CZ367999A3 - Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny - Google Patents
Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ367999A3 CZ367999A3 CZ19993679A CZ367999A CZ367999A3 CZ 367999 A3 CZ367999 A3 CZ 367999A3 CZ 19993679 A CZ19993679 A CZ 19993679A CZ 367999 A CZ367999 A CZ 367999A CZ 367999 A3 CZ367999 A3 CZ 367999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- practically pure
- diluent
- vehicle
- pharmaceutically acceptable
- acceptable carrier
- Prior art date
Links
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 20
- STBWQGWCHIPDMS-UHFFFAOYSA-N ecteinascidin 760 Natural products COc1cc2c(CCNC23CSC4C5C6N(C)C(Cc7cc(C)c(OC)c(O)c67)C(NC(=O)C)N5C(COC3=O)c8c9OCOc9c(C)c(O)c48)cc1O STBWQGWCHIPDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XWGSNCZYZORZHS-UHFFFAOYSA-N ecteinascidin 788 Natural products COc1cc2c(CCNC23CSC4C5C6NC(Cc7cc(C)c(OC)c(O)c67)C(NC(=O)C)N5C(COC3=O)c8c9OCOc9c(C)c(OC(=O)C)c48)cc1O XWGSNCZYZORZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GYHKGJLGVMCGGM-UHFFFAOYSA-N ecteinascidin 802 Natural products COc1cc2c(CCNC23CSC4C5C6N(C)C(Cc7cc(C)c(OC)c(O)c67)C(NC(=O)C)N5C(COC3=O)c8c9OCOc9c(C)c(OC(=O)C)c48)cc1O GYHKGJLGVMCGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XVWGYOQDOXHFEC-UDDGONDUSA-N ecteinascidin 815 Natural products COc1cc2c(CCN[C@]23CS[C@H]4[C@H]5[C@@H]6N(C)[C@@H](Cc7cc(C)c(OC)c(O)c67)[C@@H](N5[C@@H](COC3=O)c8c9OCOc9c(C)c(OC(=O)C)c48)C(=CO)C=O)cc1O XVWGYOQDOXHFEC-UDDGONDUSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 22
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 10
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical class NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- UXTFBUVODQNPJE-UHFFFAOYSA-N ecteinascidin 759B Natural products C1=C(O)C(OC)=CC2=C1CCNC2(C(OC1)=O)CS(=O)C2C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3C1N1C(O)C(CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)C4C12 UXTFBUVODQNPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Nukleofílně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny
Oblast techniky
Vynález se týká několika nově objevených ecteinascidinových (Et) sloučenin, které byly izolovány z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Dosavadní stav techniky
Esteinascidiny (Et) jsou mimořádně silné protinádorové látky, poprvé izolované z mořského pláštěnce Ecteinascidia turbinata. Obzvláště Et 743, Et 729, Et 746 a Et 742 vykazují významnou in vivo účinnost proti nádorovým buněčným liniím včetně P388 kuřecí leukemie, B16 melanomu, Lewisovo plicním karcinomu a lidskému nádorovému xenoimplantátovému modelu u myší.
Pokračující výzkumy Reineharta et al. jsou směřovány směrem k zajištění adekvátního množství těchto sloučenin pro klinické pokusy, studie mechanismu jejich protinádorového účinku a určení vztahu mezi strukturou a aktivitou. Kromě toho, objevení dalších Et sloučenin, ať již minoritních přírodních komponent nebo sloučenin prekursorů, by nejen zajistilo důkazy biosyntetické cesty, ale také by bylo užitečné pro určení vztahů mezi strukturou a aktivitou.
Podstata vynálezu
Tento vynález je směřován směrem k několika nově objeveným esteinascidinovým (Et) sloučeninám, které byly izolovány z extraktů Ectainascidia turbinata. Detailní diskuse dříve objevených ecteinascidinových sloučenin, stejně jako způsobů jejich izolace a čištění viz. Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017, který je zde zahrnutý jako reference.
Struktury nových ecteinascidinových sloučenin, které jsou zde popsány, zahrnují:
4« 4 « • 44 ·· • 4 *444 • 4 · 4 · • 4 444 ···
4 * • 4« ♦ · * *
1: ET802, R1=Ac, R2=Me 2: ET760, R1=H, R2=Me 3: ET788, R1=Ac, R2=H
4: ET858 , R1=Ac, R2=Me
5: ET815, R1=Ac, R2=Me
6: ET717, R1=H, R2=Me
7: ET776, R1=Ac, R2=H 8: ET789, R1=Ac, R2=Me (fragment ET757)
9: ET832, R1=Ac, R2=Me (fragment ET 813)
Popis vyobrazení:
Obrázek 1 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 a Et 731 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 2 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 a Et 745 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 3 ilustruje schematicky chromatografické procesy použité k izolaci Et 771, Et 759A, Et 743 a Et 729 z extraktů Ecteinascidia turbinata.
Obrázek 4 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 802.
Obrázek 5 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 760.
Obrázek 6 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 788.
Obrázek 7A ilustruje MS/MS fragmentaci Et 858 a Obrázek 7B ilustruje MS/MS fragmentaci fragmentového iontu (M/Z 800).
Obrázek 8 ilustruje MS/MS fragmentaci Et 717.
Obrázek 9A ilustruje MS/MS fragmentaci Et 789 (8, R = CH3) a Et 775 (7, R = H) a Obrázek 9B ilustruje MS/MS fragmentaci reakčního produktu Et 789 s oxalovou kyselinou.
Detailní popis vynálezu
Pět nových nukleofilně substituovaných ecteinascidinových sloučenin, označených zde jako Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et 815 (5) a tři nové N-oxid ecteinascidiny, označené zde jako Et 717 (6), Et 775 (7) a Et 789 (8), byly izolovány a čištěny z extraktů
Ecteinascidia turbinata pomocí CCC, NP a RP sloupcové chromatografie a RP-C18 HPLC jak je popsáno na obrázcích 1 až 3.
Struktury nových Et sloučenin byly určeny na základě hmotnostních spekter (HRFABMS, MS/MS fragmentace) a detailní analýzy ID a 2D NMR spektrálních dat. Obrázky 4-9 ilustrují MS/MS fragmentaci pro Et 802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 a Et 789.
Spektrální data pro některé nové ecteinascidinové sloučeniny jsou následující:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803,2962, M+H ion, C41H47N4O11S, Δ = 3,1 mDa; *H NMR, δ 4,15 (d, 1, H-l), 3,45 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,19 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H-13), 2,98 (d, 15, H14a), 2,81 (dd, 12, 15, H14b), 6,46 (s, H15), 5,08 (dd, 3, 8, H21), 5,24 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,78 (ddd, H3’b), 2,58 (ddd, H4’a), 2,30 (ddd, H4’b), 6,46 (s, H5’), 6,36 (s, H8’), 2,24 (d, 12, H12’a), 1,93 (d, 12, H12’b), 6,09 (s, -OCH2O-), 6,03 (s, OCH2O-), 3,52 (s, 7’OMe), 3,66 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,07 (s, NMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/z 798,2806, M+H ion, C40H45N4O11S, Δ = 1,0 mDa; ‘H NMR, δ 4,21 (d, 1, H-l), 3,45 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,24 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H13), 3,09 (d, 12, H13), 6,48 (s, H15), 5,11 (dd, 2, 8, H21), 5,30 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 6,48 (s, H5’), 6,39 (s, H8’), 6,13 (s, -OCH2O-), 6,07 (s, -OCH2O-), 3,56 (s, 7’OMe), 3,67 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761,2856, M+H ion, C39H45N4O10S, Δ = 0,2 mDa; *H NMR, δ 4,15 (d, 1, H-l), 3,56 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,32 (dd, 1,2, Hll), 3,09 (d, 12, H-13), 3,00 (d, 15, H14a), 2,86 (dd, 12, 15, H14b), 6,52 (s, H15), 5,11 (dd, 2, 8, H21), 5,20 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,78 (ddd, H3’b), 2,58 (ddd, H4’a), 2,30 (ddd, H4’b), 6,38 (s, H5’), 6,34 (s, H8’), 2,24 (d, 12, H12’a), 2,03 (d, 12, H12’b), 5,98 (s, -OCH2O-), 5,85 (s, OCH2O-), 3,54 (s, 7’OMe), 3,74 (s, 17OMe), 2,13 (s, NMe), 2,29 (s, 16Me), 2,06 (s, 6Me), 2,12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859,3192, M+H ion, C44H51N4O12S, Δ = 3,2 mDa; fragmentový ion m/z 800: m/z 800,2825, M+H ion, C42H46N30iiS, Δ = 2,8 mDa; Et 858, ΪΙ NMR, δ 4,13 (brs, H1), 3,41 (brd, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,36 (dd, 1,2, Hll), 2,79 (d, 13, H-13), 3,01 (d, 12, H14a),
2,88 (dd, 12, 13, H14b), 6,50 (s, H15), 5,10 (d, 2, H21), 5,28 (d, 11, H22a), 4,09 (dd, 1,5, 11, • · • · ·
H22b), 3,18 (ddd, H3’a), 2,62 (ddd, H3’b), 2,53 (ddd, H4’a), 2,45 (ddd, H4’b), 6,43 (s, H5’), 6,38 (s, H8’), 2,25 (d, 12, H12’a), 2,14 (d, 12, H12’b), 6,08 (s, -OCH2O-), 5,98 (s, -OCH2O-), 3,57 (s, 7’OMe), 3,73 (s, 17OMe), 2,28 (s, AcMe), 2,27 (s, 16Me), 2,01 (s, 6Me), 2,15 (s, NHCOMe), 2,09 (s, NHCOMe), 3,25 (NHCOMe), 2,64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/z 718,2435, M+H ion, C37H40N3O10S, Δ = -0,1 mDa; 'li NMR, δ 6,55 (s, H15), 6,44 (H8’), 6,38 (H5’), 6,07, 5,92 (-OCH2O-), 5,78, 4,09 (H22a,b), 5,30 (Hl), 5,19 (H21), 4,92 (H4), 4,57 (Hll), 4,41 (H3), 3,64 (H13), 3,22, 2,91 (H14a,b), 3,00, 2,85 (H3’a,b), 2,38 (H4’a,b), 3,74 (17-OCH3), 3,54 (7’-OCH3), 2,35 (6-OCH3), 2,27 (I6-OCH3), 2,16 (N-CH3).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776, C39H42N3OUS, Δ = -0,0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790, C^^NgO^S, Δ = -0,2 mDa; 12N-CH3, δ 2,65 (singlet) pozorován v *Η NMR.
Několik z těchto nových ecteinascidinových sloučenin vykazuje vynikající cytotoxicitu proti L1210 (viz. Tabulku 1).
TABULKA 1
Et sloučenina
IC50 ng/ml proti L1210
| Et 802 (1) | 7 |
| Et 788 (2) | 0,5 |
| Et 760 (3) | 32 |
| Et 858 (4) | 0,4 |
| Et 815 (5) | 0,4 |
Jak je ukázáno výše, tento vynález je směřován kbioaktivním sloučeninám. Tyto sloučeniny byly připraveny v prakticky čistém stavu, to jest v čistotě dostatečné pro provedení jejich fyzikální a biologické charakterizace. Jak je popsáno výše, bylo shledáno, že tyto sloučeniny vykazují určité protinádorově aktivity a jako takové budou užitečné jako medicinální * · činidla pro savce a obzvláště pro lidi. Dalším aspektem tohoto vynálezu se týká farmaceutických přípravků obsahujících aktivní sloučeniny zde identifikované a způsobů léčení, využívajících tyto farmaceutické přípravky.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují protinádorovou aktivitu. Tento vynález také zajišťuje způsob léčení savců, zasažených maligním nádorem citlivým k těmto sloučeninám, které zahrnuje podávám terapeuticky účinného množství aktivní sloučeniny nebo směsi sloučenin nebo fermaceutického prostředku, které je obsahují postiženým jedincům. Tento vynález se také vztahuje k farmaceutickým přípravkům, obsahujícím jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, stejně jako způsoby jejich výroby.
Příklady farmaceutických přípravků zahrnují libovolné tuhé látky (tablety, pilulky, kapsle, granule a pod.) nebo kapaliny (roztoky, suspenze nebo emulze) s vhodným složením nebo s orálním, místním nebo parenterálním podáváním a které mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo sloučeninu v kombinaci s libovolným nosičem nebo dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami. Tyto přípravky mohou být vyžadovány sterilní pro parenterální podávání.
Správná dávka farmaceutického přípravku, zahrnující sloučeniny podle tohoto vynálezu, se bude lišit v závislosti na konkrétním přípravku, způsobu podávání a na konkrétním místě, hostiteli, baktérii nebo nádoru, který má být léčen. Do úvahy by měly být vzaty další faktory jako jsou věk, hmotnost, pohlaví, strava, čas podávání, rychlost vylučování, kondice hostitele, kombinace léků, reakční citlivost a závažnost nemoci. Podávání může být prováděno kontinuálně nebo periodicky v rozmezí maximálních povolených dávek.
Příklady provedení vynálezu
Byly také izolovány některé známé ecteinascidinové sloučeniny, včetně Et 743 a Et 729, jak je shrnuto v Tabulce 2.
• · · ·
Tabulka 3
Množství izolovaných Et sloučenin
| Frakce A (550 mg) | Frakce B (261 mg) | Frakce C (40 mg) | |||
| Et 729 | 39,4 mg | Et729 | 31,6 mg | Et743 | 10,2 mg |
| Et731 | 11,1 mg | Et743 | 0,9 mg | Et771 | 5,8 mg |
| Et745 | 45,4 mg | Et745 | 6,0 mg | Et 759A | 3,5 mg |
| Et 759B | 46,4 mg | Et 802 (1) | 1,4 mg* | ||
| Et597 | 3,4 mg | Et 788 (2) | 0,2 mg* | ||
| Et717(6) | 2,6 mg* | Et 760 (3) | 1,0 mg* | ||
| Et 815 (5) | 5,1 mg* | Et 858 (4) | 0,5 mg* | ||
| Et 814 (9) | 5,9 mg* | Et 789 (8) | 1,5 mg* | ||
| Et 775 (7) | 0,5 mg* |
* Nové ecteinascidinové sloučeniny
Tento vynález byl detailně popsán, včetně svých preferovaných provedení. Pro odborníky v oboru je však na základě zvážení tohoto vynálezu provádět modifikace a/nebo úpravy tohoto vynálezu, bez toho aniž by se vzdálili rozsahu a pojetí tohoto vynálezu, jak je dále popsáno v nárocích.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá novými nukleofilně substituovanými ecteinascidiny, které lze využít jako vynikající protinádorové látky vhodné pro přípravu farmaceutických protinádorových přípravků.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prakticky čistý Ecteinascidin 717, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 2. Prakticky čistý Ecteinascidin 815, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 3. Prakticky čistý Ecteinascidin 814, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 4. Prakticky čistý Ecteinascidin 802, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 5. Prakticky čistý Ecteinascidin 788, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 6. Prakticky čistý Ecteinascidin 760, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.Ί. Prakticky čistý Ecteinascidin 858, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 8. Prakticky čistý Ecteinascidin 789, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 9. Prakticky čistý Ecteinascidin 775, zbavený buněčných úlomků Ecteinascidia turbinata.
- 10. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 717 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 11. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 815 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 12. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 814 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.• 9 9
- 13. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 802 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 14. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 788 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 15. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 760 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 16. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 858 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 17. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 789 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 18. Farmaceutický nebo veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné protinádorové množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 775 a farmaceuticky akceptovatelný nosič, ředidlo nebo vehikulum.
- 19. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 717 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 20. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 815 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 21. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 814 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 22. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 802 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 23. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 788 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 24. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 760 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 25. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 858 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 26. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 789 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
- 27. Použití účinného protinádorového množství prakticky čisté sloučeniny označené v tomto vynálezu jako Et 775 a farmaceuticky akceptovatelného nosiče, ředidla nebo vehikula pro výrobu léků pro terapeutické nebo profylaktické léčení pacientů postižených savčím nádorem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4359697P | 1997-04-15 | 1997-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ367999A3 true CZ367999A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ298842B6 CZ298842B6 (cs) | 2008-02-20 |
Family
ID=21927969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0367999A CZ298842B6 (cs) | 1997-04-15 | 1998-04-14 | Nukleofilne substituované ecteinascidiny a N-oxidecteinascidiny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985876A (cs) |
| EP (2) | EP1668985B1 (cs) |
| JP (1) | JP4382164B2 (cs) |
| KR (1) | KR100513668B1 (cs) |
| CN (1) | CN100343235C (cs) |
| AT (1) | ATE420092T1 (cs) |
| AU (1) | AU747303B2 (cs) |
| BR (1) | BR9808588A (cs) |
| CA (1) | CA2286796C (cs) |
| CY (1) | CY1108958T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298842B6 (cs) |
| DE (1) | DE69840458D1 (cs) |
| DK (1) | DK1668985T3 (cs) |
| ES (1) | ES2321019T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0103590A3 (cs) |
| IL (1) | IL132403A (cs) |
| NO (1) | NO327455B1 (cs) |
| PL (2) | PL197708B1 (cs) |
| PT (1) | PT1668985E (cs) |
| WO (1) | WO1998046080A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| EP1077698B1 (en) * | 1998-05-11 | 2005-03-02 | Pharma Mar, S.A. | Metabolites of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| AR035842A1 (es) | 1999-05-14 | 2004-07-21 | Pharma Mar Sa | Metodo de hemisintesis para la formacion de compuestos intermediarios y derivados y de estructuras relacionadas con la ecteinascidina y de tetrahidroisoquinolinfenoles y compuestos intermediarios de aplicacion en dicho metodo |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| PT1280809E (pt) * | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| DK1365808T3 (da) * | 2000-11-06 | 2011-05-16 | Pharma Mar Sa | Sammensætninger til antitumorbehandling indeholdende ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| ATE406897T1 (de) * | 2003-11-13 | 2008-09-15 | Pharma Mar Sau | Kombination von et-743 mit 5-fluorouracil pro- drugs zur behandlung von krebs |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1691809A1 (en) * | 2003-11-14 | 2006-08-23 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| EP1768671A2 (en) * | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| WO2006035244A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
| ATE430586T1 (de) * | 2004-10-26 | 2009-05-15 | Pharma Mar Sa | Pegyliertes liposomales doxorubicin in kombination mit ecteinescidin 743 |
| DK1658848T3 (da) | 2004-10-29 | 2007-11-26 | Pharma Mar Sa | Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| RS58609B1 (sr) | 2010-11-12 | 2019-05-31 | Pharma Mar Sa | Kombinovana terapija sa inhibitorom mitoze |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DE69313931T2 (de) * | 1992-06-19 | 1998-02-19 | Hoechst Ag | Polycyclische 31668P- und 31668U-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibiotische oder antitumorale Arzneistoffe |
| US5426108A (en) * | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| DE69936845T2 (de) * | 1998-04-06 | 2008-05-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, Urbana | Halbsynthetische ectein-ascidine |
-
1998
- 1998-04-10 US US09/058,499 patent/US5985876A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 EP EP06004129A patent/EP1668985B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 AT AT06004129T patent/ATE420092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 HU HU0103590A patent/HUP0103590A3/hu unknown
- 1998-04-14 PL PL378729A patent/PL197708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 DK DK06004129T patent/DK1668985T3/da active
- 1998-04-14 CZ CZ0367999A patent/CZ298842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 CN CNB988060760A patent/CN100343235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 KR KR10-1999-7009489A patent/KR100513668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 JP JP54414098A patent/JP4382164B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 IL IL13240398A patent/IL132403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 PL PL98338508A patent/PL338508A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 EP EP98918132A patent/EP0975218A4/en not_active Ceased
- 1998-04-14 PT PT06004129T patent/PT1668985E/pt unknown
- 1998-04-14 ES ES06004129T patent/ES2321019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 BR BR9808588-3A patent/BR9808588A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/007340 patent/WO1998046080A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-14 AU AU71114/98A patent/AU747303B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 DE DE69840458T patent/DE69840458D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 CA CA002286796A patent/CA2286796C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-14 NO NO19995016A patent/NO327455B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-06 CY CY20091100396T patent/CY1108958T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO995016D0 (no) | 1999-10-14 |
| ES2321019T3 (es) | 2009-06-01 |
| CY1108958T1 (el) | 2012-05-23 |
| EP0975218A1 (en) | 2000-02-02 |
| HUP0103590A2 (hu) | 2002-01-28 |
| IL132403A0 (en) | 2001-03-19 |
| US5985876A (en) | 1999-11-16 |
| JP4382164B2 (ja) | 2009-12-09 |
| KR100513668B1 (ko) | 2005-09-08 |
| HUP0103590A3 (en) | 2002-07-29 |
| EP0975218A4 (en) | 2001-08-08 |
| JP2001523228A (ja) | 2001-11-20 |
| DK1668985T3 (da) | 2009-05-04 |
| PT1668985E (pt) | 2009-04-09 |
| AU747303B2 (en) | 2002-05-16 |
| DE69840458D1 (de) | 2009-02-26 |
| WO1998046080A1 (en) | 1998-10-22 |
| CZ298842B6 (cs) | 2008-02-20 |
| CN100343235C (zh) | 2007-10-17 |
| EP1668985A2 (en) | 2006-06-14 |
| PL338508A1 (en) | 2000-11-06 |
| NO327455B1 (no) | 2009-07-06 |
| NO995016L (no) | 1999-12-10 |
| EP1668985A3 (en) | 2006-11-22 |
| IL132403A (en) | 2004-09-27 |
| CA2286796C (en) | 2008-08-05 |
| AU7111498A (en) | 1998-11-11 |
| CN1261254A (zh) | 2000-07-26 |
| KR20010006402A (ko) | 2001-01-26 |
| PL197708B1 (pl) | 2008-04-30 |
| BR9808588A (pt) | 2000-05-23 |
| CA2286796A1 (en) | 1998-10-22 |
| ATE420092T1 (de) | 2009-01-15 |
| EP1668985B1 (en) | 2009-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ367999A3 (cs) | Nukleofilně substituované ecteinascidiny a N-oxid ecteinascidiny | |
| Golik et al. | Esperamicins, a novel class of potent antitumor antibiotics. 3. Structures of esperamicins A1, A2, and A1b | |
| EP1813614B1 (en) | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives | |
| JPH02311496A (ja) | ドラスタチン１５とその応用 | |
| US6566393B1 (en) | Etoposide analogs and methods of use thereof | |
| US9962383B2 (en) | Compounds, compositions and methods of agelastatin alkaloids | |
| RU2225864C2 (ru) | Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения | |
| US7592367B2 (en) | Compounds from Garcinia hanburyi, their use in treating cancer and method of separating epimers thereof | |
| KR20100026030A (ko) | 항암 유효성분 추출물, 그 추출방법 및 이를 이용한 항암제 | |
| US20050261363A1 (en) | Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| ITMI960338A1 (it) | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali | |
| WO2017142269A1 (ko) | 신규한 인돌 유도체 및 이를 포함하는 항암 조성물 | |
| EP1619195A2 (en) | Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| MXPA99009503A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins | |
| CN115677471B (zh) | 玫瑰烷型二萜类化合物及制备、药物组合物和抗肿瘤应用 | |
| CN101157628B (zh) | 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 | |
| WO2005011673A1 (en) | Use of antitumoral compounds | |
| KR100634232B1 (ko) | 항암활성을 갖는 신규한 화합물과 그 제조방법 및 상기화합물을 함유하는 항암활성 의약 조성물 | |
| JPH07118274A (ja) | 海綿由来活性物質 | |
| MXPA99009507A (en) | Crambescidin compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110414 |