JP3787139B2 - １，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン誘導体 - Google Patents
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン誘導体の水和物に関する。
背景技術
アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および／または動脈硬化治療剤として有用な化合物として、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩の無色アモルファスがＷＯ ００／０９５０５号公報に開示されている。
発明の開示
本発明の課題は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアもしくはその薬学的に許容される塩の、安定な水和物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物が安定な結晶として得られることを見出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕 式：
で表されるＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩の水和物。
〔２〕 一水和物である、〔１〕記載の化合物。
〔３〕 粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）：８．８、１０．１、２０．１、および２１．０度に主ピークを示す、〔２〕記載の化合物。
〔４〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
〔５〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
〔６〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
本明細書における結晶の粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）の値は、標準的な精度を表しており、±０．１度程度である。
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩はＷＯ ００／０９５０５号公報記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。一水和物は、該塩酸塩を含水親水性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で保温することで製造することができる。また、含水親水性溶媒で再結晶化することによっても製造することができる。親水性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。好ましい親水性溶媒としてはメタノールが挙げられる。親水性溶媒の含水量は０．５％（ｖ／ｖ）から５０％（ｖ／ｖ）、より好ましくは１％（ｖ／ｖ）から２０％（ｖ／ｖ）である。
本発明化合物を前記の薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
本発明化合物の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、通常経口投与の場合成人１人１日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
実施例
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩（１２５ｇ）アモルファス固体のメタノール（３７５ｍｌ）懸濁液を約６０℃にて加熱攪拌して固体を溶解させた。水（３．７ｍｌ）を加え、１５分間攪拌後、熱時濾過した。濾液を４０℃〜５０℃にて約２時間攪拌後、放冷した。室温にて１４時間攪拌後、氷冷下２時間攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物を無色結晶として得た（８７．５ｇ）。
融点：１９６〜１９７℃
元素分析：Ｃ３４Ｈ４４ＣｌＮＯ４・Ｈ２Ｏとして
計算値Ｃ：６３．７９，Ｈ：７．２４，Ｎ：１０．９４，Ｃｌ：５．５４
実測値Ｃ：６３．８９，Ｈ：７．１８，Ｎ：１０．８２，Ｃｌ：５．４６
粉末Ｘ線データ
粉末Ｘ線回折パターンは（株）理学電機製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋαの１．５４１Åを用いて測定した。表題の結晶性化合物の粉末Ｘ線回折図における主ピークの回折角（２θ）及び相対強度は表１に示す通りであり、またその回折図は第１図に示す通りである。
安定性試験
実施例１で得られたＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物の結晶及びＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩のアモルファスを温度６０℃かつ相対湿度（Ｒ．Ｈ．）７５％、の条件で４週間保存した。その後、化合物の残量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量分析した。結果は表２に示す通りであった。
表２より、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物の結晶は、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩のアモルファスに比べ、安定が非常によいことがわかる。
産業上の利用の可能性
本発明の水和物は、アモルファスと比較して安定性が非常に良いため、医薬品として使用するにあたって製剤化および保存時の分解および含量低下の心配が少なく、より好適な医薬品として使用できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１で製造されるＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物の粉末Ｘ線回折図である。横軸は回折角（２θ）［°］（度）を表し、縦軸は強度［ｃｐｓ］（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）を表す。
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン誘導体の水和物に関する。
背景技術
アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および／または動脈硬化治療剤として有用な化合物として、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩の無色アモルファスがＷＯ ００／０９５０５号公報に開示されている。
発明の開示
本発明の課題は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用なＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアもしくはその薬学的に許容される塩の、安定な水和物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物が安定な結晶として得られることを見出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕 式：
〔２〕 一水和物である、〔１〕記載の化合物。
〔３〕 粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）：８．８、１０．１、２０．１、および２１．０度に主ピークを示す、〔２〕記載の化合物。
〔４〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
〔５〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
〔６〕 〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
本明細書における結晶の粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）の値は、標準的な精度を表しており、±０．１度程度である。
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩はＷＯ ００／０９５０５号公報記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。一水和物は、該塩酸塩を含水親水性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で保温することで製造することができる。また、含水親水性溶媒で再結晶化することによっても製造することができる。親水性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。好ましい親水性溶媒としてはメタノールが挙げられる。親水性溶媒の含水量は０．５％（ｖ／ｖ）から５０％（ｖ／ｖ）、より好ましくは１％（ｖ／ｖ）から２０％（ｖ／ｖ）である。
本発明化合物を前記の薬剤として用いるにあたり、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち懸濁液等の液剤の型にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。坐剤の形で直腸投与することもできる。また、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の形で経口的に投与することができる。このような投与剤形は通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。
本発明化合物の投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、通常経口投与の場合成人１人１日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与することができる。
実施例
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
実施例１
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物
Ｎ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩（１２５ｇ）アモルファス固体のメタノール（３７５ｍｌ）懸濁液を約６０℃にて加熱攪拌して固体を溶解させた。水（３．７ｍｌ）を加え、１５分間攪拌後、熱時濾過した。濾液を４０℃〜５０℃にて約２時間攪拌後、放冷した。室温にて１４時間攪拌後、氷冷下２時間攪拌し、析出した結晶を濾取して表題化合物を無色結晶として得た（８７．５ｇ）。
融点：１９６〜１９７℃
元素分析：Ｃ３４Ｈ４４ＣｌＮＯ４・Ｈ２Ｏとして
計算値Ｃ：６３．７９，Ｈ：７．２４，Ｎ：１０．９４，Ｃｌ：５．５４
実測値Ｃ：６３．８９，Ｈ：７．１８，Ｎ：１０．８２，Ｃｌ：５．４６
粉末Ｘ線データ
粉末Ｘ線回折パターンは（株）理学電機製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋαの１．５４１Åを用いて測定した。表題の結晶性化合物の粉末Ｘ線回折図における主ピークの回折角（２θ）及び相対強度は表１に示す通りであり、またその回折図は第１図に示す通りである。
実施例１で得られたＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物の結晶及びＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩のアモルファスを温度６０℃かつ相対湿度（Ｒ．Ｈ．）７５％、の条件で４週間保存した。その後、化合物の残量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量分析した。結果は表２に示す通りであった。
産業上の利用の可能性
本発明の水和物は、アモルファスと比較して安定性が非常に良いため、医薬品として使用するにあたって製剤化および保存時の分解および含量低下の心配が少なく、より好適な医薬品として使用できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１で製造されるＮ−［１−ブチル−４−［３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア 塩酸塩 一水和物の粉末Ｘ線回折図である。横軸は回折角（２θ）［°］（度）を表し、縦軸は強度［ｃｐｓ］（ｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ）を表す。
Claims (2)
- 式：
- 粉末Ｘ線回折において回折角（２θ）：８．８、１０．１、２０．１、および２１．０度に主ピークを示す、請求項１記載の化合物。
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