CN1372476A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
药物组合物,包含胰岛素致敏剂与式[I]化合物的(a)或其盐的组合,其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基等,R2代表氢原子等,R3代表氢原子等,W代表下式(1)基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合,其中R4代表卤原子等,R5代表低级烷基;该组合物可用作预防或治疗糖尿病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物,可用作预防或治疗糖尿病等的药物,包含胰岛素致敏剂(抗胰岛素性改善剂)。
背景技术
描述β3肾上腺素受体激动剂的现有技术参考文献的实例如下所示。1)WO98/32753描述了噻唑取代的苯磺酰胺是β3肾上腺素能受体激动剂。2)《糖尿病前沿》Vol.8,p.499(1997)描述了当CL316243(β3肾上腺素能受体激动剂)和曲格列酮对肥胖大鼠给药时,“CL316243完全抑制由曲格列酮导致的褐色脂肪组织重量增加”。3)JP-A H5(1993)-148496描述了4-[2-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)乙氧基]苯基乙酸及其前体是β3肾上腺素能受体激动剂。4)WO96/16938描述了新颖的吲哚衍生物,具有有效的β3肾上腺素能受体刺激活性。
需要开发优异的药物,它们是经过充分改进的、具有优异的糖尿病治疗效果而不会明显检出副作用的药品。
发明的公开
作为关于联合使用胰岛素致敏剂与其他药物的各项研究的结果,本发明人已经发现一种新颖的组合,它意外地提供优异的效果。基于这种发现,本发明人完成了本发明。
也就是说,本发明涉及
(1)药物组合物,包含胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
4)式[V]化合物:其中R20代表氢原子或甲基,
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐;
(2)根据上述(1)的药物组合物,其中该胰岛素致敏剂是式(IV)化合物:其中R代表烃基或杂环基,它们各自可以被取代;Y代表式-CO-、-CH(OH)-或-NR3-基团,其中R3代表可以被取代的烷基;m是0或1;n是0、1或2;X代表CH或N;A代表化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基;Q代表O或S;R1代表氢原子或烷基;环E可以具有另外1至4个取代基,它们可以与R1结合构成一个环;L和M分别代表氢原子或者可以彼此结合构成化学键,或其盐;
(3)根据上述(2)的药物组合物,其中该式(IV)化合物或其盐是吡格列酮或其盐;
(4)根据上述(2)的药物组合物,其中该式(IV)化合物或其盐是rosiglitazone或其盐;
(5)根据上述(1)的药物组合物,它包含吡格列酮或其盐酸盐与2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的组合;
(6)根据上述(1)的药物组合物,它包含rosiglitazone或其马来酸盐与2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的组合;
(7)根据上述(1)的药物组合物,它用于预防或治疗糖尿病;
(8)根据上述(7)的药物组合物,其中该糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病;
(9)根据上述(1)的药物组合物,它用于预防或治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症;
(10)根据上述(9)的药物组合物,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病(macroangiopathy)、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍;
(11)中制戒烟后体重增加的药物组合物,它包含至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(12)抑制停止饮食疗法后体重增加的药物组合物,它包含至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(13)在需要时预防或治疗哺乳动物糖尿病的方法,它包含对所述哺乳动物给以有效量的胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(14)在需要时预防或治疗哺乳动物葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的方法,它包含对所述哺乳动物给以有效量的胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(15)根据上述(14)的方法,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍;
(16)在需要时抑制人戒烟后体重增加的方法,它包含对所述人给以有效量的至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(17)在需要时抑制人停止饮食疗法后体重增加的方法,它包含对所述人给以有效量的至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(18)胰岛素致敏剂的用途,用于与至少一种选自下组的成员联合制造治疗糖尿病的药物制剂:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(19)至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐,
用于与胰岛素致敏剂联合制造治疗糖尿病的药物制剂;
(20)胰岛素致敏剂的用途,用于与至少一种选自下组的成员联合制造治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的药物制剂:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐;
(21)至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐,
用于与胰岛素致敏剂联合制造治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的药物制剂;
(22)根据上述(20)或(21)的用途,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍;
(23)至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐,
用于制造抑制戒烟后体重增加的药物制剂;
(24)至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物或其盐;
2)式[II]化合物或其盐;
3)式[III]化合物或其盐;
4)式[V]化合物或其盐;和
5)式[VI]化合物或其盐,
用于制造抑制停止饮食疗法后体重增加的药物制剂。
用在本发明中的胰岛素致敏剂表示任何和所有恢复减低了的胰岛素受体功能和改善抗胰岛素性的药物。胰岛素致敏剂的具体实例包括具有噻唑烷二酮或噁唑烷二酮骨架的化合物,优选为上述式(IV)化合物或其盐。
关于式(IV),可以被取代的烃基R中的烃基实例包括脂族烃基、脂环族烃基、脂环族-脂族烃基、芳族-脂族烃基和芳族烃基。构成这类烃基的碳原子数优选为1至14。
脂族烃基优选为C1-8脂族烃基。脂族烃基的实例包括饱和的C1-8脂族烃基(例如烷基等),例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基;和不饱和的C2-8脂族烃基(例如烯基、链二烯基、炔基、链二炔基等),例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基。
脂环族烃基优选为C3-7脂环族烃基。脂环族烃基的实例包括饱和的C3-7脂环族烃基(例如环烷基等),例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等,和不饱和的C5-7脂环族烃基(例如环烯基、环二烯基等),例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2,4-环庚二烯基。
脂环族-脂族烃基是由上述脂环族烃基和脂族烃基组成的基团(例如环烷基-烷基、环烯基-烷基等),优选为C4-9脂环族-脂族烃基。脂环族-脂族烃基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基等。
芳族-脂族烃基优选为C7-13芳族-脂族烃基(例如芳烷基等)。芳族-脂族烃基的实例包括C7-9苯基烷基,例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和1-苯基丙基;C11-13萘基烷基,例如α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基和β-萘乙基。
芳族烃基优选为C6-14芳族烃基(例如芳基等)。芳族烃基的实例包括苯基和萘基(α-萘基、β-萘基)。
关于式(IV),可以被取代的杂环基R中的杂环基实例是5-至7-元杂环基,除了碳以外还含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子作为环成员,或稠合环基。稠合环的实例包括由这样的5-至7-元杂环与含有1或2个氮原子的6-元环、苯环或含有1个硫原子的5-元环组成的稠合环。
杂环基的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、四唑-5-基、苯并咪唑-2-基、吲哚-3-基、1H-吲唑-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基、苯并吡喃基和二氢苯并吡喃基。杂环基优选为吡啶基、噁唑基或噻唑基。
关于式(IV),烃基和杂环基R可以在可取代的位置上分别具有1至5个、优选为1至3个取代基。这样的取代基例如包括脂族烃基、脂环族烃基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、卤素、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰基、可以被取代的羟基、可以被取代的巯基、可以被酯化的羧基、脒基、氨基甲酰基、氨磺酰基、磺基、氰基、叠氮基和亚硝基。
脂族烃基的实例包括具有1至15个碳原子的直链或支链脂族烃基,例如烷基、烯基和炔基。
优选的烷基是C1-10烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、辛基、壬基和癸基。
优选的烯基是C2-10烯基,例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
优选的炔基是C2-10炔基,例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
脂环族烃基的实例包括具有3至12个碳原子的饱和或不饱和的脂环族烃基,例如环烷基、环烯基和环二烯基。
优选的环烷基是C3-10环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。
优选的环烯基是C3-10环烯基,例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
优选的环二烯基是C4-10环二烯基,例如2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基和2,5-环己二烯-1-基。
优选的芳基是C6-14芳基,例如苯基、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基和苊烯基。
优选的芳族杂环基包括单环的芳族杂环基,例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基;和稠合的芳族杂环基,例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基和1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基。
优选的非芳族杂环基包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基和硫吗啉代基。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
关于可以被取代的氨基,取代的氨基实例包括N-一取代的氨基和N,N-二取代的氨基。取代的氨基实例包括具有一个或两个取代基的氨基,取代基选自由C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、芳族基团(例如苯基)、杂环基或C1-10酰基(例如C1-10烷酰基、苯甲酰基、烟酰基)组成的组(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、烟酰氨基等)。
可以被取代的酰基中的酰基实例包括C1-13酰基,例如C1-10烷酰基、C3-10烯酰基、C4-10环烷酰基、C4-10环烯酰基、C6-12芳族羰基。
C1-10烷酰基的优选实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基和辛酰基。
C3-10烯酰基的优选实例包括丙烯酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基和异巴豆酰基。
C4-10环烷酰基的优选实例包括环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基和环庚烷羰基。
C4-10环烯酰基的优选实例包括2-环己烯羰基。
C6-12芳族羰基的优选实例包括苯甲酰基、萘甲酰基和烟酰基。
取代的酰基中的取代基实例包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴等)、硝基、羟基和氨基。
关于可以被取代的羟基,取代的羟基实例包括烷氧基、环烷氧基、烯氧基、环烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳氧基。
优选的烷氧基包括C1-10烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和壬氧基。
优选的环烷氧基包括C3-10环烷氧基,例如环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
优选的烯氧基包括C2-10烯氧基,例如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基和3-己烯氧基。
优选的环烯氧基包括C3-10环烯氧基,例如2-环戊烯氧基和2-环己烯氧基。
优选的芳烷氧基包括C7-10芳烷氧基,例如苯基-C1-4烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基等)。
优选的酰氧基包括C2-13酰氧基,更优选为C2-4烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)。
优选的芳氧基包括C6-14芳氧基,例如苯氧基和萘氧基。该芳氧基可以具有1或2个取代基。取代基的实例包括卤素(例如氯、氟、溴等)。取代的芳氧基实例包括4-氯苯氧基。
关于可以被取代的巯基,取代的巯基实例包括烷硫基、环烷硫基、烯硫基、环烯硫基、芳烷硫基、酰硫基和芳硫基。
优选的烷硫基包括C1-10烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
优选的环烷硫基包括C3-10环烷硫基,例如环丁硫基、环戊硫基和环己硫基。
优选的烯硫基包括C2-10烯硫基,例如烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基和3-己烯硫基。
优选的环烯硫基包括C3-10环烯硫基,例如2-环戊烯硫基和2-环己烯硫基。
优选的芳烷硫基包括C7-10芳烷硫基,例如苯基-C1-4烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基等)。
优选的酰硫基包括C2-13酰硫基,更优选为C2-4烷酰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基等)。
优选的芳硫基包括C6-14芳硫基,例如苯硫基和萘硫基。该芳硫基可以具有1或2个取代基。取代基的实例包括卤素(例如氯、氟、溴等)。取代的芳硫基实例包括4-氯苯硫基。
可以被酯化的羧基包括烷氧羰基、芳烷氧羰基和芳氧羰基。
优选的烷氧羰基包括C2-5烷氧羰基,例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。
优选的芳烷氧羰基包括C8-10芳烷氧羰基,例如苄氧羰基。
优选的芳氧羰基包括C7-15芳氧羰基,例如苯氧羰基和对-甲苯氧羰基。
烃基或杂环基R上的优选取代基包括C1-10烷基、芳族杂环基和C6-14芳基。进一步优选的是C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或萘基。
关于式(IV),若烃基或杂环基R上的取代基是脂环族烃基、芳基、芳族杂环基或非芳族杂环基,则该取代基可以进一步具有一个或多个、优选为1至3个适合的取代基。这样的取代基实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、芳族杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基等)、非芳族杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代基、硫吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基等)、C7-9芳烷基、氨基、N-一-C1-4烷基氨基、N,N-二-C1-4烷基氨基、C2-8酰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基等)、脒基、C2-8酰基(例如C2-8烷酰基等)、氨甲酰基、N-一-C1-4烷基氨甲酰基、N-二-C1-4烷基氨甲酰基、氨磺酰基、N-一-C1-4烷基氨磺酰基、N-二-C1-4烷基氨磺酰基、羧基、C2-8烷氧羰基、羟基、C1-4烷氧基、C2-5烯氧基、C3-7环烷氧基、C7-9芳烷氧基、C6-14芳氧基、巯基、C1-4烷硫基、C7-9芳烷硫基、C6-14芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤素。
关于式(IV),R优选为可以被取代的杂环基。更优选地,R是吡啶基、噁唑基或噻唑基,它可以具有1至3个取代基,选自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组。
关于式(IV),Y代表-CO-、-CH(OH)-或-NR3-,其中R3代表可以被取代的烷基。优选的是-CH(OH)-或-NR3-。可以被取代的烷基R3中的烷基实例包括C1-4烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。取代基的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和C1-4酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)。
符号m代表0或1,优选为0。
符号n代表0、1或2,优选为0或1。
X代表CH或N,优选为CH。
关于式(IV),A代表化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基。该脂族烃基可以是直链或支链的,并且还可以是饱和或不饱和的。因而,关于饱和的二价脂族烃基的实例可以提到-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH(C2H5)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-等,而关于不饱和的二价脂族烃基,可以提到-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(C2H5)=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-等。A优选地代表化学键或具有1至4个碳原子的二价脂族烃基,后者优选为饱和基团。更优选地,A代表化学键或-(CH2)2-。
此外,环E可以可选地在可取代的位置上另外具有1至4个取代基。这样的取代基实例包括烷基、可以被取代的羟基、卤素、可以被取代的酰基、硝基和可以被取代的氨基。这些取代基类似于上述烃基和杂环基R上的那些。
烷基、可以被取代的羟基、卤素、可以被取代的酰基和可以被取代的氨基,对于R2类似于上述烃基或杂环基R上的那些。R2优选为氢原子、可以被取代的羟基或卤素。R2更优选为氢原子或可以被取代的羟基。R2尤其优选为氢原子或C1-4烷氧基。
关于式(IV),L和M分别代表氢原子或者可以彼此结合构成化学键,优选地它们是氢原子。
由于唑烷二酮环5-位上的双键,其中L和M彼此结合构成化学键的化合物可以存在(E)-和(Z)-异构体。
就唑烷二酮环5-位上的不对称碳而言,其中L和M分别代表氢原子的化合物可以存在旋光异构体,即(R)-和(S)-型。该化合物包括这些旋光活性化合物,即(R)-和(S)-型,以及外消旋型。
优选的式(IV)化合物中,R代表吡啶基、噁唑基或噻唑基,它们各自可以具有1至3个取代基,选自由C1-3烷基、呋喃基、噻吩基、苯基和萘基组成的组;m是0;n是0或1;X代表CH;A代表化学键或-(CH2)2-;R1代表氢;环E、即部分结构式
是
,其中R2是氢或C1-4烷氧基;L和M代表氢原子。
优选的式(IV)化合物的实例包括
5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮(属名:吡格列酮);
5-[[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(属名:曲格列酮);
5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(属名:rosiglitazone);
5-[3-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑甲氧基]苯基]丙基]-2,4-噁唑烷二酮;
5-[4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-2,4-噻唑烷二酮;和
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-2,4-噻唑烷二酮。
由式(IV)代表的化合物的盐优选为药理学上可接受的盐,包括无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐和碱性或酸性氨基酸的盐。
优选的无机碱盐包括碱金属盐,例如钠、钾等的盐;碱土金属盐,例如钙、镁等的盐;铝盐;铵盐等。
优选的有机碱盐包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等的盐。
优选的无机酸盐包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
优选的有机酸盐包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。
优选的碱性氨基酸的盐包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。优选的酸性氨基酸的盐包括天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
由式(IV)代表的化合物或其盐优选为吡格列酮、曲格列酮、rosiglitazone或它们的盐;更优选为吡格列酮或其盐酸盐、曲格列酮、rosiglitazone或其马来酸盐;尤其优选为盐酸吡格列酮。
由式(IV)代表的化合物或其盐可以按照下列文献所述方法制备:JP-A S55(1980)-22636(EP-A-8203)、JP-A S60(1985)-208980(EP-A-155845)、JP-A S61(1986)-286376(EP-A-208420)、JP-A S61(1986)-85372(EP-A-177353)、JP-A S61(1986)-267580(EP-A-193256)、JP-A H5(1993)-86057(WO-A-92/18501)、JP-A H7(1995)-82269(EP-A-605228)、JP-AH7(1995)-101945(EP-A-612743)、EP-A-643050、EP-A-710659、USP5002953、JP-A H9(1997)-295970等,或其类似方法。
除了上述化合物以外,用在本发明中的胰岛素致敏剂实例包括
(±)-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]异噁唑烷-3,5-二酮(JTT-501)或其盐;
5-[[3,4-二氢-2-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(属名:恩格列酮)或其盐(优选为钠盐);
5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(属名:达格列酮/CP-86325)或其盐(优选为钠盐);
5-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基)苯并呋喃-5-基甲基]-2,4-噁唑烷二酮(CP-92768)或其盐;
5-(2-萘磺酰基)-2,4-噻唑烷二酮(AY-31637)或其盐;
4-[(2-萘基)甲基]-3H-1,2,3,5-噁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)或其盐;
5-[[6-(2-氟苄氧基)-2-萘基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(MCC-555)或其盐;
(±)-[5-[(2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(AHG-255)或其盐;
4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸(LGD1069)或其盐;
6-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丙基]烟酸(LGD100268)或其盐;
1,4-双[4-[(3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷-2-基)甲基]苯氧基]-2-丁烯(YM-440)或其盐;
R-119702;dexlipotam;GI-262570;INS-1;AR-H-0329242;CLX-0901;FK-614;KRP-297;CRE-16336;NN-2344;BM-13-1258;S-15261;KB-R-7785;DN-108;DRF-2725;GW-2570;GW-2433;MXC-3255;L-746449;L-767827;L-783281;GW-409544;CS-011等。
这些化合物的盐包括与上述式(IV)化合物的盐的那些。
胰岛素致敏剂优选为吡格列酮或其盐酸盐、曲格列酮、rosiglitazone或其马来酸盐、或(±)-4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]异噁唑烷-3,5-二酮,尤其优选为盐酸吡格列酮。
本发明中,胰岛素致敏剂可以采用两种或多种的适当比例混合物。
式(I)化合物或其盐是如WO96/16938所述的已知化合物,具有β3肾上腺素能受体刺激活性,或者是按照WO96/16938所述方法的相似方法制备的化合物。式(I)中,带有“低级”的基团表示这些基团具有1至4个碳原子。
优选的式(I)化合物或其盐的实例包括
2-[3-(7-甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇;
2-[3-(7-乙氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇;
2-[3-(7-甲氧羰基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇;
2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-2-丙氨基]-1-(3-氯苯基)乙醇;和它们的旋光异构体或盐。其中,优选的是2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇,也称为2-[[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-基]氧基]乙酸(以下简称化合物A)。
式(II)化合物或其盐是如JP-A H6(1994)-345731所述的已知化合物,具有β3肾上腺素能受体刺激活性,或者是按照JP-A H6(1994)-345731所述方法的相似方法制备的化合物。式(II)中,“低级烷基”和“卤代低级烷基”中的“低级烷基”表示C1-3烷基。
优选的式(II)化合物或其盐的实例包括2-[(1R)-2-(吲哚-3-基)-1-甲基乙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇(以下简称为化合物B)及其药理学上可接受的酸加成盐。
式(III)化合物或其盐是如USP 5451677所述的已知化合物,具有β3肾上腺素能受体激动活性。
优选的式(III)化合物或其盐的实例包括
N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺;
N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘苯磺酰胺;
N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺;
N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(苯并-2,1,3-噻二唑)磺酰胺;
N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]苯基]-2-苯基乙磺酰胺;
N-[4-[2-[[3-(4-氟苯氧基)-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-苯磺酰胺;
N-[4-[2-[[3-[(2-氨基-5-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺。
式(V)化合物或其盐是如WO99/01431所述的已知化合物,具有β3激动活性。式(V)中,带有“低级”的基团表示这些基团具有1至4个碳原子。
优选的式(V)化合物或其盐的实例包括(R)-N’-[5-[2-[2-(5,6,7,8-四氢-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]-N,N-二甲基硫酰胺盐酸盐。
式(VI)化合物或其盐是如WO97/23511所述的已知化合物,具有β3激动活性。式(VI)中,带有“低级”的基团表示这些基团具有1至4个碳原子。
优选的式(VI)化合物或其盐的实例包括
(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐;
(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟基乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐;
(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐;和它们的旋光异构体。
进而,式(V)或(VI)化合物或其盐的实例包括AZ40140等。
式(I)、(II)、(III)、(V)或(VI)化合物的盐包括与上述式(IV)化合物的盐相似的那些。
本发明的药物组合物中,胰岛素致敏剂与式(I)化合物的组合是优选的。
本发明药物组合物的优选实例包括
1)药物组合物,包含吡格列酮或其盐酸盐与化合物A的组合;
2)药物组合物,包含曲格列酮与化合物A的组合;
3)药物组合物,包含rosiglitazone或其马来酸盐与化合物A的组合。
本发明的药物组合物及其活性成分可以用作预防或治疗糖尿病的药物。糖尿病的实例包括胰岛素依赖型(I型)糖尿病、非胰岛素依赖型(II型)糖尿病等。本发明的药物组合物及其活性成分尤其优选地用于非胰岛素依赖型糖尿病。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分可以用作治疗葡萄糖耐量减低的药物。关于葡萄糖耐量减低的定义,WHO(世界卫生组织)建议了一种在75g口服葡萄糖耐量试验中的标准。按照这种标准,葡萄糖耐量减低表示这样一种状态,其中禁食葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于140mg/dl,若75g口服葡萄糖耐量试验是在禁食过夜后进行的,则2小时后葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)在140至199mg/dl范围内。
糖尿病表示这样一种状态,其中禁食葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是140mg/dl或以上,若75g口服葡萄糖耐量试验是在禁食过夜后进行的,则2小时后葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是200mg/dl或以上。
关于糖尿病的标准,ADA(美国糖尿病协会)于1997年、WHO于1998年报道了新的标准。
按照这些报道,糖尿病表示这样一种状态,其中禁食葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是126mg/dl或以上,若75g口服葡萄糖耐量试验是在禁食过夜后进行的,则2小时后葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是200mg/dl或以上。
按照上述报道,葡萄糖耐量减低表示这样一种状态,其中禁食葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于126mg/dl,若75g口服葡萄糖耐量试验是在禁食过夜后进行的,则2小时后葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是140mg/dl或以上并且低于200mg/dl。
按照ADA的报道,其中禁食葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)是110mg/dl或以上并且低于126mg/dl的状态称为IFG(禁食葡萄糖减低)。按照WHO的报道,在这种IFG(禁食葡萄糖减低)中,其中若75g口服葡萄糖耐量试验是在禁食过夜后进行的,则2小时后葡萄糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)低于140mg/dl的状态称为IFG(禁食糖血减低)。
本发明的药物组合物及其活性成分还可以用作预防或治疗糖尿病、葡萄糖耐量减低、IFG(禁食葡萄糖减低)、IFG(禁食糖血减低)的药物,所有它们都是由上述新标准所定义的。本发明的药物组合物及其活性成分还可以预防从葡萄糖耐量减低、IFG(禁食葡萄糖减低)或IFG(禁食糖血减低)发展为糖尿病。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分还可以用作预防或治疗诸如下列疾病的药物:高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、食后高脂血症等)、高胰岛素血症、肥胖(包括戒烟后、停止饮食疗法后或停止运动后的体重增加)、饮食过多、高血压、心血管疾病(例如动脉粥样硬化等)、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病(例如炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)等;或联合具有一些这些疾病的综合征(例如X综合征、内脏脂肪肥胖综合征)。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分还可以用作预防或治疗糖尿病并发症(视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病(例如呼吸系统感染、尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病(例如脑卒中、脑梗塞)或外周循环障碍等)的药物。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分还可以用作预防或治疗肠易激综合征、急性或慢性腹泻的药物;或者用作改善腹痛、恶心、呕吐或上腹部不适的药物,它们各自伴有胃肠溃疡、急性或慢性胃炎、胆囊运动障碍或胆囊炎。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分具有改善恶病质的作用,也就是改善系统综合征的作用,其特征在于进行性体重丧失(包括由脂肪分解引起的体重丧失和由肌溶解引起的体重丧失)、贫血、水肿和慢性疾病中的食欲缺乏,例如恶性肿瘤、结核、糖尿病、血质不调、内分泌性疾病、感染性疾病和获得性免疫缺陷综合征。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分还可以用作预防或治疗TNF-α介导炎性疾病的药物。TNF-α介导炎性疾病表示在TNF-α的存在下发生的并且能够通过TNF-α抑制作用加以治疗的炎性疾病。
这样的炎性疾病实例包括糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病、神经病、大血管病)、类风湿性关节炎、脊柱的骨关节炎、骨关节炎、下背部疼痛、痛风、术后或创伤性炎症、肿胀的缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃黏膜损伤(包括阿司匹林诱导的胃黏膜损伤)等。
本发明的药物组合物及其活性成分具有细胞凋亡抑制活性,可以用作预防或治疗由细胞凋亡促进作用介导的疾病的药物。
由细胞凋亡促进作用介导的疾病实例包括病毒性疾病(例如AIDS、暴发性肝炎)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、小脑变性)、脊髓发育不良(例如再生障碍性贫血)、缺血性疾病(例如心肌梗塞、脑卒中)、肝疾病(例如酒精性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)、关节疾病(例如骨关节炎)、动脉粥样硬化等。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分可以用于减少内脏脂肪、抑制内脏脂肪的蓄积、改善葡萄糖代谢、改善脂质代谢、改善抗胰岛素性、抑制氧化LDL的产生、改善脂蛋白代谢、改善冠状动脉代谢、预防或治疗心血管并发症、预防或治疗心力衰竭并发症、降低血液残余物、预防或治疗排卵停止、预防或治疗多毛症、预防或治疗雄激素过多症等。
本发明的药物组合物及其活性成分具有调节食欲的作用,因而可以用于治疗消瘦或厌食。
本发明的药物组合物及其活性成分可以用于上述各种疾病(例如心血管疾病,如心肌梗塞等)的二级预防和病程抑制。
进而,本发明的药物组合物及其活性成分可以与咪达唑仑、酮康唑等联合使用。
本发明的药物组合物可以这样获得,将活性成分胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员混合:式(I)化合物或其盐、式(II)化合物或其盐、式(III)化合物或其盐、式(V)化合物或其盐和式(VI)化合物或其盐(以下也分别简称为化合物(I)至(III)、(V)、(VI))。按照本身已知的方法(药物制造工艺领域中的常规方法,例如日本药典(例如第十三版等)所述的方法),通过单独或伴随与药学上可接受的载体混合,可以将这些活性成分制成药物。
本发明的药物组合物或其各自的活性成分的剂型包括口服剂型,例如片剂、胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂等;和非口服剂型,例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂等)、外用剂型(例如鼻喷雾制剂、透皮制剂、软膏剂等)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂等)、小丸剂、输注剂、缓释制剂等。
下面具体解释制备口服剂型和非口服剂型的方法。
口服剂型是这样制备的:例如向活性成分中加入赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、结晶纤维素、轻质硅酸酐等)、崩解剂(例如碳酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、甲基纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精等)或润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、聚乙二醇6000等),然后将所得混合物压制成型。向口服剂型中可以加入酸,例如盐酸、磷酸、丙二酸、琥珀酸、DL-苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸等;或碱,例如碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、酒石酸钠等,目的是促进活性成分的溶解。
口服剂型可以用本身已知的方法包衣,用于掩饰味道或肠内溶解或缓慢释放。可以采用的包衣材料实例包括肠溶衣聚合物,例如乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物LD、异丁烯酸共聚物S、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐、羧甲基乙基纤维素等;胃溶衣聚合物,例如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酸酯、氨基烷基异丁烯酸酯共聚物E等;水溶性聚合物,例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等;水不溶性聚合物,例如乙基纤维素、氨基烷基异丁烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物等;蜡等。在进行包衣时,可以与上述包衣材料一起采用增塑剂,例如聚乙二醇等;和防晒剂,例如氧化钛、三氧化二铁等。
注射剂可以这样制备:将活性成分以及分散剂(例如Tween 80(由Atlas Powder,U.S.A.生产)、HCO 60(由Nikko Chemicals生产)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖等)等溶解、悬浮或乳化在水性载体(例如蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等)或油性载体(例如植物油,如橄榄油、芝麻油、棉子油、玉米油等;或丙二醇、聚乙二醇、甘油三辛酸酯等)中。
如果需要的话,还采用添加剂,例如增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等)、悬浮剂(例如表面活性剂,如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油一硬脂酸酯等;和亲水性聚合物,例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、缓冲剂(例如缓冲溶液,如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等)、稳定剂(例如人血清白蛋白等)、调匀剂(例如丙二醇、盐酸利多卡因、苯甲醇等)、抗菌剂(例如对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等)等。
外用剂型可以这样制备:将活性成分加工成固体、半固体或液体组合物。例如,固体组合物是这样制备的,将活性成分本身或与赋形剂(例如乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)、增稠剂(例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等的混合物加工成粉末。上述液体组合物按基本上与注射剂情况相同的方式加以制备。半固体组合物优选为含水或油性凝胶或软膏的形式。这些组合物可以可选地含有pH调节剂(例如磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、抗菌剂(例如对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等)等。
栓剂可以这样制备:将活性成分加工成油性或水性组合物,固体、半固体或液体均可。可用于制备组合物的油脂性基质实例包括高级脂肪酸甘油酯(例如可可脂、Witepsols(huels Aktiengesellschaft,Germany)等)、甘油三中链脂肪酸酯(例如Migriols(huels Aktiengesellschaft,Germany)等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉子油等)等。水性基质的实例包括聚乙二醇、丙二醇等。进而,水性凝胶基质的实例包括天然树胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸聚合物等。
本发明药物组合物的给药方法是没有限制的,只要在给药时联合使用胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种即可。这样的方法实例包括1)同时从胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种制备的单一制剂给药;2)单独从胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种制备的两种制剂通过相同给药途径伴随给药;3)单独从胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种制备的两种制剂通过相同给药途径交错给药;4)单独从胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种制备的两种制剂通过不同给药途径伴随给药;5)单独从胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种制备的两种制剂通过不同给药途径交错给药(例如胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种按这种顺序或相反顺序给药)等。其中,上述2)和3)是优选的。
优选的实施方式包括将胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种单独加工成口服剂型,例如片剂,将口服剂型伴随或交错给药。
本发明的药物组合物及其活性成分的潜在毒性低,能够安全地用于哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等),口服或非口服均可。
本发明药物组合物的剂量可以根据各活性成分的推荐剂量加以适当确定,并且可以根据受治疗者、受治疗者的年龄与体重、当前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法、药物的组合等加以适当选择。
胰岛素致敏剂和化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的剂量可以基于临床使用剂量加以适当选择。
关于胰岛素致敏剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至1000mg,优选为0.1至500mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。尤其当采用盐酸吡格列酮作为胰岛素致敏剂时,盐酸吡格列酮的每日剂量通常为7.5至60mg,优选为15至45mg。当采用曲格列酮作为胰岛素致敏剂时,曲格列酮的每日剂量通常为100至1000mg,优选为200至600mg。当采用rosiglitazone(或其马来酸盐)作为胰岛素致敏剂时,rosiglitazone的每日剂量通常为1至12mg,优选为2至8mg。
关于化合物[I]至[III]、[V]和[VI]对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至500mg,优选为0.1至200mg,更优选为0.1至50mg。尤其是化合物A的每日剂量通常为0.1至10mg,优选为0.2至3mg。
本发明的药物组合物中胰岛素致敏剂与化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的比例可以根据受治疗者、受治疗者的年龄与体重、当前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法、药物的组合等加以适当选择。例如,相对于一重量份胰岛素致敏剂而言,化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的使用比例通常为约0.005至1重量份,优选为约0.001至0.2重量份。
与单独的胰岛素致敏剂或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]中任一种给药相比,本发明的药物组合物具有增强了的降低血糖的作用。
进而,与单独的胰岛素致敏剂或任一种化合物[I]至[III]、[V]和[VI]给药相比,本发明的药物组合物具有增强了的降低血脂或降低血液胰岛素的作用。
进而,与单独的胰岛素致敏剂或任一种化合物[I]至[III]、[V]和[VI]给药相比,本发明的药物组合物具有优异的治疗糖尿病的效果,因此可以减少药物的用量。
进而,当本发明的药物组合物对糖尿病患者给药时,与单独的胰岛素致敏剂或任一种化合物[I]至[III]、[V]和[VI]给药相比,观察到了患者体重减少的趋势。
关于本发明的药物组合物,可以使用不会干扰胰岛素致敏剂或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的伴随药物,目的是“增强胰岛素致敏剂或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的糖尿病治疗效果”、“减少胰岛素致敏剂或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的剂量”、“减少胰岛素致敏剂或化合物[I]至[III]、[V]和[VI]的副作用”等。伴随药物的实例包括“治疗糖尿病的药物”、“治疗糖尿病并发症的药物”、“抗肥胖药”、“治疗高血压的药物”、“治疗高脂血症的药物”、“利尿剂”等。进而,在使用本发明的药物组合物的同时可以采用饮食疗法(限制营养或热量的疗法)或医疗体操。
“治疗糖尿病的药物”实例包括胰岛素、胰岛素分泌增强剂、双胍类、α-糖苷酶抑制剂等。
胰岛素是指任何和所有具有胰岛素作用的物质,例如从牛或猪胰腺提取的动物胰岛素;半合成的人胰岛素,它是用从猪胰腺提取的胰岛素通过酶学方法合成的;和人胰岛素,通常使用大肠杆菌或酵母通过遗传工程工艺合成;等。
进而,所采用的胰岛素是胰岛素-锌,含有0.45至0.9(w/w)%锌;鱼精蛋白-胰岛素-锌,从氯化锌、硫酸鱼精蛋白和胰岛素制备;等。胰岛素可以是其片段或衍生物的形式(例如INS-1)。胰岛素可以是胰岛素样物质(例如L83281、胰岛素激动剂)。
胰岛素有各种类型可用,例如超速效型、速效型、双峰作用型、中级作用型、长效型等,这些类型可以根据患者的条件加以适当选择。
与单独的胰岛素给药剂量相比,本发明药物组合物与胰岛素联合使用能够减少胰岛素的剂量。因此,降低了诱导血管并发症和低血糖的危险,二者都是大量胰岛素给药的问题。
由于本发明的药物组合物具有优异的治疗糖尿病的效果,即使与单独的胰岛素给药相比减少胰岛素的剂量,也能获得令人满意的治疗糖尿病的效果。
胰岛素分泌增强剂的实例包括磺酰脲类。磺酰脲类的具体实例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲及其铵盐、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲、格列美脲等。
除了上述以外,胰岛素分泌增强剂的实例还包括nateglinide(AY-4166)、(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚羰基)丙酸钙二水合物(mitglinide,KAD-1229)、瑞格列奈等。
双胍类的实例包括苯乙福明、甲福明、丁福明等。
α-糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯等。
除了上述以外,“治疗糖尿病的药物”实例还包括ergoset、pramlintide、苗条蛋白、BAY-27-9955、T-1095等。
关于“治疗糖尿病的药物”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至2500mg,优选为0.5至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于胰岛素对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药(通常以注射剂的形式给药),例如,每日剂量通常为10至100U(单位),优选为10至80U(单位)。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于胰岛素分泌增强剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至1000mg,优选为1至100mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于双胍类对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为10至2500mg,优选为100至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于α-糖苷酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至400mg,优选为0.6至300mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
“治疗糖尿病并发症的药物”实例包括醛糖还原酶抑制剂、糖化作用抑制剂、蛋白激酶C抑制剂等。
醛糖还原酶抑制剂的实例包括tolurestat、依帕司他、3,4-二氢-2,8-二异丙基-3-硫代-2H-1,4-苯并噁嗪-4-乙酸、米瑞司他、折那司他、6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧代-螺[4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑啉]-2-甲酰胺(SNK-860)、唑泊司他、索比尼尔、1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2,4-咪唑啉二酮(M-16209)、CT-112、NZ-314、ARI-509;等。
糖化作用抑制剂的实例包括匹马吉定等。
蛋白激酶C抑制剂的实例包括NGF、LY-333531等。
除了上述以外,“治疗糖尿病并发症的药物”实例包括前列地尔、盐酸thiapride、西洛他唑、盐酸美西律、二十碳五烯酸乙酯、美金刚、匹马吉定(ALT-711)等。
关于“治疗糖尿病并发症的药物”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至2000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于醛糖还原酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为1至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于糖化作用抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为1至2000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于蛋白激酶C抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至100mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
“治疗肥胖的药物”实例包括脂酶抑制剂、减食欲剂等。
脂酶抑制剂的实例包括奥利司他等。
减食欲剂的实例包括右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明、baiamine等。
关于“治疗肥胖的药物”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至1000mg,优选为0.1至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于脂酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于减食欲剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至1000mg,优选为0.1至500mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
“治疗高血压的药物”实例包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂、血管紧张素II拮抗剂等。
血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、塞罗普利、西拉普利、依那普利拉、福辛普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、美尼地平等。
钙拮抗剂的实例包括硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等。
钾通道开放剂的实例包括左色满卡林、L-27152、AL 0671、NIP-121等。
血管紧张素II拮抗剂的实例包括洛沙坦、candesartan cilexetil、缬沙坦、irbesartan、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-dioxoran-4-基)甲酯(CS-866)、E4177等。
关于“治疗高血压的药物”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于血管紧张素转化酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至500mg,优选为0.1至100mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于钙拮抗剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至500mg,优选为1至200mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于钾通道开放剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于血管紧张素II拮抗剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至500mg,优选为1至100mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
“治疗高脂血症的药物”实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类化合物等。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括普伐他汀及其钠盐、cerivastatin及其钠盐、西伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、降脂异丙酯、itavastatin、ZD-45 22等。
贝特类化合物(fibrate compounds)的实例包括苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、氯贝茶碱等。
关于“治疗高脂血症的药物”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至3000mg,优选为1至2000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于HMG-CoA还原酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至100mg,优选为0.5至50mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于贝特类化合物对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为1至2000mg,优选为10至1500mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
“利尿剂”的实例包括黄嘌呤衍生物制剂、噻嗪化物制剂、抗醛固酮制剂、碳酸脱水酶抑制剂、氯苯磺酰胺制剂等。
黄嘌呤衍生物制剂的实例包括可可碱与水杨酸钠、可可碱与水杨酸钙等。
噻嗪化物制剂的实例包括乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等。
抗醛固酮制剂的实例包括螺内酯、氨苯蝶啶等。
碳酸脱水酶抑制剂的实例包括乙酰唑胺等。
氯苯磺酰胺制剂的实例包括氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等。
除了上述以外,“利尿剂”的实例还包括阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
关于“利尿剂”对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01mg至100g,优选为0.05mg至10g。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于黄嘌呤衍生物制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.1至100g,优选为0.5至10g。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于噻嗪化物制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为0.01至2000mg,优选为0.05至500mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于抗醛固酮制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为1至2000mg,优选为10至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于碳酸脱水酶抑制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为10至5000mg,优选为50至2000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
关于氯苯磺酰胺制剂对成年糖尿病患者(体重:50kg)给药,例如,每日剂量通常为1至2000mg,优选为10至1000mg。该剂量可以在一天内给药一次至若干次。
上述伴随药物可以使用两种或多种可选种类的混合物。当联合使用两种伴随药物时,组合的具体实例包括“胰岛素分泌增强剂与双胍的组合”、“胰岛素分泌增强剂与α-糖苷酶抑制剂的组合”、“胰岛素与双胍的组合”、“胰岛素与α-糖苷酶抑制剂的组合”等。
本发明药物组合物和伴随药物的给药方法是没有限制的,只要在给药时联合使用它们即可。
本发明药物组合物与伴随药物的比例可以根据受治疗者、受治疗者的年龄与体重、当前的临床状态、给药时间、剂型、给药方法等加以适当选择。例如,相对于一重量份本发明的药物组合物而言,伴随药物的使用比例为0.0001至10000重量份。
在不使用胰岛素致敏剂的情况下,至少一种化合物[I]至[III]、[V]和[VI]与至少一种上述伴随药物的联合使用提供各种涉及本发明药物组合物的药物效果,例如优异的治疗糖尿病的效果。
化合物[I]至[III]、[V]和[VI]与上述伴随药物的具体组合例如包括“化合物A与胰岛素的组合”、“化合物B与胰岛素的组合”、“化合物A与胰岛素分泌增强剂(优选为磺酰脲类,例如格列本脲;瑞格列奈、nateglinide、mitglinide等)的组合”、“化合物B与胰岛素分泌增强剂(优选为磺酰脲类,例如格列本脲;瑞格列奈、nateglinide、imiglinide等)的组合”、“化合物A与双胍(优选为甲福明等)的组合”、“化合物B与双胍(优选为甲福明等)的组合”、“化合物A与α-糖苷酶抑制剂(优选为阿卡糖等)的组合”、“化合物B与α-糖苷酶抑制剂(优选为阿卡糖等)的组合”、“化合物A与HMG-CoA还原酶抑制剂(优选为普伐他汀或其钠盐、cerivastatin或其钠盐、atorvastatin等)的组合”、“化合物B与HMG-CoA还原酶抑制剂(优选为普伐他汀或其钠盐、cerivastatin或其钠盐、atorvastatin等)的组合”等。
在单独使用任意化合物[I]至[III]、[V]和[VI]时,可以适当采用上述本发明药物组合物中的使用方法,也可以适当采用已知的使用方法。
本发明药物组合物或其活性成分(例如盐酸吡格列酮、马来酸rosiglitazone、化合物A、化合物B等)与上述伴随药物(例如胰岛素;胰岛素分泌增强剂,如磺酰脲类;双胍类,如甲福明;HMG-CoA还原酶抑制剂,如cerivastatin钠盐等)的联合使用增强各种涉及本发明药物组合物的药物效果,例如治疗糖尿病、高脂血症、高胰岛素血症等的效果。
进而,与单独给药的剂量相比,这样的组合能够减少“本发明药物组合物或其活性成分(例如盐酸吡格列酮、马来酸rosiglitazone、化合物A、化合物B等)”或“伴随药物(例如胰岛素;胰岛素分泌增强剂,如磺酰脲类;双胍类,如甲福明;HMG-CoA还原酶抑制剂,如cerivastatin钠盐等)”的剂量。
通过测定给药前后受治疗者静脉血浆中葡萄糖或Hb(血红蛋白)A1c的浓度,然后比较给药前与给药后之间的所得浓度,可以评价本发明药物组合物降低血糖的效果。HbA1c表示葡基化的血红蛋白,是响应于血糖浓度而逐渐产生的。因此,HbA1c被认为是糖尿病患者重要的血糖调节指数,它不易受到血糖迅速改变的影响。
实施发明的最佳方式
下列参照例和实施例用于进一步详细地描述本发明,决不应被解释为限定发明的范围。
参照例1
在流化床造粒与干燥机(Powerex制造)内装 2479.5g盐酸吡格列酮(合2250g吡格列酮)、13930.5g乳糖和540g羧甲基纤维素钙,然后在预加热的温度下混合,喷以7500g含有450g羟丙基纤维素的水溶液,得到颗粒。将16820g颗粒用剪切磨(Showa Kagaku Kikai Kousakusho制造)加工,得到碾磨颗粒。将16530g碾磨颗粒、513g羧甲基纤维素钙与57g硬脂酸镁用翻滚混合机(Showa Kagaku Kikai Kousakusho制造)混合,得到混合粉末。将16800g混合粉末用压片机(Kikusui Seisakusho制造)压片,得到140000片,具有下列组成,每片含有15mg吡格列酮。
每片组成(单位:mg):
1)盐酸吡格列酮 16.53
2)乳糖 92.87
3)羧甲基纤维素钙 7.2
4)羟丙基纤维素 3.0
5)硬脂酸镁 0.4
总计: 120.0
参照例2
按照与参照例1相似的方式,得到140000片,具有下列组成,每片含有30mg吡格列酮。
每片组成(单位:mg):
1)盐酸吡格列酮 33.06
2)乳糖 76.34
3)羧甲基纤维素钙 7.2
4)羟丙基纤维素 3.0
5)硬脂酸镁 0.4
总计: 120.0
参照例3
按照与参照例2相似的方式,得到140000片,具有下列组成,每片含有45mg吡格列酮。
每片组成(单位:mg):
1)盐酸吡格列酮 49.59
2)乳糖 114.51
3)羧甲基纤维素钙 10.8
4)羟丙基纤维素 4.5
5)硬脂酸镁 0.6
总计: 180.0
实施例1
将盐酸吡格列酮(30mg/天,口服给药)与化合物A(0.5mg/天,口服给药)对NIDDM患者伴随给药8周,观察到优异的降低血糖的作用。
实施例2
将盐酸吡格列酮(30mg/天,口服给药)与化合物B(0.5mg/天,口服给药)对NIDDM患者伴随给药8周,观察到优异的降低血糖的作用。
实施例3
将在遗传上属于肥胖与非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)模型的二十三只Wistar肥胖大鼠(16周龄,雄性)分成A至D组。
对A组(6只大鼠)口服给以0.5%(w/w)甲基纤维素/生理盐水悬液(2ml/kg体重/天)和0.5%(w/w)黄蓍胶水悬液(2ml/kg体重/天)14天。该组被视为对照组。
对B组(6只大鼠)口服给以含有盐酸吡格列酮(1mg/kg体重/天)的0.5%(w/w)甲基纤维素/生理盐水悬液(2ml/kg体重/天)和0.5%(w/w)黄蓍胶水悬液(2ml/kg体重/天)]4天。
对C组(6只大鼠)口服给以0.5%(w/w)甲基纤维素/生理盐水悬液(2ml/kg体重/天)和含有化合物A(0.1mg/kg体重/天)的0.5%(w/w)黄蓍胶水悬液(2ml/kg体重/天)14天。
对D组(6只大鼠)口服给以含有盐酸吡格列酮(1mg/kg体重/天)的0.5%(w/w)甲基纤维素/生理盐水悬液(2ml/kg体重/天)和含有化合物A(0.1mg/kg体重/天)的0.5%(w/w)黄蓍胶水悬液(2ml/kg体重/天)14天。
这些大鼠可以自由进食。
14天给药完成后,从大鼠尾静脉采集血液,分离血浆。然后分别用L型Wako Glu 2(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)和L型Wako TG.H(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)定量血浆中的葡萄糖和甘油三酯。结果如表1所示。
14天给药完成后,测定大鼠的体重。结果如表2所示。
下表中,“pio”和“cpd A”分别表示盐酸吡格列酮和化合物A。表中数字代表平均值±SD(标准偏差)。
表1
表2
血浆葡萄糖(mg/dl) | 血浆甘油三酯(mg/dl) | |
A组(对照) | 352.1±89.0 | 362.9±76.6 |
B组(pio) | 235.0±56.6 | 143.1±33.0 |
C组(cpd A) | 230.6±88.1 | 210.6±125.4 |
D组(pio+cpd A) | 148.5±20.1 | 76.2±14.2 |
体重(g) | |
A组(对照) | 605.4±34.0 |
B组(pio) | 641.9±15.9 |
C组(cpd A) | 595.3±26.0 |
D组(pio+cpd A) | 620.2±24.2 |
如表1所示,盐酸吡格列酮与化合物A联合使用提供优异的降低血浆葡萄糖和血浆甘油三酯的效果。
进而,如表2所示,盐酸吡格列酮与化合物A联合使用意外地提供抑制体重增加的效果。
也就是说,因为B组的体重增加为36.5(641.9-605.4)g,C组的体重增加为-10.1(595.3-605.4)g,所以D组的体重增加预期为26.4(36.5-10.1)g。实际上,D组的体重增加意外地是低的,为14.8(620.2-605.4)g。
工业实用性
与单独的胰岛素致敏剂或任一种化合物[I]至[III]、[V]和[VI]给药相比,本发明的药物组合物具有增强了的降低血糖的作用、降低血脂的作用或降低血液胰岛素的作用。
Claims (24)
1、药物组合物,包含胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
4)式[V]化合物:其中R20代表氢原子或甲基,
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
5)式[VI]化合物:其中R30代表氢原子或甲基,
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
2、根据权利要求1的药物组合物,其中该胰岛素致敏剂是式[IV]化合物:其中R代表烃基或杂环基,它们各自可以被取代;Y代表式-CO-、-CH(OH)-或-NR3-基团,其中R3代表可以被取代的烷基;m是0或1;n是0、1或2;X代表CH或N;A代表化学键或具有1至7个碳原子的二价脂族烃基;Q代表O或S;R1代表氢原子或烷基;环E可以具有另外1至4个取代基,它们可以与R1结合构成一个环;L和M分别代表氢原子或者可以彼此结合构成化学键,或其盐。
3、根据权利要求2的药物组合物,其中该式[IV]化合物或其盐是吡格列酮或其盐。
4、根据权利要求2的药物组合物,其中该式[IV]化合物或其盐是rosiglitazone或其盐。
5、根据权利要求1的药物组合物,它包含吡格列酮或其盐酸盐与2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的组合。
6、根据权利要求1的药物组合物,它包含rosiglitazone或其马来酸盐与2-[3-(7-羧基甲氧基吲哚-3-基)-(2R)-2-丙氨基]-(1R)-1-(3-氯苯基)乙醇的组合。
7、根据权利要求1的药物组合物,它用于预防或治疗糖尿病。
8、根据权利要求7的药物组合物,其中该糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
9、根据权利要求1的药物组合物,它用于预防或治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症。
10、根据权利要求9的药物组合物,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍。
11、抑制戒烟后体重增加的药物组合物,它包含至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
12、抑制停止饮食疗法后体重增加的药物组合物,它包含至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
13、在需要时预防或治疗哺乳动物糖尿病的方法,它包含对所述哺乳动物给以有效量的胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
14、在需要时预防或治疗哺乳动物葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的方法,它包含对所述哺乳动物给以有效量的胰岛素致敏剂与至少一种选自下组的成员的组合:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
15、根据权利要求14的方法,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍。
16、在需要时抑制人戒烟后体重增加的方法,它包含对所述人给以有效量的至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
17、在需要时抑制人停止饮食疗法后体重增加的方法,它包含对所述人给以有效量的至少一种选自下组的成员:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
3)式[III]化合物:其中j代表0至7的整数,
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R18;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
4)式[V]化合物:其中R20代表氢原子或甲基,
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
18、胰岛素致敏剂的用途,用于与至少一种选自下组的成员联合制造治疗糖尿病的药物制剂:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
3)式[III]化合物:其中j代表0至7的整数,
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A,代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
19、至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐,
用于与胰岛素致敏剂联合制造治疗糖尿病的药物制剂。
20、胰岛素致敏剂的用途,用于与至少一种选自下组的成员联合制造治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的药物制剂:1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B,代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐。
21、至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B,代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
5)式[VI]化合物:其中R30代表氢原子或甲基,
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐,
用于与胰岛素致敏剂联合制造治疗葡萄糖耐量减低、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖、饮食过多、高血压、心血管疾病、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病、胰腺炎、肾小球性肾炎、肾小球性硬化、高血压性肾硬化、炎性肠疾病、X综合征、内脏脂肪肥胖综合征或糖尿病并发症的药物制剂。
22、根据权利要求20或21的用途,其中该糖尿病并发症是视网膜病、肾病、神经病、大血管病、糖尿病性高渗性昏迷、感染性疾病、糖尿病性骨质疏松、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听觉下降、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病或外周循环障碍。
23、至少一种选自下组的成员的用途:
1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;3)式[III]化合物:其中j代表0至7的整数,
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
5)式[VI]化合物:其中R30代表氢原子或甲基,
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐,用于制造抑制戒烟后体重增加的药物制剂。
24、至少一种选自下组的成员的用途:1)式[I]化合物:其中R1代表可选被羟基取代的低级烷基、苯磺酰氨基、低级烷基磺酰氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰基、或选自下列(a)至(d)的基团,或者与R2结合构成亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
(a)式-Xa-Ra基团,其中Xa是O、S或NH,Ra是氢原子或低级烷基,其条件是若Xa是S,则Ra是低级烷基,
(b)式-[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb基团,其中Rb是氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基或羧基,Rbb是低级烷氧羰基或羧基,p是0至3的整数,q是0或1,
(c)式-O(CH2)r-Rc基团,其中Rc是低级烷酰基、羟基、氰基、苯基、单-或二-低级烷基氨基羰基或式-P(=O)(ORA)(ORA)基团,其中RA是氢原子或低级烷基,r是1至4的整数,
(d)式-Ya-(CH2)s-Rd基团,其中Ya是NH或S,Rd是羧基或低级烷氧羰基,s是1至4的整数,
R2代表氢原子、卤原子、可选被羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或与上述(b)或(c)相同的基团,或者与R1结合构成上述亚甲二氧基,所述亚甲二氧基可选地被羧基或低级烷氧羰基取代,
R3代表氢原子或低级烷基,
W代表下式基团,它与式[I]中的吲哚环2-或3-位键合:其中R4代表卤原子或卤代低级烷基,R5代表低级烷基,或其盐;2)式[II]化合物:其中R6代表卤原子或卤代低级烷基,R7代表氢原子、低级烷基或卤代低级烷基,R8代表氢原子、卤原子、卤代低级烷基、硝基或氰基,或其盐;
k代表0或1,
t代表0至3的整数,
环A’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R11代表羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、SO2R19、NR18COR19、COR19、NR18SO2R19、NR18CO2R18;或被羟基、硝基、卤素、氰基、NR18R18、SR18、卤代低级烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、NR18COR19、COR19、SO2R19、NR18SO2R19或NR18CO2R18取代的C1-6烷基;
或者R11代表含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;
R12和R13独立地代表氢原子、C1-6烷基、或被羟基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基;
X’代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2O-;
R14和R15独立地代表氢原子、C1-6烷基、卤素、NHR18、OR18、SO2R19或NHSO2R19;
R16代表氢原子或C1-6烷基;
R17代表C1-6烷基、C3-8环烷基或-B’-(R11)j,其中R11和j具有上述相同含义;
环B’代表苯环;萘环;含有1至4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环;与C3-8环烷基环稠合的苯环;与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环;或含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环,它是与含有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环稠合的;
R18代表氢原子;C1-10烷基;C3-8环烷基;被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基;被羟基、卤素、CO2H、C1-6烷氧羰基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或苯基取代的C1-10烷基,该苯基被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代;
R19代表R18、NHR18或NR18,其中R18具有上述相同含义,或其盐;
4)式[V]化合物:其中R20代表氢原子或甲基,
R21代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R22代表氢原子、羟甲基、NHR23、SO2NR24R24’或硝基,
R23代表氢原子、甲基、SO2NR25、甲酰基或CONHR26’,
R25代表低级烷基、苄基或NR24R24’,
R24和R24’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R26’代表氢原子或低级烷基,
R26代表氢原子或低级烷基,
na是1或2,
Xb代表仲氮原子、O或S,
若na是1,则R27或R28之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若na是2,则R28是氢原子,R27是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*1代表不对称碳原子,
若R26和R28分别不是氢原子,则*2和*3代表不对称碳原子,或其盐;
和
5)式[VI]化合物:其中R30代表氢原子或甲基,
R31代表氢原子、卤原子、羟基、苄氧基、氨基或羟甲基,
R32代表氢原子、羟甲基、NHR33、SO2NR34R34’或硝基,
R33代表氢原子、甲基、SO2NR35、甲酰基或CONHR36’,
R35代表低级烷基、苄基或NR34R34’,
R34和R34’是相同或不同的,代表氢原子、低级烷基或苄基,
R36’代表氢原子或低级烷基,
R36代表氢原子或低级烷基,
Xc代表仲氮原子、O、S或亚甲基,
若Xc是仲氮原子、O或S,则R39是氢原子,R37或R38之一是氢原子,另一个是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
若Xc是亚甲基,则R37和R38都是氢原子,R39是氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基,
*4代表不对称碳原子,
若R36是低级烷基,则*5代表不对称碳原子,或其盐,
用于制造抑制停止饮食疗法后体重增加的药物制剂。
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