ES2321019T3 - Ecteinascidinas sustituidas por nucleofilos y n-oxido ecteinascidinas. - Google Patents

Ecteinascidinas sustituidas por nucleofilos y n-oxido ecteinascidinas. Download PDF

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Abstract

Ecteinascidina 802, libre del residuo celular de Ecteinascidia turbinata.

Description

Ecteinascidinas sustituidas por nucleófilos y N-óxido ecteinascidinas.
Antecedentes de la invención
Las ecteinascidinas (Et), agentes antitumorales sumamente potentes, aisladas por primera vez a partir del tunicado marino Ecteinascidia turbinata, especialmente Et 743, Et 729, Et 746 y Et 722, muestran una eficacia importante in vivo contra líneas de células tumorales que incluyen leucemia murina P388, melanoma B16, carcinoma de pulmón de Lewis y modelos de xenoinjertos tumorales humanos en ratones.
Los estudios continuados de Rinehart y col. se dirigen de forma diversa a proporcionar cantidades adecuadas de estos compuestos para ensayos clínicos, estudio de su mecanismo de acción antitumoral y determinación de las relaciones estructura-actividad. Además, el descubrimiento de compuestos de Et adicionales, ya sean componentes naturales menores o compuestos precursores, no sólo proporcionará evidencia de su ruta biosintética, sino que debería ser útil también con respecto a la determinación de las relaciones estructura-actividad.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a varios compuestos de ecteinascidina (Et) recién descubiertos Et 802, Et 788 y Et 760, todos ellos aislados a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata. Para una exposición detallada de los compuestos de ecteinascidina descubiertos anteriormente, así como de los procedimientos usados para su aislamiento y purificación, véase Sakai y col., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017, cuya descripción se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia.
Las estructuras de los nuevos compuestos de ecteinascidina comunicados en la presente memoria descriptiva son las siguientes:
1
2 
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3
30 
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Breve descripción de los dibujos
La fig. 1 ilustra esquemáticamente los procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 y Et 731 a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata;
la fig. 2 ilustra esquemáticamente los procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 y Et 745 a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata;
la fig. 3 ilustra esquemáticamente los procedimientos cromatográficos usados para aislar Et 771, Et 759A, Et 743 y Et 729 a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata;
la fig. 4 ilustra la fragmentación EM/EM de Et 802;
la fig. 5 ilustra la fragmentación EM/EM de Et 760;
la fig. 6 ilustra la fragmentación EM/EM de Et 788;
la fig. 7A ilustra la fragmentación EM/EM de Et 858 y la fig. 7B ilustra la fragmentación EM/EM del ion fragmento (m/z 800) del mismo;
la fig. 8 ilustra la fragmentación EM/EM de Et 717;
la fig. 9A ilustra la fragmentación EM/EM de Et 789 (8, R = CH_{3}) y Et 775 (7, R = H) y la fig. 9B ilustra la fragmentación EM/EM del producto de reacción de Et 789 tratado con ácido oxálico.
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Descripción detallada de la invención
Los cinco nuevos compuestos de ecteinascidina sustituidos por nucleófilos, designados en la presente memoria descriptiva como Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et 815 (5), y las tres nuevas N-óxido ecteinascidinas, designadas en la presente memoria descriptiva como Et 717 (6), Et 775 (7) y Et 789 (8), se aislaron y purificaron a partir de extractos de Ecteinascidia turbinata mediante cromatografía de columna CCC, NP y RP y HPLC RP-C18 según se describe en las fig. 1 a 3.
Las estructuras de los nuevos compuestos de Et se asignaron basándose en datos espectrales de masa (HRFABMS, fragmentación EM/EM) y análisis detallado de datos espectrales de RMN 1D y 2D. Las fig. 4 a 9 ilustran la fragmentación EM/EM para Et 802, Et 760, Et 788, Et 858, Et 717 y Et 789, respectivamente.
Los datos espectrales para algunos de los nuevos compuestos de ecteinascidina incluyen los siguientes:
Et 802 (1): HRFABMS: m/z 803,2962, ion M+H, C_{41}H_{47}N_{4}O_{11}S, \Delta = 3,1 mDa; RMN ^{1}H, \delta 4,15 (d, 1, H-1), 3,45 (br. d, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,19 (dd, 1,2, H11), 3,09 (d, 12, H13), 2,98 (d, 15, H14a), 2,81 (dd, 12,15, H14b), 6,46 (s, H15), 5,08 (dd, 2,8, H21), 5,24 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1,11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,78 (ddd, H3'b), 2,58 (ddd, H4'a), 2,30 (ddd, H4'b), 6,46 (s, H5'), 6,36 (s, H8'), 2,24 (d, 12, H12'a), 1,93 (d, 12, H12'b), 6,09 (s, -OCH_{2}O-), 6,03 (s, -OCH_{2}O-), 3,52 (s, 7'OMe), 3,66 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,07 (s, NMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/z 789,2806, ion M+H, C_{40}H_{45}N_{4}O_{11}S, \Delta = 1,0 mDa; RMN ^{1}H, \delta 4,21 (d, 1, H-1), 3,45 (br. d, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,24 (dd, 1,2, H11), 3,09 (d, 12, H13), 6,48 (s, H15), 5,11 (dd, 2,8, H21), 5,30 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1,11, H22b), 6,48 (s, H5'), 6,39 (s, H8'), 6,13 (s, -OCH_{2}O-), 6,07 (s, -OCH_{2}O-), 3,56 (s, 7'OMe), 3,67 (s, 17OMe), 2,25 (s, AcMe), 2,24 (s, 16Me), 1,96 (s, 6Me), 2,03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/z 761,2856, ion M+H, C_{39}H_{45}N_{4}O_{10}S, \Delta = 0,2 mDa; RMN ^{1}H, \delta 4,15 (d, 1, H-1), 3,56 (br. d, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,32 (dd, 1,2, H11), 3,09 (d, 12, H13), 3,00 (d, 15, H14a), 2,86 (dd, 12,15, H14b), 6,52 (s, H15), 5,11 (dd, 2,8, H21), 5,20 (d, 11, H22a), 4,01 (dd, 1, 11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,78 (ddd, H3'b), 2,58 (ddd, H4'a), 2,30 (ddd, H4'b), 6,38 (s, H5'), 6,34 (s, H8'), 2,24 (d, 12, H12'a), 2,03 (d, 12, H12'b), 5,98 (s, -OCH_{2}O-), 5,85 (s, -OCH_{2}O-), 3,54 (s, 7'OMe), 3,74 (s, 17OMe), 2,13 (s, NMe), 2,29 (s, 16Me), 2,06 (s, 6Me), 2,12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/z 859,3192, ion M+H, C_{44}H_{51}N_{4}O_{l2}S, \Delta = 3,2 mDa; ion fragmento m/z 800: m/z 800,2825, ion M+H, C_{42}H_{46}N_{3}O_{11}S, \Delta = 2,8 mDa; Et 858, RMN ^{1}H, \delta 4,13 (br. s, H-1), 3,41 (br. d, H-3), 4,50 (br, H-4), 4,36 (d, 3, H11), 2,79 (d, 13, H13), 3,01 (d, 12, H14a), 2,88 (dd, 12,13, H14b), 6,50 (s, H15), 5,10 (d, 2, H21), 5,28 (d, 11, H22a), 4,09 (dd, 1,5,11, H22b), 3,18 (ddd, H3'a), 2,62 (ddd, H3'b), 2,53 (ddd, H4'a), 2,45 (ddd, H4'b), 6,43 (s, H5'), 6,38 (s, H8'), 2,25 (d, 12, H12'a), 2,14 (d, 12, H12'b), 6,08 (s,-OCH_{2}O-), 5,98 (s, -OCH_{2}O-), 3,57 (s, 7'OMe), 3,73 (s, 17OMe), 2,28 (s, AcMe), 2,27 (s, 16Me), 2,01 (s, 6Me), 2,15 (s, NHCOMe), 2,09 (s, NHCOMe), 3,25 (NHCOMe), 2,64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/z 718,2435, ion M+H, C_{37}H_{40}N_{3}O_{10}S, \Delta =-0,1 mDa; RMN ^{1}H, \delta 6,55 (H15), 6,44 (H8'), 6,38 (H5'), 6,07, 5,92 (-OCH_{2}O-), 5,78, 4,09 (H22a, b), 5,30 (H1), 5,19 (H21), 4,92 (H4), 4,57 (H11), 4,41 (H3), 3,64 (H13), 3,22, 2,91 (H14a, b), 3,00, 2,85 (H3'a, b), 2,61, 2,38 (H4'a, b), 3,74 (17-OCH_{3}), 3,54 (7'-OCH_{3}), 2,35 (6-CH_{3}), 2,27 (16-CH_{3}), 2,16 (N-CH_{3}).
Et 775 (7): HRFABMS: m/z 776, C_{39}H_{42}N_{3}O_{12}S, \Delta = -0,0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/z 790, C_{40}H_{44}N_{3}O_{12}S, \Delta = -0,2 mDa; 12N-CH_{3}, \delta 2,65 (singlete) observado en RMN ^{1}H.
Varios de estos nuevos compuestos de ecteinascidina muestran citotoxicidad sumamente potente contra L1210 (véase Tabla 1).
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TABLA 1
4
Como se muestra anteriormente, la presente invención se dirige a compuestos bioactivos. Estos compuestos han sido preparados en forma sustancialmente pura, es decir, a un nivel de pureza suficiente para permitir la caracterización física y biológica de los mismos. Como se describe anteriormente, se ha encontrado que estos compuestos poseen actividades antitumorales específicas y como tales serán útiles como agentes medicinales en mamíferos, en particular en seres humanos. Así, otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos identificados en la presente memoria descriptiva y procedimientos de tratamiento que emplean dichas composiciones farmacéuticas.
Los compuestos activos de la presente invención exhiben actividad antitumoral. Así, la presente invención proporciona también un procedimiento de tratamiento de cualquier mamífero afectado por un tumor maligno sensible a estos compuestos, que comprende la administración al individuo afectado de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una mezcla de compuestos activos, o composiciones farmacéuticas de los mismos. La presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas, que contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos de esta invención, así como a los procedimientos para su preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada o administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden tener que ser estériles cuando se administran parenteralmente.
La dosificación correcta de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de esta invención variará de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio, hospedador y bacteria o tumor en particular que están siendo tratados. Se tendrán en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, la hora de administración, la tasa de excreción, el estado del hospedador, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la gravedad de la enfermedad. La administración puede efectuarse de forma continua o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada.
Se aislaron también varios compuestos de ecteinascidina conocidos, que incluyen Et 743 y Et 729, como se muestra a continuación en la Tabla 2.
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TABLA 2 Cantidades de compuestos de Et aislados
5
La presente invención se ha descrito en detalle, incluyendo las formas de realización preferidas de la misma. Sin embargo, se observará que los expertos en la materia, ante la consideración de la presente descripción, pueden preparar modificaciones y/o mejoras sobre esta invención y aún así estarán dentro del ámbito y el espíritu de esta invención según se expone en las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. Ecteinascidina 802, libre del residuo celular de Ecteinascidia turbinata.
2. Ecteinascidina 788, libre del residuo celular de Ecteinascidia turbinata.
3. Ecteinascidina 760, libre del residuo celular de Ecteinascidia turbinata.
4. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un paciente que sufre un tumor de mamífero, de una cantidad antitumoral eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente eficaz.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como un medicamento.
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