JPH05508168A - Ｎ―アルキル―タウロウルソデオキシコール酸およびそれらの治療活性誘導体、それらの調製方法、ならびにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−アルキル−タウロウルソデオキシコール酸およびそれらの治療活性誘導体、 それらの調製方法、ならびにそれらを含む医薬組成物技術分野 本発明は新規化合物、すなわちＮ−アルキル−タウロウルソデオキシコール酸お よびそれらの医薬的に許容し得る塩および誘導体、およびそれらの製造方法なら びにそれらの治療用途に関する。

背景技術 タウロウルソデオキシコール酸の治療的性質が数年前から知られており、肝臓帯 域の疾患、障害の治療に使用されている。複合アミノ酸としてタウリンが存在す るため、これらの化合物は生理的である。というのは、その活性を利用するため には複合物の代謝転換は不必要であるからである。

しかしながら、家兎で行われた最近の研究（Ａ、Ｓｃｈｍａｓｓｍａｎｎ　ｅｔ 　ａｌ、　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、　１１．９８９−９６゜１９９０）および酵 素的イン・ビトロ脱複合　（ＪＪ、　ＬｉｐｉｄＲｅｓ、、　２７．７４２−５ ２．１９８６）の研究は、胆汁酸、特にケノデオキシコール酸およびウルソデオ キシコール酸、のタウリンとグリシンとの複合物が大腸菌により脱複合され、つ いで脱水酸基化されてバクテリアによる性転換物、すなわち、リトコール酸を生 じ易いことを示している。この化合物はい（つかの無視し得ない副作用により示 される、形成されたリトコール酸の量にほぼ比例する決定的な肝細胞毒作用を有 する。

発明の開示 上述した研究は、また、ウルソデオキシコール酸のグリシンおよびタウリンとの Ｎ−メチル誘導体は上述した脱複合に耐性があり、それらを実験動物、特に家兎 、に投与するとりトコール酸の多量および短時間での形成が起きず、肝細胞毒性 において付随的な利点を有していることを明らかにしている。ウルソデオキシコ ール酸のＮ−アルキルタウリンとの複合物（ただしアルキル基の炭素数は１−４ ）は、上述した大腸菌により誘起される脱複合に耐性であるという性質以外にも 興味深い薬理学的性質を持っていることが見出され、本発明の目的を構成してい る。

本発明の化合物は下記の構造式を有する：式中、ＲはＣ，−Ｃ４アルキル、およ びＲ，はＨ、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、あるいはリジン、アルギ ニン、オルニチンおよびヒスチジンから選ばれる塩基性アミノ酸残基を表す。

発明を実施するための最良の形態 上述した式を有する化合物中、ＲがＣａ−Ｃ４アルキルであるものは新規であり 、Ｎ−メチル誘導体に対しては以下に説明する点について治療用途が本願におい て請求されている。

本明細書において、本発明の化合物は以後Ｎ−アルキル−ＴＵＤＣＡと示される 。Ｎ−アルキル−ＴＵＤＣＡ分子は有用な生理学的および医薬的性質を有し、ヒ トのい（つかの病理に潜在的に有用である。潜在的薬理活性の基礎となる主要な 性質は以下の通りである。

１）回腸における効果的吸収、肝臓による捕捉、およびリビッド分泌のない胆汁 分泌。

２）胆汁の流れおよびリビッド分泌の双方の観点から関連する胆汁分泌促進−胆 汁排出促進作用。

３）実質的にＴＵＤＣＡと同様のはなはだしく高い親水性。

４）上述したバクテリアによる酵素的加水分解のため、腸内脱複合／脱水酸基化 が乏しいか、もしくは無い。

第１の性質によりＮ−アルキル−ＴＵＤＣＡが貯蔵され腸肝循環において濃縮さ れるが、これは薬理作用の予備的条件である。

第２の性質は（液晶胆汁分泌を促進するので）胆管結石および消化不良の治療に おけるならびに（胆汁中のコレステロールの除去を促進するので）リビッド代謝 異常の治療におけるＮ−アルキル−ＴＵＤＣＡの治療上の可能性の基礎である。

第３の性質（親水性）はＮ−アルキル−ＴＵＤＣＡが膜障害性でなく膜保護的で あることの原因である。このことは胆汁酸塩の量を増加させる正常ヒト赤血球の イン・ビトロ溶血テストにより容易に評価される。

表１は、ＴＵＤＣＡと同様に、Ｎ−アルキル−ＴＵＤＣＡは高濃度（１０ないし ２０ｍＭ）でも溶血性がないことを示している。

他のデータは、さらに、Ｎ−アルキル−ＴＵＤＣＡはより疎水性の高い胆汁酸塩 または他の毒性塩による膜の損傷を防止することを示す、同様に、他の胆汁酸塩 では、赤血球に関するデータを他の細胞（肝細胞）および器官（肝臓）に拡張す ることができる。

第４の性質により、Ｎ−アルキル−ＴＵＤＣＡは脱複合されず、再びグリシンと 複合され、脱水酸基化の可能性を防止し、リトコール酸塩のようなより疎水性の 高い化合物を形成することができる。

このように、本発明の化合物の急性および慢性肝疾患の治療における治療可能性 がさらに増し、他のタイプの悪吸収の症状における治療効果の基礎となっている 。

（以下余白） 第１表 濃度増加の際のいくつかの胆汁酸により誘起される赤血球溶値％説明： グリコ−ＵＤＣＡ　：　グリコウルソデオキシコール酸すルコーＵＤＣＡ　：　 サルコシル−（Ｎ−メチル−グリコ）−ウルソデオキシコール酸 Ｎ−Ｍ−タウＯ−ＴＵＤＣＡ　：　Ｎ−メチル−タウロウルソデオキシコール酸 Ｎ−Ｅ−タウロ−ＴＵＤＣＡ：Ｎ−エチル−タウロウルソデオキシコール酸 タウロ−ＤＣＡ　：　タウロウルソデオキシコール酸上述した性質に鑑み、本発 明の化合物について下記の治療用途が予見される。

ｌ）胆管結石の予防および治療 ２）下記を含む慢性および急性肝障害の治療：肝硬変、ウィルス性慢性肝炎、ア ルコール性肝障害、自己免疫肝炎、初期胆管結石、硬化性胆管炎、いくつかのタ イプの胆汁分泌停止３）腹腔疾患、膵臓不全、嚢胞性繊維症４）高リボプロティ ン血症の治療 ２〔〔３α−７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル〕 アルキルアミノ〕エタンスルホン酸という化学名をも有する本発明のＮ−アルキ ルタウロウルソデオキシコール酸の調製法としては、本発明は、新たに調製され た混合ウルソデオキシコール酸無水物を、アルキルタウリンの水酸化ナトリウム （ｓｏｄｉｕｍ　ｈｙｄｒａｔｅ）溶液と反応させ、所望のＮ−アルキルタウロ ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩に導き、これからイオン交換樹脂に通す ことにより所望の酸を得ることを含み、それにより、望まない不純物、主に塩化 物、からの所望の化合物の精製も同時に達成されるが、未反応のアルキルタウリ ンとウルソデオキシコール酸は特定の先行技術において周知の標準的方法によっ て除去、回収される。

本発明は、さらに、本発明のＮ−アルキル−ＴＵＤＣＡの薬理学的に許容し得る 誘導体、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩類、塩基性アミノ酸類 、特にリジン、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジン、との塩類を含む。

本発明の化合物の調製は以下の実施例により説明されるが、これは単に説明のた めであって同等限定的目的を持たない。というのは、支持された反応体から出発 する調製方法、特に複合反応を実施するための方法であって当業界においてそれ 自体公知の他の可能な予見し得る方法があるからでる。

実施例 ａ）混合ウルソデオキシコール酸無水物ウルソデオキシコール酸４０ｇとトリエ チルアミン１４、２０１１をジオキサン２４０ｍ１に溶解し一１０℃に冷却され た溶液をクロロ蟻酸エチル９．７ｍｌに滴下した。この反応は発熱反応なので、 反応混合物の温度はアセトンとドライアイスで外部から冷却することにより前述 した値に維持される。クロロ蟻酸エチルの添加終了後、混合物を撹拌下に維持し 、同時に反応混合物の温度を室温まで放置昇温する。

得られた懸濁物は塩化トリエチルアミンから濾過され、残存する有機溶液はその まま次の工程で使用される。

ｂ）　Ｎ−メチルタウロウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 Ｎ−メチルタウリン１７ｇをＩＮ水酸化ナトリウム１２２ｍ１に溶解して溶液を 調製する。

この溶液を予め調製された混合無水物の有機溶液中に注ぎ、反応混合物を３時間 撹拌下に維持し、次いで、濾過して未反応メチルタウリンを除去する。

ｃ）　Ｎ−メチルタウロウルソデオキシコール酸上述のように得られたメチルタ ウロウルソデオキシコール酸のナトリウム塩溶液（約５００ｍ１　）をＨ“型の 強力チオン性樹脂、Ｒｅ１ｉｔｅ　ＣＦ　１００ｍ１を充填したカラムに流量５ ００ｍ１／ｈで通して濾過する。

このカラムから出る酸溶液を２度目に、ＯＨ−イオン型の弱アニオン性樹脂、Ｒ ｅ１ｉｔｅ　ＧＨＩ　１００ｍ１を通して再び５００ｍ１／ｈの流量で濾過する 。

濾過された溶液は温度を５０℃未満の値に維持しつつ真空下蒸発乾固する。

乾燥残滓にエタノール１２０ｍ１を添加し、懸濁液を１時間潅流する。冷却され た懸濁液を濾過し、０℃に冷却されたアセトン３リツトルを添加して、得られた 滴液から所望の生成物を沈澱させる。冷蔵庫中で１夜経過後、この酸を濾過し、 ５０℃で真空乾燥する。

生成物を再び水に溶解し、冷アセトン３リツトルで沈澱させ、純度９９％、融点 １７１−１７３℃（分解）のＮ−メチルタウロウルソデオキシコール酸２０ｇを 得る。

スペクトル分析で、ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）は、すべてｃｍ−’で表すと 、スルホン酸に特徴的なピークを１１５５と１０４５に示し、スルホン基のＯ− Ｈ伸縮バンドを３４４０に示す。アルコール基の存在がＣ−ＯＨ伸縮による１０ ２０での強いバンドにより確認され、これは約１０４５での５ｏａＨ基に特徴的 なバンドを多分部分的にカバーしている。タウロウルソデオキシコール酸に特徴 的な３３００および３１００における第２アミド基のピークは存在しない。

１６２０および１５８０において、カルボニル基による吸収が存在する。

これらのピークは、アルコール性およびスルホン性ＯＨのバンドにより妨害され るものの、ウルソデオキシコール酸とメチルタウリンとの間にペプチド結合が存 在することを確認している。

本発明に従う他の誘導体、すなわち、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロ ピル、Ｎ−ブチルおよびＮ−インブチルタウロウルソデオキシコール酸は相当す るＮ−アルキルタウリンを使用して同様にして調製される。

得られた酸類は決った融点を持たず、それらのＩＲスペクトルはＮ−メチル−タ ウロウルソデオキシコール酸のものと実際上型なり合う。

薬理学的に許容し得る塩類、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩類 ならびに塩基性アミノ酸類との塩類は従来技術から公知の方法を用いて調製され る。

医薬組成物については、既に公知のタウロウルソデオキシコール酸に対して記載 された医薬組成物が参照され、投与量および薬用量についても同様である。

要約書 Ｎ−アルキル−タウロウルソデオキシコール酸およびそれらの医薬的に許容し得 る誘導体は肝臓疾患、障害の治療に有用である。これらの酸の製造のために複合 反応が混合ウルソデオキシコール酸無水物とアルキルタウリンとの間に行われ、 酸はＨ゛型の強力チオン性樹脂とＯＨ−型の弱アニオン性樹脂をそれぞれ含む２ つのカラムを通す濾過により得られる。

幽、１□、工、、ＰＣＴ／ＥＰ９２１００８７４

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．下式を有するタウロウルソデオキシコール酸の複合誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＲはＣ２−Ｃ４アルキル、およびＲ１はＨ、アルカリ金属もしくはアルカ リ土類金属、あるいはリジン、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジンから選 ばれる塩基性アミノ酸残基を表す。
2. ２．前記塩基性アミノ酸はリジン、アルギニン、オルニチンおよびヒスチジンか ら選ばれたことを特徴とする請求の範囲第１項記載の複合誘導体。
3. ３．請求の範囲第１項の式を有するタウロウルソデオキシコール酸のＮ−アルキ ル複合誘導体の調製方法において、ウルソデオキシコール酸とクロロ蟻酸エチル の混合無水物をアルキルタウリンの溶液と反応させ、得られた反応生成物を、Ｈ ＋型の強カチオン性樹脂の第１のカラム、およびＯＨ−型の弱アニオン性樹脂の 第２のカラムを順次通して濾過し、次いで所望の化合物におけるＲ１がＨと異な る場合は、塩形成を行うことを特徴とする方法。
4. ４．活性成分として請求の範囲第１項記載のタウロウルソデオキシコール酸のＮ −アルキル複合誘導体を標準的な賦形剤およびベヒクルとともに含有することを 特徴とする医薬組成物。
5. ５．胆管結石、急性および慢性肝障害、腹腔疾患、膵臓不全、硬化性繊維症およ び高リポ蛋白血症の治療に有用な医薬組成物の調製におけるＮ−メチル−タウロ ウルソデオキシコール酸またはそのアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくは塩 基性アミノ酸との医薬的に許容し得る塩の使用。