KR100513668B1 - 친핵체 치환 엑테이나시딘 및 ｎ-옥시드 엑테이나시딘 - Google Patents
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Abstract
엑테이나시디아 터비나타 (Ecteinascidia turbinata)의 추출물로부터 5종의 신규 친핵체 치환 엑테이나시딘 (Et) 화합물을 분리하였다. 본 발명 화합물은 크로마토그래피 방법으로 정제하였고, 그의 구조 및 생활성이 결정되었다. 상기 5종의 친핵체 치환 Et 화합물은 본원에서 802(1), Et 788(2), Et 760(3), Et 858(4) 및 Et 815(5)로 표시하였다. 또한, 본 발명 신규 3종의 신규 N-옥시드 엑테이나시딘은 Et 717(6), Et 775(7) 및 Et 789(8)로 표시하였다. 본 발명 Et 화합물은 L1210에 대하여 매우 강력한 세포독성을 나타낸다.
Description
본 발명은 엑테이나시디아 터비나타 (Ecteinascidia turbinata)의 추출물로부터 분리된 수종의 신규 엑테이나시딘 (Ecteinascidins: Ets) 화합물에 관한 것이다.
엑테이나시딘 (Ecteinascidins: Ets)은 해양 튜니케이트인 엑테이나시디아 터비나타 (Ecteinascidia turbinata), 특히 Et 743, Et 729, Et 746 및 Et 722로부터 처음으로 분리된 강력한 항종양제로서 P388 쥐백혈병, B16 흑색종, 루이스 폐암종 및 사람 종양의 이종이식 마우스 모델을 포함하는 종양 세포라인에 대해 상당한 인 비보 효과를 나타낸다.
리네하트 (Rinehart) 등의 계속적인 연구는 상기 화합물이 임상적으로 이용되는 경우에서의 적합한 양, 상기 화합물의 항종양 기작의 연구 및 상기 화합물의 구조-활성 관계의 결정을 제공하기 위한 것이다. 또한, 추가의 Et 화합물 발견은 이들 화합물이 소수의 천연 화합물 또는 전구체 화합물인지의 여부를 불문하고, 엑테이나시딘의 생합성 과정에 대한 증거를 제공하고, 구조-활성 관계를 결정하는 데 유용하다.
도 1은 엑테이나시디아 터비나타의 추출물로부터 Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 및 Et 731을 분리하는 데 이용되는 크로마토그래피 방법을 나타낸 개략도;
도 2는 엑테이나시디아 터비나타의 추출물로부터 Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 및 Et 745를 분리하는 데 이용되는 크로마토그래피 방법을 나타낸 개략도;
도 3은 엑테이나시디아 터비나타의 추출물로부터 Et 771, Et 759a, Et 743 및 Et 729를 분리하는 데 이용되는 크로마토그래피 방법을 나타낸 개략도;
도 4는 Et 802의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 5는 Et 760의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 6은 Et 788의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 7A는 Et 858의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 7B는 Et 802의 절편 이온 (m/z 800)의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 8은 Et 717의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 9a는 Et 789 (8, R = CH3) 및 Et 775 (7, R = H)의 MS/MS 절단을 나타낸 도면;
도 9b는 옥살산으로 처리된 Et 789 반응 생성물의 MS/MS 절단을 나타낸 도면.
본 발명의 목적은 엑테이나시디아 터비나타의 추출물로부터 분리된 수종의 신규 엑테이나시딘 화합물을 제공하는 데 있다.
본원에 앞서 발견된 엑테이나시딘 화합물 및 상기 화합물의 분리 및 정제방법은 Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017에 개시되어 있다.
본 발명 신규 엑테이나시딘 화합물의 구조는 다음과 같다:
Et 802(1), Et 788(2), Et 760(3), Et 858(4) 및 Et 815(5)로 표시되는 5종의 신규 친핵체 치환 엑테이나시딘 화합물, 그리고 Et 717(6), Et 775(7) 및 Et 789(8)로 표시되는 3종의 신규 N-옥시드 엑테이나시딘를 도 1-3에 도시된 바와 같이 CCC, NP 및 RP 컬럼 크로마토그래피 그리고 RP-C18 HPLC로 엑테이나시디아 터비나타의 추출물로부터 분리 및 정제하였다.
신규 Et 화합물의 구조는 매스 스펙트럼 데이타 (HRFABMS, MS/MS 절단) 그리고 1D 및 2D-NMR 스펙트럼 데이타의 상세한 분석에 기초하여 정하였다. 도 4-9는 Et 802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 및 Et 789 각각의 MS/MS 절단을 나타낸다.
본 발명 신규 엑테이나시딘 화합물의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803.2962, M+H 이온, C41H47N4O11S,Δ = 3.1 mDa; 1H NMR, δ4.15 (d, 1 H-1), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.19 (dd, 1, 2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 2.98 (d, 15, H14a), 2.81 (dd, 12, 15, H14b), 6.46 (s, H15), 5.08 (dd, 2, 8, H21), 5.24 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3'b), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H4'b), 6.46 (s, H5'), 6.36 (s, H8'), 2.24 (d, 12, H12'a), 1.93 (d, 12, H12'b), 6.09 (s, -OCH2O-), 6.03 (s, -OCH2O-), 3.52 (s, 7'OMe), 3.66 (s, 17OMe), 2.25 (s, AcMe), 2.07 (s, NMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2):HRFABMS: m/z 789.2806, M+H 이온, C40H45N4O11S, Δ = 1.0 mDa; 1H NMR, δ4.21 (d, 1 H-1), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.24 (dd, 1, 2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 6.48 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.30 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 6.48 (s, H5'), 6.39 (s, H8'), 6.13 (s,-OCH2O-), 6.07 (s, -OCH2O-), 3.56 (s, 7'OMe), 3.67 (s, 17OMe), 2.25 (s, AcMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761.2856, M+H 이온, C39H45N4O10S,Δ = 0.2 mDa; 1H NMR, δ4.15 (d, 1, H-1), 3.56 (br.d , H-3), 4.50(br, H-4), 4.32 (dd, 1, 2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 3.00 (d, 15, H14a), 2.86 (dd, 12, 15, H14b), 6.52 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.20 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3'b), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H'4b), 6.38 (s, H5'), 6.34 (s, H8'), 2.24 (d, 12, H12'a), 2.03 (d, 12, H12'b), 5.98 (s, -OCH2O-), 5.85 (s, -OCH2O-), 3.54 (s, 7'OMe), 3.74 (s, 17OMe), 2.13 (s, NMe), 2.29 (s, 16Me), 2.06 (s, 6Me), 2.12 (s,NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859.3192, M+H 이온, C44H51N4O12S,Δ = 3.2 mDa; 절편 이온 m/z 800: m/z 800.2825, M+H 이온, C42H46N3O11S,Δ = 2.8 mDa; Et 858, 1H NMR, δ4.13 (br.s, H-1), 3.41 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.36 (d, 3, H11), 2.79 (d, 13, H13), 3.01 (d, 12, H14a), 2.88 (dd, 12, 13, H14b), 6.50 (s, H15), 5.10 (d, 2, H21), 5.28 (d, 11, H22a), 4.09(dd, 1.5, 11, H22b), 3.18 (ddd,H3'a), 2.62 (ddd,H3'b), 2.53 (ddd, H4'a), 2.45 (ddd, H4'b), 6.43 (s,H5'), 6.38 (s, H8'), 2.25 (d, 12, H12'a), 2.14 (d, 12, H12'b), 6.08 (s, -OCH2O-), 5.98 (s, -OCH2O-), 3.57 (s, 7'OMe), 3.73 (s, 17OMe), 2.28 (s, AcMe), 2.27 (s, 6Me), 2.01 (s, 6Me), 2.15 (s, NHCOMe), 2.09 (s, NHCOMe), 3.25 (NHCOMe), 2.64 (m, NHCOMe).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776, C39H42N3O12S,Δ = - 0.0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790, C40H44N3O12S,Δ = - 0.2 mDa; 12N-CH3, 1H NMR에서 관찰되는 δ2.65 (단전자).
본 발명 신규 엑테이나시딘 화합물은 L1210에 대해 매우 강력한 세포독성을 나타낸다 (참조: 표 1).
| Et 화합물 | L1210에 대한 IC50 (ng/㎖) |
| Et 802(1) | 7 |
| Et 788(2) | 0.5 |
| Et 760(3) | 32 |
| Et 858(4) | 0.4 |
| Et 815(5) | 0.4 |
상기에서 볼 수 있듯이, 본 발명은 생활성 화합물을 제공한다. 본 발명 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 즉 물리적 및 생물학적 특성화를 할 수 있을 정도의 정제도로 정제된다. 상기한 바와 같이, 본 발명 화합물은 특정 항종양 활성을 갖으며, 포유동물 특히 사람에게 적용될 수 있는 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 본원에서 동정된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물을 이용한 치료방법에 관한 것이다.
본 발명 활성 화합물은 항종양 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 본 발명 화합물에 민감한 악성종양에 의해 영향을 받은 포유동물의 치료방법을 제공하며, 상기 치료방법은 본 발명 활성 화합물, 본 발명 화합물의 혼합물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료 유효량을 악성 종양 영향을 받은 개체에 투여하는 과정을 포함한다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명 화합물의 1종 이상을 포함하는 약제학적 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 본 발명 약제학적 조성물은 적합한 조성을 갖는 고상 (정제, 환제, 캡슐, 과립제, 등) 또는 액상 (용액, 현탁액, 유탁액)을 포함하고, 이는 경구, 국소 또는 비경구 투여되며, 순수 화합물 또는 담체 또는 다른 약제학적 활성 화합물의 혼합물을 포함한다. 본 발명 조성물은 비경구 투여되는 경우에는 멸균을 한다.
본 발명 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 정확한 투여량은 조제, 적용 방식, 및 특정 시터스, 처리되는 호스트 및 박테리아 또는 종양에 따라 다양하다. 연령, 체중, 성, 음식, 투여시간, 배설 속도, 호스트의 상태, 의약 조성, 반응 민감도 및 질병정도와 같은 다른 요소들도 고려해야 한다. 투여는 최대 내용량의 범위 내에서 계속적 또는 주기적으로 실시할 수 있다.
Et 743 및 Et 729를 포함하는 공지된 엑테이나시딘도 다음 표 2에서 확인할 수 있듯이 분리되었다.
| 분리된 Et 화합물의 양 | ||
| 분류 A (550 ㎎) | 분류 B (261 ㎎) | 분류 C (40 ㎎) |
| Et 729 39.4 ㎎ | Et 729 31.6 ㎎ | Et 743 10.2 ㎎ |
| Et 731 11.1 ㎎ | Et 743 0.9 ㎎ | Et 771 5.8 ㎎ |
| Et 745 45.4 ㎎ | Et 745 6.0 ㎎ | Et 759a 3.5 ㎎ |
| Et 759b 46.4 ㎎ | Et 802(1) 1.4 ㎎* | |
| Et 597 3.4 ㎎ | Et 788(2) 0.2 ㎎* | |
| Et 717(6) 2.6 ㎎* | Et 760(3) 1.0 ㎎* | |
| Et 815(5) 5.1 ㎎* | Et 858(4) 0.5 ㎎* | |
| Et 814(9) 5.9 ㎎* | Et 789(8) 1.5 ㎎* | |
| Et 775(7) 0.5 ㎎* | ||
| *신규 엑테이나시딘 화합물 | ||
본 발명은 상세하게 설명되었으며, 이는 바람직한 구현예를 포함한다. 한편, 당업자는 본원에 개시된 내용에 따라 본 발명의 변형 및/또는 개량을 할 수 있고, 이는 다음의 청구범위에 기재된 본 발명의 범위에 포함됨은 자명하다.
Claims (27)
- 엑테이나시디아 터비나타 (Ecteinascidia turbinata)의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 구조식의 엑테이나시딘 (Ecteinascidin) 717:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 815:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 832:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 802:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 788:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 760:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 858:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 789:
- 엑테이나시디아 터비나타의 세포 조각이 제거된, 실질적으로 정제된 하기 화학구조식의 엑테이나시딘 775:
- 하기 화학구조식의 Et 717로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 815로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 832로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 802로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항조양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 788로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 760으로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 858로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 789로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 775로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항종양용 약제학적 또는 수의학적 조성물:
- 하기 화학구조식의 Et 717로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 또는 예방 방법:
- 하기 화학구조식의 Et 815로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 또는 예방 방법:
- 하기 화학구조식의 Et 832로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 또는 예방 방법:
- 하기 화학구조식의 Et 802로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 또는 예방 방법:
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- 하기 화학구조식의 Et 858로 표시되는 실질적으로 정제된 화합물의 항종양 효과량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 인간을 제외한 포유동물의 종양 치료 또는 예방 방법:
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