KR20050010512A - 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류 - Google Patents

인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류 Download PDF

Info

Publication number
KR20050010512A
KR20050010512A KR10-2004-7020189A KR20047020189A KR20050010512A KR 20050010512 A KR20050010512 A KR 20050010512A KR 20047020189 A KR20047020189 A KR 20047020189A KR 20050010512 A KR20050010512 A KR 20050010512A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
formula
unsubstituted
mmol
Prior art date
Application number
KR10-2004-7020189A
Other languages
English (en)
Inventor
우에노요시히데
노구치츠요시
히로타고타로
사와다노부유키
우메조메다카시
Original Assignee
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR20050010512A publication Critical patent/KR20050010512A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

식 (Ⅰ):
[식 중 W 는 Q 상의 결합 가능한 위치에 결합하는 하기 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기를 나타낸다:
Q 는 W 와 함께 식: -C(W)=C(R3A)-N(R3)- 로 표시되는 기 등을, R3A는 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 저급 알킬기를, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환할 수도 있는 저급 알킬기를, R1은 치환 혹은 무치환의 저급 알킬기 등을, R2는 수소원자 등을, R3은 수소원자 등을, Ar 은 페닐기 등을 나타낸다]
로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염은 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고, 비만증 등의 치료제로서 유용한 화합물이다.

Description

인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류{INDOLE, INDAZOLE AND BENZAZOLE DERIVATIVES}
교감 신경의 β-아드레날린 수용체에는 β1, β2 및 β3 로서 분류되는 3 종류의 서브타입이 존재하고, 그것들은 특정한 생체내 조직에 분포하여 각각이 특유의 기능을 갖는 것으로 알려져 있다.
예를 들어, β1-아드레날린 수용체는 주로 심장에 존재하며, 당해 수용체를 통한 자극은 심박수의 증가, 심수축력의 증강을 야기한다. β2-아드레날린 수용체는 주로 혈관, 기관지 및 자궁의 평활근에 존재하며, 당해 수용체를 통한 자극은 각각 혈관 및 기관지의 확장 및 자궁 수축의 억제를 초래한다. 또, β3-아드레날린 수용체는 주로 지방세포, 담낭 및 장관에 존재하며, 그 외에 뇌, 간장, 위, 전립선 등에도 존재한다고 알려져 있고, 당해 수용체를 통한 자극에 의해 지방의 분해항진 작용, 장관 운동의 억제 작용, 글루코오스의 수용 촉진 작용, 항울 작용 등이 야기되는 것이 보고되어 있다.
또한, 최근 인간 방광에도 주로 β3-아드레날린 수용체가 존재하며, β3-아드레날린 수용체 자극약에 의해 인간의 방광이 이완되는 것이 보고되어 있다.
지금까지 많은 β1-아드레날린 수용체 자극약 및 β2-아드레날린 수용체 자극약이 개발되어 있으며, 강심제, 기관지 확장제 및 절박류ㆍ조산방지제 등으로서 의료에 제공되고 있다.
한편, β3-아드레날린 수용체 자극약은, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동 항진에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서의 유용성이 발견되어 있다. 현재 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발을 향해 활발히 연구 개발되어 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 화합물이 알려져 있지만 (예를 들어, 일본 공개특허공보 평11-255743호 참조), β3-아드레날린 수용체 자극약으로서 시판되기까지에는 이르지 않았다.
그 때문에, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발이 크게 요망되고 있다.
보다 바람직하게는, β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가짐으로써 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 기인하는, 예를 들어 심계항진, 손가락의 떨림 (thrill) 등의 부작용이 감약된 보다 선택성이 높은 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약, 보다 바람직하게는 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비하여 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가짐으로써 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 기인하는, 예를 들어 심계항진, 손가락의 떨림 등의 부작용이 감약된 보다 선택성이 높은 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류 및 그 약학적으로 허용되는 염이 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명자들은 또한, 본 발명의 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 β3-아드레날린 수용체 자극약 중에서도 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용이 적은 화합물로서 하기 [2] 의 화합물을 발견하였다. 이하 설명한다.
발명자들은 일본 공개특허공보 평11-255743호에 기재된 식:
으로 나타내는 화합물이, 일반적으로 사용되는 β1 및 β2-아드레날린 수용체 평가계 (예를 들어 본원 시험예 1 에 기재된 방법) 에서는 β1 및 β2-아드레날린 수용체 자극작용이 보이지 않지만, 조직을 사용한 평가계 (예를 들어 본원 시험예 2 에 기재된 방법) 에서는 자극작용을 나타내는 것을 발견하였다. 이것은, 세포계와 조직을 사용한 검토 결과의 괴리로서 세니트 (Sennitt) 등도 지적하고 있는 문제이다 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 285권, 1084∼1095페이지, (1998년)).
여기서 본원 발명자들은 더욱 검토한 결과, 하기 [2] 의 R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고, 여기서 X 가 식: -O- 또는 -S- 로 나타내는 기이고, 또한 R1e가 식: -CR1fR1g- 로 나타내는 기 (R1f및 R1g는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 아르알킬기를 나타내거나, 그것들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어 치환 또는 무치환의 시클로알칸환을 형성한다. 단, R1f및 R1g가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 인 화합물이, 같은 부분 구조에서 상기 일본 공개특허공보 평11-255743호에 기재된 화합물과 같이 R1f및 R1g가 동시에 수소원자인 화합물과 비교하여 조직을 사용한 평가계에서도 β1 및 β2-아드레날린 수용체 자극작용이 낮은 것을 발견하였다.
이상으로부터, 특히 하기 [2] 의 화합물은 β1 및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용이 낮기 때문에 상기 심계항진, 손가락의 떨림 등의 부작용이 감약된, 의약으로서 우수한 화합물인 것을 알 수 있다.
본 발명은, 하기의 것에 관한 것이다.
[1] 식 (Ⅰ):
[식 중 W 는 Q 상의 결합 가능한 위치에 결합하는 하기 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기를 나타내며:
Q 는 W 와 함께 식: -C(W)=C(R3A)-N(R3)-, -C(R3A)=C(W)-N(R3)-, -C(R3A)=C(R3B)-N(W)-, -C(W)=N-N(R3)-, -C(R3A)=N-N(W)-, -N=C(W)-N(R3)-, -N=C(R3A)-N(W)-, -C(W)=N-O-, 또는 -C(W)=N-S- 로 나타내는 기를 나타내며;
R3A및 R3B는 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타내며;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내며;
R1은 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 또는 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b, -X-R1e-C(=O)OR1a또는 -X-R1d로 나타내는 기를 나타내고 (식 중 X 는 단결합 또는 식:-O-, -S-, -N(R1c)-, -N(R1c)C(=O)-, -C(=O)N(R1c)-, -N(R1c)SO2-, -SO2N(R1c)-, 또는 -C(=O)NHSO2- 로 나타내는 기를 나타내고, R1e는 단결합 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬렌기를 나타내고, R1a, R1b및 R1c는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 아르알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 무치환의 헤테로환기를 나타내지만, R1a및 R1b가 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어, 환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기를 형성하고 있어도 되고 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 치환되어 있어도 된다), R1d는 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 페닐기, 또는 치환 또는 무치환의 시클로알킬기 (당해 시클로알킬기의 -CH2- 기는 1 또는 복수, 동일하거나 다르고, 식: -O- 또는 -N(R1a)- 로 나타내는 기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다),
R2는 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 저급 알케닐기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기를 나타내거나 또는
R1과 R2가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 형성하고, 그 메틸렌디옥시기는카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되고,
R3은 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 로 나타내는 2가의 기를 나타내며 (단, 상기 식의 카르보닐기측의 결합수가 식 (Ⅰ) 의 화합물의 R3이 결합하는 원자에 결합한다);
Ar 은 이하의 식 (Ⅸ), 식 (Ⅹ) 또는 식 (XⅢ) 로 나타내는 기를 나타낸다; 식 (Ⅸ) 의 기:
R8은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환 또는 무치환의 벤질옥시기, 수산기, 니트로기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬술포닐기, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬티오기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬술피닐기, 메르캅토기, 시아노기, 아미노기, 치환 또는 무치환의 저급 알카노일아미노기, 치환 또는 무치환의 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬술포닐아미노기, 또는 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐아미노기를 나타내며;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 수산기, 아미노기 또는 치환 또는 무치환의 모노 또는 디 저급 알킬아미노기를 나타내거나, 또는
R8, R9및 R10중 2개가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 형성하고, 그 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되고, 또는
R8, R9및 R10중 2개가 일체가 되어 식: -NR8aC(=O)CR8b=CR8c- 로 나타내는 기(R8a, R8b및 R8c는 동일하거나 다르고 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타낸다) 를 형성해도 되며;
단, R1이 식: -O-CH2-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고, 또한 R4, R5, R9및 R10이 함께 수소원자인 경우, R8은 3위로 치환한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기는 아니다);
식 (Ⅹ) 의 기:
(식 중 Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
R11은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 식: -SO2R14또는 식: -NR15R16으로 나타내는 기 (식 중 R14는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 페닐기, 치환 또는 무치환의 아르알킬기를, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 또는 치환 또는 무치환의 벤질기를 나타낸다) 를 나타내고,
R12는 산소원자, 황원자 또는 H2를 나타내고,
R13은 산소원자 또는 H2를 나타내고,
nn 및 mm 은 각각 0 또는 1 을 나타낸다);
, 또는 식 (XⅢ) 로 나타내는 기:
(식 중 R17은 수소원자, 할로겐원자, 또는 시아노기를 나타낸다) 로 나타내는 기] 로 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[2] R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이거나 또는 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 으로 나타내는 2가의 기를 나타내고 (여기서 X 가 식: -O- 또는 -S- 로 나타내는 기이고, 또한 R1e가 식: -CR1fR1g- 로 나타내는 기 (R1f및 R1g는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 아르알킬기를 나타내거나, 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어 치환 또는 무치환의 시클로알칸환을 형성하며, 단, R1f및 R1g가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 인, [1] 에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[3] 식 (Ⅰ'):
[식 중 R1, R2, R3, R3A및 W 는 [1] 과 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[4] R1이 식 (Ⅰ') 로 나타내는 화합물의 인돌환의 5, 6 또는 7위에 결합하고 있고, R2가 수소원자인, [3] 에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[5] R2가 수소원자 이외의 기이고, R1또는 R2중 하나가 식 (Ⅰ') 로 나타내는 화합물의 인돌환의 6위에 결합하고 있고, 다른 하나가 7위에 결합하고 있는,[3] 에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[6] Ar 이 하기의 치환기군:
(식 중 n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다)
에서 선택되는 기인, [1] - [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[7] R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고,
X 가 단결합 또는 식: -O- 로 나타내는 기이고,
R1a및 존재하는 경우에는 R1b가 각각 독립적으로
(ⅰ) 수소원자,
(ⅱ) 무치환의 저급 알킬기,
(ⅲ) 1 또는 동일하거나 다르고 복수의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬기로서, 당해 치환기는 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 수산기, 알콕시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 카르바모일기, 인돌릴기, 구아니디노기 및 이미다졸릴기, 그리고 수산기로 치환되어 있어도 되는 페닐기에서 선택되거나, 또는
(ⅳ) R1a및 R1b가, 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 형성하는 환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 된다),
인, [1] - [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[8] R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b로 나타내는 기이고, 당해 식 중의 식: NR1aR1b로 나타내는 기가, N 말단에서 상기 식 중 카르보닐기와 결합한 아미노산 또는 아미노산에스테르잔기이고, R1a및 R1b가 환을 형성하지 않고 있는 경우에는 N 말단의 질소원자 상에 R1a가 결합한 기이고,
X 및 R1e가 단결합인,
[7] 에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[9] R1이 식: -C(=O)NR1aR1b로 나타내는 기이고,
R1a및 R1b가 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기이거나 또는 R1a및 R1b가 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 환 중에 식:-O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 형성하고 있고,
R2가 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 수산기 또는 저급 알콕시기이고,
R4및 R5가 함께 수소원자이고,
Ar 이 식 (XⅥ):
(식 중 R18은 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 로 나타내는 기인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[10] R1이 식: -X-CR1fR1g-C(=O)OR1a로 나타내는 기인, [2] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[11] X 가 식: -O- 으로 나타내는 기인, [2] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[12] Q 가 W 와 함께 식: -C(W)=C(R3A)-N(R3)- 또는 -C(R3A)=C(W)-N(R3)- 로 나타내는 기를 나타내는, [1], [2], [6] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
[13] [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
[14] [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료제.
[15] 치료가 필요한 환자에게 [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료방법.
[16] [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의, 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료제의 제조를 위한 용도.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하, 본 명세서에서 사용되는 용어에 대하여 상세하게 설명한다. 또, 별도로 지시가 없는 한 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 치환기의 일부인 경우에도 해당한다.
"치환벤젠', "치환페닐기" 및 "치환아릴기"의 치환기는 1개 또는 복수개 치환되어 있어도 되고, 그와 같은 치환기로는, 예를 들어 할로겐원자, C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C1∼C8 알콕시기, 수산기, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 식: -S(O)p(C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기, 카르복실기, C1∼C8 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아미도기, 치환 또는 무치환의 우레아기, 치환 또는 무치환의 술폰아미도기, 식: -C(O)NHSO2(C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기 등을 들 수 있다 (상기 식에 있어서 p 는 0, 1 또는 2 이다. 이하 동일).
"아릴기"로는, 예를 들어 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등의 탄소원자수 10 이하의 아릴기를 들 수 있다.
"아르알킬기" 의 아릴부분으로는, 예를 들어 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등의 탄소원자수 10 이하의 아릴기를, 알킬부분으로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등의 탄소원자수 5 이하의 알킬기를 들 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 예를 들어 벤질기, 1- 또는 2-페네틸기 등을 들 수 있다.
"치환아르알킬기"의 치환기는, 아릴부분 및/또는 알킬부분에 1개 또는 복수개 치환되어 있어도 되고, 그와 같은 치환기로는, 예를 들어 할로겐원자, C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C1∼C8 알콕시기, 수산기, 니트로기, 메르캅토기, 식: -S(O)p(C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기, 카르복실기, C1∼C8 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아미도기, 치환 또는 무치환의 우레아기, 치환 또는 무치환의 술폰아미도기, 식: -C(O)NHSO2(C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기 등을 들 수 있다.
"알킬기"에는 "저급 알킬기" 가 포함된다. "저급 알킬기" 로는, 별다른 지적이 없는 한 C1∼C8 의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 기, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 더 고급인 동족체와 이성체를 들 수 있다.
"치환알킬기", "치환알케닐기" 및 "치환알킬렌기"의 치환기는 1개 또는 복수 개 치환되어 있어도 되고, 그와 같은 치환기로는, 예를 들어 할로겐원자, C1∼C8 알콕시기, C1∼C8 알콕시카르보닐옥시기, C3∼C8 시클로알킬옥시카르보닐옥시기, 수산기, 메르캅토기, 식: -S(O)p (C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기, C3∼C8 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 카르복실기, C1∼C8 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 치환 또는 무치환의 헤테로환기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 옥소기 등의 기를 들 수 있다.
"알케닐기"에는 "저급 알케닐기" 가 포함된다. "저급 알케닐기" 로는, 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 2-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등의 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐기를 들 수 있다.
"알킬렌기" 에는 "저급 알킬렌기" 가 포함된다. "저급 알킬렌기" 로는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등의 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬렌기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알콕시기"로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 산소원자가 1개 결합된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알킬티오기" 로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 황원자가 1개 결합된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알킬술피닐기" 로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -SO- 로 나타내는 기가 1개 결합된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알킬술포닐기" 로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -SO2- 로 나타내는 기가 1개 결합된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알콕시카르보닐기" 로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -OC(=0)- 로 나타내는 기의 산소원자측이 결합한 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알카노일기"로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -C(=0)- 로 나타내는 기가 1개 결합된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알카노일아미노기"로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -NHC(=O)- 로 나타내는 기의 탄소원자측이 결합되고, 그리고 질소원자 상에 C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 헤테로환기 등이 치환되어 있어도 되는 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알킬아미노카르보닐기"로는, 치환 또는 무치환의 알킬기의 결합부위에 식: -C(=O)NH- 로 나타내는 기의 질소원자측이 결합하고, 그리고 질소원자 상에 C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 헤테로환기 등이 치환되어 있어도 되는 기를 들 수 있다.
"할로겐원자"로는, 염소원자, 브롬원자, 불소원자 및 요오드원자를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 모노 또는 디 저급 알킬아미노기"로는, 아미노기의 수소가 하나 또는 양방이 독립하여 치환 또는 무치환의 알킬기로 치환된 기를 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 아미도기"는, -NR19COR20으로 나타내는 기이고, R19로는 수소원자, C1∼C8 알킬 등을 들 수 있고, R20으로는 C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 헤테로환기 등을 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 술폰아미도기"는 -NR21SO2R22로 나타내는 기이고, R21로는 수소원자, C1∼C8 알킬 등을 들 수 있고, R22로는 C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 헤테로환기 등을 들 수 있다.
"치환 또는 무치환의 알킬술포닐아미노기"는 -NR23SO2R24로 나타내는 기이고, R23으로는 C1∼C8 할로알킬기, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기, 아르알킬기, 헤테로환기 등을 들 수 있고, R24로는 C1∼C8 알킬기 등을 들 수 있다.
"치환아미노기" 는, 아미노기의 수소원자의 하나 또는 일방이 독립하여, 예를 들어 C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C1∼C8 알콕시기, 수산기 등의 기로 치환된 아미노기를 의미한다.
시클로알킬기로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 3∼8원환 시클로알킬기를 들 수 있다.
-CR1fR1g- 로 나타내는 기의 R1f및 R1g가 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어 형성하는 시클로알칸환으로는, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등의 3∼8원환 시클로알칸환으로부터 동일 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 결합수로 변한 것을 들 수 있다.
"치환시클로알킬기" 및 "치환시클로알칸환" 의 치환기는 1개 또는 복수개 치환되어 있어도 되고, 치환기로는 알킬기, 아르알킬기 외에 상기 「치환알킬기」의 치환기와 동일한 기를 들 수 있다.
"헤테로환" 으로는, 5원환 또는 6원환의 방향족 헤테로환 또는 포화 또는 불포화 지방족 헤테로환을 들 수 있고, 예를 들어 피리딘환, 이미다졸환, 피라진환, 피리미딘환, 피리다진환, 티아졸환, 이소티아졸환, 이소티아졸린환, 옥사졸환, 이속사졸환, 이소옥사졸린환, 푸란환, 티오펜환, 피롤환, 피린환, 피롤리딘환, 피라졸린환, 이미다졸린환, 테트라히드로피란환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로티오펜환, 피롤리딘환, 피페리딘환 등의, 질소, 산소, 황원자에서 선택된 1∼4개의 헤테로원자와 탄소원자로 구성되는 5원환 또는 6원환 헤테로환을 들 수 있다.
"헤테로환" 의 치환기로는, 예를 들어 할로겐원자, C1∼C8 알킬기, C2∼C8 알케닐기, C1∼C8 알콕시기, 수산기, 메르캅토기, 식: -S(O)p(C1∼C8 알킬) 로 나타내는 기, 카르복실기, C1∼C8 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기, 아르알킬기나, 치환가능하다면 옥소기 등의 치환기를 들 수 있고, 독립하여 1∼2개 선택된다.
"헤테로환기" 로는, 상기 "헤테로환"의 수소원자가 결합수로 변한 것을 의미하고, "헤테로환기" 의 치환기로는 상기 "헤테로환"의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기로서 구체적으로는, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라디닐, 모르폴리노 등을 들 수 있다.
환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기의 치환기로서는 상기 「헤테로환」의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
"아미노산잔기"는, 아미노산의 N 말단의 수소원자가 결합수로 변한 기를 의미한다. "아미노산에스테르잔기"는, 아미노산잔기의 카르복실기 (복수 있는 경우에는 적어도 1개) 의 수소원자가 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기로 치환된 기를들 수 있다.
인돌릴기로는 1-인돌릴기 및 2-인돌릴기를 들 수 있다.
이미다졸릴기로는 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 및 5-이미다졸릴기를 들 수 있다.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 R1이 식: -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기인 경우, 보다 구체적으로는 다음 식으로 나타내는 기를 들 수 있다:
(식 중 Rb는 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기, Rbb는 치환 또는 무치환의 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기, m 은 0-3 의 정수이다) 로 나타내는 기.
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 R1이 식: -X-R1d로 나타내는 기인 경우, 보다 구체적으로는 식: -O(CH2)p-Rc로 나타내는 기
(식 중 Rc는 치환 또는 무치환의 저급 알카노일기, 수산기, 시아노기, 치환 또는 무치환의 페닐기, 치환 또는 무치환의 헤테로환기, 치환 또는 무치환의 모노또는 디 저급 알킬아미노카르보닐기, 또는 하기 식 (Ⅴa):
(식 중 RA는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 기를 나타내고, p 는 1-4 의 정수를 나타낸다) 를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하에 서술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 a):
본 발명 화합물 중 식 (Ⅷ) 에서의 치환기 R4및 R5가 수소원자인 화합물, 즉, 하기 식 (Ⅰ-a):
[식 중 R1, R2, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Q 는, 식: ArCH(OH)CH2NHCR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는화합물은, 하기 식 (XⅦ):
[식 중 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 하기 식 (XⅧ):
[식 중 R1, R2, R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Q 는, 식: H2NCR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매 하에서 실시된다. 사용하는 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절히 선택되어야 하며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올과 같은 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 벤젠, 벤톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
또, 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물이 염산염, 브롬수소산염 등의 무기산염 및 옥살산염, 말레산염, 푸말산염 등의 유기용매와 같은 산부가염의 형태인 경우에는 본 발명은 염기의 존재 하에 실시된다.
염기의 구체예로는, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 중탄산알칼리금속염, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산알칼리금속염, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기를 들 수 있다.
반응온도는 사용하는 원료 화합물의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 100℃ 이다.
본 제법에 있어서, 원료 화합물인 식 (XⅦ) 로 나타내는 화합물 및 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물이 부제탄소를 갖고 있는 경우, 그 부제탄소에 관한 입체배치는 생성물인 식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물에서 유지되고 있다. 즉, 예를 들어 R 체인 식 (XⅦ) 로 나타내는 화합물과 R 체인 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물로부터는 (R,R) 의 입체배치를 갖는 본발명 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식 (XⅦ) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체는, 문헌에 기재된 방법 (예를 들어 Bloom, J.D 등의 방법 (J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992)), 또는 Eliel, E.L. 및 Delmonte, D.W. 의 방법 (J. Org. Chem., 21, 596-597 (1956))) 에 준하여 제조할 수 있다.
상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체는, 문헌에 기재된 방법 (예를 들어 Repke, D.B. 및 Ferguson, W.J. 의 방법 (J. Heterocycl. Chem., 13, 775-778 (1976))) 에 준하여 제조할 수 있다.
상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 원료 화합물은, 문헌 (예를 들어 J. 0rg. Chem., 25, 1548-1558 (1960)) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한 예를 들어, 상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 원료 화합물 중 하기 부분 구조 W':
[식 중 R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 부분이 인돌환, 인다졸환의 3위에 결합하고 있는 화합물은, 문헌 (예를 들어 J. Org. Chem., 51, 4294-4295 (1986), Tetrahedron Lett., 41, 4363-4366 (2000) 등) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또, 상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 원료 화합물 중 부분 구조 W' 가 인돌환의 1위, 벤즈이미다졸환의 1위 또는 3위 및 인다졸환의 1위에 결합하고 있는 화합물은 문헌 (예를 들어 J. Med. Chem., 40, 2003-2010 (1997), Aust. J. Chem, 46, 1177-1191 (1993) 등) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또, 상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 원료 화합물 중 부분 구조 W' 가 인돌환의 2위에 결합하고 있는 화합물은, 문헌 (예를 들어 J. Heterocyclic. Chem., 36, 921-926 (1999) 등) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제법 (b):
제법 (a) 의 다른 방법으로서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 하기식 (XIX)
[식 중 R4, R5및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, A 는 수산기의 보호기를 나타내고, B 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, *1 은 부제탄소원자를 의미한다]
로 나타내는 화합물과 상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 보호기 A를 탈보호함으로써 얻어진다.
수산기의 보호기로서, 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어 통상 용이하게, 또한 선택적으로 탈보호할 수 있는 보호기로서 벤질기 또는 tert-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다. 이들 수산기의 보호기의 도입시에는 공지된 방법이 사용되지만, 예를 들어 벤질기의 도입에서는 디메틸포름아미드 등의 용매 중 탄산칼륨 존재하 1 내지 2배몰의 브롬화벤질과 1.1배몰의 요오드화나트륨을 가하여 실온에서 반응시킨다. 또한, 트리에틸실릴기의 도입은 피리딘 등의 용매 중 1.2 내지 2배몰의 염화트리에틸실릴 등의 실릴화제와 0℃ 내지 30℃ 에서 1 내지 3시간 반응시키는 방법을 들 수 있다.
식 (XIX) 로 나타내는 화합물과 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물의 커플링 반응은, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 극성용매 중 식 (XIX) 로 나타내는 화합물에 대하여 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물을 1 내지 1.5배몰 사용하여, 프로톤의 트랩제로서의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민의 존재 하, 실온으로부터 90℃ 에서, 바람직하게는 60℃ 에서 5 내지 10시간 가열한다. 탈보호의 조건으로서, 보호기 A 가 벤질기인 경우에는, 통상 팔라듐이나 니켈 등의 촉매를 사용하고, 메탄올 등의 용매 중 수소첨가반응에 탈보호할 수 있다. 보호기 A 가 벤질기 또는 메틸기 등인 경우는, 통상 염화메틸렌 등의 용매 속에서 3브롬화붕소 등의 루이스산으로 처리하여 탈보호할 수 있다. 보호기 A 가 트리에틸실릴기 등인 경우는, 통상 테트라히드로푸란 중 아세트산과 3 내지 5배몰의 테트라부틸암모늄플루오라이드를 가하여 실온에서 30분 내지 5시간 처리함으로써 탈보호할 수 있다.
식 (XIX) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 식 (XX)
[식 중 R4, R5, Ar 및 B 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 하기의 방법 등에 의해 환원하고, 이어서 수산기를 보호하여 얻어진다.
즉, 식 (XX) 으로 나타내는 화합물의 환원은 얻고자 하는 식 (XIX) 으로 나타내는 화합물의 수산기의 입체 (*1) 가 라세미인 경우는, 보란이나 수소화붕소나트륨 등의 환원제에 의해 환원함으로써 얻어진다. 반응은 통상 디에틸에테르,테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 속에서 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도 범위에서 실시된다.
또, 식 (XIX) 에서의 *1 에 대하여, R 또는 S 의 광학 이성체를 얻고자 하는 경우에는 식:
등의 키랄 보조제를 사용하여 실시하며, 예를 들어 식 (XX) 으로 나타내는 화합물을 상기 2개의 키랄 보조제 중 어느 하나의 존재 하, 보란으로 환원함으로써 얻어진다. 상기 환원반응은, 테트라히드로푸란 등의 용매 속에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들의 키랄 보조제의 조제 및 그 반응은 문헌 (예를 들어 E.J. Corey) 등, J. Org. Chem. 56권, 442페이지, 1991년) 에 따라 실시하면 된다.
식 (XX) 으로 나타내는 화합물을 환원한 후, 브롬원자 (브롬체) 로부터 요오드원자로 치환할 필요가 있는 경우에는, 상기 서술한 환원하여 얻어진 화합물을 다시 아세톤 등의 용매 중 브롬체에 대하여 3 내지 10배몰의 요오화나트륨 등의 요오드화제와 환류 온도에서 1 내지 3시간 가열하는 방법을 들 수 있다.
그 후, 다시 상기 서술한 수산기의 보호 방법에 의해 수산기를 트리에틸실릴기 등의 보호기로 보호함으로써, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
식 (XX) 으로 나타내는 화합물은, 문헌 (예를 들어, A. A. Larsen 등, J. Med. Chem. 1967년, 10권, 462페이지 또는 C. Kaiser 등, J. Med. Chem. 1974년,17권, 49페이지) 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
제법 (c):
제법 (a) 및 제법 (b) 의 다른 방법으로서, 본 발명 화합물 중 식 (Ⅰ) 에서의 치환기 R7이 수소원자인 화합물, 즉, 하기 식 (Ⅰ-c):
[식 중 R1, R2, R4, R5, R6및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Q 는 식: ArCH(OH)CR4(R5)NHCH(R6)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 Q 는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물은, 하기 식 (XXⅡ):
[식 중 R4, R5및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 하기 식 (XXⅢ):
[식 중 R1, R2, R3및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Q 는,
식: R6C(=O)CH2- 으로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물과 환원조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 제법에서의 "환원조건 하에 반응시키는" 방법으로는, 카르보닐기에 영향을 미치지 않고 반응 도중에 형성되는 이민부분만 환원할 수 있는 환원제의 존재 하 또는 접촉환원촉매의 존재 하에 식 (XXⅡ) 로 나타내는 화합물과 식 (XXⅢ) 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 들 수 있다.
여기에서 사용되는 환원제로는, 예를 들어 수소화시아노붕소나트륨을 들 수 있고, 접촉환원촉매로는 예를 들어 팔라듐, 산화백금 등이 사용된다.
본 반응은 환원제 또는 접촉환원촉매의 존재 하에서 적당한 용매 속에서 실시된다. 용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류가 적합하다. 반응온도는, 환원제를 사용할 때는 통상 약 20∼약 80℃ 의 범위에서 선택되며, 접촉환원촉매를 사용할 때는 통상 약 10℃∼약 25℃ 의 범위이다.
출발원료로서 사용되는 식 (XXⅡ) 로 나타내는 화합물은, 시판되는 에난티오머 혼합물을 통상적인 방법에 따라 광학분할하거나 문헌에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어 J. Med. Chem., 20권, 7호, 978∼981페이지 (1977년)).
또, 출발원료로서 사용되는 식 (XXⅢ) 으로 나타내는 화합물은, 문헌에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, J. Org. Chem., 55권, 4호, 1390∼1394페이지 (1990년), Chem. Pharm. Bull., 45권, 5호, 932∼935페이지 (1997년), Heterocycles, 32권, 10호, 1923-1931페이지 (1991년)).
제법(d):
제법 (a), 제법 (b) 및 제법 (c) 의 다른 방법으로서, 식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물은, 하기 식 (XXⅣ):
[식 중 R1, R2, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는, 식: ArCH(OH)C(=O)NHCR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
본 제법은, 용매 중 환원제의 존재 하에 실시된다. 여기서 사용할 수 있는 환원제로는, 예를 들어 디보란, 수소화알루미늄리튬 및 그 알콕시 착물 또는 천이금속염, 염화알루미늄, 3불화붕소, 옥시염화인 또는 카르복시산 (예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산) 을 첨가한 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디그라임과 같은 에테르류를 들 수 있다. 반응온도는 환원제의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 약 0℃ 내지 약 160℃ 이다.
본 제법에 있어서, 원료 화합물인 식 (XXⅣ) 로 나타내는 부제탄소에 대한 입체배치는 생성물에서 유지되고 있다.
상기 반응의 원료인 식 (XXⅣ) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기 식 (XXⅤ):
[식 중 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (XXⅤ) 로 나타내는 화합물과 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물의 반응은, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디숙신산이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스폰산 무수물과 같은 축합제의 존재 하에 실시할 수 있다. 축합제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염을 사용하는 경우에는, N-히드록시숙신산이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 첨가하여 반응시켜도 된다.
본 반응은 적당한 용매 속에서 실시된다. 용매로는, 예를 들어 제법 (a) 에서 서술한 용매를 들 수 있다. 또, 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물은 제법 (a)에서 서술한 것과 같이 산부가염의 형태로도 사용할 수 있고, 이 경우의 반응은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기의 존재 하에서 실시된다. 반응온도는 통상 약 20℃ 내지 약 50℃ 이다.
식 (XXⅤ) 로 나타내는 화합물 및 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물에서의 부제탄소에 대한 입체배치는, 생성물 (식 (XXⅣ) 로 나타내는 화합물) 에서 유지되고 있다.
식 (XXⅤ) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체는, 문헌 (예를 들어 Collet, A. 및 Jacques, J. 의 방법 (Bull. Soc. Chim. France, 3330-3334 (1973))) 에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
상기 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물의 광학 활성체는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평63-22559호에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제법 (e):
제법 (a), 제법 (b), 제법 (c) 및 제법 (d) 의 다른 방법으로서, 식 (Ⅰ-a) 로 나타내는 화합물은, 하기 식 (XXⅥ):
[식 중 R1, R2, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는, 식: ArCH(OH)CR4(R5)NHC(=O)CH2- 으로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.
본 제법은, 용매 중 환원제의 존재 하에 실시된다. 여기에서 사용할 수 있는 환원제로는, 예를 들어 디보란, 수소화알루미늄리튬 및 그 알콕시 착물 또는 천이금속염, 염화알루미늄, 3불화붕소, 옥시염화인 또는 카르복시산 (예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산) 을 첨가한 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 디글라임과 같은 에테르류를 들 수 있다. 반응온도는 환원제의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 약 0℃ 내지 약 160℃ 이다.
본 제법에 있어서, 원료 화합물인 식 (XXⅣ) 로 나타내는 부제탄소에 대한 입체배치는 생성물에서 유지되고 있다.
상기 반응의 원료인 식 (XXⅥ) 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기 식(XXⅦ):
[식 중 R1및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는, 식: HOC(=O)CH2- 으로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 화합물을 상기 식 (XXⅡ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 (XXⅦ) 로 나타내는 화합물과 식 (XXⅡ) 으로 나타내는 화합물의 반응은, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, N,N'-카르보디이미다졸, N,N'-카르보닐디숙신산이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스핀산 무수물과 같은 축합제의 존재 하에 실시할 수 있다. 축합제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 사용하는 경우에는, N-히드록시숙신산이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 첨가하여 반응시켜도 된다.
본 반응은 적당한 용매 속에서 실시된다. 용매로는, 예를 들어 제법 (a)에서 서술한 용매를 들 수 있다. 또, 식 (XⅧ) 로 나타내는 화합물은 제법 (a)에서 서술한 것과 같이 산부가염의 형태로도 사용할 수 있다. 이 경우의 반응은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기의 존재 하에서 실시된다. 반응온도는 통상 약 20℃ 내지 약 50℃ 이다.
식 (XXⅦ) 로 나타내는 화합물 및 식 (XXⅡ) 로 나타내는 화합물에서의 부제탄소에 대한 입체배치는, 생성물 (식 (XXⅥ) 으로 나타내는 화합물) 에서 유지되고 있다.
식 (XXⅤ) 로 나타내는 화합물 중, 하기 부분 구조 W":
로 나타내는 부분이 인돌환, 벤즈이속사졸환의 3위에 결합하고 있는 화합물은 문헌(예를 들어 J. Biological Chemistry, 23, 12685-12689 (1985), J. Heterocycl. Chem., 6, 279-283 (1969)) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또, 상기 식 (XXⅤ) 로 나타내는 원료 화합물 중 부분 구조 W" 가 벤즈이미다졸환의 2위에 결합하고 있는 화합물은 문헌 (예를 들어 Bull. Soc. Chim. Belg, 100, 277-286 (1991) 등) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또, 상기 식 (XXⅤ) 로 나타내는 원료 화합물 중 부분 구조 W" 가 벤즈이소티아졸환의 3위에 결합하고 있는 화합물은 문헌 (예를 들어 J. Chem. Soc. Perkin Trans1, 3006 (1972) 등) 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제법 (f):
본 발명 화합물 중 R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고, X 가 식: -O- 또는 -S- 로 나타내는 기인 화합물은 하기 식 (XXⅦ):
[식 중 A1은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, A2는 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, X, R2, R4, R5, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는 식: ArCH(OA1)CR4(R5)NA2CR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을, 식:YR1e-C(=O)NR1aR1b또는 YR1e-C(=O)OR1a(식 중 Y 는 알코올 반응성 잔기를 의미하고, R1e, R1a, R1b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
"알코올 반응성 잔기" 로는, 예를 들어 할로겐원자, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 등의 저급 알킬술포닐옥시기 및 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
"수산기의 보호기" 로서 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 통상 용이하게 또한 선택적으로 탈보호할 수 있는 보호기로서 벤질기, t-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기 등을 들 수 있다.
"아미노기의 보호기" 로는, 통상 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 프탈이미드기, p-톨루엔술포닐기, 벤젠술포닐기, 메탄술포닐기 및 벤질기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐기이다.
반응온도는 사용하는 원료 화합물의 종류에 따라 다르지만, 통상 약 50℃∼약 200℃ 이다. 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류,아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논을 들 수 있고, 이들 용매는 각각 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용된다.
본 반응은 염기의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하고, 염기의 구체예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산알칼리, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기를 들 수 있다. 또한 Y 가 염소 또는 브롬인 화합물을 사용할 때에는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등의 알칼리금속 요오드화물 및 염화테트라n-부틸암모늄 등의 할로겐화테트라알킬암모늄을 첨가하면 반응은 원활하게 진행한다.
제법 (g):
본 발명 화합물 중 R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b으로 나타내는 기인 화합물은 또, 하기 식 (XXⅧ):
[식 중 X, R1e, A1, A2, R2, R4, R5, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는, 식: ArCH(OA1)CR4(R5)NA2CR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을, 식: HNR1aR1b(식 R1a, R1b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
로 나타내는 화합물과 축합 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
본 축합 반응에서 사용되는 유기용매로는, 반응에 불활성인 유기용매, 예를 들어 4염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응에 사용되는 축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDC=WSCI) 및 그 염산염 (WSCIㆍHCl), 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염 (BOP), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등의 펩티드 결합 형성에 자주 사용되는 축합제나, 카르보디이미다졸 (CDI), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀-4염화탄소, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포로아지드 등을 들 수 있다.
또, 축합 반응의 속도를 촉진시키거나 부반응을 억제하기도 하는 목적으로 쓰이는 첨가제로는, N-히드록시숙신이미드 (HONSu) 나, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt) 등을 들 수 있다. 반응은 실온에서 환류 온도의 범위 조건이 바람직하고, 반응시간은 30분에서 24시간 정도가 바람직하다.
제법 (h):
본 발명 화합물 중 R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b로 나타내는 기인 화합물은 또, 상기 식 (XXⅧ) 로 나타내는 화합물의 카르복실기를 산할라이드 활성화한 후, 식: HNR1aR1b(식 R1a, R1b는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과 축합 반응하여 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
식 (XXⅧ) 의 화합물을 산할라이드로 하기 위해서는, 식 (XXⅧ) 의 화합물과 헥사메틸아인산트리아미드-4염화탄소, 트리페닐포스핀-4염화탄소, 염화티오닐, 옥시염화인, 5염화인, 염화옥살릴 등을 용매 중에서 반응시킨다. 반응은 통상 실온에서 30분간∼2시간 교반하여 실시된다. 여기에서 사용되는 용매로는, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
축합 반응에서 사용되는 유기용매로는, 반응에 불활성인 유기용매, 예를 들어 4염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 염기의 존재 하 반응을 촉진시켜도 된다. 반응온도는 통상 약 -10℃∼120℃, 바람직하게는 약 0℃∼100℃ 에서 실시된다. 반응시간은 통상 1∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간이다. 염기로는 예를 들어 트리에틸아민 등의 알킬아민류, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 고리형 아민류, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등의 방향족 아민류, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염 등이 사용된다.
제법 (i):
본 발명 화합물 중 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 로 나타내는 2가의 기를 나타내는 화합물은, 하기 식 (XXIX):
[식 중 X, R1e, A1, A2, R2, R4, R5, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R20은 저급 알킬기를 나타내며, Q 는 식: ArCH(OA1)CR4(R5)NA2CR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 분자내 고리화 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호를 함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 염기의 존재 하에 실시하는 것이 바람직하고, 염기의 구체예로는탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산알칼리, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기를 들 수 있다.
반응온도는 사용하는 원료 화합물의 종류에 따라 다르지만, 통상 약 50℃∼약 200℃ 이다. 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등을 들 수 있고, 이들 용매는 각각 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용된다.
제법 (j):
본 발명 화합물 중 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 로 나타내는 2가의 기를 나타내는 화합물은 또, 하기 식 (XXX):
[식 중 X, R1e, A1, A2, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내며, Q 는, 식: ArCH(OA1)CR4(R5)NA2CR6(R7)CH2- 로 나타내는 기가 W 대신에 치환되어 있는 것 외에는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에서의 정의와 동일한 의미를나타낸다]
로 나타내는 화합물을 분자내 고리화 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
본 축합 반응에서 사용되는 유기용매로는, 반응에 불활성인 유기용매, 예를 들어 4염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응에 사용되는 축합제로는, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPC), N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (EDC=WSCI) 및 그 염산염 (WSCIㆍHCl), 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염(BOP), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등의 펩티드결합 형성에 자주 사용되는 축합제나, 카르보디이미다졸 (CDI), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀-4염화탄소, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포름아미드 등을 들 수 있다.
또, 축합 반응의 속도를 촉진시키거나 부반응을 억제하기도 하는 목적으로 쓰이는 첨가제로는, N-히드록시숙신이미드 (H0NSu) 나, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt) 등을 들 수 있다.
반응은 실온에서 환류 온도의 범위 조건이 바람직하고, 반응시간은 30분에서 24시간 정도가 바람직하다.
본 발명의 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은, 통상적인 방법에 따라 그 약학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 마론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염기염, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 리신 등의 유기염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에는 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
상기 제조방법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물은, 관용의 분리수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제방법, 용매추출법, 재침전 등에 의해 단리정제할 수 있다.
또 모든 제법에서 얻어지는 생성물은 반응조건에 의해 산부가염 또는 유리염기의 형태이다. 이들 생성물은 통상적인 방법에 의해 목적으로 하는 산부가염 또는 유리염기의 형태로 변환할 수 있다.
상기 각 제법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물 또는 원료 화합물이 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물인 경우에는, 통상적인 방법, 예를 들어 유럽 특허출원공개 제455006호 명세서에 기재된 방법에 따라 각 입체 이성체로 분리할 수 있다.
또, 이상 설명한 반응에 있어서, 특정한 보호기를 예시한 경우에 한하지 않고 각 출발 화합물이 카르복실기나 수산기, 아미노기와 같이 반응에 활성인 기를 갖는 경우에는, 이들의 기를 미리 적당한 보호기로 보호해두고 본 반응을 실시한 후에 보호기를 제거함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 보호, 탈보호 방법으로는 각각의 보호기에 따라 문헌 (예를 들어, Green, T. W. 및 Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 발명 화합물은, 이들을 의약으로서 사용할 때 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 즉 통상 사용되는 투여형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 시럽제, 현탁액 등의 제형으로 경구적으로 투여할 수 있으며, 또는 예를 들어 그 용액, 유제, 현탁액의 제형으로 한 것을 주사의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 좌제의 형태로 직장 투여할 수도 있다. 상기 서술한 적당한 투여제형은, 예를 들어 허용되는 통상의 담체, 부형제, 결합제, 안정제, 희석제에 본 발명 화합물을 배합함으로써 제조할 수 있다. 주사제형으로 사용하는 경우에는, 예를 들어, 허용되는 완충제, 용해보조제, 등장제를 첨가할 수도 있다. 투여량 및 투여회수는 예를 들어 대상질환, 증상, 연령, 체중, 투여형태에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대하여 1일당 0.1∼2000㎎, 바람직하게는 1∼200㎎ 을 1회 또는 수회 (예를 들어 2∼4회) 로 나누어 투여할 수 있다.
이하에, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
(R)-2-클로로-1-피리딘-3-일에탄올
(-)-B-클로로디이소피노칸페일보란 [(-)-DIP-Cl] 25g (77.9mmol) 의 테트라히드로푸란 90㎖ 중용액에, 교반 하 -25℃ 에서 3-(2-클로로아세틸)피리딘염산염 (Can. J. Chem., 61권, 334페이지 (1983년)) 3.0g (15.6mmol) 및 트리에틸아민 2.39㎖ (17.2mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 -25℃ 에서 3일간 교반하였다. 이 혼합물에 물 300㎖ 를 첨가하고, 그것을 실온까지 따뜻하게 하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 유기상을 분리하였다. 수상을 포화 탄산수소나트륨수로 중화하고, 다음에 아세트산에틸로 6회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 1/20) 으로 정제하여 표제 화합물 (R)-2-클로로-1-피리딘-3-일에탄올 (2.02g, 수율 82%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 2
(R)-(피리딘-3-일)옥실란
(R)-2-클로로-1-피리딘-3-일에탄올 2.0g (12.7mmol) 의 아세토니트릴 100㎖ 중 용액에 탄산칼륨 7.02g 을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 가열 환류하고, 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 1/100) 로 정제하여 표제 화합물 (R)-(피리딘-3-일)옥실란 (1.46g, 수율 94%) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 3
N,N-디에틸-2-(1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드
7-히드록시인돌 (2.65g, 20mmol) 의 아세톤 (20㎖) 용액에 탄산칼륨 (3.32g), 클로로아세트산디에틸아미드 (3.29g, 22mmol) 및 요오드화칼륨 (0.33g) 을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 빙냉 후 불용물을 증류제거하여 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사에 클로로포름 (40㎖) 및 물 (20㎖) 을 가하여 교반하였다. 클로로포름층을 분리 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고 잔사에 이소프로필에테르 (100㎖) 를 가하여 석출결정을 여과 채취, 건조시켜 표제 화합물 N,N-디에틸-2-(1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (4.37g, 수율 89%) 을 백색결정으로서 얻었다.
참고예 4
(R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-알라닌 (8.17g, 26.3mmol), 염화메틸렌 (88㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.14㎖) 의 현탁액에, 실온 교반 하 염화옥살릴 (2.44㎖, 28mmol) 을 적하하고, 다시 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압 하 농축 건고시켜 9-플루오레닐메톡시카르보닐-D-Ala-Cl 을 포함하는 유상물을 얻었다. N,N-디에틸-2-(1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (4.31g, 17.5mmol) 의 염화메틸렌 (44㎖) 용액을 -20℃ 로 냉각하고, 브롬화 메틸마그네슘/디에틸에테르의 3몰 용액 (20.5㎖, 61.4mmol) 을 적하하였다. 적하 종료후 -15℃ 에서 다시 1시간 교반하였다. 이 반응액을 -20∼-15℃ 로 냉각한 후, 상기 서술한 것에서 얻은 염화 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-알라닐의 염화메틸렌 (53㎖) 용액을 적하하고, -20℃ 에서 다시 5.5시간 교반하였다. 약 15℃ 로 승온시켜 2N 염산 중에 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고 수세 (25㎖) 한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류제거하여 (R)-[2-(7-디에틸카르바모일메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르를 포함하는 유상물 13.3g 을 얻었다. 얻어진 유상물의 아세토니트릴 (70㎖) 및 2-프로판올 (4.0㎖) 의 혼합용액에 실온 교반하 수소화붕소나트륨 (1.98g, 52mmol) 을 조금씩 첨가한 후 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 메탄올 (120㎖) 을 적하하여 반응혼합물을 감압 하 농축 건고하였다. 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리 채취하고 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/(포화 암모니아클로로포름 용액) =1/20) 으로 정제하고, 목적으로 하는 (R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (1.33g, 수율 25%) 을 얻었다.
실시예 1
N,N-디에틸-2-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)-프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트아미드
(R)-(피리딘-3-일)옥실란 (97㎎, 0.80mmol) 및 (R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (243㎎, 0.80mmol) 의 물 (0.8㎖) 및 에탄올 (8㎖) 용액을 5시간 환류하였다. 농축 후, 잔사를 분리 채취 TLC (SiO2, 20×20㎝, 0.5㎜,iPrOH/(포화 암모니아클로로포름 용액) = 1/10) 로 정제하여 원하는 N,N-디에틸-2-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로필]-1H-인돌-7-일옥시-아세트아미드 (70㎎, 수율 21%) 를 얻었다.
실시예 2
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산ㆍ2트리플루오로 아세트산염
N,N-디에틸-2-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트아미드 (30㎎, 0.071mmol) 및 수산화칼륨 (120㎎, 2.1mmol) 의 물 (1㎖)/에탄올 (1㎖) 을 60℃ 에서 6시간 교반하였다. 냉각 후, 아세트산 (0.112㎖) 을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 상품명 Combiprep, ODS-A(YMC), 내경 50×20㎜, 입경 5㎛, 세공직경 120옹스트롬 (이하, 역상 HPLC 분리 채취에는 이 칼럼을 사용하였다), O.05% 트리플루오로아세트산/물-0.035% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴) 로 정제하여, 목적으로 하는 {3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산ㆍ2트리플루오로아세트산염 (24㎎, 수율 57%) 을 얻었다.
참고예 5
(R)-2-브로모-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올
질소기류 하에서 2-브로모-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논 (J. Med. Chem., 23권, 7호, 738페이지 (1980년)) (977㎎, 2.45mmol) 및 (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자볼로리딘 (170㎎, 0.61mmol) 의 테트라히드로푸란 용액을 30분 교반하였다. -30℃ 로 냉각 후, 2M 보란-디메틸술피드 착물/테트라히드로푸란 (1.84㎖, 3.68mmol) 을 가하여 -25℃ 에서 2일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 한 후, 아세트산에틸과 포화 염화암모늄수를 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리 채취하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/클로로포름 = 1/50) 으로 정제하여, 목적으로 하는 (R)-2-브로모-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올 (881㎎, 수율 90%) 을 얻었다.
참고예 6
(R)-2-요오도-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올
(R)-2-브로모-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올 (880㎎, 2.2mmol) 및 NaI (3.66g, 24.4mmol) 의 혼합물을 아세톤 (35㎖) 속에서 1시간 환류하였다. 여과 후 여과액을 농축하고, 이것을 아세트산에틸/물 사이에 분배하였다. 유기상을 25%(w/w) 중아황산나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켜 목적으로 하는 (R)-2-요오도-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올 (938㎎, 수율 95%) 을 얻었다.
참고예 7
(R)-N-[2-벤질옥시-5-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)페닐]메탄술폰아미드
(R)-2-요오도-1-[4-(페닐메톡시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에탄올 (938㎎, 2.1mmol), 이미다졸(393㎎, 5.77mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (22.5㎎, 0.184mmol) 을 함유하는 디메틸포름아미드 (10㎖) 용액에, 교반 하 트리에틸실릴클로라이드 (0.38㎖, 2.2mmol) 를 가하였다. 1시간 후, 완료된 반응액을 EtOAc (150㎖) 및 헵탄 (15㎖) 으로 희석하였다. 유기상을 물, 황산구리 포화 수용액, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 농축하여 고체를 얻고, 이것을 아세트산에틸 속에 용해하고 헵탄으로 희석하여, 석출된 결정을 여과하였다. 회수한 고체를 헵탄으로 세정하고 진공 건조시켜 목적으로 하는 (R)-N-[2-벤질옥시-5-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)페닐]메탄술폰아미드 (926㎎, 수율 79%) 를 얻었다.
참고예 8
2-(3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)-N,N-디에틸아세트아미드
(R)-N-[2-벤질옥시-5-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)페닐]메탄술폰아미드 (185㎎, 0.33mmol), (R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (100㎎, 0.33mmol) 및 이소프로필에틸아민 (287㎕, 1.65mmol) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액을 110℃ 에서 18 시간 오토크레이브 중에서 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸을 첨가하여 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (2㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (0.5㎖) 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 농축 후, 아세트산에틸에 용해하여 포화 탄화수소나트륨수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/(포화 암모니아클로로포름 용액) = 1/20) 로 정제하여 목적으로 하는 2-(3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노-페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)-N,N-디에틸아세트아미드 (144㎎, 수율 70%) 를 얻었다.
실시예 3
N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드
2-(3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노-페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)-N,N-디에틸아세트아미드 (110㎎, 0.177m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 30㎎) 를 가하고, 상압 수소하에서 12시간 교반하였다. 촉매를 세라이트 여과 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 조정제물은 디이소프로필에테르로부터 정석(晶析)하여 목적하는 N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (80㎎, 수율 85%) 를 얻었다.
실시예 4
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트산ㆍ트리플루오로아세트산염
N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (10㎎, 0.016m㏖) 및 수산화칼륨 (60㎎, 1.1m㏖) 의 물 (0.5㎖)/에탄올 (0.5㎖) 용액을 아르곤 기류하에 실온에서 1 일 교반하였다. 아세트산 (0.10㎖) 분리 채취 HPLC 에 의해 정제하여, 목적하는 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노-페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트산ㆍ트리플루오로아세트산염 (3㎎,수율 32%) 을 얻었다.
참고예 9
2-[3-((2R)-2-{2-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노}-프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드
(R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)-벤젠 (J. 0rg. Chem., 56권, 442페이지 (1991년)) (65㎎, 0.13m㏖) 및 (R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (80㎎, 0.26m㏖) 및iPr2NEt (115㎕) 를 테트라히드로푸란 (2㎖) 에 용해하여, 110℃ 에서 10시간 교반하였다. 냉각 후, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름∼포화암모니아클로로포름 용액) 에 의해 정제하여, 목적하는 2-[3-((2R)-2-{2-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노}-프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (42㎎, 수율 48%) 를 얻었다.
실시예 5
N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드
2-[3-((2R)-2-{2-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐]-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노}-프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (40㎎, 0.060m㏖) 및 TBAF (261㎎, 1m㏖) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액을 실온에서 8시간 교반하였다. 농축후, 분리 채취 TLC (0.5㎜ 두께, 메탄올/(포화암모니아클로로포름 용액)=1/10) 에 의해 정제한 후, 포화중조수/클로로포름으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 목적하는 N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (15㎎, 수율 55%) 를 얻었다.
실시예 6
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트산
N,N-디에틸-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트아미드 (12㎎, 0.027m㏖) 및 수산화칼륨 (60㎎, 1.1m㏖) 의 물 (0.5㎖) 및 에탄올 (0.5㎖) 용액을 60℃ 에서 6시간 교반하였다.냉각 후, 농축하고 물 (30㎖) 및 아세트산을 가하여 산성으로 하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피 (COSMOSIL 75C18-OPN (나카라이테스크) (옥타데실실리카겔, 입자계 75㎛, 이하 동일), 물∼물/메탄올=10/1) 에 의해 정제하여, 목적하는 (3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세트산 (7㎎, 수율 68%) 을 얻었다.
참고예 10
(R)-[2-(7-디에틸카르바모일메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸
(R)-2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]-N,N-디에틸아세트아미드 (0.30g, 1m㏖) 및 2 탄산 디-tert-부틸 (0.44 g, 2m㏖) 및 탄산칼륨 (0.28g, 2m㏖) 의 물 (40㎖) 및 아세트산에틸 (40㎖) 혼합액을 실온에서 2시간 교반하였다. 분액 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한 다음 정석하였다. 결정을 여과하여 헥산으로 세정하고, 감압건조시켜 (R)-[2-(7-디에틸카르바모일메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸(0.35g, 수율 87%) 을 얻었다.
참고예 11
(R)-[3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세트산
(R)-[2-(7-디에틸카르바모일메톡시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸 (0.35g, 0.87m㏖) 및 수산화칼륨 (0.39 g, 7m㏖) 의 물 (4㎖) 및 에탄올 (6㎖) 용액을 60℃ 에서 8시간 교반하였다. 냉각 후, 농축하고 물 (30㎖) 및 아세트산을 가하여 산성으로 하였다. 클로로포름으로 추출하고, 수세, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축함으로써, 목적하는 (R)-[3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세트산 (0.30g, 수율 100%) 을 얻었다.
참고예 12
(R)-{2-[7-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸}카르바민산 tert-부틸
(R)-[3-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세트산 (0.30g, 0.86m㏖) 및 카르보닐디이미다졸 (0.21g, 1.3m㏖) 의 디메틸포름아미드 (10㎖) 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 메탄술폰아미드 (0.16g, 1.7m㏖)및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (0.26㎖, 1.7m㏖) 을 가하여, 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 물 (0.1㎖) 을 가하여, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/10∼1/3) 에 의해 정제하였다. 아세트산에틸에 용해하고, 0.05N 염산×2 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축함으로써, 목적하는 (R)-{2-[7-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸}카르바민산 tert-부틸 (0.14g, 수율 38%) 을 얻었다.
참고예 13
(R)-N-{2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세틸}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
(R)-{2-[7-(2-메탄술포닐아미노-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸}카르바민산 tert-부틸 (0.14g, O.33m㏖) 및 트리플루오로아세트산 (1㎖) 의 염화메틸렌 (4㎖) 용액을 실온에서 8시간 교반하였다. 농축하여, 목적하는 (R)-N-{2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세틸}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (0.13g, 수율 90%) 을 얻었다.
실시예 7
N-[2-(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세틸]메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
(R)-N-{2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세틸}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (40㎎, 0.091m㏖) 및 (R)-(＋)-3-클로로스티렌옥시드 (24㎕, 0.18m㏖) 및iPr2NEt (24㎕, 0.137m㏖) 의 아세토니트릴 (1㎖) 혼합물을 8시간 환류하였다. 냉각 후, 농축하고, 분리 채취 TLC (0.5㎜ 두께, 메탄올/(포화암모니아클로로포름 용액)=1/3) 및 역상 HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 목적하는 N-[2-(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로-페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일옥시)아세틸]메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (9㎎, 수율 21%) 을 얻었다.
실시예 8
N-(2-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세틸)메탄술폰아미드ㆍ2 트리플루오로아세트산염
(R)-N-{2-[3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-일옥시]아세틸}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (40㎎, 0.091m㏖) 및 (R)-(피리딘-3-일)옥시란 (48㎎, 0.36m㏖) 및iPr2NEt (24㎕, 0.137m㏖) 의 아세토니트릴 (1㎖) 혼합물을 3시간 환류하였다. 냉각 후, 농축하고, 역상 HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 목적하는 N-(2-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세틸)메탄술폰아미드ㆍ2 트리플루오로아세트산염 (3㎎, 수율 3%) 을 얻었다.
참고예 14
1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드
1H-인돌-7-카르복시산 (0.48g, 3m㏖), 디에틸아민 (0.93㎖, 9m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.74g, 9m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.23g, 9m㏖), 트리에틸아민 (1.26㎖, 12m㏖) 의 디메틸포름아미드 (30㎖) 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 1NHCl, 물, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축함으로써, 목적하는 1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (0.64g, 수율 99%) 를 얻었다.
참고예 15
(R)-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-알라닌 (21.61g, 69.4m㏖), 염화메틸렌 (230㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.37㎖) 의 현탁액에, 실온 교반하 염화옥살릴 (6.46㎖, 74.0m㏖) 을 적하하고, 다시 2시간 교반하였다. 반응용액을 감압 하 농축 건고하여, 염화 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-알라닌을 함유하는 유상물을 얻었다. 1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (10.0g, 46.3m㏖) 의 염화메틸렌 (120㎖) 용액을 -20 로 냉각하여, 브롬화메틸마그네슘/디에틸에테르의 3몰 용액 (54㎖, 162m㏖) 을 적하하였다. 적하 종료후 -20℃ 에서 다시 2시간 교반하였다. 이 반응액을 -25∼-15℃ 로 냉각한 뒤, 상기에서 얻은 염화 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-알라닌의 염화메틸렌 (140㎖) 용액을 적하하여, -20℃ 에서 다시 2시간 교반하였다. 약 15℃ 로 승온하여, 2N 염산중에 가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 수세 (25㎖) 한 후 무수황산마그네슘로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산=1/2∼5/1) 에 의해 정제하여, 목적하는 (R)-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르 (10.24g, 수율 43%) 를 얻었다.
참고예 16
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드
(R)-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르 (10.24g, 20.1m㏖) 의 아세토니트릴 (134㎖) 및 2-프로판올 (7.7㎖) 의 혼합용액에 실온 교반하 수소화붕소나트륨 (3.80g, 100m㏖) 을 조금씩 첨가한 후 4시간 가열환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후 메탄올 (200㎖) 을 적하하고, 반응혼합물을 감압 하 농축 건고하였다. 잔사에 아세트산에틸과 물을 가하여 교반하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/(포화암모니아클로로포름 용액)=1/100) 에 의해 정제하여, 목적하는 (R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (3.60g, 수율 66%) 를 얻었다.
실시예 9
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (1.30g, 4.76m㏖) 및 (R)-(＋)-3-클로로스티렌옥시드 (1.21㎖, 9.52m㏖) 의 아세토니트릴 (15㎖) 혼합물을 10시간 환류하였다. 냉각 후, 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액) 에 의해 정제하여, 목적하는 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (0.79g, 수율 39%) 를 얻었다.
실시예 10
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (175㎎, 0.41m㏖) 의 1,4-dioxane (7㎖) 및 6N 염산 (7㎖) 용액을, 밀봉하 150℃ 에서 7시간 가열교반하였다. 냉각 후, 감압 하에서 디옥산을 증류제거한 후, Na2CO3수에 의해 중성으로 하였다. 석출물을 여과하고, 역상 칼럼 (옥타데실실릴, 메탄올/물=1/1∼3/1) 에 의해 정제하여, 목적하는 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (45㎎, 수율 30%) 을 얻었다.
실시예 11
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산메틸ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (22㎎, 0.059m㏖), L-Leu-OMeㆍHCl (107㎎, 0.59m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (113㎎, 0.59m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (80㎎, 0.59m㏖), 트리에틸아민 (164㎕, 1.18m㏖) 의 디메틸포름아미드 (2㎖) 용액을 실온에서 18시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액) 및 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물) 에 의해 정제하여, 목적하는 (2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산메틸ㆍ트리플루오로아세트산염 (23㎎, 수율 63%) 을 얻었다.
실시예 12∼23
실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 12∼23 의 화합물을 합성하였다.
실시예 12
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디부틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 13
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (3-메틸부틸)아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 14
(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-일메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 15
(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필-1H-인돌-7-일)-모르폴린-4-일메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 16
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 ((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸부틸)아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 17
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 18
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 메틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 19
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디메틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 20
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 21
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 22
3-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 23
[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]아세트산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 24
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산ㆍ트리플루오로아세트산염
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산메틸ㆍ트리플루오로아세트산염 (20㎎, 0.0326m㏖) 및 수산화칼륨 (60㎎, 1.1m㏖) 의 물 (0.5㎖) 및 메탄올 (2㎖) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 1N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물) 에 의해 정제하여, 목적하는 (2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산ㆍ트리플루오로아세트산염 (18㎎, 수율 92%) 을 얻었다.
실시예 25∼27
실시예 24 와 동일한 방법으로 이하의 실시예 25∼27 의 화합물을 합성하였다.
실시예 25
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 26
3-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]프로피온산ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 27
[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르보닐)아미노]아세트산ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 28
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 17
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드ㆍ염산염 (47㎎, 0.1m㏖) 및 트리에틸아민 (139㎕, 1m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에 트리포스겐 (12㎎, 0.04m㏖) 을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 포화중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/50) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (45㎎, 수율 100%) 를 얻었다.
실시예 29
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1-메틸-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (10㎎, 0.022m㏖), 요오드화메틸 (21㎕, 0.33m㏖), 탄산칼륨 (90㎎, O.66m㏖) 의 아세톤 (2㎖) 용액을 24시간 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과분리하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 분리 채취 TLC (실리카겔, 0.5㎜, 20×20㎝, 메탄올/클로로포름=1/30) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일]프로필}-1-메틸-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (3㎎) 를 얻었다. 3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일]프로필}-1-메틸-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (3㎎, 0.0064m㏖) 및 수산화칼륨 (0.6g) 의 물 (1㎖) 및 에탄올 (1㎖) 용액을 70℃ 에서 7시간 교반하였다. 냉각 후, 에탄올을 증류제거하고, 물을 가하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화중조수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (60, 2g, 포화암모니아클로로포름 용액) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1-메틸-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (2㎎, 수율 71%) 를얻었다.
참고예 18
N-((7-벤질옥시)-1H-인돌-3-일)메틸)-N,N-디메틸아민
질소기류 하, 40% 디메틸아민수용액 (7.88g, 69.9m㏖) 과 37% 포름알데히드수용액 (5.92g, 72.9m㏖) 의 아세트산 (70㎖) 용액에, 0℃ 에서 7-(벤질옥시)-1H-인돌 (14.2g, 63.6m㏖) 을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 디에틸에테르로 세정한 후, 수층을 3N 수산화나트륨수용액에 의해 pH 를 12 로 조절하고, 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수탄산칼륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거함으로써 얻어진 조생성물을 아세트산에틸 (100㎖) 에 용해하고, n-헥산 (100㎖) 을 가하여 결정화한 후, 여과채취함으로써 N-((7-벤질옥시)-1H-인돌-3-일)메틸)-N,N-디메틸아민 (14.3g, 50.9m㏖, 수율 80%) 을 얻었다.
참고예 19
(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세토니트릴
질소기류 하, N-((7-벤질옥시)-1H-인돌-3-일)메틸)-N,N-디메틸아민 (14.2g,50.6m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (150㎖) 용액에, 시아노화칼륨 (13.2g, 202.7m㏖) 의 물 (25㎖) 용액을 가하고, 빙랭후 요오드화메틸 (34.5g, 243.1m㏖) 을 적하하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣고 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=2:1) 에 의해 분리정제하여, (7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (12.0g, 45.7m㏖, 수율 90%) 을 얻었다.
참고예 20
(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세트산
질소기류 하, (7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (13.2g, 50.3m㏖) 의 메탄올 (400㎖) 현탁액에, 10 규정 수산화나트륨수용액 (130㎖) 을 가하여, 5시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 메탄올만을 증류제거하여, 빙랭하면서 농염산에 의해 pH 1 로 조절하였다. 생성된 석출물을 여과분리하고, 여과된 것을 클로로포름에 용해하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거함으로써 (7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세트산 (12.2g, 43.4m㏖, 수율 86%) 을 얻었다.
참고예 21
2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에탄올
질소기류 하, (7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)아세트산 (7.21g, 27.4m㏖) 의 테트라히드로푸란 (150㎖) 용액에, 1M 보란ㆍ테트라히드로푸란 착물 테트라히드로푸란 용액 (55㎖, 55m㏖) 을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (100㎖) 을 가하고 실온에서 1시간 교반하여 용매를 증류제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=2:1 →1:1) 에 의해 분리정제하여, 2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에탄올 (6.37g, 23.8m㏖, 수율 87%) 을 얻었다.
참고예 22
3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-올
2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에탄올 (6.31g, 23.6m㏖) 의 에탄올 (130㎖) 용액에, 포름산암모늄 (6.3g, 99.9m㏖) 과 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 555㎎) 를 가하여, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 세라이트 여과하였다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=1:1) 에 의해 분리정제하여 3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-올 (3.19g, 18.0m㏖, 수율 76%) 을 얻었다.
참고예 23
(((3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸
질소기류 하, 3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-올 (124㎎, 0.70m㏖) 의 아세톤(5㎖) 용액에, 탄산칼륨 (106㎎, 0.77m㏖), 요오드화칼륨 (11㎎, 0.066m㏖), 브로모아세트산에틸 (172㎕, 1.56m㏖) 을 가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 불용물을 여과분리한 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=5:1 →3:1 →1:2) 에 의해 분리정제하여 (((3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (122㎎, 0.46m㏖, 수율 66%) 을 얻었다.
참고예 24
(((3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸
질소기류 하, (((3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (1.2g, 4.56m㏖) 의 디메틸술피드 (56㎖) 용액에, 트리에틸아민 (1.9㎖, 13.7m㏖), 3산화황ㆍ피리딘 착물 (2.18g, 13.7m㏖) 을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다.반응액을 물에 넣고 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 1 규정 염산수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=4:1) 에 의해 분리정제하여 (((3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (825㎎, 3.16m㏖, 수율 69%) 을 얻었다.
실시예 30
(((3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸
질소기류 하, (((3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (103㎎, 0.394m㏖) 의 염화메틸렌 (10㎖) 용액에, 4-((2S)-2-아미노-(1R)-1-히드록시프로필)페놀 (J. Med. Chem., 20권, 7호, 978페이지 (1977)) (72㎎, 0.431m㏖), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (126㎎, 0.595m㏖) 을 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣고, 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=50:1 →30:1 →10:1) 에 의해 분리생성하여, (((3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (119㎎, 0.288m㏖,수율 73%) 을 얻었다.
실시예 31
(((3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산
(((3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산에틸 (115㎎, 0.279m㏖) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 과 물 (0.5㎖) 용액에, 수산화리튬 (10㎎, 0.418m㏖) 을 가하여 실온에서 11시간 교반하였다. 1 규정 염산수용액을 사용하여 pH 를 7 로 조절한 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 조생성물을 옥타데실실릴 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (물 →10% 메탄올수용액) 에 의해 분리정제하여 (((3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)아세트산 (108㎎, 0.279m㏖, 수율 100%) 을 얻었다.
참고예 25
3-((디메틸아미노)메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-7-카르복시아미드
1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 참고예 18 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 26
3-(시아노메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-7-카르복시아미드
3-((디메틸아미노)메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-7-카르복시아미드를 사용하여, 참고예 19 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 27
(7-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산
3-(시아노메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-7-카르복시아미드를 사용하여, 참고예 20 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 28
(7-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산메틸
질소기류 하, (7-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산 (2.38g, 8.68m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 용액에, 10% 염화수소메탄올 용액 (30㎖) 을 가하여 30분 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 클로로포름을 가하여, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=1:1 →아세트산에틸) 에 의해 분리정제하여, (7-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산메틸 (1.93g, 수율 77%) 을 얻었다.
참고예 29
N,N-디에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드
질소기류 하, (7-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산메틸 (1.87g, 6.48m㏖) 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액에, 수소화붕소나트륨 (1.35g, 35.7m㏖) 과 메탄올(5㎖) 을 가하여, 실온에서 24시간 교반하고, 또 4시간 가열환류하였다. 실온으로 되돌리고, 반응액에 메탄올을 가하여 용매를 증류제거하였다. 잔사를 물과 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=1:1 →아세트산에틸 →아세트산에틸-메탄올=5:1) 에 의해 분리정제하여 N,N-디에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드 (1.56g, 5.99m㏖, 수율 92%) 를 얻었다.
참고예 30
N,N-디에틸-3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드
N,N-디에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드를 사용하여, 참고예 24 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 32
N,N-디에틸-3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드
N,N-디에틸-3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드를 사용하여, 실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 31
1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드
인돌-6-카르복시산을 사용하여, 참고예 14 와 동일한 방법으로 표제화합물을합성하였다.
참고예 32
(R)-[2-(6-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르
1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 참고예 15 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 33
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드
(R)-[2-(6-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바민산 9H-플루오렌-9-일메틸에스테르를 사용하여, 참고예 16 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 33
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 34
3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 참고예 8 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 34
3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드 (15.1㎎, 0.0255m㏖) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 5㎎) 를 가하여, 수소 기류하 실온에서4시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액의 용매를 증류제거하였다. 잔사를 프리파라티브 TLC (포화암모니아클로로포름 용액-포화암모니아메탄올 용액=5:1) 과 HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물) 에 의해 분리정제하여, 목적하는 3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (10.0㎎, 0.0162m㏖, 수율 64%) 을 얻었다.
참고예 35
[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-히드록시에틸]-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸
질소기류 하, 3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드 (72.3㎎, 0.122m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에, 2탄산 디-tert-부틸 (40㎎, 0.183m㏖) 을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣고, 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 프리파라티브 TLC (클로로포름-메탄올=30:1) 에 의해 분리정제하여, 목적하는 [2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-히드록시에틸]-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸 (79㎎, 0.114m㏖, 수율 93%) 을 얻었다.
참고예 36
[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에틸]카르바민산 tert-부틸
[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-히드록시에틸]-[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]카르바민산 tert-부틸 (70.0㎎, 0.101m㏖) 의 메탄올 (3㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 35㎎) 를 가하여, 수소 기류하 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하였다. 여과액의 용매를 증류제거하여 조(粗)[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸 (54.8㎎) 을 얻었다. 다시 조[2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸]카르바민산 tert-부틸 (54.8㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3㎖) 용액에, 1,2-디브로모에탄 (18㎕, 0.209m㏖) 과 탄산칼륨 (27.9㎎, 0.202m㏖) 을 가하여 80℃ 에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화중조수에 넣어 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 프리파라티브 TLC (아세트산에틸) 에 의해 분리정제하여, 목적하는 [2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에틸]카르바민산 tert-부틸 (54.2㎎, 0.0862m㏖, 수율 85%) 을 얻었다.
실시예 35
3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
질소기류 하, [2-(7-디에틸카르바모일-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-메틸에틸]-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에틸]카르바민산 tert-부틸 (48.4㎎, 0.077m㏖) 의 염화메틸렌 (3㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (250㎕) 을 가하여 실온에서 18시간, 그 위에 트리플루오로아세트산 (1㎖) 을 가하여 실온에서 3시간, 또 트리플루오로아세트산 (1㎖) 과 티오아니솔 (50㎕) 을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하여 pH 8 로 조절하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 클로로포름-메탄올 (2:1, 75㎖) 을 가하여 용해하고, 불용물을 여과분리하였다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 프리파라티브 TLC (포화암모니아클로로포름 용액) 와 HPLC 분리채취 (트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물) 에 의해 분리정제하여, 목적하는 3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메탄술포닐-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (6.6㎎, 0.0103m㏖, 수율 13%) 을 얻었다.
참고예 37
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산메틸
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (1.80g, 6.59m㏖) 를 6N 염산 10㎖ 및 1,4-디옥산 10㎖ 에 용해하고, 밀봉 조건하 150℃ 에서 14시간 교반하였다. 냉각 후, 농축하고, 잔사를 10% HCl/메탄올에 용해하였다. 12시간 환류한 후, 냉각하여 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 포화중조수, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하여, 목적하는 (R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (1.53g, 수율 100%) 을 얻었다.
참고예 38
3-[(2R)-2-(2-피리딘-3-일-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸
(R)-(피리딘-3-일)옥시란 (1.17g, 9.7m㏖) 및 (R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (1.50g, 6.5m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 용액을 밀봉 조건하 100℃ 에서 2시간 교반한 후, 냉각하여 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 에 용해하고, 이미다졸 (1.70g, 25m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (61㎎, 0.5m㏖) 및 트리에틸실릴클로라이드 (3.25㎖, 19.4m㏖) 를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸을 가하고, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/50) 에 의해 정제하여, 목적하는 3-[(2R)-2-(2-피리딘-3-일-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (0.74g, 수율 24%) 을 얻었다.
실시예 36
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸
3-[(2R)-2-(2-피리딘-3-일-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (0.72g, 1.54m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (20㎖) 에 용해하고, 실온에서 1 일 교반하였다. 농축후, 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 포화중조수, 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/100∼1/3) 에 의해 정제하여, 목적하는 3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (440㎎, 수율 81%) 을 얻었다.
실시예 37
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산ㆍ2 트리플루오로아세트산염
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (440㎎, 1.24m㏖) 및 수산화칼륨 (1.14g, 20m㏖) 의 물 (2㎖)/메탄올 (10㎖) 용액을 실온에서 19시간 교반하였다. 농축후, 역상 칼럼 크로마토그래피 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/물/메탄올) 에 의해 정제하여, 목적하는 3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산ㆍ2 트리플루오로아세트산염 (560㎎, 수율 80%) 을 얻었다.
실시예 38∼41
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산ㆍ2 트리플루오로아세트산염을 사용하여, 실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예의 화합물을 합성하였다.
실시예 38
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-일메타논ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 39
(3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일)-모르폴린-4-일메타논ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 40
3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디메틸아미드ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 41
3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 에틸아미드ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 42
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[2-(7-디에틸아미노메틸-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-(메틸)에틸아미노]에탄올
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 디에틸아미드 (30㎎, 0.07m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액을 0℃ 로 냉각하고, LiAlH4(9㎎, 0.21m㏖) 를 가하여 0℃ 에서 4시간 교반하였다. 물 (10㎕), 15% NaOH 수 (10㎕), 물 (30㎕) 을 가하고, 불용물을 여과분리하여 여과액을 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴) 에 의해 정제하여, 목적하는 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[2-(7-디에틸아미노메틸-1H-인돌-3-일)-(1R)-1-(메틸)에틸아미노]에탄올 (16㎎, 수율 36%) 을 얻었다.
실시예 43
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산 (4㎎, 0.011m㏖) 및 탄산칼륨 (3㎎, 0.022m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2㎖) 에 가하고, 0℃ 에서 1-요오드에틸 시클로헥실 카보네이트 (J. Antibiot., 40권, 1호, 81-90페이지 (1987년)) (7.8㎎, 0.026m㏖) 를 가하였다. 0℃ 에서 2시간 교반한 후, 포화식염수를 가하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름=1/20∼1/1) 에 의해 정제하여, 목적하는 {3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 (1㎎, 수율 17%) 를 얻었다.
실시예 44
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산에틸ㆍ2 염산염
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산 (65㎎, 0.176m㏖) 을 에탄올 (5㎖) 에 용해하고, 진한 황산 (0.1㎖) 및 분말의 몰레큘러시브 4A (상품명, 0.3g) 를 가하여, 20시간 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과분리하고, 포화중조수를 가한 다음 에탄올을 감압 증류제거하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에탄올/클로로포름=1/5∼1/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 정제물을 에탄올 (3㎖) 에 용해하고, 1 규정 HCl/디에틸에테르 (0.5㎖) 를 가하였다. 감압 농축하여, 목적하는 {3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일옥시}아세트산에틸ㆍ2 염산염 (63㎎, 수율 76%) 을 얻었다.
실시예 45
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드 (960㎎, 3.51m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (10㎖) 에, (R)-(＋)-3-클로로스티렌옥시드 (1.09g, 7.02m㏖) 를 가하여 5시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=20/1 →(포화암모니아클로로포름 용액)/메탄올=20/1) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드 (950㎎, 2.22m㏖,63%) 를 얻었다.
실시예 46
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드 (800㎎, 1.87m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (10㎖) 에 6N-HCl (10㎖) 을 가하여, 24시간 가열환류하였다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 옥타데실실릴 칼럼 크로마토그래피 (트리플루오로아세트산/메탄올/물) 에 의해 정제하고, 다시 메탄올-물 (pH7) 로부터 결정화하여 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 (304㎎, 0.815m㏖, 44%) 을 백색결정으로서 얻었다.
실시예 47
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 (9.8㎎, 0.0263m㏖) 을 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산ㆍ트리플루오로아세트산염 (3.9㎎, 0.0080m㏖, 30%) 을 얻었다.
실시예 48∼59
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산을 사용하여, 실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예의 화합물을 합성하였다.
실시예 48
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디부틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 49
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 (3-메틸부틸)아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 50
(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-일)-피페리딘-1-일메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 51
(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-일)-모르폴린-4-일메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 52
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 ((1S)-1-히드록시메틸-3-메틸부틸)아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 53
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 54
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 메틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 55
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 디메틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 56
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산 에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 57
[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]아세트산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 58
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 59
3-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 60∼62
실시예 24 와 동일한 방법으로 이하의 실시예의 화합물을 합성하였다.
실시예 60
[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]아세트산ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 61
(2S)-2-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]프로피온산에틸ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 62
3-[(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르보닐)아미노]프로피온산ㆍ트리플루오로아세트산염
참고예 39
3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드 (20.0㎎, 0.0742m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (1.0㎖) 에, (R)-N-[2-벤질옥시-5-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)페닐]메탄술폰아미드 (41.1㎎, 0.0742m㏖) 를 가하고, 반응용기를 밀봉하여 110℃ 에서 21시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 프리파라티브 TLC (포화암모니아클로로포름 용액/메탄올=50/1) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산디에틸아미드 (19.2㎎, 0.0272m㏖, 37%) 를 얻었다.
실시예 63
3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[2-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노페닐)-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산디에틸아미드 (18.0㎎, 0.0254m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (1.0㎖) 에 트리플루오로아세트산 (100㎕) 을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 5% 탄산칼륨수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 잔사 (19㎎) 를 얻었다. 잔사의 메탄올 용액 (1.0㎖) 에, 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 5.0㎎) 를 가하고, 수소 기류하 4시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과한 후 감압 농축하고, 잔사를 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/아세토니트릴/물) 에 의해 정제하여, 3-{(2R)-2-[(2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메탄술포닐아미노페닐)에틸아미노]프로필}-1H-인돌-6-카르복시산디에틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염 (950㎎, 2.22m㏖, 63%) 을 얻었다.
참고예 40
3-[(2R)-2-(2-피리딘-3-일-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노)프로필]-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드
(R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 참고예 38 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 64
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드
3-[(2R)-2-(2-피리딘-3-일-(2R)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸아미노)프로필]-1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 실시예 36 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 41
3-((디메틸아미노)메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-6-카르복사미드
1H-인돌-6-카르복시산 디에틸아미드를 사용하여, 참고예 18 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 42
3-(시아노메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-6-카르복사미드
3-((디메틸아미노)메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 사용하여, 참고예 19 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 43
(6-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산
3-(시아노메틸)-N,N-디에틸-1H-인돌-6-카르복사미드를 사용하여, 참고예 20 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 44
(6-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산메틸
(6-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산을 사용하여, 참고예 28 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 45
N,N-디에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-6-카르복사미드
(6-((디에틸아미노)카르보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산메틸을 사용하여, 참고예 29 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 46
N,N-디에틸-3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-6-카르복사미드
N,N-디에틸-3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-6-카르복사미드를 사용하여, 참고예 24 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 65
N,N-디에틸-3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-6-카르복사미드
N,N-디에틸-3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-6-카르복사미드를 사용하여, 실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 66
(R)-N,N-디에틸-3-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복사미드
N,N-디에틸-3-(2-옥소에틸)-1H-인돌-7-카르복사미드 및 (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 67
(3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-일)-피롤리딘-1-일-메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 11 과 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 68
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산에틸
질소기류 하, N,N-디에틸-3-(2-(((1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-카르복시아미드 (215.5㎎, 0.526m㏖) 의 아세토니트릴 (18㎖) 용액에, 인산 2 나트륨 (112㎎, 0. 789m㏖) 을 가하고, 다시 1 규정의 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트염화메틸렌 용액 (1.58㎖, 1.58m㏖) 을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수 (18㎖) 와 탄산수소나트륨 (200㎎) 을 가하여 또 다시 2시간 교반하였다. 물과 클로로포름을 가하여 분배하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=50:1 →5:1) 에 의해 분리정제하여 3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산에틸(128.4㎎, 0.336m㏖, 64%) 을 얻었다.
실시예 69
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산에틸 (115㎎, 0.301m㏖) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 과 물 (5㎖) 용액에 수산화리튬 (36㎎, 1.51m㏖) 을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 1 규정 염산수용액으로 pH7 로 조절하고 용매를 증류제거하였다. 잔사를 역상 칼럼 (옥타데실실릴, 물 →물-메탄올=10:1 →9:1 →6:1) 에 의해 분리하여 3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산 (69.3㎎, 0.195m㏖, 65%) 을 얻었다.
실시예 70
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산에틸아미드
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산 (29.1㎎, 0.0821m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3㎖) 용액에, 에틸아민염산염 (67㎎, 0.822m㏖) 과 트리에틸아민 (171㎕, 1.23m㏖) 과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (WSCI) 염산염 (78.7㎎, 0.411m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 55.5㎎, 0.411m㏖) 을 가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 넣고 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 분리 채취 TLC (포화암모니아클로로포름 용액-메탄올=20:1) 에 의해 분리정제하여, 3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산에틸아미드 (7.5㎎, 0.0197m㏖, 24%) 를 얻었다.
실시예 71∼74
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예의 화합물을 합성하였다.
실시예 71
(3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-일-메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 72
(3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-일)-모르폴린-4-일-메타논ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 73
(3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-일)-(4-메틸피페라진-1-일)메타논ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 74
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산디메틸아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 75∼76
3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산ㆍ2 트리플루오로아세트산염을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예의 화합물을 합성하였다.
실시예 75
{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일}-피롤리딘-1-일-메타논ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 76
아제판-1-일-{3-[(2R)-2-((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸아미노)프로필]-1H-인돌-7-일}메타논ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 77∼89
실시예 11 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 77∼89 의 화합물을 합성하였다.
실시예 77
N-벤질-3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 78
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-페닐-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 79
(1R)-2-[((1R)-2-{7-[(4-벤질피페라진-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}-1-메틸에틸)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 80
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[((1R)-1-메틸-2-{7-[(4-페닐피페라진-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]에탄올ㆍ2 트리플루오로아세트산염
실시예 81
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-시클로펜틸-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 82
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-시클로헥실-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 83
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[((1R)-1-메틸-2-{7-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 84
(1R)-2-({(1R)-2-[7-(아제판-1-일카르보닐)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸}아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 85
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-테트라히드로-2H-피란-4-일-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 86
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-시클로헥실-N-메틸-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 87
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 88
(1R)-2-[((1R)-2-{7-[(4-벤질피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}-1-메틸에틸)아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 89
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[((1R)-2-{7-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}-1-메틸에틸)아미노]에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 90
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-카르복시산에틸
3-{(2R)-2-[2-(3-클로로페닐)-(2R)-2-히드록시에틸아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (50mg, 0.134mmol) 을 에탄올 (5㎖) 에 용해하고, 진한 황산 (0.05㎖) 및 분말의 몰레큘러 시브 4A 분말 (상품명, 0.3g) 를 첨가하여 150℃ 에서 16 시간 가열하였다. 냉각 후, 불용물을 여과분리하고, 포화중조수을 첨가한 후 에탄올을 감압 증류제거하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/에탄올=4/1) 로 정제하여 표제화합물 (50mg, 수율 93%) 을 얻었다.
참고예 47
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산에틸
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-카르복시산에틸을 사용하여 참고예 17 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 48
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산에틸 (55mg, 0.129mmol) 및 수산화칼륨 (70mg, 1.3mmol) 의 물 (1㎖) 및 에탄올 (2㎖) 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 중성으로 한 후, 석출된 결정을 여과하여 표제화합물 (44mg, 수율 86%) 을 얻었다.
실시예 91
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[((1R)-2-{7-[(2,6-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}-1-메틸에틸)아미노]에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (30mg, 0.075mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에 염화티오닐 (0.011㎖, 0.15mmol) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 테트라히드로푸란 (3㎖) 및 2,6-디메틸피페리딘 (85mg, 0.75mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 일 교반하였다. 반응액 농축 후, 에탄올 (1㎖)/물 (1㎖) 및 수산화칼륨 (0.60g) 을 첨가하여 70℃ 에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액을 염산으로 산성으로 한 후, HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물)로 분리정제하여 표제화합물 (8mg, 수율 18%) 을 얻었다.
실시예 92∼95
실시예 91 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 92∼95 의 화합물을 합성하였다.
실시예 92
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-{[(1R)-2-(7-{[(2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-1-일]카르보닐}-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미노}에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 93
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N,N-디이소프로필-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 94
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-{[(1R)-2-(7-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미노}에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 95
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[((1R)-2-{7-[(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}-1-메틸에틸)아미노]에탄올ㆍ트리플루오로아세트산염
참고예 49
3-((2R)-2-((5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-7-일카르바민산tert부틸
질소기류 하, 3-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (504mg, 1.26mmol) 의 톨루엔 (25㎖) 과 t-부틸알코올 (12.5㎖) 용액에, 디페닐포스포릴아지드 (379㎕, 1.76mmol) 와 트리에틸아민 (245㎕, 1.76mmol) 을 첨가하여 실온에서 30 분, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=2:1 →1:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (427mg, 72%) 을 얻었다.
참고예 50
(5R)-3-((1R)-2-(7-아미노-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소기류 하, 3-((2R)-2-((5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-7-일카르바민산tert부틸 (419.2mg, 0.894mmol) 의 메탄올 (2㎖) 용액에, 10% 염산메탄올 용액 (10㎖) 을 첨가하여 실온에서 21 시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 포화암모니아클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액-메탄올=1:0 →20:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (299mg, 90%) 을 얻었다.
참고예 51
N-(3-((2R)-2-((5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-7-일)프로판산아미드
질소기류 하, (5R)-3-((1R)-2-(7-아미노-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (28.4mg, 0.0768mmol) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액에, 트리에틸아민 (13.5㎕, 0.0969mmol) 과 프로피오닐클로리드 (8㎕, 0.0921mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 분배추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 분리 채취 박층 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=1:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (34.3mg, 수율 100%) 을 얻었다.
실시예 96
N-(3-((2R)-2-(((2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)프로판산아미드
N-(3-((2R)-2-((5R)-5-(3-클로로페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-7-일)프로판산아미드 (28.4mg, 0.0666mmol) 의 에탄올 (1㎖) 용액에, 5 규정 수산화나트륨 수용액 (0.2㎖) 을 첨가하여 실온에서 15 시간, 60℃ 에서 11 시간 교반하였다. 에탄올을 증류제거하고, 포화중조수와 클로로포름을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다.용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 HPLC 분리 채취 (물-아세토니트릴-트리플루오로아세트산), 분리 채취 박층 크로마토그래피 (1st; 포화암모니아클로로포름 용액-메탄올=10:1, 2nd; 클로로포름-메탄올=10:1) 로 분리정제함으로써 표제화합물 (3.3mg, 12.5%) 을 얻었다.
참고예 52
테트라히드로-4H-피란-4,4-디카르복실산
테트라히드로-2H-피란-4,4-디카르복실산디에틸 (4.04g, 20mmol) 을 30% 수산화나트륨 수용액 (10㎖) 에 현탁하여 실온에서 28 시간 교반하였다. 반응액을 농염산에 의해 pH1 로 조절하고, 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분배하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물에 아세트산에틸 (30㎖) 을 첨가하여 리펄프 세정하여 고체를 여과채취하였다. 고체를 건조시킴으로써 테트라히드로-4H-피란-4,4-디카르복실산 (3.19g, 18.3mmol, 92%) 을 얻었다.
참고예 53
테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산
테트라히드로-4H-피란-4,4-디카르복실산 (1.01g, 5.80mmol) 을 185℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 잔사에 톨루엔 (5㎖) 을 첨가하여 결정화함으로써 테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 (480.6mg, 3.69mmol, 64%) 을 얻었다.
실시예 97
N-(3-((2R)-2-(((2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)시클로헥산카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
(5R)-3-((1R)-2-(7-아미노-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(30mg, 0.08mmol), 시클로헥산카르복시산 (15mg, 0.12mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산클로리드(31mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민 (0.033㎖, 0.24mmol) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 로 정제하였다. 정제 후의 잔사 및 수산화칼륨 (0.5g) 의 에탄올 (2㎖)/물 (1㎖) 용액을 80℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 염산으로 산성으로 한 후, HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물) 로 분리정제하여 표제화합물 (29mg, 수율 65%) 을 얻었다.
실시예 98
N-(3-((2R)-2-(((2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 97 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 99
N-(3-((2R)-2-(((2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)-1-메틸피페라진-4-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
(5R)-3-((1R)-2-(7-아미노-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(30mg, 0.08mmol), N-메틸피페리딘-4-카르복시산 (34mg, 0.24mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (46mg, 0.24mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (32mg, 0.24mmol), 트리에틸아민 (67㎕, 0.48mmol) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 포화중조수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액: 메탄올=100:1∼20:1) 로 정제하였다. 정제 후의 잔사 및 수산화칼륨 (0.5g) 의 에탄올 (2㎖)/물 (1㎖) 용액을 80℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 염산으로 산성으로 한 후, HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산-아세토니트릴-물) 및 분리 채취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 포화암모니아클로로포름 용액:메탄올=10:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (5mg, 수율 13%) 을 얻었다.
참고예 54
3-[(2R)-2-({(2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸
(R)-N-[2-벤질옥시-5-(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시에틸)페닐]메탄술폰아미드 (2.09g, 3.72mmol), (R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (1.00g, 3.72mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.9㎖, 11.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (30㎖)-아세토니트릴 (20㎖) 혼합 용액을 봉관(封管) 중, 110℃ 에서 18 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 포화중조수, 포화식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=100/1 내지 100/4) 로 정제하여 표제화합물 (1.05g,수율 42%) 을 얻었다.
참고예 55
3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산
3-[(2R)-2-({(2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아미노)프로필]-1H-인돌-7-카르복시산메틸 (400mg, 0.601mmol) 의 메탄올 용액 (20㎖) 에, 수산화칼륨 (336mg, 6.01mmol) 의 수용액 (2.0㎖) 을 첨가하여 40℃ 에서 9 시간 교반하였다. 0℃ 에서 반응액에 1N-염산을 첨가하여 중성으로 하고, pH 표준액 (pH6.8, 5.0㎖) 을 첨가하였다. 역상 칼럼 (옥타데실실릴, 물/메탄올=95/5 내지 40/60) 으로 정제하여 표제화합물 (296mg, 수율 92%) 을 얻었다.
실시예 100
N-{2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-({(1R)-1-메틸-2-[7-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)에틸]페닐}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(벤질옥시)-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산 (40.0mg, 0.0744mmol) 의 디메틸포름아미드 용액 (1.5㎖) 에, 트리에틸아민 (124㎕, 1.22mmol), 피롤리딘 (62.1㎕, 0.744mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (143mg, 0.744mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (101mg, 0.744mmol) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수, 포화식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 분리 채취 박층 크로마토그래피 (15% 메탄올/클로로포름) 로 정제하였다. 얻어진 화합물을 메탄올 (2.0㎖) 에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 20mg) 를 첨가하여 수소기류 하 30 분간 교반하고, 세라이트로 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물의 아세토니트릴 용액에 트리플루오로아세트산 (15㎖) 을 첨가하고, 역상 HPLC 분리 채취 (트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴) 로 정제하여 표제화합물 (25.0mg, 수율 55%) 을 얻었다.
실시예 101∼104
실시예 100 과 동일한 방법으로 이하의 실시예 101∼127 의 화합물을 합성하였다.
실시예 101
N-{2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-({(1R)-1-메틸-2-[7-(피페리딘-1-일카르보닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)에틸]페닐}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 102
N-{2-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2-({(1R)-1-메틸-2-[7-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)에틸]페닐}메탄술폰아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
실시예 103
N-(2-히드록시-5-{(1R)-1-히드록시-2-[((1R)-1-메틸-2-{7-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]에틸}페닐)메탄술폰아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 104
3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{4-히드록시-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}-N,N-디메틸-1H-인돌-7-카르복시산아미드ㆍ트리플루오로아세트산염
참고예 56
N-(3-{(1R)-2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}페닐)메탄술폰아미드
N-[3-(2-브로모아세틸)페닐]메탄술폰아미드를 사용하여 참고예 5, 참고예 6, 참고예 7 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 105
N,N-디에틸-3-{(2R)-2-[((2R)-2-히드록시-2-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노]프로필}-1H-인돌-7-카르복시산아미드
N-(3-{(1R)-2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}페닐)메탄술폰아미드 및 (R)-3-(2-아미노프로필)-1H-인돌-7-카르복시산디에틸아미드를 사용하여 참고예 8 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 106
4-[(1R,2S)-1-히드록시-2-({2-[7-(피롤리딘-1-일카르보닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)프로필]페놀ㆍ트리플루오로아세트산염
3-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-(메틸)에틸아미노]에틸}-1H-인돌-7-카르복시산을 사용하여 실시예 11 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 107
3-((2R)-2-{[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-N,N-디에틸-1H-인돌-7-카르복시산아미드
(R)-4-클로로스티렌옥시드를 사용하여 실시예 9 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 57
N,N-디에틸-2-(2-니트로페닐)아세트아미드
2-니트로페닐아세트산을 사용하여 참고예 14 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 58
N,N-디에틸-2-(1H-인돌-7-일)아세트아미드
N,N-디에틸-2-(2-니트로페닐)아세트아미드 (87.2g, 0.369mol) 를 테트라히드로푸란 (1.5L) 에 용해하여 -70℃ 로 냉각시켰다. 브롬화비닐마그네슘/테트라히드로푸란의 1 몰 용액 (1.11L, 1.11mol) 을 적하하였다. 적하 종료 후 -50℃ 에서 5 시간 더 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름, 헥산/아세트산에틸=4/1) 로 정제하여 표제화합물 (4.02g, 수율 5%) 을 얻었다.
참고예 59
2-{3-[(2R)-2-아미노프로필]-1H-인돌-7-일}-N,N-디에틸아세트아미드
N,N-디에틸-2-(1H-인돌-7-일)아세트아미드를 사용하여 참고예 4 와 동일한방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 108
2-[3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]-N,N-디에틸아세트아미드
2-{3-[(2R)-2-아미노프로필]-1H-인돌-7-일}-N,N-디에틸아세트아미드 (1.0g, 3.48mmol) 의 디메틸술폭시드 (5㎖) 용액에 N-트리메틸실릴아세트아미드 (0.50g, 3.83mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 (R)-(+)-3-클로로스티렌옥시드 (0.89㎖, 6.96mmol) 를 첨가하여 110℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 2 규정 염산 (5㎖) 을 첨가하여 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 포화중조수 및 포화식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액) 로 정제하여 표제화합물 (0.90g, 수율 59%) 을 얻었다.
참고예 60
(1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민
참고예 4 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 61
(2R)-N-((1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-2-히드록시-2-피리딘-3-일아세트아미드
(1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민 (5.0g, 17.8mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에 빙랭 교반 하, (R)-2-히드록시-2-(3-피리딜)아세트산ㆍ황산염 (4.68g, 11.6mmol), 트리에틸아민 (3.22㎖, 23.1mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드ㆍ염산염(4.78g, 24.9mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (3.36g, 24.9mmol) 을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2 시간 반 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수와 물의 1:1 혼합액 (100㎖) 으로 희석 후, 아세트산에틸 (2x100㎖) 로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (100㎖) 으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 분리 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 담갈색 고체를 클로로포름 80㎖ 에 분산시켜 불용의 백색고체를 여과채취하고, 40㎖ 의 클로로포름으로 세정 후, 감압건조하여 표제화합물 (6.38g, 수율 86%) 을 얻었다.
참고예 62
(1R)-2-(((1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
(2R)-N-((1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)-2-히드록시-2-피리딘-3-일아세트아미드 (283mg, 0.681mmol) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액에, 2M 보란디메틸술피드 착체 테트라히드로푸란 용액 (2.04㎖, 4.09mmol) 을 첨가하여 3 시간 가열환류하였다. 반응액에 10% 염화수소메탄올 용액 (30㎖) 을 첨가하고 30 분 교반하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 포화중조수와 클로로포름을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거함으로써 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액-메탄올=100:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (184.8mg, 수율 68%) 을 얻었다.
참고예 63
(1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)카르바민산tert-부틸
(1R)-2-(((1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올 (182mg, 0.453mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 이탄산 디-tert-부틸 (148mg, 0.677mmol) 을 첨가하여 실온에서 1 일 교반하였다. 반응액을 농축하지 않고 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 → n-헥산-아세트산에틸= → 2:1 → 1:1 → 1:2) 로 분리정제하여 표제화합물 (205.4mg, 수율 91%) 을 얻었다.
참고예 64
(1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산ter-부틸
질소기류 하, (1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)카르바민산ter-부틸 (8.05g, 16.1mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60㎖) 용액에, 이미다졸 (4.37g, 64.2mmol) 과 염화트리에틸실란 (5.44㎖, 32.1mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=5:1 → 3:1) 로 분리정제하여 표제화합물(7.94g, 수율 80%) 을 얻었다.
참고예 65
(1R)-2-(7-히드록시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸
(1R)-2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (2.5g, 4.06mmol) 의 메탄올 (50㎖) 용액에, 인산 표준 완충액 (pH6.86, 2.5㎖) 과 10% 팔라듐탄소 (50%wet, 2.5g) 를 첨가하여 수소기류 하 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액의 용매를 감압 증류제거하였다. 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=3:1 → 3:2) 로 분리정제하여 표제화합물 (1.84g, 수율 87%) 을 얻었다.
실시예 109
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산
(1R)-2-(7-히드록시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (100mg, 0.190mmol) 의 아세톤 (10㎖) 용액에, α-브로모프로판산에틸 (51.6mg, 0.285mmol), 탄산칼륨(31.5mg, 0.228mmol), 요오드화칼륨 (5mg) 을 첨가하여 16 시간 가열환류하였다. 반응액을 방랭 후 여과, 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=10/1 내지 1/1) 로 정제하여 2-((3-((2R)-((ter-부톡시카르보닐) ((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸)옥시)에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산에틸 (81.3mg, 수율 68%) 을 얻었다.
또한, 2-((3-((2R)-((tert-부톡시카르보닐) ((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸)옥시)에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산에틸 (81.3mg, 0.130mmol) 의 에탄올 (1.0㎖) 용액에, 4 규정 염산/디옥산 용액 (1.0㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 물 (1.0㎖) 을 첨가하여 1 시간 더 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사를 에탄올 (1.25㎖) 과 물 (0.25㎖) 의 혼합액에 용해하고, KOH (72.8mg, 1.30mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반 후, 1N-염산과 pH 완충액 (pH 6.8) 을 사용하여 중성으로 조절하였다. 에탄올을 감압 증류제거하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 (2.0㎖) 을 첨가한 용액을 역층 칼럼 (상품명: COSMOSIL 75C 18-OPN (나카라이테스크), 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/메탄올=100/0 내지 50/50) 으로 정제하여 표제화합물 (80.1mg, 수율 100%)을 얻었다.
실시예 110
N,N-디에틸-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산 (18.8mg, 0.0490mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (170㎕, 1.22mmol), 디에틸아민 (50.7㎕, 0.490mmol), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로리드 (125mg, 0.490mmol) 를 첨가하여 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수, 포화식염수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 아세토니트릴 (2.0㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (30㎕) 을 첨가하고, 역상 HPLC 분리 채취 (옥타데실실릴, 트리플루오로아세트산/물/아세토니트릴) 로 정제하여 표제화합물 (10.2mg, 수율 31%) 을 얻었다.
실시예 111
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-N,N-디메틸프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 112
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 11 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 113
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 11 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 114
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-2-메틸프로판산
실시예 109 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 115
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-N,N,2-트리메틸프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 116
N,N-디에틸-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-2-메틸프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 117
(1R)-2-(((1R)-2-(7-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 11 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 118
(1R)-2-(((1R)-2-(7-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 11 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 119
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
(1R)-2-(7-히드록시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산terr-부틸 (300mg, 0.570mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0㎖) 용액에, 탄산칼륨 (98.5mg, 0.714mmol), (1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르 (일본 공개특허공보 2000-273085호) (196mg, 0.627mmol) 를 첨가하여 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 (45mg), (1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르 (120mg) 를 추가하여 60℃ 에서 10 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 아세트산에틸 (50㎖) 을 첨가하여 여과하고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=100/1 내지 20/1) 로 정제하여 (1R)-1-메틸-2-(7-(((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (209mg, 수율 55%) 을 얻었다.
또한, (1R)-1-메틸-2-(7-(((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (190mg, 0.285mmol) 의 에탄올 용액 (2.0㎖) 에, 4 규정 염산/디옥산 (2.0㎖, 8.0mmol) 을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수, 포화식염수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액/메탄올=100/1 내지 100/4) 로 정제하여 표제화합물 (107mg, 수율83%) 을 얻었다.
실시예 120
(2R)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올 (96.3mg, 0.213mmol) 의 메탄올 (850㎕) 용액에, 테트라히드로푸란 (850㎕), 2 규정 수산화리튬 (850㎕) 을 첨가하여 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 0℃ 에서 반응액에 1 규정 염산을 첨가하여 중성으로 하고, pH 표준액 (pH6.8, 2.0㎖) 을 첨가하였다. 감압 농축하고, 옥타데실실릴 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (Cosmosil, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액/메탄올=100/1 내지 70/30) 로 정제하여 표제화합물 (99.7mg, 수율 77%) 을 얻었다.
실시예 121
(2R)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-N,N-디메틸프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 122
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1R)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 66
(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
질소분위기 하, D-(+)-락트산메틸 (20.8g, 200mmol) 과 모르폴린 (19.1㎖, 220mmol) 에 빙랭 교반 하에서 60% 수소화나트륨 (800mg, 20.0mmol) 을 조금씩 첨가한 후 50℃ 에서 3시간 가열교반하였다. 실온냉각 후 톨루엔으로 공비시켜 과잉된 모르폴린을 제거하고, 감압건조시켜 락트산모르폴린아미드 (32.1g) 를 얻었다.
계속해서 질소분위기 하, 60% 수소화나트륨 (8.41g, 210mmol) 의 테트라히드로푸란 (120㎖) 현탁액에, 빙랭교반 하 상기 락트산모르폴린아미드 (32.1g) 의 테트라히드로푸란 (150㎖) 용액을 적하 후 50℃ 에서 30 분 가열교반하였다. 빙랭 후, 염화 p-톨루엔술포닐 (45.8g, 234mmol) 의 테트라히드로푸란 (180㎖) 용액을 적하하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 1N 염산물을 첨가한 후 아세트산에틸로 분배추출하여 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하였다. 유상(油狀)의 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과채취하여 디에틸에테르로 세정 후, 감압건조하여 표제화합물 (36.1g, 수율 58%) 을 얻었다.
실시예 123
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 124
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 125
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산에틸
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산(6.72g, 17.53mmol) 의 에탄올 (135㎖) 현탁액에, 4 규정 염화수소디옥산 용액 (55㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거한 후, 잔사에 포화중조수와 클로로포름을 첨가하여 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물에 아세트산에틸 (50㎖) 과 디이소프로필에테르 (50㎖) 를 첨가하고 생성물을 정석하여 여과채취하였다. 여과물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 건조시킴으로써 표제화합물 (6.26g, 수율 87%) 을 얻었다.
실시예 126
(2S)-6-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-2-메틸[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3(2H)-온
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산에틸ㆍ2염산염(205mg, 0.423mmol) 의 아세토니트릴 (8.7㎖) 용액에 탄산칼륨 (294mg, 2.13mmol) 을 첨가하여 60℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 실온까지 냉각하여 반응액을 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 분리 채취 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제함으로써 표제화합물 (131mg, 수율85%) 을 얻었다.
실시예 127
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-N,N-디메틸프로판산아미드ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 128
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1S)-1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 110 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 67
4-(2-브로모부타노일)모르폴린
2-브로모부탄산 (0.3㎖, 2.81mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (14㎖) 용액에, 모르폴린 (0.3㎖, 3.44mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (650mg, 3.39mmol), 7-히드록시벤조트릴아졸 (456mg, 3.38mmol) 을 첨가하여 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 1N-염산, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써 표제화합물 (323mg, 수율 49%) 을 얻었다.
실시예 129
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로폭시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 130
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 131
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)펜탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
6-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-2-프로필[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3(2H)-온ㆍ2트리플루오로아세트산염
(1R)-2-(7-히드록시-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (49.7mg, 0.0945mmol) 의 아세토니트릴 (2㎖) 용액에, 탄산칼륨 (20.1mg, 0.176mmol), 2-브로모-n-발레르산에틸 (0.03㎖, 0.176mmol) 과 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 70℃ 에서 2 일간 교반하였다.반응 후, 실온까지 냉각하여, 여과 후, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 분리 채취 박층 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 정제함으로써, 2-((3-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐) ((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)펜탄산에틸 (3.6mg, 수율 5.7%) 과 (1R)-1-메틸-2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-6-일)에틸 ((2R)-2-피리딘-3-일-2-(트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (9.5mg, 수율 16%) 을 얻었다.
얻어진 2-((3-((2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)펜탄산에틸의 에탄올 (0.2㎖) 용액에, 4N-염화수소-디옥산 용액 (0.2㎖) 을 첨가하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 후, 물 (0.2㎖) 을 첨가하여 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올(0.35㎖) 용액에, 5N-수산화칼륨 수용액 (0.09㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 후, 1N-염산으로 중화시키고 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 고속액체 크로마토그래피 분리 채취 (0.035% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴-0.05% 트리플루오로아세트산/물) 함으로써, 2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)펜탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염 (13.2mg) 을 얻었다.
또한, (1R)-1-메틸-2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-6-일)에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-(트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸 (9.5mg, 0.0156mmol) 의 에탄올 (0.12㎖) 용액에, 4N-염화수소-디옥산 용액(0ㆍ12㎖) 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 후, 물 (0.12㎖) 을 첨가하고, 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 고속액체 크로마토그래피 분리 채취 (0.035% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴-0.05% 트리플루오로아세트산/물) 함으로써, 6-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-2-프로필[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3(2H)-온ㆍ2트리플루오로아세트산염 (3.7mg) 을 얻었다.
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)펜탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
6-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-2-프로필[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3 (2H)-온ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 132
6-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-2-이소프로필[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3(2H)-온ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 131 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 68
3-메틸-1-모르폴린-4-일-1-옥소부탄-2-올
2-히드록시-i-발레르산 (501mg, 4.24mmol) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (976mg, 5.09mmol), 7-히드록시벤조트리아졸 (691mg, 5.11mmol), 모르폴린 (0.44㎖, 5.05mmol) 을 첨가하여 실온에서 9 시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=2/1∼1/1) 로 정제함으로써 표제화합물 (448mg, 수율 56%) 을 얻었다.
참고예 69
2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필 4-메틸벤젠술폰산에스테르
빙랭 하, 60% 수소화나트륨 (136mg, 3.41mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에, 3-메틸-1-모르폴린-4-일-1-옥소부탄-2-올 (426mg, 2.27mmol) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액을 적하하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에, p-톨루엔술포닐클로리드 (651mg, 3.42mmol) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제함으로써 표제화합물 (701mg, 수율 90%) 을 얻었다.
실시예 133
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로폭시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 134
2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-메틸부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 70
(2S)-3-메틸-1-모르폴린-4-일-1-옥소부탄-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 71
(1S)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 135
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1R)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 136
(2R)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-메틸부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 72
(2R)-3-메틸-1-모르폴린-4-일-1-옥소부탄-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 73
(1R)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 137
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1S)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 138
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-메틸부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 139
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-메틸부탄산에틸ㆍ2염산염
실시예 125 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 140
1-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)시클로부탄카르복실산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 109 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 74
(2R)-1-모르폴린-4-일-1-옥소-3-페닐프로판-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 75
(1R)-1-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 141
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1S)-1-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 142
(2S)-2-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-페닐프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 76
(1R)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에탄올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 77
(1R)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 143
(1R)-2-(((1R)-1-메틸-2-(7-(((1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 144
(2S)-((3-((2R)-2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)프로필)-1H-인돌-7-일)옥시)(페닐)아세트산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 78
3-(2-아지드에틸)-7-(벤질옥시)-1H-인돌
질소기류 하, 2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에탄올 (1.65g, 6.17mmol) 의 염화메틸렌 (20㎖) 용액에, 트리에틸아민 (1.72㎖, 12.3mmol) 과 염화메탄술포닐(0.6㎖, 7.78mmol) 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 1 규정 염산 수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 얻어지는 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (1.00g, 15.4mmol) 을 첨가하여 60℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 1 규정 염산 수용액, 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-아세트산에틸=10:1 → 3:1 → 1 :1) 로 분리정제하여 표제화합물(1.52g, 수율 84%) 을 얻었다.
참고예 79
2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에틸아민
질소기류 하, 3-(2-아지드에틸)-7-(벤질옥시)-1H-인돌 (5.10g, 17.4mmol) 의 피리딘 (100㎖)-물 (100㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (5.02g, 19.1mmol) 을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 분배추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화암모니아클로로포름 용액 → 포화암모니아클로로포름 용액-메탄올=50:1 → 10:1) 로 분리정제하여 표제화합물 (4.38g, 수율 95%) 을 얻었다.
참고예 80
(2R)-N-(2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)-2-히드록시-2-피리딘-3-일아세트아미드
참고예 61 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 81
2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에틸((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)카르바민산tert-부틸
참고예 62, 참고예 63 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
IR(ATR(전반사흡수법)/FT-IR, cm-1): 3320, 1670, 1577, 1411, 1365, 1257, 1226, 1161, 1045, 1026.
참고예 82
2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일)에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸
참고예 64 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
IR(ATR(전반사흡수법)/FT-IR, cm-1): 1685, 1577, 1454, 1408, 1365, 1230, 1164, 1087.
참고예 83
2-(7-히드록시-1H-인돌-3-일)에틸((2R)-2-피리딘-3-일-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바민산tert-부틸
참고예 65 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
IR(ATR(전반사흡수법)/FT-IR, cm-1): 3340, 1670, 1577, 1473, 1457, 1411, 1365, 1238, 1161, 1088.
실시예 145
(1R)-2-((2-(7-(((1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 146
(2S)-2-((3-(2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 147
(1R)-2-((2-(7-(((1S)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필)옥시)-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 148
(2S)-2-((3-(2-(((2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-7-일)옥시)-3-메틸부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 84
2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에탄올
3-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-7-올 (1.05g, 5.93m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 용액에, (1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술포산에스테르 (2.79g, 8.90m㏖) 와 탄산칼륨 (1.3g, 9.41m㏖) 을 첨가하여 60℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 물에 부어 아세트산에틸로 분배 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다.용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름→클로로포름-메탄올=50:1→30:1) 로 분리 정제하여 표제화합물 (1.29g, 수율 68%) 을 얻었다.
참고예 85
(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)아세트알데히드
참고예 24 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 149
4-((1R,2S)-1-히드록시-2-{[2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}프로필)페놀
실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 150
(2S)-2-{[3-(2-{[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 86
2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에탄올
참고예 84 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 87
(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)아세트알데히드
참고예 24 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 151
4-((1R,2S)-1-히드록시-2-{[2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}프로필)페놀
실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 152
(2R)-2-{[3-{[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 88
(1R)-2-[7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸카르바민산tert-부틸
질소분위기하, (1R)-2-[7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸아민 (3.09g, 11.0m㏖) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에, 디탄산디-tert (3.80㎖, 16.5m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액에 부어 아세트산에틸로 분배 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 아세트산에틸 = 3:1) 로 분리 정제하여 표제화합물 (3.70g, 수율 88%) 을 얻었다.
참고예 89
(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸카르바민산tert-부틸
(1R)-2-[7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1-메틸에틸카르바민산tert-부틸 (1.0g, 2.63m㏖) 의 메탄올 (30㎖) 용액에, 10% 팔라듐탄소 (50% wet), 1.0g) 를 첨가하여 수소기류하, 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액의 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 를 첨가하여 용해하고, 탄산칼륨 (581㎎), 4.21m㏖) 과 (1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르 (1.24g, 3.95m㏖) 를 첨가하여 55℃ 에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 포화식염수와 물의 1:1 혼합액에 부어 아세트산에틸로 분배추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수탄산칼륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름→클로로포름-메탄올=100:1) 로 분리 정제하여 표제화합물 (1.03g, 수율 63%) 을 얻었다.
참고예 90
(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸아민
(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸카르바민산tert-부틸 (1.03g, 2.39m㏖) 의 아세토니트릴 (10㎖) 용액에, 옥살산 (860㎎, 9.55m㏖) 을 첨가하여, 5시간 가열 환류하였다. 반응액의 용매를 감압 증류제거하고, 잔사에 10% 탄산칼륨 수용액과 클로로포름-메탄올 (10:1) 혼합액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 표제화합물 (629㎎, 수율 79%) 을 얻었다.
실시예 153
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-{[(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}에탄올ㆍ염산염
실시예 108 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 154
(2S)-2-{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 91
(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸카르바민산tert-부틸
참고예 89 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 92
(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸아민
참고예 90 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 155
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-{[(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}에탄올
실시예 108 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 156
(2R)-2-{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 93
(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에탄올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 94
(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 157
(2R)-{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}(페닐)아세트산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 119, 실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 95
(2S)-1-모르폴린-4-일-1-옥소-3-페닐프로판-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 96
(1S)-1-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 158
(1R)-2-{[(1R)-2-(7-{[(1R)-1-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 97
(1R)-1-시클로헥실-2-모르폴린-4-일-2-옥소에탄올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 98
(1R)-1-시클로헥실-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 159
(1R)-2-{[(1R)-2-(7-{[(1S)-1-시클로헥실-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 160
(2S)-시클로헥실{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}아세트산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 99
(2R)-1-모르폴린-4-일-1-옥소부탄-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 100
(1R)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 161
(1R)-2-{[(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 162
(2S)-2-{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 101
(2R)-1-모르폴린-4-일-1-옥시펜탄-2-올
참고예 68 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 102
(1R)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)부틸 4-메틸벤젠술폰산에스테르
참고예 69 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 163
(1R)-2-{[(1R)-1-메틸-2-(7-{[(1S)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)부틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 164
(2S)-2-{[3-((2R)-2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}펜탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 165
(1R)-2{[2-(7-{[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 166
(2R)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 167
(1R)-2-{[2-(7-{[(1R)-2-메틸-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 168
(2R)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-메틸부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 169
(1R)-2-{[2-(7-{[(1S)-1-벤질-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 170
(2S)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}-3-페닐프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 171
(1R)-2-{[2-(7-{[(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 172
(2S)-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시} (페닐)아세트산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 173
(1R)-2-{[2-(7-{[(1S)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)프로필]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 174
(1R)-2-{[2-(7-{[(1S)-1-(모르폴린-4-일카르보닐)부틸]옥시}-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 175
6-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-2,2-디메틸[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]인돌-3-(2H)-온ㆍ2염산염
실시예 131 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 176
(2S)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}부탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 177
(2S)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}펜탄산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 178
2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}-2-메틸프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 179
(1R)-2-[(2-{7-[(1S)-1-시클로헥실-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 180
(2S)-시클로헥실{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}아세트산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 181
1-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}시클로부탄카르복실산에틸
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 182
1-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-7-일]옥시}시클로부탄카르복실산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 103
1-[7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-2-메틸프로판-2-아민
참고예 4 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 104
{2-[7-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]-1,1-디메틸에틸}카르바민산tert-부틸
참고예 88 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 105
(1,1-디메틸-2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)카르바민산tert-부틸
참고예 89 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 106
2-메틸-1-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}프로판-2-아민
(1,1-디메틸-2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)키르바민산tert-부틸 (166㎎, 0.373m㏖) 의 염화메틸렌 (2㎖) 용액에, 4규정 염화수소디옥산 용액 (0.5㎖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 부어, 클로로포름으로 분배 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (포화 암모니아클로로포름 용액→포화 암모니아클로로포름 용액-메탄올=50:1) 로 분리 정제함으로써 표제화합물 (68.4㎎, 수율 53%) 을 얻었다.
실시예 183
(2S)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}-2-메틸프로필)-1H-인돌-7-일]옥시}프로판산ㆍ2트리플루오로아세트산염
2-메틸-1-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1-H-인돌-3-일}프로판-2-아민 (68.4㎎, 0.198m㏖) 의 에탄올 (4㎖) - 물 (0.4㎖) 용액에, (R)-(피리딘-3-일)옥시란 (36.0㎎, 0.297m㏖) 을 첨가하여, 8시간 가열환류하였다. 반응액에 (R)-(피리딘-3-일)옥시란 (144.0㎎, 1.19m㏖) 을 4회로 나누어 첨가하여, 실드 튜브 내에서 100∼110℃ 로 18시간 가열교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1→10/1 →클로로포름/포화암모니아-메탄올=10/1) 로 정제함으로써, (1R)-2-[(1,1-디메틸-2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]-1-피리딘-3-일에탄올 (23.1㎎) 을 얻었다.
(1R)-2-[(1,1-디메틸-2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-3-일}에틸)아미노]-1-피리딘-3-일에탄올 (23.1㎎, 0.0495m㏖) 의 메탄올 (0.3㎖)-테트라히드로푸란 (0.3㎖) 용액에, 2M-수산화리튬 수용액 (0.3㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 후, 1규정 염산용액으로 중화하고, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피 분리 채취 (0.035% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴-0.05% 트리플루오로아세트산/물) 함으로써, 표제화합물 (12.6㎎, 수율 10%) 을 얻었다.
참고예 107
4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌
4-히드록시인돌 (5.65g, 42.4m㏖) 의 클로로포름 (200㎖) 현탁액에 이미다졸 (4.33g, 63.6m㏖) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (7.03g, 46.6m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (100㎖) 으로 세정하고, 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조, 여과 분리한 후, 여과액을 대략 50㎖ 정로도 될 때까지 감압 농축시켜, 실리카겔 칼럼 (300g, 아세트산에틸:헥산=1:5→1:1) 으로 정제하여, 표제화합물을 백색 고체로서 3.90g (수율 37%) 얻었다. 또, 원료를 2.62g (회수율 46%) 를 회수하였다.
참고예 108
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)아세토니트릴
빙랭 교반 하, 질소기류하에서 수소화나트륨 (60% 광유분산체, 750㎎, 18.8m㏖) 의 디메틸포름아미드 (30㎖) 현탁액에 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌 (2.32g, 9.38m㏖) 의 디메틸포름아미드 (10㎖) 용액을 적하하여, 동 온도에서 15분간 교반한 후, 브롬화 아세토니트릴 (1.96㎖, 28.1m㏖) 을 적하하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (400㎖) 으로 희석한 후, 아세트산에틸 (2×100㎖) 로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (100㎖) 으로 세정하고, 무수 탄산칼륨으로 건조, 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 (아세트산에틸:헥산 = 10:1→5:1) 으로 정제하여 표제화합물을 담갈색 고체로서 803㎎ (수율 39%) 얻었다.
참고예 109
2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)에틸아민
(4-{(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)아세토니트릴 (259㎎,0.904m㏖) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에 2.0M 염산에탄올 (1㎖) 및 활성 라니 니켈 (카와켄 케미컬사 제조, 약 1㎖) 을 첨가하여, 가압 (0.5㎩) 수소분위기하, 실온에서 1시간, 강교반하였다. 활성 라니 니켈을 약 1.5㎖ 를 더욱 추가하여, 동 조건에서 다시 4시간을 강교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 감압 농축시켜 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 (암모니아-클로로포름:메탄올 =100:1→50:1→30:1) 으로 정제하여 표제화합물을 담갈색 오일로서 207㎎ (수율 79%) 얻었다.
참고예 110
(2R)-N-[2-(4-{[tert-부틸)디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)에틸]-2-히드록시-2-피리딘-3-일아세트아미드
참고예 61 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 111
[2-(4-{(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)에틸][(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]카르바민산tert-부틸
(2R)-N-[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)에틸]-2-히드록시-2-피리딘-3-일아세트아미드 (498㎎, 1.17m㏖) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에 보란-디메틸술피드 착물 2.0M 의 테트라히드로푸란 용액 (1.76㎖, 3.51m㏖) 을 첨가하고, 3시간 반가열환류하였다. 반응용액에 피페리딘 (1.0㎖) 을 첨가하여 다시 2시간, 가열 환류하였다. 반응혼합물을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (30㎖) 및 클로로포름 (30㎖) 에 분배하여, 수층을 다시 아세트산에틸 (2 ×30㎖) 로 추출하였다. 합한 유기층을 포화식염수와 물의 1:1 혼합액 (30㎖) 으로 세정하고, 무수탄산칼륨으로 건조, 여과분리한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 잔류되어 있는 피페리딘을 톨루엔으로 공비 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 황색 잔사의 테트라히드로푸란 (5.0㎖) 용액에 2탄산디tert-부틸 (296㎕, 1.29m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 오렌지 잔사를 실리카겔 칼럼 (아세트산에틸:헥산=1:1) 으로 정제하여, 표제화합물을 오일로서 316㎎ (수율 53%) 얻었다.
참고예 112
[2-(4-히드록시-1H-인돌-1-일)에틸][(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]카르바민산tert-부틸
[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-인돌-1-일)에틸][(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]카르바민산tert-부틸 (316㎎, 0.618m㏖) 의 테트라히드로푸란(5㎖) 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 (927㎕, 1.5당량) 을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 다시 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 (927㎕, 1.5당량) 을 첨가하여, 다시 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축시켜 얻어진 갈색 잔사를 실리카겔 칼럼 (암모니아-클로로포름:메탄올 = 100;1→50:1→20:1) 으로 정제하여, 표제화합물을 오일로서 239㎎ (수율 97%) 얻었다.
LC/MS M+1:398, 유지시간:2.89min
분석 조건 :
본체:API 150EX (Applies Biosystems)
이온화법:ESI
칼럼:CombiScreen Hydrosphere C18 S-5㎛ (4.6×50㎜) (YMC사)
이동상:A액:0.05% 트리플루오로아세트산수
B액:0.035% 트리플루오로아세트산아세토니트릴
유속:3.5㎖/min
HPLC조건:0.0min→0.5min:A액 90% 일정
0.5min→4.2min:A액 90%→1%
4.2min→4.4min:A액 1% 일정
실시예 184
(1R)-2-[(2-{4-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인돌-1-일}에틸)아미노]-1-피리딘-3-일에탄올
실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 185
(2S)-2-{[1-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인돌-4-일]옥시}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 113
N-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세트아미드
3-메틸-2-니트로아니솔 (10.00g, 59.8m㏖) 의 에탄올 (60㎖)-테트라히드로푸란 (60㎖) 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (50% wet, 2.00g) 를 첨가하고, 수소치환하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응액을 셀라이트 여과하여, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사의 아세트산에틸 (110㎖) 용액에, 무수아세트산 (9.0㎖, 95.2m㏖) 을 첨가하고, 5시간 가열환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 석출된 고체를 여과 분리하여, 헥산으로 세정하여 표제화합물 (9.28g, 수율 87%) 을얻었다.
참고예 114
7-메톡시-1H-인다졸
N-(2-메톡시-6-메틸페닐)아세트아미드 (9.28g, 51.8m㏖) 의 아세트산에틸 (100㎖) 용액에, 무수아세트산 (14.7㎖, 156m㏖), 테트라부틸암모늄브로미드 (0.84g, 2,61m㏖), 아세트산칼륨 (10.16g, 104m㏖), 아질산이소아밀 (9.1㎖, 67.7m㏖) 을 첨가하여, 9시간 가열환류하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류제거하여, 얻어진 잔사에 6규정-수산화나트륨 수용액 (100㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 후, 3규정-염산으로 pH7-8 로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1∼1/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (3.95g, 수율 51%) 을 얻었다.
참고예 115
3-요오도-7-메톡시-1H-인다졸
7-메톡시-1H-인다졸 (2.60g, 17.5m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 용액에, 요오드 (6.68g, 26.3m㏖), 수산화칼륨 (2.79g, 49.7m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 10% 아황산수소나트륨 수용액 (200㎖) 에 부어, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=5/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (3.97g, 수율 83%) 을 얻었다.
참고예 116
3-요오도-7-메톡시-1H-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸
3-요오도-7-메톡시-1H-인다졸 (1.33g, 4.86m㏖) 의 아세토니트릴 (20㎖) 용액에, 디-t-부틸디카르보나토 (1.34㎖, 5.83m㏖), 트리에틸아민 (0.81㎖, 5.81m㏖), N,N-디메틸아미노피리딘 (60.0㎎, 0.491m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=5/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (1.79g, 수율 98%) 을 얻었다.
참고예 117
7-메톡시-3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로필-1-엔-1-일]-1H-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸
3-요오도-7-메톡시-1H-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 (484㎎, 1.29m㏖) 의N,N-디메틸포름아미드:물 (11:1, 76㎖) 용액에, 트리에틸아민 (1.76㎖, 12.6m㏖), 아크릴산메틸 (1.17㎖, 13.0m㏖), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스포노)페로센]팔라듐 (190㎎, 0.259m㏖), 요오드화 테트라n-부틸암모늄 (954㎎, 2.58m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 4시간 가열환류하였다. 반응 후, 과잉량의 아크릴산메틸을 감압 증류제거하여, 잔사에 물 (100㎖) 을 첨가하였다. 발생된 침전을 여과 재취하여, 아세트산에틸에 녹여 셀라이트 여과하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (145㎎, 수율 38%) 을 얻었다.
참고예 118
(2E)-3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)아크릴산메틸
7-메톡시-3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로필-1-엔-1-일]-1H-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 (147㎎, 0.442m㏖) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액에, 나트륨 메톡시드/메탄올 용액 (0.2㎖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써,표제화합물 (98.5㎎, 수율 96%) 을 얻었다.
참고예 119
3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)프로판산메틸
(2E)-3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)아크릴산메틸 (143㎎, 0.614m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 용액에, 염화니켈ㆍ6수화물 (73.0㎎, 0.307m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (93㎎, 2.46m㏖) 을 0.5시간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압 증류제거하고, 잔사에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류게거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (122㎎, 수율 85%) 을 얻었다.
참고예 120
3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)프로판산
3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)프로판산메틸 (140㎎, 0.596m㏖) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액에, 6규정 수산화나트륨 수용액 (2㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 수층을 6규정 염산으로 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류제거하여, 표제화합물 (123㎎, 수율 94%) 을 얻었다.
참고예 121
[2-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)에틸]카르바민산tert-부틸
질소분위기하, 3-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)프로판산 (86.4㎎, 0.392m㏖) 의 톨루엔 (5㎖)-tert-부탄올 (2.5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (80.0㎕, 0.574m㏖) 과 디페닐포스포릴아지드 (110㎕, 0.510m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 60℃ 에서 1시간 교반한 후, 100℃ 에서 5시간 교반하였다. 실온까지 방랭하고, 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=3/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (94.3㎎, 수율 82%) 을 얻었다.
참고예 122
[2-(7-히드록시-1H-인다졸-3-일)에틸]카르바민산tert-부틸
질소분위기하, [2-(7-메톡시-1H-인다졸-3-일)에틸]카르바민산tert-부틸 (91.8㎎, 0.315m㏖) 의 디클로로메탄 (1㎖) 용액에, 보론트리브로미드 (1.0M 디클로로메탄 용액, 0.95㎖, 0.95m㏖) 를 첨가하고, 2.5시간 가열환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 메탄올 (3㎖) 을 적하하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 농축하여, 페놀체의 조생성물을 얻었다.
질소분위기하, 페놀체의 조생성물의 아세토니트릴 (3.5㎖) 용액에, 트리에틸아민 (100㎕, 0.717m㏖) 과 디-t-부틸디카르보나이트 (72.4㎕, 0.315m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 정제함으로써, 표제화합물 (46.0㎎, 수율 54% (2공정)) 을 얻었다.
참고예 123
(2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인다졸-3-일}에틸)카르바민산tert-부틸
참고예 84 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 124
(2-{7-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-인다졸-3-일}에틸)아민
참고예 106 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 186
(2S)-2-{[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로판산
실시예 183 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 125
2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-니트로아닐린
참고예 107 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 126
3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤젠-1,2-디아민
2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-6-니트로아닐린 (8.5g, 31.7m㏖) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (50%wet, 8.2g) 를 첨가하고, 수소가스 분위기하, 실온에서 1시간 강교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산=1/5, 1/3, 및 1/1) 로 정제함으로써 표제화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (6.95g, 수율 92%).
참고예 127
7-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}1H-벤즈이미다졸
3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}벤젠-1,2-디아민 (4.27g, 17.9m㏖) 에 디에톡시메틸아세테이트 (8.7g, 53.6m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 백색 고체를 여과 분리하고 여과액을 다시 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 백색 고체를 여과 분리하고, 소량의 헥산으로 세정하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (암모니아성 클로로포름) 로 정제함으로써 표제화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.89g, 수율 43%).
참고예 128
(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세토니트릴
참고예 108 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
참고예 129
[2-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]아민
참고예 109 와 동일한 방법으로 활성 라니 니켈을 10% 팔라듐 탄소 (50%wet) 로 변경하여 표제화합물을 합성하였다.
실시예 187
(1R)-2-[(2-{4-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에틸)아미노]-1-피리딘-3-일에탄올
참고예 61, 111, 112, 실시예 119 와 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
실시예 188
(2S)-2-{[1-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-피리딘-3-일에틸]아미노}에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]옥사}프로판산
실시예 120 과 동일한 방법으로 표제화합물을 합성하였다.
시험예 1
인간 β3, β2 및 β1-수용체 자극시험
인간 β3-수용체 자극작용은 SK-N-MC 세포계 (항구적으로 인간 β3 및 인간 β1 수용체를 발현한 세포를 구입 (SK-N-MC 세포, 다이닛폰제약 주식회사)) 를 사용하여, 인간 β2, β1-수용체 자극작용은 THP-1 세포계 (인간 β2, β1 수용체를 함께 발현시킨 세포를 구입 (THP-1 세포, 다이닛폰제약 주식회사)) 를 사용하여 검토하였다.
공시화합물 (10-9∼10-5M) 의 β3-자극작용은, SK-N-MC 세포를 96 웰 플레이트 상에 2×104개/웰로 배양하고, 3일후 대략 콘플루언트한 상태에서, 사이클릭 AMP (cyclic AMP, 이하 cAMP 라고 약칭함) 의 산생활성을 지표로 검토하였다. 이 때, β1-수용체 저해제 ((±)-2-히드록시-5-(2-((2-히드록시-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)프로필)아미노)에톡시)벤즈아미드 메탄술폰산염, CGP-20712A (Sigma-Aldrich), 10-6M) 존재하에서 검토하였다. β2-자극작용은, 부유 THP-1 세포 2.5×105개를 β1-수용체 저해제 (상기 CGP-20712A, 10-6M) 존재하에서 공시화합물로 자극하여, β1-자극작용은, 부유 THP-1 세포 2.5×104개를 β2-수용체 저해제 ((R*, S*)-(±)-1-((2,3-디히드로-7-메틸-1H-인덴-4-일)옥시)-3-((1-메틸에틸)아미노)-2-부탄올 염산염, ICI-118551 (Sigma-Aldrich), 10-8M) 존재하에서 공시화합물로 자극하여, cAMP 의 생산활성을 지표로 검토하였다. 세포중의 cAMP 생산량은 ELISA법으로 측정하였다.
각 화합물의 작용강도는 얻어진 용량반응곡선으로부터 EC50값 (-log10EC50=pD2) 및 최대 활성 (intrinsic activity(%). β3-자극작용은 10-6M 이소프로테레놀, β2-자극작용은 10-5M 살메테론, β1-자극작용은 10-5M 이소프로테레놀의 반응을 100% 로 한다) 을 산출하여 비교하였다. 본 발명 화합물은 인간 β3 수용체에 대해 선택적으로 자극작용을 갖는 것이 확인되었다.
예를 들면 실시예 2 의 화합물에 있어서의 β3-자극작용의 EC50값은 48nM 이고, β1 및 β2-자극작용은 10μM 까지 확인되지 않았다.
시험예 2
β1-아드레날린 수용체 자극작용에 근거하는 적출 우심방 표본 자율박동수에 대한 약물의 작용 (양성 변시 작용 검토)
하트리 (Hartley)계 모르모트의 심장을 적출하여, 우심방 표본을 제작하여, 마그누스 (Magnus)법에 준하여 실험하였다. 표본은 34℃ 에서 95% 산소와 5% 탄산가스의 혼합가스를 통기시킨 크레브스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 액 중에 현수하고, 최대 정지 장력이 약 0.5g 이 되도록 부하를 가하였다. 우심방의 자율박동을 압트랜스듀서를 통해 도입하여, 장력과 박동수를 연속적으로 리니어코더 상에 기록하였다. 약물은 박동수가 플래토가 될 때마다 누적시켜 첨가하고, 약효평가는 이소프로테레놀에 의한 박동수의 최대 증분을 100% 로 하여, 약물의 최대 증분 비율을 구하는 동시에 약물의 최대 증분의 절반의 박동수 증가를 부여하는 약물농도를 EC50값으로 산출하였다.
얻어진 결과를 이용하여 β3 자극작용/β1 자극작용의 괴리를 나타내기 위해, 시험예 2 에서 얻어진 양성 변시 작용의 EC50값을, 그 실시예 화합물의 시험예 1 에서 얻어진 주약효로 하는 인간 β3 자극작용의 EC50값으로 나누었다. 대조약물 (AJ 9677) 의 값을 1로 했을 때의 상대값으로서 이하에 나타낸다.
이하에 나타내는 바와 같이, 상기 [1] 의 화합물, 그 중에서도 특히 상기[2] 의 화합물은, 조직을 사용한 평가계에서도 일본 공개특허공보 평11-255743 호에 기재된 대조약물 (AJ 9677) 에 비하여 높은 β3 자극작용/β1 자극작용의 괴리를 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 화합물의 양성 변시 작용의 EC50값 (대조약물 (AJ 9677) 의 값을 1로 했을 때의 상대값)
실시예 화합물 14:68
실시예 화합물 73:77
실시예 화합물 76:300
실시예 화합물 114:230
실시예 화합물 121:78
실시예 화합물 150:470
실시예 화합물 154:90
대조약물 (AJ 9677):1
식 (I) 로 표시되는 인돌, 인다졸, 및 벤즈아졸류 및 그 약학적으로 허용되는 염은 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖고, 예컨대 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석, 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 식 (Ⅰ):
    [식 중 W 는 Q 상의 결합 가능한 위치에 결합하는, 하기 식 (Ⅷ) 로 나타내는 기를 나타내며:
    Q 는 W 와 함께 식: -C(W)=C(R3A)-N(R3)-, -C(R3A)=C(W)-N(R3)-, -C(R3A)=C(R3B)-N(W)-, -C(W)=N-N(R3)-, -C(R3A)=N-N(W)-, -N=C(W)-N(R3)-, -N=C(R3A)-N(W)-, -C(W)=N-O-, 또는 -C(W)=N-S- 로 나타내는 기를 나타내며;
    R3A및 R3B는 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타내며;
    R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내며;
    R1은 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 또는 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b, -X-R1e-C(=O)OR1a또는 -X-R1d로 나타내는 기를 나타내고 (식 중 X 는 단결합 또는 식: -O-, -S-, -N(R1c)-, -N(R1c)C(=O)-, -C(=O)N(R1c)-, -N(R1c)SO2-, -SO2N(R1c)-, 또는 -C(=O)NHSO2- 로 나타내는 기를 나타내고, R1e는 단결합 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬렌기를 나타내고, R1a, R1b및 R1c는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 아르알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 또는 치환 또는 무치환의 헤테로환기를 나타내지만, R1a및 R1b가 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어, 환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기를 형성하고 있어도 되고 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 치환되어 있어도 된다), R1d는 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 페닐기, 또는 치환 또는 무치환의 시클로알킬기 (당해 시클로알킬기의 -CH2- 기는 1 또는 복수, 동일하거나 다르고, 식: -O- 또는 -N(R1a)- 로 나타내는 기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다),
    R2는 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 저급 알케닐기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 수산기, 저급 알콕시기를나타내거나 또는
    R1과 R2가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 형성하고, 그 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되고,
    R3은 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 로 나타내는 2가의 기를 나타낸다 (단, 상기 식의 카르보닐기측의 결합수가 식 (Ⅰ) 의 화합물의 R3이 결합하는 원자에 결합한다).
    Ar 은 이하의 식 (Ⅸ), 식 (Ⅹ) 또는 식 (XⅢ) 로 나타내는 기를 나타낸다; 식 (Ⅸ) 으로 나타내는 기:
    R8은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 치환 또는 무치환의 벤질옥시기, 수산기, 니트로기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬술포닐기, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬티오기, 치환 또는 무치환의 저급 알킬술피닐기, 메르캅토기, 시아노기, 아미노기, 치환 또는 무치환의 저급 알카노일아미노기, 치환 또는 무치환의 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 치환 또는무치환의 저급 알킬술포닐아미노기, 또는 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐아미노기를 나타내며;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 수산기, 아미노기 또는 치환 또는 무치환의 모노 또는 디 저급 알킬아미노기를 나타내거나, 또는
    R8, R9및 R10중 2개가 일체가 되어 메틸렌디옥시기를 형성하고, 그 메틸렌디옥시기는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되고, 또는
    R8, R9및 R10중 2개가 일체가 되어 식: -NR8aC(=O)CR8b=CR8c- 로 나타내는 기(R8a, R8b및 R8c는 동일하거나 다르고 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기를 나타낸다) 를 형성해도 된다.
    단, R1이 식: -O-CH2-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고, 또한 R4, R5, R9및 R10이 함께 수소원자인 경우, R8은 3위로 치환한 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기는 아니다),
    식 (Ⅹ) 로 나타내는 기:
    (식 중 Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    R11은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 식: -SO2R14또는 식: -NR15R16으로 나타내는 기 (식 중 R14는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 페닐기, 치환 또는 무치환의 아르알킬기를, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 또는 치환 또는 무치환의 벤질기를 나타낸다) 를 나타내고,
    R12는 산소원자, 황원자 또는 H2를 나타내고,
    R13은 산소원자 또는 H2를 나타내고,
    nn 및 mm 은 각각 0 또는 1 을 나타낸다);
    또는 식 (XⅢ) 으로 나타내는 기:
    (식 중 R17은 수소원자, 할로겐원자, 또는 시아노기를 나타낸다)] 로 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이거나 또는 R1과 R3이 일체가 되어 식: -X-R1e-C(=O)- 으로 나타내는 2가의 기를 나타내고, 여기서 X 가 식: -O- 또는 -S- 로 나타내는 기이고, 또한 R1e가 식: -CR1fR1g- 로 나타내는 기 (R1f및 R1g는 각각 독립적으로 수소원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 치환 또는 무치환의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 아르알킬기를 나타내거나, 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어 치환 또는 무치환의 시클로알칸환을 형성하며, 단, R1f및 R1g가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (Ⅰ'):
    [식 중 R1, R2, R3, R3A및 W 는 제 1 항과 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 식 (Ⅰ') 로 나타내는 화합물의 인돌환의 5, 6 또는 7위에 결합하고 있고, R2가 수소원자인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  5. 제 3 항에 있어서, R2가 수소원자 이외의 기이고, R1또는 R2중 하나가 식 (Ⅰ') 로 나타내는 화합물의 인돌환의 6위에 결합하고 있고, 다른 하나가 7위에 결합하고 있는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 하기의 치환기군:
    (식 중 n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다)
    에서 선택되는 기인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b또는 -X-R1e-C(=O)OR1a로 나타내는 기이고,
    X 가 단결합 또는 식: -O- 로 나타내는 기이고,
    존재하는 경우에는 R1a및 R1b가 각각 독립적으로
    (ⅰ) 수소원자,
    (ⅱ) 무치환의 저급 알킬기,
    (ⅲ) 1 또는 동일하거나 다르고 복수의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬기로서, 당해 치환기는 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 수산기, 알콕시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 카르바모일기, 인돌릴기, 구아니디노기 및 이미다졸릴기, 그리고 수산기로 치환되어 있어도 되는 페닐기에서 선택되거나, 또는
    (ⅳ) R1a및 R1b가, 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 형성하는 환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 된다) 인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 식: -X-R1e-C(=O)NR1aR1b로 나타내는 기이고, 당해 식 중의 식: NR1aR1b로 나타내는 기가, N 말단에서 상기 식 중 카르보닐기와 결합한아미노산 또는 아미노산에스테르잔기이고, R1a및 R1b가 환을 형성하지 않고 있는 경우에는 N 말단의 질소원자 상에 R1a가 결합한 기이고,
    X 및 R1e가 단결합인,
    화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 식: -C(=O)NR1aR1b로 나타내는 기이고,
    R1a및 R1b가 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환 또는 무치환의 저급 알킬기이거나 또는 R1a및 R1b가 그들이 결합하는 질소원자와 일체가 되어 환 중에 식: -O- 또는 -NH- 로 나타내는 기를 함유하고 있어도 되는 3∼8원의 포화 고리형 아미노기 (당해 포화 고리형 아미노기는 무치환이거나 또는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 된다) 를 형성하고 있고,
    R2가 수소원자, 할로겐원자, 치환 또는 무치환의 저급 알킬기, 수산기 또는 저급 알콕시기이고,
    R4및 R5가 함께 수소원자이고,
    Ar 이 식 (XⅥ):
    (식 중 R18은 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  10. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 식: -X-CR1fR1g-C(=O)OR1a로 나타내는 기인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  11. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 식: -O- 으로 나타내는 기인, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 W 와 함께 식: -C(W)=C(R3A-N(R3)- 또는 -C(R3A)=C(W)-N(R3)- 로 나타내는 기를 나타내는, 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로서 함유하는, 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료제.
  15. 치료가 필요한 환자에게, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료방법.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의, 비만증, 고혈당증, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 치료제의 제조를 위한 용도.
KR10-2004-7020189A 2002-06-12 2003-06-10 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류 KR20050010512A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002171400 2002-06-12
JPJP-P-2002-00171400 2002-06-12
JPJP-P-2003-00027529 2003-02-04
JP2003027529 2003-02-04
PCT/JP2003/007382 WO2003106418A1 (ja) 2002-06-01 2003-06-10 インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050010512A true KR20050010512A (ko) 2005-01-27

Family

ID=29738368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7020189A KR20050010512A (ko) 2002-06-12 2003-06-10 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7217724B2 (ko)
EP (1) EP1514869A1 (ko)
JP (1) JPWO2003106418A1 (ko)
KR (1) KR20050010512A (ko)
CN (1) CN1675180A (ko)
AU (1) AU2003242245A1 (ko)
CA (1) CA2488699A1 (ko)
WO (1) WO2003106418A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089936A1 (ja) * 2003-04-10 2004-10-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2005058860A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ube Industries, Ltd. ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法
JP2008100916A (ja) * 2005-01-24 2008-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インドール類およびそれを含む医薬組成物
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
DE102005052127A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
JP4923630B2 (ja) * 2006-03-02 2012-04-25 宇部興産株式会社 ４−置換テトラヒドロピランの製造方法
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
JPWO2010041568A1 (ja) * 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール誘導体
KR20110050734A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 화합물
US8436016B2 (en) * 2008-10-23 2013-05-07 Scott D. Kuduk Fused heterocyclic M1 receptor positive allosteric modulators
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
JP5413441B2 (ja) * 2011-12-09 2014-02-12 宇部興産株式会社 ４−置換テトラヒドロピランの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2908691A (en) * 1958-07-14 1959-10-13 Searle & Co Hydroxyphenalkylaminoalkylindoles and ethers corresponding thereto
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4540581A (en) * 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3812755A1 (de) * 1988-04-16 1989-10-26 Merck Patent Gmbh Salicylsaeurederivate
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
WO1996016038A1 (fr) * 1994-11-17 1996-05-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-[2-(indol-3-yl)ethylamino]-1-phenylethanol
ES2159648T3 (es) * 1994-11-29 2001-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Derivado de indol.
JPH08165276A (ja) * 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体
JPH11255743A (ja) * 1998-03-06 1999-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 光学活性のインドール誘導体の製造方法及びその製造中間体
FR2784582B3 (fr) 1998-10-14 2000-11-24 Sanofi Sa Nouvelle utilisation therapeutique de composes a activite beta-3-agoniste
PE20010580A1 (es) 1999-09-03 2001-05-25 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica para tratar la diabetes
JP2001316292A (ja) * 1999-09-03 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
HUP0203865A3 (en) * 1999-11-30 2004-05-28 Dainippon Pharmaceutical Co Solid pharmaceutical composition containing crystal of [3-[(2r)-[[(2r)-(3-clorophenyl)-2-hydroxy-ethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yloxy]-acetic acid
US6458824B1 (en) 1999-11-30 2002-10-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
JP2004331500A (ja) 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
JPWO2002074306A1 (ja) 2001-03-19 2004-07-08 旭化成ファーマ株式会社 脂肪肝治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2003106418A1 (ja) 2005-10-13
AU2003242245A1 (en) 2003-12-31
WO2003106418A1 (ja) 2003-12-24
EP1514869A1 (en) 2005-03-16
CN1675180A (zh) 2005-09-28
US7217724B2 (en) 2007-05-15
CA2488699A1 (en) 2003-12-24
US20060063762A1 (en) 2006-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1717226B1 (en) 2,7-substituted 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octan amide derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
JP5010089B2 (ja) Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのアキラルアナログの組成物およびその使用方法
JP6266617B2 (ja) 置換ヘテロアゼピノン
US10131655B2 (en) Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (KOR) agonists
EP1447401A1 (en) Piperidin-2-one derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
KR20050010512A (ko) 인돌, 인다졸 및 벤즈아졸류
TW200819441A (en) Prodrugs of compounds that inhibit TRPV1 receptor
KR20170005888A (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
PT1668985E (pt) Ecteinascidinas e n-óxidos de ecteinascidinas com substituições nucleofílicas
WO2006078006A1 (ja) インドール類およびそれを含む医薬組成物
JPWO2012102255A1 (ja) インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
US9303027B2 (en) Kappa opioid receptor agonists
JP6204983B2 (ja) Ｃｃｒ２のオクタヒドロ−シクロペンタピロリル拮抗薬
KR20090061044A (ko) 아미노알코올의 니트레이트 에스테르
WO2007148775A1 (ja) 鎖状アミン化合物
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
BRPI0713593A2 (pt) compostos orgánicos
JP2024500427A (ja) Ｅｒａｐ阻害剤
TWI516479B (zh) 組織蛋白酶ｓ抑制劑
EP1911762A1 (en) Amino alcohols and their use as renin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid