JP2761973B2 - 粉砕容易なシス‐２‐メチルスピロ（１，３‐オキサチオラン‐５，３′）キヌクリジン塩酸塩１／２水和物の製造方法 - Google Patents
粉砕容易なシス‐２‐メチルスピロ（１，３‐オキサチオラン‐５，３′）キヌクリジン塩酸塩１／２水和物の製造方法Info
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチ
オラン−5,3′）キヌクリジン塩酸塩1/2水和物の製造方
法に関する。本発明の方法によると、得られる水和物が
脆く、粉砕し易いものとなる。
オラン−5,3′）キヌクリジン塩酸塩1/2水和物の製造方
法に関する。本発明の方法によると、得られる水和物が
脆く、粉砕し易いものとなる。
＜従来の技術＞ シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,
3′）キヌクリジン塩酸塩（以下AF 102Bと称する）は、
アセチルコリンレセプターのアゴニストとして作用する
物質で、痴呆症、例えばアルツハイマータイプの老人性
痴呆症の治療に有用な物質である。
3′）キヌクリジン塩酸塩（以下AF 102Bと称する）は、
アセチルコリンレセプターのアゴニストとして作用する
物質で、痴呆症、例えばアルツハイマータイプの老人性
痴呆症の治療に有用な物質である。
AF 102Bは下記の構造式（Ｉ）で表わされる。
AF 102Bは、特開昭61−280497号公報にその製造方
法、物理化学的な性質が開示されている。AF 102Bは、
上記公報に開示された合成方法に従って精製品を得た場
合は、（Ｉ）の構造式で示されるような無水物の結晶と
して得られる。この無水物を常温、常湿中に放置する
か、もしくは、一定湿度に調整した恒湿槽に静置するこ
とにより、１分子当り1/2moleの結晶水を持った結晶体
となり物理化学的に安定な形態をとりうることが知られ
ている〔式（II）〕 そして、この結晶水をもった物質については、Ｘ線解
折・カールフィシャー法による水分定量などにより、結
晶として安定な構造となっていることが確認されてい
る。
法、物理化学的な性質が開示されている。AF 102Bは、
上記公報に開示された合成方法に従って精製品を得た場
合は、（Ｉ）の構造式で示されるような無水物の結晶と
して得られる。この無水物を常温、常湿中に放置する
か、もしくは、一定湿度に調整した恒湿槽に静置するこ
とにより、１分子当り1/2moleの結晶水を持った結晶体
となり物理化学的に安定な形態をとりうることが知られ
ている〔式（II）〕 そして、この結晶水をもった物質については、Ｘ線解
折・カールフィシャー法による水分定量などにより、結
晶として安定な構造となっていることが確認されてい
る。
結晶水を持たない形で結晶化されたAF 102Bを安定形
であるAF 102B・1/2H2Oとする場合には、上述したよう
なゆるやかな条件下で1/2結晶水を含ませる方法が採用
されているが、このような工程では結晶が融合し、巨大
塊となり、医薬品として使用するためには、不適当であ
った。また、この塊は非常に堅く、粉砕するためには多
大の労力が必要であった。さらに粉砕の過程で発生する
熱により、結晶水が離脱し、医薬品としての成分のばら
つきとなるなどの問題を有していた。
であるAF 102B・1/2H2Oとする場合には、上述したよう
なゆるやかな条件下で1/2結晶水を含ませる方法が採用
されているが、このような工程では結晶が融合し、巨大
塊となり、医薬品として使用するためには、不適当であ
った。また、この塊は非常に堅く、粉砕するためには多
大の労力が必要であった。さらに粉砕の過程で発生する
熱により、結晶水が離脱し、医薬品としての成分のばら
つきとなるなどの問題を有していた。
＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者らは、AF 102Bの水和物を研究する過程にお
いて、精製、再結晶工程と水和とを同時に行うと、脆い
粗結晶状を呈し、簡単に粉砕されるAF102B 1/2水和物が
得られ、この水和物は容易に粉砕されて粒度30メッシュ
以下の医薬品として適した微細な粒度のAF102B 1/2水和
物となることを見出し、本発明を完成するに至った。
いて、精製、再結晶工程と水和とを同時に行うと、脆い
粗結晶状を呈し、簡単に粉砕されるAF102B 1/2水和物が
得られ、この水和物は容易に粉砕されて粒度30メッシュ
以下の医薬品として適した微細な粒度のAF102B 1/2水和
物となることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は、脆い粗結晶状を呈し、簡単に粉砕
されるAF102B 1/2水和物を製造する新規な方法を提供す
ることを課題とする。
されるAF102B 1/2水和物を製造する新規な方法を提供す
ることを課題とする。
＜課題を解決するための手段＞ 本発明は従来、目的とするAF 102B・1/2水和物を得る
際に、再結晶し無水物を得る工程、1/2水和物に変換す
る工程の２段階工程を経ていたものを、同一工程で行う
ようにした点に特徴を有する。
際に、再結晶し無水物を得る工程、1/2水和物に変換す
る工程の２段階工程を経ていたものを、同一工程で行う
ようにした点に特徴を有する。
AF 102Bをえる方法としては、特開昭61−280497号公
報に開示されたキヌクリジン−３−オンより合成し、AF
102B粗製物を得る方法が採用し得る。この方法の工程
の概要を下記に示す。
報に開示されたキヌクリジン−３−オンより合成し、AF
102B粗製物を得る方法が採用し得る。この方法の工程
の概要を下記に示す。
またこの方法以外の合成経路を経て得た合成AF 102B
であっても本方法によりAF 102B・1/2水和物として調製
することができる。
であっても本方法によりAF 102B・1/2水和物として調製
することができる。
本発明では、このようにして得られたAF 102Bを出発
物質として用いる。AF 102Bは、前記方法によって得ら
れた粗製品であってもあるいは精製品であってもよい。
また、AF 102Bが粗大な硬い結晶となっているAF 102B・
1/2H2Oも使用できる。
物質として用いる。AF 102Bは、前記方法によって得ら
れた粗製品であってもあるいは精製品であってもよい。
また、AF 102Bが粗大な硬い結晶となっているAF 102B・
1/2H2Oも使用できる。
まず、AF102Bを水含有極性有機溶媒に溶解させる。極
性有機溶媒としては、従来極性有機溶媒として知られて
いるものであれば、特に制限されることなく使用でき
る。しかし、メチルアルコール、エチルアルコール、ブ
チルアルコール、プロピルアルコール、イソブチルアル
コール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドあるいはクロロホルム等が使
用される。これらは単独で用いてもあるいは２種以上を
併用して混合溶媒として用いてもよい。また、含水量
は、0.1〜20％が適当である。特に、有機溶媒としては
イソプロパノールが好ましく、その場合の含水量は、0.
1〜10％程度が好ましい。この溶液にAF 102B 5〜20gを
加温下、例えば30〜70℃、好適には約50℃に加温して溶
解させる。
性有機溶媒としては、従来極性有機溶媒として知られて
いるものであれば、特に制限されることなく使用でき
る。しかし、メチルアルコール、エチルアルコール、ブ
チルアルコール、プロピルアルコール、イソブチルアル
コール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドあるいはクロロホルム等が使
用される。これらは単独で用いてもあるいは２種以上を
併用して混合溶媒として用いてもよい。また、含水量
は、0.1〜20％が適当である。特に、有機溶媒としては
イソプロパノールが好ましく、その場合の含水量は、0.
1〜10％程度が好ましい。この溶液にAF 102B 5〜20gを
加温下、例えば30〜70℃、好適には約50℃に加温して溶
解させる。
次に、この溶液に、非極性有機溶媒を加える。非極性
有機溶媒としては、通常の非極性有機溶媒として使用さ
れているものであれば、特に限定されることなく使用で
きる。しかし、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、エチルエーテルあるいは石油エーテル等が使用され
る。これらは単独で用いてもあるいは２種以上併用して
混合溶媒として用いてもよい。
有機溶媒としては、通常の非極性有機溶媒として使用さ
れているものであれば、特に限定されることなく使用で
きる。しかし、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、エチルエーテルあるいは石油エーテル等が使用され
る。これらは単独で用いてもあるいは２種以上併用して
混合溶媒として用いてもよい。
非極性有機溶媒の使用量は、水含有極性有機溶媒１容
量当り５〜20容量、好ましくは10容量程度が用いられ
る。得られる水和物の純度、性質あるいは経済性からみ
て特に好ましい非極性有機溶媒はｎ−ヘキサンであり、
前記水含有極性有機溶媒100ml当たりｎ−ヘキサン500〜
2000ml、好ましくは1000mlを用いることが好ましい。
量当り５〜20容量、好ましくは10容量程度が用いられ
る。得られる水和物の純度、性質あるいは経済性からみ
て特に好ましい非極性有機溶媒はｎ−ヘキサンであり、
前記水含有極性有機溶媒100ml当たりｎ−ヘキサン500〜
2000ml、好ましくは1000mlを用いることが好ましい。
このようにして非極性有機溶媒を加えた後、この溶液
を冷却下で静置して結晶を生成させ、沈澱させる。これ
は結晶の大きさ等からみて溶液を１〜10℃に冷却し１〜
８時間静置して結晶を生成させ、沈澱させることが好ま
しい。次いで結晶を吸引濾過し、結晶を回収する。結晶
中に残存する有機溶媒を１時間以上吸引を続けることに
より、蒸発させ、さらに結晶に含まれる該溶媒を30℃の
恒温槽に１時間以上放置し、蒸発させる。
を冷却下で静置して結晶を生成させ、沈澱させる。これ
は結晶の大きさ等からみて溶液を１〜10℃に冷却し１〜
８時間静置して結晶を生成させ、沈澱させることが好ま
しい。次いで結晶を吸引濾過し、結晶を回収する。結晶
中に残存する有機溶媒を１時間以上吸引を続けることに
より、蒸発させ、さらに結晶に含まれる該溶媒を30℃の
恒温槽に１時間以上放置し、蒸発させる。
このようにして得られたAF102B 1/2水和物は、脆い粗
結晶状を呈し、簡単に粉砕されて粒度30メッシュ以下と
なる。
結晶状を呈し、簡単に粉砕されて粒度30メッシュ以下と
なる。
以下に実施例を示し、さらに本発明を詳細に説明す
る。
る。
実施例 特開昭61−280497号公報に開示された方法に従い、AF
102Bを合成し、精製した。このAF 102Bを40℃相対温度
22.7％の恒温、恒湿槽内に48時間放置し、AF 102B・1/2
水和物を調製した。この結晶は、粗大な固い結晶であっ
た。
102Bを合成し、精製した。このAF 102Bを40℃相対温度
22.7％の恒温、恒湿槽内に48時間放置し、AF 102B・1/2
水和物を調製した。この結晶は、粗大な固い結晶であっ
た。
この結晶4gを１％水含有イソプロパノール100mlを加
えて溶解し、濾過した。濾液にｎ−ヘキサン1,000mlを
加え、５℃の冷蔵庫中に1.5時間静置した。次いで析出
した結晶をブフナーロートを用いて吸引濾過し、さらに
１時間室温で吸引をつづけｎ−ヘキサンを蒸発させた。
得られた結晶は濾紙上に均一に拡げ、30℃の恒温槽中で
24時間乾燥した。3.6gの結晶を得た（収率90％）。
えて溶解し、濾過した。濾液にｎ−ヘキサン1,000mlを
加え、５℃の冷蔵庫中に1.5時間静置した。次いで析出
した結晶をブフナーロートを用いて吸引濾過し、さらに
１時間室温で吸引をつづけｎ−ヘキサンを蒸発させた。
得られた結晶は濾紙上に均一に拡げ、30℃の恒温槽中で
24時間乾燥した。3.6gの結晶を得た（収率90％）。
この結晶は下記の物理化学的な性質を有する、脆い粗
結晶であって、容易に粉砕可能で粉砕することによって
粒度30メッシュ以下に粉砕され、医薬品に適した微細な
粒度とすることができた。これらの結果、特に水分定
量、Ｘ線回折の結果から、得られた結晶がAF 102B・1/2
水和物であることが確認された。
結晶であって、容易に粉砕可能で粉砕することによって
粒度30メッシュ以下に粉砕され、医薬品に適した微細な
粒度とすることができた。これらの結果、特に水分定
量、Ｘ線回折の結果から、得られた結晶がAF 102B・1/2
水和物であることが確認された。
このようにして得られたAF 102B・1/2水和物は下記の
物理化学的な性質を有する。
物理化学的な性質を有する。
（１） 水分 カールフィッシャー法により 3.68％ （２） 元素分析 理論値C 49.067,H 7.824,N 5.722,S 13.099 測定値C 48.733,H 8.146,N 5.672,S 12.945 （３） 融点 約203℃（分解） （４） 残留溶媒 ｎ−ヘキサン 0.15％以下 イソプロパノール 0.05％以下 （５） 赤外吸収スペクトル 再結晶前後の変化なし （６） Ｘ線回析 再結晶前後の変化なし （７） 結晶状態 脆い粗結晶状を呈し、簡単に粉砕さ
れ粒度30メッシュ以下となる。
れ粒度30メッシュ以下となる。
＜発明の効果＞ 本発明の方法によるとAF 102B・1/2水和物が脆い粗結
晶の形で得られ、これは容易に30メッシュ以下に微細に
粉砕された医薬品に適した粒度のAF102B 1/2水和物とす
ることができる。
晶の形で得られ、これは容易に30メッシュ以下に微細に
粉砕された医薬品に適した粒度のAF102B 1/2水和物とす
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 497/00 - 497/22
Claims (3)
- 【請求項１】シス−２−メチルスピロ（1,3−オキサチ
オラン−5,3′）キヌクリジン塩酸塩またはその1/2水和
物を水含有極性有機溶媒に溶解し、次いでこの溶解液に
非極性有機溶媒を添加することにより再結晶させて、水
和物を得、この結晶に含有される有機溶媒を蒸発させる
ことにより、脆い粗結晶状を呈し、簡単に粉砕されて粒
度30メッシュ以下となるシス−２−メチルスピロ（1,3
−オキサチオラン−5,3′）キヌクリジン塩酸塩の1/2水
和物を得ることを特徴とする、粉砕容易なシス−２−メ
チルスピロ（1,3−オキサチオラン−5 3′）キヌクリジ
ン塩酸塩1/2水和物の製造方法。 - 【請求項２】極性有機溶媒がメチルアルコール、エチル
アルコール、ブチルアルコール、プロピルアルコール、
イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセ
トン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド及びクロロホ
ルムからなる群から選択される１種の溶媒又は２種以上
の混合溶媒である請求項（１）記載の粉砕容易なシス−
２−メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌ
クリジン塩酸塩1/2水和物の製造方法。 - 【請求項３】非極性有機溶媒がｎ−ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、エチルエーテル、及び石油エーテル
からなる群から選択される１種の溶媒又は２種以上の混
合溶媒である請求項（１）記載の粉砕容易なシス−２−
メチルスピロ（1,3−オキサチオラン−5,3′）キヌクリ
ジン塩酸塩1/2水和物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2225558A JP2761973B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 粉砕容易なシス‐２‐メチルスピロ（１，３‐オキサチオラン‐５，３′）キヌクリジン塩酸塩１／２水和物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2225558A JP2761973B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 粉砕容易なシス‐２‐メチルスピロ（１，３‐オキサチオラン‐５，３′）キヌクリジン塩酸塩１／２水和物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04108792A JPH04108792A (ja) | 1992-04-09 |
| JP2761973B2 true JP2761973B2 (ja) | 1998-06-04 |
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|---|---|---|---|
| JP2225558A Expired - Lifetime JP2761973B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | 粉砕容易なシス‐２‐メチルスピロ（１，３‐オキサチオラン‐５，３′）キヌクリジン塩酸塩１／２水和物の製造方法 |
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| JP (1) | JP2761973B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1990
- 1990-08-28 JP JP2225558A patent/JP2761973B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04108792A (ja) | 1992-04-09 |
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