CZ367999A3 - Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny - Google Patents

Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny Download PDF

Info

Publication number
CZ367999A3
CZ367999A3 CZ19993679A CZ367999A CZ367999A3 CZ 367999 A3 CZ367999 A3 CZ 367999A3 CZ 19993679 A CZ19993679 A CZ 19993679A CZ 367999 A CZ367999 A CZ 367999A CZ 367999 A3 CZ367999 A3 CZ 367999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
practically pure
diluent
vehicle
pharmaceutically acceptable
acceptable carrier
Prior art date
Application number
CZ19993679A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298842B6 (cs
Inventor
Kenneth L. Rinehart
Tong Zhou
Original Assignee
The Board Of Trustees Of The University Of Illinois
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Board Of Trustees Of The University Of Illinois filed Critical The Board Of Trustees Of The University Of Illinois
Publication of CZ367999A3 publication Critical patent/CZ367999A3/cs
Publication of CZ298842B6 publication Critical patent/CZ298842B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Nukleofílně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny
Oblast techniky
Vynález se týká několika nově objevených ecteinascidinových (Et) sloučenin, které byly izolovány z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Dosavadní stav techniky
Esteinascidiny (Et) jsou mimořádně silné protinádorové látky, poprvé izolované z mořského pláštěnce Ecteinascidia turbinata. Obzvláště Et 743, Et 729, Et 746 a Et 742 vykazují významnou in vivo účinnost proti nádorovým buněčným liniím včetně P388 kuřecí leukemie, B16 melanomu, Lewisovo plicním karcinomu a lidskému nádorovému xenoimplantátovému modelu u myší.
Pokračující výzkumy Reineharta et al. jsou směřovány směrem k zajištění adekvátního množství těchto sloučenin pro klinické pokusy, studie mechanismu jejich protinádorového účinku a určení vztahu mezi strukturou a aktivitou. Kromě toho, objevení dalších Et sloučenin, ať již minoritních přírodních komponent nebo sloučenin prekursorů, by nejen zajistilo důkazy biosyntetické cesty, ale také by bylo užitečné pro určení vztahů mezi strukturou a aktivitou.
Podstata vynálezu
Tento vynález je směřován směrem k několika nově objeveným esteinascidinovým (Et) sloučeninám, které byly izolovány z extraktů Ectainascidia turbinata. Detailní diskuse dříve objevených ecteinascidinových sloučenin, stejně jako způsobů jejich izolace a čištění viz. Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017, který je zde zahrnutý jako reference.
Struktury nových ecteinascidinových sloučenin, které jsou zde popsány, zahrnují:
4« 4 « • 44 ·· • 4 *444 • 4 · 4 · • 4 444 ···
4 * • 4« ♦ · * *
1: ET802, R1=Ac, R2=Me 2: ET760, R1=H, R2=Me 3: ET788, R1=Ac, R2=H
4: ET858 , R1=Ac, R2=Me
5: ET815, R1=Ac, R2=Me
6: ET717, R1=H, R2=Me
7: ET776, R1=Ac, R2=H 8: ET789, R1=Ac, R2=Me (fragment ET757)
9: ET832, R1=Ac, R2=Me (fragment ET 813)
Popis vyobrazení:
Obrázek 1 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 a Et 731 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 2 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 a Et 745 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 3 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 771, Et 759A, Et 743 a Et 729 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 4 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 802.
Obrázek 5 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 760.
Obrázek 6 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 788.
Obrázek 7A ilustruje MS/MS fragmentaci Et 858 a Obrázek 7B ilustruje MS/MS fragmentaci fragmentového iontu (M/Z 800).
Obrázek 8 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 717.
Obrázek 9A ilustruje MS/MS fragmentaci Et 789 (8, R = CH3) a Et 775 (7, R = H) a Obrázek 9B ilustruje MS/MS fragmentaci reakčního produktu Et 789 s oxalovou kyselinou.
Detailní popis vynálezu
Pět nových nukleofilně substituovaných ecteinascidinových sloučenin, označených zde jako Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et 815 (5) a tři nové N-oxid ecteinascidiny, označené zde jako Et 717 (6), Et 775 (7) a Et 789 (8), byly izolovány a čištěny z extraktů
Ecteinascidia turbinata pomocí CCC, NP a RP sloupcové chromatografie a RP-C18 HPLC jak je popsáno na obrázcích 1 až 3.
Struktury nových Et sloučenin byly určeny na základě hmotnostních spekter (HRFABMS, MS/MS fragmentace) a detailní analýzy ID a 2D NMR spektrálních dat. Obrázky 4-9 ilustrují MS/MS fragmentaci pro Et 802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 a Et 789.
Spektrální data pro některé nové ecteinascidinové sloučeniny jsou následující:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803,2962, M+H ion, C41H47N4O11S, Δ = 3,1 mDa; *H NMR, δ 4,15 (d, 1, H-l), 3,45 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,19 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H-13), 2,98 (d, 15, H14a), 2,81 (dd, 12, 15, H14b), 6,46 (s, H15), 5,08 (dd, 3, 8, H21), 5,24 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,78 (ddd, H3’b), 2,58 (ddd, H4’a), 2,30 (ddd, H4’b), 6,46 (s, H5’), 6,36 (s, H8’), 2,24 (d, 12, H12’a), 1,93 (d, 12, H12’b), 6,09 (s, -OCH2O-), 6,03 (s, OCH2O-), 3,52 (s, 7’OMe), 3,66 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,07 (s, NMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/z 798,2806, M+H ion, C40H45N4O11S, Δ = 1,0 mDa; ‘H NMR, δ 4,21 (d, 1, H-l), 3,45 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,24 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H13), 3,09 (d, 12, H13), 6,48 (s, H15), 5,11 (dd, 2, 8, H21), 5,30 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 6,48 (s, H5’), 6,39 (s, H8’), 6,13 (s, -OCH2O-), 6,07 (s, -OCH2O-), 3,56 (s, 7’OMe), 3,67 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761,2856, M+H ion, C39H45N4O10S, Δ = 0,2 mDa; *H NMR, δ 4,15 (d, 1, H-l), 3,56 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,32 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H-13), 3,00 (d, 15, H14a), 2,86 (dd, 12, 15, H14b), 6,52 (s, H15), 5,11 (dd, 2, 8, H21), 5,20 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,78 (ddd, H3’b), 2,58 (ddd, H4’a), 2,30 (ddd, H4’b), 6,38 (s, H5’), 6,34 (s, H8’), 2,24 (d, 12, H12’a), 2,03 (d, 12, H12’b), 5,98 (s, -OCH2O-), 5,85 (s, OCH2O-), 3,54 (s, 7’OMe), 3,74 (s, 17OMe), 2,13 (s, NMe), 2,29 (s, 16Me), 2,06 (s, 6Me), 2,12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859,3192, M+H ion, C44H51N4O12S, Δ = 3,2 mDa; fragmentový ion m/z 800: m/z 800,2825, M+H ion, C42H46N30iiS, Δ = 2,8 mDa; Et 858, ΪΙ NMR, δ 4,13 (brs, H1), 3,41 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,36 (dd, 1,2, Hll), 2,79 (d, 13, H-13), 3,01 (d, 12, H14a),
2,88 (dd, 12, 13, H14b), 6,50 (s, H15), 5,10 (d, 2, H21), 5,28 (d, 11, H22a), 4,09 (dd, 1,5, 11, • · • · ·
H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,62 (ddd, H3’b), 2,53 (ddd, H4’a), 2,45 (ddd, H4’b), 6,43 (s, H5’), 6,38 (s, H8’), 2,25 (d, 12, H12’a), 2,14 (d, 12, H12’b), 6,08 (s, -OCH2O-), 5,98 (s, -OCH2O-), 3,57 (s, 7’OMe), 3,73 (s, 17OMe), 2,28 (s, AcMe), 2,27 (s, 16Me), 2,01 (s, 6Me), 2,15 (s, NHCOMe), 2,09 (s, NHCOMe), 3,25 (NHCOMe), 2,64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/z 718,2435, M+H ion, C37H40N3O10S, Δ = -0,1 mDa; 'li NMR, δ 6,55 (s, H15), 6,44 (H8’), 6,38 (H5’), 6,07, 5,92 (-OCH2O-), 5,78, 4,09 (H22a,b), 5,30 (Hl), 5,19 (H21), 4,92 (H4), 4,57 (Hll), 4,41 (H3), 3,64 (H13), 3,22, 2,91 (H14a,b), 3,00, 2,85 (H3’a,b), 2,38 (H4’a,b), 3,74 (17-OCH3), 3,54 (7’-OCH3), 2,35 (6-OCH3), 2,27 (I6-OCH3), 2,16 (N-CH3).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776, C39H42N3OUS, Δ = -0,0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790, C^^NgO^S, Δ = -0,2 mDa; 12N-CH3, δ 2,65 (singlet) pozorován v *Η NMR.
Několik z těchto nových ecteinascidinových sloučenin vykazuje vynikající cytotoxicitu proti L1210 (viz. Tabulku 1).
TABULKA 1
Et sloučenina
IC50 ng/ml proti L1210
Et 802 (1) 7
Et 788 (2) 0,5
Et 760 (3) 32
Et 858 (4) 0,4
Et 815 (5) 0,4
Jak je ukázáno výše, tento vynález je směřován kbioaktivním sloučeninám. Tyto sloučeniny byly připraveny v prakticky čistém stavu, to jest v čistotě dostatečné pro provedení jejich fyzikální a biologické charakterizace. Jak je popsáno výše, bylo shledáno, že tyto sloučeniny vykazují určité protinádorově aktivity a jako takové budou užitečné jako medicinální * · činidla pro savce a obzvláště pro lidi. Dalším aspektem tohoto vynálezu se týká farmaceutických přípravků obsahujících aktivní sloučeniny zde identifikované a způsobů léčení, využívajících tyto farmaceutické přípravky.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují protinádorovou aktivitu. Tento vynález také zajišťuje způsob léčení savců, zasažených maligním nádorem citlivým k těmto sloučeninám, které zahrnuje podávám terapeuticky účinného množství aktivní sloučeniny nebo směsi sloučenin nebo fermaceutického prostředku, které je obsahují postiženým jedincům. Tento vynález se také vztahuje k farmaceutickým přípravkům, obsahujícím jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, stejně jako způsoby jejich výroby.
Příklady farmaceutických přípravků zahrnují libovolné tuhé látky (tablety, pilulky, kapsle, granule a pod.) nebo kapaliny (roztoky, suspenze nebo emulze) s vhodným složením nebo s orálním, místním nebo parenterálním podáváním a které mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo sloučeninu v kombinaci s libovolným nosičem nebo dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami. Tyto přípravky mohou být vyžadovány sterilní pro parenterální podávání.
Správná dávka farmaceutického přípravku, zahrnující sloučeniny podle tohoto vynálezu, se bude lišit v závislosti na konkrétním přípravku, způsobu podávání a na konkrétním místě, hostiteli, baktérii nebo nádoru, který má být léčen. Do úvahy by měly být vzaty další faktory jako jsou věk, hmotnost, pohlaví, strava, čas podávání, rychlost vylučování, kondice hostitele, kombinace léků, reakční citlivost a závažnost nemoci. Podávání může být prováděno kontinuálně nebo periodicky v rozmezí maximálních povolených dávek.
Příklady provedení vynálezu
Byly také izolovány některé známé ecteinascidinové sloučeniny, včetně Et 743 a Et 729, jak je shrnuto v Tabulce 2.
• · · ·
Tabulka 3
Množství izolovaných Et sloučenin
Frakce A (550 mg) Frakce B (261 mg) Frakce C (40 mg)
Et 729 39,4 mg Et729 31,6 mg Et743 10,2 mg
Et731 11,1 mg Et743 0,9 mg Et771 5,8 mg
Et745 45,4 mg Et745 6,0 mg Et 759A 3,5 mg
Et 759B 46,4 mg Et 802 (1) 1,4 mg*
Et597 3,4 mg Et 788 (2) 0,2 mg*
Et717(6) 2,6 mg* Et 760 (3) 1,0 mg*
Et 815 (5) 5,1 mg* Et 858 (4) 0,5 mg*
Et 814 (9) 5,9 mg* Et 789 (8) 1,5 mg*
Et 775 (7) 0,5 mg*
* Nové ecteinascidinové sloučeniny
Tento vynález byl detailně popsán, včetně svých preferovaných provedení. Pro odborníky v oboru je však na základě zvážení tohoto vynálezu provádět modifikace a/nebo úpravy tohoto vynálezu, bez toho aniž by se vzdálili rozsahu a pojetí tohoto vynálezu, jak je dále popsáno v nárocích.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá novými nukleofilně substituovanými ecteinascidiny, které lze využít jako vynikající protinádorové látky vhodné pro přípravu farmaceutických protinádorových přípravků.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prakticky čistý Ecteinascidin 717, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  2. 2. Prakticky čistý Ecteinascidin 815, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  3. 3. Prakticky čistý Ecteinascidin 814, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  4. 4. Prakticky čistý Ecteinascidin 802, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  5. 5. Prakticky čistý Ecteinascidin 788, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  6. 6. Prakticky čistý Ecteinascidin 760, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
    Ί. Prakticky čistý Ecteinascidin 858, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  7. 8. Prakticky čistý Ecteinascidin 789, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  8. 9. Prakticky čistý Ecteinascidin 775, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
  9. 10. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 717 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  10. 11. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 815 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  11. 12. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 814 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
    • 9 9
  12. 13. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 802 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  13. 14. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 788 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  14. 15. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 760 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  15. 16. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 858 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  16. 17. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 789 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  17. 18. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 775 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
  18. 19. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 717 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  19. 20. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 815 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  20. 21. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 814 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  21. 22. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 802 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  22. 23. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 788 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  23. 24. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 760 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  24. 25. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 858 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  25. 26. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 789 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
  26. 27. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 775 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
CZ0367999A 1997-04-15 1998-04-14 Nukleofilne substituované ecteinascidiny a N-oxidecteinascidiny CZ298842B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4359697P 1997-04-15 1997-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ367999A3 true CZ367999A3 (cs) 2000-07-12
CZ298842B6 CZ298842B6 (cs) 2008-02-20

Family

ID=21927969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0367999A CZ298842B6 (cs) 1997-04-15 1998-04-14 Nukleofilne substituované ecteinascidiny a N-oxidecteinascidiny

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5985876A (cs)
EP (2) EP0975218A4 (cs)
JP (1) JP4382164B2 (cs)
KR (1) KR100513668B1 (cs)
CN (1) CN100343235C (cs)
AT (1) ATE420092T1 (cs)
AU (1) AU747303B2 (cs)
BR (1) BR9808588A (cs)
CA (1) CA2286796C (cs)
CY (1) CY1108958T1 (cs)
CZ (1) CZ298842B6 (cs)
DE (1) DE69840458D1 (cs)
DK (1) DK1668985T3 (cs)
ES (1) ES2321019T3 (cs)
HU (1) HUP0103590A3 (cs)
IL (1) IL132403A (cs)
NO (1) NO327455B1 (cs)
PL (2) PL197708B1 (cs)
PT (1) PT1668985E (cs)
WO (1) WO1998046080A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
DE69923965T2 (de) * 1998-05-11 2006-04-06 Pharma Mar, S.A., Tres Cantos Ecteinascidinderivate
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
AR035842A1 (es) * 1999-05-14 2004-07-21 Pharma Mar Sa Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo
MXPA02010088A (es) * 2000-04-12 2004-08-19 Pharma Mar Sa Derivados de ecteinascidina antitumorales.
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
DE60143911D1 (de) * 2000-11-06 2011-03-03 Pharma Mar Sa Antitumorzusammensetzungen welche ecteinascidin 743 enthalten
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
JP2007511499A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ファーマ・マール・エス・アー・ウー コンビネーション
CA2545054A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
JP2008505862A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ 予後分子マーカー
WO2006035244A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
CA2582452C (en) * 2004-10-26 2010-09-07 Erard Gilles Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinascidin 743
EP1658848B1 (en) 2004-10-29 2007-08-01 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
AU2008313634A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Prognostic molecular markers for ET-743 treatment
BR122017028566B1 (pt) 2010-11-12 2022-03-03 Pharma Mar, S.A. Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um antibiótico anticâncer e kit
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CA3158733A1 (en) 2019-11-21 2021-05-27 Pilar Calvo Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4273773A (en) * 1979-09-24 1981-06-16 American Home Products Corporation Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
DE69313931T2 (de) * 1992-06-19 1998-02-19 Hoechst Ag Polycyclische 31668P- und 31668U-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibiotische oder antitumorale Arzneistoffe
US5426108A (en) * 1993-11-10 1995-06-20 American Cyanamid Company Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2
PT1067933E (pt) * 1998-04-06 2007-11-15 Univ Illinois Ecteinascidinas semi-sintéticas

Also Published As

Publication number Publication date
US5985876A (en) 1999-11-16
ES2321019T3 (es) 2009-06-01
EP1668985B1 (en) 2009-01-07
CA2286796C (en) 2008-08-05
HUP0103590A3 (en) 2002-07-29
AU7111498A (en) 1998-11-11
EP1668985A2 (en) 2006-06-14
EP1668985A3 (en) 2006-11-22
CZ298842B6 (cs) 2008-02-20
JP4382164B2 (ja) 2009-12-09
EP0975218A1 (en) 2000-02-02
PL338508A1 (en) 2000-11-06
CA2286796A1 (en) 1998-10-22
EP0975218A4 (en) 2001-08-08
BR9808588A (pt) 2000-05-23
CY1108958T1 (el) 2012-05-23
JP2001523228A (ja) 2001-11-20
AU747303B2 (en) 2002-05-16
CN100343235C (zh) 2007-10-17
KR100513668B1 (ko) 2005-09-08
WO1998046080A1 (en) 1998-10-22
KR20010006402A (ko) 2001-01-26
PL197708B1 (pl) 2008-04-30
PT1668985E (pt) 2009-04-09
IL132403A (en) 2004-09-27
NO327455B1 (no) 2009-07-06
NO995016L (no) 1999-12-10
NO995016D0 (no) 1999-10-14
DE69840458D1 (de) 2009-02-26
DK1668985T3 (da) 2009-05-04
CN1261254A (zh) 2000-07-26
IL132403A0 (en) 2001-03-19
HUP0103590A2 (hu) 2002-01-28
ATE420092T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ367999A3 (cs) Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny
Golik et al. Esperamicins, a novel class of potent antitumor antibiotics. 3. Structures of esperamicins A1, A2, and A1b
RU2225864C2 (ru) Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
EP1813614A1 (en) Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives
US20150080405A1 (en) Compounds, compositions and methods of agelastatin alkaloids
KR20100026030A (ko) 항암 유효성분 추출물, 그 추출방법 및 이를 이용한 항암제
US20050261363A1 (en) Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same
US6403636B1 (en) Xanthone compounds, their preparation and use as medicament
EP1619195A2 (en) Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2017142269A1 (ko) 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물
JP2002526540A (ja) 細胞毒性アルカロイド類（ハリツリン）
MXPA99009503A (en) Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins
EP0610076B1 (en) Cytotoxic compounds
CN101157628B (zh) 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途
WO2025150715A1 (ko) 플라본 유도체를 이용한 항암 조성물
KR100634232B1 (ko) 항암활성을 갖는 신규한 화합물과 그 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 항암활성 의약 조성물
WO2005011673A1 (en) Use of antitumoral compounds
JP2001527076A (ja) 海綿動物から単離されるアスマリンａ及びｂを含む細胞毒性アルカロイド誘導体
MXPA99009507A (en) Crambescidin compounds
CZ367899A3 (cs) V podstatě čisté krambescidiny, farmaceutický nebo veterinární prostředek je obsahující a jejich použití
HK1084102B (en) Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110414