JP2001523228A - 求核性置換エクテイナシジン類およびｎ−オキシドエクテイナシジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５種の新しい求核性置換エクテイナシジン（Ｅｔ）化合物がEcteinascidia turbinataの抽出物から単離された。これらの化合物はクロマトグラフィ技術により精製されたそしてそれらの構造および生物活性が確認された。それらの５種の求核性置換Ｅｔ化合物はＥｔ８０２（１）、Ｅｔ７８８（２）、Ｅｔ７６０（３）、Ｅｔ８５８（４）およびＥｔ８１５（５）として本願において呼称された。また、Ｅｔ７１７（６）、Ｅｔ７７５（７）およびＥｔ７８９（８）として本願において呼称された３種の新しいＮ−オキシドエクテイナシジン化合物が得られた。これらの新しく発見されたＥｔ化合物の或るものはＬ１２１０に対して非常に有力な細胞毒性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 求核性置換エクテイナシジン類およびＮ−オキシドエクテイナシジン類発明の背景 海の被のう類（marine tunicate）であるEcteinascidia turbinataからまず単 離される、非常に有力な抗腫瘍剤であるエクテイナシジン類（Ecteinascidins） （Et類）、特にＥｔ７４３、Ｅｔ７２９、Ｅｔ７４６およびＥｔ７２２は、Ｐ３ ８８ねずみ白血症、Ｂ１６黒色腫、ルイス肺癌腫およびマウスにおけるヒト腫瘍 異種移植片モデルを包含する腫瘍細胞系に対してインビボで有意義な効能を示す 。 Rinehart等による連続している研究は、臨床的試行のためのこれらの化合物の 適当な量の提供、作用のそれらの抗腫瘍メカニズムの研究および構造−活性関係 の確認の種々に向けられている。また、少数の天然の成分であれまたは前駆化合 物であれいずれにせよ追加のＥｔ化合物の発見は、それらの生合成の経路のため の根拠を提供するばかりでなく、構造−活性関係の決定に関してまた有用であろ う。発明の概要 本発明は、Ecteinascidia turbinataの抽出物からすべて単離された、数種の 新しく発見されたエクテイナシジン（ecteinascidin）（Et）化合物に向けられ ている。以前に発見されたエクテイナシジン化合物の詳細な記載ならびにそれら の単離および精製のために用いられた方法についてはSakai等によるJ．Amer．Ch em，Soc.，1996，118，9017（この開示は参照することにより本明細書に組み入 れる）参照。 本明細書において報告される新しいエクテイナシジン化合物類の構造は以下の とおりである： 図面の簡単な記載 図１はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７１７、Ｅｔ８１５、Ｅｔ ８１３、Ｅｔ７２９およびＥｔ７３１を単離するために用いられたクロマトグラ フィ処理を図解的に例示する。 図２はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７２９、Ｅｔ７４３、Ｅｔ ７８８、Ｅｔ７５７、Ｅｔ７８９、Ｅｔ７７５、Ｅｔ７４５、Ｅｔ７６０、Ｅｔ ８０２、Ｅｔ８５８およびＥｔ７４５を単離するために用いられたクロマトグラ フィ処理を図解的に例示する。 図３はEcteinascidia turbinataの抽出物からＥｔ７７１、Ｅｔ７５９Ａ、Ｅ ｔ７４３およびＥｔ７２９を単離するために用いられたクロマトグラフィ処理を 図解的に例示する。 図４はＥｔ８０２のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。 図５はＥｔ７６０のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。 図６はＥｔ７８８のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。 図７ＡはＥｔ８５８のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示しそして図７Ｂはその フラグメントイオン（ｍ／ｚ８００）のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。 図８はＥｔ７１７のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。 図９ＡはＥｔ７８９（８，Ｒ＝ＣＨ₃）およびＥｔ７７５（７，Ｒ＝Ｈ）のＭ Ｓ／ＭＳフラグメント化を例示しそして図９Ｂは修酸で処理されたＥｔ７８９の 反応生成物のＭＳ／ＭＳフラグメント化を例示する。発明の詳細な記載 Ｅｔ８０２（１）、Ｅｔ７８８（２）、Ｅｔ７６０（３）、Ｅｔ８５８（４） 、Ｅｔ８１５（５）として本明細書において称呼される、５種の新しい求核性置 換エクテイナシジン化合物そしてＥｔ７１７（６）、Ｅｔ７７５（７）およびＥ ｔ７８９（８）として本明細書において称呼される、３種の新しいＮ−オキシド エクテイナシジン類は、図１〜図３において記載されるとおりにして、ＣＣＣ、 ＮＰおよびＲＰカラムクロマトグラフィおよびＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣによりEcte inascidia turbinataの抽出物から単離されそして精製された。 それらの新しいＥｔ化合物類の構造は、質量スペクトルデータ（ＨＲＦＡＢＭ Ｓ，ＭＳ／ＭＳフラグメント化）そして１Ｄおよび２Ｄ−ＮＭＲスペクトルデー タの詳細な分析に基づいて与えられた。図４−９はＥｔ８０２、Ｅｔ７６０、Ｅ ｔ７８８、Ｅｔ８５８、Ｅｔ７１７およびＥｔ７８９、それぞれについてのＭＳ ／ＭＳフラグメント化を例示する。 数種の新しいエクテイナシジン化合物についてのスペクトルデータは以下を包 含する： これらの新しいエクテイナシジン化合物の数種はＬ１２１０に対して非常に有 力な細胞毒性を示す（表１参照）。 表 １ 上に示されるように、本発明は生物活性化合物に向けられている。これらの化 合物は実質的に純粋な形で、即ちそれらの物理的および生物学的特徴づけを可能 にするのに十分な純度水準で造られた。上に記載されたとおりに、これらの化合 物は特定の抗腫瘍活性を持っていることが分かったそしてそのようなものとして 、それらは哺乳動物において、特にヒトにおいて医薬として有用である。したが って、本発明の他の面は本明細書において確認された活性化合物を含有する医薬 組成物に関しそしてそのような医薬組成物を使用する治療方法に関する。 本発明の活性化合物は抗腫瘍活性を示す。したがって、本発明は、活性化合物 、または化合物の混合物、あるいはそれらの医薬組成物の治療的に有効な量を、 患 っている個人に投与することからなる、これらの化合物に感受性の悪性腫瘍を患 っている任意の哺乳動物を治療する方法をまた、提供する。本発明はまた、この 発明の化合物の１種またはそれ以上を、活性成分として含有する医薬製剤に関し 、ならびにその製造方法に関する。 医薬組成物の例は、適当な組成あるいは経口、局所または非経口投与形を有す る、任意の固体（錠剤、ピル、カプセル、顆粒、等）または液体（溶液、懸濁液 またはエマルション）を包含しそしてそれらは純粋な化合物であるいは、任意の 担体または他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有してもよい。これら の組成物は、非経口的に投与される場合、無菌であることが必要であろう。 この発明の化合物を含む医薬組成物の正確な投与量は、特定の配合、適用方法 および特定の位置、治療されるホスト、細菌または腫瘍によって変化するだろう 。年令、体重、性、規定食、投与の回数、排出速度、ホストの症状、医薬の組み 合わせ、反応感受性および病気の重症度のような他の要因は考慮に入れられるべ きである。投与は最大の許容投与量内で、連続的にまたは定期的に行なわれるこ とが出来る。 Ｅｔ７４３およびＥｔ７２９を包含する、数種の公知のエクテイナシジン化合 物がまた、表２において下に示されるように単離された。 表 ２ ＊ 新しいエクテイナシジン化合物 本発明の好ましい態様を包含する、本発明が詳細に記載された。しかしながら 、本開示を考慮した際に、当業者はこの発明の修正および（または）改良を行な うことが出来そして請求の範囲に記載されたとおりのこの発明の範囲および精神 内にいぜんとして入ることが、認識されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ツオウ，トン アメリカ合衆国，イリノイ，アーバナ，サ ウス ライト ストリート 508，ユニバ ーシティ オブ イリノイ，アドミニスト レイション ビルディング 349

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン７１７。 2. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン８１５。 3. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン８１４。 4. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン８０２。 5. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン７８８。 6. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン７６０。 7. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン８５８。 8. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン７８９。 9. Ecteinascidia turbinataの細胞片が存在しない、実質的に純粋なエクテ イナシジン７７５。 10. Ｅｔ７１７として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 11. Ｅｔ８１５として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 12. Ｅｔ８１４として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 13. Ｅｔ８０２として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 14. Ｅｔ７８８として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 15. Ｅｔ７６０として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 16. Ｅｔ８５８として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 17. Ｅｔ７８９として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 18. Ｅｔ７７５として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医 薬または獣医薬組成物。 19. Ｅｔ７１７として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 20. Ｅｔ８１５として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 21. Ｅｔ８１４として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使 用。 22. Ｅｔ８０２として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 23. Ｅｔ７８８として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 24. Ｅｔ７６０として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 25. Ｅｔ８５８として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 26. Ｅｔ７８９として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。 27. Ｅｔ７７５として本明細書において呼称される実質的に純粋な化合物の 有効な抗腫瘍量および医薬的に許容出来る担体、希釈剤または賦形剤の、哺乳類 の腫瘍を患っている患者の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための 使用。