CN1913892A - 药物组合物及联合药物 - Google Patents
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Abstract
对于使用当前治疗药而不能令人满意地将血液胆固醇水平降到治疗目标水平的患者、特别是冠心病患者来说，无论是使用含有(A)3－羟基－3－甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其盐和/或依泽替米贝或其前药或其盐以及(B)由通式(1)所示的化合物及其盐的组合物，还是通过同时给予组分(A)和(B)来治疗高脂血症或动脉硬化，都是有效的。(1)(其中A为取代或未取代的吡啶环；Y为取代或未取代的芳基等；R1为氢、取代或未取代的烷基等；R2为氢或低级烷基；R3为低级烷基；Z为羟基、氨基等)。
Description
技术领域
本发明涉及用于高脂血症和动脉硬化的药物。
背景技术
冠心病是发达国家的主要死亡原因。大量流行病学研究已经证实，高胆固醇血症是冠心病的主要危险因子，而且根据最近报道的预防试验的结果，血浆总胆固醇和血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇含量的增加与冠心病有着密切关系(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(1999)，第19卷，187-195)。因此，降低血浆胆固醇就能减少动脉硬化疾病并能减少冠心病发作危险，临床上已经使用许多抗高胆固醇血症药物。在这样的情况下，根据美国国家胆固醇教育项目(NationalCholesterol Education Program，NECP)，可以按照各患者风险因子数量，来界定LDL胆固醇治疗的目标水平。然而，目前的治疗药都不能很好地达到该治疗目标水平，尤其是在有冠心病史的患者中，目标水平的达到程度非常低(Arch.Intern.Med.(2000)，第160卷，459-467)。众所周知，LDL受体是将LDL从血液摄取到细胞内所必需的受体，肝脏中LDL受体活性在控制血液胆固醇水平上起到重要作用。因此，具有提高LDL受体表达作用的药物可降低血浆胆固醇。具有这种活性的最著名药物是3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(以下有时称为HMG-CoA还原酶抑制剂)。
HMG-CoA还原酶抑制剂抑制细胞内胆固醇的生物合成，因而间接激活LDL受体基因的转录并促进LDL受体的表达(Science(1986)，第232卷，34-47)。尽管在许多大规模临床试验中已经证明其作为抗高胆固醇血症药的用途，但是甚至当剂量增加时，其活性也有限；但从另一方面看，剂量增加引起肌肉障碍和横纹肌溶解等副作用的发生，因此限制了使用单一药物来降低LDL胆固醇。因此，一直希望开发更安全更高程度地提高LDL受体表达的方法。
另外，依泽替米贝(化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟基丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮)是美国Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals公司的市售降胆固醇药。依泽替米贝表现出降低脂质的活性，是因为其抑制胆固醇的肠道吸收。而且，已经报道Niemann-Pick C1样1蛋白(Science，2004，第303卷，第1201-1204页)和氨肽酶N(Journal of Biological Chemistry，2004，待发表)作为靶分子。然而，2002年欧洲动脉硬化学会(EuropeanAtherosclerosis Society Congress，2002)报道，单用依泽替米贝降低LDL胆固醇的程度仅达15-20％，当剂量增加时也无法进一步降低LDL胆固醇。所以可以假定，单用依泽替米贝不能达到治疗目标水平。因此，一直希望开发安全提高LDL受体表达并且能更多地降低胆固醇的方法。
另一方面，已经知道式(1)化合物或其前药或其盐(以下有时称为“式(1)化合物等”)表现出抑制酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的活性，并且也可用作治疗高脂血症和动脉硬化等疾病的药物(例如PCT国际公布号00/09505小册子)。然而，在该小册子中，没有发现有关含有HMG-CoA还原酶抑制剂或依泽替米贝的组合物或联合药物的任何具体描述。
发明内容
本发明的一个目的是提供药物组合物，该组合物能达到所需要的治疗目标水平，而这样的水平是上述现有治疗药所不能达到的。我们出乎意料地发现，(A)HMG-CoA还原酶抑制剂及其前药或其盐(以下有时称为“HMG-CoA还原酶抑制剂等”)和/或依泽替米贝或其前药或其盐(以下有时称为“依泽替米贝等”)以及(B)式(1)化合物等的组合，能促进LDL受体表达，而这两种药物单用均不能达到此目的，因而完成了本发明。换句话说，本发明涉及以下实施方案：
[1]用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含：
[A]3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐；和
[B]下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[2][1]所述的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中在式(1)中，A环为下式(a)、(b)和(c)基团之一：
Y为取代或未取代的芳基；
R1为取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基；
Z为下式基团：-D1-Q，其中D1为化学键，Q为羟基或下式基团：-NR4R5。
[3][1]或[2]所述的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中式(1)化合物由下式(51)表示：
其中A环、R1、R2、R3和Z具有与[1]所定义的相同含义；Y为被式-M1-E1-T所示的基团取代的苯基，其中M1为氧原子，E1为具有2-4个碳原子的烃基，T为羟基或式-NR41R51所示的基团(R41和R51独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR81-(R81为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子。
[4][1]所述的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中式(1)化合物是N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲。
[5][1]-[4]中任一项所述的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂选自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。
[6]用于高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，并与包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[7]在治疗上用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该药物组合物在治疗上与包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用，并包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[8]用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐，并与包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[9]用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该药物组合物包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐，并在治疗上与包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[10]市售包装，该包装包括含有下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物以及包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐联合用于增强血液胆固醇降低作用：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[11]市售包装，该包装包括含有3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物以及包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐联合用于增强血液胆固醇降低作用：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
[12]市售包装，该包装包括以下联合药物以及包装说明书，说明书上注明所述联合药物可用于或者应当用于降低血液胆固醇：
(A)包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中，A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-(R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-(R6为氢原子或低级烷基)，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
(B)3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐。
本发明提供提高LDL受体表达的方法，该方法比使用分别由HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等或式(1)化合物等组成的单一药物更安全更有效。同时，本发明提供用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等，和(B)式(1)化合物等；提供用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含(A)或(B)中的任一种，并与其它药物联合使用；提供用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该组合物包含(A)或(B)中的任一种，并在治疗上与包含其它药物的药物组合物联合使用。
如上所述，在单用HMG-CoA还原酶抑制剂的情况下，剂量因副作用而受限制。实际上，正如以下实施例所述，当HMG-CoA还原酶抑制剂等或式(1)化合物等单独使用时，甚至在剂量增加时也不能提高效果，但是当它们联合使用时，则表现出结合、摄取和降解LDL作用的显著增加，降低了血浆胆固醇，同时也增加了LDL受体蛋白表达。
这些作用由本发明人首次发现，本发明人想到了联合使用HMG-CoA还原酶抑制剂等和式(1)化合物等的概念，并且已经研究了两者的联合药物，这样的联合药物是本领域技术人员没有预先想到的。
附图简述
图1显示实施例3的免疫印迹结果，该结果是采用扫描仪读取X光片而得到的，所述X光片通过化学发光技术得以显现。图中的数值代表相对平均值，其中所述平均值是通过图像分析定量而测定条带阴影并且与对照的平均值(计为100％)相比而得到的。
实施本发明的最佳方式
本发明的各术语解释如下。除非另有说明，否则各基团的定义将适用于所述基团是另一取代基组成部分的情况下。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。
本发明的术语“血液胆固醇降低作用”包括例如血液总胆固醇降低作用和血液低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降低作用等。
本发明的术语“治疗高脂血症”包括例如治疗高胆固醇血症。
本发明的术语“低级”是指用“低级”描述的烷基部分是低级烷基，低级烷基包括具有1-6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
A环为取代或未取代的吡啶环，其氮原子可以位于除稠环的稠合位置之外的任何位置上，优选的A环是下式(a)、(b)和(c)基团之一：
吡啶环的取代基可以是例如低级烷基、卤原子、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、一-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基等。取代的吡啶环具有一个或多个相同或不同的取代基。
烷基包括例如具有1-15个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、3-甲基丁基、己基、3-己基、4-甲基戊基、4-庚基、辛基、4-辛基、癸基、十一烷基、十五烷基等。
烯基包括例如具有2-15个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、3-乙基-2-戊烯基、4-乙基-3-己烯基等。
炔基包括例如具有3-15个碳原子的直链或支链炔基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基、6-甲基-4-庚炔基等。
环烷基包括例如具有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
Y的芳基包括例如芳基和杂芳基。
芳基包括例如具有不超过10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等。
杂芳基包括例如具有1-2个氮原子的5-6元单环基、具有1-2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子的5-6元单环基、具有1个氧原子或1个硫原子的5元单环基、通过6元环和5-6元环稠合而形成的且具有1-4个氮原子的双环基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪唑基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-哒嗪基、3-二唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-唑基、3-异唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、8-喹啉基、2-喹唑啉基、8-嘌呤基等。
取代的芳基具有一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基是例如卤原子、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲二氧基、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、低级烷酰氧基、氨基、一-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基-氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基或下式基团：-M1-E1-T{M1是化学键、氧原子、硫原子或下式基团：-NR61-(R61为氢原子或低级烷基)，E1为具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，T为羟基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基、苄氧基羰基、氰基、苄氧基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、甲烷磺酰氧基、烷基-取代或未取代的苯磺酰氧基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基、苯二酰亚氨基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR41R51(R41和R51独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR81-(R81为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基)或1个氧原子)，或者下式基团：-C(＝O)NR41R51(R41和R51如上定义)}。
R8或R81中取代的低级烷基、取代的苯基和取代的苄基具有一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基包括例如羟基、卤原子或低级烷氧基。
具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基包括例如亚烷基链(例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等)、亚烯基链(例如1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基等)或亚炔基链(例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等)。
具有2-4个碳原子的二价烃基包括例如亚烷基链(例如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等)、亚烯基链(例如1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基等)或亚炔基链(例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等)。
Q、W或T的杂芳基包括例如具有1-3个氮原子的5-6元环状基团、具有1个氧原子或1个硫原子的5元环状基团、通过6元环和5-6元环稠合而形成的且具有1-4个氮原子的双环基，例如1-吡咯基、1-吡唑基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-喹啉基等。Q、W或T的取代杂芳基具有一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基包括例如低级烷基、低级烷氧基或卤原子。
由-NR4R5或-NR41R51所形成的环状氨基包括例如具有6个环原子的基团，即6元环状基团(例如1-哌啶基、4-吗啉基、4-低级烷基-1-哌嗪基、4-苯基-1-哌嗪基或4-苄基-1-哌嗪基等)、5元环状基团(例如1-吡咯烷基)或7元环状基团(例如1-高哌啶基等)。
取代烷基、取代环烷基、取代烯基和取代炔基具有一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基包括例如卤原子、氰基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基、一-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、低级烷氧基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基、苯二酰亚氨基、杂芳基或下式基团：-NR41R51(R41和R51如上定义)。
取代烷基包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被取代或未取代的环烷基、芳烷基或取代芳烷基取代。
芳烷基包括具有1-6个碳原子并被上述芳基取代的烷基，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、2-萘甲基等。
Y的优选基团是例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基。取代苯基和取代吡啶基具有一个或多个相同或不同的取代基，并且优选的取代基是例如卤原子(例如氟原子、氯原子等)、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、亚甲二氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨基、一-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基或下式基团：-M1-E1-T(M1、E1和T如上定义)。
M1的优选基团是例如化学键或氧原子。
E1的优选基团是例如具有1-6个碳原子的直链亚烷基链、直链亚烯基链或直链亚炔基链，更优选的是具有1-3个碳原子的直链亚烷基链或直链亚炔基链。
T的优选基团是例如羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基氨基、杂芳基或下式基团：-NR41R51(R41和R51如上定义)，更优选的基团是杂芳基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基等)或下式基团：-NR41R51。
式-NR41R51的优选基团包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代、4-甲基哌啶基等。
Y的更优选基团是例如被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，或被低级烷基或低级烷氧基取代的吡啶基。
R1的优选基团是例如氢原子、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基。取代烷基和取代烯基具有一个或多个相同或不同的取代基，优选的取代基是例如卤原子(例如氟原子或氯原子)、氰基、苄氧基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、氨甲酰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、低级烷酰基氨基、低级烷基亚磺酰氨基、苯二酰亚氨基或杂芳基。更优选的取代基是例如氟原子、氯原子、氰基、羟基、低级烷氧基、氨甲酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。还更优选的R1的取代基是例如未取代的烷基或烯基。
R2的优选基团是例如氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。R3的优选基团是例如异丙基或叔丁基。
D1的优选基团例如亚甲基或亚乙基。Q的优选基团是例如羟基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5(R4和R5如上定义)。更优选的基团是例如羟基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉代、二乙基氨基或二丙基氨基。
D2的优选基团是例如化学键、亚甲基或亚乙基。
M的优选基团是例如氧原子或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-。
E的优选基团是例如亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基。
W的优选基团是例如羟基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5。更优选的基团是例如羟基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉代、二乙基氨基或二丙基氨基。
下式(2)所示的优选基团：
是例如2，6-二异丙基-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1-哌啶基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{3-(1-哌啶基)丙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1-吡咯烷基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(吗啉代)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基}苯基、2，6-二异丙基-4-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基、2-叔丁基-5-羟甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡唑基)-甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-吡唑基)乙基}苯基、2-叔丁基-5-(3，5-二甲基-1-吡唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-咪唑基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1-咪唑基)乙基}-苯基、2-叔丁基-5-(2-甲基-1-咪唑基)-甲基苯基、2-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)甲基苯基、2-叔丁基-5-{2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基}-苯基、2-叔丁基-5-(1-哌啶基)甲基苯基、2-叔丁基-5-(1-吡咯烷基)甲基-苯基、2-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基苯基、2-叔丁基-5-吗啉代-甲基苯基、2-叔丁基-5-二乙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-二丙基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(2-吡啶基)甲基氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-(3-吡啶基)甲基氨基苯基、2-叔丁基-5-(4-吡啶基)-甲基氨基-甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(2-吡啶基)-甲基-N-甲基}氨基甲基苯基、2-叔丁基-5-{N-(3-吡啶基)-甲基-N-甲基}氨基甲基苯基或2-叔丁基-5-{N-(4-吡啶基)甲基-N-甲基}氨基甲基苯基。
“前药”包括这样的化合物：其在活体内易于水解并重新产生式(1)或(51)化合物。“前药”是这样的式(1)或(51)化合物：例如当所述化合物具有羧基时，则其中所述羧基被烷氧基羰基、烷基硫代羰基或烷基氨基羰基置换，或者是当所述化合物具有氨基时，则其中所述氨基被烷酰基取代而形成烷酰基氨基，或者被烷氧基羰基取代而形成烷氧基羰基氨基，或者转化为酰氧基甲基氨基或羟胺。当式(1)或(51)化合物具有羟基时，其前药是例如这样的化合物：其中所述羟基被上述酰基取代并转化成酰氧基，或者转化成磷酸酯，或者转化成酰氧基甲氧基。用于制备前药的基团的烷基部分可以是上述烷基，所述烷基可任选被例如具有1-6个碳原子的烷氧基取代，等等。优选的实例是例如在化合物中羧基被转化成烷氧基羰基、低级(例如具有1-6个碳原子)烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基，或者被烷氧基取代的低级(例如具有1-6个碳原子)烷氧基羰基，例如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基或新戊酰氧基甲氧基羰基。
形成酸加成盐的酸包括例如无机酸或有机酸，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸等，所述有机酸例如乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸、苯磺酸等。
当HMG-CoA还原酶抑制剂等或式(1)化合物等具有羧基等时，则本发明的化合物可以呈盐的形式，所述盐是与有机碱形成的盐(例如二乙醇胺盐、乙二胺盐或N-甲基-葡糖胺盐)或者与碱土金属形成的盐(例如钙盐或镁盐)或者与碱金属形成的盐(例如锂盐、钾盐或钠盐)。
HMG-CoA还原酶抑制剂等或式(1)化合物等可因其不对称碳原子而具有立体异构体。在这种情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂等或式(1)化合物等也包括异构体的混合物或单独的异构体。
HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等或式(1)化合物等可呈其无水产物的形式，或者呈其溶剂合物(例如水合物)的形式。
HMG-CoA还原酶抑制剂等及其制备方法是本领域技术人员众所周知的。例如公开于以下专利文献说明书：对于普伐他汀，参见US4,346,227，对于辛伐他汀，参见US 4,450,171，对于洛伐他汀，参见US 4,231,938，对于氟伐他汀，参见US 4,739,073，对于阿托伐他汀，参见US 5,273,995，对于罗苏伐他汀，参见日本专利公告'H05-178841，对于匹伐他汀，参见JP H01-279866。
依泽替米贝等及其制备方法公开于例如US 5,846,966。
式(1)化合物等及其制备方法是本领域技术人员众所周知的。例如它们公开于以上专利文献1(国际公布号00/09505小册子)。
本发明的药物组合物包括(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等与(B)式(1)化合物等的联合药物，而且只要给药时，(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等与(B)式(1)化合物可以联用，则所述药物组合物就可以被接受。因此，本发明的药物组合物可以是通过同时配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等与(B)式(1)化合物等而得到的单一制剂，也可以是是通过分别配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等而得到的至少两种制剂的联合药物，只要给药时，(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等与(B)式(1)化合物等可以合用。
剂型没有具体限制，例如包括(a)包含(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等的组合物，即单一制剂的剂型；(b)通过分别配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等所得到的两种制剂的相同途径而用于同时给药的剂型；(c)通过分别配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等所得到的两种制剂的相同途径而用于时间延迟给药的剂型(例如，给药顺序是先给予(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等，再给予(B)式(1)化合物等，或者按照其相反的给药顺序)；(d)通过分别配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等所得到的两种制剂的不同途径而用于同时给药的剂型；(e)通过分别配制(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等以及(B)式(1)化合物等所得到的两种制剂的不同途径而用于时间延迟给药的剂型(例如，给药顺序是先给予(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等，再给予(B)式(1)化合物等，或者按照其相反的给药顺序)。
对于时间延迟给药来说，(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和(B)式(1)化合物等在体内同时存在足够时间，这是必要的，以便增强血液胆固醇降低作用。
在本发明中，(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和(B)式(1)化合物等联用时的重量比范围通常为1∶100-100∶1，优选为1∶10-10∶1，更优选为1∶5-5∶1，也可以是单一制剂(single preparation)或分开制剂(separate preparations)。而且，依泽替米贝等和式(1)化合物等联用时的重量比范围通常为1∶100-100∶1，优选为1∶10-10∶1，更优选为1∶5-5∶1，也可以是单一制剂或分开制剂。
当用作上述药物组合物等[1]至[12]时，HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等和/或式(1)化合物等既可以经胃肠外给予，也可以经口服给予。换句话说，这些药物组合物等可以配制成液体制剂，例如溶液剂、乳剂、混悬剂等，这些制剂可以通过注射给药，必要时，也可向其中加入缓冲剂、增溶剂和等渗剂。本发明化合物也可以以栓剂形式经直肠给予。本发明化合物也可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂和混悬剂等常规剂型经口服给予。这些剂型可以通过按常规方式将活性成分与常规载体或赋形剂或粘合剂或稳定剂混合而配制。
HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等和/或式(1)化合物等的给药剂量和给药频率，可以根据患者的病症、年龄、体重和剂型等而改变，但是HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等或式(1)化合物等通常的口服给药剂量均为1-500mg/天/成人，一天一次，或者分为2-4次剂量单位。
本发明包括市售包装，该包装包括(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等与(B)式(1)化合物等的联合药物以及包装说明书，说明书上注明所述联合药物可以用于或应当用于降低血液胆固醇；本发明也包括市售包装，该包装包括含有(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等的药物组合物以及包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与式(1)化合物等一起用于增强血液胆固醇降低作用；本发明还包括市售包装，该包装包括(A)含有式(1)化合物等的药物组合物和(B)包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等一起用于增强血液胆固醇降低作用。
以下实施例具体说明了本发明制剂的效果，但是并不限于所述
实施方案。
实施例1
在培养人肝细胞系中，式(1)化合物和阿托伐他汀联用对LDL结合、摄取和降解活性的效果。
方法
培养人肝细胞系HepG2细胞购自Dainippon Pharmaceuticals Co.Ltd.(大阪，日本)。按照现有技术(Method in Enzymology，98，241-255，1983)，测定LDL结合、摄取和降解活性。将细胞接种到24孔板中，在含有10％胎牛血清和抗生素的Dulbecco改良Eagle/F-12(DMEM/F-12)培养基中，于37℃培养2天。洗涤细胞后，加入含有10％脱去脂蛋白的血清的DMEM/F-12培养基、试验底物和抗生素，将细胞在37℃培养19小时。加入[125I]LDL后，将细胞在37℃再培养5小时。收集培养上清液，向其中加入三氯乙酸，将其在4℃静置30分钟以上。离心(700xg，4℃，15分钟)后，分离上清液，向其中加入碘化钠，再加入过氧化氢。所得混合物在室温下处理5分钟后，加入氯仿并搅拌混合物。离心(700xg，4℃，5分钟)后，通过γ计数器，测定上清液的放射性，所得数据作为LDL降解量来评价。另外，充分洗涤细胞后，加入离解缓冲液(50mM NaCl、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]乙烷磺酸(HEPES，pH 7.4)、10mg/ml肝素)，将细胞在4℃静置60分钟以上。回收离解缓冲液，通过γ计数器测定放射性，该数据作为LDL结合量来评价。而且，将1N氢氧化钠加入到剩余细胞中，让混合物反应10分钟以上以溶解细胞。回收该细胞裂解物，通过γ计数器测定放射性，该数据作为LDL摄取量来评价。另一方面，通过加入[125I]LDL时共存的过量未标记LDL，评价非特异性的降解量、结合量和摄取量；同时，通过从总的降解量、结合量和摄取量中减去非特异性的降解量、结合量和摄取量，得到特异性的降解量、结合量和摄取量，然后用蛋白量进行标定。对于试验底物来说，使用N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲(以下称为化合物A)和阿托伐他汀。
结果
如表1所示，化合物A(0.01-1μM)和阿托伐他汀(0.1-10μM)增加了LDL的结合量、摄取量和降解量，由此证明增强了LDL受体的功能。另外，与单用阿托伐他汀(10μM)处理或单用化合物A(1μM)处理相比，阿托伐他汀(1μM)与化合物A(0.01-1μM)联用显示出对增加LDL结合量、摄取量和降解量的效果显著更高。
值得注意的是，结合量、摄取量和降解量的增量随化合物A的浓度成10倍地升高(例如按0.01μM、0.1μM和1μM的顺序)而降低，当阿托伐他汀的浓度成10倍地升高(例如按0.1μM、1μM和10μM的顺序)时也观察到类似趋势，而它们的联用则显示出结合量、摄取量和降解量的显著升高。加入其他药物表现出显著提高效果，这是不常见的，其中特定单一制剂的剂量增加导致效果增加速率的下降。因此，本领域技术人员将无法预测以上联用的所述效果。因此，本发明的制剂(包括联合疗法的制剂)开发了新疗法的可能性。
表1
| 处理组 | 浓度(μM) | 结合量(ng/mg蛋白) | 摄取量(ng/mg蛋白) | 降解量(ng/mg蛋白) | |
| 化合物A | 阿托伐他汀 | ||||
| 对照 | - | - | 72.0±2.7 | 780.3±16.3 | 677.6±37.2 |
| 化合物A | 0.01 | - | 85.2±3.6* | 852.9±47.3 | 927.5±90.0* |
| 0.1 | - | 90.9±4.1* | 886.4±29.2 | 1016.8±45.3* | |
| 1 | - | 93.7±2.5* | 1172.2±46.2* | 1126.3±70.3* | |
| 阿托伐他汀 | - | 0.1 | 81.7±2.1 | 1043.4±16.7* | 800.9±32.5 |
| - | 1 | 86.3±2.7* | 1033.4±52.8* | 1000.5±62.9* | |
| - | 10 | 95.5±4.0* | 1145.0±50.9* | 1062.3±66.0* | |
| 化合物A+阿托伐他汀 | 0.01 | 1 | 98.5±1.8* | 1234.1±16.7* | 1248.5±91.6* |
| 0.1 | 1 | 104.2±2.8* | 1306.2±29.4* | 1402.2±78.8* | |
| 1 | 1 | 110.8±0.9* | 1443.8±20.2* | 1534.0±54.6* | |
上表中的数值代表平均值±标准误差(实验次数：6次)。*代表与对照的显著性差异(*P＜0.05；Dunnett检验或Steel检验)。
实施例2
在内源性高脂血症兔子中，化合物A和阿托伐他汀联用对血液胆固醇降低作用的效果
方法
8周龄的雄性新西兰白兔在自由饮食条件下饲养12天(兔和豚鼠饲料RC4，Oriental Yeast Co.，Ltd.，东京，日本)。然后，用含有27％酪蛋白的酪蛋白饲料(Oriental Yeast Co.，Ltd.，东京，日本)替代所用饲料，用100g/3kg体重的限制喂食1周。在此时，采耳静脉血，测定血浆总胆固醇含量，再将这些兔子分组，使得体重和血浆总胆固醇的平均值基本相同。随后继续限制喂食酪蛋白饲料，按照以下条件给予各药物达3周：化合物A(1mg/kg)、阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)、化合物A(1mg/kg)+阿托伐他汀(1mg/kg)、化合物A(1mg/kg)+阿托伐他汀(3mg/kg)。将各药物溶于含有0.5％聚氧乙烯山梨坦单油酸酯(吐温80)的丙二醇中，然后口服给予。另一方面，对于对照组，口服给予溶剂(含0.5％吐温80的丙二醇)。末次给药后1天采血，测定血浆总胆固醇，按照差速超离心法分离脂蛋白(Nobuhiro，Yamada，Yasushi Sato主编：Study strategy of Arteriosclerotic+Hyperlipemia，63-69，1996，Shujunsha Co.Ltd.)，然后测定LDL部分中的胆固醇含量。使用自动生化分析仪(Biochemical Ahalyzer CHEM 1，BayerCorporation，NY，美国)测定血浆总胆固醇含量和LDL部分的胆固醇含量。
结果
如表2所示，在因酪蛋白饮食而引起的内源性高脂血症的兔子中，化合物A(1mg/kg)对血浆总胆固醇降低作用和血浆LDL胆固醇降低作用具有显著效果，而阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)也表现出降低血浆总胆固醇和血浆LDL胆固醇的类似趋势。与各药物单用相比，化合物A(1mg/kg)与阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)联用，显示出对血浆脂质降低作用具有更有效的效果，而且，与阿托伐他汀3mg/kg组相比，这些联用组显示出对血浆总胆固醇降低作用的显著效果。尽管与对照组相比，给予阿托伐他汀1mg/kg组没有显示出对血浆总胆固醇降低作用和血浆LDL胆固醇降低作用的显著效果，但是与给予化合物A 1mg/kg组相比，给予化合物A 1mg/kg+阿托伐他汀1mg/kg组显示出对血浆总胆固醇降低作用的显著效果。因此，这是两种化合物联用表现出作用显著增加的一个实例。
表2
| 处理组 | 剂量(mg/kg) | 实验次数 | 血浆总胆固醇(mg/dl) | 血浆LDL胆固醇(mg/dl) |
| 对照 | - | 7 | 172±20 | 100±13 |
| 化合物A | 1 | 7 | 108±5* | 52±9* |
| 阿托伐他汀 | 1 | 6 | 115±18 | 62±18 |
| 阿托伐他汀 | 3 | 7 | 122±15 | 59±16 |
| 化合物A+阿托伐他汀 | 1 | 7 | 64±17，，§ | 50±21 |
| 1 | ||||
| 化合物A+阿托伐他汀 | 1 | 7 | 70±17，§ | 38±16 |
| 3 |
上表中的数值代表平均值±标准误差。*、和代表与对照的显著性差异(*P＜0.05；学生t检验或Welch检验，P＜0.05；P＜0.01；Dunnett检验)。代表与化合物A 1mg/ml组的显著性差异(P＜0.05；Welch检验)，§代表与阿托伐他汀3mg/kg组的显著性差异(§P＜0.05；学生t检验)。
实施例3
在内源性高脂血症兔子中，化合物A与阿托伐他汀联用对肝脏LDL受体蛋白表达的效果
方法
对于实施例2所用的兔子，在末次给药后1天，取出肝脏。将匀浆缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 8.0)、1mM CaCl2、150mM NaCl、蛋白酶抑制剂混合物)加入到部分肝脏中，将所得混合物匀浆并以8000xg于4℃离心10分钟，然后上清液以10,000xg于4℃超速离心60分钟。所得沉淀中加入匀浆缓冲液进行洗涤，再以10,000xg于4℃离心30分钟，然后悬浮于悬浮缓冲液(125mM Tris-马来酸(pH 6.8)、1mMCaCl2、160mM NaCl、1％(w/v)Triton X-100、蛋白酶抑制剂(CompleteTM，Boehringer Ingelhaim Co.，Ltd.，Ingelheim，德国)中，制备肝膜部分。与缓冲液(125mM Tris-HCl(pH 6.8)、20％(v/v)甘油、4％(w/v)十二烷基硫酸钠(以下称为SDS)和0.001％(w/v)溴酚蓝)混合后，对该部分进行SDS-聚丙烯酰胺电泳(使用7.5％聚丙烯酰胺凝胶)，将所得条带转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上，然后通过免疫印迹，使用抗LDL受体抗体，评价LDL受体蛋白量。与抗体的结合量通过化学发光技术，用X光片显现，然后用扫描仪和图像软件将LDL受体条带阴影数字化。
结果
如图1所示，在因酪蛋白饮食而引起的内源性高脂血症的兔子中，化合物A(1mg/kg)和阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)增加了肝脏LDL受体蛋白表达量。与各药物单用相比，化合物A(1mg/kg)与阿托伐他汀(1mg/kg和3mg/kg)联用，表现出对增加LDL受体蛋白表达具有更有效的效果。因此证实了这两种化合物联用甚至在体内也显示出其作用的显著增加。
实施例4
将以下组分1-5混合在一起，与组分6的水溶液一起进行湿法制粒，再与组分7混合。所得混合物经压片制成120mg片剂。
1.化合物A 5mg/片
2.普伐他汀 5mg/片
3.乳糖 72.5mg/片
4.玉米淀粉 30mg/片
5.羧甲基纤维素钙 5mg/片
6.羟丙基纤维素(HPC-L) 2mg/片
7.硬脂酸镁 0.5mg/片 实施例5
将以下组分1-5混合在一起，与组分6的水溶液一起进行湿法制粒，再与组分7混合。所得混合物经压片制成120mg片剂。
1.化合物A 5mg/片
2.依泽替米贝 5mg/片
3.乳糖 72.5mg/片
4.玉米淀粉 30mg/片
5.羧甲基纤维素钙 5mg/片
6.羟丙基纤维素(HPC-L) 2mg/片
7.硬脂酸镁 0.5mg/片
实施例6
(1)将以下组分1-4混合在一起，与组分5的水溶液一起进行湿法制粒，再与组分6混合。所得混合物经压片制成120mg片剂。
1.化合物A 10mg/片
2.乳糖 72.5mg/片
3.玉米淀粉 30mg/片
4.羧甲基纤维素钙 5mg/片
5.羟丙基纤维素(HPC-L) 2mg/片
6.硬脂酸镁 0.5mg/片
(2)将以上片剂(1)和依泽替米贝(10mg)与辛伐他汀(10mg、20mg、40mg、80mg)的药物组合物(商品名：VYTORIN，Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals)同时给予患有高脂血症或动脉硬化的患者。
根据目前使用的美国市售药物依泽替米贝(10mg/剂)，容易预计在许多病例中达不到治疗目标水平，因为按照2002年欧洲动脉硬化学会(European Atherosclerosis Society Congress，2002)的报道，单用依泽替米贝(如上所述)对LDL胆固醇降低作用的程度仅为15-20％，甚至在剂量增加时，该数值也不会下降。
另一方面，如实施例1-3所述，化合物A作为ACAT抑制剂有望降低血脂，因为甚至在单用时，它对从肠道吸收胆固醇也具有抑制作用并且对肝脏VLDL分泌具有抑制作用，而且可以增加LDL受体表达与活性。因此包含依泽替米贝(其可因对肠道胆固醇吸收的抑制作用而降低脂质)和化合物A(和/或HMG-CoA还原酶抑制剂)的组合物和联合药物，可提供比各药物单用更加显著有效的疗法，用于降低LDL胆固醇。
工业实用性
本发明提供提高LDL受体表达的方法，该方法比起单用HMG-CoA还原酶抑制剂等、依泽替米贝等或式(1)化合物等更安全、程度更高。本发明也提供用于高脂血症和动脉硬化的药物，该药物包含(A)HMG-CoA还原酶抑制剂等和/或依泽替米贝等和(B)式(1)化合物等；也提供用于高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含(A)或(B)中的任一种，并可与其它药物合用；还提供用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该组合物包含(A)或(B)中的任一种，并可以与或应当与包含其它药物的药物组合物作为治疗药一起用于治疗上述疾病。
Claims (12)
1.一种用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含：
[A]3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐；和
[B]下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
2.权利要求1的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中在式(1)中，A环为下式(a)、(b)和(c)基团之一：
Y为取代或未取代的芳基；
R1为取代或未取代的烷基或取代或未取代的烯基；
Z为下式基团：-D1-Q，其中D1为化学键，Q为羟基或下式基团：-NR4R5。
3.权利要求1或2的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中式(1)化合物由下式(51)表示：
其中A环、R1、R2、R3和Z具有与权利要求1所定义的相同含义；Y为被式-M1-E1-T所示的基团取代的苯基，其中M1为氧原子，E1为具有2-4个碳原子的烃基，T为羟基或式-NR41R51所示的基团，其中R41和R51独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基或芳烷基，或者R41和R51可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR81-或1个氧原子，其中R81为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基。
4.权利要求1的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中式(1)化合物是N-[1-丁基-4-[3-[3-(羟基)丙氧基]苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-萘啶-3-基]-N′-(2，6-二异丙基-4-氨基苯基)脲。
5.权利要求1-4中任一项的用于高脂血症或动脉硬化的药物，其中3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂选自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。
6.一种用于高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，并与包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
7.一种用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该药物组合物在治疗上与包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用，并包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
8.一种用于治疗高脂血症或动脉硬化的药物，该药物包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐，并与包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
9.一种用于增强血液胆固醇降低作用的药物组合物，该药物组合物包含3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐，并在治疗上与包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物联合使用：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
10.一种市售包装，该包装包括含有下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物以及包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐联合用于增强血液胆固醇降低作用：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
11.一种市售包装，该包装包括含有3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物以及包装说明书，说明书上注明所述药物组合物可以与或应当与下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐联合用于增强血液胆固醇降低作用：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键。
12.一种市售包装，该包装包括以下联合药物以及包装说明书：
(A)包含下式(1)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中
A环为取代或未取代的吡啶环；
Y为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的芳基；
R1为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基；
R2为氢原子或低级烷基；
R3为低级烷基；
Z为下式1)或2)所表示的基团：
1)-D1-Q
其中D1为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，Q为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5独立地为氢原子、低级烷氧基-取代或未取代的低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R4和R5可相互结合，并与它们所连接的相邻氮原子一起形成具有4-8个环碳原子的饱和环状氨基，该饱和环状氨基的环中还任选含有1个-NR8-或1个氧原子，其中R8为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或低级烷氧基羰基，前提条件是当Q为取代或未取代的杂芳基时，则D1不为化学键，或者
2)-D2-M-E-W
其中D2为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，M为氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或下式基团：-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NR6-，其中R6为氢原子或低级烷基，E为化学键或具有1-8个碳原子并任选含有不饱和键的二价烃基，W为羟基、羧基、取代或未取代的杂芳基或下式基团：-NR4R5，其中R4和R5如上定义，前提条件是当W为羟基、羧基或式-NR4R5基团时，则E不为化学键，
(B)3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂或其前药或其药学上可接受的盐和/或依泽替米贝或其前药或其药学上可接受的盐，
说明书上注明所述联合药物可以用于或应当用于降低血液胆固醇。
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