TW202000665A - 含有吡啶酮之三環化合物的結晶型、其製備方法及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本發明包括某些經取代之含吡啶酮的三環化合物的結晶型，以及包含其之組成物，其可在病患中用於治療或預防患者的B型肝炎病毒(HBV)感染。在某些實施方式中，本發明之化合物及組成物抑制及/或降低HBsAg分泌。

Description

含有吡啶酮之三環化合物的結晶型、其製備方法及其使用方法

本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張美國臨時申請案第62/688,659號(2018年6月22日申請)，前述申請案藉由引用而將其整體併入本文中。

本發明係關於含有吡啶酮之三環化合物的結晶型、其製備方法及其使用方法。

B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。B型肝炎是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所引起，其屬於一種肝病毒科(Hepadnaviridae )中的非細胞病變(noncytopathic)的肝向性(liver tropic) DNA病毒。

目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物及五種抑制HBV DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋或佩格-干擾素α-2a (peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到所欲的血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋需要長期或可能終身給藥以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。

D型肝炎病毒(HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在HBV存在下增殖。 特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大，且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。

目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥干擾素-α 12至18個月是D型肝炎的唯一許可的治療，對於這種療法的反應是受限的，因為只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。

許多研究致力於鑑定可用於有效治療及/或預防受試者中HBV及/或HDV感染的新穎藥劑。這些藥劑應易於大規模地重複製備，以便其等可用於治療感染HBV及/或HDV或有感染HBV及/或HDV風險的大量病患，因此需要確認那些抗HBV(或抗HBV-HDV)抗病毒劑的可擴展合成途徑，本發明解決了此種需求。

本發明提供某些(S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸(I)自由酸結晶固體，其個別以某些X射線繞射圖(XRPD)型式為特徵。本發明進一步提供包含至少一種醫藥上可接受的載劑及至少一種本發明之自由酸結晶固體的醫藥組成物。本發明進一步提供一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒感染的方法，該方法包含投予受試者治療有效量之至少一種本發明之自由酸結晶固體及/或包含其等之醫藥組成物。本發明進一步提供一種在受病毒感染之受試者中抑制及/或降低B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌之方法，該方法包含投予受試者治療有效量之至少一種本發明之自由酸結晶固體及/或包含其等之醫藥組成物。

在某些態樣中，本發明係關於某些可在受試者中用於治療及/或預防的HBV (及/或HBV-HDV)感染和相關症狀之經取代化合物的可開發型式。在某些實施方式中，化合物最初敘述於2018年5月11日公開的WO 2018/085619中，其藉由引用以其全文併入本文中。

在某些實施方式中，本發明提供[(S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸]，(I)或其鹽類或溶劑化物的可開發型式：

(I)。 在其他實施方式中，本發明提供(I)自由酸(其可包括其之任何溶劑化物)同質異晶物。

如本文所述，(I)自由酸之六種結晶溶劑化型式係於溶劑的結晶篩選過程中鑑定，例如乙酸乙酯、2-甲基-THF、THF、二氯甲烷、水/乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水/乙醇、水、乙酸異丙酯、環戊基甲烷(CPME)、甲苯及甲基第三丁基醚(MTBE)。含乙酸乙酯或二氯甲烷(各為結晶型2及4)的二種溶劑化物及四種無水型式(結晶型1、3、5及6)以此類篩選鑑定。

化合物

在某些實施方式中，至少一種本發明化合物為進一步包括至少一種醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物的組分。

本發明中可思及之化合物可具有一或多個立體中心，且每個立體中心可以(R )或(S )構型獨立存在。在某些實施方式中，本文所述的化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述治療有用性質的外消旋、光學活性、同質異構和立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備以任何適當方式達成，以非限制性實例之方式，包括藉由重結晶技術解析外消旋形式、由光學活性起始物合成、掌性合成或使用掌性固定相層析分離。在某些實施方式中，一或多種異構物的混合物用作本文所述的治療性化合物。在其他實施方式中，本文所述的化合物含有一或多個對掌中心。這些化合物可藉由任何方法製備，包括立體選擇性合成、對映選擇性合成及/或分離鏡像異構物及/或非鏡像異構物的混合物。化合物及其異構物的解析可藉由任何方式達成，以非限制性實例之方式，包括化學方法、經酵素處理之方法、分段結晶、蒸餾和層析。

本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P及³⁵ S。在某些實施方式中，同位素標記的化合物可用於藥物及/或基質組織分佈研究。在其他實施方式中，以例如氘之較重的同位素替代可提供更大的代謝穩定性(例如，增加體內半衰期或減少劑量要求)。在另外其他實施方式中，用正電子發射同位素(例如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，用於檢查基質的受體佔有率。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。

使用本文所述的技術和材料合成本文所述的化合物和其他具有不同取代基的相關化合物，例如敘述於Fieser & Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992)；Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4^th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001), and Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (其全部皆藉由過引這些揭示併入本文)。如本文所述的用於製備化合物的一般方法可藉由使用適當的試劑和條件修改，用於導入本文所提供的化學式中所見的各部分。

可根據技術中已知的任何適當方法監測本文所述的方法。例如，可藉由光譜法監測產物形成，例如核磁共振光譜(例如，¹ H或¹³ C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜，或藉由層析，例如高壓液體層析(HPLC)、氣相層析(GC)、凝膠滲透層析(GPC)或薄層層析(TLC)。

組合療法

用於治療HBV感染的一或多種額外的藥劑之非限制性實例包括：(a)反轉錄酶抑制劑；(b)病毒外殼抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)sAg分泌抑制劑；(e)用以靶向B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸；及(f)免疫刺激劑。

(a) 反轉錄酶抑制劑

在某些實施方式中，反轉錄酶抑制劑係一種反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。

已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(敘述於美國專利號8,816,074中，其全部內容藉由引用而併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及氨多索韋(amdoxovir)。

已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、拉美夫定(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。

已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合的胺基磷酸酯(phosphoramidate)或膦醯胺酯(phosphonamidate)部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。

已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其各別的非鏡像異構物，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。

已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含膦醯胺酯部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺及美國專利申請公開號US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺酯的方法描述於例如美國專利號8,816,074及美國專利申請公開號US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆藉由引用而併入本文。

(b) 病毒外殼抑制劑

如本文所述，術語「病毒外殼抑制劑」包括能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及/或功能的化合物。例如，病毒外殼抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼組裝、誘導非病毒外殼聚合物形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定及/或抑制RNA包殼(encapsidation) (pgRNA)的任何化合物。病毒外殼抑制劑亦包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放等)。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地測得抑制病毒外殼蛋白的表現水平或生物學活性，例如使用本文所述之分析。在某些實施方式中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導的病毒外殼抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO 2014089296中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。

已報導的病毒外殼抑制劑亦包括但不限於下列化合物及其醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(詳見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(詳見國際專利申請公開號WO 1998033501；及King,et al. , 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23 (詳見國際專利申請公開號WO 2013006394；及Campagna,et al. , 2013, J. Virol. 87(12)：6931)，其全部內容藉由引用而併入本文。

此外，已報導的病毒外殼抑制劑包含但不限於下列文獻中具體描述者：美國專利申請公開號US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。

(c) cccDNA 形成抑制劑

共價閉合環狀DNA由病毒rcDNA在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，例如使用本文所述的分析法所測量的。在某些實施方式中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容藉由引用而併入本文。

此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0038515 A1中一般且具體描述者，其全部內容藉由引用而併入本文。

(d) sAg 分泌抑制劑

如本文所描述，術語「sAg分泌抑制劑」包括一種化合物，其能夠直接或間接抑制攜帶來自經HBV感染之細胞的次病毒顆粒及/或含有DNA的病毒顆粒的sAg (S、M及/或L表面抗原)的分泌。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測的抑制sAg的分泌，例如使用技術中已知的或本文所述的分析法所測量，例如ELISA分析或西方墨點法。在某些實施方式中，該抑制劑抑制sAg的分泌至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。在某些實施方式中，該抑制劑減少患者血漿中sAg的水平至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。

已報導的sAg分泌抑制劑包括在美國專利號8,921,381中所述之化合物以及美國專利申請公開號US 2015/0087659及US 2013/0303552中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。

此外，已報導的sAg分泌抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821中一般且具體描述者，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。

(e) 免疫刺激劑

術語「免疫刺激劑」包括能夠調節免疫反應(例如刺激免疫反應(例如佐劑))的化合物。免疫刺激劑包含但不限於聚肌胞苷酸(polyinosinic)：聚胞苷酸(polycytidylic acid) (poly I：C))及干擾素。

已報導的免疫刺激劑包括但不限於IFN基因刺激劑的促效劑(STING)及介白素。已報導的免疫刺激劑進一步包含但不限於HBsAg釋放抑制劑、TLR-7促效劑(例如但不限於GS-9620、RG-7795)、T-細胞刺激劑(例如但不限於GS-4774)、RIG-1抑制劑(例如但不限於SB-9200)及SMAC-類似物(例如但不限於比瑞那帕(Birinapant))。

(f) 寡聚核 苷酸

靶定B型肝炎病毒基因體之已報導的寡聚核苷酸包括但不限於Arrowhead-ARC-520(參見美國專利號8,809,293；以及Wooddellet al. , 2013, Molecular Therapy 21(5):973–985，其全部內容皆藉由引用而併入本文)。

在某些實施方式中，該寡聚核苷酸可被設計成靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本(transcript)。靶定B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸亦包括但不限於單離的、雙股siRNA分子，其各包括有義股及與有義股雜交的反義股。在某些實施方式中，siRNA靶定HBV基因體中的一或多個基因及/或轉錄本。

協同效應可使用適合的方法來計算，例如Sigmoid-E_max 方程式((Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453)、Loewe加成方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114：313-326)以及中-效方程式(median-effect equation) (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)。本文他處所提及的各方程式皆可被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文他處所提及的方程式相關的對應圖分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線(isobologram curve)及組合指數曲線。

方法

本發明提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，該感染包含B型肝炎病毒(HBV)感染。在其他實施方式中，該感染包含HBV及D型肝炎病毒(HDV)共同感染。在另外其他實施方式中，該病毒包含HBV及HDV。在另外其他實施方式中，該方法包含投與所需受試者治療有效量之至少一種本發明化合物。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑、病毒外殼抑制劑、cccDNA形成抑制劑、sAg分泌抑制劑、靶定B型肝炎病毒基因體之的寡聚核苷酸及免疫刺激劑所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。

本發明進一步提供一種在受試者中直接或間接抑制及/或減少HBV表面抗原(HBsAg)分泌的方法。在某些實施方式中，在某些實施方式中，該方法包含向所需受試者投予治療有效量之至少一種本發明之化合物。在其他實施方式中，該至少一種化合物係以醫藥上可接受組成物投予該受試者。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投予至少一種有助於治療HBV感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；sAg分泌抑制劑；靶定B型肝炎病毒基因體之的寡聚核苷酸；及免疫刺激劑所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。

在某些實施方式中，該受試者為哺乳動物。在其他實施方式中，該哺乳動物為人類。

醫藥組成物及調配物

本發明提供含有至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其有助於實施本發明之方法。適於投予受試者之形式的醫藥組成物可由至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物所組成，或該醫藥組成物可包含至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受載體、一或多種額外的成分或上述的一些組合。至少一種本發明化合物可以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組成物中，例如於技術中所熟知之生理上可接受的陽離子或陰離子結合。

在某些實施方式中，可投予用於實施本發明之方法的醫藥組成物以遞送1 ng/kg/日至100 mg/kg/日的劑量。在其他實施方式中，可投予用於實施本發明的醫藥組成物以遞送1 ng/kg/日至1000 mg/kg/日的劑量來施用。

本發明醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受載劑及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並進一步取決於施用組成物之途徑。舉例來說，組成物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。

可用於本發明方法的醫藥組成物能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、頰、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本發明方法中有用的組成物可直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部位。其他被預期的調配物包括噴入的奈米粒子、微球體、微脂體製劑、覆膜粒子、聚合物共軛物、含活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。

在某些實施方式中，本發明的組成物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許控制不溶性材料及改善其生物可用率、控制或持續釋放產物的發展及生成均質的組成物。舉例而言，可使用熱融擠出法(hot melt extrusion)、固體溶液、固體分散體、尺寸降低技術、分子複合體(例如環糊精等)、微粒、及顆粒及製劑塗層法製備醫藥基質。在此類製程中可使用非晶相或結晶相。

投予途徑對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所欲治療之疾病的類型及嚴重程度、所欲治療之獸醫或人類病患的類型及年齡等。

本文所述的醫藥組成物的調配物可藉由藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括：使活性成分與載劑或一或多種的其他輔助成分結合之步驟，然後，若需要或可行，則將產物成形或包裝成所欲的單一劑量或多劑量單元。

如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分的醫藥組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被投予受試者的活性成分的劑量或該劑量的合宜的一小部分，例如該劑量的二分之一或三分之一。單位劑型可用於單日劑量或多日劑量中的一種(例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑型對於每一劑量可為相同或不同。

雖然本文提供的醫藥組成物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式投予人類的醫藥組成物，但熟悉技術者將理解，該組成物通常適合投予各種動物。為了使組成物適合投予各種動物，對醫藥組成物進行修改是眾所周知的，且通常熟悉技術之獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗(如果有需要的話)即可設計並實施這種修改，可投予本發明醫藥組成物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓及犬。

在某些實施方式中，可使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載劑來調配本發明之組成物。在某些實施方式中，本發明之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種本發明化合物及醫藥上可接受載劑。有用的醫藥上可接受載劑包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如Recombumin®)、溶解的明膠(如Gelofusine®)以及其他醫藥上可接受鹽類溶液，例如磷酸鹽及有機酸鹽類。這些及其他醫藥上可接受的載劑的實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)。

載劑可為溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物及植物油等之分散介質。可例如藉由使用如卵磷脂的包覆、藉由在分散的情況下維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(如甘露醇及山梨醇)。可藉由在組成物中包含例如單硬脂酸鋁或明膠之延遲吸收的試劑來延長可注射組成物的吸收。

調配物可與習知賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、吸入、靜脈內、皮下、經皮、經腸道或任何其他適合的給藥模式)的醫藥上可接受之有機或無機載劑物質混合使用。醫藥調配物可經滅菌，且如果需要可與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用，「額外的成分」包括但不限於一或多種可用作醫藥載劑的成分。

本發明的組成物可包含佔組成物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中之污染物的情況下用於防止腐敗。根據本發明有用的防腐劑之實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(imidurea)及其組合所組成的群組。此類防腐劑之一為組合約0.5%至2.0%之苯甲醇及0.05%至0.5%山梨酸。

該組成物可包括抑制化合物降解的抗氧化劑及螯合劑。一些化合物的抗氧化劑為BHT、BHA、α -生育酚及抗壞血酸，其例示性範圍是佔組成物總重量的約0.01重量%至0.3重量%，或BHT約0.03重量%至0.1重量%。螯合劑可以佔組成物總重量的0.01重量%至0.05重量%的量存在。例示性的螯合劑包括佔組成物總重量約0.01重量%至0.20重量%、或在0.02重量%至0.10重量%之重量範圍內的依地酸鹽(edetate salts)(例如依地酸二鈉)及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組成物中的金屬離子，該金屬離子可能對調配物的儲存期限不利。雖然BHT及依地酸二鈉分別是一些化合物的例示性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域熟悉技術者所知，對於一些化合物而言，可以其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑替代。

液體懸浮液可使用習知方法製備以達到使活性成分在水性或油性媒液中懸浮。水性載液包括例如水及等滲鹽水。油性載液包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸的縮合產物、環氧烷與長鏈脂肪醇的縮合產物、環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類的縮合產物、或環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)之部分酯類的縮合產物，該己糖醇酐為例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇，山梨醇、蔗糖及糖精。

含活性成分之水性或油性溶劑的液態溶液可用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本發明的醫藥組成物的液態溶液可包含關於液態懸浮液描述的各種成分，應理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。

本發明醫藥製劑的粉末及顆粒調配物可使用已知方法製備。此類調配物可直接投予受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載劑以製備水性或油性懸浮液或溶液。這些調配物中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。在這些調配物中亦可包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。

本發明的醫藥組成物亦可以水包油乳劑或油包水乳劑的型式製備、包裝或銷售。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其組合。此類組成物可進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂或卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之組合的酯類或部分酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。這些乳劑亦可包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。

以化學組成物浸漬或塗覆物質的方法是本技術領域已知的，且包括但不限於將化學組成物沉積或結合至表面的方法、在物質合成期間將化學組成物併入物質結構中的方法(即例如用生理上可降解之物質)、及將水性或油性溶液或懸浮液吸收於吸收物質中並後續乾燥或不乾燥的方法。如本領域熟悉技術者所知，用於混合成分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液調配物中使用顆粒及在經皮貼片中混合。

給藥 / 投劑

治療方案可影響有效量的組成。治療調配物可在疾病或病症發作之前或之後投予病患。此外，可以每日或依序投予若干分開的劑量以及交錯的劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。

可使用已知的程序、劑量及時間期間，投予本發明組成物於病患，例如哺乳動物，例如人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的治療化合物有效量可根據許多因素而變化，例如所使用之特定化合物的活性；投予時間；化合物的排泄率；治療的持續時間；與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質；被治療之病患的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、症狀、一般健康狀況及先前的病史；及醫學領域中所熟知的類似因素。可調整劑量方案以提供優化的治療反應。例如，可每日投予若干分開的劑量，或劑量可該視如治療情況的緊急程度而按比例減少。本發明治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為約為0.01毫克/公斤體重/日至100毫克/公斤體重/日。本領域中具有通常知識者將能研究相關因素，並在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效量。

該化合物可每日投予動物數次，或可較低頻率投予，例如每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更低頻率，例如每數月一次或甚至每年一次或更少。應理解的是，可投予調成每日劑量的化合物量，其非限制性實例可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日投予。例如，每隔一日投予一次，可在星期一開始5 mg之每日劑量，在星期三投予第一次後續的5 mg之每日劑量，於星期五投予第二次後續的5 mg之每日劑量，依此類推。劑量的頻率對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並可取決於許多因素，例如但不限於所治療疾病的類型及嚴重程度，及動物的種類及年齡。

可改變本發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得對於特定病患、組成物及投予模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒性的活性成分的量。

本技術領域中具有通常知識的醫師，例如內科醫師或獸醫師可容易地確定及囑咐所需醫藥組成物的有效量。例如，內科醫師或獸醫師可從低於為達所欲治療效果所需的使用於醫藥物組成物的本發明化合物水平之劑量開始，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。

在特定實施方式中，為了便於投予及劑量的一致性，以單位劑型配製化合物是特別有利的。如本文所使用的單位劑型是指適合作為欲治療病患的統一劑量的物理上獨立的單位；含有預定量的治療化合物的每個單位經計算與所需的藥物媒劑聯合產生所需的治療效果。本發明的單位劑型取決於(a)治療化合物的獨特特徵和欲達到的特定治療效 果，及(b)混合/調配此類治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。

在某些實施方式中，本發明的組成物以每日1至5次或更多的劑量範圍投予病患。在其他實施方式中，本發明的組成物可包括但不限於每日一次、每兩日一次，每三日至一週或每兩週一次的劑量範圍投予病患。本領域熟悉技術者將可輕易明白，本發明的各種組合的組成物的給藥頻率將隨著受試者而改變，取決於許多因素，包括但不限於年齡、所欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況及其他因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並應由主治醫師考慮關於病患的所有其他因素來確定要投予任何病患的精確劑量及組成物。

本發明化合物的投予範圍可在1 μg至約7,500 mg、約20 μg至約7,000 mg、約40 μg至約6,500 mg、約80 μg至約6,000 mg、約100 μg至約5,500 mg、約200 μg至約5,000 mg、約400 μg至約4,000 mg、約800 μg至約3,000 mg、約1 mg至約2,500 mg、約2 mg至約2,000 mg、約5 mg至約1,000 mg、約10 mg至約750 mg、約20 mg至約600 mg、約30 mg至約500 mg、約40 mg至約400 mg、約50 mg至約300 mg、約60 mg至約250 mg、約70 mg至約200 mg、約80 mg至約150 mg，及其之間的任何及全部或部分增加量。

在一些實施方式中，本發明化合物的劑量為約0.5 μg至約5,000 mg。在一些實施方式中，用於本文所述組成物之本發明化合物的劑量為小於約5,000 mg、或小於約4,000 mg、或小於約3,000 mg、或小於約2,000 mg、或小於約1,000 mg、或小於約800 mg、或小於約600 mg、或小於約500 mg、或小於約200 mg、或小於約50 mg。相似地，在一些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量為小於約1,000 mg、或小於約800 mg、或小於約600 mg、或小於約500 mg、或小於約400 mg、或小於約300 mg、或小於約200 mg、或小於約100 mg、或小於約50 mg、或小於約40 mg、或小於約30 mg、或小於約25 mg、或小於約20 mg、或小於約15 mg、或小於約10 mg、或小於約5 mg、或小於約2 mg、或小於約1 mg、或小於約0.5 mg，及其任何及全部或部分增加量。

在某些實施方式中，本發明涉及經包裝的醫藥組成物，其包含容納治療有效劑量的本發明化合物的容器，該化合物單獨或與第二藥劑組合；及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種症狀的說明書。

術語「容器」包含用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或吸水性的任何容納物(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中之凍乾調配物之醫藥組成物的包裝。在其他實施方式中，容器並非包含醫藥組成物的包裝，即容器為例如含經包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物的盒子或小瓶及使用該醫藥組成物的說明書之容納物。再者，包裝技術為本技術領域中所熟知的。應理解的是，醫藥組成物的使用說明書可包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書對於包裝產品形成增加的功能關係。然而，應理解的是，說明書可含與執行化合物預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或降低病者的疾病或病症。

給藥

任何本發明組成物的投予途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸、非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。

適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊(gel caps)、口含劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、顆粒、珠劑、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒劑、乳漿劑、菱形錠、乳霜、膏劑、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服投予之液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投予的組成物及調配物等。應理解的是，可用於本發明的調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。

口服投予

關於口服投予，特別適合的為錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服投予的其他調配物包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液或乳劑。用於口服的組成物可根據本技術領域已知的任何方法製備，且該組成物可包含一或多種選自由惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成群組的藥劑，其適於製造錠劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；粒化劑及崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；及潤滑劑，如硬脂酸鎂。

錠劑可為未塗層的，或者可使用已知方法塗層以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，藉此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例而言，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於塗布錠劑。此外，舉例而言，錠劑可使用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874中所述之方法進行塗布，以形成滲透性控制釋放錠劑。錠劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其之組合以提供藥學上精緻且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。此類硬膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。

包含活性成分的軟明膠膠囊可使用生理上可降解的組成物製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型纖維素，且使用明膠、水及塑化劑(例如山梨醇或甘油)的可選擇混合物製造。此類軟膠囊包含活性成分，其可與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

關於口服投予，本發明化合物可為錠劑或膠囊形式，其藉由習知方法以醫藥上可接受的賦形劑製備，例如黏合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或濕潤劑。如果需要，可使用適合的方法和塗布材料塗布錠劑，例如OPADRY®薄膜塗布系統(可從Colorcon,West Point,Pa.取得)(例如OPADRY® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY®白色、32K18400)。可理解的是，可使用來自其他公司類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。

含活性成分的錠劑可例如藉由活性成分及可選擇地與一或多種額外的成分壓製或模製製備。壓製的錠劑的製備可藉由在適當裝置中，壓製自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒製劑)，可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩解劑混合。製造模製錠劑可藉由在適當裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)的混合物。用於製造錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥基乙酸澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩解劑包括但不限於玉米澱粉及褐藻糖酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。

造粒技術在製藥領域中是熟知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的恆定自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤條件下形成濕的粒狀物質，然後從中將溶劑蒸發出來。

熱融造粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體(即，具有相對低的軟化點或融點範圍)的材料以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上並未添加水或其他液體溶劑。當加熱到融點範圍內的溫度時，低融點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱融造粒物提供給壓錠機或被包封用於製備口服劑型。熱融造粒藉由形成固體分散液或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。

美國專利號5,169,645揭示具有改善流動特性的直接可壓縮之含蠟顆粒。當蠟在融體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒而獲得該顆粒。在某些實施方式中，在蠟及一或多種添加劑的熱融組成物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一或多種蠟及一或多種添加劑都會熔解。

本發明亦包括一種多層錠劑，其包含提供一或多種化合物可用於本發明方法延遲釋放之層，及提供一或多種可用於本發明方法的組成物立即釋放的另一層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包埋活性成分的胃不溶性組成物，以確保其延遲釋放。

用於口服投予的液體製劑可為溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可藉由習知方法以醫藥上可接受的添加劑製備，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽酯或山梨酸)。適用於口服投予的本發明醫藥組成物的液體製劑可以液體形式或以使用前用水或其它適當媒劑回溶的乾燥產品形式來製備、包裝和銷售。

非腸胃道投予

如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括特徵在於對受試者組織的物理破壞及透過組織中的裂口投予醫藥組成物的任何投予途徑。因此，非腸胃道施用包括但不限於經由注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來投予醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。

適於非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載體(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該調配物可以適於推注投予或連續投與的形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射調配物亦可在例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA)裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道投予的調配物包括但不限於懸浮液、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入性緩釋或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸胃道投予之調配物的一實施方式中，活性成分以乾燥形式(即粉末或顆粒)提供，並在非腸胃道投予之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。

醫藥組成物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術配製，除了活性成分外亦可包含額外成分，例如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑製備，例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限於林格氏液、等滲氯化鈉溶液及非揮發性油，例如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它有用的可非腸胃道投予的調配物包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中包含微晶形式的活性成分的調配物，或包含作為生物可降解聚合物系統之組分的活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組成物可包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。

局部投予

局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一為可加載或施用於皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的調配物比具有較低活性物質濃度的調配物更可能導致活性物質穿透皮膚，所有其他物質亦同。

適於局部投予的調配物包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑(例如霜劑、軟膏劑或膏劑)及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部投予的調配物可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。

可使用滲透增強劑，這些材料增加藥物穿透皮膚的速度。本技術領域中典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。

用於局部遞送一些本發明組成物的一種可接受的媒劑可包含微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號6,323,219)。

在替代的實施方式中，局部活性醫藥組成物可選擇地與其它成分組合，例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、濕潤劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等。在其他實施方式中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮穿透。各種穿透促進劑為本領域熟悉技術者已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一方面，該組成物可進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，因此可允許增加穿過角質層的運輸。本領域熟悉技術者已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。

局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用，「有效量」應指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組成物的重量體積約0.0001%至約15%的量存在；例如，其應以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應以組成物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可為合成的或天然衍生的。

口頰投予

本發明的醫藥組成物可適於口腔投予的調配物來製備、包裝或銷售。該調配物可例如為使用習知方法所製成的錠劑或菱形錠的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘包含可經口溶解或可降解的組成物及可選擇地一或多種本文所述的額外的成分。或者，適用於口腔投與的調配物可包含含有活性成分的粉末或霧化或噴霧化溶液或懸浮液。此類粉末、霧化或噴霧化調配物在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。本文所述之調配物的實例並非全面的，且應理解的是，本發明包括本文中未描述但是為本領域熟知技術者所知的這些及其他調配物的額外的改良。

直腸投予

本發明的醫藥組成物可以適於直腸投予的調配物來製備、包裝或銷售。此類組成物可例如為栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。

栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑組合而製得，該賦形劑在通常室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在健康人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑調配物可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。

保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可藉由將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑組合來製備。如技術中所熟知的，灌腸製劑可使用並可以包裝在適用於受試者的直腸解剖學的遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。

額外的給藥形式

本發明的額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837及5,007,790。本發明的額外劑型亦包括如下列中所述的劑型：美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本發明的額外劑型亦包括下列中所述的劑型：國際專利申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。

控制釋放調配物及藥物遞送系統 ：

在某些實施方式中，本發明的組成物及/或調配物可為短期、快速補充及受控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放調配物，但不以此為限。

術語持續釋放以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物，且雖非必要，但可在延長的時間區段期間造成藥物在血中濃度基本上恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其應比以推注形式投予相同量之藥劑更長的釋放。

為了持續釋放，該化合物可與提供持續釋放性質於化合物的適當聚合物或疏水性材料配製。因此，用於本發明方法的化合物可以微粒的形式投予，例如藉由注射或藉由植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式投予。

在本發明的在某些實施方式中，將可用於本發明的化合物單獨或與另一種藥劑組合，使用緩釋調配物投予至受試者。

術語延遲釋放在本文中以其習知含義使用，係指在藥物投予後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物調配物，且雖非必要，但包括約10分鐘至最多約12個小時的延遲。

術語搏動式釋放(pulsatile release)在本文中以其習知含義使用，係指一種提供藥物釋放以便在藥物投予後產生藥物的脈衝式血漿輪廓的藥物調配物。

術語立即釋放以其習知含義使用，係指在藥物投予後立即提供藥物釋放的藥物調配物。

如本文所使用，短期係指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增加量。

如本文所使用，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8 小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增加量。

本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範圍內，並由本文後附之申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解的是，包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、氣壓條件(例如氮氣壓)及還原/氧化劑等的反應條件之修正與經技術領域認可的替代物及使用不超過常規的實驗皆在本申請案的範圍內。

定義

在整個說明書中，組成物被描述為具有、包括或包含特定組分，或其中方法被描述為具有、包括或包含特定方法步驟，可預期的是，本發明教示的組成物實質上亦由或由所述的組分所組成，且本發明教示的方法實質上亦由或由所述的處理步驟所組成。

在應用上，其中元素或組分被稱為包含在及/或選自所列舉的元素或組分列表中時，應當理解，該元素或組分可為所述元素或組分中的任何一者，並可選自由兩個或更多種所述元素或組分所組成的群組。

如本文所使用，除非另外定義，否則所有技術和科學術語通常與本發明所屬技術領域具有通常知識者通常所理解的含義具有相同含義。一般而言，本文使用的命名法和有機化學、病毒學、生物化學和藥物科學中的實驗室程序是本領域習知和常用的。此外，應理解的是，本文使用之術語或術語(未另外定義)僅用於描述而非限制之目的。任何章節標題的使用皆為了幫助閱讀文件，而不應被解釋為限制；與章節標題相關的訊息可出現在該特定章節內或外。本文件中所提及之所有出版物、專利案和專利文獻均藉由引用其整體而併入本文中，如同經由引用單獨併入一樣。

在本文所述的方法中，除了明確敘述時間或操作次序外，動作可以任何順序進行。此外，除非明確的請求項語意(claim language)敘述其等為分開進行的，否則所指之動作可同時進行。舉例而言，實行X的所請動作和實行Y的所請動作可在單一操作中同時進行，且所得到的方法將落在所請方法的文意範圍內。

在此文件中，術語「一」、「一種」及「該」用於包括一或多於一個，除非上下文另有明確指出。除非另有指出，否則術語「或」用於表示非排他性的「或」。「A和B中的至少一者」或「A或B中的至少一者」的表達方式具有與「A、B或A及B」相同的含義。

如本文所使用，術語「約」將可被本技術領域具有通常知識者所理解，並在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化。因為這些變化適於進行所揭示的方法。

關於本發明的目的，術語「化合物」、「類似物」及「組成物質」同樣適用於本文所述的前藥劑，包括所有鏡像異構形式、非對映異構形式、鹽類等，且術語「化合物」、「類似物」及「物質之組成物」在本說明書中可互換使用。

如本文所使用，「疾病」是受試者的健康狀態，其中該受試者不能維持體內恆定，若疾病未得到改善，則受試者的健康狀況將會繼續惡化。

如本文所使用，受試者中的「病症」是一種健康狀態，其中該受試者能夠維持體內恆定，但其中受試者的健康狀況不如沒有病症時的情況下有利。若不治療，病症並不必然會導致受試者的健康狀況的進一步下降。

如本文所使用，化合物的「有效量」、「治療有效量」或「醫藥有效量」為足以對施用化合物的受試者提供有益效果的化合物量。

「說明材料」，如本文所使用的術語，包括出版物、記錄、圖表或任何其他表達媒介，其可用於傳達本發明組成物及/或化合物在套組中的效能。例如，套組的說明材料可固定在含有本發明化合物及/或組成物的容器上，或與含有化合物及/或組成物的容器一起運送。或者，說明材料可與容器分開運送，目的在於接收者配合使用說明材料和化合物。說明材料的遞送可例如為經由物理遞送出版物或傳達套組效用的其他表達媒介，或者可替代地藉由電子傳輸達成，例如藉由電腦的方式，例如藉由電子郵件或從網站下載。

如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指至少一種可用於本發明中的化合物與醫藥上可接受的載劑的混合物，該醫藥組成物有助於將化合物投予受試者。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受」係指一種物質，例如載劑或稀釋劑，其不會消除本發明有用的化合物的生物活性或性質，且相對是無毒的，即該物質可施用於受試者，而不會引起非所欲的生物學效應，或者以有害的方式與包含其之組成物中的任何組分相互作用。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受物質、組成物或載劑，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，涉及在受試者體內攜帶或運輸本發明中有用的化合物，或將其攜帶或運輸至受試者，使其可進行其預期的功能。通常，這種構造體從一個器官或身體的一部分被攜帶或輸送到另一器官或身體的一部分。在與調配物的其他成分相容的意義上，每種載劑必須是「可接受的」，包括在本發明中有用的化合物，且對受試者無害。可作為醫藥上可接受的載劑的物質的一些實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer)液；乙醇；磷酸鹽緩衝液溶液；和醫藥調配物中所使用的其他無毒相容物質。

如本文所使用，「醫藥上可接受的載劑」亦包括與本發明中有用的化合物之活性相容的任何及所有包衣、抗細菌和抗真菌劑，及吸收延遲劑等，並且對於受試者是生理學上可接受的。補充的活性化合物亦可併入組成物中。「醫藥上可接受的載劑」可進一步包括可用於本發明之化合物的醫藥上可接受的鹽。可包括於實施本發明所使用的醫藥組成物中的其他附加成分是技術中已知的，且描述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)，其藉由引用併入本文。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽」係指由包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物、水合物及其籠合物(clathrate)之醫藥上可接受的無毒酸和鹼所製備的化合物的鹽。

如本文所使用之術語「預防」、「避免」或「防止」，係指在受試者中避免或延遲與疾病或症狀相關的徵候發作，該受試者在開始投與藥劑或化合物時尚未發展出此類徵候。疾病、症狀和病症在本文中可互換使用。

如本文所使用，「病患」或「受試者」可為人類或非人類哺乳動物或鳥類。非人類哺乳動物包括例如家畜和寵物，例如羊、牛、豬、犬、貓和鼠類哺乳動物。在某些實施方式中，受試者是人類。

如本文所使用之術語「治療」、「醫治」或「處理」，意指藉由投予藥劑或化合物至受試者的優點來減少受試者經歷疾病或症狀之徵候的頻率或嚴重程度。

本文使用的某些縮寫如下：cccDNA，共價閉合環狀DNA；CPME，環戊基甲烷；DMSO，二甲基亞碸；DNA，去氧核糖核酸；DSC，差示掃描量熱法；GC，氣相層析法；GPC，膠滲層析法；HbsAg，HBV表面抗原；HBV，B型肝炎病毒；HDV，D型肝炎病毒；HPLC，高壓液相層析；MTBE，甲基第三丁基醚；NARTI或NRTI，逆轉錄酶抑制劑；NtARTI或NtRTI，核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；NMR，核磁共振；PLM，偏光顯微鏡；rcDNA，鬆弛環狀DNA；sAg，表面抗原；SFC，超臨界流體層析法；TGA，熱重分析；THF，四氫呋喃；TLC，薄層層析法；XRPD，X射線粉末繞射。

範圍：貫穿本揭示內容，本發明的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的個別數值，且適當時，該數值的部分整數在範圍內。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的個別及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。舉例而言，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，還包括各個值(例如，1%、2%、3%及4%)與所指範圍內的子範圍(例如，0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有指明，否則「約X至Y」的表達方式具有與「約X至約Y」相同的含義。同樣地，除非另有指明，否則「約X、Y或約Z」的表達方式具有與「約X、約Y或約Z」相同的含義。無論範圍的寬度如何皆適用。

以下實施例進一步說明本發明的各態樣。然而，其並非為對於本文所述之本發明的教示或揭示內容的限制。

實施例

本發明現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本發明不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示而顯見的所有變化。

方法

偏光顯微鏡 (PLM)

使用Olympus BX51偏光顯微鏡拍攝顯微照片，該顯微鏡配備有JENOPTIK ProgRes相機並由ProgRes Capture Pro 2.8.8軟體操作。將樣品分散在具有矽油的顯微鏡載玻片上，並在透射的偏光下檢查。

X射線粉末繞射(XPRD)

於周圍條件下在使用CuKα(1.5406埃)輻射的Rigaku Miniflex 600繞射儀上收集X射線粉末繞射數據。以40kV和15mA 每分鐘2°於2至40° 2θ的掃描速率，在具有0.1 mm凹痕之零背景托盤上收集粉末圖案。

差示掃描測熱法(DSC)

以TA Discovery系列DSC在Tzero鋁盤中使用幾毫克材料進行差示掃描量熱法，該鋁盤用含有兩個針孔的Tzero密封蓋密封，在每分鐘50 mL的氮氣流下以每分鐘10℃掃描樣品。

熱重分析(TGA)

以TA Discovery系列TGA收集熱重分析數據，在鋁樣品盤中分析幾毫克材料，自室溫至300℃以每分鐘10℃掃描速率收集數據。

核磁共振(NMR)

使用DMSO-d₆ 作為溶劑及TMS作為內標準，在Varian Inova 300Hz光譜儀上記錄¹ HNMR光譜。

掃描式電子顯微鏡(SEM)程序

將約1毫克材料加入具有雙面碳帶的1/2”槽頭、1/8” Ted Pella鋁樣品針中，並輕輕敲擊直到樣品針上沒有鬆散的粉末，然後在成像之前將樣品用金濺鍍塗覆30秒，使用標準樣品階段，並以適當的放大率對樣品成像。

實施例 1 ： (I) 自由形式的純化和結晶

將6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5H,6H-吡啶并[1,2-h]1,7-㖠啶-9-羧酸乙酯(230 mg, 0.53 mmol)及 氫氧化鋰單水合物(90 mg, 2.14mmol)懸浮於THF/MeOH/H₂ O混合物(3:1:1 (v/v/v), 2 mL)中，並將反應於室溫攪拌1小時。在減壓下移除THF及MeOH，並將粗製殘餘物以水 (40 mL)稀釋，以2 x 50 ml EtOAc (2 x 50 mL)萃取，以去除一些雜質。剩餘的水溶液以1N HCl水溶液酸化至pH 2並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥合併之有機物，然後在真空下濃縮以獲得粗製淡棕色固體。將該固體進一步以EtOAc/己烷混合物(4:1 (v/v), 10 mL)洗滌，過濾並乾燥以獲得呈駝色固體之6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸(105mg, 49%, m/z：403 [M + H]⁺ 觀測值)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 16.52 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.51 - 4.47 (dd, J= 5.6Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 -3.4 (m, 1H), 3.34 (s,3H), 3.22 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

使用液體CO₂ 和IPA：CH₃ CN(1：1, v/v)及0.1%二乙胺作為改質劑，在CHIRALCEL OX-H管柱上藉由SFC(超臨界流體層析法)分離上述外消旋混合物。將含有(I)的純濾分蒸發至乾，獲得米白色固體。產物以2-丙醇/水(1：2, v/v)結晶，得到(1)之無水型式1。

實施例 2 ： (I) 結晶型 1 之特性分析

在無水結晶型1上進行初始特性分析，包括偏光顯微鏡(PLM)、X射線粉末繞射(XPRD)、熱重分析(TGA)、差示掃描測熱法(DSC)及核磁共振(¹ HNMR)。PLM及XRPD數據顯示材料為結晶，具有大的棒狀顆粒(圖1-2)。TGA顯示在達150℃有0.1%之初始重量損失，隨後在達230℃0.2%之第二次重量減輕(圖3)。由DSC，在200.5℃時起熔化連帶出現急劇的吸熱(圖4)。表 1.

實施例 3 ： (I) 自由型式之多型體篩選

使用(I)之結晶型1作為起始物，用於以不同溫度、溶劑和水的活性的一種溶劑介導之多型體篩選，在許多應力條件中的含漿液實驗。

藉由稱重50-60 mg之(I)至4 mL琥珀色小瓶中以製備用於漿液實驗的樣品。然後吸取0.5-1 mL溶劑(0.5 mL等分試樣)移置，然後加入攪拌棒。將小瓶置於其之各自的溫度攪拌板上以500 rpm攪拌。

攪拌11日後，將剩餘液體樣品從攪拌板上取下，離心，並丟棄其上清液。以XRPD分析濕性固體。在25℃攪拌4日後，使用丙酮和乙腈的樣品仍保持為溶液，然後冷卻至4℃。在4℃下幾日之後，使剩餘的溶液緩慢蒸發，然後以XRPD分析蒸發的固體。

觀察到新結晶型並標記為型式2至5，起始物殘留形成固體標記為形式1。實驗條件及結果列表如表2所示。XRPD數據顯示在圖5-10中，THF漿液由篩選發現半結晶，且隨著時間的推移變得更結晶化，顯示出標記為型式6的新XRPD型式。表 2. 以漿液實驗之自由型式 (I) 多型體篩選

實施例 4 ： (I) 結晶型 2 之特性分析

將自乙酸乙酯漿液所收集之固體(型式2)風乾並藉由XRPD、TGA及DSC分析。在風乾後，固體呈現一種型式2與未知型式的混合物(圖11)。TGA顯示在達125℃有6.1%之重量損失(圖12)，且DSC顯示在75.9℃有少量吸熱，之後在200.4℃急劇吸熱(圖13)。此固體進一步以¹ HNMR特性分析，顯示存在殘餘之乙酸乙酯。表 3.

實施例 5 ： (I) 結晶型 3 之特性分析

將自2-甲基-THF漿液所收集之固體(型式3)風乾並藉由XRPD、TGA及DSC分析。在風乾後固體殘留成為型式3(圖14)。TGA顯示至高達200℃並無可忽略之重量損失(圖15)，且DSC顯示少量吸熱，之後在190℃有少量吸熱，然後在200.6℃急劇吸熱(圖16)。此固體進一步以¹ HNMR特性分析。表 4.

實施例 6 ： (I) 結晶型 4 之特性分析

將自二氯甲烷蒸發後所收集之固體(型式4)藉由XRPD、TGA及DSC分析。XRPD顯示一種具有結晶性差的型式(圖17)，TGA顯示在達200℃有0.2%之重量損失(圖18)及DSC顯示在200.6℃有急劇吸熱(圖19)。此固體進一步以¹ HNMR特性分析，顯示存在殘餘之二氯甲烷。表 5.

實施例 7 ： (I) 結晶型 5 之特性分析

將自水/乙腈蒸發後所收集之固體(型式5)藉由XRPD、TGA及DSC分析。XRPD指出製成一種結晶固體(圖20)，TGA顯示至高達210℃並無可忽略之重量損失(圖21)，DSC顯示在97.7℃有少量吸熱，在156.3℃有少量吸熱及在200.7℃急劇吸熱(圖22)。此固體進一步以¹ HNMR特性分析。表 6.

實施例 8 ： (I) 結晶型 6 之特性分析

從THF漿液中收集的固體最初是半結晶的。在風乾後，結晶增加，其顯示一種新的未知的樣式，型式6 (圖23)，固體藉由XRPD、TGA及DSC分析。TGA顯示至高達200℃並無可忽略之重量損失(圖24)，且DSC顯示在156.3℃有少量吸熱，然後在200.0℃急劇吸熱(圖25)。此固體進一步以¹ HNMR特性分析。表 7.

實施例 9 ： (I) 結晶型 1-6 之競爭性漿料

由篩選及特性分析結果，在不同溫度下進行一系列競爭性漿液實驗以探測新穎型式的相對穩定性以支持(I)的穩定結晶方法。

使用型式1及型式3作為起始形式，然後用於其他確認型式的晶種。自各競爭性漿液所收集之固體經由XRPD分析，實驗條件和結果如表8所示。

在低於50℃之溫度，型式3是競爭性漿液的較佳形式，除了在25℃下的2-丙醇。高於70℃，型式1為較佳的漿液形式。型式1及型式3在50-70℃左右之溫度可能是晶型互變相關的。

使用THF作為溶劑，型式6較佳在25℃至50℃的溫度下從競爭性漿液中得到。表 8 . 競爭漿液實驗的條件及結果

列舉之實施方式 :

提供以下例示性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要性程度。

實施方式1提供一種(S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸(I)自由酸結晶固體，其特徵為X射線繞射圖(XRPD)係選自下列所組成之群組： (a) 結晶型1，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：4.09、8.28、8.72、9.24、9.52、10.56、11.90、12.32、13.18、15.23、15.93、16.73、17.16、17.65、18.68、19.25、19.54、19.97、20.65、21.05、22.14、22.77、24.07、25.51、26.54、28.27、29.69、34.13、34.89及36.24； (b) 結晶型2，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：5.73、6.54、9.41、9.99、14.60、15.69、19.01、19.31、21.54、24.09、24.79、25.90、26.36、27.39、28.73、33.84、34.41、35.21及38.83； (c) 結晶型3，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.09、4.27、6.75、8.62、9.27、10.44、11.10、12.80、14.33、17.35、17.68、18.80、20.53、20.96、21.45、22.53、23.59、24.10、26.20、27.55及29.41； (d) 結晶型4，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.35、6.13、7.84、8.55、9.91、12.13、14.99、16.54、17.25、20.55、22.15、24.05、24.65及26.10； (e) 結晶型5，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.44、8.42、9.46、10.34、13.93、15.39、16.37、18.07、20.85、22.55、24.25、24.70、26.25、27.26、28.19、28.58、31.48、32.38及34.69； (f) 結晶型6，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：6.07、8.78、11.04、11.79、12.19、17.71、18.85、20.93、24.08、24.70、25.65及36.56； 其中XRDP以銅X射線源測量。

實施方式2提供實施方式1(a)的固體，其中該固體藉由在選自下列所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得：2-丙醇、水、水/甲醇混合物、水/乙醇混合物、乙醇、環戊基甲烷、甲苯、乙酸異丙酯及甲基第三丁基醚。

實施方式3提供實施方式2的固體，其中水/甲醇混合物約為1：3 (v/v)。

實施方式4提供實施方式2的固體，其中水/乙醇混合物約為1：3 (v/v)。

實施方式5提供實施方式1(b)的固體，其包含乙酸乙酯。

實施方式6提供實施方式5的固體，其中該固體藉由在乙酸乙酯中結晶(I)自由酸所獲得。

實施方式7提供實施方式1(c)的固體，其中該固體藉由在選自下列所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得：丙酮、2-甲基四氫呋喃、乙醇及甲醇。

實施方式8提供實施方式1(d)的固體，其包含二氯甲烷。

實施方式9提供實施方式8的固體，其中該固體藉由在二氯甲烷中結晶(I)自由酸所獲得。

實施方式10提供實施方式1(e)的固體，其中該固體藉由在選自乙腈及水/乙腈混合物所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得。

實施方式11提供實施方式10的固體，其中該水/乙腈混合物約為1：3 (v/v)。

實施方式12提供實施方式1(f)的固體，其中該固體藉由在四氫呋喃中結晶(I)自由酸所獲得。

實施方式13提供實施方式1-12中任一者的固體，其中至少一者適用：(a)中之固體特徵為差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖在約200.5℃具有單一最大值；(b)中之固體特徵為DSC熱分析圖在在約75.9℃及約200.4℃具有吸熱峰；(c)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約190℃具有放熱峰及吸熱峰及在約200.5℃具有吸熱峰；(d)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約200.6℃具有單一最大值；(e)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約97.7℃具有吸熱峰，在約156.3℃具有放熱峰及在約200.7℃具有吸熱峰；(f)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約156.3℃及約200.0℃具有吸熱峰。

實施方式14提供實施方式13的固體，其中藉由將固體從25℃以10℃/分鐘加熱至高於固體熔點至少20℃來進行DSC測量。

實施方式15提供實施方式13-14中任一者的固體，其中以標準鋁DSC樣品盤和蓋子進行DSC測量，氮氣吹掃速率為約50 ml/min。

實施方式16提供一種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受的載劑及實施方式1-15中任一者之固體。

實施方式17提供實施方式16的醫藥組成物，其為用於口服投予之固體劑型。

實施方式18提供實施方式16-17中任一者的醫藥組成物，其為錠劑、糖衣錠、滴劑、栓劑、膠囊、膠囊型錠劑和/或軟膠囊(gelcap)之一部分。

實施方式19提供實施方式16-18中任一者的醫藥組成物，其進一步包含至少一種有用於治療肝炎病毒感染之額外的藥劑。

實施方式20提供實施方式19的醫藥組成物，其中該至少一種額外的藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一種：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；sAg分泌抑制劑；用以靶向B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸；及免疫刺激劑。

實施方式21提供一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之實施方式1-15中任一者之固體及/或實施方式16-20中任一者之醫藥組成物。

實施方式22提供實施方式21的方法，其中該受試者進一步被投予至少一種有用於治療HBV感染之額外的藥劑。

實施方式23提供實施方式22的方法，其中將該固體或醫藥組成物與該至少一種額外的藥劑共同調配。

實施方式24提供實施方式21-23中任一者的方法，其中該受試者另受D型肝炎病毒(HDV)感染。

實施方式25提供一種在經病毒感染之受試者中抑制及/或降低B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之實施方式1-15中任一者之固體及/或實施方式16-20中任一者之醫藥組成物。

實施方式26提供實施方式25的方法，其中該受試者進一步被投予至少一種有用於治療HBＶ感染之額外的藥劑。

實施方式27提供實施方式26的方法，其中該固體或醫藥組成物與該至少一種額外的藥劑共同調配。

實施方式28提供實施方式25-27中任一者的方法，其中該受試者另受D型肝炎病毒(HDV)感染。

實施方式29提供實施方式21-28中任一者的方法，其中該受試者為哺乳類。

實施方式30提供實施方式21-29中任一者的方法，其中該哺乳類為人類。

本文中所引用之每一個及各個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。

本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，很明顯地在不背離本發明真實精神與範圍之下，可設計出其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋為包括所有此類實施方式及等效的變形。

無

當結合圖式閱讀時，將可更好理解下列本發明說明性實施方式的詳細描述。為了說明本發明的目的，在圖式中顯示出某些說明性的實施方式。然而，應該理解，本發明不限於圖式中所示實施方式的精確配置和手段。

圖1為(S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸 (I) 結晶型1之偏光顯微鏡(PLM)影像。 圖2為(I)之結晶型1的XRPD光譜。 圖3為(I)之結晶型1的TGA分析。 圖4為(I)之結晶型1的DSC分析。 圖5為(a)結晶型1參考及(b)由乙酸乙酯漿液中收集之濕性固體(結晶型2)的覆加XRPD光譜。 圖6為(a)結晶型1參考及衍生自：(b)自丙酮蒸發中所收集之乾燥固體、(c)自乙醇漿液所收集之濕性固體、(d)自2-甲基-THF (2-甲基-四氫呋喃)漿液所收集之濕性固體及(e)自甲醇漿液所收集之濕性固體的結晶型3的覆加XRPD光譜。 圖7為(a)結晶型1參考及(b)自二氯甲烷蒸發所收集之乾燥固體(結晶型4)的覆加XRPD光譜。 圖8為(a)結晶型1參考及(b)自水/乙腈蒸發所收集之乾燥固體(結晶型5)的覆加XRPD光譜。 圖9為各種結晶型1材料之覆加XRPD光譜：(a)起始物參考、(b)自2-丙醇漿液所收集之濕性固體、(c)自水漿液所收集之濕性固體、(d)自水/甲醇漿液所收集之濕性固體及(e)自水/乙醇漿液所收集之濕性固體。 圖10為各種結晶型1材料之覆加XRPD光譜：(a)起始物參考、(b)自CPME漿液所收集之濕性固體、(c)自甲苯漿液所收集之濕性固體、(d)自MTBE漿液所收集之濕性固體及(e)自乙酸異丙酯漿液所收集之濕性固體。 圖11為自乙酸乙酯漿液所收集之固體(結晶型2)的XRPD分析。 圖12為自乙酸乙酯漿液所收集之固體(結晶型2)的TGA分析。 圖13為自乙酸乙酯漿液所收集之固體(結晶型2)的DSC分析。 圖14為自2-甲基-THF所收集之固體(結晶型3)的XRPD分析。 圖15為自2-甲基-THF漿液所收集之固體 (結晶型3)的TGA分析。 圖16為自2-甲基-THF漿液所收集之固體(結晶型3)的DSC分析。 圖17為自二氯甲烷固體所收集之(結晶型4)的XRPD分析。 圖18為自二氯甲烷蒸發所收集之固體(結晶型4)的TGA分析。 圖19為自二氯甲烷蒸發所收集之固體(結晶型4)的DSC分析。 圖20為自水/乙腈蒸發所收集之固體(結晶型5)的XRPD分析。 圖21為自水/乙腈蒸發所收集之固體(結晶型5)的TGA分析。 圖22為自水/乙腈所收集之蒸發固體(結晶型5)的DSC分析。 圖23為自THF漿液固體所收集之(結晶型6)的XRPD分析。 圖24為自THF漿液固體所收集之(結晶型6)的TGA分析。 圖25為自THF漿液固體所收集之(結晶型6)的DSC分析。

Claims (30)

1. 一種(S )-6-異丙基-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-10-側氧基-5,10-二氫-6H-吡啶并[1,2-h][1,7]㖠啶-9-羧酸(I)自由酸結晶固體，其特徵為X射線繞射圖(XRPD)係選自下列所組成之群組： (a) 結晶型1，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：4.09、8.28、8.72、9.24、9.52、10.56、11.90、12.32、13.18、15.23、15.93、16.73、17.16、17.65、18.68、19.25、19.54、19.97、20.65、21.05、22.14、22.77、24.07、25.51、26.54、28.27、29.69、34.13、34.89及36.24； (b) 結晶型2，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：5.73、6.54、9.41、9.99、14.60、15.69、19.01、19.31、21.54、24.09、24.79、25.90、26.36、27.39、28.73、33.84、34.41、35.21及38.83； (c) 結晶型3，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.09、4.27、6.75、8.62、9.27、10.44、11.10、12.80、14.33、17.35、17.68、18.80、20.53、20.96、21.45、22.53、23.59、24.10、26.20、27.55及29.41； (d) 結晶型4，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.35、6.13、7.84、8.55、9.91、12.13、14.99、16.54、17.25、20.55、22.15、24.05、24.65及26.10； (e) 結晶型5，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：2.44、8.42、9.46、10.34、13.93、15.39、16.37、18.07、20.85、22.55、24.25、24.70、26.25、27.26、28.19、28.58、31.48、32.38及34.69； (f) 結晶型6，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射光譜：6.07、8.78、11.04、11.79、12.19、17.71、18.85、20.93、24.08、24.70、25.65及36.56； 其中XRDP以銅X射線源測量。
2. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(a)之固體藉由在選自下列所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得：2-丙醇、水、水/甲醇混合物、水/乙醇混合物、乙醇、環戊基甲烷、甲苯、乙酸異丙酯及甲基第三丁基醚。
3. 如申請專利範圍第2項所述的固體，其中該水/甲醇混合物約為1：3 (v/v)。
4. 如申請專利範圍第2項所述的固體，其中該水/乙醇混合物約為1：3 (v/v)。
5. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其(b)包含乙酸乙酯。
6. 如申請專利範圍第5項所述的固體，其中該固體藉由在乙酸乙酯中結晶(I)自由酸所獲得。
7. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(c)之固體藉由在選自下列所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得：丙酮、2-甲基四氫呋喃、乙醇及甲醇。
8. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其(d)包含二氯甲烷。
9. 如申請專利範圍第8項所述的固體，其中該固體藉由在二氯甲烷中結晶(I)自由酸所獲得。
10. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(e)之固體藉由在選自乙腈及水/乙腈混合物所組成群組之溶劑中結晶(I)自由酸所獲得。
11. 如申請專利範圍第10項所述的固體，其中該水/乙腈混合物約為1：3 (v/v)。
12. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(f)之固體藉由在四氫呋喃中結晶(I)自由酸所獲得。
13. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中至少一者適用： (a)中之固體特徵為差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖在約200.5℃具有單一最大值； (b)中之固體特徵為DSC熱分析圖在在約75.9℃及約200.4℃具有吸熱峰； (c)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約190℃具有放熱峰及吸熱峰及在約200.5℃具有吸熱峰； (d)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約200.6℃具有單一最大值； (e)中之固體特徵為DSC熱分析圖在約97.7℃具有吸熱峰，在約156.3℃具有放熱峰及在約200.7℃具有吸熱峰； (f)中之固體特徵為DSC 熱分析圖在約156.3℃及約200.0℃具有吸熱峰。
14. 如申請專利範圍第13項所述的固體，其中藉由將固體從25℃以10℃/分鐘加熱至高於固體熔點至少20℃來進行DSC測量。
15. 如申請專利範圍第13項所述的固體，其中以標準鋁DSC樣品盤和蓋子進行DSC測量，氮氣吹掃速率為約50 ml/min。
16. 一種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受的載劑及如申請專利範圍第1項所述的固體。
17. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其為用於口服投予之固體劑型。
18. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其為錠劑、糖衣錠、滴劑、栓劑、膠囊、膠囊型錠劑和/或軟膠囊(gelcap)之一部分。
19. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其進一步包含至少一種有用於治療肝炎病毒感染之額外的藥劑。
20. 如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物，其中該至少一種額外的藥劑包含選自下列所組成群組中之至少一種：反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；sAg分泌抑制劑；用以靶向B型肝炎病毒基因體的寡聚核苷酸；及免疫刺激劑。
21. 一種在受試者中治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之如申請專利範圍第1項所述的固體或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物。
22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中該受試者進一步被投予至少一種有用於治療HBV感染之額外的藥劑。
23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中將該固體或醫藥組成物與該至少一種額外的藥劑共同調配。
24. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中該受試者另受D型肝炎病毒(HDV)感染。
25. 一種在經病毒感染之受試者中抑制及/或降低B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)分泌的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之如申請專利範圍第1項所述的固體或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物。
26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中該受試者進一步被投予至少一種有用於治療HBV感染之額外的藥劑。
27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中該固體或醫藥組成物與該至少一種額外的藥劑共同調配。
28. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中該受試者另受D型肝炎病毒(HDV)感染。
29. 如申請專利範圍第21或25項所述的方法，其中該受試者為哺乳類。
30. 如申請專利範圍第29項所述的方法，其中該哺乳類為人類。

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