PL183644B1 - Pochodne terpenoidowe (Sarcodictyiny) do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i zwiększające łączenie się tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne terpenoidowe (Sarcodictyiny) do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i zwiększające łączenie się tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL183644B1
PL183644B1 PL96318130A PL31813096A PL183644B1 PL 183644 B1 PL183644 B1 PL 183644B1 PL 96318130 A PL96318130 A PL 96318130A PL 31813096 A PL31813096 A PL 31813096A PL 183644 B1 PL183644 B1 PL 183644B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
methyl
epoxy
acrylate
octahydro
Prior art date
Application number
PL96318130A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318130A1 (en
Inventor
Carlo Battistini
Marina Ciomei
Francesco Pietra
Michele D'ambrosio
Antonio Guerriero
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Publication of PL318130A1 publication Critical patent/PL318130A1/xx
Publication of PL183644B1 publication Critical patent/PL183644B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Zwiazek wybrany z grupy obejmujacej ( E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R,10S,11S, 12aR,1 Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(meto- ksykarbonylo)-1,10-di mietylo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina A), (E)-3-(1 -metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan(-)-(4R,4aR,7R, 10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-6 -(etoksy-karbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahy- dro7-hydroksy-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B), (E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R ,4 S ,4 aS ,7 S , 10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,1 1,12,12a-oktahydro-3,7-dihy- droksy-6-metoksykarbonylo)-1,10-dim etylo-4 -(1-metyloetylo)benzocyklodecen- 11-ylu (Sarcodictyina C), (H)-3-(1 -metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4a S,7S,10R,11R,12a S,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7- hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen- 11-ylu (Sarcodictyina D), (Z)-3-(1-metylo -1 H-imidazol-4-ilo)akrylan(+)-(3R,4S,4 aS,7S,10R,11R,12aS,1Z,5E,8 Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydro- ksy-6-(metoksykarbonylo)- 1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina E), oraz (E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(1R,4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,2Z,5E,8Z)- 7, 10-epoksy-1 ,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydro- ksy-6-(metoksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina F) do stosowania jako przeciwnowotworowy srodek tera- peutyczny 3 Zastosowanie zwiazku wybranego z grupy obejmujacej (E)-3-(1 -metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z)-7, 10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(meto- ksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina A), (E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol -4 - ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z) -7, 10-epoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahy- dro-7-hydroksy-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B), (E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4 S, 4aS,7S,10R,11R,12aS, 1Z,5E,8Z)- 7,10-epoksy-3,4,4a,7,10 ,1 1,12,12a-oktahydro-3,7-dihydro- ksy-6-(metoksykarbonylo)-1 ,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen -11-ylu (Sarcodictyina C), (E)-3-(1-metylo-1 H-i m i dazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R ,11R, 12aS,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11 , 12,12a-oktahydro-7- hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-( 1 -metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina D), (Z)-3-(1-metylo-1 H-imidazol -ilo)akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R,12aS,1 Z,5E,8 Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydro- ksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1 -metyloetylo)benzocyklodccen-11-ylu (Sarcodictyina E), oraz (E)-3-(1 -metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(1 R,4R,4aR, 7R,10S,11S,12aR,2Z,5E,8Z) -7,1 0-epoksy-1 ,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydro- ksy-6-(metoksykarbony)- 1 , 10-dimetylo-4-( 1 -metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina F) do wytwarzania leku do stosowaniajako terapeutyczny srodek przeciwnowotworowy w leczeniu nowotworów u ludzi lub zwierzat PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opisane w niniejszym zgłoszeniu możliwości terapeutyczne Sarczdictfin nie zostały wcześniej ujawnione.
183 644
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, z uwagi na ich działanie cytotoksyczne, Sarcodictyiny mogą być stosowane jako terapeutyczne środki przeciwnowotworowe w leczeniu raka u ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metylo-1 H-imid£zroM-ilo)akiylan (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR, lZ,5E,8Z) -7,
10-epo ksy-3,4,4a,7, 10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo) -1,10-dimety lo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina A);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan ((-)-4R,4aR,7R, 1 OS, 11S,1 22R, 1 ^E,
-7,10-epoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy -1,10-dimety lo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(hmetylo-lH-imidazol-4-ilo)akiylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R, 12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,13,11,^ 10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina C);
(E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R, 12aS,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4 a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina D);
rZ)-3-(i-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R, 12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina E);
oraz (E)-3-(1-metylo-S^-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(1 R,4R,4aR,7R, 10S, 11S, 12aR,2 Z,5E,88S) -7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina F) do stosowania jako przeciwnowotworowy środek terapeutyczny.
Wzory strukturalne wymienionych powyżej związków przedstawiono w poniższej tabeli 1, w odniesieniu do następujących wzorów:
W powyższych wzorach symbol * oznacza centrum chiralne.
Tabela 1
Związek (A) R, R2 R3
Sarcodictyina A (A,) Me H (E)u
Sarcodictyina B (A,) Et H (E)u
Sarcodictyina C (A,) Mc OH (E)u
Sarcodictyina D (A,) Me OAc (E)u
Sarcodictyina E (A,) Me OH (Z)u
Sarcodictyina F (A2) Me OH (E)u
183 644
W powyższej tabeli 1:
symbol Me oznacza metyl symbol Et oznacza etyl;
symbol OAc oznacza OCOCH3;
symbole (E)u i (Z)u oznaczają, odpowiednio, reszty urokanoilowe o wzorze:
(E)-urokanoil (Z)-urokanoil
Opisane powyżej Sarcodictyiny A do F, z uwagi na ich cytotoksyczność i działanie przeciwnowotworowe, szczególnie mogąbyć stosowane jako środki terapeutyczne w leczeniu raka u ludzi lub zwierząt. Nowotwór może być wybrany z grupy obejmującej mięsaki, raki, chłoniaki, nerwiaki niedojrzałe, czerniaki, szpiczaki, guz Wilmsa, białaczki i gruczolakoraki. Sarcodictyiny według wynalazku można otrzymać przez wyodrębnienie z koralowca Stoloniferan z Morza Śródziemnego “Sarcodictyon roseum” (Rolandia rosea) (Forbes 1847) zgodnie ze sposobem opisanym w Helvetica Chimica Acta, tom 70, 1987, strona 2025.
Innym przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej Sarcodictyiny A-F, do stosowania jako środek zwiększający łączenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej Sarcodictyiny A-F, do wytwarzania leku do stosowania jako terapeutyczny środek przeciwnowotworowy w leczeniu nowotworów u ludzi lub zwierząt.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazkujest zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej Sarcodictyiny A-F, do wytwarzania leku do stosowania jako środek zwiększający łączenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna obejmująca środek terapeutyczny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako środek terapeutyczny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej Sarcodictyiny A-F.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zwiększająca łączenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych, która obejmuje środek terapeutyczny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako środek terapeutyczny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej Sarcodictyiny A-F.
Aktywność biologiczną Sarcodictyin według wynalazku wykazano (a) w badaniu „in vitro'' oceniając ich aktywność w promowaniu łączenia się tubuliny i (b) w badaniu „ in vitro”, oceniając ich aktywność cytotoksyczną wobec komórek L1210, jak i w stosunku do komórek L1210 opornych na doksorubicynę (L1210/Dx).
Aktywność Sarcodictyiny A (kod wewnętrzny FCE 29123) i Sarcodictyiny C (kod wewnętrzny FCE 29119) oceniano na przykład zgodnie ze sposobami opisanymi w badaniach (a) i (b).
(a) Badanie łączenia się tubuliny
W dwóch cyklach łączenia-rozłączania przygotowano tubulinę z mózgu cielęcego (M.L. Shelanski, F. Gaskin i C.R. Cantor, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 70, 765-768, 1973) i przechowy183 644 wano ją w ciekłym azocie w pożywce MAB (0,1 M MES, 2,5 mM EDTA, 0,5 mM MgSO,», 0,1 mM EDTA, 0,1 DTT, pH 6,4).
Wszystkie badania prowadzono na białku przechowywanym krócej niż 4 tygodnie.
Przed każdym badaniem tubulinę przechowywano przez 30 minut w temperaturze 4°C. Łączenie się monitorowano sposobem opisanym przez Gaskina i in. (F. Gaskin, C.R. Cantor i M.L. Shelanski, J. Molec. Biol. 89, 737-758, 1974).
Kuwetę (grubość 1 cm) zawierającą tubulinę (1 mg/ml) i 1 mM GTP przeniesiono do 37°C i dokonywano ciągłych pomiarów turbimetrycznych przy długości fali 340 nm, stosując urządzenie Perkin-Elmer 557 o podwójnej długości fali, spektrofotometr dwuwiązkowy wyposażony w urządzenie do automatycznego zapisywania wyników i regulowaną termostatycznie komorę próbek.
Po 30 minutach dodano 4 mM CaCf i mierzono depolimeryzację przez 10 minut jako zmniejszające się zmętnienie.
W regularnych odstępach 15-minutowych dodawano odmierzone dawki badanych związków i monitorowano zmiany zmętnienia.
Dane wyrażono jako procent repolimeryzacji wywołanej przez badane związki.
Otrzymane wyniki przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Dawka (pM) Łączenie się tubuliny (%)
Sarcodictyina A 4 70
(FCE 29123) 40 162
Sarcodictyina C 3,9 112
(FCE 29119) 39 173
Dane zestawione w powyższej tablicy w sposób jasny wykazują, że badane Sarcodictyiny są zdolne do promowania repolimeryzacji tubuliny, nawet w obecności CaCfy który zazwyczaj hamuje łączenie się tubuliny.
Jak wiadomo, mikrotubule należą do najbardziej strategicznych celów subkomórkowych chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (Rowinsky i in., Review, tom 82, nr 15,1 sierpnia 1990).
W przeciwieństwie do klasycznych środków przeciwmikrotubulinowych, jak kolchicyna i alkaloidy vinca, które wywołujądepolimeryzację mikrotubuli, Sarcodictyiny wykazująpodobny mechanizm działaniajak taksol, jeden z najbardziej interesujących środków przeciwnowotworowych, który odkryto metodą skriningu naturalnych produktów, wywołując polimeryzację tubuliny i wytwarzając nadzwyczaj stabilne i niefunkcjonalne mikrotubule. Tak więc, Sarcodictyiny z uwagi na ich zdolność do katalizowania raptownego tworzenia się i stabilizowania mikrotubuli, co powoduje z kolei zatrzymanie podziału komórkowego w komórkach rakowych, mogą być użyteczne jako terapeutyczne środki przeciwnowotworowe w leczeniu nowotworów u ludzi i zwierzaj.
(b) Hodowle komórek i badania wrażliwości na lek
Linie komórek mysiej białaczki L1210 i L1210/DX (oporne na doksorubicynę) hodowano in vitro jako stacjonarne kultury w zawiesinie w pożywce RPMI 1640 (GIBCO, Grand Island, NY) z dodatkiem 10% płodowej surowicy cielęcej (Flow, Irwine, UK), 2 mM L-glutaminy (Gibco Europę, Glasgow, UK), 10 pM P-merkaptoetanolu, 100 jednostek/ml penicyliny 1100 pg/ml streptomycyny.
Rosnące logarytmicznie komórki wysiewano (1 x 105 komórek/ml) w 12 studzienkach/płytkę (Costar, Cambridge, MA) i natychmiast po wysianiu dodawano badane związki w różnych stężeniach.
Płytki inkubowano w 37°C w nawilżanej 5% CO2 atmosferze przez 48 godzin.
183 644
Oceniano zahamowanie wzrostu komórek przez zliczenie komórek przeżywających w urządzeniu ZBI Coułter Counter (Hialeh, FL). Na podstawie otrzymanej krzywej odpowiedzi na stężenie obliczono stężenie hamujące 50% (IC50). Dla każdego stężenia badanego związku stosowano powtórzenia hodowli.
Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek ID5, (nM)* R.I.
L1210 L1210/DX
Sarcodictyina A (FCE 29123 539,2 ± 97,7 754,5 ± 80,3 1,4
Sarcodictyina C (FCE 29119) 408,5 ±21,3 5787,0 ±182,6 14,2
* traktowanie po 48 godzinach
ID50L1210/DX R.I. = wskaźnik oporności = K ID,ftL1210
Jak wynika z danych zestawionych w powyższej tabeli Sarcodictyiny wykazują dobrą aktywność cytotoksyczną in vitro zarówno wobec komórek L1210, jak i w stosunku do komórek L1210 opornych na doksorubicynę (L1210/Dx).
Z uwagi na skuteczność w stosunku do komórek L1210/D, Sarcodictyiny nadają się do leczenia nowotworu opornego na środki chemioterapeutyczne, takie jak np. glikozydy antracyklinowe, a zwłaszcza doksorubicyna.
Ludzi lub zwierzęta poddaje się leczeniu sposobem, który polega na podawaniu im skutecznej farmaceutycznie ilości związku wybranego z grupy obejmującej Sarcodictyinę A, Sarcodictyinę B, Sarcodictyinę C, Sarcodictyinę D, Sarcodictyinę E i Sarcodictyinę F. W ten sposób poprawić można stan zdrowia człowieka lub zwierzęcia.
Sarcodictyiny według wynalazku można podawać w rozmaitych postaciach użytkowych, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem lub powłoczką, ciekłych roztworów lub zawiesin; doodbytniczo w postaci czopków; pozajelitowo, np. domięśniowo, lub przez iniekcję dożylną lub infuzję.
Dawka zależy od wieku, wagi, stanu zdrowia pacjenta i drogi podawania; przykładowo, dawka odpowiednia do podawania doustnego dorosłemu człowiekowi, np. dla reprezentatywnego związku według wynalazku, FCE 29123 (Sarcodictyina A) może mieścić się w zakresie od około 0,01 g do około 1 g dziennie.
Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik aktywny, Sarcodictyinę według wynalazku w połączeniu z dopuszczalną farmaceutycznie substancją pomocniczą (którą może być nośnik lub rozcieńczalnik).
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku wytwarza się zazwyczaj stosując konwencjonalne sposoby i podaje się je w odpowiednich farmaceutycznie postaciach użytkowych.
Przykładowo, stałe postacie użytkowe do podawania doustnego mogą wraz ze składnikiem aktywnym zawierać rozcieńczalniki, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, celulozę, skrobię kukurydzianą lub skrobię ziemniaczaną; substancje smarujące, np. krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikole polietylenowe; substancje wiążące, np. skrobię, gumę arabską, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę lub poliwinylopirohdon; środki rozsadzające, np. skrobię, kwas alginowy, alginiany lub sól sodowąglikolanu sodu; substancje musujące; barwniki; środki słodzące; substancje zwilżające, takie jak lecytyna, polisorbiniany, laurylosiarczany; a ogólnie, nietoksyczne i nieaktywne farmaceutycznie substancje stosowane w kompozycjach farmaceutycznych.
183 644
Takie preparaty farmaceutyczne można wytwarzać stosując znane sposoby, na przykład, za pomocą mieszania, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem lub powlekania powłoczką.
Ciekłymi dyspersjami do podawania doustnego mogąbyć np. syropy, emulsje i zawiesiny.
Syropy jako nośnik mogą zawierać, na przykład, sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitol i/lub sorbit.
Zawiesiny i emulsje jako nośnik mogą zawierać na przykład naturalną żywicę, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę lub polialkohol winylowy.
Zawiesina lub roztwór do iniekcj i domięśniowej obok składnika aktywnego może zawierać, np. farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. sterylną wodę, olej z oliwek, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy, i w razie potrzeby, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy.
Roztwory do iniekcji dożylnych lub do infuzji jako nośnik mogą zawierać, na przykład, sterylną wodę, lub korzystnie mogą występować w postaci sterylnych, wodnych, izotonicznych roztworów w solance.
Czopki wraz ze związkiem aktywnym zawierają dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, środek powierzchniowo czynny typu estru polioksyetylenosorbitu i kwasu tłuszczowego lub lecytynę.

Claims (6)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R, 10S, 11S, 12aR,1Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7 -hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetyllo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina A);
(E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,1Z, 5E,8Z) -7, 10-epoksy-6-(ek)ksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-1,10~dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S, 4aS,7 S, 10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a, 7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina C);
(E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4a S,7S,10R,11R,12a S,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina D);
(Z)-3-(1-metylo -1H -imidazol-4-ilo)akrylan (+)- (3R,4S , 4aS,7S,10R,11R, 12aS,1Z,5E, 8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11, 12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-( 1 -metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina E);
oraz (E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(1R,4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,2Z,5E,8Z)- 7, 10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina F) do stosowania jako przeciwnowotworowy środek terapeutyczny.
2. Związek wybrany z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4 R,4aR,7RJ0S,11S,12aR,1Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina A);
(E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol4-ilo)akiylan (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR 1 Z,5E,8Z)-7,1Oejoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a~oktahydro7-hy(±Oksy-1,10-dimetylo-4-(1 lo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R,12aS,1Z,5E,8 Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6- (metoksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-( 1 -mety)oety)o)beiz)ocyk)odecenl1--ylu (Sarcodictyina C);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazoM-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,-11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo) -1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (SarrodirCyina D);
(Z) -3- (1-metylo-lH-imidazol-4-ilo) akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7S, 10R,11R, 12aS, 1Z, 5E, 8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (80-041^4^ E);
oraz (E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(1R,4R,4aR, 7R,10S,11S,12aR, 2Z, 5E, 8Z)-7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro- 1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetyIo-4-(1-metyloetylo)benzoryklod^cen-11-ylu (Sarcodictyina F) do stosowania
183 644 jako środek zwiększający łączenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych.
3. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR, 7R, 10S, 11S, 12aR,1Z,5E,8Z)-7, ł0-epoksy-3,4,4a,7,10,ł1,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina A);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R, 10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z) -7, 10-epoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahy dro-7-hy droksy-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4 S,4aS,7S,10R,11R,12aS, 1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-di metylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina C);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R, 12aS,1Z,5E,8Z) -3 -acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-( 1 -metyłoetylojbenzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodicydna D);
(Z)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7S, 10R, 11R, 12aS, 1Z,5E,8 Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7, 10,11,12,12a-o.ktahydro-3,7-dihy droksy-6-(metoksykarbo.nylo)-1,10-dimetylo-4-(ł-metyloetylo)benzocyklodecen-1ł-ylu (Sarcodictyina E);
oraz (Ej^-^-metylo-lH-imidazoM-ilojakrylan (+)-(lR,4R,4aR, 7R,ł0S,11S,ł2aR,2Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(ł-metyloetylo)benzocyklodecen-ł1-ylu (Sarcodictyina F) do wytwarzania leku do stosowania jako terapeutyczny środek przeciwnowotworowy w leczeniu nowotworów u ludzi lub zwierząt.
4. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metylo-1 H-imidazol-4-ilo)akry lan (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR,1Z,5E,8Z)- 7,10 -epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(metyloetylo)benzocyklodecen-11-yhi (Sarcodictyina A);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R, 10S, 11S, 12aR,1Z,5E,8Z)-7, 10 -epoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S, 10R, 11R, 12aS, 1 Z,5E,8Z) 7.10- epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl o)-1,10-dimetylo-4-( 1-metyloetylo)ben^^^^^^<^<^^^^i^^11-ylu (Sarcodictyina C);
(E)-3-(1-metylo-lH-imidazoi-4-ilo)akryłan (-)-(3R,4S,4aS,7S, 10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -3-acetoksy-7,ł0-epoksy-3,4,4a,7,ł0,-łł,12,12a-oktahydΓO-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-( 1-metyloetylo)benzocyklodecen- 11-ylu (Sarcodictyina D) ;
(Z)-3-(ł-mntflo-łH-imieazoi-4-ilo)akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7Si 10R,1 lR,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihyd:^(^^ks;y-6-(^e^oksykarbonylo)-1, 10-dimetylo-4-( 1-η^ίγΕκ^\ΊΌ)ΐΊοηζοα^Κ^οεη-11-γΚι (Sarcodictyina E);
oraz (E)-3-(ł-metylo-lH-imldazol-4-iio)akrylan (+)-(1R,4R,4aR, 7R,10S,11S,12aR, 2Z,5E, 8Z)-7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)- ł,ł0-dimetyio-4-( 1 -metyioetyio)benzocykiodecen-11 -ylu (Sarcodictyinai F) do wytwarzania leku do stosowania jako środek zwiększający łączenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych.
5. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaaeutyczna obej mująca śroaek terapeutyczny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako środek terapeutyczny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej· (E)-3-(ł-metyla-lH-lmieazol-4-iio)akrfian (-)-(4R,4aR,7R, 10S, 11S, 12aR, 1 Z,5E,8 Z)7.10- nckasy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-aatahfero-7-hfeeoasy-6-(metoksykarbonfla)-1, 10-dii metyla-4-(metyloetyla)Unnzocyklodecen-11-yiu (Sarcoelctflna A);
183 644 (E)-3-(1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z) -7, 10-epoksy-6-(etoksykarbonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina B);
(E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS, 7S,10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7, ^^,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydrok.sy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina C);
(E) -3- (1-metylo-lH-imidazol-4-ilo)akrylan (-)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R,12aS, LZ,5E,8Z) -3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4 a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonylo)- 1.10-dimetylo-4-( 1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina D);
(Z)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,11R,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-( 1-metyloetylo)benzocyklodecen-11 -ylu (Sarcodictyina E);
oraz (E)-3-(1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)akrylan (+)-(lR,4R,4aR,7R, 10S, 11S, 12aR,2Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-metyloetylo)benzocyklodecen-11-ylu (Sarcodictyina F);
6. Kompozycja farmaceutyczua zwiękswającz lącaenie się tubuliny z zatrzymaniem podziału komórkowego w komórkach nowotworowych, która obejmuje środek terapeutyczny zryz fyamaezutfenniz dopuszczalny nośnik i/lub roncieńezalnik, znamienna tym, żejako środek terapeutyczny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:
(E)-3-(1-metflz-lH-imidynzl-4-ilo)ykaylan (-)-(4 R,4aR,7R, 10S,11S,12aR,1Z,5E,8Z) -7,10-zpoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6- (mztzksykarbonylo)-1,10-dimztflz-4-(mztfloetylz)bznzzeyklodeeen-11-flu (Saaczdictyina A);
(E)-3-(1-metylo-1H-imidanol-4-ilo)akaylan (-)-(4R,4aR,7R,10S, 11S,12aR, 1Z,5E,8Z) -7,10-epzksy-6-(ztoksfkaabonylo)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktyhydrz-7-hydrzksf-1, 10-dimztflz-4-(I-mztfloetylo)bznzoeyklodeczn-1I-ylu ^ar^di^ma B);
(E)-3-(1-mztflz-1H-imidyzzl-4-ilz)akaylyn (-)-(3R,4S,4aS, 7S,10R,11 R,12aS,1Z,5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12y-zktahfdro-3,7-dihydroksy-6-(mztzksykarbonylo)-1,10-dimetylo-4-(1-mztylzetylz)benzocfklodecen-1I-ylu (Sarezdictfiny C);
(E)-3-( 1 -metflz-lH-imidyzol-4-ilo)ykaflαn (-)-(3R,4S,4aS,7S, 10R, 11R, 12aS,1Z,5E,8Z) U-acetoksyF.10-epoksy-3,4,4 a,7,10,11,12,12a-oktyhfdrz-7-hfdroksf-6-(mztoksfkarbznylz) -1I0-dimztylo-4-(1-metylzetylz)bznzocyklodecen-11-flu (Sarcodictfiny D);
(Z)-3-(1-metylz-lH-imidyzzl-4-ilo)ykaylan (+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,uR, 12aS,1Z, 5E,8Z) -7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,1I,I2,12a-oktahydΓO-3,7-dihydrzksf-6-(mztzksykarbonylo)-110-dimztylo-4-(1-metylzztflz)benzzeyklodeeen-11-flu (Saacodictfina E) ;
oraz (E)-3-(1-mztflo-lH-imidanzl-4-ilz)akrylan (+)-(1R,4R,4aR,7R,10S,11S,12aR,2Z, 5E, 8Z) -7,10-zpoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12y-oątyhydro-1,7-dihydroksy-6-(mztoksfkyabonflz)-1, 10-dimetylo-4-(1-metflzetflz)bznzocfklodzcen-11-ylu (Sαaczdictyiny F).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne terpenoidowe (Syacodietyiny) do stosowania jako środki parzciwnowotwzrzwz i zwiększające łączenie sij tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Sarezdictyinf to pochodne tzrpznzidowz, znane w stanie techniki (Hzlvztiea Chimica Acta, tom 70,1987,2019-2027 i Hzlvztiey Chimica Acta, tom 71, 1988,964-976), które mogą być użyteczne jako środki terapeutyczne.
PL96318130A 1995-05-16 1996-04-23 Pochodne terpenoidowe (Sarcodictyiny) do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i zwiększające łączenie się tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL183644B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9509888.5A GB9509888D0 (en) 1995-05-16 1995-05-16 Terpenoidic derivatives useful as antitumour agents
PCT/EP1996/001688 WO1996036335A1 (en) 1995-05-16 1996-04-23 Terpenoidic derivatives (sarcodictyins) useful as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318130A1 PL318130A1 (en) 1997-05-12
PL183644B1 true PL183644B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=10774540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96318130A PL183644B1 (pl) 1995-05-16 1996-04-23 Pochodne terpenoidowe (Sarcodictyiny) do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i zwiększające łączenie się tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5869514A (pl)
EP (1) EP0773782B1 (pl)
JP (1) JPH10503218A (pl)
KR (1) KR100420018B1 (pl)
AT (1) ATE199641T1 (pl)
AU (1) AU717028B2 (pl)
CA (1) CA2194463A1 (pl)
DE (1) DE69612056T2 (pl)
DK (1) DK0773782T3 (pl)
ES (1) ES2159357T3 (pl)
GB (1) GB9509888D0 (pl)
GR (1) GR3035982T3 (pl)
HU (1) HUP9702443A3 (pl)
IL (1) IL118218A (pl)
MX (1) MX9700359A (pl)
NO (1) NO312614B1 (pl)
NZ (1) NZ307540A (pl)
PL (1) PL183644B1 (pl)
PT (1) PT773782E (pl)
RU (1) RU2179441C2 (pl)
UA (1) UA45974C2 (pl)
WO (1) WO1996036335A1 (pl)
ZA (1) ZA963784B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965718A (en) * 1997-10-24 1999-10-12 The Scripps Research Institute Analogs of sarcodictyin and eleutherobin
WO1999029704A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A synthetic process toward total synthesis of eleutherubin and its analogues and uses thereof
AU755273B2 (en) * 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CA2290316A1 (en) 1999-11-24 2001-05-24 The University Of British Columbia Novel source of eleutherobin and related antimitotic diterpenes
BR0114713A (pt) * 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
US7067494B2 (en) * 2001-06-22 2006-06-27 The University Of British Columbia Antimitotic eleuthesides
GB0122257D0 (en) * 2001-09-14 2001-11-07 Pharmacia & Upjohn Spa Simplified sarcodictyin derivatives
GB0131034D0 (en) * 2001-12-28 2002-02-13 Pharmacia & Upjohn Spa Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity
JP4364554B2 (ja) * 2002-06-07 2009-11-18 株式会社ルネサステクノロジ スイッチング電源装置及びスイッチング電源システム

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861776A (en) * 1987-01-30 1989-08-29 Syntex (U.S.A) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof, compositions and use
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0773782B1 (en) 2001-03-14
UA45974C2 (uk) 2002-05-15
NZ307540A (en) 1998-02-26
HUP9702443A2 (hu) 1998-06-29
MX9700359A (es) 1997-04-30
IL118218A (en) 1999-10-28
GR3035982T3 (en) 2001-08-31
AU717028B2 (en) 2000-03-16
IL118218A0 (en) 1996-09-12
ZA963784B (en) 1997-11-13
KR970704436A (ko) 1997-09-06
ATE199641T1 (de) 2001-03-15
NO970178D0 (no) 1997-01-15
AU5691796A (en) 1996-11-29
PL318130A1 (en) 1997-05-12
HUP9702443A3 (en) 2000-08-28
DE69612056D1 (de) 2001-04-19
US5922750A (en) 1999-07-13
RU2179441C2 (ru) 2002-02-20
WO1996036335A1 (en) 1996-11-21
PT773782E (pt) 2001-08-30
ES2159357T3 (es) 2001-10-01
GB9509888D0 (en) 1995-07-12
NO312614B1 (no) 2002-06-10
US5869514A (en) 1999-02-09
CA2194463A1 (en) 1996-11-21
JPH10503218A (ja) 1998-03-24
EP0773782A1 (en) 1997-05-21
DK0773782T3 (da) 2001-06-25
KR100420018B1 (ko) 2004-05-31
NO970178L (no) 1997-01-15
DE69612056T2 (de) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747303B2 (en) Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
US9844555B2 (en) Oxathiazine derivatives as antibacterial and anticancer agents
EP1173187B1 (en) Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and platinum derivatives
EP1938816B1 (en) Analogues of Apogossypol for use in the treatment of cancer
PL183644B1 (pl) Pochodne terpenoidowe (Sarcodictyiny) do stosowania jako środki przeciwnowotworowe i zwiększające łączenie się tubuliny, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
WO1999048503A1 (en) Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate
WO2007005760A1 (en) Methods of application of chemical compounds having therapeutic activities in treating cancers
EP0344880A2 (en) Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity
KR102127125B1 (ko) 면역체크포인트 억제제를 포함하는 항암용 조성물
CA2263325A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tyrphostins
US5643887A (en) Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells
TW201904579A (zh) Mcl-1抑制劑與血液癌症標準療法之組合，其用途及醫藥組合物
KR20050078743A (ko) 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물
US7737123B2 (en) Multidrug resistant anticancer anthracyclines
EP3782620B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia
Pettit et al. Biosynthetic products for anticancer drug design and treatment: The Bryostatins
WO2023286823A1 (ja) 医薬組成物
EP3777852A1 (en) Pharmaceutical composition including 1,2-naphthoquinone derivative compound for prevention or treatment of solid cancers or blood cancers
US20070054908A1 (en) Novel pharmaceutical compositions and methods for treating tumors, including drug-resistant tumors
MXPA99009503A (en) Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins
NZ622752A (en) Romidepsin and 5 - azacitidine for use in treating lymphoma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060423