PT1668985E - Ecteinascidinas e n-óxidos de ecteinascidinas com substituições nucleofílicas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 5—AMINO—4—HIDROXI—8—(1H-INDOL-5-IL)—OCTAN AMIDA 2,7-SUBSTITUÍDA COMO INIBIDORES DA RENINA PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO A presente invenção refere-se a novas alcanamidas, a processos para a sua preparação e à utilização dos compostos como fármacos, especialmente como inibidores da renina. São conhecidas alcanamidas para utilização como fármacos, por exemplo, de EP 678503. No entanto, especificamente em relação à inibição da renina, existe ainda a necessidade para ingredientes altamente potentes. Neste contexto, a melhoria das propriedades farmacocinéticas é uma prioridade. Estas propriedades direccionadas para uma melhor biodisponibilidade são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilicidade.

Assim, a invenção proporciona primeiramente compostos de fórmula geral

em que R1 é indolilo substituído por um a quatro radicais seleccionados de alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-s, cicloalcóxi-C3_8, cicloalcóxi-C3-8-alquilo-Ci-6, cicloalcóxi-C3-8-alcóxi-Ci_6, alquilamino-Ci-6r di-alquilamino-Ci-6, amino- 1 alquilo-Ci-6, amino-alcóxi-C2-7, poli-halo-alquilo-Ci-6, poli-halo-alcóxi-C2^7, nitro, amino, oxo, óxido, alcenilo-C2-6, alcóxi-Ci-6, alcanoilóxi-Ci-6, hidróxi, halogéneo, ciano, carbamoilo, carboxilo, alquileno-Ci-6 dioxi, fenilo, fenóxi, feniltio, f enil-alquilo-Ci-6, fenil-alcóxi-Ci-6, piridilcar-bonilamino-alquilo-Ci-6, alceniloxi-C2-7, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6, metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, metilenodioxi-benzilóxi, dioxolanil-alcóxi-Ci-6, cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-8-alcóxi-Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7, carbamoiloxi-alcóxi-C2-7, piridilcarbamoiloxi-alcóxi-C2-7, benzoiloxi-alcóxi-C2^7, alcóxicarbonilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carbonilamino, alquil-Ci-6-carbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-C2-7, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci_6-carbonilamino-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-C2-7, cicloalquil-C3-8-carbonilamino-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-8-carbonilamino-alcóxi-C2-7, alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7- alquilo-Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7-alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonilamino-alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-amino-carbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-amino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-al-cóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6, di-alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci^6_aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carboniloxi-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carboniloxi-alcóxi-C2-6, ciano-alquilo-Ci-6, ciano-alcóxi-Ci-6, 2-oxo- oxazolidinil-alquilo-Ci-6, 2-oxo- oxazolidinil-alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonil-alquilo-Ci-6 , alcoxi-Ci_6-carbonil-alcóxi-Ci-6, al-quil-Ci-6-sulf onilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6- sulf onilamino-alcóxi-Ci-6, (N-alquil-Ci_6) -alquil-Ci_6-sulf o-nilamino-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sulf oni-lamino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-amino- alcóxi-C2-7, di-alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6, di- 2 alquil-Ci-6-amino- alcóxi-C2-7f alquil-Ci-6-sulf onil-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-sulf onil-alcóxi-Ci-6, carboxi- alquilo-Ci-6, carboxi-alcóxi-Ci-6, carboxi-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci_6- carbonilo, acil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-ô) -alcóxi-Ci-6-carbonilamino, (N-hidroxi) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6/· (N-hidroxi) -alquil-Ci-6-ami-nocarbonil- alcóxi-Ci-6, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N-hidroxi) aminocarbonil- alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-ami-nocarbonil- alquilo-Ci-6, ô-alcoxiaminocarbonil-alcóxi-Ci-Ê, (N-alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N-al-cóxi-Ci-6)-alquil-Ci-6-amino- carbonil-alcóxi-Ci-6, (N-acil)-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-amino, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carba-moilo, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoilo, alcóxi-Ci_6-alquil-Ci-6 carbonilo, alcóxi-Ci-6- alquil-Ci-6-carbonilamino, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6- car-bo-ilamino, l-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci_6-imidazol-2-il, 1-alcó-xi-Ci-6-alquiltetrazol-Ci-6- 5-il, 5-alcóxi-Ci-6-alquiltetra-zol-Ci-6-l-il, 2-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-4-oxoimidazol-l-il, carbamoil-alquilo-Ci-6, carbamoil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carbamoílo, di-alquil-Ci-6-carbamoí lo, alquil-Ci_6-sulf onilo, alquil-Ci-6-amidinilo, acetamidinil-alquilo-Ci-6, O-metil-oximil-alquilo-Ci-6, 0, N-dimet il-hidroxilamino-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-6-alcanoí lo-Ci-6, aril-alcanoí lo-Ci-6 ou heterociclil-alcanoí lo-Ci-6, sendo cada um destes opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6, hidroxilo, alquilamino-Ci-6, di-alquilamino-Ci-6, alcóxicarbonilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6 ou trifluorome-tilo, e também piridilo, piridiloxilo, piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo-Ci-6, piridil-alcóxi-Ci^6, pi-rimidinilo, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidini-lamino, pirimidinil-alquilo-Ci-6, pirimidinil- alcóxi-Ci_6, tienilo, tienil-alquilo-Ci-6, t ienil-alcóxi-Ci-6, furilo, furil-alquilo-Ci-6 ou furil-alcóxi-Ci-6, piperidinoalquilo, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquilo, morfolinoal- 3 quilo, morfolinoalcóxi, morfolinoalcóxialquilo, pipera-zinoalquilo, piperazinoalcóxi, piperazinoalcóxialquilo, [l,2,4]triazol-l-il-alquilo, [1,2,4]triazol-1-ilalcóxi, [ 1,2,4]triazol- 4-il-alquilo, [ 1,2,4]triazol-4-ilalcóxi, [ 1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, [ 1,2,4]oxadiazol-5-il- alcó-xi, 3-metil [ 1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, 3-metil [1,2,4] oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il-alquilo, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol- 1-il-alquilo, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-l-il-alquilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, tiazol- 4-il-alquilo, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-il-alquilo, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxo-pirrolidinilalquilo, 2-oxo-pirrolidinilalcóxi, imidazolilalquilo, imidazolilal-cóxi, 2-metilimidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcóxi ou N-metilpiperazinoalquilo, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalcóxialquilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidro-xipirrolidinilo, 3,4-di-hidroxipirrolidinilo, 3-acetamido-met ilpirrolidinilo, 3-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-pirrolidinilo, 4-hidroxi- piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetil-morfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxo- tiomorfoli-nilo, 2,β-dimetilmorfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo[1,3]oxazinilo, 2-oxo-tetra-hidropirimidinilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo-Ci_6, alcóxi-Ci-6 ou di-hidroxi-alquilo-Ci-6 aminocarbonilo, e o radical -0-CH2CH (OH) CH2NRX radical em que NRX é um radical mono- ou di-alquilamino-Ci-6, piperidino, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino, R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3 são cada um independentemente H, alquilo-CiC6, 4 alcoxicarbonilo-Ci-6 ou alacanoílo-Ci-C6; alcenilo-C2-C6 ou R4 é alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, aril-alquilo-Ci-C6 substituído ou não substituído; R5 é alquilo-Ci-Cô, hidroxialquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, alcanoiloxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, aminoalquilo-Ci-C6, alquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, dialquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, alcanoilamido-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, H0(0)C-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-0- (0) C-alquilo-Ci-C6, H2N-C(0)- alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-HN-C (0)-alquilo-Ci-C6, (alquil-Ci-Cê) 2N-C (0)-alquilo-Ci-C6, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C6, ciano-alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, aril-alquilo-C0-C6 opcionalmente substituído, alquilo-C3-C8-alquilo-Co-C6 opcionalmente substituído, ou heterociclilo-alquilo-Co-C6, ou um seu sal, em particular um seu sal farmaceuticamente utilizável.

Como alquilo, R2 e R4 pode ser linear ou ramificado e preferentemente conter de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos são metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo, pentilo e hexilo. Numa realização preferida, R2 e R4 nos compostos de fórmula (I) são cada um isopropilo.

Como alquilo, R5 pode ser linear ou ramificado e preferentemente conter de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo foram especificados acima. Dá-se preferência a metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- e t-butilo.

Como hidroxialquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado e contém preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Alguns exemplos são 2-hidroxiet-l-ilo, 2-hidroxiprop-l-ilo, 3-hidroxiprop-l-ilo, 2-, 3- ou 4-hidroxibut-l-ilo, hidroxipentilo e hidroxi-hexilo. 5

Como alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado e contém preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são 2-metoxiet-l-ilo, 2-metoxiprop-l-ilo, 3-metoxiprop-l-ilo, 2-, 3- ou 4-metoxibut-l-ilo, 2-etoxiet-l-ilo, 2-etoxiprop-l-ilo, 3-etoxiprop-l-ilo e 2-, 3- ou 4-etoxibut-l-ilo.

Como alcanoiloxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcanoilo contém preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo alquilo preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo e butiriloxietilo.

Como aminoalquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado e preferentemente conter de 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são 2-aminoetilo, 2- ou 3-aminoprop-l-ilo e 2-, 3- ou 4-aminobut-l-ilo.

Como alquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6 e dialquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alquilamino contém preferentemente grupos alquilo-Ci-C4 e o grupo alquilo contém preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são 2-metilaminoet-l-ilo, 2-dimetil-aminoet-l-ilo, 2-etilaminoet-l-ilo, 2-etilaminoet-1-ilo, 3-metiloaminoprop-l-ilo, 3-dimetilaminoprop-l-ilo, 4-metilaminobut-l-ilo e 4-dimetilaminobut-l-ilo.

Como alcanoilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alcanoilo contém preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo alquilo preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são 2-formamidoet-l-ilo, 2-acetamidoet-l-ilo, 3-propionil-amidoet-l-ilo e 4-butirilamidoet-l-ilo. 6

Como HO(O)C-alquilo-Ci-Cô, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo contém preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. Alguns exemplos são carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo e carboxibutilo.

Como alquilo-Ci-C6-0 (0) C-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado, e os grupos alquilo contêm preferentemente cada um independentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Alguns exemplos são metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicaronilet-l-ilo, 3-metoxicarbonilprop-l-ilo, 4-metoxicaronilbut-l-ilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonilet-l-ilo, 3-etoxicarbonilprop-l-ilo, 4-etoxicarbonilbut-l-ilo.

Como H2N-C (0) -alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo alquilo contém preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Alguns exemplos são carbamidometilo, 2- carbamidoet-l-ilo, 2-carbamico-2,2-dimetilet-l-ilo, 2- ou 3- carbamidoprop-l-ilo, 2-, 3- ou 4-carbamidobut-l-ilo, 3- carbamido-2-metiloprop-l-ilo, 3-carbamido-l,2-dimetilprop-1-ilo, 3-carbamido-3-metilprop-l-ilo, 3-carbamido-2,2-dimeitlprop-l-ilo, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopent-l-ilo, 4- carbamcido-3,3- ou -2,2-dimetilbut-l-ilo.

Como alquilo-Ci-Cê-HN-C (0)-alquilo-Ci-Cê ou (alquilo-Ci-Cê) 2_ N-C(0)-alquilo-Ci-C6, R5 pode ser linear ou ramificado, e o grupo NH-alquilo contém preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo alquilo preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos são os grupos carbamidoalquilo acima mencionados cujo átomo de azoto é substituído por um ou dois metilo, etilo, propilo ou butilo.

Halogéneo significa, por exemplo, F, Cl, Br ou I, preferentemente F ou Cl. 7

Exemplos de radicais alquilo- e alcóxi-Ci-C6 são, respectivamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, e metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi.

Os radicais alquilenodioxi-Ci-C6 são preferentemente metilenodioxi, etilenodioxi e propilenodioxi. Exemplos de radicais alcanoílo-Ci-C6 são acetilo, propionilo e butirilo.

Cicloalquilo significa um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, com 3-8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilos.

Radicais alcileno-Ci-C6 são, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, tetra-, penta- e hexametileno; radicais alcenileno-C2-C6 são, por exemplo, vinileno e propenileno; radicais alcinileno-C2-C6 são, por exemplo, etinileno; radicais acilo são radicais alcanoílo, preferentemente radicais alcanoíl-Ci-C6, ou radicais aroílo tais como benzoílo. Arilo denota radicais aromáticos mono-ou policíclicos os quais podem ser mono- ou polissubstituídos, por exemplo, fenilo, fenilo substituído, naftilo, naftilo substituído, tetra-hidronaftilo ou tetra-hidronaftilo substituído.

Exemplos de substituintes em radicais arilo, radicais heterociclilo e radicais hidrocarboneto insaturados policíclicos são alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-8, cicloalcóxi-C3_8, cicloalcóxi-C3-8-alquilo-Ci-6, C3-8-cicloalcóxi-Ci-6-alcóxi, alquilamino-Ci-6, di -alquilamino-C1-6 , amino-alquilo-Ci-6, amino-alcóxi-C2-7, poli-halo-alquilo-Ci-6, em particular trif luorometilo, poli-halo- 8 alcóxi-C2-7f nitro, amino, alcenilo-C2-6, alcinilo-C2-6, alcóxi-Ci-6, alcanoilóxi-Ci-6, hidróxi, halogéneo, oxo, óxido, ciano, carbamoilo, carboxilo, alquileno-Ci-6 dioxi, fenilo, fenóxi, feniltio, fenil-alquilo-Ci-6, fenil-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-carbonilf enilo, hidroxi-alquil-Ci-6-f enilo, benzilóxi, piridilcarbonilamino-alquilo-Ci-6, alceniloxi-C2-7, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci_6, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, fenetilóxi, meti-lenodioxibenzilóxi, dioxolanil-alcóxi-Ci-6, ciclopropil-alquilo-Ci-6, ciclopropil-alcóxi-Ci-6, hidroxi-alcóxi-Ci-6, carbamoiloxi-alcóxi-Ci-6 , piridilcarbamoiloxi-alcóxi-Ci-6 , bemzoiloxi-alcóxi-Ci-6, alcóxicarbonilo-Ci-6, alquilcarbo-nilamino-Ci-6, alquil-Ci-6- carbonilamino-alquilo-Ci-6, alquilcarbonilamino-Ci-6-alcóxi-C2-7, (N-alquil-Ci-6) -alquil-carbonilamino-Ci-6-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquilcar-bonilamino-Ci-6_alcóxi-C2-7, cicloalquilcarbonilamino-C3-8-alquilo-Ci-6, cicloalquilcarbonilamino-C3-8-alcóxi-C2-7, alcó-xi-Ci-6_alquilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6 r hidroxi-alcóxi-C2-7- alquilo-Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7-alcóxi-Ci-6 , alcoxicar-bonilamino-Ci-6-alquilo-Ci-6, alcoxicarbonil-Ci-6-amino-alcó-xi-C2_7, alquil-Ci-6_aminocarbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-amino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-aminocar-bonil-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, al-quil-Ci-6_aminocarbonil-alcóxi-Ci-6_alquilo-Ci-6 , di-alquil-Ci-6~aminocarbonil-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carboniloxi-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carboniloxi-alcóxi-C2-6 , ciano-alquilo-Ci-6 , ciano-alcóxi-Ci-6, 2-oxo-oxazolidinil-alquilo-Ci-6, 2-oxo-oxazolidinil-alcó-xi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonil-alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6-car-bonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-sulf onilamino-alquilo-Ci-6, al-quil-Ci-6-sulf onilamino-alcóxi-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sulfonilamino-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sulf onilamino-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6, al-quil-Ci-6_amino-alcóxi-C2-7, di-alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6 , 9 di-alquil-Ci-6-amino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci_6-sulf onil-alqui-lo-Ci-6, alquil-Ci-6-sulf onil-alcóxi-Ci-6, carboxi-alquilo-Ci-6, carboxi-alcóxi-Ci-6/· carboxi-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, al-cóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbonilo, acil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-carbonilamino, (N-hidroxi) -al- quil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6/· (N-hidroxi) -alquil-Ci_6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo-Ci_6f (N-hidroxi) aminocarbonil- alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6_ aminocarbonil-alquilo-Ci-6 , 6 -alcoxi aminocarbonil -alcóxi-Ci- 6, (N-alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N- alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6-amino- carbonil-alcóxi-Ci-6, (N- acil) -alcóxi-Ci-6-alquilamino-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoílo, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoí-lo, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbonilo, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbonilamino, (N-alquil-Ci_6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbo-nilamino, l-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-imidazol-2-il, 1-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-tetrazol-5-il, 5-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6- tetrazol-l-il, 2-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-4-oxoimidazol-l-il, carbamoil-alquilo-Ci-6/· carbamoil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carbamoilo, di-alquil-Ci-6-carbamoí lo, alquil-Ci-6-sulf onilo, alquil-Ci-6-amidinilo, acetamidinil-alquilo-Ci-6, O-meti-loximil-alquilo-Ci-6, 0, N-dimetil-hidroxilamino-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-6-alcanoilo-Ci-6/· aril-alcanoí lo-Ci-6 ou heterociclil-alcanoilo-Ci-6, sendo cada um destes opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6, hidroxilo, alquilamino-Ci-6, di-alquilamino-Ci-6, alcóxi-Ci-6-carbonilo, hidroxi-alquilo-Ci-6 ou trifluo-rometilo; e piridilo, piridiloxilo, piridiltio, piri-dilamino, piridil-alquilo-Ci-6, piridil-alcóxi-Ci-6, pirimi-dinilo, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-alquilo-Ci-6, pirimidinil-alcóxi-Ci-6, tienilo, tienil-alquilo-Ci-6, tienil-alcóxi-Ci-6, furilo, furil-alquilo-Ci-6 ou furil-alcóxi-Ci-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo-Ci-6, 10 alcoxilo-Ci-6 ou di-hidroxi-alquil-Ci-6-aminocarbonilo. 0 termo radical hidrocarboneto insaturado policíclico denota radicais tais como naftilo, ciclo-hexenofenilo, indanilo e acenaftilo, por exemplo. 0 termo heterociclilo denota radicais heterocíclicos saturados e insaturados, mono- ou biciclicos tendo de 1 a 4 átomos de azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigénio, cada um dos quais podendo ter um ou mais substituintes, em particular, um, dois ou três substituintes. Além disso, o termo heterociclilo engloba os radicais oxo-substituidos acima referidos. Exemplos de radicais heterociclilo são azepanilo, aziridinilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, oxepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, tiepanilo, tienilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo, benzatiazolilo, furilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo, azetidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, benzoimidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazinilo, di-hidrobenzofuranilo, tetra-hidro-quinoxalinilo, di-hidro-3H-benzo[1,4]oxazinilo, lH-pirrolizinilo, ptalazinilo, [1,5]naftiridilo, di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, di-hidro-lH-pirido[2,3-b][1-4]oxazinilo, ΙΗ-pirrolo[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzo-oxazolilo, 2,3-di-hidroindolilo, indazolilo ou benzofuranilo. Exemplos de radicais heterociclilo substituídos são 1-metil-piperidinilo, 1-metil-pirrolidinilo, 4-metil-piperazinilo, 2-hidroximetil-pirrolidinilo, 3-hidroxi-pirrolidinilo, 3,4-di-hidroxi-pirrolidinilo, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 3,5-dimetil-morfolinilo,4,4-dioxotiomorfoli- 11 nilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, 2,6-dimetil-morfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo[1,3]oxazinilo, 2-oxo-benzimi-dazo-ilo, 2-oxo-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazinilo, 4-oxo-di-hidro-imidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo-4H-benzo[l,4]tiazinilo, 1,1,3-trioxo-di-hidro-2H-lH-lX6-benzo [1.4] tiazinilo,1-oxo-piridilo, 2-oxo-tetra-hidro-benzo[e] [1.4] diazepinilo, 2-oxo-di-hidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1- oxo-3H-isobenzo-furanilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidi-nilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,l-dioxo-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxo-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 2- oxo-benzo-oxazolilo, 2-oxo-l,3-di-hidro-indolilo, 1-metil-lH-indazolilo, 3-metil-lH-indazolilo, 3-metil-lH-indolilo, 1-metil-lH-indolilo, metoxipiridilo, 2-oxo-azepanilo ou 2-oxo-tetra-hidropirimidinilo.

No caso de R1 e Rb, os radicais heterociclilo, podem adicionalmente ser também substituídos por heterociclilalquilo, heterociclilalcóxi, heterocicli-lalcoxialquilo ou heterociclilo, por exemplo piperidinoalquilo, piperidinoalcóxi, piperidinoalco-xialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcóxi, morfolinoal-cóxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcóxi, piperazinoalcóxialquilo, [l,2,4]triazol-l-il-alquilo, [1,2,4 triazol-1-il-alcóxi, [ 1,2,4]triazol-4-il-alquilo, [1.2.4] triazol-4-il-alcóxi, [1,2,4]oxa-diazol-5-il-alquilo, [1.2.4] oxa-diazol-5-il-alcóxi, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, 3-metil[1,2,4]oxa-diazol-5-il-alcóxi, 5-metil [1.2.4] oxa-diazol-3-il-alquilo, 5-metil[1,2,4]oxa-diazol-3-il-alcóxi, tetrazol-l-il-alquilo, tetrazol-1-il-alcóxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-il-alcóxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-il-alcóxi, 5-metiltetrazol-l-il-alqui-lo, 5-metiltetrazol-l-il-alcóxi, tiazol-4-il-alquilo, tia-zol-4-il-alcóxi, oxazol-4-il-alquilo, oxazol-4-il-alcóxi, 12 2-oxo-pirrolidinil-alquilo, 2-oxo-pirrolidinil-alcóxi, imi-dazolil-alquilo, imidazolil-alcóxi, 2-metilimidazolil-alquilo, 2-metilimidazolil-alcóxi ou N-metilpiperazi-noalquilo, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazi-noalcóxialquilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfo-linilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3- hidroxipir-rolidinilo, 3,4-di-hidroxipirrolidinilo, 3-acetamidometil-pirrolidinilo, 3-alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6-pirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 3,5-dimetilmor-folinilo, 4,4-dioxo-tiomorfolinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxo-tetra-hidropirimidinilo ou pelo radical 0-CH2CH (OH) CH2NRx em que NRX é um radical mono- ou di-alquil-Ci-6-amino, piperidino, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino. 0 termo poli-hidroxialquilo denota radicais alquilo-Ci-7 os quais podem ser substituídos por 2-6 grupos hidroxilo, por exemplo glicerilo, arabitilo, sorbitilo, etc.

Os compostos de fórmula (I) têm pelo menos quatro átomos de carbono assimétricos e podem deste modo estar presentes na forma de diaesterómeros opticamente puros, misturas diaesterómeros, racematos diaesteroméricos, misturas de racematos diaesteroméricos ou na forma de compostos meso. A invenção abrange todas estas formas. As misturas diaesterómeros, racematos diaesteroméricos, misturas de racematos diaesteroméricos podem ser separadas através dos métodos convencionais, por exemplo por cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e semelhantes. 13

Sais de compostos com grupos formadores de sais são em particular sais de adição de ácidos, sais com bases ou, na presença de diversos grupos formadores de sais, nalguns casos também sais mistos ou sais internos.

Os sais são primeiramente os sais farmaceuticamente utilizáveis ou não tóxicos dos compostos da fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo, a partir de compostos de fórmula (I) com um grupo acidico, por exemplo um grupo carboxilo ou sulfo, e são, por exemplo os seus sais com bases adequadas, tais como sais de metais não tóxicos derivados de metais dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo metais alcalinos, em particular sais de litio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino terrosos, por exemplo sais de cálcio ou magnésio, e também sais de zinco ou sais de amónia, incluindo aqueles sais que são formados com aminas orgânicas, tais como mono-, di-, ou trialquilaminas opcionalmente hidroxi-substituidas, em particular mono-, di- ou tri(alquilo inferior)aminas, ou com bases quaternárias de amónio, por exemplo, metil-, etil-, dietil-, ou trimetilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidroxi(alquilo inferior)aminas, tais como etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina ou 2-hidroxi-tert-butilamina, N,N-di(alquilo inferior)-N-(hidroxi(alquilo inferior))aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos quaternários de amónio, tais como hidróxido de terta-butilamónio. Os compostos de fórmula I com um grupo básico, por exemplo um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, halogenetos de hidrogénio, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos os protões, ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, por exemplo ácido 14 orto-fosfórico ou ácido meta-fosfórico, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos orgânicos carboxilico, sulfónico, sulfo ou fosfónico ou ácidos sulfâmicos N-substituidos, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succinico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tatárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotinico, ácido iso-nicotinico, e ainda aminoácidos, por exemplo os α-aminoácidos mencionados acima, e também ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3- fosfoglicerato, glucose-6-fosfato, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico (com formação de ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos acidicos tais como ácido ascórbico. Os compostos de fórmula (I) com os grupos acidicos e básicos podem também formar sais internos.

Para o isolamento e purificação, podem também ser úteis sais inadequados farmaceuticamente.

Compostos da invenção preferidos são aqueles da fórmula geral (IA)

15 em que R1, R2, R3, R4 e R5 são cada um tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I).

Grupos de compostos de fórmula (I) ainda mais preferidos, ou preferencialmente de fórmula (IA), são compostos em que pelo menos um, e mais preferentemente todos os substituintes são definidos como se segue: R2 é alquilo-Ci-C6; R3 é H; R4 é alquilo-Ci-C6; R5 é alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-

Ci-C6, alcinilo-C2-C8, ciano-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-Ce opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3-C8-alquilo-Ci-C6, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo-alquilo-C0-C6 opcionalmente substituído no qual para alquilo-C0, está ligado através do átomo de carbono ou H2N-C(0)alquilo-Ci-C6; e seus sais utilizáveis farmaceuticamente.

Um radical R1 especialmente preferido é indolilo substituído por um a quatro radicais seleccionados de hidroxilo, halogéneo, oxo, óxido, carbamoílo, carboxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci_6, hidroxi-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6, di-alquilamino-Ci-6, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2,3-di-hidroxi- propoxi-Ci-6-alcóxi, 2,3-dimetoxipropoxi, metoxibenziloxi, hidroxibenziloxi, fenetiloxi, metilenodioxibenziloxi, dioxolanil-alcóxi-Ci-6, ciclopropil-alcóxi-Ci-6, piridilcar-bamoiloxi-alcóxi-Ci-6, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, benzoi-loxi-alcóxi-Ci-6, picolifoxi, alcóxicarbonilo-Ci^6, alcóxi-Ci-6_alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6, alquilcarbonilamino-Ci-6, alquil -Ci-6-carbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci_6-carbonilamino-alqui- 16 lo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-Ci-6, cicloalquil-C3-6~carbonilamino-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-6-carbonilamino-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6, hidroxi-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6 r hidroxi- alcóxi-Ci-6_alcóxi-Ci-6 r alcoxi-Ci-6-carbonilamino- alquilo-Ci-6 r alcoxi-Ci-6~carbonil-amino-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-amino-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6~aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocar-bonil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6 r alquil -Ci-6_carboniloxi-alquilo-Ci-6 r alquil-Ci-6-carboniloxi- alcóxi-C2-6r ciano-alquilo-Ci-6, ciano-alcóxi-Ci-6, 2-oxo-oxazolidinil-alquilo-Ci-6/· 2-oxo-oxazolidinil-alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6~carbonil-alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonil- alcóxi-Ci-6? alquil-Ci-6_sulf onilamino-alquilo-Ci-6 ? alquil-Ci-6-sulf onilamino-alcóxi-Ci-6, (N-alquil-Ci_6) -alquil-Ci_6- sulf onilamino-alquilo-Ci-6λ (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sul-f onilamino-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6, alquil -Ci-6_amino-alcóxi-C2-7, di-alquil-Ci-6-amino-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-amino-alcóxi-Ci-6, alqui 1-Ci_6 - sul fonil-alquil o-Ci-6 í alquil-Ci-6-sulf onil-alcóxi-Ci-6, carboxi-alquilo-Ci-6, carboxi-alcóxi-Ci-6 r carboxi-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6 r alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbonilo, acil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6~carbonilamino, (N-hidroxi) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N-hidroxi) -alquil-Ci-6-ami-nocarbonil-alcóxi-Ci-6, (N-hidroxi)-aminocarbonil-alquilo-Ci-6r (N-hidroxi)-aminocarbonil- alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, 6 -ai coxi aminocarbonil -ai cóxi-Ci- 6, (N-alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N- alcóxi-Ci-6)-alquil-Ci-6-amino- carbonil-alcóxi-Ci-6, (N-acil) -alcóxi-Ci-6-alquilamino-Ci-6, ai cóxi-Ci-6 -alquil-Ci-6-carba-moilo, (N-alquil-Ci-6)-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoilo, al-cóxi-Ci-6-alquil-Ci-6_carbonilo, ai cóxi-Ci-6 -alquil-Ci-6-carbo- 17 nilamino, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carboni- lamino, l-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-imidazol-2-il, 1-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-tetrazol-5-il, 5-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6- tetrazol-l-il, 2-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-4-oxoimidazol-l-il, carbamoil-alquilo-Ci-6/· carbamoil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carbamoílo, di-alquil-Ci-6-carbamoí lo, alquil-Ci-6-sulf onilo, piperidinoalquilo, piperidinoalcóxi, piperidinoal- coxialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcóxi, morfoli-noalcóxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoal-cóxi, piperazinoalcóxialquilo, [1,2,4]triazol-l-il-alquilo, [1.2.4] triazol-1-il-alcóxi, [1,2,4]triazol-4-il-alquilo, [1.2.4] triazol-4-il-alcóxi, [1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, [1.2.4] oxadiazol-5-il-alcóxi, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il- alquilo, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il-alcóxi, 5-metil [1.2.4] oxadiazol-3-il-alquilo, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3- il-alcóxi, tetrazol-l-il-alquilo, tetrazol-1-il-alcóxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-il-alcóxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-il-alcóxi, 5-metiltetrazol-l-il- alquilo, 5-metiltetrazol-l-il-alcóxi, tiazol- 4-il-alquilo, tiazol-4-il-alcóxi, oxazol-4-il-alquilo, oxazol-4-il- alcóxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazo- lilalquilo, 2-metilimidazolilalcóxi, N-metilpiperazi-noalquilo, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoal- coxialquilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfoli- nilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-di-hidroxipirrolidinilo, 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-pirrolidinil, 4-hidroxi-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxo-tiomorfolinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, 2,6-dimetil-morfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo[1,3]oxazinilo e 2-oxo-tetra-hidropirimidinilo. 18 R1 ainda especialmente preferido é indolilo substituído com de um a quatro radicais seleccionados de hidroxilo, halogéneo, oxo, óxido, carbamoílo, carboxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci_6, hidroxi-alcóxi-Ci-6/· alcoxi-Ci_6-alquilo-Ci-6 e alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci_6 ·

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de modo análogo aos processos de preparação conhecidos da literatura. São descritos processos de preparação semelhantes, por exemplo, em EP 678503, WO 01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, WO 02/02500, WO 02/02508, WO 02/08172, WO 02/092828 e em Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 e na literatura aí citada (esquema). 1. FPHHj of R^WHj, liejAI or RWH^-hidroxipiridina

1. Bu4NF 2. H,, WfCetanolamina- (POCbZ) ou 4N HCI, dioxano (PG=Boc

Detalhes das variantes específicas de preparação podem ser retirados dos exemplos.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados numa fórmula opticamente pura. A separação em antípodas pode ser realizada por métodos conhecidos per se, quer 19 preferentemente numa fase precoce de síntese através da formação de um sal com um ácido opticamente activo, por exemplo ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diaestereoisoméricos através de cristalização fraccionada, ou preferentemente numa fase algo tardia por derivatização com um elemento auxiliar quiral, por exemplo cloreto de (+)- ou (-)-canfanoílo, e separação dos produtos diaestereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Para determinar a configuração absoluta da piperidina presente, devem analisar-se os sais diaestereoméricos puros e os seus derivados com métodos espectroscópicos comuns, dos quais a espectroscopia de raios-X em cristais isolados constitui um método particularmente adequado.

Os derivados pro-fármacos dos compostos descritos no presente contexto são seus derivados que, aquando da aplicação in vivo, libertam o composto original através de um processo químico ou fisiológico. Um pro-fármaco pode ser convertido no composto original, por exemplo, quando é atingido um pH fisiológico ou por conversão enzimática. Os derivados pro-fármacos podem, por exemplo, ser ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, e o grupo acilo é tal como definido no presente contexto. Dá-se preferência aos derivados éster farmaceuticamente utilizáveis que são convertidos através de solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, por exemplo ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo inferior, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo inferior mono- ou di-substituídos tais como ésteres de ω-(amino, mono- ou di-alquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo ou tais como ésteres de a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonilo ou dialquilaminocarbonilo)-alquilo; como 20 tal, sao utilizados ésteres do pivaloiloximetilo e ésteres similares de um modo convencional.

Devido à relação próxima entre um composto livre, um derivado de pro-fármaco e um composto salino, um dado composto desta invenção também engloba o seu derivado pro-fármaco e a sua forma salina, quando tal é possível e apropriado.

Os compostos da fórmula (I) incluem aqueles compostos nos quais um ou mais átomos são substituídos pelos seus isótopos estáveis, não radioactivos; por exemplo, um átomo de hidrogénio por deutério.

Os compostos da fórmula (I) e da fórmula (IA), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, possuem uma acção inibidora na enzima natural renina. Esta última passa dos rins para o sangue e aí efectua a clivagem do angiotensinogénio para formar o decapéptido angiotensina I que é então clivada nos pulmões, nos rins e noutros órgãos no octapéptido angiotensina II. A angiotensina II aumenta a pressão sanguínea tanto directamente por constrição aérea e indirectamente através da libertação da hormona aldoesterona que inibe a libertação do ião sódio das glândulas adrenais, o que está associado a um aumento no volume líquido extracelular. Este aumento pode ser atribuído à acção da própria angiotensina II ou ao heptapéptido angiotensina III a partir dela formado como um produto de clivagem. Os inibidores da actividade enzimática da renina resultam numa redução na formação da angiotensina I e, como consequência disso, na formação de uma menor quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida deste péptido activo hormona é a causa imediata da acção hipotensiva de inibidores de renina. 21

Um método experimental para a detecção da acção dos inibidores da renina é por intermédio de testes in vitro, nos quais é medida a redução da formação de angiotensina I em sistemas diferentes (plasma humano, renina humana purificada em conjunto com um substrato natural ou sintético da renina). Um teste in vitro que é utilizado é um de acordo com Nussberger et. al (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39-44 como se segue. Este teste mede a formação da angiotensina I é testado neste sistema pela adição de diferentes concentrações destas substâncias. 0 IC50 refere-se à concentração do inibidor particular que reduz a formação de angiotensina I em 50%. Os compostos da presente invenção exibem acções inibidores nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10~6 a cerca de 10~10 mol/L.

Em animais sem sal, os inibidores da renina provocam uma diminuição da pressão sanguínea. A renina humana difere da renina de outras espécies. Para testar inibidores da renina humana, utilizam-se primatas (saguins, Callithrix jacchus), dado que a renina humana e a renina de primatas são substancialmente homólogas na região enzimaticamente activa. Um teste in vivo que é utilizado é como se segue: os compostos em teste são testados em saguins normotensos de ambos os géneros e com um peso corporal de cerca de 350 g que são conscientes, capazes de se mover livremente e nas suas gaiolas normais. Medem-se a pressão sanguínea e o ritmo cardíaco utilizando um cateter na aorta descendente e regista-se radiometricamente. A libertação endógena de renina é estimulada através da combinação de uma dieta pobre em sal durante uma semana com uma única injecção intra-muscular de furosemida (ácido 5-(amino-sulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanimetil)amino]benzóico) (5 mg/kg). 16 horas 22 após a injecção de furosemida, as substâncias em teste são administradas ou directamente na artéria femoral por intermédio de uma cânula de injecção ou no estômago por gavagem na forma de uma suspensão ou de uma solução, e o se efeito na pressão sanguínea e no ritmo cardíaco é avaliado. Os compostos da presente invenção reduzem efectivamente a pressão sanguínea no teste in vivo descrito em doses de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg i.v. e em doses de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg p.o..

Os compostos da fórmula (I) e preferivelmente da fórmula (IA), e os seus sais farmaceuticamente utilizáveis, podem ser úteis como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via entérica, tal como por via oral, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas duras e moles de gelatina, soluções, emulsões ou suspensões, por via nasal, por exemplo na forma de sprays nasais, por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via transdérmica, por exemplo na forma de unguentos ou emplastros. A administração pode também ser por via parenteral, tal como intra-muscular ou intravenosa, por exemplo na forma de soluções injectáveis.

Para se preparar comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas duras de gelatina, os compostos de fórmula (I) e preferentemente de fórmula (IA) e os seus sais farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes. Tais excipientes utilizados, por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas duras de gelatina, podem ser lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico, 23 ou os seus sais, etc. Excipientes adequados para cápsulas moles de gelatina são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc. Excipientes adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc. Excipientes adequados para soluções injectáveis são, por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, lecitina, etc. Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc. As composições farmacêuticas podem adicionalmente ainda compreender conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, revestimentos ou antioxidantes. Podem ainda compreender outras substâncias terapeuticamente valiosas. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de fórmula (I) e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente utilizáveis, no tratamento ou na prevenção da hipertensão e falha cardíaca, e também glaucoma, enfarte cardíaco, falha renal e reestenoses.

Os compostos de fórmula (I) e preferivelmente da fórmula (IA), e os seus sais f armaceut icamente utilizáveis podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentes com acção cardiovascular, por exemplo bloqueadores a- e β- tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussida, 24 como flosequinano etc.; antagonistas do cálcio tais amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, per-hexileno, verapamil, galopamil, nifedipina etc.; inibidores ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potássio tais como pinacidil; anti-serotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores da tromboxano-sintetase; inibidores naturais da endopeptidase (inibidores NEP); antagonistas da angiotensina II; e ainda diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona etc.; simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes que são adequados para o tratamento da hipertensão, falha cardíaca ou doenças vasculares em humanos e animais que estejam associados com a diabetes ou com distúrbios renais tais como falha renal aguda ou crónica. Tais combinações podem ser utilizadas separadamente ou em preparações que compreendem diversos componentes.

Substancias adicionais que podem ser utilizadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) ou (IA) são os compostos das classes (i) a (ix) na página 1 de WO 02/40007 (e também as preferências e exemplos suplementares aí listados) e as substâncias especificadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.

Qualquer dose pode variar dentro de limites alargados e tem naturalmente de ser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em geral, para administração oral, uma dose de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferentemente cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo cerca de 300 mg, 25 por adulto (79 kg), dividida em preferentemente 1-3 doses individuais as quais podem, por exemplo, ter a mesma dimensão, pode ser apropriada, apesar do limite superior especificado poder também ser excedido se tal for determinado como apropriado; tipicamente, as crianças recebem doses mais reduzidas de acordo com a sua idade e peso corporal.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Célsius, as pressões em mbar. Excepto se referido de outro modo, as reacções são levadas a cabo à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx (A) " significa, por exemplo, que o valor xx de Rf é obtido no sistema de solvente A. A razão dos solventes uns relativamente aos outros é sempre apresentada em partes por volume. Os nomes químicos dos produtos finais e intermediários foram obtidos com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature -Nomenclatura Automática). Excepto se referido de outro modo, a estereoquimica absoluta dos "subst ituintes da cadeia principal" é (2S,4S,5S,7S) (ver fórmula II).

(II)

Gradientes de HPLC numa coluna Hypersil BDS C-18 (5 ym); 4 x 125 mm I 90% água*/10% acetonitrilo* a 0% água*/100% acetonitrilo* em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 mL/min) II 95% água*/5% acetonitrilo* a 0% água*/100% 26 acetonitrilo* em 40 minutos (0,8 mL/min) * contém 0,1% de ácido trifluoroacético

Utilizam-se as seguintes abreviaturas:

Rf razão da distância percorrida por uma substância até à separação da frente de eluente do ponto inicial em cromatografia em camada fina. tr tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos) p.f. ponto de fusão (temperatura) Método geral A: (desprotecção N-CbZ)

Uma solução de 1 mmol de "derivado B-CbZ" em 3 0 mL de etanol é hidrogenada na presença de 0,1 mmol de etanolamina e 0,150 g de 10% Pd/C a 0-10°C ao longo de 1-3 horas. A mistura reaccional é clarificada por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é adicionado e misturado com 30 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido a partir do resíduo por intermédio de cromatografia flash (Si02 60F) . Método geral B: (amidação de lactona I)

Uma solução de 1 mmol de "lactona", "amina" (5-30 equivalentes) (utiliza-se metilamina/etilamina como uma solução de 10% em trietilamina) e 2-hidroxipiridina (1,0 equivalentes) é agitada a 40-50°C ao longo de 2-16 horas. A mistura reaccional é adicionada e misturada com 30 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e extraída 27 com éter metílico de tert-butilo (2x) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 composto em titulo é obtido a partir do residuo por intermédio de cromatografia flash (Si02 60F). Método geral C: (amidação de lactona II)

Uma solução de 1,1 mmol de solução de trimetilaluminio (2M em heptano) a -78°C é adicionada e misturada com uma solução de 1,2 mmol de "amina" em 1-2 mL de tolueno. A mistura reaccional é aquecida até a temperatura ambiente, ainda agitada durante 30-60 minutos e subsequentemente concentrada por evaporação. O residuo é adicionado e misturado com uma solução de 1 mmol de "lactona" em 2 mL de tolueno e agitada a 80°C ao longo de 2-4 horas. A mistura reaccional é arrefecida até a temperatura ambiente, adicionada e misturada com 10 mL de HC1 a 1 N e depois agitada durante mais 30 minutos. A mistura reaccional é diluída com salmoura e extraída com tolueno (2x) - as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. O composto em título é obtido a partir do resíduo por intermédio de cromatografia flash (Si02 60F). 28

Resíduos R1:

Os resíduos R1 opcionalmente protegidos (derivados brometo ou iodeto) são preparados como se segue: 1 5-Bromo-3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoxime- til)-lH-indole A solução agitada de 1,0 g de 5-bromo-3-(3-metoxiprop-(E,Z)-enil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-ΙΗ-indole em 40 mL de acetato de etilo é adicionada e misturada a 0°C com 0,152 mL de ácido acético e 0, 402 g de 10% Pd/C. A mistura é hidrogenada a 0°C ao longo de 1 hora, depois clarificada por filtração, e o filtrado é lavado sucessivamente com 1M de solução de hidrogenocarbonato de sódio (frio) e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada, e o filtrado é concentrado por 29 evaporação. 0 composto em título é obtido na forma de um óleo amarelado a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,25 (1:4 EtOAc- heptano). Rt = 6,26 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como se segue: a) 5-Bromo-3-(3-metoxiprop-(E,Z)-enil)-1-(2-trimetilsila-nil-etoximetil)-lH-indole

Adiciona-se gota a gota a 0°C 95,3 mL de uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 M em tetra-hidrofurano) ao longo de 10 minutos à mistura agitada de 37,9 g de brometo de (2-metoxietil)trifenilfosfónio [55894-16-1] em tetra-hidrofurano. A mistura é agitada a 0°C ao longo de mais 30 minutos e subsequentemente adiciona-se gota a gota uma solução de 22,2 g de 5-bromo-l-(2- trimetilsilaniletoximetil)-1 H-indole-3-carbaldeído em 100 mL de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional é agitada a 0°C ao longo de mais 1 hora, parada com solução de 1M de cloreto de amónio, diluída com água e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 composto em título (mistura E,Z) é obtido na forma de um óleo castanho a partir do resíduo por intermédio de cromatograf ia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,46 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 6,20 (gradiente I). b) 5-Bromo-l-(2-trimetilsilaniletoximetil)-lH-indole-3-car-baldeído A solução agitada de 25 g de 5-bromo-l H-indole-3-carbaldeído [877-03-02] em 250 mL de N,N-dimetilformamida é 30 adicionada em porções e misturada a 0°C a 4,59 g de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) . A mistura é agitada ao longo de 1 hora e depois adicionada gota a gota e misturada com 22,5 mL de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-C1). A mistura é agitada à temperatura ambiente ao longo de 16 horas. A mistura reaccional resultante é vertida em 350 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M (fria) e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água (3x) e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido na forma de um sólido branco a partir do resíduo por intermédio de cristalização (a partir de éter di-isopropílico). Rf = 0,23 (1:2 EtOAc-heptano) . Rt = 5,58 (gradiente I). p.f. 105-106 °C. 5 6-Bromo-l-(3-metoxipropil)-lH-indole A solução agitada de 25 de 6-bromo-lH-indole [52415-29-9] em 250 mL de DMPU é adicionada e misturada a 0°C a 11,2 g de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) . A mistura é agitada ao longo de 1 hora e depois adicionada gota a gota e misturada com 60,9 mL de l-cloro-3-metoxipropano e 4,71 g de iodeto de tetra-butilamónio (reacção exotérmica). A mistura é agitada à temperatura ambiente ao longo de mais 1 hora. A mistura reaccional resultante é vertida em 2L de água (fria) e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água (3x) e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido na forma de um 31 Óleo ligeiramente amarelado a partir do resíduo por intermédio cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,31 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 5,10 (gradiente I).

De acordo com o processo descrito para os resíduos 1 e 5, prepararam-se os seguintes resíduos de um modo análogo: 2 5-Bromo-3-(3-metoxipropil) -2-metil-lH-indole 3 5-Bromo-3-(3-metoxipropil) -1-metil-lH-indole 4 5-Bromo-3-(3-metoxipropil) -1,2-dimetil-lH-indole 6 6-Bromo-l-(3-metoxipropil) -2-metil-lH-indole 7 6-Bromo-l-(3-metoxipropil) -3-metil-lH-indole

Resíduos NHR5:

32 continuação

33

As aminas protegidas ou não protegidas correspondentes aos resíduos NR1R2 acima estão comercialmente disponíveis e/ou são preparadas de acordo com métodos conhecidos da literatura.

Os Compostos Exemplo IA a 1YY correspondem à fórmula

Em que R1 corresponde ao resíduo 1 especificado acima e NHR5 em cada Composto Exemplo IA a 1YY corresponde a um dos resíduos acima especificados A a YY. Os átomos denotados por * estão nos locais de ligação. Os Compostos Exemplo 2A a 40YY adicionais são deste modo os compostos de fórmula (II) nos quais o radical NHR5 assume todas as definições de resíduos acima (A a YY) para um dado R1 (acima definições de resíduos 2 a 40) . Assim, o composto exemplo 1 K é o composto N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-lH-indol-5-ilmetil]-8-metilnonanamida. De modo análogo ao processo de preparação aqui descrito em detalhe, são obtidos os restantes compostos IA a 40YY.

Exemplo 1K

34 Ν-(2-Carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil -7-[3-(3-metoxipropil)-lH-indol-5-ilmetil]-8-metilnonana-mida A solução de 0,048 g de N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-lH-indol-5-ilmetil]-8-metil-nonanamida em 0,21 mL de fluoreto de tetra-butilamónio (1M em tetra-hidrofurano) é concentrada por evaporação até à secura à temperatura ambiente sob pressão reduzida. O resíduo é adicionado e misturado sucessivamente com 0,120 mL de N,N-dimetilformamida e 0,030 mL de etilenodiamina e agitado a 80°C ao longo de 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida e extraída entre água e éter metílico de tert-butilo (2x) . As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido sob a forma de uma espuma branca a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,69 (40:10:1 diclorometano-metanol-25% amónia conc.). Rt = 14,61 (gradiente II).

Os materiais são preparados como se segue: a) N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2-isso-propil-7-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoxime-til)-lH-indol-5-ilmetil]-8-metilnonanamida

De forma análoga ao método A, utiliza-se (4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-2-hidroxi-l-{2-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-lH-indol-5-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metil-hexil)carbamato para obter o composto em título na forma de uma espuma branca. Rf = 0,18 35 (200:20:1 diclorometano-metanol-25% amónia conc.). Rt = 5,13 (gradiente I). b) Benzi1 (4-(2-carbamoil-2-metilpropilcarbamoil)-2-hidro- xi-1-{2-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoxime- til)-lH-indol-5-ilmetil]-8-metilbutil}-5-metil-hexil)carba- mato A solução de 0,420 g de {1-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)-3-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-tri-metilsila-niletoximetil)-lH-indol-5-ilmetil]-4-metilpentil}carbonato, 0,208 g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida, 0,059 g de 2-hidroxipiridina e 0,414 mL de trietilamina é agitada a 70°C ao longo de 22 horas. A mistura reaccional é arrefecida, adicionada e misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido sob a forma de uma espuma branca a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F). Rf = 0,17 (95:5 diclorometano-metanol) . Rt = 5,79 (gradiente I). c) Benzi1 {1-(4-isopropilo-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)-3- [3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-lH-in-dol-5-ilmetil]-4-metilpentil}carbonato

A solução agitada de 1,52 g de 5-{l-amino-3-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-tri-metilsilanil-etoximetil)-lH-indol-5-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropil-di-hidrofuran-2-ona em 25 mL de acetato de etilo é adicionada e misturada a 0°C sucessivamente com 25 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio e 0,514 mL de cloroformato de benzilo. A 36 mistura reaccional é agitada a 0°C ao longo de 1 hora. A mistura resultante é adicionada e misturada com água e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x) . As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 composto em título é obtido sob a forma de cristais ligeiramente amarelados a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,39 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 29,7 (gradiente II). P.f. 99-101 °C. d) 5-{l-Amino-3-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilanile-toximetil)-lH-indol-5-il-metil]-4-metilpentil}-iso-propil-di-hidrofuran-2-ona A solução agitada de 1,86 g de metoxiacetato de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)etil]-l-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-lH-indole-5-il]-3-metilbutilo (mistura diaestereoisomérica) em 100 mL de etanol é hidrogenada a 0°C na presença de 0,165 mL de etanolamina e 1,88 g de 10% Pd/C ao longo de 6 horas. A mistura reaccional é clarificada por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é adicionado e misturado com 100 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e extraído com éter metílico de tert-butilo (3x) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título em bruto é obtido na forma de um óleo incolor a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F). Rt = 24,2 (gradiente II). e) Metoxiacetato de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)etil]-1-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-trimetil- 37 silaniletoximetil)-lH-indole-5-il]-3-metilbutilo (mistura diaestereoisomérica) A solução agitada de 0,155 g de 5-(l-azido-3-{(R,S)-hidroxi-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-tri-metilsilaniletoxime-til)-lH-indol-5-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropil-di-hi-drofuran-2-ona (mistura diaestereoisomérica) em 3,0 mL de tolueno é adicionada e misturada a 0°C sucessivamente com 0,049 mL de piridina, 0,052 mL de cloreto de metoxiacetilo e 0,003 g de 4-dimetilaminopiridina. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente ao longo de 16 horas. A mistura resultante é adicionada e misturada com água e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M, água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título (mistura diaestereoisomérica) é obtido na forma de um óleo ligeiramente amarelado a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,28/0,24 (1:2 EtOAc-heptano). Rt = 28,2/28,6 (gradiente II). f) 5-(l-Azido-3-{(R,S)-hidroxi-[3-(3-metoxipropil)-1-(2-tri -metilsilaniletoximetil)-lH-indol-5-il]metil}-4-metilpen- til) -3-isopropil-di-hidrofuran-2-ona_(mistura diaeste- reoiso-érica)

A solução agitada de 0,5 mL de dibutilmagnésio (1M em heptano) em 2,0 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a 0°C e adicionada e misturada com0,31 mL de n-butil-lítio (1 M em hexano). Após 10 minutos, a mistura é adicionada e misturada com a solução de 0,204 g de 5-bromo-3-(3-metoxipropil)-1-(2-(trimetilsilaniletoximetil)-lH-indole (resíduo 1) em 0,5 mL de tetra-hidrofurano e agitada a 0°C 38 durante mais 30 minutos. A mistura reaccional é arrefecida a -78°C e adicionada e misturada ao longo de 2 minutos com a solução de 0,142 g de 2-[2-azido-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)etil]-3-metilbutiraldeído [173154-02-4] em 0,5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura resultante é agitada a -78°C durante mais 30 minutos e subsequentemente e sucessivamente a reacção é parada com solução de cloreto de amónio a 1 M, diluída com água e extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título (mistura diaestereoisomérica) é obtido na forma de um óleo ligeiramente amarelado a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,25 (1:2 EtOAc-heptano) . Rt = 26, 9/28,1 (gradiente II) ·

Exemplo 3DD

r Ácido 5-emino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxi-propil)-l-metil-lH-indol-5-ilmetil]-8-metil-nonanóico de (5-fluoro-piridin-2-il)-amida À solução de 0,090 g éster tert-butílico de ácido (4-(5-fluoro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-hidroxi-l-{2—[3—(3— metoxipropil)-l-metil-lH-indol-5-ilmetil]-3-metil-butil}-5-metil-hexil-carbâmico em 2,4 mL de diclorometano, adiciona-se 1,2 mL de ácido trif luoroacético a 0°C. A mistura 39 reaccional é agitada a 0°C durante 1 hora e depois concentrada por evaporação. 0 composto em titulo é obtido na forma de uma espuma bege a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,35 (200:20:1 diclorometano-metanol-25% amónia conc.). Rt = 4,58 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados do seguinte modo: a) Éster tert-butílico de ácido (4-(5-fluoro-piridin-2-ilcarbamoil)-2-hidroxi-l-{2-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-lH-indol-5-ilmetil]-3-metil-butil}-5-metil-hexil-carbâmico À solução agitada de 0,210 g de ácido 5-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-isopropil-7-[3-(3-metoxi-propil)-l-metil-lH-indol-5-ilme-til]-8-metil-nonanóico em 3,0 mL de diclorometano adiciona-se 0,076 mL de 1-cloro-N,Ν-2-trimetilpropenilamina a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 1 hora e depois concentrada por evaporação. O resíduo é de novo dissolvido em 2,0 mL de diclorometano e adicionado à solução de 0,042 g de 2-amino-5-fluoropiridina, 0,046 mL em 2,0 mL de diclorometano a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é extraída com éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O resíduo é dissolvido em 3,0 mL de tetra-hidrofurano e adiciona-se 0,445 mL de fluoreto de tetrabutilamónio (tetra-hidrofurano 1M) a 0°C. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora e depois extraída entre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 1 M e éter metílico de tert-butilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e 40 filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 composto em título é obtido na forma de um óleo bege a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,25 (1:1 EtOAc-heptano) . Rt = 5,68 (gradiente I). b) Ácido 5-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-isopropil-7-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-lH-indol-5-ilmetil]-8-metil-nonanóico À mistura de 0,235 g de éster tert-butílico de ácido {1—(4 — isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-[3-(3-metoxipro-pil)-1-metil-lH-indol-5-ilmetil]-4-metil-pentil}-carbâmico em 2 mL de dioxano e 2 mL de água adiciona-se 0,018 g de hidróxido de lítio mono-hidratado. Após se agitar à temperatura ambiente durante 24 horas, a solução resultante é concentrada por evaporação a 25°C e o resíduo é extraído entre água-gelo, ácido cítrico a 1M e éter metílico de tert-butilo (2x) . O resíduo é imediatamente dissolvido em DMF, tratado com 0,255 g de imidazole e 0,321 g de tert-butildimetilclorossilano e agitado durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante é concentrada por evaporação. O resíduo é dissolvido em água, o pH é ajustado a 4,0 com ácido cítrico a 1 M seguindo-se uma extracção com éter dietílico (2x). As fases orgânicas combinadas são concentradas por evaporação e o resíduo é dissolvido em 1,5 mL de tetra-hidrofurano, 1,5 mL de água e 3,8 mL de ácido acético. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extraída entre água-gelo e éter dietílico (2x) As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é concentrado por evaporação. O composto em título é obtido na forma de um óleo bege a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" 41 (SÍ02 60F). Rf (gradiente I) . 0,32 (1:1 EtOAc-heptano). Rt 6,96 c) Éster tert-butílico de ácido {1-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-3-[3-(3-metoxipropil)-1-metil-lH-indol-5-ilmetil]-4-metil-pentil}-carbâmico A solução de 0,220 g de 5-{l-amino-3-[3-(3-metoxi-propil)-l-metil-lH-indol-5-ilmetil]-4-metil-pentil}-3-isopropil-di-hidro-furan-2-ona em 10 mL de diclorometano adiciona-se 0,105 N,N-di-isopropiletilamina e 0,134 g de dicarbonato de di-tert-butilo a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois concentrada por evaporação. O composto em titulo é obtido na forma de uma espuma branca a partir do resíduo por intermédio de cromatografia "flash" (Si02 60F) . Rf = 0,29 (1:2 EtOAc- heptano) . Rt = 5,94 (gradiente I). d) 5-{l-Amino-3-[3-(3-metoxi-propil)-1-metil-lH-indol-5- ilmetil]-4-metil-pentil}-3-isopropil-di-hidro-furan-2-ona

Em analogia ao Exemplo 1K (passos d-f), utiliza-se 5-bromo-3-(3-metoxipropil)-1-metil-lH-indole (resíduo 3) e 2 — [ 2 — azido-2-(4-isopropil-5-oxo-tetra-hidrofuran-2-il)etil] -3-metilbutir aldeído [173154-02-4] para obter o composto em título na forma de um óleo incolor. Rf = 0,57 (200:20:1 diclorometano-metanol-25% amónia cone.). Rt = 4,43 (gradiente I). 24-03-2009 42

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

   em que R1 é indolilo substituído por um a quatro radicais seleccionados de alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-8, cicloalcóxi-C3-8, cicloalcóxi-C3-8-alquilo-Ci-6, cicloalcóxi-C3-8-alcóxi-Ci-6, alquilamino-Ci-6, di-alquilamino-Ci-6, amino-alquilo-Ci-6, amino-alcóxi-C2_7, poli-halo-alquilo-Ci-6, poli-halo-alcóxi-C2-7, nitro, amino, oxo, óxido, alcenilo-C2-6/ alcóxi-Ci_6, alcanoilóxi-Ci-6, hidróxi, halogéneo, ciano, carbamoílo, carboxilo, alquileno-Ci-6 dioxi, fenilo, fenóxi, feniltio, f enil-alquilo-Ci-6 ou fenil-alcóxi-Ci-6, piridilcarbonilamino-alquilo-Ci-6, alceniloxi-C2-7, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6, metoxibenzilóxi, hidroxibenzilóxi, metilenodioxi-benzilóxi, dioxolanil-alcóxi-Ci-6, cicloalquil-C3-8-alquilo-Ci_6, cicloalquil-C3_8-alcóxi-Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7, carbamoiloxi-alcóxi-C2-7, piridil-carbamoiloxi-alcóxi-C2-7, benzoiloxi-alcóxi-C2-7, alcóxicarbonilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carbonilamino, alquil-Ci-6- carbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-C2-7, (N-alquil-Ci_6) -alquil-Ci-6-carbonilamino-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci_6) -alquil-Ci-6- carbonilamino-alcóxi-C2-7, cicloalquil-C3-8-carbonilamino- alquilo -Ci-6, cicloalquil-C3-8-carbonilamino-alcóxi-C2-7, alcóxi Ci-6-alquilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci^6, hidroxi-alcóxi- 1 C2-7- alquilo—Ci-6, hidroxi-alcóxi-C2-7-alcóxi-C 1-6 r alcoxi-Ci-6- carbonilamino-alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonilamino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6_aminocarbonilamino-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-amino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-aminocarbonil- alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-aminocar-bonil-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-aminocarbonil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6_carboniloxi-alquilo-Ci-6 , alquil-Ci-6-carboniloxi-alcóxi-C2-6, ciano-alquilo-Ci-6, ciano-alcóxi-Ci-6, 2-oxo-oxazolidinil-alquilo-Ci-6 , 2-oxo-oxazolidinil-alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6~carbonil-alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6-carbonil-alcóxi-Ci-6 , alquil-Ci-6-sulf onilamino-alquilo-Ci-6/· alquil-Ci_6-sulf onilamino-alcóxi-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sulf oni lamino-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci-6) -alquil-Ci-6-sulf on i lamino-alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6_amino-alquilo-Ci-6 , alquil-Ci-6-amino-alcóxi-C2-7, di-alquil-Ci-6~amino-alquilo-Ci-6, di-alquil-Ci-6-amino- alcóxi-C2-7, alquil-Ci-6-sulf onil-alquilo-Ci-6, alquil-Ci-6-sulf onil-alcóxi-Ci-6, carboxi- alquilo-Ci-6, carboxi-alcóxi-C1-6, carboxi-alcóxi-Ci-6~alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbonilo, acil-alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci-6, (N-alquil-Ci_6)-alcóxi-Ci-6-carbonilamino, (N-hidroxi) -alquil-Ci-6-aminocarbo-nil-alquilo-Ci-6, (N-hidroxi)-alquil-Ci-6-aminocarbonil- alcó-xi-Ci-6, (N-hidroxi) aminocarbonil-alquilo-Ci-6/· (N-hidroxi) aminocarbonil- alcóxi-Ci-6, alcoxi-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-C1-6, 6-alcoxiaminocarbonil-alcóxi-Ci-6, (N-alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6-aminocarbonil-alquilo-Ci-6, (N-alcóxi-Ci-6) -alquil-Ci-6- amino- carbonil-alcóxi-Ci-6, (N-acil)-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-amino, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoilo, (N-alquil-Ci-6)-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6-carbamoí lo, alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6 carbonilo, alcóxi-Ci-6- alquil-Ci-6-carbonilamino, (N-alquil-Ci-6) -alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6- carbonilamino, l-alcóxi-Ci-6- alquil-Ci-6-imidazol-2-il, l-alcóxi-Ci-6-alquiltetrazol-Ci-6- 5- 2 il, 5-alcóxi-Ci-6-alquiltetrazol-Ci-6-l-il, 2-alcóxi-Ci~6-alquil-Ci_6-4-oxoimidazol-l-il, carbamoil-alquilo-Ci-6/· carbamoil-alcóxi-Ci-6, alquil-Ci-6-carbamoí lo, di-alquil-Ci_6-carbamoílo, alquil-Ci-6-sulf onilo, alquil-Ci-6-amidinilo, acetamidinil-alquilo-Ci-6, O-metil- oximil-alquilo-Ci-g, 0,N-dimet il-hidroxilamino-alquilo-Ci-6, cicloalquil-C3-6-alcanoí lo-Ci-6f aril-alcanoí lo-Ci-6 ou heterociclil-alcanoí lo-Ci-6, sendo cada um destes opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo Ci—6, alcóxi-Ci-6, hidroxilo, alquilamino-Ci-6, di-alquilamino-Ci-6, alcoxicarbonilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6 ou trifluorometilo, e também piridilo, piridiloxilo, piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo-Ci-6, piridil-alcóxi-Ci-6, pirimidinilo, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-alquilo-Ci-6, pirimidinil-alcóxi-Ci-6, tienilo, tienil-alquilo-Ci-6, tienil-alcóxi-Ci-6, furilo, furil-alquilo-Ci-6 ou furil-alcóxi-Ci-6, piperidinoalquilo, piperidinoalcóxi, piperidinoalcoxialquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcóxi, morfolinoalcóxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcóxi, piperazinoalcóxialquilo, [l,2,4]triazol-l-il-alquilo, [l,2,4]triazol-l-ilalcóxi, [1,2, 4]triazol- 4-il-alquilo, [ 1,2,4]triazol-4-ilalcóxi, [ 1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, [ 1,2,4]oxadiazol-5-il- alcóxi, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il-alquilo, 3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-ilalcóxi, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il-alquilo, 5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-ilalcóxi, tetrazol- 1-il-alquilo, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-ilalcóxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-l-il-alquilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcóxi, tiazol-4-il- alquilo, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-il-alquilo, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxo-pirrolidinilalquilo, 2-oxo-pirrolidinilalcóxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcóxi ou N- 3 Ν- metilpiperazinoalquilo, N-metilpiperazinoalcóxi, metilpiperazinoalcóxialquilo, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3- hidroxipirrolidinilo, 3,4-di-hidroxipirrolidinilo, 3- acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcóxi-Ci-6-alquil-Ci-6- pirrolidinilo, 4-hidroxi- piperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxo- imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo[1,3]oxazinilo, 2-oxo-tetra-hidropirimidinilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6 ou di-hidroxi-alquilo-Ci-6 aminocarbonilo, e o radical -0-CH2CH (OH) CH2NRX radical em que NRX é um radical mono- ou di-alquilamino-Ci_6, piperidino, morfolino, piperazino or N-metilpiperazino, R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3 são cada um independentemente H, alquilo-Ci-Cô, alcoxicarbonilo-Ci-6 ou alacanoílo-Ci-C6; R4 é alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcenilo-C2-C6 ou aril-alquilo-Ci-C6 substituído ou não substituído; R5 é alquilo-Ci-C6, hidroxialquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, alcanoiloxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, aminoalquilo-Ci-C6, alquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, dialquilamino-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, alcanoilamido-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, HO (0) C-alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-0- (0) C-alquilo-Ci-C6, H2N-C (0) -alquilo-Ci-C6, alquil-Ci-C6-HN-C (0) -alquilo-Ci-C6, (alquil-Ci-C6) 2N-C (0) - alquilo-Ci-C6, alcenelo-C2-C8, alcenilo-C2-C8, ciano-alquilo-C1-C6, halo-alquilo-Ci-C6, aril-alquilo-Co-C6 opcionalmente substituído, alquilo-C3-C8-alquilo-Ci-C6 opcionalmente substituído ou heterociclilo-alquilo-C0-C6, 4 ou em que um ou mais átomos foram substituídos pelos seus isótopos não radioactivos estáveis, ou um seu sal, em particular um seu sal farmaceuticamente utilizável.
2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por ser um composto de fórmula geral (IA)

   em que R1, R2, R3, R1 e R2 são cada um tais como definidos acima para os compostos de fórmula (I).
3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que R2 é alquilo-Ci-C6; e R1 é alquilo-Ci-C6. 5 1 Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 3, em que R2 é alquilo-Ci-C6; R3 é H; R1 é alquilo-Ci-C6; 2 R2 é alquilo-Ci-C6, halo-alquilo-Ci-C6, alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6, alcinilo-C2-C8, ciano-alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C6 opcionalmente substituído, cicloalquilo-C3-C8-alquilo-Ci-C6, arilo opcionalmente substituído, heterociclilo-alquilo-Co~C6 opcionalmente substituído no qual para alquilo-Co, está ligado através do átomo de carbono ou H2N-C(0)alquilo-Ci-C6; e seus sais utilizáveis farmaceuticamente.
4. 5. Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 4, em que o R1 é indolilo, substituído por um a quatro radicais seleccionados de hidroxilo, halogéneo, oxo, óxido, carbamoílo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, alquilo-Ci-6, alcóxi-Ci-6, hidroxi-alcóxi-Ci-6, alcóxi-Ci-6-alquilo-Ci_6 e alcóxi-Ci-6-alcóxi-Ci-6 .
5. 6. Composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5 para utilização no método para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.
6. 7. Preparação farmacêutica compreendendo, como ingrediente farmacêutico activo, um composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5 em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente utilizável.
7. 8. Utilização de um composto de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5 para a preparação de um medicamente para o tratamento ou a prevenção de hipertensão, falha cardíaca, e glaucoma, enfarte do miocárdio, falha renal ou reestenoses.
8. 9. Utilização de acordo com a Reivindicação 8, caracterizada pela preparação ser eficaz adicionalmente com um ou mais agentes com acção cardiovascular, por exemplo bloqueadores a- e β- tais como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussida, flosequinano etc.; antagonistas do cálcio tais como amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, per-hexileno, verapamil, galopamil, nifedipina etc.; inibidores ACE tais como cilazapril, 6 captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potássio tais como pinacidil; anti-serotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores da tromboxano-sintetase; inibidores naturais da endopeptidase (inibidores NEP); antagonistas da angiotensina II; e ainda diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona etc.; simpatoliticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes que são adequados para o tratamento da hipertensão, falha cardíaca ou doenças vasculares em humanos e animais que estejam associados com a diabetes ou com distúrbios renais tais como falha renal aguda ou crónica.
9. 10. Composto de uma das fórmulas: 7

   24-03-2009 8