CN1244801A

CN1244801A - 用于糖尿病的磺酰脲类－格列酮类协同联合给药

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Publication number: CN1244801A
Application number: CN97181434A
Authority: CN
Inventors: R·W·惠特科姆
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1997-12-01
Publication date: 2000-02-16
Also published as: ZA981343B; HN1997000167A; EA199900725A1; UY24893A1; EE9900345A; KR20000071179A; CA2272478A1; WO1998036755A1; CZ289299A3; NO993982D0; PE74399A1; SK111899A3; IS5058A; IL130027A; US5972973A; BG103671A; JP2001512478A; NO993982L; GT199800037A; HUP0001528A2

Abstract

磺酰脲类抗糖尿病剂和格列酮类抗糖尿病剂联合给药可用于治疗糖尿病和改善血糖控制。

Description

用于糖尿病的磺酰脲类-格列酮类协同联合给药

发明领域

本发明涉及抗糖尿病的磺酰脲类化合物与格列酮类(glitazone)化合物的联合给药，以及用这种联合给药治疗糖尿病的方法。

发明背景

糖尿病是一种以高血糖、胰岛素抗性为特征的代谢性疾病，并经常伴发其他疾病，诸如肥胖、高血压、高脂血，以及诸如心血管疾病、视网膜病、神经病和肾病等并发症。该疾病本质上是进行性的，并经常可仅通过饮食开始得到控制，但一般需要用药物进行治疗，如磺酰脲类和外原性胰岛素注射剂。称作格列酮的一类新化合物目前已因其具有治疗糖尿病的能力而引起广泛注意。这些化合物通过提高整个体内的胰岛素受体的敏感性、从而减少或消除对外原性胰岛素的需要而发挥作用。

现在已发现，采用磺酰脲类和格列酮类的联合疗法可使血糖的控制得到显著改善。因此，这种联合给药在糖尿病及相关并发症的治疗中尤其有效。

发明概述

本发明提供了通过向需要进行治疗的患者进行磺酰脲类抗糖尿病剂和抗糖尿病的格列酮类的联合给药而治疗糖尿病的方法。

磺酰脲是已广泛用于治疗糖尿病的一类化合物。这样的化合物是熟知的，例如在美国专利第3,454,635、3,669,966、2,968,158、3,501,495、3,708,486、3,668,215、3,654,357和3,097,242中描述的那些。大多数磺酰脲类抗糖尿病剂可由下式定义

其中A是氢、卤素、或是诸如烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、杂芳基和环烷基的有机基团，而B是烷基、环烷基和诸如六氢氮杂_的杂环基。优选使用的磺酰脲类是其中A为氯、诸如甲基的烷基、或被芳基羰基或芳基羧酰氨基取代的烷基的那些，例如3-氯-5-甲氧苯甲酰基乙基或5-甲基-2-吡嗪基羰基氨基乙基。

在本发明的联合给药中，尤为优选使用的磺酰脲类抗糖尿病剂是格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列派特、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、苯磺丁脲和格列环脲。

按照本发明，前述的磺酰脲类抗糖尿病剂与格列酮类结合使用，来治疗糖尿病和改善血糖控制。格列酮类是一类抗糖尿病剂，其特征在于为噻唑烷二酮或相关类似物。它们记载于“现代药物设计”(CurrentPharmaceutical Design)，1996；2：85-101。典型的格列酮具有以下结构式其中n为1、2或3，Y和Z独立地为O或NH；而E是环或二环芳族或非芳族环，可选地含有选自氧或氮的杂原子。

优选的格列酮具有以下结构式其中：

R¹和R²独立地为氢或C₁-C₅烷基；

R³是氢、C₁-C₆脂族酰基、脂环族酰基、芳族酰基、杂环酰基、芳代脂族酰基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、或芳烷氧基羰基；

R⁴和R⁵独立地为氢、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基，或者R⁴和R⁵一起为C₁-C₄亚烷二氧基；

W是-CH₂-、＞CO或CHOR⁶，其中R⁶是R³定义中的任何一个原子或基团，并且可与R³相同或不同；

n、Y和Z如上所定义，及其药学上可接受的盐。

特别优选的格列酮是具有下列结构式的曲格列酮(troglitazone)

美国专利第5,457,109和5,478,852号中描述了可用于本发明的其他格列酮类抗糖尿病剂，它们均结合在此作为参考。其他优选的具体格列酮类抗糖尿病剂包括环格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、如下结构式的TA 174

和如下结构式的BRL 49653(罗格列酮(rosiglitazone))

其他优选的格列酮类抗糖尿病剂包括：

5-(4-[2-[1-(4-2’-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-[5-甲氧基-3-甲基咪唑[5，4-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，或其盐酸盐；

5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；

5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；和

5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。

附图的简要描述

图1显示了临床研究的设计，用于确定本发明的方法和给予各个研究组的典型投药法。

图2显示了每一个治疗组在52周时，以mg/dL计的禁食血清葡萄糖(FSG)的变化，并显示当用胰岛素耐受试验(ITT)进行评估时，用按照本发明的结合疗法使FSG显著降低。

图3显示了每一个治疗组在52周时的血红蛋白A_1c(HbA_1c)的变化百分数，并显示结合疗法使得HbA_1c显著减少。

图4显示了在52周的治疗期间内，每一治疗组在不同时距的FSG和HbA_1c的平均浓度，并证明在用结合疗法进行治疗的第四周血糖控制(FSG)大多数改善。

图5显示了在基线和在治疗的52周时，HbA_1c浓度低于或等于8％的每一治疗组中患者的分布百分数，并用结合疗法确立了协同增长控制。

发明详述

按照本发明，对于需要进行治疗的患者，可用磺酰脲与格列酮结合使用来治疗糖尿病和改善血糖控制。这些化合物可以单个应用，或者也可以结合为一个单制剂，例如片剂、胶囊、糖浆剂、溶液，以及控释制剂。在一个优选的实施方式中，磺酰脲与格列酮均单独配制并以临床上常用的相同的方式给药。

每种试剂的剂量将依据疾病的严重程度、给药的频率、所使用的特定试剂和联合用药、以及主治医师例行考虑的其它因素而变化。磺酰脲通常以约0.25mg到约500mg的日剂量给药，一般是约3mg到约250mg。例如，格列本脲的典型剂量是每天约10到约20mg。格列酮常以每天约5mg到约2500mg的剂量给药，更典型的是每天约50mg到约1500mg。优选的格列酮是曲格列酮，它将以每天约100mg到约1000mg的量使用。

本发明提供了磺酰脲和格列酮的组合物，以及治疗糖尿病和控制血糖状况的方法，该方法包含给予需要治疗的患者有效量的磺酰脲和有效量的格列酮。当磺酰脲和格列酮配制在一起时，该组合物将含有约1到约1000重量份的磺酰脲，和约1000到约1重量份的格列酮。例如，格列本脲和曲格列酮的典型组合物将含有约12mg格列本脲和约500mg曲格列酮。成年患者将每天进行约1次这种联合给药，以达到协同血糖控制效果。

这些组合物可以含有常用赋形剂和载体，诸如淀粉、蔗糖、滑石、明胶、甲基纤维素、和硬脂酸镁。这些组合物通常将制成用于口服给药的形式，例如制成片剂或胶囊，不过也可以制成含水悬浮液或溶液、栓剂、缓释剂型例如应用渗透泵、皮肤贴片、或类似形式。

在长期控制的临床评估中已确定了用磺酰脲和格列酮的联合给药治疗糖尿病的方法。该研究测定了单独的曲格列酮和与磺酰脲类格列本脲结合给药的曲格列酮治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)时的效能和安全性。该研究针对NIDDM人群的一部分，其中他们的疾病状态已进展到了用最大剂量的磺酰脲类都不能产生足够的血糖控制的地步。这些患者处于受到最大刺激的胰腺的胰岛素分泌仍不能跟上逐渐增长的需求这一阶段。由于在此人群中，β细胞的未受刺激的(不存在磺酰脲类)胰岛素分泌能力非常低，单独逆转胰岛素抗性将是部分有益的。因此，用磺酰脲类维持一定水平的受刺激胰岛素分泌，同时加入曲格列酮以改善胰岛素敏感性，可获得用单独的任何一种药物均不能达到的一定水平的血糖控制。

该研究的主要目的是，通过对比在1年的治疗时间内，血糖和脂质体内平衡的标记的变化，来评定单独的曲格列酮或与微粉化格列本脲结合的曲格列酮对NIDDM患者的效能。长期安全性也是此项研究的目的，是通过不良反应和临床实验数据来评定的。

测定部分患者餐后葡萄糖耐量模式的治疗效果(标准2小时进餐耐量试验)。另外，监测部分患者的心脏状况及功能(心回波描记过程)。

在美国有30个中心(表1)，每一个均有参与到该研究中的、匹配的方案和案例报告形式。该研究按照临床实验优良准则(Goodclinical Practices Guidelines)进行。在研究前，得到了公共机关审查委员会的批准和被告知患者的同意。

表1 研究者名单

中心州患者数

991-55- 随机的完成的

01 路易斯安那 20 7

02 印第安那 27 16

03 伊莉诺 14 9

04^a 纽约 30 18

05 佐治亚 21 9

06^b 得克萨斯 22 11

07^b 路易斯安那 8 8

08 马萨诸塞 12 5

09^b 密苏里 11 5

10 北卡罗林那 19 4

11 威斯康星 23 13

12 佛罗里达 29 20

13 科罗拉多 19 15

14^b 加利福尼亚 11 9

15 俄亥俄 14 11

16^b 密歇根 6 3

18^b 内布拉斯加 27 18

20 加利福尼亚 18 7

21 得克萨斯 26 16

22 马萨诸塞 13 2

23 加利福尼亚 10 7

24 科罗拉多 15 11

25 科罗拉多 32 13

26 内布拉斯加 35 22

27 怀俄明 11 8

28 加利福尼亚 23 16

29^b 密歇根 15 9

30 阿拉巴马 9 5

31 密苏里 25 15

32 密歇根 7 6

总计 552 318^a 在此地点进行进餐耐量试验。^b 在此地点进行进餐耐量和心回波图测定。

与Corning Nichols协会签订合同，由其提供所有血样和尿样的效能和安全性测试结果。Corning Hazelton(Madison，Wisconsin)提供所有曲格列酮血浆测定结果。

这是一个12个月的、双盲的、随机的、平行分组的、活性对照的、多中心的研究设计(图1)。

经诊视初筛后，满足选入条件的患者进入四周的基线测定期(患者是知晓的)，在此期间，他们接受12mg微粉化格列本脲(6mg，每日两次)。在该基线测定期结束时，禁食血清葡萄糖(FSG)仍显示出＞140mg/dL而＜300mg/dL的患者随机分到7个不知情的平行治疗组中的一个中。治疗由曲格列酮单疗法、曲格列酮/格列本脲结合疗法、或格列本脲单疗法(活性对照)组成。

曲格列酮以200-mg片剂的形式供应(表2)。同时还提供相匹配的格列本脲片剂，以保持盲法实验。

表2.研究药物的批号/制剂号

研究药物批号制剂曲格列酮200-mg片剂 CM 0120295 137070-13

CM 1581194 137070-13Glynase(格列本脲)3-mg Prestab片剂 202JP 市售^a

944JD 市售^a胶囊中的3-mg片 CM 0010195 137070-11

CM 0560595 137070-11

CM 0900694 137070-11

CM 1491194 137070-11安慰剂片剂(与曲格列酮匹配) CM 0200295 137070-8P

CM 0780594 137070-8P胶囊(与Glynase匹配) CM 1030694 14964-2PAM2

CM 1481194 14964-2PAM2^a 所用为3-mg胶囊产品患者的选择选入标准

18岁以上的男或女NIDDM患者(国家糖尿病数据分组标准)，禁食C肽水平≥1.5ng/mL，FSG＞140mg/dL，而血红蛋白A_1c(HbA_1c)浓度大于正常范围(＞5.9％)的，均可选择用于该研究。这些患者还要求已接受了可称得上是磺酰脲治疗失败的最大剂量的磺酰脲。排除标准

如果患者已使用了胰岛素(长期地)，或者有酮酸中毒、症状性糖尿病性神经病或视网膜病、或肾病历史，则将他们从该研究中排除。分娩期患者，有心绞痛、充血性心力衰竭(III期或IV期)、显著高血压、在研究的3个月内进行过大的血管治疗的、显著肝酶升高、贫血、在该研究的5年内有活性癌、或者在筛选的1个月内接受了另一种研究药物的患者也从该研究中排除。被禁止的药物治疗

除了阻断低血糖的急性肾上腺素能症状(早期预兆)的β阻滞剂以外，没有明确禁止同时使用其他药物。随着筛选的完成和基线测定期的开始，中断以前的口服抗糖尿病药物。

如果医学上合适，所有同时使用的药物的剂量浓度保持不变，同时该患者在研究中进行登记。特别令人感兴趣的是噻嗪类利尿剂、类固醇、口服避孕剂、和钙通道阻滞剂，已知它们能中和磺酰脲类的作用。

禁止使用胰岛素，除非是进行紧急处理，时间不应超过连续3天。患者退出的准则

在研究期间的任何时候，患者都可因显著的负反应或健康情况恶化，不良的顺应性，怀孕，或症状性高血糖延长或持续恶化，或用FSG监测，血糖的控制未能得到改善等原因而自愿退出，或者研究者让其退出。需要紧急使用胰岛素连续3天以上的患者也从该研究中排除。评估效能

主要效能参数包括与葡萄糖体内平衡有关的终点：FSG和HbA_1c。对效能的主要测量就是在52周时，与活性对照(格列本脲)对比这些参数从基线的变化。对于早期从研究中终止的患者，也持续进行观察(LOCF)到52周。这些参数的下降表示血糖控制得到改善。

次要的效能参数包括血糖体内平衡的标记(胰岛素和C肽)和脂质代谢的标记(总胆固醇，总甘油三酯，HDL，VLDL，LDL(实测的)，游离脂肪酸，Lp(a)，Apo A1，和Apo B)。

所设定的下列治疗对比是主要的：·每一个曲格列酮/格列本脲结合组与格列本脲单疗法组的对比。·每一个曲格列酮单疗法组与格列本脲单疗法组的对比。

所设定的下列治疗对比是次要的：·每一个曲格列酮单疗法组与相应的曲格列酮/格列本脲结合组的对比。·曲格列酮单疗法组的两两对比。·曲格列酮/格列本脲结合组的两两对比。

在基线、24周和治疗结束时，对部分患者进行2-小时进餐耐量试验，以评定关于预先测量的进餐(早餐)的餐后葡萄糖和胰岛素变化。在葡萄糖浓度-时间曲线〔AUC(0-2hr)〕下的从基线开始的面积变化与格列本脲的进行对比。其他参数包括总胰岛素和C肽。进餐耐量参数的分析测定是基于治疗结束时的观察；从24周开始不再进行观察。药代动力学

12周时测定曲格列酮的凹点血浆浓度。将血样(7ml)收集在加肝素的玻璃管中。经过离心后，将这些血浆样品转移到塑料管中并于-20℃下储存，直到用于测试。

这些血浆样品在Corning Hazleton公司，PO Box 7545，Madison，WI，53707，利用有效液体色谱法用电化学检测进行测定。曲格列酮的最小数量限度是5ng/mL。低于该数量限度的浓度记录为零。在样品分析过程中，分析者对于处理的随机编码是不知情的。

利用SAS 6.08计算每一个治疗组的曲格列酮凹点浓度的平均和百分相对标准误差(％RSD)。生存质量(QOL)的评定

在治疗前和第12、24和52周时，按照患者的感觉，让他们自行填写为评估健康状态而设计的调查表，从而评定QOL。该调查表由SF-36健康调查和糖尿病相关症状部分组成。安全性

在筛选过程中和在研究结束时，进行全面体检和ECG。出于安全性原因，在整个研究过程中监测临床实验参数和重要指标，包括血压。在临床检查时，记录负反应，并由研究者评估其强度和与研究药物的关系。在确证为低血糖的情况下，可减少微粉化格列本脲的日剂量。

通过在基线时和在治疗6个月和12个月后，测量部分患者的左心室质量指数(LVMI)、心指数(CI)、心博量指数(SVI)、和外周阻力(R)，从而评定曲格列酮治疗对心脏质量和功能的影响。心功能的分析是基于研究终点时的数据；从6个月起不再进行观察。

随机治疗的所有患者都进行所有的安全性评估。临床观察和实验室测量

表3显示了研究诊视和过程的时间表。患者在需要采集样本的诊视之前，通知其禁食过夜。

表3.时间表和诊视过程

(第1页，共2页)期间长度(周) 筛选基线

1 4周 -5 -4 -2 -1病史 X体检 X12-铅ECG X饮食规定/评估 X X重量，脉搏，血压 X X X并用的药物查询和AE查询 X X X X糖尿病症状评定 X X X实验方案(安全性参数)^a X X X X实验方案(血糖指标)^c X X X X实验方案(脂质指标1)^d X X实验方案(脂质指标2)^e X中断先前的抗糖尿病药物 X分配研究药物 X X检验患者的顺应性 X生命质量调查表^a 安全性参数列于附录X。^b 样本也进行药物浓度分析。^c 血糖指标包括FSG，HbA_1c，胰岛素，C肽。^d 脂质指标1包括总胆固醇，甘油三酯，游离脂肪酸，LDL(实测的)，HDL，和VLDL(β定量)^e 脂质指标2包括Apo A1，Apo B，和Lp(a)。

表3.时间表和诊视过程

(第2页，共2页)期间长度(周) 活性治疗

52周周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52病史体检 X12-铅ECG X饮食规定/评估体重，脉搏，血压 X X X X X X X X X X X X X X并用的药物查询和AE查询 X X X X X X X X X X X X X X糖尿病症状评定 X X X X X X X X X X X X X X实验方案(安全性参数)^a X X X X^b X X X X X X X X X X实验方案(血糖指标)^c X X X X X X X X X X X X X X实验方案(脂质指标1)^d X X X X X X X实验方案(脂质指标2)^e X X X X X中断先前的抗糖尿病药物分配研究药物 X X X X X X X X X X X X X检验患者的顺应性 X X X X X X X X X X X X X X生命质量调查表 X X X X^a 安全性参数列于附录X。^b 样本也进行药物浓度分析。^c 血糖指标包括FSG，HbA_1c，胰岛素，C肽。^d 脂质指标1包括总胆固醇，甘油三酯，游离脂肪酸，LDL(实测的)，HDL，和VLDL(β定量)^e 脂质指标2包括Apo A1，Apo B，和Lp(a)。数据可评估性

以2组人群，要进行治疗组和治疗结束组，进行效能分析。要进行治疗组包括所有已进行了基线测量和在随机划分后进行了至少一项后续测量的所有随机治疗的患者。在52周前从研究中退出的患者包括在利用LOCF过程的分析中；有关治疗的最后测量替代为缺少的52周测量。要进行治疗的患者样本是评定效能的主要样本。结束治疗组包括在要进行治疗的样本中完成了52周治疗的患者。

对所有随机治疗的患者进行安全性分析。统计学方法效能分析

对于从基线到52周的变化的分析利用协方差分析(ANCOVA)进行。主要模型包括治疗和中心的效果及随之协变的基线。补充模型也检验治疗-基线和治疗-中心的相互作用。· 对于格列本脲与每一结合组的主要对比，剂量应答的检测线性趋势的递降试验以主要模型为基础进行。· 对于其余的格列本脲与每一单治疗组的主要两两比较，用协方差分析的MSE进行T检验(带有Bonferroni-Holm调整)。对于与格列本脲的所有比较，利用Dunnett’s检验提供95％置信区间。

所有检验均为双侧的并以α＝0.05进行。针对实验的重复性校正主要治疗比较的显著性水平。该校正是在每一组主要治疗比较中进行的。次要治疗比较不用校正显著性水平。主要效能参数

有关HbA_1c和FSG在基线期、后续治疗期(随机划分后)、和从基线的变化的汇总统计通过治疗组和诊视计算。对于每个患者，所给参数的基线测量结果定义为0周测量结果。

研究基线协变的影响，如年龄、性别、种族、体重指数、和糖尿病持续时间。次要效能参数禁食脂质参数、C肽、胰岛素、和血压

利用治疗组和诊视计算次要效能参数在基线期、后续治疗期(随机划分后)、和从基线的变化的汇总统计学结果。对于每一位患者，对胰岛素、C肽、血压、总胆固醇、甘油三酯、LDL、HDL、VLDL、和游离脂肪酸的基线测量结果定义为0周测量结果。为了减小变异性，基线Apo A、Apo B、和Lp(a)水平定义为-1周和1周测量结果的均值。与此类似，治疗终点的Apo A、Apo B、和Lp(a)测量结果定义为48周和52周测量结果的平均值。对于这些特定脂质参数，从20周和24周开始不再继续进行平均。血红蛋白A_1c和葡萄糖响应者

血红蛋白A_1c从基线开始至少绝对降低1％的患者定义为响应者。响应者的频数分布(数量和百分数)通过治疗组和诊视得到。对于有关格列本脲比结合疗法的整套主要治疗比较，每一治疗组比格列本脲组中的响应者的逐步比较由各层研究中心通过顺序应用检测线性趋势的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验来进行。对3组格列本脲比曲格列酮单疗法的主要比较利用检测一般相关性的、带有Bonferroni-Holm校正的CMH检验进行。该检测一般相关性的CMH检验也用于作为补充分析的次要治疗比较。

对葡萄糖响应者进行类似分析，葡萄糖响应者定义为，从基线开始，禁食葡萄糖至少降低了30mg/dL的患者。进餐耐量

在基线、6个月和12个月时提供葡萄糖、胰岛素和C肽水平的汇总统计处理，每30分钟测一次，进行2小时。对以下应答变量进行分析：从0到2小时期间从基线开始变化的曲线下的面积(AUC)，2小时的时候，上述参数从基线开始的变化，和胰岛素在基线和12个月时的tmax。

利用协方差分析对比各治疗组之间的每一应答变量从基线开始的变化。该分析包括有基线和12个月时的检验数据的所有患者。主要模型包括治疗和中心的影响及随之协变的基线。对于治疗组之间的两两比较，均提供基于该主要模型的治疗差异的95％置信区间。安全性分析

总结病史、体格检查情况、重要指标、生化参数、心电图、和负反应等情况。

对心脏质量和功能参数(LVMI和CI)进行汇总统计分析。对于每一参数，每一治疗组和格列本脲组从基线开始的平均变化间的差异有95％置信区间。利用响应的患者进行12月时的分析。

尽管迄今为止，曲格列酮单治疗未使所研究患者产生低血糖，但结合疗法或格列本脲单疗法有可能导致低血糖。低血糖，其定义为FSG＜50mg/dL(经验证的实验室值)，将被记录为负反应。患者人口统计、治疗和处置总患者样本的特征

随机治疗的所有患者的特征总结于表4中；总的说来，40％患者是女性，且26％的年龄≥65岁(平均年龄58岁)。各治疗组间患者的性别和种族是平衡分布的。各治疗组的平均年龄、糖尿病持续时间、和体重指数(BMI)也类似。一般说来，平均BMI为32mg/kg²，就表明患者是肥胖的。总之，糖尿病的平均持续时间在8年以上；平均FSG为224mg/dL，平均HbA_1c为9.6％，表明这些患者在基线时的血糖控制普遍不好。

约有三分之一的患者，其母亲或父亲也有糖尿病。家庭成员中大血管并发症的发生率也高，诸如心脏病发作、中风、和充血性心力衰竭。

表4.基线时患者的特征-所有患者(第1页，共4页)

曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg

N＝78 N＝81 N＝78性别，N(％)男 40(51.3) 43(53.1) 48(61.5)女 38(48.7) 38(46.9) 30(38.5)

绝经后的 29(37.2) 31(38.3) 22(28.2)年龄，岁均值(SD) 58.5(10.4) 58.9(10.6) 56.4(10.2)中值 60.5 61.0 58.5最小值，最大值 35.0，75.0 32.0，91.0 35.0，76.0＜65岁，N(％) 52(66.7) 61(75.3) 61(78.2)≥65岁，N(％) 26(33.3) 20(24.7) 17(21.8)种族，N(％)白种人/高加索人 63(80.8) 64(79.0) 59(75.6)黑人 5(6.4) 6(7.4) 4(5.1)西班牙人 10(12.8) 11(13.6) 11(14.1)亚洲人 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)土著 0(0.0) 0(0.0) 2(2.6)其他 0(0.0) 0(0.0) 2(2.6)糖尿病持续时间，年均值(SD) 8.6(5.7) 8.8(7.8) 7.7(5.5)中值 8.0 7.0 6.0最小值，最大值＜1，27.0 ＜1，40.0 1.0，30.0体重指数(BMI)，kg/m²均值(SD) 32.7(6.7) 34.0(7.9) 32.3(7.1)中值 30.5 33.0 30.5最小值，最大值 22.2，53.8 20.6，58.4 20.5，54.5SD＝标准偏差

表4.基线时患者的特征-所有患者(第2页，共4页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲单疗法

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 总计

N＝78 N＝76 N＝82 N＝79 N＝552性别，N(％)男 54(69.2) 50(65.8) 49(59.8) 49(62.0) 333(60.3)女 24(30.8) 26(34.2) 33(40.2) 30(38.0) 219(39.7)

绝经后的 19(24.4) 17(22.4) 22(26.8) 27(34.2) 167(30.3)年龄，岁均值(SD) 56.9(10.4) 57.1(10.2) 56.3(11.6) 58.7(10.8) 57.5(10.6)中值 56.0 57.5 56.5 59.0 58.0最小值，最大值 28.0，80.0 30.0，76.0 32.0，87.0 33.0，87.0 28.0，91.0＜65岁，N(％) 59(75.6) 56(73.7) 64(78.0) 56(70.9) 409(74.1)≥65岁，N(％) 19(24.4) 20(26.3) 18(22.0) 23(29.1) 143(25.9)种族，N(％)白种人/高加索人 54(69.2) 62(81.6) 61(74.4) 61(77.2) 424(76.8)黑人 11(14.1) 4(5.3) 5(6.1) 5(6.3) 40(7.2)西班牙人 12(15.4) 9(11.8) 14(17.1) 12(15.2) 79(14.3)亚洲人 1(1.3) 1(1.3) 1(1.2) 0(0.0) 3(0.5)土著 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(0.4)其他 0(0.0) 0(0.0) 1(1.2) 1(1.3) 4(0.7)糖尿病持续时间，年均值(SD) 8.7(6.1) 8.7(5.9) 7.7(6.1) 9.0(8.4) 8.4(6.6)中值 7.0 7.0 5.5 7.0 7.0最小值，最大值 1.0，30.0 ＜1，31.0 1.0，39.0 1.0，57.0 ＜1，57.0体重指数(BMI)，kg/m²均值(SD) 31.3(5.0) 31.2(5.7) 31.5(6.9) 31.9(6.1) 32.1(6.6)中值 30.2 29.8 30.1 31.1 30.5最小值，最大值 21.3，47.5 21.2，48.4 21.7，58.9 23.5，54.4 20.5，58.9SD＝标准偏差

表4.基线时患者的特征-所有患者

(第3页，共4页)

曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg

N＝78 N＝81 N＝78腰-髋比，CM均值(SD) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1)中值 0.9 1.0 1.0最小值，最大值 0.8，1.2 0.8，1.3 0.8，1.2重量，1b均值(SD) 202(41.2) 218(53.1) 207(45.8)中值 194 214 201最小值，最大值 133，292 121，380 127，312FSG，mg/dL均值(SD) 226.3(45.5) 214.1(50.1) 229.8(48.6)中值 228.5 221.0 219.0最小值，最大值 124，324 97，321 115，358HbA1c，％均值(SD) 9.5(1.4) 9.4(1.4) 9.7(1.7)中值 9.5 9.5 9.8最小值，最大值 6.4，12.9 6.3，13.4 5.7，13.4总胰岛素，μIU，mL均值(SD) 32.3(30.6) 32.7(18.2) 30.3(17.5)中值 26.2 27.8 22.3最小值，最大值 8.1，264 8.9，110 9.4，101C肽，ng/mL均值(SD) 2.9(1.1) 3.1(1.2) 3.0(1.2)中值 2.8 2.9 2.9最小值，最大值 1.1，9.0 1.1，7.1 1.4，8.4SD＝标准偏差

表4.基线时患者的特征-所有患者

(第4页，共4页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲单疗法

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 总计

N＝78 N＝76 N＝82 N＝79 N＝552腰-髋比，CM均值(SD) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1)中值 1.0 1.0 1.0 0.9 1.0最小值，最大值 0.8，1.1 0.8，1.1 0.8，1.1 0.8，1.5 0.8，1.5重量，1b均值(SD) 204(37.4) 201(43.1) 198(44.7) 206(49.1) 205(45.4)中值 206 194 191 199 199最小值，最大值 105，312 102，324 115，327 124，389 102，389FSG，mg/dL均值(SD) 225.7(51.0) 230.9(42.6) 220.2(51.0) 222.2(41.2) 224.0(47.4)中值 223.0 234.0 217.5 224.0 225.0最小值，最大值 126，443 146，329 120，338 141，319 97，443HbA_1c，％均值(SD) 9.5(1.3) 9.7(1.3) 9.4(1.5) 9.6(1.2) 9.6(1.4)中值 9.5 9.8 9.5 9.7 9.6最小值，最大值 6.2，12.4 6.2，12.5 5.9，13.0 6.6，12.4 5.7，13.4总胰岛素，μIU，mL均值(SD) 28.2(13.3) 24.8(10.6) 26.7(13.9) 27.3(14.2) 28.9(18.1)中值 25.0 23.9 22.6 25.8 25.1最小值，最大值 8.8，72.0 5.8，51.7 6.3，80.7 6.8，72.0 5.8，264C肽，ng/mL均值(SD) 2.8(1.1) 2.6(0.9) 2.9(1.1) 2.7(0.9) 2.8(1.1)中值 2.6 2.5 2.8 2.6 2.7最小值，最大值 0.9，6.5 1.0，6.8 1.2，8.2 0.8，4.4 0.8，9.0SD＝标准偏差用药程度研究中的投药法

表5总结了患者施用研究药物情况。28％到46％的患者完成了52周的曲格列酮单疗法；71％到85％的患者完成了52周的结合治疗。大于(或等于)92％的患者在整个研究中是配合的(基于研究者对配合性的评定)。

表5.施用研究药物的时间

〔患者数(％)〕

(第1页，共2页)

曲格列酮单疗法至少完成^a 200mg 400mg 600mg

N＝78 N＝81 N＝781给药 78(100) 81(100) 78(100)4周 78(100) 81(100) 78(100)8周 69(88.5) 67(82.7) 72(92.3)12周 52(66.7) 61(75.3) 66(84.6)24周 38(48.7) 44(54.3) 48(61.5)36周 25(32.1) 39(48.1) 38(48.7)52周 22(28.2) 37(45.7) 34(43.6)总结，周均值 26(19) 31(22) 33(19)中值(最小值，最大值) 21(1，57) 25(1，60) 27(1，59)^a 附录D.1中规定的研究周数。

表5.施用研究药物的时间

〔患者数(％)〕

(第2页，共2页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲至少完成^a 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法

N＝78 N＝76 N＝82 N＝791给药 78(100) 76(100) 82(100) 79(100)4周 78(100) 76(100) 80(97.6) 79(100)8周 77(98.7) 74(97.4) 80(97.6) 78(98.7)12周 76(97.4) 72(94.7) 79(96.3) 77(97.5)24周 72(92.3) 63(82.9) 76(92.7) 67(84.8)36周 60(76.9) 59(77.6) 72(87.8) 56(70.9)52周 55(70.5) 55(72.4) 70(85.4) 45(57.0)总结，周均值 45(13) 44(16) 48(12) 42(15)中值(最小值，最大值) 52(4，60) 52(1，60) 52(0，56) 52(3，60)^a 附录D.1中规定的研究周数。同时用药和先前使用的抗糖尿病药物

大多数患者(95％-99％)同时服用一种或多种药物。在治疗中最普遍的同服药物是心血管药，肌骨骼药(止痛药)，和抗感染药。预期这几类药物不会影响研究结果。

根据记录，所有患者在参与研究前均按需要服用了抗糖尿病药物。多数已服用了磺酰脲类格列本脲(68％-77％)或格列吡嗪(22％-29％)。患者用药倾向

根据研究者的测定，318名患者(58％)完成了该研究(表6)。用结合疗法进行治疗的患者的完成率是最高的(71％-85％)，而用曲格列酮单疗法进行治疗的患者的完成率是最低的(28％-44％)；用格列本脲单疗法治疗的患者的完成率是58％。

退出研究的最普遍的原因是缺乏效能，其中因此原因退出的，最多的是用200mg曲格列酮治疗的患者，高达55％，最少的是用600mg曲格列酮/12mg格列本脲结合治疗的患者，仅为4％。有25％用格列本脲单疗法治疗的患者因缺乏疗效而退出。所有治疗组中因负反应而退出研究的比率相当。

表6.患者用药倾向

〔患者数(％)〕

(第1页，共2页)

曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg随机治疗数 78 81 78在治疗结束前退出缺乏效力 43(55.1) 32(39.5) 34(43.6)负反应 6(7.7) 7(8.6) 6(7.7)缺乏配合性 3(3.8) 2(2.5) 3(3.8)怀孕 0(0.0) 1(1.2) 0(0.0)其他 4(5.1) 3(3.7) 1(1.3)总计 56(71.8) 45(55.6) 44(56.4)完成研究^a 22(28.2) 36(44.4) 34(43.6)^a 基于研究者对最终病例报告表的反应

表6.患者用药倾向

〔患者数(％)〕

(第2页，共2页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲单疗法总计

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg随机治疗数 78 76 82 79 552在治疗结束前退出缺乏效力 11(14.1) 7(9.2) 3(3.7) 20(25.3) 150(27.2)负反应 5(6.4) 8(10.5) 5(6.1) 6(7.6) 43(7.8)缺乏顺应性 0(0.0) 1(1.3) 2(2.4) 1(1.3) 12(2.2)怀孕 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(0.2)其他 6(7.7) 6(7.9) 2(2.4) 6(7.6) 28(5.1)总计 22(28.2) 22(28.9) 12(14.6) 33(41.8) 234(42.4)完成研究^a 56(71.8) 54(71.1) 70(85.4) 46(58.2) 318(57.6)^a 基于研究者对最终病例报告表的反应进行效能分析的患者数

进行主要效能分析的患者数总结于表7中。结果效能主要效能参数：FSG和HbA_1cITT人群分析

表8显示了52周时FSG和HbA_1c从基线开始的变化均值。用200mg/12mg-600mg/12mg曲格列酮/格列本脲结合疗法治疗的患者，其FSG从基线开始的变化均值已分别校正为-31.0，-38.0和-56.4mg/dL；这些代表了与分别为-53.7，-60.8和-79.1mg/dL的格列本脲的平均差异(所有p值小于0.0001)。与用格列本脲单疗法治疗的患者相比，用400和600mg曲格列酮单疗法治疗的患者的FSG下降了；然而，这些下降并不显著。

对于HbA_1c，所观察到的情况类似。用200mg/12mg-600mg/12mg曲格列酮/格列本脲结合疗法治疗的患者，从基线开始的变化均值分别为-0.70％，-0.91％和-1.75％；这些代表了与分别为-1.60％，-1.81％和-2.65％的格列本脲的平均差异(所有p值小于0.0001)。

用曲格列酮单疗法治疗的患者的HbA_1c从基线开始升高了。在200mg剂量的曲格列酮时，这种升高与格列本脲比有显著差异(其为1.92％，而格列本脲为0.90％)。这可能是由于加入了因缺乏效力而从研究中退出的、用200mg曲格列酮治疗的患者的数据而导致的；在该治疗组中，因缺乏效力而退出研究的患者占55％。

与格列本脲相比，用600mg/12mg剂量结合治疗时的FSG从基线的下降值显著大于用200mg/12mg剂量结合治疗时的下降值(p＝0.009)。进行主要参数测定的各中心的治疗效果是一致的。

图3说明了52周时，FSG和HbA_1c从基线开始的变化均值。

表7. 52周时进行主要效能分析^a的患者

(患者数)

曲格列酮单疗法结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲

200mg 400mg 600mg 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 单疗法随机的 78 81 78 78 76 82 79ITT分析中的 78 78 76 78 76 80 79患者数完成者分析中 22 37 34 55 55 70 45的患者总数^a 对于FSG

表8. 12个月时，主要血糖参数从基线的变化值

ITT人群：研究991-055

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg禁食血清葡萄糖，mg/dLN 78 78 76基线均值 226.3 212.9 230.2校正后的从基线的平均变化(SE) 42.4(7.0) 20.6(7.0) 11.1(7.1)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE)^a 19.6(9.7) -2.2(9.7) -11.6(9.7)95％置信区间^b (-5.3，44.6) (-27.1，22.8) (-36.7，13.4)血红蛋白A_1c，％N 78 79 76基线均值 9.54 9.44 9.71校正后的从基线的平均变化(SE) 1.92(0.20) 0.85(0.20) 0.93(0.20)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE)^a 1.02^*(0.28) -0.05(0.28) 0.03(0.28)95％置信区间^b (0.31，1.74) (-0.76，0.66) (-0.69，0.75)^a 利用线性趋势或Bonferroni-Holm校正的递减检验，测定治疗和中心效果的ANCOVA和随之协变的基线。^b 基于Dunnett’s检验的95％置信区间。^* p≤0.001^** P≤0.0001

表8. 12个月时，主要血糖参数从基线的变化值

ITT人群：研究991-055

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 单疗法禁食血清葡萄糖，mg/dLN 78 76 80 79基线均值 225.7 230.9 220.8 222.2校正后的从基线的平均变化(SE) -31.0(7.0) -38.0(7.1) -56.4(6.9) 22.7(6.9)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE)^a -53.7^**(9.7) -60.8^**(9.7) -79.1^**(9.6)95％置信区间^b (-78.6，-28.9) (-85.8，-35.7) (-103.9，-54.4)血红蛋白A_1c，％N 78 76 80 79基线均值 9.49 9.72 9.45 9.57校正后的从基线的平均变化(SE) -0.70(0.20) -0.91(0.20) -1.75(0.20) 0.90(0.20)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE)^a -1.60^**(0.28) -1.81^**(0.28) -2.65^**(0.28) --95％置信区间^b (-2.31，-0.88) (-2.53，-1.10) (-3.36，-1.94)^a 利用线性趋势或Bonferroni-Holm校正的递减检验，测定治疗和中心效果的ANCOVA和随之协变的基线。^b 基于Dunnett’s检验的95％置信区间。^* p≤0.001^** P≤0.0001

图4说明了对于ITT人群，FSG和HbA_1c随时间变化的平均浓度。对血糖控制(FSG)的大多数改善是从治疗的第4周开始观察到的。对完成者的分析

对于用结合疗法治疗的患者，对完成人群的分析结果与对ITT人群的分析结果类似(表9)；与格列本脲相比，用所有剂量的结合疗法治疗的患者(完成者)的FSG和HbA_1c显著降低了(p＜0.0001)。但是，对于用400和600mg曲格列酮单疗法治疗的患者来说，与格列本脲单疗法相比，HbA_1c显著降低了(p≤0.05)；该结果仅适用于完成了1年研究的44％患者。

表9. 52周时的主要参数：完成者

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg血红蛋白A_1c，％N 21 37 34基线均值(SD) 9.53(1.57) 9.07(1.61) 9.35(1.77)校正后的从基线的平均变化(SE) 0.55(0.38) -0.25(0.29) -0.26(0.30)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE) -0.23(0.46) -1.03^*(0.38) -1.04^*(0.39)95％置信区间^a (-1.43至0.97) (-2.02至-0.04) (-2.06至-0.02)禁食血清葡萄糖，mg/dLN 22 37 34基线均值(SD) 217.5(44.6) 196.8(42.4) 212.4(48.9)校正后的从基线的平均变化(SE) 13.4(12.0) -20.5(9.4) -11.7(9.8)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE) 0.3(14.6) -33.6^*(12.3) -24.8(12.6)95％置信区间^a (-37.6，38.2) (-65.5，-1.8) (-57.5，7.8)^a ANCOVA(对于治疗和中心效果，和随之协变的基线)。^* p≤0.05^** P≤0.0001

表9. 52周时的主要参数：完成者

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 单疗法血红蛋白A_1c，％N 55 55 70 45基线均值(SD) 9.33(1.35) 9.60(1.32) 9.35(1.53) 9.49(1.33)校正后的从基线的平均变化(SE) -0.85(0.24) -1.10(0.24) -1.96(0.21) 0.78(0.27)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE) -1.63^**(0.35) -1.88^**(0.34) -2.74^**(0.33) --95％置信区间^a (-2.54，-0.73) (-2.77，-0.99) (-3.60，-1.88)禁食血清葡萄糖，mg/dLN 55 55 70 45基线均值(SD) 221.7(55.7) 224.6(43.0) 218.5(51.1) 214.7(34.5)校正后的从基线的平均变化(SE) -34.1(7.6) -46.0(7.7) -58.1(6.8) 13.1(8.6)校正后的与格列本脲单疗法的平均差异(SE) -47.2^**(11.2) -59.1^**(11.1) -71.2^**(10.6) --95％置信区间^a (-76.3，-18.1) (-87.8，-30.4) (-98.7，-43.7)^a ANCOVA(对于治疗和中心效果，和随之协变的基线)。^* p≤0.05^** P≤0.0001次要效能参数：ITT人群总胰岛素和C肽

一般来说，52周时，与用格列本脲治疗的患者相比，用曲格列酮单疗法和结合疗法治疗的患者的总胰岛素显著(p≤0.05)降低(表10)。

仅用曲格列酮的单疗法组(200mg和600mg曲格列酮)观察到了C肽的显著(p≤0.05)下降。由于与磺酰脲治疗相关的胰岛素刺激作用的撤出，使得所观察到的这些下降的程度或真实的药物效果(胰岛素敏感性下降)是不清楚的。不过，结合治疗组的总胰岛素的下降有可能代表真实药物效果(因为未去除磺酰脲的胰岛素刺激作用)，并显示胰岛素的敏感性得到改善。

对于完成了研究的患者(完成者)，用400和600mg曲格列酮治疗的患者的总胰岛素下降了，这与格列本脲有显著差异(P＜0.05)。对于任何剂量的单疗法或结合疗法组来说，C肽的变化与格列本脲相比没有显著差异。

表10、52周时的总胰岛素和C肽：ITT

(第1页，共2页)

曲格列酮单疗法参数 200mg 400mg 600mg

N＝78 N＝78 N＝76总胰岛素，μIU/mL基线均值(SD) 32.3(30.6) 33.0(18.4) 30.5(17.7)校正后的从基线的变化均值(SE) -8.41(1.39) -5.90(1.40) -11.53(1.42)校正后的与格列本脲的平均差异 -6.96^* -4.44^* -10.07^*(95％置信区间) (-11.96至-1.96) (-9.45至0.59) (-15.09至-5.06)C肽，ng/mL基线均值(SD) 2.9(1.1) 3.1(1.2) 3.0(1.2)校正后的从基线的变化均值(SE) -0.96(0.07) -0.78(0.07) -1.01(0.08)校正后的与格列本脲的平均差异 -0.29^* -0.11 -0.34^*(95％置信区间) (-0.56，-0.02) (-0.38，0.16) (-0.61，-0.07)^* p≤0.05

表10、52周时的总胰岛素和C肽：ITT

(第2页，共2页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲格列本脲参数 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 单疗法

N＝78 N＝76 N＝80 N＝79总胰岛素，μIU/mL基线均值(SD) 28.2(13.3) 24.9(10.6) 26.4(13.9) 27.3(14.2)校正后的从基线的变化均值(SE) -3.84(1.39) -5.88(1.42) -6.08(1.38) -1.45(1.39)校正后的与格列本脲的平均差异 -2.39 -4.43^* -4.63^* --(95％置信区间) (-7.37至2.59) (-9.45至0.58) (-9.58至0.32) --C肽，ng/mL基线均值(SD) 2.8(1.1) 2.6(0.9) 2.9(1.1) 2.7(0.9)校正后的从基线的变化均值(SE) -0.75(0.07) -0.76(0.08) -0.76(0.07) -0.67(0.07)校正后的与格列本脲的平均差异 -0.08 -0.09 -0.09 --(95％置信区间) (-0.35，0.18) (-0.35，0.18) (-0.36，0.17) --^* p≤0.05HbA_1c和葡萄糖响应者

表11显示了52周时，FSG下降≥30mg/dL，或HbA_1c下降≥1％的患者(响应者)的数量。用所有剂量结合疗法治疗的患者，与格列本脲相比，其HbA_1c和FSG响应者比率明显更高(p≤0.001)。分别有66％和64％用600mg/12mg结合疗法治疗的患者符合FSG和HbA_1c的响应者标准。

表11. 52周时的响应者：ITT

(第1页，共2页)

曲格列酮单疗法(mg)如下定义的响应者： 200 400 600

N＝78 N＝78 N＝76FSG下降≥30mg/dL^a响应者，N(％) 11(14) 20(26) 18(24)HbA_1c下降≥1％^a响应者，N(％) 3(4) 13(17) 8(11)^* p≤0.001，与格列本脲有显著差异(基于递减CMH检验)。^a 从基线开始

表11. 52周时的响应者：ITT

(第2页，共2页)

曲格列酮/格列本脲(mg)结合治疗如下定义的响应者： 200/12 400/12 600/12 格列本脲

N＝78 N＝76 N＝80FSG下降≥30mg/dL^a响应者，N(％) 37^*(47) 47^*(62) 53^*(66) 10(13)HbA_1c下降≥1％^a响应者，N(％) 29^*(37) 39^*(51) 51^*(64) 4(5)^* p≤0.001，与格列本脲有显著差异(基于递减CMH检验)。^a 从基线开始

HbA_1c≤8％的患者的数量(图5)进一步证明了血糖控制方面的这些改善。在研究结束时，用200mg/12mg至600mg/12mg结合疗法治疗的患者，其HbA_1c≤8％的分别占33％、33％和60％，而仅用格列本脲治疗的患者其HbA_1c≤8％的只占10％。另外，在52周时，分别有22％、21％和41％的用200mg/12mg至600mg/12mg结合疗法治疗的患者，其HbA₁≤7％，而用格列本脲单疗法治疗的患者其HbA_1c≤7％的仅占1％。脂质参数

在基线和在52周过程中定期测定禁食血清脂质情况。Apo A1，ApoB，和Lp(a)仅在基线、6个月和12个月时测定，作为特定实验室方案的一部分。表12显示了有关脂质参数的汇总统计学结果。

除了格列本脲治疗组以外，其他所有治疗组的平均甘油三酯水平均下降了，而格列本脲治疗组却在12个月时显示其平均升高了。对于结合疗法来说，平均降低值是临床上显著的，为-33至-51mg/dL(与格列本脲有差异，-47至-65mg/dL)，与格列本脲单疗法组相比，其甘油三酯平均升高了14mg/dL。

对于用单疗法和结合疗法治疗的患者，其HDL平均水平升高了(0.9-4.5mg/dL)，但用400mg/12mg结合疗法治疗的患者除外，他们显示出轻微下降。对于用600mg曲格列酮单疗法治疗的患者来说，HDL的校正后的从基线开始的变化均值显著大于(p＜0.05)格列本脲治疗组(与格列本脲相差4.9mg/dL)。

所有治疗组在12月时总胆固醇平均浓度升高了。所有剂量的曲格列酮的校正后的平均升高值与格列本脲有显著差异(p＜0.05)(200、400和600mg与格列本脲分别相差25、26和28mg/dL)。所有治疗组的LDL均值也升高了；用200mg和600mg曲格列酮治疗的患者的校正后的平均升高值与格列本脲有显著差异(p＜0.05)(与格列本脲分别相差23和19mg/dL)。VLDL没有临床上的或统计学的显著变化。

游离脂肪酸、Apo A、或Apo B也没有统计学上的显著变化。所有治疗组的Lp(a)都升高了；用400和600mg单疗法和结合疗法治疗的患者的校正后的平均升高值与格列本脲有显著差异(p＜0.05)。这些升高不被认为是临床上显著的。

总之，有关脂质参数的变化表明，曲格列酮，无论是作为单疗法或是结合疗法，对NIDDM患者均没有致动脉粥样硬化的危险，反而显示出临床上的潜在益处。

表12a. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg总胆固醇，mg/dLN 78 77 76基线

均值 227.97 215.77 217.45

(SD) (65.04) (43.03) (44.50)

中值 216.50 208.00 210.00

(最小值，最大值) (150.0，663.0) (120.0，337.0) (140.0，346.0)从基线的变化

均值 19.96 24.78 25.88

(SD) (58.37) (45.32) (46.64)

中值 21.00 20.00 20.50

(最小值，最大值) (-347，126.0) (-94.0，165.0) (-113，192.0)LDL胆固醇，mg/dLN 78 77 76基线

均值 137.33 129.32 131.43

(SD) (39.07) (31.42) (38.20)

中值 132.00 129.00 130.50

(最小值，最大值) (65.0，243.0) (47.0，221.0) (50.0，240.0)从基线的变化

均值 17.78 12.09 16.21

(SD) (41.17) (31.49) (34.29)

中值 20.50 11.00 15.00

(最小值，最大值) (-149，132.0) (-95.0，89.0) (-71.0，88.0)

表12a. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg Glynase总胆固醇，mg/dLN 78 76 79 78基线

均值 208.97 218.00 212.71 215.50

(SD) (45.15) (41.71) (39.94)

中值 205.50 218.50 209.00 209.00

(最小值，最大值) (106.0，380.0) (133.0，305.0) (134.0，356.0) (131.0，326.0)从基线的变化

均值 15.55 7.71 11.58 6.17

(SD) (34.34) (39.09) (42.95) (36.74)

中值 17.00 13.50 4.00 6.50

(最小值，最大值) (-73.0，96.0) (-85.0，161.0) (-91.0，140.0) (-113，122.0)LDL胆固醇，mg/dLN 78 76 79 78基线

均值 117.53 126.87 121.80 132.27

(SD) (37.84) (30.75) (33.16) (31.51)

中值 117.00 126.50 119.0 131.00

(最小值，最大值) (3.0，240.0) (49.0，217.0) (54.0，215.0) (70.0，212.0)从基线的变化

均值 14.74 8.63 12.70 3.49

(SD) (36.33) (31.75) (33.39) (27.83)

中值 13.50 8.50 14.00 4.00

(最小值，最大值) (-69.0，130.0) (-66.0，131.0) (-66.0，121.0) (-60.0，84.0)

表12b. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mgVLDL胆固醇，mg/dLN 78 77 76基线

均值 48.49 44.27 54.67

(SD) (31.05) (26.94) (40.67)

中值 42.50 39.00 44.00

(最小值，最大值) (8.0，170.0) (3.0，152.0) (16.0，243.0)从基线的变化

均值 3.54 8.48 -0.36

(SD) (26.20) (34.65) (46.41)

中值 3.50 3.00 -3.00

(最小值，最大值) (-8.10，104.0) (-47.0，168.0) (-145，223.0)HDL胆固醇，mg/dLN 78 77 76基线

均值 36.87 37.73 37.68

(SD) (8.97) (16.24) (17.75)

中值 35.50 36.00 35.00

(最小值，最大值) (21.0，70.0) (14.0，144.0) (16.0，158.0)从基线的变化

均值 0.86 2.99 4.53

(SD) (6.72) (14.98) (24.83)

中值 1.00 3.00 3.00

(最小值，最大值) (-18.0，19.0) (-94.0，66.0) (-112，160.0)

表12b. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法VLDL胆固醇，mg/dLN 78 76 79 78基线

均值 51.06 54.51 51.42 46.81

(SD) (41.61) (34.10) (37.56) (33.35)

中值 41.50 46.00 39.00 38.00

(最小值，最大值) (5.0，285.0) (7.0，191.0) (3.0，239.0) (9.0，197.0)从基线的变化

均值 3.36 -4.47 -4.01 -2.78

(SD) (23.93) (30.71) (29.14) (27.77)

中值 2.00 -3.00 -3.00 -1.00

(最小值，最大值) (-96.0，58.0) (-138，90.0) (-80.0，69.0) (-133，127.0)HDL胆固醇，mg/dLN 78 76 79 78基线

均值 36.63 38.34 35.01 35.71

(SD) (11.63) (18.74) (11.60) (7.37)

中值 34.50 35.00 33.00 35.00

(最小值，最大值) (17.0，100.0) (22.0，146.0) (18.0，110.0) (18.0，58.0)从基线的变化

均值 1.67 -1.76 4.47 -0.15

(SD) (14.35) (18.99) (15.75) (5.97)

中值 1.00 -0.50 3.00 -1.00

(最小值，最大值) (-70.0，90.0) (-122，17.0) (-82.0，81.0) (-13.0，20.0)

表12c. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mg甘油三酯，mg/dLN 78 77 76基线

均值 275.54 273.21 279.76

(SD) (459.17) (327.86) (239.93)

中值 201.50 198.00 212.00

(最小值，最大值) (74.0，4120) (47.0，2770) (83.0，1741)从基线的变化

均值 -35.77 -3.86 -9.59

(SD) (414.77) (333.10) (307.28)

中值 3.50 -2.00 -24.00

(最小值，最大值) (-3514，365.0) (-2281，1062) (-1027，2186)游离脂肪酸，mEq/LN 78 78 76基线

均值 0.74 0.86 0.81

(SD) (0.33) (0.50) (0.84)

中值 0.68 0.78 0.73

(最小值，最大值) (0.1，2.3) (0.3，3.6) (0.3，7.7)从基线的变化

均值 -0.09 -0.17 -0.19

(SD) (0.33) (0.54) (0.89)

中值 -0.04 -0.12 -0.11

(最小值，最大值) (-1.7，0.6) (-3.0，0.8) (-7.4，1.1)

表12c. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法甘油三酯，mg/dLN 78 76 79 78基线

均值 284.19 265.78 251.70 223.40

(SD) (383.59) (185.17) (205.06) (156.11)

中值 194.50 218.00 198.00 176.50

(最小值，最大值) (55.0，3215) (56.0，1129) (39.0，1594) (53.0，831.0)从基线的变化

均值 -32.86 -37.33 -50.46 14.24

(SD) (248.21) (149.09) (177.90) (145.74)

中值 -3.00 -15.00 -39.00 8.00

(最小值，最大值) (-1795，487.0) (-890，388.0) (-1091，618.0) (-467，831.0)游离脂肪酸，mEq/LN 78 76 80 79基线

均值 0.72 0.79 0.70 0.76

(SD) (0.38) (0.40) (0.23) (0.49)

中值 0.66 0.72 0.66 0.68

(最小值，最大值) (0.3，2.7) (0.3，3.0) (0.2，1.4) (0.3，3.8)从基线的变化

均值 -0.12 -0.15 -0.08 -0.05

(SD) (0.36) (0.37) (0.26) (0.51)

中值 -0.10 -0.12 -0.09 0.03

(最小值，最大值) (-1.3，0.8) (-2.2，0.9) (-0.5，0.6) (-3.5，0.9)

表12d. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第1页，共2页)参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mgApo A1^a，mg/dLN 22 37 35基线

均值 143.9 138.6 138.3

(SD) (20.4) (23.6) (24.8)

中值

(最小值，最大值) (108，190) (103.5，203.0) (94.5，197.0)从基线的变化

均值 1.9 -1.5 -1.9

(SD) (14.2) (15.4) (21.1)

中值

(最小值，最大值) (-21.5，26.5) (-53.0，40.0) (-54.5，57.5)Apo B^a，mg/dLN 22 37 35基线

均值 134.9 124.2 118.2

(SD) (31.8) (28.4) (30.0)

中值

(最小值，最大值) (94.0，209.5) (77.5，198.5) (68.0，199.5)从基线的变化

均值 6.4 3.4 3.1

(SD) (29.0) (35.5) (37.9)

中值

(最小值，最大值) (-55.0，59.5) (-99.0，121.5) (-60.5，172.0)

表12d. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法Apo A1^a，mg/dLN 56 56 70 47基线

均值 142.4 140.1 138.1 141.5

(SD) (23.7) (21.4) (22.3) (20.8)

中值

(最小值，最大值) (90.0，211.0) (83.5，198.0) (93.5，212.0) (108，208)从基线的变化

均值 -1.2 -4.8 -4.9 -1.1

(SD) (18.5) (20.7) (14.1) (14.2)

中值

(最小值，最大值) (-44.0，67.5) (-60.0，89.0) (-33.5，38.0) (-53.5，38.0)Apo B^a，mg/dLN 56 56 70 47基线

均值 117.4 123.5 117.6 124.5

(SD) (26.7) (25.3) (23.7) (21.5)

中值

(最小值，最大值) (68.0，211.0) (80.5，181.5) (67.0，190.5) (85.0，166.0)从基线的变化

均值 6.3 0.1 -0.7 2.9

(SD) (20.4) (23.3) (21.7) (23.0)

中值

(最小值，最大值) (-42.5，85.5) (-66.0，58.0) (-55.5，66.0) (-52.5，101.5)

表12e. 52周时的脂质参数：ITT人群

(第1页，共2页)

参数曲格列酮单疗法

200mg 400mg 600mgLp(a)^a，mg/dLN 22 37 35基线

均值 23.4 24.1 14.3

(SD) (21.7) (24.9) (19.4)

中值

(最小值，最大值) (0.8，82.5) (0.8，76.5) (0.8，84.0)从基线的变化

均值 8.8 10.0 9.1

(SD) (13.2) (12.0) (11.7)

中值

(最小值，最大值) (-10.0，38.0) (-9.5，33.5) (-8.0，36.5)

表12e. 52周时的平均脂质参数：ITT人群

(第2页，共2页)参数结合疗法：曲格列酮/格列本脲

200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法Lp(a)^a，mg/dLN 56 56 70 47基线

均值 25.4 22.4 16.8 16.5

(SD) (29.0) (27.5) (23.0) (19.9)

中值

(最小值，最大值) (0.8，131.0) (0.8，131.0) (0.8，134.5) (0.8，94.5)从基线的变化

均值 7.0 10.7 10.4 1.4

(SD) (12.5) (18.0) (18.1) (11.3)

中值

(最小值，最大值) (-28.5，46.5) (-5.0，75.5) (-33.0，95.1) (-13.0，68.5)血压

一般说来，该研究中的患者没有高血压；该研究人群的平均血压(BP)约为129/78mmHg。与用格列本脲单疗法治疗的患者相比，用600mg/12mg结合疗法治疗的患者的平均舒张压显著下降了(p＜0.05)(与格列本脲比，下降了-2.6mmHg)。进餐耐量试验

部分患者在基线和在6个月及12个月时进行进餐耐量试验。在标准膳食(Sustacal HC)后的第30、60、90和120分钟时，测定餐后葡萄糖、胰岛素、和C肽水平(表13)。

12个月时，与格列本脲治疗组相比，用所有剂量的曲格列酮/格列本脲结合疗法和600mg曲格列酮单疗法治疗的患者的平均葡萄糖AUC(0-2小时)显著降低了(p≤0.05)。所有剂量的单疗法和结合疗法组均显示胰岛素和C肽AUC(0-2时)降低了；但是，这些下降没有一个达到统计学显著水平。

表13. 12个月时，标准膳食后2小时AUC(0-2小时)从基线开始的变化均值^a：完成者

(第1页，共2页)

曲格列酮单疗法参数 200mg 400mg 600mg

N＝8 N＝8 N＝11葡萄糖AUC(0-2小时)，

mg/dL·hr基线(SD) 574(104) 568(103) 558(97)12月时从基线的变化(SD) 5(97) 37(170) -137^*(123)总胰岛素AUC(0-2小时)，

μIU/mL·hr基线(SD) 154.6(110.0) 140.8(69.0) 171.0(72.3)12月时从基线的变化(SD) -46.7(27.1) -54.1(55.3) -65.5(44.6)C肽AUC(0-2小时)，ng/mL·hr基线(SD) 8.3(3.9) 9.7(3.4) 10.4(3.7)12月时从基线的变化(SD) -2.2(1.9) -4.2(2.7) -3.1(3.0)^a 从基线开始的负变化值表示改善^* p≤0.05，基于ANCOVA，包括中心、治疗的效果，以及随之协变的基线。校正后的平均变化值见附录D.5。

(第2页，共2页)

结合疗法：曲格列酮/格列本脲参数 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲单疗法

N＝13 N＝13 N＝8N＝15 N＝12葡萄糖AUC(0-2小时)，

mg/dL·hr基线(SD) 629(156) 598(72) 583(110) 582(77)12月时从基线的变化(SD) -155^*(183) -114^*(103) -94^*(138) 35(88)总胰岛素AUC(0-2小时)，

μIU/mL·hr基线(SD) 148.9(66.5) 123.2(51.4) 133.7(75.1) 124.2(45.3)12月时从基线的变化(SD) -39.7(40.1) -25.1(37.3) -27.1(56.6) -21.7(28.6)C肽AUC(0-2小时)，ng/mL·hr基线(SD) 10.0(4.5) 9.8(5.2) 10.1(2.9) 8.8(2.7)12月时从基线的变化(SD) -3.7(3.0) -3.8(3.4) -2.9(2.4) -2.3(2.6)^a 从基线开始的负变化值表示改善^* p≤0.05，基于ANCOVA，包括中心、治疗的效果，以及随之协变的基线。校正后的平均变化值见附录D.5。体重

与用格列本脲治疗的患者相比，用所有剂量的结合疗法治疗的患者的平均体重统计学上显著增加了(6-13lbs)(p≤0.0001)(表14)；用格列本脲单疗法治疗的患者的重量平均减轻了1lb。用曲格列酮单疗法治疗的患者的体重，从基线开始平均下降了1-7lbs。用结合疗法治疗的患者的体重增加可能是血糖控制得到改善、糖尿减少、或是磺酰脲疗法对体重增加的已知作用加强的结果。

表14、12个月时体重从基线的变化均值：ITT

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曲格列酮单疗法(mg)

200 400 600

N＝79 N＝78 N＝76基线均值(SD) 201.7(42.0) 216.6(54.8) 207.1(46.1)校正后的变化均值(SE) -6.9(1.2) -3.9(1.2) -0.8(1.2)与格列本脲的差值(SE) -5.6^*(1.6) -2.6(1.6) 0.5(1.6)^* p≤0.05^** p≤0.0001

表14、12个月时体重从基线的变化均值：ITT

(第2页，共2页)

曲格列酮/格列本脲(mg)结合疗法

200/12 400/12 600/12 格列本脲

N＝77 N＝75 N＝79 N＝79基线均值(SD) 202.5(35.8) 200.6(42.4) 196.2(43.2) 196.2(43)校正后的变化均值(SE) 5.8(1.2) 7.7(1.2) 13.1(1.2) -1.3(1.2)与格列本脲的差值(SE) 7.1^**(1.6) 9.0^**(1.6) 14.4^**(1.6) -- --^* p≤0.05^** p≤0.0001糖尿病症状评定

在基线时和在整个研究中的每个月，评定糖尿病的10个常见症状，包括疲劳、尿频和口渴的严重程度(0＝没有，1＝轻微，2＝中度，3＝严重)。所有10个症状在基线时的平均分值一般都低于1，在研究结束时平均分值仍维持1以下。药物动力学分析：曲格列酮的血浆凹点浓度

附录E显示了各个曲格列酮凹点血浆浓度。12周时的曲格列酮平均凹点血浆浓度总结于表15中。

表15、12周时曲格列酮的平均(％RSD)凹点血浆浓度(ng/mL)曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮200mg QD 200mg QD+格列本 400mg QD 400mg QD+格列本 600mg QD 600m QD+格列本

脲脲脲(N＝48) (N＝76) (N＝54) (N＝70) (N＝61) (N＝77)145(150％) 111(70％) 238(76％) 181(70％) 285(86％) 291(93％)

％RSD值大，反映出曲格列酮凹点血浆浓度的变异性高。曲格列酮平均凹点浓度一般随曲格列酮剂量的增加而升高。在该研究中，利用CM 1581194和CM 0120295批号的曲格列酮片剂得到的凹点浓度，与在剂量-比例研究中利用CM 1581194批次的曲格列酮片剂，在相应剂量组观察到的结果类似。对于曲格列酮的每一个剂量组来说，曲格列酮单疗法的曲格列酮平均凹点血浆浓度看来与曲格列酮/格列本脲结合疗法的类似。这与表明格列本脲与曲格列酮之间缺乏药物动力学相互作用的研究结果是一致的。安全性负反应

下面利用修正的COSTART字典概述治疗中出现的负反应(基线时不存在)。不过，如果基线时存在的负反应的强度或频率在治疗过程中升高了，也将其包括在概述中。对于报告负反应的每一位患者，不管负反应出现几次，都只计数一次。相关负反应是研究者认为可能、或许、或明确无疑与研究治疗有关的那些。概述

曲格列酮单疗法和曲格列酮/格列本脲结合疗法在整个研究中有良好的耐受性。总的来说，70％用曲格列酮单疗法治疗的患者的负反应与90％用格列本脲(对照)单疗法治疗的患者相当。用结合疗法治疗的患者负反应的发生率与格列本脲治疗组类似，为91％。对于曲格列酮单疗法组来说，受负反应发生率的影响导致的退出率的高达程度是未知的。

总的来说，负反应的发生率不受年龄和绝经状况的影响。总之，用结合疗法治疗的患者的相关负反应的发生率(26％)比用格列本脲治疗的患者要高(10％)。

所有治疗组中严重负反应的发生情况类似；治疗中因负反应而退出的患者的百分数为8％。临床实验室测量从基线到正常值外的变化

基线临床实验室参数与研究结束时(最后一次检查)的值进行比较，以确定任何异常的趋势。以实验室值的变化超出参考值之外危险状态的患者的数量为基础，计算实验室值升高或降低的患者的百分数；即，在基线时分别具有低或高值的患者不认为有降低或升高的危险。

在任何实验室参数中均未见到临床不利倾向。不过，所有结合疗法组的尿葡萄糖显著改善(即：降低)是明显的。临床重要变化

用临床实验室值的评估准则来确定一个或多个实验室值在研究中的任何点已发生了临床重要改变的患者。然后再评估这些特定患者的实验室结果，以确定所给实验室参数已确实发生临床重要改变的患者。所有治疗组中，任何实验室参数均发生了微小变化。

下面讨论符合发生临床重要改变标准的患者。用曲格列酮结合疗法治疗的患者发生符合临床有意义改变标准的实验室改变的人数，比用曲格列酮单疗法治疗的患者多。有一名患者的ALT和AST显著抬高，研究者认为可归因于研究药物，且这种因果性不能被有把握地排除：患者4，中心16，曲格列酮600mg结合疗法治疗57天后ALT(1155 U/L)和AST(458 U/L)显著抬高，并接受流感疫苗。治疗49天后恢复到基线水平的ALT和AST被撤出。特定实验室参数血液学：任何血液学参数均发生了微小变化。符合可能是临床重要变化标准的变化是在正常范围内的升高或降低或是随后既被消除的瞬间变化。本研究中出现了血液学参数符合临床重要变化的患者。有34名患者的血红蛋白或血细胞比容或二者的变化符合临床有意义变化的标准。有7名患者出现轻微瞬间下降，其又恢复到基线水平，同时出现在曲格列酮组(3名患者；400mg 2名，600mg 1名)或曲格列酮结合组(4名患者；400mg/12mg 3名，600mg/12mg 1名)。有8名患者在正常值范围内出现轻微下降，或是在基线时接近最低正常限度，而在研究过程中下降到正常限度以下，而血红蛋白或血细胞比容水平在整个研究中保持稳定。有8名患者的血红蛋白或血细胞比容水平在基线时就低于正常参考限度，而在整个研究中仍低于正常限度值，没有一个因此原因退出研究。有14名患者在因多种原因的失血后激发血红蛋白和血细胞比容下降，例如：因车祸导致急性出血，因痔疮导致直肠出血，献血，出血性溃疡(2名患者)，CABG手术(4名患者)。这些患者中有2名服用了至多50并用药物，还有2名患者有与严重感染相关的临时血红蛋白和血细胞比容下降。在对患者的实验室数据充分再检查后，没有患者出现任何可直接归因于曲格列酮的、血液学参数的临床重要下降。肝酶：有13名患者的ALT、AST、或是二者出现临床上有意义的升高。这些患者中有3名因酶升高而终止了研究；所有在随后酶都恢复到了基线或在正常限度内。还有4名患者出现随后即消除的瞬间升高，这同时出现在曲格列酮或曲格列酮结合组。有2名用600mg曲格列酮结合治疗的患者，3名用300mg曲格列酮结合治疗的患者，和1名用200mg曲格列酮单疗法治疗的患者在研究结束时出现轻微升高(＜3×正常上限值)。这些患者中有3名使用许多其他药物治疗伴发的疾病，不能排除这是他们的酶升高的原因。讨论

尽管格列酮类(例如曲格列酮)在细胞水平上增强了胰岛素的作用，但它们没有刺激胰岛素的释放，也没有模拟其作用。格列酮的治疗作用依赖于足够量胰岛素的有效性。向并用的磺酰脲中加入格列酮使得胰岛素的刺激释放和胰岛素抗性的改善达到平衡。该研究中得到的结果提供了只有极少其他治疗选择的患者的血糖控制得到显著和协同改善的证据。血糖参数

对于600T/12G，其FSG从基线的变化均值为-56mg/dL，这表示与对照组相差-79mg/dL。相同治疗组的HbA_1c从基线的变化均值-1.75％证实了FSG的改善，其与活性对照组相差-2.65％。在600T/12g组中，大约有60％患者达到了HbA_1c水平≤8％。这些变化的数值表示血糖控制显著改善，而没有使用外源胰岛素。尽管在400T/12G和200T/12G组观察到的血糖改善较小，但这些数据提供了基于血糖控制浓度的滴定原理。

另一方面，对曲格列酮单疗法治疗组的结果应当仔细地解释。考虑到曲格列酮的缓慢作用性能，立即从磺酰脲转变为曲格列酮，在观察到任何改善之前，将会导致血糖控制的恶化。另外，已经处于不良控制的患者立即进行这种转变，将使葡萄糖毒性程度加强，甚至使得足够的血糖控制更难以实现。在单疗法组中观察到了这种情形。那些患者在随机的时间，从最大剂量的格列本脲转变为曲格列酮单疗法。结果，大多数患者的血糖控制恶化，而出现过高高血糖的患者因安全性目的而退出研究。由于LOCF的ITT分析的性质，FSG和HbA_1c的平均变化是早期中断的患者的高血糖值的反映。换句话说，早期的退出率越高，研究结束时出现的结果越糟。这种情况尤其发生在T200组，因为其因缺乏效力而导致的退出率几乎达到60％。因此，在这种情况下，ITT分析的结果不能较好地反映所有患者的真实响应。另一方面，完成者的分析结果表现了有利于曲格列酮的偏离。该完成者的分析将有效地选择更有可能对研究药物产生应答的亚人群。这些治疗组的真实的反应更有可能存在于ITT和完成者人群的结果之间的某处。然而，这些数据的临床解释表明，将使用磺酰脲、特别是使用高剂量的磺酰脲的患者转变为曲格列酮单疗法，不是一个适当的治疗方法。

应当根据需要将曲格列酮加入到从200mg开始并增加到至多600mg的磺酰脲的现行治疗方案中，以使对血糖的控制最佳化。当患者的血糖控制达到了预期目标时，在血糖控制水平的基础上，可以减少磺酰脲的剂量，或者甚至除去它。因此，在这些患者(磺酰脲治疗失败者)中，只要以血糖控制参数为基础证明是可以的，就能使用曲格列酮单疗法。面临减少药剂之一的剂量的选择时，应当考虑疾病的病理生理学情况。治疗II型糖尿病的基本缺陷，即，胰岛素抗性，应当优先于通过磺酰脲刺激而耗尽胰腺的胰岛素分泌。因此，当血糖控制已改善时，应考虑减少磺酰脲的剂量，或者如果得到指示甚至可以中止使用磺酰脲。单独的曲格列酮对于没有很好地控制饮食和运动但还没有用口服药剂控制的自然患者是有效的。自然患者的胰岛素分泌能力不足一般是相对的，且胰岛素敏感性的改善足以恢复血糖量正常。胰岛素，C肽，和进餐耐量试验

在结合治疗中观察到的胰岛素减少反映出胰岛素敏感性的改善，因为较低的胰岛素水平与FSG和HbA_1c的显著下降而不是升高有关。在结合疗法组的进餐耐量试验过程中，胰岛素和血清葡萄糖的AUC的类似变化也反映了胰岛素和血清葡萄糖的禁食浓度的变化趋势。要求胰腺分泌胰岛素是疾病自然发展的预期结果，而改善的胰岛素敏感性使得对胰腺分泌胰岛素的要求减少。

单疗法组中胰岛素减少的数量大于各结合疗法组观察到的结果。然而基于增强的胰岛素活性，本可预期在单疗法和结合疗法组之间有类似的减少，胰岛素水平的额外的下降可能是由于排除了磺酰脲刺激的胰岛素分泌。最后，对照组(微粉化格列本脲)中观察到的减少可能是由于胰腺分泌功能的逐渐退化或一般用磺酰脲治疗时观察到的随时间继发的衰竭。这一变化不能归因于胰岛素敏感性的改善，因为FSG浓度升高而不是下降。所有治疗组的类似的C肽浓度的变化趋势和数量也证实了所观察到的胰岛素水平的变化。脂质参数

糖尿病人群的胰岛素抗性的典型表现是甘油三酯升高和低水平的HDL。因此，胰岛素抗性的逆转应预期为引起了这些脂质参数的有利转变，正如本研究中所观察到的。尽管某些(而不是全部)治疗组达到了统计学上显著的变化，但这些变化的总的趋势与胰岛素抗性的逆转一致，即，甘油三酯降低，而HDL升高。胰岛素水平的降低和所产生的脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的升高可能是甘油三酯和HDL变化的原因。单疗法组中观察到了总胆固醇和LDL的临床最低有效性的适当升高。与此类似，在结合疗法组仅观察到少数显著变化。注意直接测量LDL水平而不是利用Freidwald公式从甘油三酯和胆固醇浓度间接地计算，这一点是很重要的。LDL和胆固醇均是相对恒定参数，且不受患者禁食状况的影响。但是，甘油三酯是非常易变的，且受患者禁食状况的影响。这种变异性可解释T600/G12组观察到的临床期望的平均降低超过50mg/dL，没有达到统计学显著程度，相反，胆固醇和LDL的变化量的临床显著程度很小(在结合疗法组仅为4％-7％)，但却是统计学上显著的。

在该研究中观察到的脂质变化与以前的研究结果是一致的。甘油三酯、HDL和FFA的有利变化与总胆固醇、LDL、Lp(a)的微小升高形成对照，而Apo(A1)和Apo(B)没有变化。总的来说，这些变化可解释为具有对致动脉粥样硬化危险的潜在的有益效果。应当注意到，甘油三酯水平升高的患者有可能受益于曲格列酮的治疗，并能对他们的异常脂血症的管理提供协同作用，因为甘油三酯水平升高被认为是心血管疾病的一个独立的危险因素。血压

研究结束时，对于心脏收缩压没有观察到统计学或临床上的显著变化。但是，用600mg/12mg结合疗法治疗的患者的平均舒张压显著降低(p＜0.05)。舒张压的降低与其他曲格列酮研究中观察到的类似结果一致。DBP(舒张压)变化的方向和数量提供了此人群的临床上可期望的终点。给定的将高血压患者从本研究中排除的事实，使得仅能预期较小的变化。由于本研究没有提供检测小血压变化的能力，所以所观察到的变化的方向仍代表此人群的预期变化。舒张压的降低得到了本研究中进行心输出量测量的患者的外周阻力下降计算值的确证。血压的这种变化可以从相反的胰岛素抗性和高胰岛素血的改善间接地产生，或者相反，从曲格列酮对外周血管系统的直接作用而产生。体重

结合疗法组中观察到体重有统计学上显著的增加，而曲格列酮单疗法组的体重却适当降低了1-7lbs。虽然变化的数量相当小(约6％)，但本人群的较小的体重增加也应仔细地监测。仅在结合疗法组观察到体重增加而在单疗法组中未观察到的事实，提示并非是曲格列酮治疗对体重增加起作用，而是存在其他的因素。在本研究中体重增加可归因于多种因素。体重增加的事实主要是在与血糖控制改善的治疗组中观察到的，这提示，糖尿减少可能是体重增加的原因。体重增加可能是已知的磺酰脲治疗对体重增加的作用加强的结果。此外，在研究期间，指导本研究中的患者采用保持体重的饮食。本研究中不施行目标为理想体重的适当的糖尿病饮食规定。最后，改善此人群的高血糖和实现目标血糖控制是保持严格热量及糖摄取量的抑制因素。在临床实践中，应着重强调饮食和运动，以避免可能的重量增加。安全性

在研究中，作为单疗法和结合疗法的曲格列酮均有良好的耐受性。曲格列酮/格列本脲结合疗法的综合负反应概况与格列本脲单疗法的负反应概况类似。与用格列本脲单疗法治疗的患者相比，用曲格列酮单疗法治疗的患者多数负反应的发生率都较低。这可能是因为曲格列酮的负反应状况更好，且部分可能是由于用曲格列酮单疗法治疗的患者的高退出率。很少出现不能接受水平的临床实验室参数也证实了耐受性；随着研究治疗的继续，所发生的这些多数也都解决了。总结

总的来说，接受最大剂量磺酰脲的II型糖尿病患者只剩下非常少的口服治疗选择。除了胰岛素抗性以外，此阶段疾病的品质证明主要是胰腺对葡萄糖刺激的应答减弱。当向现行的治疗方案中加入能刺激胰岛素释放的药物(例如，磺酰脲)时，改善胰岛素抗性是非常有益的。格列酮和磺酰脲的结合疗法看来是安全的，有良好耐受性的，并可使血糖控制得到显著和协同改善。应该注意到，对于使用最大剂量磺酰脲的患者，不应该转换为格列酮单疗法。只有当磺酰脲剂量向下滴定(downward titration)显示，才可使用单疗法。最后，本研究结果的应用不应限于用最大剂量磺酰脲治疗失败的患者，而是可延伸到使用较低剂量磺酰脲的患者。结论

对于用磺酰脲疗法不能得到足够控制的NIDDM患者，在52周内，与格列本脲单疗法相比，200mg/12mg到600mg/12mg剂量的曲格列酮/格列本脲结合疗法有良好的耐受性，并显著(p＜0.0001)改善了血糖控制。

按照本发明，结合疗法的其他实施例将使用格列酮BRL 49653和选自格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、和格列吡嗪的磺酰脲。另一种组合是格列酮TA 174与选自格列派特、醋酸己脲、格列波脲、和妥拉磺脲的磺酰脲结合。本发明提供的又一种组合是恩格列酮与格列波脲、格列本脲、或格列派特一起。这些组合产生了协同的血糖控制，并将以有协同作用的剂量使用。本发明的协同组合疗法也可用于治疗诸如葡萄糖耐量异常(IGT)，由此防止或延迟症状明显的NIDDM的发生。

Claims

1、一种组合物，它包含协同有效量的磺酰脲类抗糖尿病剂和格列酮类抗糖尿病剂。

2、如权利要求1所述的组合物，其中磺酰脲类选自：格列派特、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、和格列环脲。

3、如权利要求2所述的组合物，其中格列酮类选自：曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、TA 174、和BRL 49653。

4、如权利要求3所述的组合物，它采用曲格列酮和格列本脲。

5、通过给予需要进行治疗的患者有效量的磺酰脲类抗糖尿病剂结合有效量的格列酮类抗糖尿病剂而治疗糖尿病的方法。

6、按照权利要求5的方法，其中磺酰脲类抗糖尿病剂选自：格列派特、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、和格列环脲。

7、按照权利要求6的方法，其中格列酮类抗糖尿病剂选自：曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮、TA 174、和BRL 49653。

8、按照权利要求7的方法，它采用格列本脲与曲格列酮相结合。