CN1816533A - 包含缬沙坦的药物组合物 - Google Patents

包含缬沙坦的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1816533A
CN1816533A CNA2004800186113A CN200480018611A CN1816533A CN 1816533 A CN1816533 A CN 1816533A CN A2004800186113 A CNA2004800186113 A CN A2004800186113A CN 200480018611 A CN200480018611 A CN 200480018611A CN 1816533 A CN1816533 A CN 1816533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
visit
valsartan
test
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800186113A
Other languages
English (en)
Inventor
J·N·科恩
R·D·格莱泽
R·拉蒂尼
A·P·马焦尼
G·托尼奥尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1816533A publication Critical patent/CN1816533A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及用于预防或减少具有症状性心衰患者中AF发生、从而降低发病或死亡风险的药物组合物和方法，包括向所述患者施用单独或与其他治疗药物联合的有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选存在的药学可接受的载体。

Description

包含缬沙坦的药物组合物
                        发明背景
血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)如缬沙坦已知作为抗高血压药，它们选择性地阻断血管紧张素II(Ang II)与AT1受体的结合，引起血管扩张并减少醛固酮的分泌。还已知ARB用于治疗充血性心衰(CHF)。
在心衰患者中的心房纤维性颤动(AF)通常被认为是一种负性预后因子。最近的研究表明：肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂可能降低AF的发生率。AF的独立预测因子的鉴定以及能够预防其发生的治疗可能改善患者的结局。
我们现已在大型临床研究中发现：在患者组群中施用缬沙坦可减少AF。
                         发明概述
在一项实施方案中，本发明涉及在患有症状性心衰患者中减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选存在的药学可接受的载体。
在另一项实施方案中，本发明涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦和至少另一种治疗药物以及任选存在的药学可接受的载体。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及药学可接受的载体，用于在患有症状性心衰患者中预防或治疗AF。
从以下描述中，本领域技术人员将明确本发明的其他目标、特征、优点和方面。但是应该理解，在表述本发明的优选方案时，以下描述和特定的实施例仅仅是通过例证给出。通过阅读以下描述和本公开的其他部分，所公开发明的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将变得显而易见。
                  优选实施方案的详细描述
在一项实施方案中，本发明涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦或其药学可接受的盐以及任选的药学可接受的载体。
缬沙坦是AT1受体拮抗剂，即式(I)的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2-(1H-四唑-5)联苯-4-基-甲基]胺，
Figure A20048001861100041
及其药学可接受的盐。缬沙坦被公布在EP 0443983A和美国专利号5,399,578中，其公开资料在此完全引入就像在这公布的一样。
在另一项实施方案中，本发明涉及在患有症状性心衰患者中预防或减少AF的发生、从而减少发病和死亡风险的方法，包括向所述患者施用有效量的缬沙坦和至少另一种治疗药物以及任选存在的药学可接受的载体。
术语“至少一种治疗药物”意指除缬沙坦外一种或多种、例如两种、进一步三种根据本发明所列举可联合的活性成分。
可与缬沙坦联用的治疗药物包括但不限于抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、β阻滞剂、正性肌力药(inotropic agent)和降脂药。
根据本发明优选的抗高血压治疗药物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。
用于本发明的合适的ACEI包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，均为游离或药学可接受的盐。
用于本发明的尤其优选的ACEI为贝那普利、卡托普利、依那普利、喹那普利和赖诺普利，均为游离或药学可接受的盐，例如盐酸贝那普利或马来酸依那普利。
抗肥胖药描述如下。
这些药物可选自：CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂、儿茶酚胺能药物(如安非拉酮、苯丁胺、苯丙醇胺、吗吲哚)、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、食欲素(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质释放因子)激动剂、CRFBP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、uroeortin激动剂、黑素聚集激素拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、MSH(促黑激素)激动剂或模拟物、MCH(黑素细胞聚集激素)拮抗剂、thyromimetic agent、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、睫状神经营养因子、人类刺鼠(agouti)相关蛋白拮抗剂、CCK(缩胆囊素)激动剂、单胺再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、多巴胺激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长因子如催乳素或胎盘催乳素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白)调节因子、瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、酯酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类维生素A受体)调节因子、TRβ激动剂、AGRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂、阿片类拮抗剂(如纳曲酮)、exendin-4、PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)、大麻素(cannabinoid)受体拮抗剂、GLP-1和睫状神经营养因子。
优选的抗肥胖药选自：苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱、伪麻黄碱和其药用盐。
更优选的抗肥胖药选自：奥利司他、西布茶明、安非拉酮、phen-pen和苯丁胺。
优选地，抗糖尿病化合物选自：胰岛素信号通道调节因子，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂和非小分子模拟化合物；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胰岛素增敏剂、胰岛素分泌增强剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂，或者这些化合物的药学可接受的盐和任选至少一种药学可接受的载体，用于同时、分别或相继使用，特别用于预防、延缓进展或治疗DPP-IV介导的疾病，尤其是是糖耐量受损(IGT)、空腹血糖异常(impaired fasting plasma glucose)病症、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖和骨质疏松，优选糖尿病、特别是2型糖尿病。这种联合优选为联合制剂或药物组合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-(N’取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷。最优选的DPP-IV抑制剂是(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基-氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基吡咯烷(LAF237)。胰岛素增敏剂优选选自噻唑烷二酮类抗糖尿病药、含钒的抗糖尿病化合物和二甲双胍类抗糖尿病药。
在一个优选的实施方案中，胰岛素增敏剂是二甲双胍。
适合用于本发明的β阻滞剂包括β肾上腺素能阻滞剂，其与肾上腺素竞争β肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选的β阻滞剂对β肾上腺素能受体相比对α-肾上腺素能受体具有选择性，因此不具有明显的α阻滞作用。合适的β阻滞剂包括选自以下的化合物：醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。如果β阻滞剂是酸或碱或能够形成可药用盐或前体药物，则这些形式视为被本文所涵盖，并且应理解：所述化合物可以以游离形式或以可药用盐或前体药物形式如生理可水解和可接受的酯形式施用。例如，美托洛尔适合地以酒石酸盐的形式施用，普萘洛尔适合地以盐酸盐形式施用等等。
用于本发明的特别优选的β阻滞剂是阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔。
可与缬沙坦联合的治疗药物包括但不限于抗肥胖药，选自苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱、伪麻黄碱；抗糖尿病药；髓袢利尿药如依他尼酸、呋塞米和托塞米(torsemide)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；β肾上腺素能受体阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如阿洛地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂如洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluidostatin和rivastatin。
本发明的活性剂可以与其他活性成分同时以及在其前或其后施用，通过相同或不同的施用途径分别施用，或在同一药物制剂中一起施用。
根据取代基的性质，本发明的化合物可能具有一个或多个不对称中心。由此形成的非对映异构体、对映体和几何异构体为本发明所涵盖。
根据起始原料和方法的选择，所述化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
上述可能的异构体或其混合物包括在本发明的范围内。
任何所得异构物的混合物都能够基于各成分的物理化学性质差异而分离为纯的几何或旋光异构体、非对映异构体体、外消旋物，例如通过色谱和/或分步结晶。
任何所得终产物或中间产物的外消旋物都能够通过已知方法拆分为旋光对映体，例如将用旋光活性的酸或碱形成的非对映异构的盐分离并释放旋光活性的酸性或碱性化合物。由此，例如通过D-或L-(α-甲基卞胺、辛可尼定、辛可尼、奎宁、奎尼定、麻黄碱、去氢枞胺、二甲氧基马钱子碱或士的宁)盐的分步结晶，可将羧酸中间物拆分为它们的旋光对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱加以拆分。
本发明的化合物以游离形式或如果存在成盐基团以盐形式获得。
本发明的酸性化合物可以用药学可接受的碱转化为盐，例如含水碱金属氢氧化物，有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下进行。从后者的溶液中，可以用醚如乙醚使盐沉淀。得到的盐通过用酸处理可转化为游离化合物。这些或其他盐也可以用于纯化所得化合物。
具有碱性基团的本发明化合物可转化为酸加成盐，特别是药学可接受的盐。这些盐使用例如以下酸形成：无机酸，如矿物酸，如硫酸，磷酸或氢卤酸；或有机羧酸，如例如未被取代的或被卤素取代的C1-C4链烷羧酸如乙酸，例如饱和或不饱和二元羧酸如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸；或有机磺酸，例如C1-C4烷基磺酸如甲磺酸，或未被取代或例如被卤素取代的芳基磺酸。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
考虑到游离化合物和这些化合物的盐形式之间的紧密关系，本文中但凡提到化合物时都同时指其相应盐，只要在该情形下是可能或适当的即可。
化合物、包括其盐也可以以水合物的形式获得，或含有结晶过程中使用的其他溶剂。
本发明的另一方面包括药物组合物，其包含单独或与另一种治疗药物联合的治疗有效量的缬沙坦以及药学可接受的载体。
本发明的另一方面包括药物组合物，其包含单独或与至少另一种治疗药物联合的治疗有效量的缬沙坦，所述至少另一种治疗药物选自抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、β阻滞剂、正性肌力药和降脂药。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受的载体，用于预防或治疗患有症状性心衰患者的AF。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗患有症状性心衰患者的AF。
在一项优选实施方案中，本发明的药物组合物中的治疗药物选自：抗肥胖药，选自苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱、伪麻黄碱；抗糖尿病药；髓袢利尿药如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；β肾上腺素能受体阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如阿洛地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluidostatin和rivastatin。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种抗高血压药联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物，所述抗高血压药由选自以下的ACEI组成：贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，均为游离或药学可接受盐形式。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种抗肥胖药联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物，所述抗肥胖药选自：苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱和伪麻黄碱和其药学可接受的盐。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种抗糖尿病药联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物，所述抗糖尿病药选自：苯丁胺、瘦素、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布茶明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯双甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或ecopipam、麻黄碱、伪麻黄碱和其药学可接受的盐。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种β阻滞剂联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物，所述β阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种ACEI以及至少一种β阻滞剂联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物，所述ACEI选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，均为游离或药学可接受盐形式；所述β阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种正性肌力药联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与至少一种降脂药联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物。
在一项优选实施方案中，本发明涉及包含与ACEI和β阻滞剂联合的治疗有效量的缬沙坦的药物组合物。
根据本发明的药物组合物可通过本身已知的方式制备，并且是那些适于对包括人类的哺乳动物(温血动物)肠道给药如口服或直肠和胃肠外给药的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的药学活性化合物，单独或与一种或多种药学可接受的载体、特别是适用于肠道或胃肠外使用的载体联合。典型的口服制剂包括片剂、胶囊、糖浆、酏剂和混悬液。典型的注射制剂包括溶液和混悬液。
所述药物组合物可用于在患有症状性心衰的患者中预防或减少AF的发生、从而降低发病和死亡风险。
上述制剂中使用的典型药学可接受载体的实例有糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉，如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和衍生物，如羧甲纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙，如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和阴离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇；和水化谷物固体，以及其他药物制剂常用的无毒可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂等。
这些药物制剂用于向恒温动物经肠道如口服以及直肠或胃肠外给药，制剂包含单独或连同常用药物辅助物质的药学活性化合物。例如，药物制剂由约0.1-90％、优选约1％至约80％的活性化合物组成。
用于肠道或胃肠外给药的药物制剂是例如单位剂量形式，例如包衣片、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿。这些是通过本身已知的方式制备，例如使用常规混合、制粒、包衣、增溶或冻干方法。因此，口服使用的药物制剂可如下获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要将获得的混合物制成颗粒，并且如果需要或必要，在加入合适的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
尽管确切的剂量将随个体患者而异，并且可能需要主治医生作出一些调整，但缬沙坦的合适剂量通常是本领域已知的。例如，在本发明方法中，优选缬沙坦的成人给药剂量为每天一次(o.d)或两次(b.i.d)，总日剂量为20-320mg、优选80-320mg，优选为游离酸。
用于本发明中的药物组合物优选为已知且可从制造者处商购的口服给药组合物。《医师案头参考》(Physician’s Desk Reference)描述了合适的药物组合物和有关适合的药物有效剂量和潜在副作用的信息。活性化合物的确切剂量可取决于各种因素，例如给药方式、年龄和/或个体情况。当活性药物为酸或碱或能够形成药学可接受的盐或前体药物时，这些形式也被视为被本文所涵盖，并且应理解：化合物可以以游离形式或药学可接受的盐或前体药物形式如生理上可水解和可接受的酯施用，特别是当盐和前体药物形式是管理当局批准且容易获得的形式时。
缬沙坦以游离或药学可接受盐形式、以适合的剂量单位形式提供，如胶囊或片剂，包含治疗有效量、例如相当于约20至约320mg缬沙坦游离酸的量。
活性成分的施用可每天不超过三次(t.i.d)进行，例如以20或40mg缬沙坦的日剂量开始，加量至80mg每天，再加至160mg每天，至多320mg每天。优选地，缬沙坦o.d或b.i.d给予患者，剂量为80或160mg，日总剂量为20至320mg，优选80至320mg/天。相应的剂量可在例如早晨、中午或晚上服用。
已经发现：向心衰患者施用单独或与治疗有效量的至少另一种治疗剂、任选存在药学可接受的载体联合的缬沙坦或其药学可接受的盐，可减少AF的发生从而降低与其相关的发病和死亡风险。
基于不良事件的报告，评价了招募入Val-HeFT试验的症状性心衰患者(射血分数＜40％并且心室扩张-左室舒张期内径(LVIDD)＞2.9)中AF的发生率。Val-HeFT试验描述于实施例2中。
以下的实施例说明了以上所述的发明，但不表示对本发明的范围作任何形式的限制。本文提到的所有出版物和专利在此全部引入如同全部列出作为参考。
实施例1
基于不良事件的报告，评价了招募入Val-HeFT试验(实施例2所列)的症状性HF患者(EF＜40％并且心室扩张-LVIDD＞2.9)中AF的发生率。在规定心衰治疗的基础上使患者随机接受缬沙坦或安慰剂。在研究的23个月随访中，报告的AF为328/5000患者(6.6％)，分配缬沙坦的患者中为132/2506(5.27％)，分配安慰剂的那些患者中为196/2494(7.86％)(p＝0.0002)。逻辑回归分析显示：缺血性病因的心衰(RR：1.35；95％置信区间(CI)：1.06-1.71)、年龄大于70岁(RR：1.49；95％CI：1.17-1.89)以及缬沙坦治疗(RR：0.65；95％CI：0.52-0.82)与AF发生率独立相关。
Cox多变量回归分析显示：AF的发生与不良预后独立相关：在有或无AF发生的患者中，23个月内的总体(all-cause)死亡率分别为30.2％和18.8％(RR：1.43；95％CI：1.16-1.76)。
结果证明：如实施例2所示向规定治疗(93％ACE抑制剂，35％β阻滞剂)添加缬沙坦显著预防或减少了AF的发生率接近35％。
实施例2
1介绍
CHF一种是具有多种病理生理和临床表现的复杂临床综合征。众所周知，明显心衰的特征是RAS和其他神经内分泌系统的激活[1，2]。RAS的活性增加被视为是造成血管收缩、钠潴留伴容量扩张、心脏交感神经释放去甲肾上腺素和心脏肥大的原因。因为丧失代偿机制，心衰患者的病情进程造成进行性左室功能不全[3]。
ACE抑制剂阻断了由血管紧张素(Ang I)形成Ang II，因此预期可抑制被激活的RAS的有害作用。在临床试验中，发现ACE抑制剂降低血压、改善左室肥大、减少充血性心衰的患病率和死亡率，并预防心室功能不全患者或心肌梗死患者发展为明显的心衰[4]。纵然存在该药理治疗的进展，但死亡率仍然居高，约50％的心衰患者于诊断5年内死亡[5]。
但是，仍然存在不被ACE抑制剂阻断的形成Ang II的非ACE酶途径，尤其是心脏糜蛋白酶(chymase)[6，7]。这些可供替代的途径可能对组织产生Ang II尤其重要，因此ACE抑制剂对RAS的抑制是不完全的。在一项有关服用ACE抑制剂心衰患者的左室功能的研究中，发现与保持稳定的患者相比，最终病情恶化患者的Ang II水平较高。
ACE抑制剂是竞争性抑制剂，该事实也可限制其功效。由ACE抑制造成的Ang I高水平可能驱使持续产生Ang II；或抑制Ang II可上调AngII受体，从而增强对Ang II的敏感性。
而且，ACE也称为激肽酶II，不是一种非常特异性的酶，除Ang I外还有其他可能的底物，如缓激肽。据信与使用ACE抑制剂有关的缓激肽水平增加可能具有重要的生理作用，该作用潜在有益，也可能是有害的，如ACE抑制剂诱导的干咳[9]。
总的来说，已得到验证的ACE抑制剂在心血管疾病中的有益作用可归因于至少部分抑制了Ang II的产生。缓激肽水平增加对于用ACE抑制剂观察到的有益作用的贡献目前仍存在争议。单独或联合ACE抑制，更特异和完全地阻断RAS，例如在Ang II受体水平，有望能带来进一步的临床益处。
缬沙坦(CGP 48933)是一种口服活性、强力AT1受体亚型水平特异性竞争性Ang II拮抗剂[10]。使用缬沙坦80mg o.d治疗原发性动脉性高血压患者，导致收缩压和舒张压降低，与使用ACE抑制剂和其他抗高血压药所获得的结果相当，且缬沙坦的耐受性更为有利。
利用快速起搏诱导的心衰小型猪模型研究了缬沙坦单独和与ACE抑制剂联合的效果。研究的结果提示：与单独的ACE抑制或AT1受体阻断相比，联合ACE抑制和AT1受体阻断提供了对左室功能和几何形状以及肌细胞正性肌力响应的进一步有益作用。
最近已经完成了两项II期研究(试验方案103和104)。试验方案103是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、剂量范围试验，以确定向无ACE抑制剂治疗的CHF患者(NYHA分级II-IV)施用4周缬沙坦40mgb.i.d、80mg b.i.d、160mg b.i.d和赖诺普利10mg o.d的长期中枢血液动力学效果。初步试验结果显示：缬沙坦40、80和160mg b.i.d与安慰剂相比，产生了临床相关且统计学显著的心脏血液动力学改善。
试验方案104是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验，以确定向ACE抑制剂治疗的CHF患者(NYHA分级II-IV)施用4周缬沙坦80mg b.i.d和160mg b.i.d的长期中枢血液动力学效果。目标标本量是完成75位患者。试验结果待定。在缬沙坦试验方案103和104中选择每天两次给药，以最大限度地在所选患者中检测到临床显著的血液动力学效果。
在这项安慰剂对照的试验中，在接受ACE抑制剂的稳定慢性充血性心衰(NYHA分级II-IV)患者中以及禁忌ACE抑制剂的患者中，确定缬沙坦对发病率和死亡率的效果。另外还将确定缬沙坦对体征和症状以及患者生活质量的效果。
2试验目标
为评价缬沙坦与安慰剂相比较的对稳定慢性充血性心衰患者(NYHA分级II-IV)的发病率和死亡率、体征和症状以及生活质量的效果。
3研究计划
3.1试验设计和设计原理
设计
这是一项多国、随机、双盲、强制性剂量滴定、平行、安慰剂对照试验。在随机化时将根据β阻滞剂的使用对患者进行分层。
方案设计图
              缬沙坦试验方案107流程图
Figure A20048001861100161
*该试验将持续并且所有随机化患者将保留在试验中，直至观察到发生906例死亡或在两次中期分析的任一次中观察到统计学显著的结果。试验的实际持续时间将取决于中期分析的结果、患者获益率(accrual rate)、患者获益期(accrual period)长度和所观察到的死亡速度。
设计原理
●试验设计
在比较不同治疗方案的功效和安全性时，双盲、随机、安慰剂对照、平行设计已显示可减少偏倚。随机治疗分配将根据基线(访问2)β阻滞剂/β阻滞剂背景治疗进行分组，以使两个治疗组间在基础治疗方面具有尽可能的相似性。
●剂量和剂量间隔
每天两次给予缬沙坦允许以II期试验中证实为安全的方式最大暴露研究药物。
使用了强制性剂量滴定：
(1)对大多数患者将剂量向上滴定到160mg b.i.d缬沙坦的高剂量，从而在理论上使对缬沙坦的患者响应数最大；
(2)允许对耐受高剂量有问题的患者以推定的治疗剂量保留在试验中；且
(3)允许逐渐暴露于160mg b.i.d缬沙坦剂量。
●人群
目标治疗人群是具有充血性心衰NYHA分级II-IV的症状性患者。该患者群的特征在于：不论目前可利用治疗的有益效果，肾素-血管紧张素系统被激活，而这又被视为至少部分是造成高死亡率(一年内总死亡率12％)的原因。
根据纳入/排除标准所定义的试验人群预计更为均匀，以控制治疗比较中的变异，同时能代表目标治疗人群的特征。
●对照/比较物
考虑使用标准CHF背景治疗是出于论理学和实践原因。
在该试验中，除标准CHF背景治疗外，患者将接受缬沙坦或安慰剂。不期望安慰剂在该试验中对发病率或死亡率产生效果。纳入安慰剂治疗组将允许直接、并行比较缬沙坦和安慰剂，其应该提供对药物有效性的客观量度。
●设盲
在单盲安慰剂洗脱期对患者设盲。在双盲活性治疗期对患者和研究者设盲。此外，治疗码将对监察试验中涉及的所有Ciba(或其他协议者)人员保持未知，直到数据库锁定用于最终分析。这种设盲条件可降低在数据收集和监察过程中引入偏倚的机会。
●测量
缬沙坦的功效将使用经验证的CHF的诊断和进展测量法来确定，即记录死亡病例；记录5.2.1部分定义的发病事件；详细病史和CHF症状和体征的体格检查，包括ECG、射血分数和左室舒张期内径；以及明尼苏达心衰生活质量问卷。
该试验中进行的药物经济学评价将用于提供经济学数据，并将在单独的试验方案中描述并另行报告。
样本量
试验要求共计906例患者死亡(发生在患者仍处于双盲试验药物治疗期间，即在患者永久中断双盲试验药物治疗之前)(除非提前在中期分析结果中出现统计学显著的结果)。获得906例患者死亡所需的随机化和完成患者的数量是可变的，这取决于患者获益率、获益期的长度、第一次随机化后试验的总长度和所观察到的死亡速度。
为达到计划的目标，假定经历1年均匀招募期、在第一次随机化患者后试验总持续期3年，共需约3,660个完成试验患者(每个治疗组1830个)。
所有随机化患者(包括出现除死亡外的发病事件的患者)都应保留在试验的双盲药物治疗中，直到死亡或试验结束，但3.7部分描述的情况除外。假设随机化后因这些事件的双盲治疗中断率为15％左右，共需大约4,310位随机化患者(每治疗组2,155位)。获得906例患者死亡所需的完成试验和随机化患者的实际数量将在试验过程中随时评定。
5.1部分给出有关样本量计算的进一步讨论。
对试验方案的修改
随试验进行，任何看似恰当的对试验的修改都将经过试验指导委员会和Ciba的同意。在执行之前，修改将递交至ERB/IRB以得到书面批准，然后成为试验方案的正式部分。只有在对试验方案进行微小变化而不改变患者风险时，才适用修改的快速评审程序(在特定国家如果有的话)。ERB/IRB的书面签署批件应具体涉及研究者和试验方案编号和名称，并提及可应用的任何修改编号。
监察委员会
该试验应配备以下理事会和委员会：
●数据和安全性监察委员会
●终点委员会
●指导委员会
●执行委员会
附件7.4详细描述了这些理事会/委员会的功能和成员。
本试验计划进行两次中期分析和一次最终分析。部分5描述了用于这些分析的分析方法、试验终止的情况和统计学调整。
试验持续时间
单盲安慰剂洗脱期为2至4周。
除非由于统计学显著的中期分析结果而早期完成，试验将持续到直至已经观察到在永久终止试验药物之前发生906例死亡。因此，双盲期的持续时间是可变的。对于每位患者的双盲治疗期的目标持续时间是24至36个月，除非患者提前中断试验(见3.7部分)。分配用于患者招募的计划时间是12个月。相应地，第一位和最后一位招募的患者的目标试验总持续时间为37个月(第一位患者)和25个月(最后一位患者)。
在试验过程中可以对招募期进行可能的调整，以利于试验在3年内完成。
在5.1部分中给出关于试验完成的其他讨论。
3.2试验人群
3.2.1纳入标准
●男性或女性，最低限度18岁，在访问1前至少3个月开始充血性心衰(NYHA分级II-IV)。女性必须在绝经后达1年、手术绝育或采用有效避孕形式即禁欲、激素避孕药、IUD或具杀精子剂的屏障法，在试验期间妊娠实验阴性。
●在访问1前1周内或在安慰剂洗脱期期间超声心动描记术射血分数＜40％，并且超声心动描记术左室舒张期内径＞2.9cm/m2。
●在访问1前2周以及在安慰剂洗脱期期间每位患者的心衰用药必须保持稳定的剂量方案。
●患者必须提供经签署的知情同意书以表达参与试验的意愿。
3.2.2排除标准
●妊娠、哺乳或未采取有效避孕措施的有妊娠可能的妇女
●肺部疾病造成的右心衰竭
●诊断产后心肌病
●出现快速恶化的心衰
●在过去3个月内发生心肌梗死或接受心脏手术，包括经皮腔内冠脉成型术(PTCA)
●具有心脏移植史或在移植名单上的患者
●不稳定心绞痛或冠心病，可能需要冠脉旁路移植(CABG)或PTCA
●在过去3个月内持续室性心律失常伴晕厥事件，未经治疗
●存在血流动力学显著的二尖瓣狭窄或二尖瓣反流，继发于左室扩张的二尖瓣反流除外
●存在血流动力学显著的左室外流道阻塞性损伤，包括主动脉狭窄
●持续站立位收缩压＜90mmHg
●过去3个月内发生卒中
●被视为威胁生命的原发性肝脏疾病
●可能威胁生命的肾病或血清肌酐＞2.5mg/dL
●可能限制5年生存率的恶性病变
●存在预期寿命＜5年的任何其他疾病或病史
●对使用血管紧张素II受体拮抗剂禁忌
●曾经或正在参加双盲缬沙坦CHF试验
●在过去30天内曾参加试验药物研究
●任何研究者或医疗监察人员认为将危及功效和安全性评价的情况
●有不依从医学方案的历史或被视为潜在不可靠的患者访问1前、过去3个月内接受以下任何药物治疗的：
●IC类抗心律失常药，如氟卡尼和普罗帕酮
●长期间断静脉内使用正性肌力药或静脉内血管扩张剂治疗
●血管紧张素II受体拮抗剂，包括缬沙坦
3.3治疗分配
3.3.1患者编号
在访问1，患者将分配到一个患者序号，该序号范围在美国试验中心为0001-5000，非美国试验中心为10001-15000。
在随机化(访问2)时，层1(无β阻滞剂背景治疗)的患者将分配到一个随机化序号，在美国试验中心为5001-8000，非美国试验中心为15001-18000。层2(有β阻滞剂背景治疗)患者的美国试验中心随机化序号为8001-9996，非美国试验中心为18001-20000。
3.3.2分层
根据在随机化时使用β阻滞剂的情况对患者进行分层。随机化时未服用β阻滞剂的患者将分配至层1，随机化时服用β阻滞剂的患者将分配在层2。
3.4试验药物
3.4.1剂量/给药
在试验自始至终，试验药物的每目给药是早晨一粒胶囊(6:00到8:00AM)和傍晚一粒胶囊(6:00到8:00PM)。
在计划访问的当天，患者在家中服用试验药物的晨剂量。
单盲安慰剂洗脱期
在访问1时，合适的患者将进入一个为期2到4周的单盲安慰剂洗脱期。
双盲治疗期
在访问2时，符合随机化标准的患者将根据服用β阻滞剂的情况被分层并随机接受缬沙坦40mg b.i.d或安慰剂(水平1)。治疗2周后(访问3)，患者将被向上滴定至分别接受缬沙坦80mg b.i.d或安慰剂(水平2)。以下给出滴定标准。另外治疗2周后(访问4)，患者再次被向上滴定至分别接受缬沙坦160mg b.i.d或安慰剂(水平3)。以下给出滴定标准。不能耐受最高剂量缬沙坦的患者将在治疗2周后(访问5)向下滴定至下一较低剂量。
在双盲治疗期间，应该尽力将患者保留在访问5后的最高耐受滴定剂量水平。如果间发急性医学疾病需要暂时中断试验药物，则应在医学可接受的情况下尽快重新恢复治疗，优选在中止2周内。如果治疗间隔大于2个月，则应通知Ciba监察员/医学顾问。
还应该尽力保持每位患者的背景药物在访问2(随机化)后恒定。关于背景治疗应遵循以下指导原则：
1)如果存在中毒迹象，毛地黄的剂量应降低(适当时)。
2)如果患者出现低血容量或正性体液平衡迹象，可调整利尿剂的剂量(适当时)。
3)如果患者的血容量正常(euvolemic)且必须考虑调整ACEI、肼屈嗪或/硝酸酯或试验治疗，例如低血压、肾功能不全、CHF症状恶化，研究者必须确定最适合于个体患者的治疗进程。总之，试验药物应该在改变背景治疗前进行调整。
所有随机化患者(包括出现除死亡外的发病事件的患者)都将继续接受双盲治疗，直到死亡或试验结束，3.7部分所述除外。双盲治疗期的目标长度是24-36个月，且因患者而异。
滴定标准
在访问3和4，如果以下三条标准均满足，则将滴定到下一更高剂量水平：
●持续站位收缩压＞90mmHg
且
●在当前剂量下无低血压症状(晕厥、虚弱、体位性眩晕)报告
且
●血清肌酐自基线(访问2)升高不＞50％。
在访问3、4或5，持续站位收缩压＜80mmHg或有低血压症状(晕厥、虚弱、体位性眩晕)或血清肌酐自基线(访问2)升高＞50％的患者，必须向下滴定至前一剂量水平，或在最低可能剂量水平时中断试验治疗。
在访问3、4或5，持续站位收缩压＞80mmHg且＜90mmHg且无低血压症状(晕厥、虚弱、体位性眩晕)且血清肌酐自基线(访问2)升高不＞50％的患者则将保持目前剂量水平。
3.4.2设盲
所有药物均以相同外观的胶囊提供。
试验药物编码对试验点研究人员以及涉及于监察或实施试验的Ciba人员设盲。除非紧急情况，上述人员不会获得试验药物编码，直到试验结束和最后数据回顾。
3.4.3治疗码的破盲
在每个药物容器中都具有单独的解码单元，含有包装内容物紧急识别法。
1.这些解码单元不应开启，除非确实发生紧急情况。研究者也应该仔细记录开启的日期、时间和原因。
2.如果开启解码单元，研究者应立即报告Ciba监察员/MA(医学顾问)。
3.在试验总结时，所有的解码单元连同未使用的药物应返还Ciba，并接受检查。
当试验完成时，确认数据文件，由Ciba监察员/MA确定试验方案违反情况，药物码将破解码，使之可用于数据分析。
3.4.4未使用的药品
当将药物分发给患者时，应告知他们在每次访问时返还未使用的药品。
所有未使用的试验药品应返还至Ciba。返还试验药品的指示将由Ciba发出。
3.4.5剂量方案的依从性
在每次访问时，除访问1外，每位患者未使用和返还的胶囊数量将记录在药物核算单上。
每次将试验药物分发给患者，药瓶上标签的一部分将被贴在病例报告表上。该标记用于核实患者接受了正确的试验药物。
3.4.6提供/包装
将提供以下试验药物：
●口服施用的安慰剂胶囊
●口服施用的40mg缬沙坦胶囊
●口服施用的80mg缬沙坦胶囊
●口服施用的160mg缬沙坦胶囊
试验药物将提供于瓶中。试验药物将储存在上锁的储存装置中，直至被返还至Ciba。
每位患者的试验药物提供
直到并包括访问7时，研究者将收到用于每位随机化患者和访问的所有可能剂量水平的包装好的药物供应(见下图)。
在访问7后，再次提供试验药物的程序在美国和非美国中心不同。
美国中心的试验药物再提供
在访问7(或其后2天内)，研究者将通知Ciba自访问7起患者的指定剂量水平并请求为后续12个月再次提供药物。
在访问8，研究者将收到来自Ciba的所请求的12个月的患者剂量水平(即直到/包括访问11)。但凡研究者改变了访问8至访问11或期间的患者指定剂量水平，他/她将使用所需要的剂量水平，凭借来自访问5、6和7的未使用的患者药物。
在访问11(或其后2天内)，研究者将通知Ciba自访问12起患者的指定剂量水平并请求12个月的药物再次提供。
在访问12，研究者将收到来自Ciba的所请求的12个月的患者剂量水平(即直到/包括访问15)。但凡研究者改变了访问12至访问15或期间的患者指定剂量水平，他/她将使用所需要的剂量水平，凭借来自访问5、6和7的未使用的患者药物。
在访问15(或其后不超过2天)，研究者将通知Ciba自访问16起患者的指定剂量水平并请求12个月的药物再次提供。
每年都持续该过程。在或临近试验结束时，再提供的药物量将少于12个月。
在不再可以获得访问5、6或7的未使用患者药物的情况下，Ciba将应研究者的请求提供除所请求剂量水平外的两种备选剂量水平。
研究者将使用另外的订单向Ciba请求任何再提供。
每次研究者将试验药物分发给患者时，访问包上撕下的显示患者编号和访问编号的标签将被贴在CRF上。
非美国中心的试验药物再提供
Ciba将向非美国中心提供已编码的所有三种剂量水平的试验药物。
在访问8，研究者将联系Ciba并请求患者的指定剂量水平编码。使用该编码，研究者将从所提供的用于后续12个月(直到/包括访问11)的编码试验药物中识别患者的试验药物。但凡研究者改变了访问8至访问11或期间的患者指定剂量水平，他/她将联系Ciba并请求患者的新指定剂量水平编码。使用该编码，研究者将从所提供的用于后续12个月的编码试验药物中识别患者的新试验药物。
在访问12，研究者将再次联系Ciba并请求患者的指定剂量水平编码。使用该编码，研究者将从所提供的用于后续12个月(直到/包括访问15)的编码试验药物中识别患者的试验药物。但凡研究者改变了访问12至访问15或期间的患者指定剂量水平，他/她将联系Ciba并要求患者的新指定剂量水平编码。使用该编码，研究者将从所提供的用于后续12个月的编码试验药物中识别患者的新试验药物。
每年都持续该过程。在或临近试验结束时，再提供的药物量将少于12个月。
研究者将使用另外的订单向Ciba请求任何再提供。
每次研究者将试验药物分发给患者时，访问包上撕下的显示患者编号和访问编号的标签将被贴在CRF上。
包装方案
  访问   剂量   量   标签
  V1   安慰剂(水平1)   76   患者、访问和水平编号
  V2   缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   42   随机化、访问和水平编号
  V3   缬沙坦80mg或安慰剂(水平2)+缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   4242   随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号
  V4   缬沙坦160mg或安慰剂(水平3)+缬沙坦80mg或安慰剂(水平2)+缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   424242   随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号
  V5   缬沙坦160mg或安慰剂(水平3)+缬沙坦80mg或安慰剂(水平2)+缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   424242   随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号
  V6  缬沙坦160mg或安慰剂(水平3)+缬沙坦80mg或安慰剂(水平2)+缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   152152152   随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号
  V7  缬沙坦160mg或安慰剂(水平3)+缬沙坦80mg或安慰剂(水平2)+缬沙坦40mg或安慰剂(水平1)   152152152   随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号随机化、访问和水平编号
  V8至试验结束  应要求为每位患者和剂量水平以3个月包装再次提供药物3个月包装：如4X指定剂量水平的3个月包装   228   随机化、访问和水平编号
3.5伴随用药
在访问1之前至少两周和安慰剂洗脱期期间，患者必须接受稳定的心衰药物治疗。此外，应该尽力保持每位患者在随机化后的背景CHF药物恒定(见讨论部分3.4.1)。心衰的药物治疗包括使用利尿剂、ACE抑制剂、地高辛、盐酸肼屈嗪和硝酸酯。治疗心律失常药物(IC类药物如氟卡尼和普罗帕酮除外)允许使用且应遵循稳定的方案。允许使用硝酸甘油和其衍生物进行长期和稳定的预防性防心绞痛治疗。在试验过程中，心血管疾病伴随用药剂量方案的任何改变必须记录于CRF中。
允许低钠膳食，只要规律施用即可。
3.6试验程序
方案图
Figure A20048001861100271
  访问月周   1-1至0.5-4至-2   200   30.52   414   61.56   628   7417   8628   9939   101252   111565   121878   132191   14-18*(最终)24-38**104-158**(目标)
  体格检查/症状回顾   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  X线胸片   X   X   X
  LVEF/LVIDD   X   X   X   X   X
  ECG   X   X   X   X   X
  心表QoL问卷   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  发病事件   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  不良经验/伴随用药   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  药物经济学   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  实验室检查****   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X
  神经激素   X   X****   X****   X****
  试验药物   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X   X****
*＝3个月(13周)访问间隙；访问14程序如所示；访问15和17程序如访问11；访问16的程序如访问12；访问18的程序如访问10；
**试验将持续直到已观察到906例死亡或统计学显著的中期分析结果
***血液学、血液化学、尿分析、妊娠试验
****只有去甲肾上腺素    *****最终访问除外
3.6.1访问程序
只要可能，所有的试验访问均应该安排在8:00AM到11:00AM之间。
为安排试验访问，半个月将被计为2周(14天)，1个月计为4周(28天)，2个月计为9周(63天)，3个月计为13周(91天)。
试验将持续，直至在永久终止试验药物前已经观察到906例死亡，或获得统计学显著的中期分析结果。目标双盲试验持续时间为2到3年，每位患者访问14到18次。根据实际事件率，试验可能在访问18后继续。在该部分中将描述直到访问22的访问程序。
有妊娠可能性的女性患者将在每次访问时进行妊娠实验。如果确定阳性妊娠实验结果、决定怀孕至足月的患者，必须中断试验治疗，但仍应保留在试验中。
因任何原因永久中断双盲试验治疗的患者应按照试验方案继续前往研究者处访问直到试验结束或死亡。在这些情况下，将不向患者分发试验药物，数据收集将包括：访问日期、发病事件发生日期以及心血管相关的伴随用药。如果必要，中断试验治疗后进行的访问可通过电话进行。必须收集患者永久性中断双盲试验治疗的日期和主要原因并在合适的CRF上录入。
试验药物的提供程序在3.4.6部分中描述。
单盲安慰剂洗脱期
访问1(-28天到-14天)
●向患者通告试验，并在访问1时或之前取得书面知情同意书。
●核对患者的资格。患者必须在访问1之前接受稳定的心衰药物治疗至少两周。
●记录个人资料、重要的就医史/伴随疾病和伴随药物治疗/非药物治疗。
●要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷(仅在所选国家)。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●行站位X线胸片，除非在访问1前6个月内曾进行该检查。
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径，除非在访问1前1周内曾进行该检查。
如果在访问1时或访问1前1周没有进行心脏超声检查，则必须安排进行该检查，以在访问2(随机化)之前可获得左室射血分数和左室舒张期内径结果。
●行静息12导联心电图。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在2周到4周后回访。
双盲治疗期
访问2(0天，随机化)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行静息12导联心电图。
●进行药物经济学评价。
●患者仰卧位休息30分钟后抽血，进行神经激素测量。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
●核对患者的资格。若合格，则根据β阻滞剂的使用将患者分层并在CRF上记录患者的随机化编号(见3.3)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在2周后回访。
访问3(14天，2周)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价(见3.6.2部分)。
●核对滴定标准以确定是否试验药物剂量应该增加、降低或保持不变(见3.4.1部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在2周后回访。
访问4(28天，4周)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价(见3.6.2部分)。
●核对滴定标准以确定是否试验药物剂量应该增加、降低或保持不变(见3.4.1部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在2周后回访。
访问5(42天，6周，1.5月)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价(见3.6.2部分)。
●核对滴定标准以确定是否先前的试验药物剂量应该保持或降低(见3.4.1部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在2周后回访。
访问6(56天，8周，2月)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在9周后回访。
访问7(17周，4月)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径。
●进行静息12导联心电图检查。
●进行药物经济学评价。
●患者仰卧位休息30分钟后抽血，进行神经激素测量。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在9周后回访。
●将患者的指定试验药物剂量水平告知Ciba并请求再次提供药物。
访问8(26周，6月)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在13周后回访。
访问9(39周，9月)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行药物经济学评价。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在13周后回访。
访问10(52周，12月，1年)
●收集未使用的试验药物并完成药物记录。
●记录不良经验和伴随用药。
●在记录不良经验和伴随用药后，要求患者完成明尼苏达心衰生活问卷和EuroQol问卷(仅在所选国家)。
●如果患者出现发病事件，记录发生的事件和日期并立即通知Ciba医学顾问或试验监察员。
●进行体格检查和体征及症状回顾(见3.6.2部分)。
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径。
●进行静息12导联心电图检查。
●进行站位X线胸片检查，除非在前2个月内曾进行该检查。
●进行药物经济学评价。
●患者仰卧位休息30分钟后抽血，进行神经激素测量。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
●分发试验药物并指导患者从该访问之日的傍晚起每天6:00PM到8:00PM之间服1粒胶囊，并每天6:00AM到8:00AM之间服1粒胶囊，直至下次访问。在下次访问当天，患者应在访问前服用晨剂量。要求患者在下次访问时返还未使用的药物。告知患者在13周后回访。
访问11(65周，15月)
访问程序同访问9，此外
●将患者的指定试验药物剂量水平告知Ciba并请求再次提供药物。
访问12(78周，18月，1.5年)
访问程序同访问9，此外
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
访问13(91周，21月)
访问程序同访问9。
访问14(104周，24月，2年)
访问程序同访问10。
访问15(117周，27月)
访问程序同访问9，此外
●将患者的指定试验药物剂量水平告知Ciba并请求再次提供药物。
访问16(130周，30月，2.5年)
访问程序同访问9，此外
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
访问17(143周，33月)
访问程序同访问9。
访问18(156周，36月，3年)
访问程序同访问10。
访问19(169周，39月)
访问程序同访问9，此外
●将患者的指定试验药物剂量水平告知Ciba并请求再次提供药物。
访问20(182周，42月，3.5年)
访问程序同访问9，此外
●进行心脏超声检查，测量左室射血分数和左室舒张期内径。
●患者于禁食状态取血用于常规实验室评价，取尿样行尿液分析(见3.6.2部分)。
访问21(195周，45月)
访问程序同访问9。
访问22(208周，48月，4年)
访问程序同访问10。
最终访问：
访问程序同访问10，
●不再向患者分发进一步的试验药物。
●完成CRF的结束单并将其贴在该访问报告上
3.6.2程序描述
不良经验
在试验过程中除访问1外的每一次访问时，必须记录所有在初次访问(访问1)时不存在的新的和持续性的不良经验。3.8部分中将给出如何记录试验过程中不良经验的详细指导。
体格检查和体征及症状回顾
血压
使用水银血压计按照WHO指南在每次访问时测量收缩压和舒张压(休息5分钟后测量两次坐位血压，然后在至少2分钟平衡后，测量一次站位血压)。血压由同一医生使用同一个血压计在同一名患者的优势手臂上测量。所有测量的精度接近2mmHg。使用V期(Korotkoff音消失)确定舒张压。测量总是在每天服用晨剂量后的同一时间进行。
脉搏率
每次访问时休息5分钟后测量一次坐位脉搏率，然后在至少2分钟平衡后，测量一次站位脉搏率。脉搏率将在血压测量前测量30秒。
体重
在每次访问时将使用同一个秤测量体重。
体征和症状回顾
  每次访问时医生将回顾CHF体征和症状。以下是体征和症状评分：阵发性夜间呼吸困难0(无)1(有)静息性呼吸困难0(无)1(有)劳力性呼吸困难0(无)1-4(有)   疲劳0(无)1-4(有)端坐呼吸0(无)1(平卧)2(0°-45°)3(46°-90°)颈静脉扩张-45°0(无)1(有)  水肿0(无)1(很轻)2(脚和踝)3(小腿或大腿)4(骶)罗音0(无)1(基底)2(＞1/3肺野)第三心音0(无)1(有)
NYHA分级评分为1(I级)、2(II级)、3(III级)、4(IV级)(参考文献11)
X线胸片
在访问1时(除非在访问1前6个月内曾进行该检查)以及随后每12个月(除非之前2个月内曾进行该检查)将进行前/后位和侧位X线胸片检查。
左室射血分数/左室舒张期内径
在访问1时或访问2前(在访问2之前必须得到结果)以及访问7、10和此后每6个月将使用心脏超声测量左室射血分数和左室舒张期内径。
ECG
在访问1、2、7、10和此后每12个月将进行12导联心电图检查。
充血性心衰生活质量评价
在选定的国家，将于访问1、2、4、7、8、9、10和此后每3个月使用明尼苏达心衰生活问卷(参考文献12)评价生活质量。患者将在收集不良经验和伴随用药信息后并在进行其他试验程序之前在一间安静的房间中完成该问卷。
常规实验室评价
常规实验室评价包括血液学、血液化学和尿液分析，将在访问1、2、7、8和此后每6个月进行。在访问3、4、5将测量血清肌酐、BUN、钠、钾、氯和碳酸氢根。
血液学：RBC、血红蛋白、红细胞压积、WBC、分类计数、血小板。
血液化学：葡萄糖、肌酐、尿酸、BUN、钾、钠、氯、钙、磷、碳酸氢根、总蛋白、白蛋白、SGOT(AST)、SGPT(ALT)、碱性磷酸酶、总胆红素、总胆固醇。
尿液分析：蛋白、葡萄糖、血
所有实验室检查含有临床显著异常值的患者将被规律随访直至该值回到正常范围或直至确定除药物相关不良经验之外的正当原因。
有妊娠可能的女性患者在每次访问时将接受血清妊娠检测。
神经激素检测
神经激素检测将在访问2时于所有患者中仰卧位30分钟后检测，包括测量血浆肾素活性(PRA)、醛固酮、去甲肾上腺素、内皮素和脑促尿钠排泄肽。在访问7、10和此后的每12个月将检测所有患者仰卧位的去甲肾上腺素。
药物经济学评价
在选定国家的药物经济学评价、包括EUROQOL患者问卷(参考文献13)将在访问2和所有随后访问时进行。
3.7将患者排除出试验或分析
将患者排除出试验治疗
所有随机化患者(包括出现除死亡外的发病事件的患者)都应该保留在试验治疗中，直到死亡或试验结束，除非出现以下被视为足以令患者中断试验治疗的事件的情况：
●无论何时患者决定这样做对他/她最有利
●无论何时研究者考虑这样做可取或对患者最有利
●不可耐受的不良经验
●尽管调整试验治疗和/或背景治疗，仍然存在威胁生命的实验室检查异常
●患者妊娠检测结果阳性，决定怀孕至足月。
在改变了试验治疗剂量水平和背景治疗后，如果满足以下标准，应将患者排除出试验治疗：
●持续性站位收缩压＜80mmHg
或
●低血压症状(晕厥、虚弱、体位性眩晕)
提前中断双盲试验治疗时仍存活的患者应该按照试验方案继续访问研究者，直到试验结束。在这些病例中，不再向患者分发试验药物，并将进行数据采集，包括：访问日期、发病事件发生日期和心血管相关的伴随用药。必须收集患者永久性中断双盲试验治疗的日期和主要原因并录入在合适的CRF上。
提前中断双盲试验治疗时仍存活的患者不可纳入任何随后的研究性试验中，直到试验结束。
将患者排除出试验
应该尽力将患者保留在试验中，包括永久性中断试验药物的患者(如上所述)。只有在接受心脏移植或在用尽所有联系方式仍然失访时才能将患者视为从试验中断。
必须进行真正的努力以确定患者不能回来进行必要随访并中断试验的原因。该信息应该记录在合适的病例报告表中和终止单上。
如果患者因为心脏移植以外的原因而中断试验，则应尽力收集有关患者死亡的信息，以应终止单之需。
一致同意：出于合理的原因，研究者或赞助人Ciba可终止该试验，条件是在计划终止前合理时间提交了书面通知。
将患者排除出分析
不存在预先计划的原因以将患者排除出全体随机化患者(治疗意向)分析。
3.8记录不良经验
在访问1后的试验期间的每次访问时，必须记录所有在初次访问(访问1)时不存在的新的或持续性的不良经验。在初次访问时存在的所有医学情况，无论是保持不变还是改善，不应在以后的访问中按不良经验记录。但是，如果初次访问时存在的医学情况发生恶化，则也应视为新的不良经验并报告。该信息通过提问和/或检查患者而获得。
试验药物和各不良经验之间的关系应由研究者使用以下解释来确定：
不相关
●该经验明确与其他因素有关，如患者的临床状态、治疗干预或施用于患者的伴随药物。
不太可能
●该经验最有可能由其他因素造成，如患者的临床状态、治疗干预或施用于患者的伴随药物，
●且，不遵循已知的试验药物响应模式。
可能
●该经验遵循自服药时起的合理时间程序，
●和/或，遵循已知的试验药物响应模式，
●且，可能由其他因素造成，如患者的临床状态、治疗干预或施用于患者的伴随药物。
很可能
●该经验遵循自服药时起的合理时间程序，
●且，遵循已知的试验药物响应模式，
●且，不能由其他因素合理地解释，如患者的临床状态、治疗干预或施用于患者的伴随药物。
高度可能
●该经验遵循自服药时起的合理时间程序，
●且，遵循已知的试验药物响应模式，
●且，不能由其他因素合理地解释，如患者的临床状态、治疗干预或施用于患者的伴随药物，
●且，试验药物施用后立刻发生；或，停药后改善；或再次药物暴露后再次发生；或，在用药部位出现阳性反应。
注意：必须由Ciba临床研究医生和研究者在全面回顾患者病史后决定进行正式攻击(formal challenge)。
一种或多种试验药物包括所评价的一种或多种药物、一种或多种参考药物、安慰剂或任何其他一种或多种试验方案要求的药物。
如由研究者确定或由患者向他/她所报告，不良经验的严重程度被定义为不良经验强烈程度的定量评价。严重程度评价的进行与药物关系或该经验的严重性无关，应该按照以下标准进行评价：
1＝轻度
2＝重度
3＝重度
任何严重的不良经验(SAE)、包括严重的临床实验室检测异常必须在得知SAE发生的24小时内报告Ciba。
严重不良经验(SAE)的定义如下：
严重不良经验被视为提示明显危害、禁忌、副作用或需要预防的任何经验。在这方面，在评价引入信息时要求进行医学判断。因此，严重不良经验包括任何致命或威胁生命的、永久致残、需要住院治疗或延长住院时间或先天性异常、癌症或药物过量的经验。
患者必须严密随访直到病症消失和/或病因确定。
尽管本发明根据其某些优选变体已进行相当详细的描述，然而其他变体也是可能的，只要不偏离此处所含优选变体的精神和范围即可。

Claims (8)

1.药物组合物，包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受的载体，用于预防或治疗心衰患者中的心房纤维性颤动(AF)。
2.包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受载体的药物组合物在制备用于预防或治疗心衰患者中AF的药物中的用途。
3.预防或减少心衰患者中AF发生率的方法，包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受的载体。
4.权利要求3的方法，其中缬沙坦以日剂量约80mg至约320mg施用。
5.减少心衰患者的发病率和死亡率的方法，包括向患者施用治疗有效量的单独或与至少另一种治疗药物联合的缬沙坦以及存在药学可接受的载体。
6.根据以上权利要求任一项药物组合物、用途和方法，其中的治疗药物选自抗高血压药、抗肥胖药、抗糖尿病药、β阻滞剂、正性肌力药和降脂药。
7.根据权利要求6的药物组合物、用途和方法，其中的抗高血压药是ACE抑制剂。
8.根据权利要求7的药物组合物、用途和方法，其中缬沙坦与ACE抑制剂和β阻滞剂联合。
CNA2004800186113A 2003-05-16 2004-05-14 包含缬沙坦的药物组合物 Pending CN1816533A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47113703P 2003-05-16 2003-05-16
US60/471,137 2003-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1816533A true CN1816533A (zh) 2006-08-09

Family

ID=33452429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800186113A Pending CN1816533A (zh) 2003-05-16 2004-05-14 包含缬沙坦的药物组合物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20070054947A1 (zh)
EP (1) EP1631556A1 (zh)
JP (1) JP4783733B2 (zh)
CN (1) CN1816533A (zh)
AU (2) AU2004238546A1 (zh)
BR (1) BRPI0410374A (zh)
CA (1) CA2525665A1 (zh)
MX (1) MXPA05012299A (zh)
TW (1) TW200509909A (zh)
WO (1) WO2004101535A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016037552A1 (zh) * 2014-09-09 2016-03-17 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN115317478A (zh) * 2022-08-26 2022-11-11 宁波大学 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056324A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2012063254A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of pitavastatin calcium
WO2013147137A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 味の素株式会社 心不全の治療剤
AU2013304949C1 (en) 2012-08-24 2020-12-24 Novartis Ag NEP inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
HUE064634T2 (hu) * 2013-08-26 2024-04-28 Novartis Ag Kardiovaszkuláris betegségek kezelése
AU2019285170A1 (en) * 2018-06-14 2021-01-28 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
US11081240B2 (en) * 2018-06-14 2021-08-03 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6201002B1 (en) * 1997-01-10 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist
TR200100062T2 (tr) * 1998-07-10 2001-06-21 Novartis Ag Valsartan ve kalsiyum kanalı bloklayıcısının anti-hipertensif kombinasyonu
US6204281B1 (en) * 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
US6596747B2 (en) * 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
WO2000047207A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company LACTAM INHIBITORS OF FXa AND METHOD
US6395728B2 (en) * 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
US6544981B2 (en) * 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
HUP0400651A2 (hu) * 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1353676A4 (en) * 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
US6395782B1 (en) * 2001-03-02 2002-05-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of increasing longevity and preventing body weight wasting in autoimmune disease by using conjugated linoleic acid
CA2448306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2005509631A (ja) * 2001-10-18 2005-04-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩
US6869970B2 (en) * 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016037552A1 (zh) * 2014-09-09 2016-03-17 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN106414416A (zh) * 2014-09-09 2017-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB‑NEPi复合物及其制备方法和应用
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN115317478A (zh) * 2022-08-26 2022-11-11 宁波大学 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用
CN115317478B (zh) * 2022-08-26 2023-05-02 宁波大学 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备药物成瘾和复吸药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008246267A1 (en) 2008-12-11
AU2004238546A1 (en) 2004-11-25
WO2004101535A1 (en) 2004-11-25
US20070054947A1 (en) 2007-03-08
BRPI0410374A (pt) 2006-06-13
TW200509909A (en) 2005-03-16
JP4783733B2 (ja) 2011-09-28
CA2525665A1 (en) 2004-11-25
AU2008246267B2 (en) 2011-02-17
MXPA05012299A (es) 2006-01-30
JP2006528949A (ja) 2006-12-28
EP1631556A1 (en) 2006-03-08
US20090105322A1 (en) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1990474A (zh) 用于治疗糖尿病、肥胖和异常脂血症的11－β－羟甾醇脱氢酶1抑制剂
CN1305850C (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶新颖抑制剂的磺酰基氨基衍生物
CN1302206A (zh) 喹啉衍生物的治疗用途
CN1366881A (zh) 用雌激素激动剂/拮抗剂治疗某些癌症的方法
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN1330556A (zh) 血管紧张肽－转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂用于降低心血管疾病的发病率和死亡率的联合疗法
CN1642931A (zh) 用作新颖的组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
CN1788000A (zh) 酞嗪酮衍生物
CN1582277A (zh) 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
CN1694889A (zh) 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基－氮杂－苯并咪唑化合物
CN1711089A (zh) 用于细胞增殖性障碍的二氢吲哚酮与化疗剂的联合给药
CN1244801A (zh) 用于糖尿病的磺酰脲类－格列酮类协同联合给药
CN1805743A (zh) 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂
CN1771037A (zh) 包含噻吩并[2,3－c]吡啶衍生物的药用组合物及其用途
CN1794994A (zh) 用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂
CN1901917A (zh) 作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物
CN1520314A (zh) 含有食糜酶抑制剂和ace抑制剂作为有效成分的药物
CN101068916A (zh) 阿扎那韦用于改良通过ugt1a1代谢的药物的药物动力学的用途
CN1642558A (zh) 皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途
CN1494422A (zh) Gabaa反相激动剂与烟碱受体不完全激动剂、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素e联合用于认知障碍的用途
CN101068570A (zh) 双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途
CN1121806A (zh) 用于治疗呕吐的药剂
CN1774244A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1165310C (zh) 含有(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5基](3r,(5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸以及p450同工酶3a4的抑制剂,诱导剂或底物的药物组合物)
CN1816533A (zh) 包含缬沙坦的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20060809

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned