PL197708B1 - Podstawione nukleofilowe ekteinascydyny - Google Patents

Podstawione nukleofilowe ekteinascydyny

Info

Publication number
PL197708B1
PL197708B1 PL378729A PL37872998A PL197708B1 PL 197708 B1 PL197708 B1 PL 197708B1 PL 378729 A PL378729 A PL 378729A PL 37872998 A PL37872998 A PL 37872998A PL 197708 B1 PL197708 B1 PL 197708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ecteinascidin
substantially pure
excipient
diluent
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL378729A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth L. Rinehart
Tong Zhou
Original Assignee
Univ Illinois
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Illinois filed Critical Univ Illinois
Publication of PL197708B1 publication Critical patent/PL197708B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Zasadniczo czysta Ekteinascydyna 802, wolna od zanieczyszcze n komórkowych Estei- nascidia turbinata. 2. Zasadniczo czysta Ekteinascydyna 788, wolna od zanieczyszcze n komórkowych Estei- nascidia turbinata. 3. Zasadniczo czysta Ekteinascydyna 760, wolna od zanieczyszcze n komórkowych Estei- nascidia turbinata. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione nukleofilowo ekteinascydyny.
Ekteinascydyny (Et) są to wyjątkowo silne środki przeciwnowotworowe, które po raz pierwszy zostały wyizolowane z osłonicy morskiej Esteinascidia turbinata.
Ekteinascydyny wykazują znaczące działanie in vivo przeciw liniom komórek nowotworowych, obejmującym komórki białaczki mysiej P388, czerniaka B16, raka płuca Lewisa i modele nowotworu ludzkiego przeszczepione myszom.
W szczególności dobrze poznanymi ekteinascydynami są ekteinascydyny Et 743, Et 729, Et 746 i Et 722, ale wciąż prowadzone są badania nad wyodrębnianiem innych ekteinascydyn.
Ciągłe studia prowadzone przez Rineharta i współpracowników są ukierunkowane na różne aspekty dostarczenia odpowiednich ilości tych związków dla potrzeb prób klinicznych, studiów nad mechanizmem działania przeciwnowotworowego oraz określeniem powiązań między budową tych związków a ich działaniem. Ujawnienie nowych dodatkowych ekteinascydyn, czy to w postaci składników naturalnych czy związków będących ich prekursorami, nie tylko dostarcza materiał do zbadania ścieżki ich biosyntezy, ale też powinno okazać się użyteczne dla wyjaśnienia związku między ich budową a działaniem przeciwnowotworowym.
Szczegółowe ujawnienie znanych związków ekteinascydyny oraz sposobów ich izolowania i oczyszczania znajduje się w publikacji Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017.
Istotą wynalazku są nowe związki ekteinascydyny, a mianowicie zasadniczo czysta Ekteinascydyna 802, Ekteinascydyna 788 oraz Ekteinascydyna 760, wolne od zanieczyszczeń komórkowych Ecteinascidia turbinata. Zanieczyszczenia pochodzą z ekstraktów komórkowych, z których związki zostały wyizolowane.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycje farmaceutyczne lub weterynaryjne charakteryzują się tym, że zawierają skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Ekteinascydyny 802 albo Ekteinascydyny 788, albo Ekteinascydyny 760 oraz zawierają dopuszczalną farmaceutycznie substancję nośnikową, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
Zgodnie z wynalazkiem Ekteinascydyna 802, Ekteinascydyna 788 oraz Ekteinascydyna 760 są stosowane do wytwarzania lekarstwa do oddziaływań terapeutycznego lub profilaktycznego na pacjenta z nowotworem atakującym ssaka, w skutecznej przeciwnowotworowo ilości zasadniczo czystego związku wraz z farmaceutycznie dopuszczalną substancją nośnikową, rozcieńczalnikiem lub rozczynnikiem.
Budowa ekteinascydyn stanowiących przedmiot wynalazku oraz innych, dalej omawianych ekteinascydyn jest określona następującymi wzorami:
PL 197 708 Β1
4: ET858, R1=Ac, R2=Me
5: ET815, R1=Ac, R2=Me
6: ET717, R1=H, R2=Me
7: ET776, R1=Ac, R2=H 8: ET789, R1=Ac, R2=Me (fragment ET757)
9: ET832, R1=Ac, R2=Me (fragment ET 813)
PL 197 708 B1
Schematycznie procesy chromatograficzne wykorzystane do wyizolowania poszczególnych ekteinascydyn oraz fragmentacja MS/MS są przedstawione na rysunkach.
Figura 1 ilustruje schematycznie procesy chromatograficzne wykorzystane do wyizolowania Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 oraz Et 731 z ekstraktów z Ecteinascidia turbinata.
Figura 2 ilustruje schematycznie procesy chromatograficzne wykorzystane do wyizolowania Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 oraz Et 745 z ekstraktów z Ecteinascidia turbinata.
Figura 3 ilustruje schematycznie procesy chromatograficzne wykorzystane do wyizolowania Et 771, Et 759A, Et 743 oraz Et 729 z ekstraktów z Ecteinascidia turbinata.
Figura 4 ilustruje fragmentację MS/MS Et 802.
Figura 5 ilustruje fragmentację MS/MS Et 760.
Figura 6 ilustruje fragmentację MS/MS Et 788.
Figura 7A ilustruje fragmentację MS/MS Et 858, a Figura 7B ilustruje fragmentację MS/MS fragmentu jonu (m/z 800) tego związku.
Figura 8 ilustruje fragmentację MS/MS Et 717.
Figura 9A ilustruje fragmentację MS/MS Et 789 (8, R = CH3) oraz Et 775 (7, R = H), a Figura 9B ilustruje fragmentację MS/MS produktu reakcji Et 789 poddanego działaniu kwasu szczawiowego.
Jak opisano na Figurach 1-3 pięć podstawionych nukleofilowo związków ekteinascydyny, oznaczonych jako Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et 815 (5) oraz trzy N-tlenki ekteinascydyn, oznaczone jako Et 717 (6), Et 775 (7) oraz Et 789 (8) wyizolowano i oczyszczono z ekstraktów z Ecteinascidia turbinata poprzez chromatografię kolumnową CCC, NP i RP oraz Rp-C18 HPLC.
Strukturę związków Et zbadano i poznano na podstawie danych spektrografii masowej (HRFABMS, fragmentacji MS/MS) oraz szczegółowej analizy danych widm 1D i 2D-NMR. Figury 4-9 ilustrują fragmentację MS/MS dla odpowiednio Et 802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 i Et 789.
Dane dotyczące widm dla niektórych związków ekteinascydyny są następujące:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803.2962,
M+H jon, C41H47N4O11S,
Δ = 3.1 mDa;
1H NMR, δ 4.15 (d, 1, H-1), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.19 (dd, 1,2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 2.98 (d, 15, H14a), 2.81 (dd, 12, 15, H14b), 6.46 (s, H15), 5.08 (dd, 2, 8, H21), 5.24 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1,11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3'b), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H4'b), 6.46 (s, HS'), 6.36 (s, H8'), 2.24 (d, 12, H12'a), 1.93 (d, 12, H12'b), 6.09 (s, -OCH2O-), 6.03 (s, -OCH2O-), 3.52 (s, 7'OMe), 3.66 (s, 17OMe), 2.25 (s, AcMe), 2.07 (s, NMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/z 789.2806,
M+H jon, O^H^OnS,
Δ = 1.0 mDa;
1H NMR, δ 4.21 (d, 1, H-1), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.24 (dd, 1,2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 6.48 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.30 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1,11, H22b), 6.48 (s, H5'), 6.39 (s, H8'), 6.13 (s, -OCH2O-), 6.07 (s, -OCH2O-), 3.56 (s, 7'OMe), 3.67 (s, 17OMe), 2.25 (s, AcMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761.2856, M + H jon C39H45N4O10S,
Δ = 0.2 mDa;
1H NMR, δ 4.15 (d, 1, H-1), 3.56 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.32 (dd, 1,2, H11), 3.09 (d, 12, H13), 3.00 (d, 15, H14a), 2.86 (dd, 12, 15, H14b), 6.52 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.20 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1,11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3'b), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H4'b), 6.38 (s, H5'), 6.34 (s, H8'), 2.24 (d, 12, H12'a), 2.03 (d, 12, H12'b), 5.98 (s, -OCH2O-), 5.85 (s, -OCH2O-), 3.54 (s, 7'OMe), 3.74 (s, 17OMe), 2.13 (s, NMe), 2.29 (s, 16Me), 2.06 (s, 6Me), 2.12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859.3192,
M+H jon, C44H51N4O12S,
Δ = 3.2 mDa;
fragment jonu m/z 800: m/z 800.2825,
M+H jon, C42H45N3O11S,
Δ = 2.8 mDa; Et 858, 1H NMR, δ 4.13 (br.s, H-1), 3.41 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.36 (d, 3, H11), 2.79 (d, 13, H13), 3.01 (d, 12, H14a), 2.88 (dd, 12, 13, H14b), 6.50 (s, H15), 5.10 (d, 2, H21), 5.28 (d, 11, H22a), 4.09
PL 197 708 B1 (dd, 1.5, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.62 (ddd, H3'b), 2,53 (ddd, H4'a), 2.45 (ddd, H4'b), 6.43 (s, H5'),
6.38 (s, HS'), 2.25 (d, 12, H12'a), 2.14 (d, 12, H12'b), 6.08 (s, -OCH2O-), 5.98 (s, -OCH2O-), 3.57 (s, 7'OMe), 3.73 (s, 17OMe), 2.28 (s, AcMe), 2.27 (s, 16Me), 2.01 (s, 6Me), 2.15 (s, NHCOMe), 2.09 (s, NHCOMe), 3.25 (NHCOMe), 2.64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/z 718.2435, M + H jon C37H40N3O10S,
Δ = -0.1 mDa;
1H NMR, δ 6.55 (H15), 6.44 (H8’), 6.38 (H5'), 6.07, 5.92 (-OCH2O-), 5.78, 4.09 (H22a,b), 5.30 (H1), 5.19 (H21), 4.92 (H4), 4.57 (H11), 4.41 (H3), 3.64 (H13), 3.22, 2.91 (H14a,b), 3.00, 2.85 (H3'a,b),
2.61.2.38 (H4'a,b), 3.74 (17- OCH3), 3.54 (7'-OCH), 2.35 (6-CH3), 2.27 (16-CH3), 2.16(N-CH3).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776, C39H42N3O12S,
Δ = -0.0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790, ^2^44^^2^
Δ = -0.2mDa;
12N-CH3, δ 2.65 (singiel:) sierdzono w 1IH NMR.
Kilka związków ekteinascydyny wykazuje wyjątkowo silną cytotoksyczność wobec L1210. Ilustruje to tabela 1.
T a b e l a 1
Związek Et IC50 ng/ml przeciw L1210
Et 802 (1) 7,0
Et 788 (2) 0,5
Et 760 (3) 32,0
Et 858 (4) 0,4
Et 815 (5) 0,4
Jak przedstawiono powyżej, przedmiotowy wynalazek dotyczy związków biologicznie czynnych. Związki te zostały przygotowane w zasadniczo czystej postaci, to jest przy dostatecznym poziomie czystości, który pozwala na określenie właściwości fizykochemicznych i biologicznych. Posiadają one specyficzne właściwości przeciwnowotworowe, a zatem są przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania u ssaków, w szczególności u ludzi.
Związki według wynalazku są stosowane do wytwarzania leku do oddziaływań terapeutycznych lub profilaktycznych w stosunku do pacjenta z nowotworem atakującym ssaka, zawierającego skuteczną przeciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej ekteinascydyny oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji nośnikowej, rozcieńczalnika lub rozczynnika. Zatem związki te mogą być wykorzystane do leczenia dowolnego ssaka zaatakowanego nowotworem złośliwym, reagującym na te związki. Stosowanie ekteinascydyn według wynalazku obejmuje podawanie zaatakowanej jednostce skutecznej terapeutycznie ilości związku czynnego lub mieszaniny związków, albo podawanie kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki. Preparaty farmaceutyczne, które zawierają jako składnik czynny jeden ze związków stanowiących przedmiot wynalazku mogą zawierać poza tym związkiem jedną lub więcej innych ekteinascydyn.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych obejmują dowolne ciała stałe (tabletki, pigułki, kapsułki, granulki itd.) lub płyny (roztwory, zawiesiny lub emulsje) ze stosowną kompozycją. Mogą być podawane doustnie, miejscowo lub pozajelitowo. Mogą zawierać czysty związek lub jego połączenie z dowolną substancją nośnikową lub innymi czynnymi farmakologicznie związkami. W przypadkach gdy kompozycje są podawane pozajelitowo może istnieć potrzeba, aby były one sterylne.
Właściwe dawkowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku jest różne i zależy od szczególnego składu preparatu lub sposobu stosowania, a także szczególnego situs, żywiciela i bakterii lub nowotworu, które są przedmiotem leczenia. Istotne są również inne czynniki, takie jak wiek, ciężar ciała, płeć, dieta, czas podawania, częstotliwość wydalania, stan żywiciela, połączenie podawanych leków, wrażliwość na reakcje oraz stopień zaawansowania choroby. Czynniki te również
PL 197 708 B1 winny być brane pod uwagę przy ustalaniu właściwej dawki. Podawanie może być przeprowadzane w sposób ciągły lub w pewnych odstępach czasu przy uwzględnieniu maksymalnej, tolerowanej dawki.
Poniżej w tabeli 2 pokazano ilości wyizolowanych związków Et z różnych frakcji ekstraktów, łącznie z Et 743 i Et 729.
T a b e l a 2
Ilości wyizolowanych związków Et
Frakcja A (550 mg) Frakcja B (261 mg) Frakcja C (40 mg)
Et 729 39,4 mg Et 729 31,6 mg Et 743 10,2 mg
Et 731 1,1 mg Et 743 0,9 mg Et 771 5,8 mg
Et 745 45,4 mg Et 745 6,0 mg Et 759A 3,5 mg
Et 759B 46,4 mg Et 802 (1) 1,4 mg
Et 597 3,4 mg Et 788 (2) 0,2 mg
Et 717 (6) 2,6 mg Et 760 (3) 1,0 mg
Et 815 (5) 5,1 mg Et 858 (4) 0,5 mg
Et 814 (9) 5,9 mg Et 789 (8) 1,5 mg
Et 775 (7) 0,5 mg

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zasaanicco czysta Ekteinasccddna 802, wolna od zaniecczszzczń komórkowyyh Esteinascidia turbinata.
  2. 2. Zasaanicco czyysa Ekteinasccydna wotoa od komórkowyyh Esteinascidia turbinata.
  3. 3. Zasaanicco czyysa Ekteinasccydna 760, wdna od zaniecczszzczń komórkowyyh Esteinascidia turbinata.
  4. 4. Komppozyja farmaacutyycna I ub wyferysaryjna, zznmieenntym, Zż zzwiera ssuteecnąprzzciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Ekteinascydyny 802 oraz dopuszczalną farmaceutycznie substancję nośnikową, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
  5. 5. Komppzns:ha Sarmpacuteycna I lib wy-e-asaryjna, zznmieenntym, Zż zzwiera sSuteecnązrazciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Ekteinascydyny 788 oraz dopuszczalną farmaceutycznie substancję nośnikową, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
  6. 6. Komppozyja Sarmpacuteycna I lib wy-e-asarajna, zznmieenntym, Zż zzwiera sSuteecnązrazciwnowotworowo ilość zasadniczo czystej Ekteinascydyny 760 oraz dopuszczalną farmaceutycznie substancję nośnikową, rozcieńczalnik lub rozczynnik.
  7. 7. Zastosowasie Zo wytwa^zaia Z ekuratwa Zo odddiaSsvań Seraaputeycneeo Z lib profiiuSteccnego na pacjenta z nowotworem atakującym ssaka, skutecznej przeciwnowotworowo ilości zasadniczo czystej Ekteinascydyny 802 oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji nośnikowej, rozcieńczalnika lub rozczynnika.
  8. 8. Zastosowasia Zo wytwyrazsia Z ekuratwy Zo odddiaSsyyń Serapeuteycneeo Z lib profiiuSteccnego na pacjenta z nowotworem atakującym ssaka, skutecznej przeciwnowotworowo ilości zasadniczo czystej Ekteinascydyny 788 oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji nośnikowej, rozcieńczalnika lub rozczynnika.
  9. 9. Zastoszwasia Zo wytwarazsiaIekuratwy Zo oc^c^^ić^^^ć^ń Serapeuteycr^eeo Z lib profiiuSteycnego na pacjenta z nowotworem atakującym ssaka, skutecznej przeciwnowotworowo ilości zasadniczo czystej Ekteinascydyny 760 oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji nośnikowej, rozcieńczalnika lub rozczynnika.
PL378729A 1997-04-15 1998-04-14 Podstawione nukleofilowe ekteinascydyny PL197708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4359697P 1997-04-15 1997-04-15
PCT/US1998/007340 WO1998046080A1 (en) 1997-04-15 1998-04-14 Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL197708B1 true PL197708B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=21927969

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378729A PL197708B1 (pl) 1997-04-15 1998-04-14 Podstawione nukleofilowe ekteinascydyny
PL98338508A PL338508A1 (en) 1997-04-15 1998-04-14 Nucleophylically substituted enteinascines and their n-oxides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338508A PL338508A1 (en) 1997-04-15 1998-04-14 Nucleophylically substituted enteinascines and their n-oxides

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5985876A (pl)
EP (2) EP1668985B1 (pl)
JP (1) JP4382164B2 (pl)
KR (1) KR100513668B1 (pl)
CN (1) CN100343235C (pl)
AT (1) ATE420092T1 (pl)
AU (1) AU747303B2 (pl)
BR (1) BR9808588A (pl)
CA (1) CA2286796C (pl)
CY (1) CY1108958T1 (pl)
CZ (1) CZ298842B6 (pl)
DE (1) DE69840458D1 (pl)
DK (1) DK1668985T3 (pl)
ES (1) ES2321019T3 (pl)
HU (1) HUP0103590A3 (pl)
IL (1) IL132403A (pl)
NO (1) NO327455B1 (pl)
PL (2) PL197708B1 (pl)
PT (1) PT1668985E (pl)
WO (1) WO1998046080A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040059112A1 (en) * 1994-02-18 2004-03-25 Rinehart Kenneth L. Ecteinascidins
WO1999058125A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Pharma Mar, S.A. Metabolites of ecteinascidin 743
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) * 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
CZ304749B6 (cs) * 2000-04-12 2014-09-24 Pharma Mar, S. A. Ecteinascidin mající pět spojených kruhů s 1,4-můstkem, farmaceutický prostředek, použití a způsob
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
AU1249902A (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Pharma Mar Sa Effective antitumour treatments
GB0117402D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
GB0324201D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Pharma Mar Sau Improved antitumoral combinations
EP1689404B9 (en) * 2003-11-13 2009-04-22 Pharma Mar, S.A.U. Combination of et-743 with 5-fluorouracil pro-drugs for the treatment of cancer
GB0326486D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Pharma Mar Sau Combination treatment
EP1691809A1 (en) * 2003-11-14 2006-08-23 Pharma Mar, S.A. Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer
JP2008505862A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマ 予後分子マーカー
US20080242670A2 (en) * 2004-09-29 2008-10-02 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Anti-Inflammatory Agents
RS50822B (sr) * 2004-10-26 2010-08-31 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegilovani lipozomalni doksorubicin u kombinaciji sa ekteinescidinom 743
RU2382647C2 (ru) 2004-10-29 2010-02-27 Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
JP2011500046A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー
HUE049389T2 (hu) 2010-11-12 2020-09-28 Pharma Mar Sa Kombinált terápia topoizomeráz inhibitorral
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4273773A (en) * 1979-09-24 1981-06-16 American Home Products Corporation Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
DK0574857T3 (da) * 1992-06-19 1998-05-04 Hoechst Ag Polycycliske 31668P- og 31668U-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse som antibiotiske eller antitumorale lægemidler
US5426108A (en) * 1993-11-10 1995-06-20 American Cyanamid Company Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2
SK285669B6 (sk) * 1998-04-06 2007-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Also Published As

Publication number Publication date
IL132403A0 (en) 2001-03-19
EP1668985B1 (en) 2009-01-07
JP2001523228A (ja) 2001-11-20
US5985876A (en) 1999-11-16
ES2321019T3 (es) 2009-06-01
CY1108958T1 (el) 2012-05-23
CA2286796C (en) 2008-08-05
CZ298842B6 (cs) 2008-02-20
NO327455B1 (no) 2009-07-06
NO995016L (no) 1999-12-10
DE69840458D1 (de) 2009-02-26
EP1668985A2 (en) 2006-06-14
ATE420092T1 (de) 2009-01-15
EP0975218A4 (en) 2001-08-08
BR9808588A (pt) 2000-05-23
EP0975218A1 (en) 2000-02-02
EP1668985A3 (en) 2006-11-22
KR100513668B1 (ko) 2005-09-08
KR20010006402A (ko) 2001-01-26
PL338508A1 (en) 2000-11-06
NO995016D0 (no) 1999-10-14
CA2286796A1 (en) 1998-10-22
CN100343235C (zh) 2007-10-17
DK1668985T3 (da) 2009-05-04
CZ367999A3 (cs) 2000-07-12
HUP0103590A3 (en) 2002-07-29
AU747303B2 (en) 2002-05-16
JP4382164B2 (ja) 2009-12-09
PT1668985E (pt) 2009-04-09
AU7111498A (en) 1998-11-11
WO1998046080A1 (en) 1998-10-22
IL132403A (en) 2004-09-27
HUP0103590A2 (hu) 2002-01-28
CN1261254A (zh) 2000-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197708B1 (pl) Podstawione nukleofilowe ekteinascydyny
RU2225864C2 (ru) Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
US5393897A (en) Isolation and structure of spongistatins 5,7,8 and 9
US5328929A (en) Isolation and structure of spongistatin 2, spongistatin 3, spongistatin 4 and spongistatin 6
KR100420018B1 (ko) 항종양제로서유용한테르페노이딕유도체(사르코딕타인)
WO2020151707A1 (zh) 一种新型的小分子cd73抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
US5519050A (en) Isolation and structural elucidation of halistatin 3
MXPA99009503A (en) Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins
Madhavarao et al. N7-Substituted 7-aminoactinomycin D analogs. Synthesis and biological properties
US6028077A (en) Crambescidin compounds
EP1070067B1 (en) Cytotoxic alkaloid derivatives including asmarine a and b isolated from a sponge
US6420357B1 (en) Cytotoxic alkaloid derivatives including Asmarine A and B isolated from a sponge
CN101230015A (zh) 含酰胺取代基的取代桂皮酸衍生物及其肿瘤细胞毒性
EP0449649A2 (en) Antineoplastic quinones and methods of using same
AU2003204339B2 (en) Cytotoxic Alkaloid Derivatives Including Asmarine A and B Isolated from a Sponge
WO2000071130A1 (en) Hexacyclic g-csf mimetics
WO2000071131A1 (en) Hexacyclic g-csf mimetics
MXPA99009507A (en) Crambescidin compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110414