-1-아민(388 g, 3.20 mol, 1.2 eq.), 및 Ti(OEt)4(913 g, 4.00 mol, 1.5 eq.)을 충전시켰다. 다음에, 2-MeTHF(6.7 L)를 가하고, 수득되는 현탁액을 80℃의 내부 온도까지 21시간 이상 동안, HPLC(분취량을 NaBH4 및 EtOH로 퀀칭시킨 후 화합물 D의 형성)에 의해 확인된 것으로서, 반응이 완료될 때까지 가열하였다). 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 추가의 2-MeTHF(13.4 L)를 가하였다. 수득되는 용액을 -11℃로 냉각시키고, EtOH(1.34 L) 및 NaBH4(151.4 g, 4.0 mol, 1.5 eq.)를 1시간에 걸쳐 4 부위로 대안적으로 가하고, 이 동안 반응 온도를 -8℃로 유지시켰다. 수득되는 혼합물을 반응 전환이 HPLC에 의해 >99%가 될 때까지(화합물 D의 형성) 5시간 이상 동안 -11℃ 내지 -8℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 온도를 24℃ 이하로 유지시키면서, 물(20.1 L) 중 시트르산(3.86 kg) 및 NaOH(643 g)의 예비-제조된 용액 내로 첨가하여 퀀칭시켰다. 추가의 2-MeTHF(2.0 L)를 사용하여 전달을 정량화하였다. 수득되는 혼합물을 24℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 동안 혼합물은 2개의 균질한 층으로 되었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 2-MeTHF(6.7 L)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(6.7 L), 8% NaHCO3(aq.) (13.4 L), 및 물(10.0 L)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 2-MeTHF(5.4 L)로 희석시키고 여과지를 통해 여과하였다.
여과된 용액을 총 5.4 L의 용적으로 농축시키고, 이 동안 일부 고체를 혼합물로부터 침전시켰다. 혼합물을 반응 용기의 측면을 세정하면서, 2-MeTHF(1.3 L)로 희석시켰다. 수득되는 슬러리를 22℃에서 6.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1.5시간에 걸쳐서 40℃로 가열하였다. 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 진탕시킨 다음, 22℃까지 1.5시간에 걸쳐 역냉각시켰다. 슬러리를 동일한 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 습윤 케이크를 예비-냉각된 2-MeTHF(0.67 L)로 0℃에서 세척하고 완전히 탈액화하였다. 습윤 케이크를 진공 속에서 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 (D)(503.1 g, 53%)를 연갈색 분말(light tan powder)로서 수득하였다. 단리의 수율은 결정화 동안 항용매로서 n-헵탄을 사용함에 의해 >65%로 증진시킬 수 있다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.31 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 11.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 7.31-7.10 (m, 5H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 2.3, 11.7 Hz, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 159.8 (d, J = 3.1 Hz), 152.5 (dd, J = 14.1, 251 Hz), 147.9 (dd, J = 14.2, 246 Hz), 146.9 (s), 136.7 (d, J = 2.2 Hz), 135.6 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 128.1 (s), 126.6 (s), 126.4 (s), 122.4 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz), 114.6 (d, J = 18.0 Hz), 111.2 (d, J = 18.7 Hz), 107.3 (d, J = 2.9 Hz), 67.2 (s), 63.4 (s), 54.8 (s), 47.2 (s), 23.7 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -131.6 (ddd, J = 8.5, 12.4, 23.6 Hz, 1F), -139.9 (ddd, J = 7.6, 11.0, 23.1 Hz, 1F); MS (ESI+, m/z): [C20H18F2N2O2 + H]+에 대한 계산치: 357.1; 실측치: 357.1.
단계 3' - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(((
R
)-1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온(D')의 합성
50 L의 반응기에 케톤 C(650 g, 2.59 mol), (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민(470 g, 3.11 mol, 1.2 eq.), 및 Ti(OEt)4(890 g, 3.89 mol, 1.5 eq.)를 가하였다. 2-MeTHF(6.5 L)를 가하고 수득되는 현탁액을 HPLC에 의해 확인된 것으로서(분취량을 NaBH4 및 EtOH로 퀀칭시킨 후 D'의 형성) 반응의 완료까지 80℃의 온도로 15시간 이상 동안 가열하였다). 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 추가의 2-MeTHF(13 L)를 가하였다. 현탁액을 70℃의 온도로 가열하고 혼합물은 선명한 용액이 되었다.
용액을 50℃로 냉각시키고 에탄올(1.05 L, 834 g, 18.1 mol, 7 eq.)을 가하였다. 혼합물을 -2℃로 냉각시키고 NaBH4(28.6 g, 778 mmol, 0.3 eq.)를 가하고 혼합물을 30분 동안 -2 내지 0℃의 온도에서 교반하였다. 추가의 NaBH4(28.6 g, 778 mmol, 0.3 eq.)를 가하고 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. NaBH4(57.2 g, 1.55 mol, 0.6 eq.)의 3번째 부위를 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 추가의 NaBH4(28.6 g, 778 mmol, 0.3 eq.)를 가하고 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 에탄올(150 mL, 2.59 mol, 1 eq.) 및 NaBH4(28.6 g, 778 mmol, 0.3 eq., 총 1.8 eq.)을 가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 반응의 완료가 확인될 때까지(D'의 형성)0℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 시트르산나트륨(1.0 M 시트르산/0.8 M NaOH 완충제, 6.0 L)의 제어된 첨가로 퀀칭시켜, 반응이 24℃로 증가되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaCl(2 x 3 L), 8% NaHCO3 (aq.)(2.4 L), 및 물(3 L)의 10% 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 헵탄(3 L)을 분리된 유기 층에 가하여, 추가의 수성 층이 분리되도록 하였다. 유기 층을 소결된 유리 깔대기를 통해 여과하고 진공 증류에 의해 ~6.5 L의 용적으로 농축시켰다. 수득되는 적색 용액을 35℃로 가열하고 헵탄(2.0 L)을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 수득되는 얇은 슬러리(thin slurry)를 35℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 27℃로 냉각하고 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 2-MeTHF-헵탄(2 × 650 mL)의 1:2 혼합물로 세척하였다. 완전히 탈액화시킨 후, 습윤 케이크를 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켜 D'(397 g, 40%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.16 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 11.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 2.4, 11.7 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 159.9 (d, J = 3.0 Hz), 158.0 (s), 152.6 (dd, J = 14.1, 251.0 Hz), 148.1 (dd, J = 14.3, 246.9 Hz), 138.9 (s), 136.7 (d, J = 2.2 Hz), 135.6 (d, J = 8.8 Hz), 127.4 (s), 122.4 (d, J = 5.4 Hz), 114.6 (d, J = 18.0 Hz), 113.5 (s), 111.2 (d, J = 18.7 Hz), 107.4 (d, J = 2.8 Hz), 67.2 (s), 63.5 (s), 55.0 (d, J = 1.6 Hz), 54.1 (s), 47.2 (s), 23.7 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -131.6 (ddd, J = 8.5, 12.4, 23.4 Hz, 1F), -139.9 (ddd, J = 7.6, 11.1, 23.0 Hz, 1F); MS (ESI+, m/z): [C21H20F2N2O3 + H]+에 대한 계산치: 387.2; 실측치: 387.2.
단계 4 - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(메틸((
R
)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온 (E)의 합성
20 L의 반응기에 아민 D(480.0 g, 1.347 mol)를 가하고 고체를 2-MeTHF(9.6 L) 속에 현탁시켰다. 아세트산(97.1 g, 1.62 mol, 1.2 eq.) 및 37% 포름알데하이드(273.3 g, 101 g의 포름알데하이드, 3.37 mol, 2.5 eq.)를 이후에 가하였다. 수득되는 현탁액을 16℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3(571 g, 2.69 mol, 2.0 eq.)를 25분에 결쳐 4개 부분으로 가하여, 온도를 23℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 확인된 것으로서(D의 >99% 전환 및 E의 형성) 반응의 완료까지 NLT의 경우 21℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M NaOH(aq.)(4.8 L)로 20분에 걸쳐 퀀칭시킨 다음 물(3.4 L)로 희석시켰다. 수득되는 현탁액을 실온에서 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 2-MeTHF(4.8 L)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(4.8 L)로 세척하고 Na2SO4(0.96 kg) 위에서 1시간 동안 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과된 용액을 진공 증류에 의해 총 7.2 L의 용적으로 농축시켰다. 사이클로펜일 에테르(CPME, 4.8 L)를 가하고, 혼합물을 침전된 고체로서 7.2 L로 농축시켰다. 추가의 CPME(4.8 L)를 가하고 혼합물을 5.8 L의 총 용적으로 농축시켰다. 추가의 CPME(1.4 L)를 가하고 반응 용기의 측면을 세정하는데 사용하였다. 수득되는 슬러리를 21℃에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고. 습윤 케이크를 CPME(0.96 L) 및 n-헵탄(2 × 0.96 L)으로 순차적으로 세척하고, 충분히 탈액화시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 55℃에서 건조시켜화합물 (E)(454.0 g, 잔류 n-헵탄 및 CPME에 대해 교정된 449.5 g, 90%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.46 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 10.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 12.7 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 5H), 4.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 3.4, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -131.5 (ddd, J = 8.6, 12.8, 22.2 Hz, 1F), -139.4 (ddd, J = 7.9, 11.1, 23.1 Hz, 1F); MS (ESI+, m/z): [C21H20F2N2O2 + H]+에 대한 계산치: 371.2; 실측치: 371.2.
단계 4' - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(((
R
)-1-(4-메톡시페닐)에틸)(메틸)아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온(E')의 합성
20 L의 반응기에 D' (803.5 g, 2.079 mol)를 가하고 고체를 CH2Cl2(8.8 L) 속에 현탁시켰다. 현탁액을 13℃의 실온으로 냉각시키고 아세트산(143 mL, 150 g, 2.50 mol, 1.2 eq.) 및 37% 포름알데하이드(422 g, 156 g의 포름알데하이드, 5.20 mol, 2.5 eq.)를 가하였다. NaBH(OAc)3(882 g, 4.19 mol, 2.0 eq.)를 온도를 18℃로 유지하면서, 1시간에 걸쳐서 6개 부분으로 가하였다. 최종 첨가 후, 용액을 HPLC에 의해 확인된 것으로서(D'가 사라지고 E'가 형성됨) 반응의 완료 까지 12 내지 14℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 M NaOH(4 L)로 일부씩 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물 20분 동안 교반하고, CH2Cl2(4 L)에 이어 물(1 L)을 가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 물(4 L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4의 패드를 통해 여과한 후 이를 진공 증류로 농축시켜 5 L의 총 용적을 수득하였다. 화합물(E')를 함유하는 유기 층을 다음 단계(단계 5')까지 자체로서 취하였다.
단계 5 - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(메틸아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온 트리플루오로아세테이트 염(F)의 합성
20 L의 오토클레이브(autoclave) 반응기에 화합물 E(420.0 g, 1.134 mol)를 가하고 고체를 메탄올(4.2 L) 속에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(420 mL)을 가하고 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2로 5분 동안 퍼징시키고, 10% Pd/C(젖음, 자체로서 12.1 g, 1.21 g의 Pd, 11.4 mmol, 0.01 eq.)를 가하였다. 현탁액을 탈기시키고 수소 가스로 5분 동안 퍼징시키고, 혼합물을 수소 가스(0.8 바아)로 역충전시켰다. 이러한 퍼징 및 역추출 과정을 2회 이상 반복하였다. 반응 혼합물을 수소 대기(0.8 바아) 하에 3.5시간 이상 동안 HPLC에 의해 확인된 것으로서(E의 >99% 전환 및 F의 형성) 반응의 완료까지 교반하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징시키고, 반응기의 상부공간을 N2로 역충전시켰다. 이러한 퍼징 및 역충전 과정을 추가로 3회 반복하였다. 반응 혼합물을 CELITE® 패드를 통해 여과하고, 고체를 메탄올(2.1 L)로 세척하였다. 여액을 진공 증류로 2.1 L의 총 용적까지 농축시킨 후, 2-MeTHF(8.4 L)를 가하였다. 혼합물을 6.3 L의 총 용적으로 농축시키고, 고체가 침전되므로, 추가의 2-MeTHF(8.4 L)를 가하였다. 슬러리를 5.5 L의 총 용적으로 농축시키고, 추가의 2-MeTHF(0.8 L)를 사용하여 반응 용기(vessel) 속의 측면을 세척하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 2-MeTHF(2 x 0.65 L)로 세척하였다. 충분히 탈액화시킨 후, 습윤 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 (F)(462.9 g, 잔사 2-MeTHF에 대해 교정된 411.5 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.82 (br s, 1H), 9.04 (br s, 2H), 8.08 (dd, J = 8.4, 10.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.3, 12.3 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 3H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 1.8, 12.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 159.9 (d, J = 2.9 Hz), 158.3 (q, J = 31.2 Hz), 153.0 (dd, J = 13.9, 252.2 Hz), 148.5 (dd, J = 14.4, 248.4 Hz), 140.0 (d, J = 2.2 Hz), 133.9 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 122.2 (dd, J = 2.2, 6.1 Hz), 117.2 (q, J = 299.6 Hz), 115.2 (d, J = 18.2 Hz), 111.6 (d, J = 19.4 Hz), 100.9 (s), 63.9 (s), 62.5 (s), 48.6 (s), 30.5 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -73.7 (s, 3F), -130.5 (ddd, J = 8.4, 12.2, 22.9 Hz, 1F), -138.7 (ddd, J = 7.3, 10.7, 22.9 Hz, 1F); MS (ESI+, m/z): [C13H12F2N2O2 + H]+에 대한 계산치: 267.1; 실측치: 267.1.
단계 5' - (
S
)-8,9-디플루오로-1-(메틸아미노)-1,5-디하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4
H
)-온 트리플루오로아세테이트 염(F)의 합성
E'의 용액에 트리에틸실란(484 g, 4.16 mol, 2 eq.)에 이어서, 트리플루오로아세트산(3.7 L)을 가하였다. 수득되는 용액을 실온에서 35시간 이상 동안 HPLC에 의해 확인된 것으로서(E'가 사라지고 F가 형성됨)반응의 완료까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 총 5 L의 용적으로 증류시켰다. 메탄올(1 L)을 혼합물을 일부 고체가 침전되기 시작하므로, 5 L의 용적으로 추가로 증류시켰다. 얇은 슬러리를 2-MeTHF/메탄올(4 L, 3:1 v/v)의 혼합물로 희석시켜, 고첵 용해되도록 하였다. 용액을 7 L의 용적으로 농축시키고, 추가의 2-MeTHF/메탄올(2 L, 3:1 v/v)을 가하였다. 용액을 8 L의 용적으로 농축시켰다. 2-MeTHF(2 L)를 가하고 혼합물을 고체가 침전되기 시작하므로 8 L의 총 용적으로 역 농축시켰다. 이러한 공정을 추가로 2회 반복하였다. 수득되는 슬러리를 27℃의 온도로 조절하고 고체를 여과하였다. 탈액화시킨 후, 습윤 케이크를 2-MeTHF(1 L, 이어서 2 x 0.5 L)로 세척하였다. 완전히 탈액화시킨 후, 습윤 케이크를 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 화합물 (F)(673 g, 잔사 2-MeTHF에 대해 수정된 628 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 특정의 구현예에서, 수율은 추가의 용매 승왑(swap)을 수행하여 여과 전에 메탄올의 완전한 제거를 보증함으로써 증진시켰다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.82 (br s, 1H), 9.04 (br s, 2H), 8.08 (dd, J = 8.4, 10.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.3, 12.3 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 3H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 1.8, 12.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 159.9 (d, J = 2.9 Hz), 158.3 (q, J = 31.2 Hz), 153.0 (dd, J = 13.9, 252.2 Hz), 148.5 (dd, J = 14.4, 248.4 Hz), 140.0 (d, J = 2.2 Hz), 133.9 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 122.2 (dd, J = 2.2, 6.1 Hz), 117.2 (q, J = 299.6 Hz), 115.2 (d, J = 18.2 Hz), 111.6 (d, J = 19.4 Hz), 100.9 (s), 63.9 (s), 62.5 (s), 48.6 (s), 30.5 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -73.7 (s, 3F), -130.5 (ddd, J = 8.4, 12.2, 22.9 Hz, 1F), -138.7 (ddd, J = 7.3, 10.7, 22.9 Hz, 1F); MS (ESI+, m/z): [C13H12F2N2O2 + H]+에 대한 계산치: 267.1; 실측치: 267.1.
단계 6 - (
S
)-
N
-(8,9-디플루오로-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2
H
-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1-일)-5,6-디플루오로-
N
-메틸-1
H
-인돌-2-카복스아미드(X)의 합성
10 L의 반응기에 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(G)(159.7 g, 0.81 mol, 1.1 eq.) 및 DMF(5.4 g, 73.9 mmol, 0.1 eq.)을 가하고, 내용물을 THF(3.36 L) 속에 용해하였다. 수득되는 용액을 3℃로 냉각시키고 옥살릴 클로라이드(102.8 g, 0.81 mol, 1.1 eq.)를 12분에 걸쳐 가하였다. 용액을 3℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 22℃로 조절하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 옥살릴 클로라이드(4.7 g, 37 mmol, 0.05 eq.)를 가하고 용액을 HPLC에 의해 확인된 것으로서(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산이 사라지고 메탄올 중 5% 나트륨 메톡사이드로 퀀칭시킨 후 상응하는 메틸 에스테르를 형성시킴) 반응 완료까지 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다.
별도의 30 L들이 반응기에 화합물 F(280.0 g, 0.736 mol)를 가하고 고체를 물(1.4 L) 및 THF(7.0 L)의 혼합물에 용해하였다. 물(0.56 L) 중 K2CO3(305.3 g, 2.21 mol, 3 eq.)의 용액을 가하고 혼합물을 32℃까지 가열하였다. 본원에 기술된 바와 같이 제조된 산 클로라이드(H) 용액을 당해 혼합물에 7분에 걸쳐 가하고, THF(0.84 L)를 사용하여 전달을 정량화하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 45분 이상 동안 교반한 후, HPLC는 >99% 전환(F의 전환 및 X의 형성)을 나타내었다. 혼합물을 물(0.84 L) 및 에틸 아세테이트(5.6 L)로 희석시키고 내용물을 35℃에서 20분 동안 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 34℃의 내부 온도를 20분 동안 유지시키면서 물(2.8 L)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 CELITE® 패드를 통해 여과하였다. 고체를 THF(1.4 L)로 세척하고, 수득되는 여액을 12℃로 냉각시켰다. 소량의 고체를 용액으로부터 침전시키고, 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다. 용액을 진공 증류에 의해 8.4 L의 총 용적으로 농축시킨 후, 에탄올(8.4 L)을 가하였다. 용액을 8.4 L의 총 용적으로 농축시키고, 추가의 에탄올(5.6 L)을 가하였다. 혼합물을 침전된 고체로서 4.2 L의 용적으로 농축시켰다. 에탄올(5.6 L)을 가하고, 슬러리를 3.9 L의 용적으로 농축시켰다. 추가의 에탄올(0.3 L)을 사용하여 반응 용기의 측면을 세정하였다. 물(0.42 L)을 가하고, 슬러리의 온도를 38℃로 조절하였다. 현탁액을 동일한 온도에서 1시간 동안 진탕시킨 후, 이를 22℃로 냉각시키고 당해 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 에탄올(0.76 L)로 세척하였다. 완전히 탈액화시킨 후, 습윤 케이크를 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 (X)(316.0 g, 잔사 에탄올 및 물에 대해 수정된 310.9 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, SO(CD3)2) δ: 11.92 (br s, 1H), 11.74 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 10.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 11.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.5, 12.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 11.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.73 (app s, 1H), 4.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 3.4, 12.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, SO(CD3)2) δ: 162.3 (s), 160.0 (d, J = 2.9 Hz), 153.0 (dd, J = 13.9, 252 Hz), 148.4 (dd, J = 14.2, 248 Hz), 148.2 (dd, J = 16.3, 241 Hz), 145.7 (dd, J = 15.2, 236 Hz), 139.8 (s), 134.7 (d, J = 8.3 Hz), 131.6 (d, J = 3.6 Hz), 131.3 (d, J = 11.3 Hz), 123.0 (d, J = 5.9 Hz), 122.3 (d, J = 8.6 Hz), 115.4 (d, J = 18.3 Hz), 109.9 (d, J = 19.0 Hz), 108.0 (s), 102.2 (s), 99.7 (d, J = 21.4 Hz), 70.6 (s), 63.5 (s), 45.6 (s), 33.6 (s); 19F NMR (376.5 MHz, SO(CD3)2) δ: -129.7 (dt, J = 10.1, 21.4 Hz), -138.8 (dt, J = 9.1, 20.8 Hz), -141.3 (ddd, J = 8.1, 11.1, 21.9 Hz), -147.1 (ddd, J = 7.0, 10.9, 21.6 Hz); MS (ESI+, m/z): [C22H15F4N3O3 + H]+에 대한 계산치: 446.1; 실측치: 446.1.
열거된 구현예
다음의 예시적인 구현예를 제공하며, 이의 번호매김은 중요도의 수준을 지정하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
구현예 1은 (S)-N-(8,9-디플루오로-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1-일)-5,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드 (X), 또는 이의 염 또는 용매화물:
을 제조하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 (S)-8,9-디플루오로-1-(메틸아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온 (F): 와 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐 클로라이드 (H): 를 반응시켜 (X)를 포함하는 제1 반응 시스템을 생성시키는 단계를 포함한다.
구현예 2는 구현예 1의 방법을 제공하고, 여기서 (F)와 (H)의 반응은 염기의 존재하에서 수행된다.
구현예 3은 구현예 2의 방법을 제공하고, 여기서 염기는 K2CO3를 포함한다.
구현예 4는 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (F)와 (H)는 THF 및 H2O 중 적어도 하나를 포함하는 용매 속에서 반응된다.
구현예 5는 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (X)의 정제가 적어도 하나의 유기 용매를 제1의 반응 시스템에 가하여 이상 시스템(biphasic system)을 생성시키는 단계를 포함한다.
구현예 6은 구현예 5의 방법을 제공하고 여기서 유기 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다.
구현예 7은 구현예 5 또는 6의 방법을 제공하고, 여기서 (X)의 정제는 이상 시스템을 분리하여 수성 상 및 유기 상을 제공하는 단계를 포함한다.
구현예 8은 구현예 7의 방법을 제공하고, 여기서 (X)의 정제는 유기상의 적어도 하나의 분획을 에탄올로 교환하여 제1 용액을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
구현예 9는 구현예 8의 방법을 제공하고, 여기서 (X)의 정제는 제1 용액에 물을 가하여 제2 용액을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예 10은 구현예 9의 방법을 제공하고, 여기서 (X)의 정제는 제2 용액을 가열 및 냉각시켜 고체 (X)를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
구현예 11은 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (H)는 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(G)가 염소화제(chlorinating agent)를 반응시킴으로써 제조된다.
구현예 12는 구현예 11의 방법을 제공하고, 여기서 염소화제는 (COCl)2 및 SOCl2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 13은 1 내지 10 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (F)는 (S)-8,9-디플루오로-1-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(E)과 수소 가스(H2)를 수소화 촉매 및 산: 의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.
구현예 14는 구현예 13의 방법을 제공하고, 여기서 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐(Pd/C)을 포함한다.
구현예 15는 구현예 13 또는 14의 방법을 제공하고, 여기서 산은 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함한다.
구현예 16은 구현예 13 내지 15 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (E) 및 수소 가스는 메탄올을 포함하는 용매 속에서 반응시킨다.
구현예 17은 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (F)의 정제는 메탄올의 적어도 하나의 분획을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 교환함으로써, 제1 용액을 생성시키는 단계를 포함한다.
구현예 18은 구현예 17의 방법을 제공하고, 여기서 제1 용액의 적어도 부분 농도가 고체 (F)를 생산한다.
구현예 19는 구현예 13 내지 18 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (E)는 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온 (D)를 포름알데하이드: (D)로 환원적 일킬화(reductive alkylation)시켜 제조한다.
구현예 20은 구현예 19의 방법을 제공하고, 여기서 (D)의 환원적 알킬화는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 속에서 수행된다.
구현예 21은 구현예 19 또는 20의 방법을 제공하고, 여기서 (D)는 (R)-1-페닐에탄-1-아민: 과 8,9-디플루오로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1,6(4H,5H)-디온(C): 을 반응시켜 이민 중간체를 형성시키고, 이민 중간체를 환원제와 반응시켜 (D)를 형성시킴으로써 제조된다.
구현예 22는 구현예 21의 방법을 제공하고, 여기서 (C) 및 (R)-1-페닐에탄-1-아민은 티탄(IV) 알콕사이드의 존재하에 반응하여 이민 중간체를 형성시킨다.
구현예 23은 구현예 22의 방법을 제공하고, 여기서 티탄(IV) 알콕사이드는 Ti(OEt)4를 포함한다.
구현예 24는 구현예 21 내지 23 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 환원제는 보로알데하이드를 포함한다.
구현예 25는 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (F)는 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)(메틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(E')을 산: 와 반응시킴으로써 제조된다.
구현예 26은 구현예 25의 방법을 제공하고, 여기서 산은 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함한다.
구현예 27은 구현예 25 또는 26의 방법을 제공하고, 여기서 (E') 및 산은 트리알킬실란의 존재하에서 반응시킨다.
구현예 28은 구현예 25 내지 27 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (E')는 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(D')을 포름알데하이드: 로 환원적 알킬화시킴으로써 제조된다.
구현예 29는 구현예 28의 방법을 제공하고, 여기서 (D')는 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민: 과 8,9-디플루오로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1,6(4H,5H)-디온(C): 을 반응시켜 이민 중간체를 형성시키고, 이민 중간체를 환원제로 처리하여 (D')를 형성시킴으로써 제조된다.
구현예 30은 구현예 29의 방법을 제공하고, 여기서 (C)와 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민을 티탄(IV) 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 이민을 형성시킨다.
구현예 31은 구현예 29 또는 30의 방법을 제공하고, 여기서 환원제는 보로하이드리드를 포함한다.
구현예 32는 구현예 21 내지 24 및 29 내지 31 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (C)는 8,9-디플루오로피라노[3,4-c]이소크로멘-1,6(2H,4H)-디온(B): 과 암모늄 염을 반응시킴으로써 제조된다.
구현예 33은 구현예 32의 방법을 제공하고, 여기서 암모늄 염은 수산화암모늄을 포함한다.
구현예 34는 구현예 33의 방법을 제공하고, 여기서 수산화암모늄은 수용액을 포함한다.
구현예 35는 구현예 32 내지 34 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (B)와 암모늄 염의 반응은 약 50℃의 온도에서 일어난다.
구현예 36은 구현예 32 내지 35 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (B)는 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (A): 과 3,5-피란디온을 반응시켜 케토-산 중간체를 형성시키고, 케토-산 중간체를 산으로 처리하여 (B)를 형성시킴으로써 제조된다.
구현예 37은 구현예 36의 방법을 제공하고, 여기서 (A)와 3,5-피란디온은 루이스 산(Lewis acid)의 존재하에서 반응시킨다.
구현예 38은 구현예 37의 방법을 제공하고, 여기서 루이스산은 구리(I) 염을 포함한다.
구현예 39는 구현예 36 내지 38 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (A)와 3,5-피란디온은 L-프롤린의 존재하에서 반응시킨다.
구현예 40은 구현예 36 내지 39 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (A)와 3,5-피란디온은 염기의 존재하에서 반응시킨다.
구현예 41은 구현예 40의 방법을 제공하고, 여기서 염기는 알칼리 카보네이트를 포함한다.
구현예 42는 구현예 36 내지 41 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 케토-산 중간체를 산으로 처리하는 것은 케토-산 중간체를 약 2의 pH로 산성화시킴을 포함한다.
구현예 43은 구현예 36 내지 42 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (A)와 3,5-피란디온의 반응은 약 70℃의 온도에서 발생한다.
구현예 44는 구현예 36 내지 43 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 (A)와 3,5-피란디온은 약 1:1.2의 몰 비에서 반응시킨다.
본원에 인용된 각각 및 모든 특허, 특허원, 및 공보의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다. 본 개시내용이 특정의 구현예에 대한 참조로 개시되었지만, 본 개시내용의 다른 구현예 및 변형이 본 개시내용의 정확안 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에 의해 구현될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 구현예 및 등가의 변형을 포함함을 고려하는 것으로 의도된다.
Claims (44)
- (S)-N-(8,9-디플루오로-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1-일)-5,6-디플루오로-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드(X), 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법으로서:
이러한 방법이 (S)-8,9-디플루오로-1-(메틸아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(F): 과 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카보닐 클로라이드 (H): 를 반응시켜 (X)를 포함하는 제1의 반응 시스템을 생성시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, (F)와 (H)의 반응이 염기의 존재하에 수행되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 염기가 K2CO3를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (F)와 (H)가 THF 및 H2O 중 적어도 하나를 포함하는 용매 속에서 반응되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (X)의 정제가 적어도 하나의 유기 용매를 제1 반응 시스템에 가하여 이상 시스템(biphasic system)을 생성시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, (X)의 정제가 이상 시스템을 분리하여 수성 상 및 유기 상을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, (X)의 정제가 유기 상의 적어도 하나의 분획(fraction)을 에탄올로 교환하여 제1의 용액을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, (X)의 정제가 물을 제1 용액에 가하여 제2 용액을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, (X)의 정제가 제2 용액을 가열 및 냉각시켜 고체 (X)를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (H)가 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산(G)를 염소화제(chlorinating agent)와 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 염소화제가 (COCl)2 및 SOCl2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (F)가 (S)-8,9-디플루오로-1-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(E)과 수소 가스(H2)를 수소화 촉매 및 산: 의 존재하에 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소상 팔라듐(Pd/C)을 포함하는, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는, 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (E) 및 수소 가스가 메탄올을 포함하는 용매 속에서 반응되는, 방법.
- 제16항에 있어서, (F)의 정제가 메탄올의 적어도 하나의 분획을 2-메틸테트라하이드로푸란으로 교환함으로써, 제1 용액을 생성시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 제1 용액의 적어도 부분 농도가 고체 (F)를 생산하는, 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (E)가 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온 (D)를 포름알데하이드: (D)로 환원적 일킬화(reductive alkylation)시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제19항에 있어서, (D)의 환원적 알킬화가 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 속에서 수행되는, 방법.
- 제19항에 있어서, (D)가 (R)-1-페닐에탄-1-아민: 과 8,9-디플루오로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1,6(4H,5H)-디온(C): 을 반응시켜 이민 중간체를 형성시키고, 이민 중간체를 환원제와 반응시켜 (D)를 형성시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제21항에 있어서, (C)와 (R)-1-페닐에탄-1-아민을 티탄(IV) 알콕사이드의 존재하에 반응시켜 이민 중간체를 형성시키는, 방법.
- 제22항에 있어서, 티탄(IV) 알콕사이드가 Ti(OEt)4를 포함하는, 방법.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 보로알데하이드를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (F)가 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)(메틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(E')을 산: 와 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는, 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, (E') 및 산이 트리알킬실란의 존재하에서 반응되는, 방법.
- 제25항에 있어서, (E')가 (S)-8,9-디플루오로-1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)-1,5-디하이드로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-6(4H)-온(D')을 포름알데하이드: 로 환원적 알킬화시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제28항에 있어서, (D')가 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민: 과 8,9-디플루오로-2H-피라노[3,4-c]이소퀴놀린-1,6(4H,5H)-디온(C): 을 반응시켜 이민 중간체를 형성시키고, 이민 중간체를 환원제로 처리하여 (D')를 형성시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제29항에 있어서, (C)와 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민을 티탄(IV) 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 이민 중간체를 형성시키는, 방법.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 환원제가 보로하이드리드를 포함하는, 방법.
- 제21항 내지 제24항 및 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (C)가 8,9-디플루오로피라노[3,4-c]이소크로멘-1,6(2H,4H)-디온(B): 과 암모늄 염을 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 암모늄 염이 수산화암모늄을 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 수산화암모늄이 수용액을 포함하는, 방법.
- 제32항 내지 제34 중 어느 한 항에 있어서, (B)와 암모늄 염의 반응이 약 50℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제32항에 있어서, (B)가 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (A): 과 3,5-피란디온을 반응시켜 케토-산 중간체(keto-acid intermediate)를 형성시키고, 케토-산 중간체를 산으로 처리하여 (B)를 형성시킴으로써 제조되는, 방법.
- 제36항에 있어서, (A)와 3,5-피란디온을 루이스 산(Lewis acid)의 존재하에서 반응시키는, 방법.
- 제37항에 있어서, 루이스 산이 구리(I) 염을 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제38 중 어느 한 항에 있어서, (A)와 3,5-피란디온을 L-프롤린의 존재하에서 반응시키는, 방법.
- 제36항 내지 제39 중 어느 한 항에 있어서, (A)와 3,5-피란디온을 염기의 존재하에서 반응시키는, 방법.
- 제40항에 있어서, 염기가 알칼리 카보네이트를 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제41 중 어느 한 항에 있어서, 케토-산 중간체를 산으로 처리하는 것이 케토-산 중간체를 약 2의 pH로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제36항 내지 제42 중 어느 한 항에 있어서, (A)와 3,5-피란디온의 반응이 약 70℃의 온도에서 발생되는, 방법.
- 제36항 내지 제43 중 어느 한 항에 있어서, (A)와 3,5-피란디온을 약 1:1.2의 몰 비에서 반응시키는, 방법.
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