JPH11269194A - パラトルオイルグルコシルジフルコルトロンの結晶化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アモルファス状態のパラトルオイルグルコシ
ルジフルコルトロンを適切に結晶化し、カラムクロマト
分画法以外の方法によって低コストで簡易に高純度のも
のを得る 【解決手段】 エタノール、１−プロパノール、含水１
−プロパノール、２−プロパノール、含水２−ブタノー
ル、１−ペンタノール、含水１−ペンタノール、２−エ
トキシエタノール、含水２−エトキシエタノール、及び
含水２−メトキシエタノールよりなる群から選ばれるひ
とつの溶媒を使用して再結晶させることによりパラトル
オイルグルコシルジフルコルトロンの結晶化を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下式で示される化
合物Ｉ（パラトルオイルグルコシルジフルコルトロン
（正式化合物名： 6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16 α
-methyl-21-[[2,3,4,6-tetrakis-O-(4-methylbenzoyl)-
β-D-glucopyranosyl]oxy]-pregna-1,4-diene-3,20-dio
ne（RN=169453-84-3))）の結晶化方法及びその精製方法
に関する。

【０００２】

【化４】

【０００３】

【従来の技術】上記式で示される化合物Ｉ（パラトルオ
イルグルコシルジフルコルトロン）は抗炎症剤として有
用であることが見出されている。この化合物は、数段階
の反応により生じた粗生成物を精製することにより得ら
れるが、医薬として用いる場合にはそれを更に高純度の
ものとする必要がある。そして、高純度のものを得るた
めに、通常はカラムクロマト分画による方法（具体的に
は高速液体クロマトグラフィー法）で不純物と分離し、
目的の画分の溶媒を減圧留去した後、残った懸濁水溶液
を凍結乾燥にかけていた。

【０００４】ここで、上記化合物Ｉを凍結乾燥した後に
得られるのは、非晶質（アモルファス）の白色粉末であ
る。ところが、アモルファスは取り扱いにくく、安定性
もよくないという難点がある。これに関し、化合物Ｉは
実際には、吸入投与を行う喘息治療剤、点鼻投与を行う
アレルギー性鼻炎治療剤、関節腔内投与もしくは塗布投
与を行う関節炎治療剤、または塗布投与を行う皮膚炎治
療剤という形態で使用されるため、取り扱いが容易で保
存安定性の高い結晶の形態であることが望ましい。

【０００５】加えて、カラムクロマト分画法は有機溶媒
を大量に消費し、設備も高価であるので製造コスト高を
招くという問題がある。また、本化合物Ｉ通常の抽出溶
媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）では結晶化せ
ず、溶媒留去後の水溶性懸濁物は粒子が非常に細かくろ
過が困難であるため、カラムクロマト分画を行った場合
には最終的に凍結乾燥をする必要が生じ、多重要因によ
り製造コストが引き上げられることとなる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は以上のような
課題に鑑みてなされたものであり、アモルファス状態の
化合物Ｉを適切に結晶化する方法を提供することを第一
の目的とし、カラムクロマト分画法以外の方法によって
低コストで簡易に高純度の化合物Ｉを得る方法を提供す
ることを第二の目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】以上のような目的を達成
するために、本発明者らが鋭意研究を行った結果、抽出
溶媒以外の溶媒で結晶化が可能なものを見出し、本発明
を完成するに至った。この知見に従い、本発明は以下に
示されるような方法を提供する。

【０００８】（１） 下式で示される化合物Ｉのアモル
ファス体を結晶化する方法であって、エタノール、１−
プロパノール、含水１−プロパノール、２−プロパノー
ル、含水２−ブタノール、１−ペンタノール、含水１−
ペンタノール、２−エトキシエタノール、含水２−エト
キシエタノール、及び含水２−メトキシエタノールより
なる群から選ばれるひとつの溶媒を使用して再結晶させ
ることにより結晶化を行うことを特徴とする結晶化方
法。

【０００９】

【化５】

【００１０】（２） (1)記載の結晶化方法において、
前記含水１−プロパノールの含水量は３〜１０％程度、
前記含水２−ブタノールの含水量は５〜１５％程度、前
記含水１−ペンタノールの含水量は３〜１０％程度、前
記含水２−エトキシエタノールの含水量は３〜３０％程
度、及び前記含水２−メトキシエタノールの含水量は３
〜２５％程度であることを特徴とする結晶化方法。

【００１１】（３） (2)記載の結晶化方法において、
前記含水１−プロパノールの含水量は５％程度、前記含
水２−ブタノールの含水量は１０％程度、前記含水１−
ペンタノールの含水量は５％程度、前記含水２−エトキ
シエタノールの含水量は５〜２５％程度、及び前記含水
２−メトキシエタノールの含水量は５〜２０％程度であ
ることを特徴とする結晶化方法。

【００１２】（４） (3)記載の結晶化方法において、
前記含水２−エトキシエタノールの含水量は２０％程度
であり、前記含水２−メトキシエタノールの含水量は８
〜１５％程度であることを特徴とする結晶化方法。

【００１３】（５） (1)から (4)いずれか記載の方法
により得られる結晶。

【００１４】（６） (5)記載の結晶を有効量含有する
医薬。

【００１５】（７） 抗炎症剤であることを特徴とする
(6)記載の医薬。

【００１６】（８） 局所適用用抗炎症薬であることを
特徴とする (6)記載の医薬。

【００１７】（９） 非経口投与薬であることを特徴と
する (7)又は (8)記載の局所適用用抗炎症剤。

【００１８】（１０） 吸入投与を行う喘息治療剤、点
鼻投与を行うアレルギー性鼻炎治療剤、関節腔内投与も
しくは塗布投与を行う関節炎治療剤、または塗布投与を
行う皮膚炎治療剤であることを特徴とする (7)又は (8)
記載の局所適用用抗炎症剤。

【００１９】（１１） 上記化合物Ｉの精製方法であっ
て、１−ペンタノールを再結晶溶媒として使用して再結
晶を行うことにより精製を行うことを特徴とする精製方
法。

【００２０】（１２） 上記化合物Ｉを含む混合物をエ
タノールに溶解した後、これに蒸留水を加えて析出物を
析出させ、この析出物を１−ペンタノールに加温溶解し
た後、当該溶液を放冷して再結晶させることにより、上
記化合物Ｉを精製する方法。

【００２１】

【実施例】［使用溶媒 結晶化の確認 純度等］下記実
施例中、回収率は全て重量パーセントで、溶媒の濃度は
全て容量パーセントで表してある。従って、例えば２０
％含水２−エトキシエタノールというのは、２０％の水
（容量パーセント）を含む２−エトキシエタノールとい
う意味であり、９２％２−メトキシエタノール水溶液と
いうのは、９２％の２−メトキシエタノール（容量パー
セント）を含む水溶液という意味である。

【００２２】なお、９５％エタノール、９９．５％エタ
ノール、９８％２−エトキシエタノール、９８％１−ペ
ンタノール、９９．５％１−プロパノール、９９．９％
２−プロパノールというのは、（株）関東化学より購入
した試薬を水を加えずにそのまま使用したものである。
その他、特に断らない限り、この実施例で使用される試
薬は（株）関東化学より購入したものである。

【００２３】本実施例において、ろ過は白磁製のブフナ
ーロートを用い、ろ紙はアドバンテックの５Ｃ（９０ｍ
ｍ）を用いた。

【００２４】結晶の確認は、粉末Ｘ線回折測定( JEOL,T
DX-7F ) 及び偏光顕微鏡による判定により行われた。以
下の実施例により得られたものは、粉末Ｘ線回折測定(
JEOL,TDX-7F ) により回折ピークが観察され、結晶であ
ることが確認された。また、偏光顕微鏡により偏光面が
認められ、結晶であることが確認された。

【００２５】ここで、実施例１〜２０の対象となる非晶
質の化合物Ｉの純度は９９．６％であるが、実施例１〜
２０の再結晶を施すことにより、純度が９９．８％〜９
９．９％にまで上昇した。純度は結晶性化合物Ｉの融点
に反映されるが、非晶質の化合物Ｉ自体の融点は１４２
−１４５℃である。

【００２６】［結晶化］以下の実施例１〜２０におい
て、パラトルオイルグルコシルジフルコルトロン（化合
物Ｉ： 6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16 α-methyl-21
-[[2,3,4,6-tetrakis-O-(4-methylbenzoyl)-β-D-gluco
pyranosyl]oxy]-pregna-1,4-diene-3,20-dione）の結晶
化についての実施例を示す。

【００２７】

【実施例１】９５％のエタノール５００ｍｌに非晶質の
化合物Ｉ（３４．９５３５ｇ）を徐々に加え、約４０℃
にて加温溶解した。これを一晩（１４時間）室温に静置
し、得られた析出物をろ取し、氷冷エタノール５０ｍｌ
×２で洗浄して室温で減圧乾燥し、３１．０１ｇの結晶
性粉末として、結晶性の化合物Ｉを得た（回収率８８．
７％）。なお、ろ液についてはこれを４０℃で溶媒の減
圧留去を行った後、減圧乾燥したところ、３．６０ｇ(
回収率１０．３％）の残査を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８４．２℃］

【００２８】

【実施例２】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を９
０％の２−ブタノール水溶液（４．６ｍｌ）に加温（６
２℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、氷冷９５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で１４．５時間真空乾燥（５torr）し、結晶性
の化合物Ｉ（１７５．６ｍｇ，回収率３５．１％）を得
た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７５−１７８℃］

【００２９】

【実施例３】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を２
０％含水の２−エトキシエタノール（２．０ｍｌ）に加
温（６０℃）溶解し、室温で２４時間放置した。析出し
た結晶を濾取し、氷冷２０％含水エトキシエタノール
（４ｍｌ）で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結
晶性の化合物Ｉ（４２２．７ｍｇ，回収率８４．５％）
を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８３℃］

【００３０】

【実施例４】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を９
８％の２−エトキシエタノール（０．５ｍｌ）に加温
（６０℃）溶解し、室温に２４時間放置した。析出した
結晶を濾取し、氷冷９８％エトキシエタノール（４ｍ
ｌ）で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の
化合物Ｉ（３１６．１ｍｇ，回収率６３．２％）を得
た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８２℃］

【００３１】

【実施例５】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を２
０％含水の２−エトキシエタノール（１．０ｍｌ）に加
温（６０℃）溶解し、０℃で５日間放置した。更に室温
で２４時間放置し、析出した結晶を濾取し、氷冷２０％
含水エトキシエタノール（１０ｍｌ）で洗浄後、室温で
４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ（４５
４ｍｇ，回収率９０．８％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８３℃］

【００３２】

【実施例６】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を２
０％含水の２−エトキシエタノール（１．０ｍｌ）に加
温（６０℃）溶解し、８℃で５日間放置した。更に室温
で２４時間放置し、析出した結晶を濾取し、氷冷２０％
含水エトキシエタノール（１０ｍｌ）で洗浄後、室温で
真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ（４８６ｍ
ｇ，回収率９７．２％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８３℃］

【００３３】

【実施例７】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を９
８％の２−エトキシエタノール（１．０ｍｌ）に加温
（６０℃）溶解し、０℃で３日間放置した。析出した結
晶を濾取し、氷冷９８％エトキシエタノール（１０ｍ
ｌ）で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の
化合物Ｉ（２１５ｍｇ，回収率４３％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８２℃］

【００３４】

【実施例８】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を９
８％の２−エトキシエタノール（０．５ｍｌ）に加温
（６０℃）溶解し、室温で３日間放置した。析出した結
晶を濾取、氷冷９８％エトキシエタノール（１０ｍｌ）
で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合
物Ｉ（２２．４ｍｇ，回収率４．６％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７９−１８１℃］

【００３５】

【実施例９】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を９
８％の２−エトキシエタノール（１．０ｍｌ）に加温
（６０℃）溶解し、室温で24時間放置した。析出した結
晶を濾取し、氷冷９８％エトキシエタノール（１０ｍ
ｌ）で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の
化合物Ｉ（５９．６ｍｇ，回収率１１．９％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８１−１８２℃］

【００３６】

【実施例１０】非晶質の化合物Ｉ（５００．５ｍｇ）を
９２％の２−メトキシエタノール水溶液（１．０ｍｌ）
に加温（４６℃）溶解し、室温で24時間放置した。析出
した結晶を濾取し、氷冷９５％エタノール（２０ｍｌ）
で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合
物Ｉ（４４３．８ｍｇ，回収率８８．７％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８４−１８５℃］

【００３７】

【実施例１１】非晶質の化合物Ｉ（５１７．９ｍｇ）を
８５％の２−メトキシエタノール水溶液（１．５ｍｌ）
に加温（４６℃）溶解し、室温で24時間放置した。析出
した結晶を濾取し、氷冷９５％エタノール（２０ｍｌ）
で洗浄後、室温で真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合
物Ｉ（４６８．３ｍｇ，回収率９０．４％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８３−１８４℃］

【００３８】

【実施例１２】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９９．５％のエタノール（５ｍｌ）に加温（６２℃）溶
解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶を濾取
し、氷冷９５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄後、室温
で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ
（３９９．５ｍｇ，回収率７９．９％）を得た。［結晶
性化合物Ｉの融点； １７６−１７９℃］

【００３９】

【実施例１３】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９５％のエタノール（５ｍｌ）水溶液に加温（６２℃）
溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶を濾取
し、氷冷９５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄後、室温
で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ
（４２５．０ｍｇ，回収率８５．０％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８０−１８２℃］

【００４０】

【実施例１４】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９８％の１−ペンタノール（１０ｍｌ）に加温（７０
℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶を
濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄後、
室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物
Ｉ（４３１．４ｍｇ，回収率８６．３％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １８０−１８３℃］

【００４１】

【実施例１５】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９８％の１−ペンタノール（５ｍｌ）に加温（７０℃）
溶解し、０℃にて４８時間放置した。析出した結晶を濾
取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄後、室
温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ
（３２８．８ｍｇ，回収率６５．８％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７３−１７６℃］

【００４２】

【実施例１６】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９５％の１−ペンタノール水溶液（５ｍｌ）に加温（７
０℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化
合物Ｉ（３５６．２ｍｇ，回収率７１．２％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７６−１７９℃］

【００４３】

【実施例１７】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９５％の１−ペンタノール水溶液（５ｍｌ）に加温（７
０℃）溶解し、８℃で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化
合物Ｉ（３１３．４ｍｇ，回収率６２．７％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７６−１７８℃］

【００４４】

【実施例１８】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９９．５％の１−プロパノール（１０ｍｌ）に加温（７
０℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化
合物Ｉ（４４３．２ｍｇ，回収率８８．６％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７５−１７８℃］

【００４５】

【実施例１９】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９５％の１−プロパノール水溶液（５ｍｌ）に加温（７
０℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化
合物Ｉ（４１１．７ｍｇ，回収率８２．３％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの融点； １７８−１８０℃］

【００４６】

【実施例２０】非晶質の化合物Ｉ（５００．０ｍｇ）を
９９．９％の２−プロパノール（１０ｍｌ）に加温（７
０℃）溶解し、室温で４８時間放置した。析出した結晶
を濾取し、９９．５％エタノール（２０ｍｌ）で洗浄
後、室温で２４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化
合物Ｉ（２０７．１ｍｇ，回収率４１．４％）を得た。
［結晶性化合物Ｉの融点； １７３−１７５℃］

【００４７】以下の表１は、実施例１〜２０の条件と結
果をまとめたものである。

【００４８】

【表１】

【００４９】この表１から明らかなように、２−エトキ
シエタノールや２−メトキシエタノールにおいては含水
のもののほうが再結晶溶媒として適している。特に含水
の２−エトキシエタノールや含水の２−メトキシエタノ
ールは、他の溶媒と比較しても回収率が高く、再結晶溶
媒として好適である。

【００５０】次の実施例は、パラトルオイルグルコシル
ジフルコルトロン（化合物Ｉ： 6α,9-difluoro-11β-h
ydroxy-16 α-methyl-21-[[2,3,4,6-tetrakis-O-(4-met
hylbenzoyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-pregna-1,4-di
ene-3,20-dione）の結晶化による精製の実施例である。

【００５１】

【実施例２１】純度８９．２％の非晶質の化合物Ｉ
（１．９００ｇ）を９５％のエタノール（２５ｍｌ）に
溶解した後、蒸留水（５ｍｌ）を加え、室温にて１８時
間放置した。そして、析出物を濾取し、氷冷９５％エタ
ノール水溶液（１０ｍｌ）×２で洗浄した後、室温で２
４時間真空乾燥（５torr）した（１．７９０ｇ，回収率
９０．４％) 。

【００５２】真空乾燥により得られたものを９８％の１
−ペンタノール（３６ｍｌ）に加温（６０℃）溶解し、
室温で４８時間放置した。析出した結晶を濾取し、９
９．５％エタノール（８ｍｌ）×２で洗浄後、室温で２
４時間真空乾燥（５torr）し、結晶性の化合物Ｉ（１．
２６４ｇ，回収率７０．６％）を得た。 ［結晶性化合物Ｉの純度； ９７．８％］ ［結晶性化合物Ｉの融点； １７４−１７５℃］

【００５３】

【効果】本発明によれば、化合物Ｉの大量製造時に生ず
るコスト高等の諸問題を解決することができる。まず、
結晶として得ることにより、高コストであるカラムクロ
マトによる精製操作をさけての低コストの精製が可能と
なっている。また、得られた結晶物はろ過洗浄操作が非
常に容易であり、大量生産プロセスを構築するのに好適
である。更に、得られた結晶には、溶媒、水等揮発性成
分等の付着が認められず、医薬品等の原料としては非常
に適した性質を有していたことから、再結晶を繰り返す
ことにより、高純度の標準品をも製造することができる
のは明らかである。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式で示される化合物Ｉのアモルファス
   体を結晶化する方法であって、 エタノール、１−プロパノール、含水１−プロパノー
   ル、２−プロパノール、含水２−ブタノール、１−ペン
   タノール、含水１−ペンタノール、２−エトキシエタノ
   ール、含水２−エトキシエタノール、及び含水２−メト
   キシエタノールよりなる群から選ばれるひとつの溶媒を
   使用して再結晶させることにより結晶化を行うことを特
   徴とする結晶化方法。 【化１】
2. 【請求項２】 請求項１記載の結晶化方法において、 前記含水１−プロパノールの含水量は３〜１０％程度、
   前記含水２−ブタノールの含水量は５〜１５％程度、前
   記含水１−ペンタノールの含水量は３〜１０％程度、前
   記含水２−エトキシエタノールの含水量は３〜３０％程
   度、及び前記含水２−メトキシエタノールの含水量は３
   〜２５％程度であることを特徴とする結晶化方法。
3. 【請求項３】 請求項２記載の結晶化方法において、 前記含水１−プロパノールの含水量は５％程度、前記含
   水２−ブタノールの含水量は１０％程度、前記含水１−
   ペンタノールの含水量は５％程度、前記含水２−エトキ
   シエタノールの含水量は５〜２５％程度、及び前記含水
   ２−メトキシエタノールの含水量は５〜２０％程度であ
   ることを特徴とする結晶化方法。
4. 【請求項４】 請求項３記載の結晶化方法において、 前記含水２−エトキシエタノールの含水量は２０％程度
   であり、前記含水２−メトキシエタノールの含水量は８
   〜１５％程度であることを特徴とする結晶化方法。
5. 【請求項５】 請求項１から４いずれか記載の方法によ
   り得られる結晶。
6. 【請求項６】 請求項５記載の結晶を有効量含有する医
   薬。
7. 【請求項７】 抗炎症剤であることを特徴とする請求項
   ６記載の医薬。
8. 【請求項８】 局所適用用抗炎症薬であることを特徴と
   する請求項６記載の医薬。
9. 【請求項９】 非経口投与薬であることを特徴とする請
   求項７又は８記載の局所適用用抗炎症剤。
10. 【請求項１０】 吸入投与を行う喘息治療剤、点鼻投与
    を行うアレルギー性鼻炎治療剤、関節腔内投与もしくは
    塗布投与を行う関節炎治療剤、または塗布投与を行う皮
    膚炎治療剤であることを特徴とする請求項７又は８記載
    の局所適用用抗炎症剤。
11. 【請求項１１】 下式で示される化合物Ｉの精製方法で
    あって、 １−ペンタノールを再結晶溶媒として使用して再結晶を
    行うことにより精製を行うことを特徴とする精製方法。 【化２】
12. 【請求項１２】下式で示される化合物Ｉを含む混合物を
    エタノールに溶解した後、これに蒸留水を加えて析出物
    を析出させ、この析出物を１−ペンタノールに加温溶解
    した後、当該溶液を放冷して再結晶させることにより、
    下記式で示される化合物Ｉを精製する方法。 【化３】