NO312614B1 - Terpenoidderivater (sarcodictyiner) som er nyttige som antitumormidler, farmasöytisk preparat inneholdende slikederivater og anvendelse derav - Google Patents
Terpenoidderivater (sarcodictyiner) som er nyttige som antitumormidler, farmasöytisk preparat inneholdende slikederivater og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO312614B1 NO312614B1 NO19970178A NO970178A NO312614B1 NO 312614 B1 NO312614 B1 NO 312614B1 NO 19970178 A NO19970178 A NO 19970178A NO 970178 A NO970178 A NO 970178A NO 312614 B1 NO312614 B1 NO 312614B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sarcodictyin
- compound
- epoxy
- methyl
- benzocyclodecen
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 title abstract description 16
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 title description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 9
- WBKTZOKHVUJKIP-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(1-methylimidazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1C=NC(\C=C\C(O)=O)=C1 WBKTZOKHVUJKIP-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 8
- VNBNQVPWVAJOJL-UHFFFAOYSA-N sarcodictyin C Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC(C(C(O)C=C1C)C(C)C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 VNBNQVPWVAJOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N (E)-sarcodictyin A Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N sarcodictyin a Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(=O)OC)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N 0.000 claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims description 3
- XFSBPGXNEHXNEG-RZQXXOGCSA-N chembl363206 Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(=O)OCC)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 XFSBPGXNEHXNEG-RZQXXOGCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- XFSBPGXNEHXNEG-UHFFFAOYSA-N sarcodictyin B Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OCC)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 XFSBPGXNEHXNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTXPJIMFCRPUBR-UHFFFAOYSA-N sarcodictyin D Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC(C(C(OC(C)=O)C=C1C)C(C)C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 DTXPJIMFCRPUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WASTUEJXHKCTKG-UHFFFAOYSA-N sarcodictyin F Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC1C(C(C)C)C=CC(C)(O)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 WASTUEJXHKCTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- -1 propylene glycol Chemical compound 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører terpenoidderivater som er kjent innen teknikken som sarcodictyiner (Helvetica Chimica Acta Vol. 70, 1987, 2019-2027 og Helvetica Chimica Acta, Vol. 71, 1988, 964-976), som kan være nyttige som terapeutiske midler. En mulig terapeutisk anvendelse av de sarcodictyiner som er nevnt i foreliggende oppfinnelse har ikke vært tidligere rapportert. Ifølge oppfinnelsen kan sarcodictyiner i betraktning av deres cytotoksiske aktivitet spesielt være av nytte som terapeutiske antineoplastiske midler i behandlingen av krefttyper hos mennesker eller dyr. Oppfinnelsen angår også farmasøytisk preparat som inneholder terpenoidderivatene og deres anvendelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt terpenoidderivater for bruk som terapeutiske midler, og disse derivatene er kjennetegnet ved at de er valgt fra gruppen bestående av: (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR, lZ,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,l 0,11, 12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 -metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-(l-metyl-lH-imidazol-4yl)akrylat (sarcodictyin A); (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR, lZ,5E,8Z)-7,10-epoksy-6-(etoksykarbonyl)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-1,10-dimetyl-4-(l - metyletyl)benzocyklodecen-l 1-yl) (E)-3-(l-metyl-1H, imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin B); (-)-(3R,4S,4aS,7S, 1 OR, 1 IR, 12aS, 1 Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a,oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-l, 10-dimetyl-4-(1 -metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin C); (-)-(3R,4S,4aS,7S, 1 OR, 11 R, 12aS, lZ,5E,8Z)-3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl) (E)-3 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin D);
(+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,llR,12aS,lZ,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,ll, 12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (Z)-3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin E); og
(+)-(1 R,4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR,2Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin F).
De strukturelle formlene for de ovenfor angitte forbindelsene er angitt i nedenstående Tabell 1, under henvisning til følgende formler:
I de ovenfor angitte formlene representerer symbolet <*> et chiralt senter.
Symbolene (E)u og (Z)u representerer henholdsvis (E)- og (Z)-urocanoylgruppedelen av formel:
De ovenfor angitte sarcodictyinene A til F kan spesielt være nyttige som terapeutiske midler i behandlingen av krefttyper hos mennesker eller dyr i kraft av deres cytotoksiske, antitumoraktivitet. Kreften kan velges fra sarkomer, karsinomer, lymfomer, neuroblastomer, melanomer, myelomer, Wilms tumor, leukemier og adenokarsinomer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse som definert i medfølgende krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for bruk som et terapeutisk antineoplastisk middel i behandlingen av kreft hos mennesker eller dyr.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse som definert i medfølgende krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for bruk som en forsterker av tubulin-"assembly" som forårsaker opphør av celledeling i tumorcellene.
Videre tilveiebringes anvendelse av en forbindelse som definert i medfølgende krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for bruk som antitumormiddel.
Dessuten tilveiebringes ifølge oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge med-følgende krav 1, for bruk i behandlingen av en tumor som er resistent overfor et kjemoterapeutisk middel. Det er foretrukket at det kjemoterapeutiske midlet er et antracyklinglykosid som fortrinnsvis utgjøres av doxorubicin.
Foreliggende sarcodictyiner kan oppnås ved isolering fra den stolonformede middelhavskorallen "Sarcodictyion Roseum" (Rolandia rosea) (Forbes 1847) ifølge den metode som er rapportert i Helvetica Chimica Acta Vol. 70,1987, side 2025.
Den biologiske aktiviteten til sarcodictyinene ifølge oppfinnelsen ble demonstrert ved (a) "in vitro" -test for å evaluere deres aktivitet med hensyn til å fremme tubulin-"assembly" og (b) "in vitro" -test for å evaluere deres cytotoksiske aktivitet både på L 1210-celler og L 1210-celler som er resistente overfor Doxorubicin (L 1210/Dx).
Som et eksempel ble aktiviteten til Sarcodictyin A (intern kode FCE 29123) og Sarcodictyin C (intern kode FCE 29119) evaluert ifølge metodene beskrevet i tester (a) og (b).
(a) Tubulin- assembly test
Kalvehjernetubulin ble preparert ved to cykler med "assembly-disassembly" (Shelanski M.L., GaskinF. og Cantor C.R., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A. 70, 765-768,1973) og lagret i flytende nitrogen i MAB (0,1 M MES, 2,5 mM EGTA, 0,5 mM MgSC>4, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM DTT, pH 6,4).
Alle forsøkene ble utført på protein lagret i mindre enn 4 uker.
Før hvert forsøk ble tubulin holdt i 30 min ved 4°C. "Assembly" ble overvåket ved metoden til Gaskin et al. (Gaskin F., Cantor CR. og Shelanski M.L., J. Molec. Biol. 89, 737-758, 1974).
Kyvetten (1 cm bane) inneholdende tubulin (1 mg/ml) og 1 mM GTP ble forflyttet til 37°C og kontinuerlige uklarhetsmålinger ble foretatt ved 340 nm på et Perkin-Elmer 557 spektrofotometer med dobbelt bølgelengde og dobbelt stråle og utstyrt med en automatisk skriver og et termostatisk regulert prøvekammer. Etter 30 minutter ble 4 mM CaCl2 tilsatt og depolymerisasjon ble målt i 10 minutter som nedsatt uklarhet. Ved regelmessige intervaller på 15 minutter ble utmålte doser av de testede forbindelsene tilsatt og variasjoner i uklarheten ble overvåket.
Data er uttrykt som prosent av repolymerisasjon indusert av de testede forbindelsene. De oppnådde resultatene er angitt i Tabell 2.
De ovenfor angitte tabelldata viser klart at de testede sarcodictyinene er i stand til å fremme tubulinrepolymerisasjon selv i nærvær av CaCl2 som vanligvis inhiberer tubulin-" assembly".
Som velkjent innen teknikken er mikrotubuli blant de mest strategiske subcellulære målene for antikreft-kjemoterapeutika (Rowinsky et al., Review, Vol. 82, nr. 15, 1. august 1990).
Til forskjell fra klassiske antimikrotubulusmidler slik som kolkisin og vinca-alkaloidene som induserer depolymerisasjon av mikrotubuli synes sarcodictyiner å være i besittelse av en virkningsmekanisme lik den til Taxol, et av de mest interessante antikreftmidlene som har fremkommet ved screening av naturlige produkter, ved å indusere tubulin-polymerisasjon og danne ekstremt stabile og ikke-funksjonelle mikrotubuli.
Sarcodictyiner kan derfor være nyttige som terapeutiske antineoplastiske midler i behandlingen av kreft hos mennesker og dyr i betraktning av deres evne til å katalysere hurtig mikrotubulusdannelse og -stabilisering hvilket forårsaker opphør av celledeling i tumorcellene.
(b) Cellekulturer og legemiddelsensitivitetsanalvse
Murine L1210 og L1210/DX (Doxorubicin-resistent) leukemicellelinjer ble dyrket in vitro som en stasjonær suspensjonskultur i RPMI 1640 medium (GIBCO, Grand Island, NY) supplert med 10% føtalkalveserum (Flow, Irwine, UK), 2 mM L-glutamin (Gibco Europe, Glasgow, UK), 10 uM fi-merkaptoetanol, 100 enheter/ml penicillin og 100 ug/ml streptomycin.
Eksponentielt voksende celler ble kimsatt (1 x 10^ celle/ml) i 12-brønners plater (Costar, Cambridge, MA) og forskjellige konsentrasjoner av testede forbindelser ble tilsatt umiddelbart etter kimsetting. Platene ble inkubert ved 37°C i en fuktet, 5% CO2-atmosfære i 48 timer.
Inhibering av cellevekst ble evaluert ved telling av overlevende celler i et ZBI Coulter telleapparat (Hialeah, FL). Den 50% inhiberende konsentrasjonen (IC50) ble beregnet på den utledede konsentrasjon/respons-kurven. For hver konsentrasjon av testet forbindelse ble det benyttet duplikatkulturer.
De oppnådde resultatene er angitt i Tabell 3.
Som det klart fremgår fra de ovenfor angitte tabelldata, utviser sarcodictyiner en god "in vitro" cytotoksisk aktivitet både på L1210 og L1210-celler som er resistente overfor Doxorubicin (L1210/Dx).
I betraktning av deres effektivitet på L1210/DX-celler kan sarcodictyinene være nyttige i behandlingen av en tumor som er resistent overfor et kjemoterapeutisk middel, slik som for eksempel et antracyklinglykosid, spesielt Doxorubicin. Et menneske eller et dyr kan behandles ved en metode som omfatter administrasjon dertil av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse valgt fra Sarcodictyin A, Sarcodictyin B, Sarcodictyin C, Sarcodictyin D, Sarcodictyin E og Sarcodictyin F. Menneskets eller dyrets tilstand kan derved forbedres.
Foreliggende sarcodictyiner kan administreres i en rekke forskjellige doseringsformer, f. eks. oralt, i form av tabletter, kapsler, sukker- eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner; rektalt i form av suppositorier; parenteralt, f. eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injeksjon eller infusjon.
Dosen avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand og av administrasjonsveien; for eksempel kan dosen som er tilpasset for oral administrasjon til voksne mennesker, f. eks. for den representative forbindelsen ifølge oppfinnelsen FCE 29213 (Sarcodictyin A) variere fra ca. 0,01 g til ca. 1 g per dag.
Oppfinnelsen innbefatter også farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de innbefatter en sarcodictyinforbindelse som definert i medfølgende krav 1, som et aktivt prinsipp sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens (som kan være en bærer eller et fortynningsmiddel).
De farmasøytiske preparatene som inneholder foreliggende forbindelser blir vanligvis fremstilt ved å følge konvensjonelle metoder og administreres i en farmasøytisk egnet form.
De faste orale formene kan for eksempel sammen med den aktive forbindelsen inneholde fortynningsmidler, f. eks. laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse; smøremidler, f. eks. silisiumdioksid, talk, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler, f. eks. stivelser, gummi arabicum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon; desaggregeringsmidler, f. eks. en stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandinger; fargestoffer; søtningsstoffer; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive stoffer benyttet i farmasøytiske formuleringer.
Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerbeleggings- eller filmbeleggingsprosesser.
De flytende dispersjonene for oral administrasjon kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner. Sirupene kan som bærer inneholde for eksempel sakkarose eller sakkarose med glycerin og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensjonene og emulsjonene kan som bærer for eksempel inneholde en naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensjonen eller oppløsningen for intramuskulære injeksjoner kan inneholde f. eks., sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer, f. eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f. eks. propylenglykol, og, om ønsket, en egnet mengde av lidokainhydroklorid.
Oppløsningene for intravenøse injeksjoner eller infusjon kan som bærer for eksempel inneholde sterilt vann eller de kan fortrinnsvis være i form av sterile, vandige, isotoniske saltoppløsninger.
Suppositoriene kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, f. eks. kakaosmør, polyetylenglykol, et overflateaktivt middel av polyoksyetylensorbitanfettsyreester eller lecitin.
Claims (8)
1.
Forbindelse for bruk som et terapeutisk middel, karakterisert v e d at den er valgt fra gruppen bestående av: (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR, 1 Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,1 2,12a-oktahydro-7 -hydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 -metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-(l-metyl-lH-imidazol-4yl)akrylat (Sarcodictyin A); (-)-(4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR, 1 Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-6-(etoksykarbonyl)-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-l 1-yl) (E)-3-(l-metyl-1H, imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin B); (-)-(3R,4S,4aS,7S, 10R,1 IR, 12aS,lZ,5E,8Z)-7,10-epoksy-
3,4,4a,7,10,11,12,12a,oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-(1 -metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin C); (-)-(3R,4S,4aS,7S, 1 OR, 1 IR, 12aS, 1 Z,5E,8Z)-3-acetoksy-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-7-hydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-(l - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl) (E)-3 -(1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin D);
(+)-(3R,4S,4aS,7S,10R,llR,12aS,lZ,5E,8Z)-7,10-epoksy-3,4,4a,7,10,ll,12,12a-oktahydro-3,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (Z)-3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin E); og
(+)-(1 R,4R,4aR,7R, 1 OS, 11S, 12aR,2Z,5E,8Z)-7,10-epoksy-1,4,4a,7,10,11,12,12a-oktahydro-1,7-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl)-1,10-dimetyl-4-( 1 - metyletyl)benzocyklodecen-11 -yl (E)-3-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-yl)akrylat (Sarcodictyin F).
2.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for bruk som et terapeutisk antineoplastisk middel i behandlingen av kreft hos mennesker eller dyr.
3.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for bruk som en forsterker av tubulin-"assembly" som forårsaker opphør av celledeling i tumorcellene.
4.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for bruk som antitumormiddel.
5.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en tumor som er resistent overfor et kjemoterapeutisk middel.
6.
Anvendelse ifølge krav 5, hvor det kjemoterapeutiske midlet er et antracyklinglykosid.
7.
Anvendelse ifølge krav 6, hvor antracyklinglykosidet er doxorubicin.
8.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel innbefatter en forbindelse som definert i krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9509888.5A GB9509888D0 (en) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | Terpenoidic derivatives useful as antitumour agents |
| PCT/EP1996/001688 WO1996036335A1 (en) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | Terpenoidic derivatives (sarcodictyins) useful as antitumor agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970178D0 NO970178D0 (no) | 1997-01-15 |
| NO970178L NO970178L (no) | 1997-01-15 |
| NO312614B1 true NO312614B1 (no) | 2002-06-10 |
Family
ID=10774540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970178A NO312614B1 (no) | 1995-05-16 | 1997-01-15 | Terpenoidderivater (sarcodictyiner) som er nyttige som antitumormidler, farmasöytisk preparat inneholdende slikederivater og anvendelse derav |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5869514A (no) |
| EP (1) | EP0773782B1 (no) |
| JP (1) | JPH10503218A (no) |
| KR (1) | KR100420018B1 (no) |
| AT (1) | ATE199641T1 (no) |
| AU (1) | AU717028B2 (no) |
| CA (1) | CA2194463A1 (no) |
| DE (1) | DE69612056T2 (no) |
| DK (1) | DK0773782T3 (no) |
| ES (1) | ES2159357T3 (no) |
| GB (1) | GB9509888D0 (no) |
| GR (1) | GR3035982T3 (no) |
| HU (1) | HUP9702443A3 (no) |
| IL (1) | IL118218A (no) |
| MX (1) | MX9700359A (no) |
| NO (1) | NO312614B1 (no) |
| NZ (1) | NZ307540A (no) |
| PL (1) | PL183644B1 (no) |
| PT (1) | PT773782E (no) |
| RU (1) | RU2179441C2 (no) |
| UA (1) | UA45974C2 (no) |
| WO (1) | WO1996036335A1 (no) |
| ZA (1) | ZA963784B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965718A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-12 | The Scripps Research Institute | Analogs of sarcodictyin and eleutherobin |
| US6172205B1 (en) * | 1997-12-11 | 2001-01-09 | The Trustees Of Columbia In The City Of New York | Synthetic process toward total synthesis of eleutherobin and its analogues and uses thereof |
| CN1297354A (zh) * | 1998-03-16 | 2001-05-30 | 西托维亚公司 | 二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途 |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2290316A1 (en) | 1999-11-24 | 2001-05-24 | The University Of British Columbia | Novel source of eleutherobin and related antimitotic diterpenes |
| HUP0303719A2 (hu) * | 2000-10-16 | 2004-03-01 | Neopharm, Inc. | Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
| WO2003000711A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | The University Of British Columbia | Antimitotic eleuthesides |
| GB0122257D0 (en) * | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Pharmacia & Upjohn Spa | Simplified sarcodictyin derivatives |
| GB0131034D0 (en) * | 2001-12-28 | 2002-02-13 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity |
| JP4364554B2 (ja) * | 2002-06-07 | 2009-11-18 | 株式会社ルネサステクノロジ | スイッチング電源装置及びスイッチング電源システム |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861776A (en) * | 1987-01-30 | 1989-08-29 | Syntex (U.S.A) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof, compositions and use |
| IL91542A0 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-29 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-05-16 GB GBGB9509888.5A patent/GB9509888D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-23 JP JP8534492A patent/JPH10503218A/ja not_active Withdrawn
- 1996-04-23 MX MX9700359A patent/MX9700359A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 US US08/765,436 patent/US5869514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 KR KR1019970700287A patent/KR100420018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 UA UA97020639A patent/UA45974C2/uk unknown
- 1996-04-23 PT PT96914976T patent/PT773782E/pt unknown
- 1996-04-23 DE DE69612056T patent/DE69612056T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-23 AU AU56917/96A patent/AU717028B2/en not_active Ceased
- 1996-04-23 ES ES96914976T patent/ES2159357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 AT AT96914976T patent/ATE199641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 CA CA002194463A patent/CA2194463A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-23 RU RU97102163/14A patent/RU2179441C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 HU HU9702443A patent/HUP9702443A3/hu unknown
- 1996-04-23 NZ NZ307540A patent/NZ307540A/en unknown
- 1996-04-23 DK DK96914976T patent/DK0773782T3/da active
- 1996-04-23 WO PCT/EP1996/001688 patent/WO1996036335A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 PL PL96318130A patent/PL183644B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EP EP96914976A patent/EP0773782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 IL IL11821896A patent/IL118218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ZA ZA9603784A patent/ZA963784B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-15 NO NO19970178A patent/NO312614B1/no unknown
-
1998
- 1998-08-07 US US09/131,290 patent/US5922750A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400833T patent/GR3035982T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3035982T3 (en) | 2001-08-31 |
| ZA963784B (en) | 1997-11-13 |
| NZ307540A (en) | 1998-02-26 |
| PT773782E (pt) | 2001-08-30 |
| DE69612056D1 (de) | 2001-04-19 |
| KR100420018B1 (ko) | 2004-05-31 |
| AU5691796A (en) | 1996-11-29 |
| RU2179441C2 (ru) | 2002-02-20 |
| DE69612056T2 (de) | 2001-08-23 |
| AU717028B2 (en) | 2000-03-16 |
| PL318130A1 (en) | 1997-05-12 |
| CA2194463A1 (en) | 1996-11-21 |
| IL118218A0 (en) | 1996-09-12 |
| JPH10503218A (ja) | 1998-03-24 |
| IL118218A (en) | 1999-10-28 |
| ES2159357T3 (es) | 2001-10-01 |
| US5922750A (en) | 1999-07-13 |
| KR970704436A (ko) | 1997-09-06 |
| EP0773782B1 (en) | 2001-03-14 |
| UA45974C2 (uk) | 2002-05-15 |
| WO1996036335A1 (en) | 1996-11-21 |
| DK0773782T3 (da) | 2001-06-25 |
| NO970178D0 (no) | 1997-01-15 |
| NO970178L (no) | 1997-01-15 |
| HUP9702443A3 (en) | 2000-08-28 |
| ATE199641T1 (de) | 2001-03-15 |
| EP0773782A1 (en) | 1997-05-21 |
| HUP9702443A2 (hu) | 1998-06-29 |
| US5869514A (en) | 1999-02-09 |
| MX9700359A (es) | 1997-04-30 |
| GB9509888D0 (en) | 1995-07-12 |
| PL183644B1 (pl) | 2002-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2157205C2 (ru) | Применение рилузола для лечения нейро-спида и способ получения лекарственного средства | |
| US5985876A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins | |
| US10729692B2 (en) | Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death | |
| CN102573847A (zh) | 治疗退化性及缺血性疾病的方法和组合物 | |
| MXPA06007378A (es) | Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias. | |
| NO312614B1 (no) | Terpenoidderivater (sarcodictyiner) som er nyttige som antitumormidler, farmasöytisk preparat inneholdende slikederivater og anvendelse derav | |
| US20150025052A1 (en) | Compositions and Methods for Inhibiting HSP90/HSP70 Machinery | |
| AU2016311502B2 (en) | Compositions for app-selective bace inhibition and uses therfor | |
| KR102127125B1 (ko) | 면역체크포인트 억제제를 포함하는 항암용 조성물 | |
| WO2013086002A1 (en) | Compositions, process of preparation of said compositions and method of treating cancer | |
| US5134156A (en) | Pharmaceutical composition and method for angiogenesis inhibition | |
| US6812251B2 (en) | Taurine compounds | |
| EP0485232B1 (en) | Neovascularisation inhibitors | |
| WO2023286823A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| US11304921B1 (en) | Pharmaceutical micronutrient composition and its use to simultaneously treat nervous system function, cognitive ability and response to stressors | |
| KR20230010957A (ko) | 패 추출물을 포함하는 트리메틸틴 매개 신경변성 예방, 개선 또는 치료용 조성물 내지 이의 용도 | |
| CN118434419A (zh) | 类鸦片用于治疗自闭症谱系障碍的用途 | |
| WO2007096170A1 (en) | Use of sodium channel blockers for the treatment of preterm labor | |
| US20090087497A1 (en) | Compositions and methods for treating symptoms of aging | |
| JPH02286617A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| WO2003099282A1 (en) | White matter neuroprotectant pyrroloquinoline quinone compounds and methods of use thereof | |
| JP2003119136A (ja) | 悪性細胞の分化誘導剤組成物とその使用 | |
| JPH02288831A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| WO2013028866A1 (en) | Therapeutic compounds and methods |