JP2920617B2 - ４−ヒドロキシピペリジンの精製方法 - Google Patents
４−ヒドロキシピペリジンの精製方法Info
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- JP2920617B2 JP2920617B2 JP21193796A JP21193796A JP2920617B2 JP 2920617 B2 JP2920617 B2 JP 2920617B2 JP 21193796 A JP21193796 A JP 21193796A JP 21193796 A JP21193796 A JP 21193796A JP 2920617 B2 JP2920617 B2 JP 2920617B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は４−ヒドロキシピペ
リジンの精製方法に関する。４−ヒドロキシピペリジン
は医薬及び農薬の原料として有用な化合物であり、例え
ば、向精神薬として知られているプロペリシアジンなど
の原料として利用されている。
リジンの精製方法に関する。４−ヒドロキシピペリジン
は医薬及び農薬の原料として有用な化合物であり、例え
ば、向精神薬として知られているプロペリシアジンなど
の原料として利用されている。
【０００２】
【従来の技術】従来、４−ヒドロキシピペリジンの精製
方法としては、粗製４−ヒドロキシピペリジンを蒸留
により精製する方法、粗製４−ヒドロキシピペリジン
を塩酸の付加塩とした後に４−ヒドロキシピペリジンを
単離して精製する方法が知られている。
方法としては、粗製４−ヒドロキシピペリジンを蒸留
により精製する方法、粗製４−ヒドロキシピペリジン
を塩酸の付加塩とした後に４−ヒドロキシピペリジンを
単離して精製する方法が知られている。
【０００３】の方法は、４−ヒドロキシピペリジンが
昇華性を有し、融点が８９〜９２℃の固体であるため、
蒸留操作が困難である。また、該化合物は吸湿性を有す
るため、蒸留後粉砕して粉体とする際にも湿気を遮断し
なければならず操作が煩雑であり、蒸留精製する方法で
は特殊な装置が必要であるという問題点がある。
昇華性を有し、融点が８９〜９２℃の固体であるため、
蒸留操作が困難である。また、該化合物は吸湿性を有す
るため、蒸留後粉砕して粉体とする際にも湿気を遮断し
なければならず操作が煩雑であり、蒸留精製する方法で
は特殊な装置が必要であるという問題点がある。
【０００４】の方法は、粗製４−ヒドロキシピペリジ
ンをメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール溶媒中で安定的な酸の付加塩として再結晶さ
せ、ろ取、乾燥して４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を
得るが、該化合物から４−ヒドロキシピペリジンを単離
するには、アルカリ水溶液で中和した後に有機溶媒で抽
出し、有機層を水洗して乾燥後に溶媒を留去又は蒸留す
るといった煩雑な操作となる。の方法も最終的に粉砕
処理をすることになるのでの方法と同様な問題点を含
んでいる。
ンをメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール溶媒中で安定的な酸の付加塩として再結晶さ
せ、ろ取、乾燥して４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を
得るが、該化合物から４−ヒドロキシピペリジンを単離
するには、アルカリ水溶液で中和した後に有機溶媒で抽
出し、有機層を水洗して乾燥後に溶媒を留去又は蒸留す
るといった煩雑な操作となる。の方法も最終的に粉砕
処理をすることになるのでの方法と同様な問題点を含
んでいる。
【０００５】以上のように、４−ヒドロキシピペリジン
を精製する技術は工業的に確立されていなかった。
を精製する技術は工業的に確立されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高純
度の４−ヒドロキシピペリジンの結晶体を提供する点に
ある。
度の４−ヒドロキシピペリジンの結晶体を提供する点に
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、４−ヒドロキ
シピペリジンの新規な柱状または針状結晶体に関する。
この新規な柱状または針状結晶体は、驚くべきことに粗
製の４−ヒドロキシピペリジンを有機溶媒を用いて再結
晶させるという単純な操作で得ることができた。
シピペリジンの新規な柱状または針状結晶体に関する。
この新規な柱状または針状結晶体は、驚くべきことに粗
製の４−ヒドロキシピペリジンを有機溶媒を用いて再結
晶させるという単純な操作で得ることができた。
【０００８】再結晶に用いる有機溶媒は、４−ヒドロキ
シピペリジンを適宜溶解する有機溶媒であれば特に制限
はなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシ
メタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類（第１溶媒）
などが挙げられる。これらは単独で使用するか又は２種
以上を組み合わせて使用してもよい。貧溶媒であるヘキ
サン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエ
ンなどの炭化水素類を使用する際は、第１溶媒と組み合
わせて使用すればよい。また、良溶媒であるメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類
は単独では使用に適さないが、貧溶媒との組み合わせで
使用することができる。単独で使用する際の好ましい溶
媒は、４−ヒドロキシピペリジンの結晶を乾燥しやすい
低沸点のアセトンである。
シピペリジンを適宜溶解する有機溶媒であれば特に制限
はなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシ
メタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類（第１溶媒）
などが挙げられる。これらは単独で使用するか又は２種
以上を組み合わせて使用してもよい。貧溶媒であるヘキ
サン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエ
ンなどの炭化水素類を使用する際は、第１溶媒と組み合
わせて使用すればよい。また、良溶媒であるメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類
は単独では使用に適さないが、貧溶媒との組み合わせで
使用することができる。単独で使用する際の好ましい溶
媒は、４−ヒドロキシピペリジンの結晶を乾燥しやすい
低沸点のアセトンである。
【０００９】有機溶媒は単独で使用する場合、４−ヒド
ロキシピペリジンに対して通常２〜１５重量倍量使用す
るが、溶媒の該化合物に対する溶解度によって用いる溶
媒の量を適宜加減すればよい。再結晶は、使用する有機
溶媒の沸点付近の温度で溶解させた後に徐冷して晶析さ
せる。
ロキシピペリジンに対して通常２〜１５重量倍量使用す
るが、溶媒の該化合物に対する溶解度によって用いる溶
媒の量を適宜加減すればよい。再結晶は、使用する有機
溶媒の沸点付近の温度で溶解させた後に徐冷して晶析さ
せる。
【００１０】再結晶の際に活性炭や活性白土などを加え
て熱時に４−ヒドロキシピペリジンが溶解している状態
で脱色処理することも精製には効果的である。
て熱時に４−ヒドロキシピペリジンが溶解している状態
で脱色処理することも精製には効果的である。
【００１１】なお、再結晶で得られた４−ヒドロキシピ
ペリジンは、常法に従って、ろ取、乾燥することにより
最終製品とすることができる。
ペリジンは、常法に従って、ろ取、乾燥することにより
最終製品とすることができる。
【００１２】
【実施例】以下、実施例にて本発明を更に説明するが、
本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【００１３】実施例１ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた５Ｌ四つ口フラスコ
に、ガククロマトグラフィー（ＧＣ）純度９３．６％の
粗製４−ヒドロキシピペリジン９３０．３ｇ、アセトン
１８６０．６ｇを仕込み、６０℃に加熱溶解して熱時に
活性炭９．３ｇで処理した後、氷水で冷却して再結晶を
行い、結晶をろ取し、乾燥（７０℃／１５Ｔｏｒｒ、４
時間）したところ、白色柱状結晶の４−ヒドロキシピペ
リジン８７４．１ｇを得た。ＧＣ純度は９９．９％であ
った。０．０１％は残留溶媒であった。
に、ガククロマトグラフィー（ＧＣ）純度９３．６％の
粗製４−ヒドロキシピペリジン９３０．３ｇ、アセトン
１８６０．６ｇを仕込み、６０℃に加熱溶解して熱時に
活性炭９．３ｇで処理した後、氷水で冷却して再結晶を
行い、結晶をろ取し、乾燥（７０℃／１５Ｔｏｒｒ、４
時間）したところ、白色柱状結晶の４−ヒドロキシピペ
リジン８７４．１ｇを得た。ＧＣ純度は９９．９％であ
った。０．０１％は残留溶媒であった。
【００１４】実施例２ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた５００ｍＬ四つ口フラ
スコに、ＧＣ純度９８．６％の粗製４−ヒドロキシピペ
リジン６９．５ｇ、ＴＨＦ２０８．５ｇを仕込み、６６
℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を行い、結
晶をろ取し、乾燥（６０℃／５Ｔｏｒｒ、３時間）した
ところ、白色針状結晶の４−ヒドロキシピペリジン６
５．９ｇを得た。ＧＣ純度は９９．８％であった。０．
２％は残留溶媒であった。
スコに、ＧＣ純度９８．６％の粗製４−ヒドロキシピペ
リジン６９．５ｇ、ＴＨＦ２０８．５ｇを仕込み、６６
℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を行い、結
晶をろ取し、乾燥（６０℃／５Ｔｏｒｒ、３時間）した
ところ、白色針状結晶の４−ヒドロキシピペリジン６
５．９ｇを得た。ＧＣ純度は９９．８％であった。０．
２％は残留溶媒であった。
【００１５】実施例３ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた２Ｌ四つ口フラスコ
に、ＧＣ純度９８．６％の粗製４−ヒドロキシピペリジ
ン６９．４ｇ、ジメトキシメタン１０４１．０ｇを仕込
み、４３℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を
行い、結晶をろ取し、乾燥（６０〜７０℃／２５〜３５
Ｔｏｒｒ、５時間）したところ、白色針状結晶の４−ヒ
ドロキシピペリジン５１．９ｇを得た。ＧＣ純度は９
９．９％であった。０．１％は残留溶媒であった。
に、ＧＣ純度９８．６％の粗製４−ヒドロキシピペリジ
ン６９．４ｇ、ジメトキシメタン１０４１．０ｇを仕込
み、４３℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を
行い、結晶をろ取し、乾燥（６０〜７０℃／２５〜３５
Ｔｏｒｒ、５時間）したところ、白色針状結晶の４−ヒ
ドロキシピペリジン５１．９ｇを得た。ＧＣ純度は９
９．９％であった。０．１％は残留溶媒であった。
【００１６】実施例４ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた５００ｍＬ四つ口フラ
スコに、ＧＣ純度９６．９％の粗製４−ヒドロキシピペ
リジン６２．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン２４０．
０ｇを仕込み、８７℃に加熱溶解し、熱時に活性炭０．
６２で処理した後、氷水で冷却して再結晶を行い、結晶
をろ取し、乾燥（６０℃／２Ｔｏｒｒ、４時間）したと
ころ、白色針状結晶の４−ヒドロキシピペリジン５１．
０ｇを得た。ＧＣ純度は９９．７％であった。０．３％
は残留溶媒であった。
スコに、ＧＣ純度９６．９％の粗製４−ヒドロキシピペ
リジン６２．１ｇ、１，２−ジメトキシエタン２４０．
０ｇを仕込み、８７℃に加熱溶解し、熱時に活性炭０．
６２で処理した後、氷水で冷却して再結晶を行い、結晶
をろ取し、乾燥（６０℃／２Ｔｏｒｒ、４時間）したと
ころ、白色針状結晶の４−ヒドロキシピペリジン５１．
０ｇを得た。ＧＣ純度は９９．７％であった。０．３％
は残留溶媒であった。
【００１７】実施例５ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた１Ｌ四つ口フラスコ
に、ＧＣ純度９８．１％の粗製４−ヒドロキシピペリジ
ン１２８．５ｇ、酢酸エチル４００．０ｇを仕込み、７
３℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を行い、
結晶をろ取し、乾燥（４０℃／２Ｔｏｒｒ、４時間）し
たところ、白色微細針状結晶の４−ヒドロキシピペリジ
ン１２０．６ｇを得た。ＧＣ純度は９９．２％であっ
た。０．８％は残留溶媒であった。
に、ＧＣ純度９８．１％の粗製４−ヒドロキシピペリジ
ン１２８．５ｇ、酢酸エチル４００．０ｇを仕込み、７
３℃に加熱溶解した後、氷水で冷却して再結晶を行い、
結晶をろ取し、乾燥（４０℃／２Ｔｏｒｒ、４時間）し
たところ、白色微細針状結晶の４−ヒドロキシピペリジ
ン１２０．６ｇを得た。ＧＣ純度は９９．２％であっ
た。０．８％は残留溶媒であった。
【００１８】実施例６ 攪拌機、温度計、冷却器を備えた１００ｍＬ四つ口フラ
スコに、ＧＣ純度９８．５％の４−ヒドロキシピペリジ
ン１０．０ｇ、トルエン２７．０ｇ、イソプロパノール
４．８ｇを仕込み、１０１℃に加熱溶解した後、氷水で
冷却して再結晶を行い、結晶をろ取し、乾燥（４０〜７
０℃／２Ｔｏｒｒ、３時間）したところ、白色微細針状
結晶の４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇを得た。ＧＣ
純度は９９．８％であった。０．２％は残留溶媒であっ
た。
スコに、ＧＣ純度９８．５％の４−ヒドロキシピペリジ
ン１０．０ｇ、トルエン２７．０ｇ、イソプロパノール
４．８ｇを仕込み、１０１℃に加熱溶解した後、氷水で
冷却して再結晶を行い、結晶をろ取し、乾燥（４０〜７
０℃／２Ｔｏｒｒ、３時間）したところ、白色微細針状
結晶の４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇを得た。ＧＣ
純度は９９．８％であった。０．２％は残留溶媒であっ
た。
【００１９】
【発明の効果】本発明によれば、医薬及び農薬の原料と
して有用な４−ヒドロキシピペリジンを工業的に容易な
方法で高純度に精製することができる。
して有用な４−ヒドロキシピペリジンを工業的に容易な
方法で高純度に精製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−192751（ＪＰ，Ａ) （社）日本化学会編「新実験化学講座 １；基本操作▲Ｉ▼」、昭和50年９月20 日、丸善株式会社発行、第318−325頁 （「４・３・３ 有機化合物の再結晶」 の項)
Claims (1)
- 【請求項１】 ４−ヒドロキシピペリジンの柱状または
針状結晶体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21193796A JP2920617B2 (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | ４−ヒドロキシピペリジンの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21193796A JP2920617B2 (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | ４−ヒドロキシピペリジンの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036350A JPH1036350A (ja) | 1998-02-10 |
| JP2920617B2 true JP2920617B2 (ja) | 1999-07-19 |
Family
ID=16614160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21193796A Expired - Lifetime JP2920617B2 (ja) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | ４−ヒドロキシピペリジンの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2920617B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1922319A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure paliperidone and processes for preparing thereof |
| JP6085900B2 (ja) * | 2012-04-02 | 2017-03-01 | 大日本印刷株式会社 | オランザピンの製造方法 |
-
1996
- 1996-07-23 JP JP21193796A patent/JP2920617B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| （社）日本化学会編「新実験化学講座１；基本操作▲Ｉ▼」、昭和５０年９月２０日、丸善株式会社発行、第３１８−３２５頁（「４・３・３ 有機化合物の再結晶」の項） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1036350A (ja) | 1998-02-10 |
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