DE60111845T2 - Ecteinaschidin derivate mit antikrebs wirkung - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Ecteinascidine sind außerordentlich wirksame Antitumormittel, die aus dem Meeresmanteltierchen Ecteinascidia turbinata isoliert werden. Über verschiedene Ecteinascidine ist früher in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur berichtet worden.
  • Die US-Patentschrift 5256663 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Material, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen Ecteinascidia turbinata, und darin als Ecteinascidine bezeichnet, und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen als antibakterielle, antivirale und/oder Antitumormittel bei Säugern.
  • Die US-Patentschrift 5089273 beschreibt neue Zusammensetzungen von Material, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen Ecteinascidia turbinata, und darin als die Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770 bezeichnet. Diese Verbindungen sind als antibakterielle und/oder Antitumormittel bei Säugern verwendbar.
  • Die US-Patentschrift 5478932 beschreibt Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388-Lymphom, B16-Melanom, M5076-Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenografte von humanem LX-1-Lungen- und humanem MX-1-Mammakarzinom bereitstellen.
  • Die US-Patentschrift 5654426 beschreibt verschiedene Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388-Lymphom, B16-Melanom, M5076-Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenografte von humanem LX-1-Lungen- und humanem MX-1-Mammakarzinom bereitstellen.
  • Die US-Patentschrift 5721362 beschreibt ein synthetisches Verfahren für die Erzeugung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandten Strukturen.
  • WO 00/69862, von welcher die vorliegende Anmeldung Priorität beansprucht, beschreibt die Synthese von Ecteinascidin-Verbindungen aus Cyanosafracin B.
  • Der interessierte Leser wird außerdem verwiesen auf: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 9202–9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources" ("Bioaktive Verbindungen aus aquatischen und terrestrischen Ursprüngen"), Bd. 53, S. 771–792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem, 1990, "Biologically active natural products" ("Biologisch aktive Naturprodukte"), Bd. 62, S. 1277–1280; Rinehart et al., J. Org. Chem, 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata" ("Die Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770: Wirksame Antitumormittel aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata"), Bd. 55, S. 4512–4515; Wright et al., J. Org. Chem, 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata" ("Antitumor-Tetrahydroisochinolin-Alkaloide aus dem Kolonie-Ascidian Ecteinascidia turbinata"), Bd. 55, S. 4508–4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" ("Weitere Antitumor-Ecteinascidine aus einem karibischen Manteltierchen: Kristallstrukturen und Aktivitäten in vivo"), Bd. 89, 11456–11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs" ("Chemische Prospektoren durchsuchen die Meere nach vielversprechenden Arzneimitteln"), Bd. 266, S. 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric Synthesis" (Asymmetrische Synthese), Hrsg. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71; Barton et al., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases" ("Synthese und Eigenschaften einer Reihe von sterisch gehinderten Guanidin-Basen"), S. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) – Saframycin B" ("Stereokontrollierte Totalsynthese von (+) – Saframycin B"), Bd. 104, S. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+) – Saframycin A" ("Totalsynthese von (+) – Saframycin A") Bd. 112, S. 3712; Saito et al., J. Org. Chem, 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A" ("Synthese von Saframycinen. Herstellung einer tricyclischen Schlüssel-Lactam-Zwischenverbindung für Saframycin A"), Bd. 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution" ("Schnelle chromatographische Technik für präparative Trennungen mit mäßiger Auflösung"), Bd. 43, S. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem, 1976, Bd. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines und Alkaloids" ("Kohlenstoff-13-NMR-Verschiebung, Zuordnungen von Aminen und Alkaloiden"), S. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419–428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361–375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem, 17, 65–143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" ("Themen in den pharmazeutischen Wissenschaften 1989"), S. 613–626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Hrsg., Amsterdam Medical Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry" ("Biologische Massenspektrometrie"), 233–258, Hrsg. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721–2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" ("Veröffentlichungen über Nahrungsmittel und Arzneimittel aus dem Meer ") (1972), Marine Technology Society, Washington, D. C. 1973, 117–127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875–883; und Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303–13309; Rinehart, K. L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1–27 und I. Manzanares et al, Org. Lett., 2000, 2(16), 2545–2548.
  • Das vielversprechendste Ecteinascidin ist Ecteinascidin 743, welches derzeit klinischen Versuchen zur Behandlung von Krebs unterzogen wird. Et 743 hat eine komplexe Tris(tetrahydroisochinolinphenol)-Struktur der folgenden Formel (I):
  • Figure 00020001
  • Es wird gegenwärtig durch Isolierung aus Extrakten von dem Meeresmanteltierchen Ecteinascidin turbinata hergestellt. Die Ausbeute ist niedrig, und alternative Herstellungsverfahren wurden gesucht.
  • Die Ecteinascidine schließen ein kondensiertes System von fünf Ringen (A) bis (E) ein, wie es in der folgenden Struktur der Formel (XIV) gezeigt wird:
  • Figure 00030001
  • In Ecteinascidin 743 hat die 1,4-Brücke die Struktur der Formel (IV):
  • Figure 00030002
  • Andere bekannte Ecteinascidine schließen Verbindungen mit einem andersartigen verbrückten cyclischen Ringsystem ein, wie es beispielsweise in Ecteinascidin 722 und 736, wo die Brücke die Struktur der Formel (V) hat:
    Figure 00030003
    den Ecteinascidinen 583 und 597, wo die Brücke die Struktur der Formel (VI) hat:
    Figure 00030004
    und Ecteinascidin 594 und 596, wo die Brücke die Struktur der Formel (VII) hat:
    Figure 00040001
    vorkommt.
  • Die vollständige Struktur für diese und verwandte Verbindungen ist in J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017–9023 angegeben.
  • Weitere Verbindungen mit dem kondensierten Fünfringsystem sind bekannt. Im allgemeinen fehlt ihnen das verbrückte cyclische Ringsystem, welches in den Ecteinascidinen vorhanden ist. Sie schließen die Bis(tetrahydroisochinolinchinon)-antitumor-antimikrobiellen Antibiotika Safracine und Saframycine und die marinen Naturprodukte Renieramycine und Xestomycin, isoliert aus kultivierten Mikroben oder Schwämmen, ein. Sie alle haben ein gemeinsames dimeres Tetrahydroisochinolin-Kohlenstoffgerüst. Diese Verbindungen können im Hinblick auf das Oxidationsmuster der aromatischen Ringe in vier Typen, die Typen I bis IV, klassifiziert werden.
  • Typ I, dimere Isochinolinchinone, ist ein System der Formel (VIII), am häufigsten vorkommend in dieser Klasse von Verbindungen, siehe die folgende Tabelle I. TABELLE I Struktur von Typ-I-Saframycin-Antibiotika
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    • a Zuordnungen sind austauschbar.
    • b wo die Gruppe Q die Formel (IX) hat:
  • Figure 00050002
  • Aromatische Ringe des Typs I werden in den Saframycinen A, B und C; G und H; und S, isoliert aus Streptomyces lavendulae als Nebenkomponenten, gesehen. Ein Cyanoderivat von Saframycin A, genannt Cyanochinonamin, ist aus den japanischen Kokai JP-A2 59/225189 und 60/084288 bekannt. Die Saframycine Y3, Yd1, Ad1 und Yd2 wurden von S. lavendulae durch gerichtete Biosynthese mit zweckentsprechender Ergänzung des Kulturmediums erzeugt. Die Saframycine Y2b und Y2b-d-Dimere, erzeugt durch Verknüpfen des Stickstoffs an dem C-25 von einer Einheit mit dem C-14 der anderen Einheit, sind ebenfalls in ergänztem Kulturmedium von S. lavendulae erzeugt worden. Die Saframycine AR, (=AH2), ein Produkt mikrobieller Reduktion von Saframycin A an C-25, erzeugt durch Rhodococcus amidophilus, wird auch durch nichtstereoselektive chemische Reduktion von Saframycin A durch Natriumborhydrid als 1:1-Gemisch von Epimeren und nachfolgende chromatographische Trennung (das andere Isomer AH1 ist weniger polar) hergestellt. Das weitere Reduktionsprodukt Saframycin AR3, 21-Decyano-25-dihydrosaframycin A (= 25-Dihydrosaframycin B), wurde durch die gleiche mikrobielle Umwandlung erzeugt. Ein anderer Typ mikrobieller Umwandlung von Saframycin A unter Verwendung einer Nocardia-Spezies erzeugte Saframycin B und weitere Reduktion durch eine Mycobacterium-Spezies erzeugte Saframycin AH1Ac. Die 25-O-Acetate von Saframycin AH2 und AH1 sind ebenfalls chemisch für biologische Untersuchungen hergestellt worden.
  • Typ-I-Verbindungen der Formel (X) sind ebenfalls aus Meeresschwämmen isoliert worden, siehe Tabelle II.
  • TABELLE II Strukturen von Typ-I-Verbindungen aus Meeresschwämmen
    Figure 00060001
  • Die Renieramycine A–D wurden aus dem antimikrobiellen Extrakt eines Schwammes, einer in Mexiko gesammelten Reniera-Spezies, zusammen mit den biogenetisch verwandten monomeren Isochinolinen Renieron und verwandten Verbindungen isoliert. Die Struktur von Renieramycin A wurde anfänglich mit invertierter Stereochemie an C-3, C-11 und C-13 zugeordnet. Jedoch enthüllte sorgfältige Untersuchung der 1H-NMR-Werte für die neuen, verwandten Verbindungen Renieramycine E und F, isoliert aus dem in Palau gesammelten gleichen Schwamm, daß die Ringverbindung von Renieramycinen identisch mit der von Saframycinen war. Dieses Ergebnis führte zu der Schlußfolgerung, daß die früher zugeordnete Stereochemie der Renieramycine A bis D die gleiche wie die der Saframycine sein muß.
  • Xestomycin wurde in einem Schwamm, einer Xestospongia-Spezies, gesammelt aus den Gewässern von Sri Lanka, gefunden.
  • Typ-II-Verbindungen der Formel (XI) mit einem reduziertem Hydrochinonring schließen die Saframycine D und F, isoliert aus S. lavendulae, und die Saframycine Mx-1 und Mx-2, isoliert aus Myxococcus xanthus, ein. Siehe Tabelle III.
  • TABELLE III Typ-II-Verbindungen
    Figure 00070001
  • Das Typ-III-Skelett wird in den Antibiotika-Safracinen A und B, isoliert aus kultivierter Pseudomonas fluorescens, gefunden. Diese Antibiotika der Formel (XII) bestehen aus einer Tetrahydroisochinolinchinon-Untereinheit und einer Tetrahydroisochinolinphenol-Untereinheit;
    Figure 00070002
    wo R21 -H in Safracin A ist und -OH in Safracin B ist.
  • Saframycin R, die einzige Verbindung, die als Typ-IV-Skelett klassifiziert ist, wurde ebenfalls aus S. lavendulae isoliert. Diese Verbindung der Formel (XIII), bestehend aus einem Hydrochinonring mit einer Glycolesterseitenkette an einem der phenolischen Sauerstoffatome, ist wegen ihrer moderaten Toxizität begreiflicherweise ein Prodrug von Saframycin A.
  • Figure 00080001
  • Diese bekannten Verbindungen schließen das kondensierte System von fünf Ringen der Formel XIV ein:
  • Figure 00080002
  • In diesem Text bezeichnen wir diese Ringstruktur als das kondensierte Ecteinascidin-Fünfringsystem, obwohl erkannt wird, daß die Ringe A und E in den Ecteinascidinen und einigen anderen Verbindungen phenolisch sind, während in anderen Verbindungen, insbesondere den Saframycinen, die Ringe A und E chinolisch sind. In den Verbindungen sind die Ringe B und D Tetrahydro, während Ring C Perhydro ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 17 mit dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem und verwandt mit den Ecteinascidinen 583 und 597 bereit. In den Ecteinascidinen 583 und 597 hat die 1,4-Brücke die Struktur der Formel (VIa):
  • Figure 00080003
  • Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung haben das kondensierte Fünfringsystem der Ecteinascidine und die Brückenstruktur der Formel (VIa), wobei das -NH2 gegebenenfalls derivatisiert ist. Diese Verbindungen können an der -CHNH2-Gruppe, vorhanden in der Formel (VI), acyliert werden. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo diese -CHNH2-Gruppe durch eine Gruppe -CHNHX1 oder -C(X2)2- ersetzt ist, wo X1 oder X2 wie definiert sind. Die verbliebenen Substituenten an dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem können die gleichen wie diejenigen an natürlichen Verbindungen, besonders natürlichen Ecteinascidinen, oder verschieden sein.
  • Andere Verbindungen dieser Erfindung haben das kondensierte Fünfringsystem der Ecteinascidine und die Brückenstruktur der Formel (VIb), in welcher die -NH2-Gruppe an der Brücke mit einer -OH-Gruppe ersetzt worden ist, welche gegebenenfalls derivatisiert sein kann. Diese Verbindungen können an der -CHOH-Gruppe, vorhanden in der Formel (VIb), acyliert sein. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo diese -CHOH-Gruppe durch eine Gruppe -CHOX1 oder -C(X2)2- ersetzt ist, wo X1 oder X2 wie definiert sind. Die verbliebenen Substituenten an dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem können die gleichen wie diejenigen an natürlichen Verbindungen, besonders natürlichen Ecteinascidinen, oder verschieden sein.
  • In den Verbindungen dieser Erfindung kann die Stereochemie des Brückenkopfkohlenstoffatoms, tragend die -OH- oder -NH2-Gruppe (oder substituierte Derivate davon), die gleiche wie die der natürlichen Verbindungen, besonders der natürlichen Ecteinascidine, oder verschieden sein.
  • Verbindungen dieser Erfindung zeigen Antitumoraktivität, und die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen zusammen mit Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzungen und Verfahren der Behandlung unter Verwendung der Verbindungen oder Zusammensetzungen bereit.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls neue hemisynthetische und synthetische Wege zu den Verbindungen dieser Erfindung bereit.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel:
    Figure 00090001
    bereit, wobei:
    die Substituentengruppen, definiert durch R1, R2, jeweils unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt sind; jede von den R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO2, NH2, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, ausgewählt ist;
    X2 OX1 oder N(X1)2 ist, wobei das oder jedes X1 H, C(=O)R', substituiertes oder unsubstituiertes C1-C18-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C18-Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C18-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl ist oder zwei X1-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können oder X1 SO2CH3 sein kann, wenn X2 OX1 ist;
    X3 aus OR1, CN, (=O) oder H ausgewählt ist;
    X4 -H oder C1-C18-Alkyl ist; und
    X5 aus H, OH, oder -OR1 (wobei OR1 wie vorstehend definiert ist) ausgewählt ist.
  • In einem verwandten Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel:
    Figure 00100001
    bereit, wobei die Substituentengruppen, definiert durch R1, R2, X3, X4 und X5, wie definiert sind; und X1 unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt ist oder zwei X1-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können.
  • Alkylgruppen haben vorzugsweise von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl einschließlich Isopropyl sind besonders bevorzugte Alkylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff Alkyl, wenn nicht anderweitig modifiziert, sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl cyclische Gruppen mindestens drei Kohlenstoffringbestandteile umfassen. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
  • Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, sogar noch stärker bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl bezeichnen, wie hier verwendet, sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl gerade oder verzweigte nichtcyclische Gruppen im allgemeinen stärker bevorzugt werden.
  • Bevorzugte Alkoxygruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein.
  • Bevorzugte Alkylthiogruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Alkylthiogruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfoxid-(SO)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfinylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfonyl-(SO2)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfonylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehrere primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, sogar noch stärker bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind im allgemeinen stärker bevorzugt als primäre Amineinheiten.
  • Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Cumarinyl einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazolyl ein. Geeignete heteroalicyclische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen ein.
  • Geeignete carbocyclische Arylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen mit einzelnem und mit mehrfachem Ring, einschließlich Verbindungen mit mehrfachem Ring, die getrennte und/oder kondensierte Arylgruppen enthalten, ein. Typische carbocyclische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder kondensierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Speziell bevorzugte carbocyclische Arylgruppen schließen Phenyl einschließlich substituiertem Phenyl, wie beispielsweise 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 2,3- substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, einschließlich, wo einer oder mehrere der Phenylsubstituenten eine elektronenziehende Gruppe wie beispielsweise Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl, Sulfinyl, Sulfonyl und dergleichen ist; Naphthyl einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; und Anthracyl, ein.
  • Substituentengruppen, definiert durch R1, R2, X1, X4 und X5, sind jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromaten, ausgewählt.
  • Bezugnahmen hierin auf substituierte R'-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf die spezifizierte Einheit, die an einer oder mehreren verfügbaren Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein kann, z.B. Halogen wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl wie beispielsweise ein Fluor, Chlor, Brom und Iod: Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl wie beispielsweise eine C1-6-Alkanoylgruppe wie beispielsweise Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen einschließlich derjenigen Gruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinylgruppen einschließlich Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoff oder von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aryloxy wie beispielsweise Phenoxy; Alkylthiogruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehrere Sulfinylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Sulfonylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkylgruppen wie beispielsweise Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; carbocylisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, besonders Phenyl (z.B. wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Biphenyleinheit ist); und Aralkyl wie beispielsweise Benzyl.
  • R1 ist vorzugsweise C(=O)R', wo R' geeigneterweise H oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, stärker bevorzugt Acetyl, ist.
  • R2 ist vorzugsweise H oder Methyl, stärker bevorzugt Methyl.
  • Typischerweise ist ein X1 Wasserstoff. X2 ist vorzugsweise -NHCO-Alkyl, besonders wo das Alkyl bis zu 16 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 1, 4, 7, 15 Kohlenstoffatome, hat und kann halogensubstituiert, gegebenenfalls perhalogensubstituiert, sein; -NH-Alkyl-COOH, besonders wo das Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome hat; geschütztes -NHCOCH(NH2)CH2SH, wo das NH2 und/oder das SH geschützt sind; -NHBiotin; -NHAryl; -NH(aa)y, wo aa ein Aminosäureacyl ist und y geeigneterweise 1, 2 oder 3 ist und wobei ein NH2 gegebenenfalls derivatisiert oder geschützt ist, wie mit einer terminalen Amidgruppe oder einer Boc-Gruppe; Phthalimido, erzeugt aus zwei X1-Gruppen; -NHAlkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; -NHCO-Arylalkenyl, speziell Cinnamoyl, welches wie mit 3-Trifluormethyl substituiert sein kann.
  • Zu bevorzugten Beispielen der Gruppe X2 gehören NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH2, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPhth, NH-(m-CO2Me)-Bz, NMe2, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, zusammen mit ähnlichen Gruppen, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome variiert ist oder die Aminosäure verändert ist oder eine andere Veränderung dieser Art gemacht ist, um eine ähnliche Gruppe zu ergeben.
  • Zu anderen bevorzugten Beispielen der Gruppe X2 gehören OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh, OSO2CH3 zusammen mit ähnlichen Gruppen, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome variiert ist oder andersartige Substituentengruppen eingeführt sind oder eine andere Veränderung dieser Art gemacht ist, um eine ähnliche Gruppe zu ergeben.
  • X3 ist vorzugsweise OH oder CN.
  • X4 ist H oder Me, vorzugsweise Me.
  • X5 ist H oder C1-18-Alkyl, vorzugsweise H.
  • In einem weiteren, allgemeineren Aspekt dieser Erfindung haben die Verbindungen die Formel (XVIIb):
    Figure 00130001
    wo
    R1 und R4 zusammen eine Gruppe der Formel (VIa) oder (VIb) bilden:
    Figure 00130002
    R5 -H oder -OH ist;
    R7 -OCH3 ist und R8 -OH ist oder R7 und R8 zusammen eine Gruppe -O-CH2-O- bilden;
    R14a und R14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH3 oder -OCH2CH3 ist, oder R14a und R14b zusammen eine Ketogruppe bilden; und
    R15 -H oder -OH ist;
    R21 -H, -OH oder -CN ist;
    und Derivate einschließlich Acylderivate davon, speziell, wo R5 Acetyloxy oder eine andere Acyloxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und einschließlich Derivate, wo die Gruppe -NCH3- an der 12-Position durch -NH- oder -NCH2CH3- ersetzt ist, und Derivate, wo die -NH2-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIa) und die -OH-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIb) gegebenenfalls derivatisiert sind.
  • Die Gruppe R1 mit R4 kann an der -CHNH2- oder -CHOH-Gruppe, vorhanden in der Formel (VIa und VIb), acyliert sein. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo die -CHNH2-Gruppe von VIa durch eine Gruppe -CHNHX1 oder -C(X2)2- ersetzt ist oder wo die -CHOH-Gruppe von VIb durch CHOX1 oder -C(X2)2-, wo X1 oder X2 wie definiert sind, ersetzt ist.
  • Bevorzugte Verbindungen haben die Formel (XVIIb).
  • Weiterhin bilden in bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung R7 und R8 zusammen eine Gruppe -O-CH2-O-.
  • Die Acylderivate können N-Acyl- oder N-Thioacylderivate davon ebenso wie cyclische Amide sein. Die Acylgruppen können veranschaulichend Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Arylalkanoyl, Alkenyl, Heterocyclylacyl, Aroyl, Arylaroyl, Halogenaroyl, Nitroaroyl oder andere Acylgruppen sein. Die Acylgruppen können die Formel -CO-Ra haben, wo Ra verschiedenartige Gruppen sein kann, wie beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Arylalkyl, Arylalkylen, Aminosäureacyl oder Heterocyclyl, jede gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Alkyl, Amino oder substituiertem Amino substituiert. Andere Acylierungsmittel schließen Isothiocyanate, wie beispielsweise Arylisothiocyanate, insbesondere Phenylisocyanat, ein. Die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylengruppen von Ra haben geeigneterweise 1 bis 6 oder 12 Kohlenstoffatome und können linear, verzweigt oder cyclisch sein. Arylgruppen sind typischerweise Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl. Heterocyclylgruppen können aromatisch oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein und haben geeigneterweise 4 bis 8 Ringatome, stärker bevorzugt 5 oder 6 Ringatome, mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff.
  • Ohne erschöpfend zu sein, schließen typische Ra-Gruppen Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Arylalkylen, Halogenalkylarylalkylen, Acyl, Halogenacyl, Arylalkyl, Alkenyl und Aminosäure ein. Zum Beispiel kann Ra-CO- Acetyl, Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isovalerylcarbonyl, trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylcarbonyl, Heptafluorbutyrylcarbonyl, Decanoylcarbonyl, trans-Cinnamoylcarbonyl, Butyrylcarbonyl, 3-Chlorpropionylcarbonyl, Cinnamoylcarbonyl, 4-Methylcinnamoylcarbonyl, Hydrocinnamoylcarbonyl oder trans-Hexenoylcarbonyl, oder Alanyl, Arginyl, Aspartyl, Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl ebenso wie andere weniger gewöhnliche Aminosäureacylgruppen ebenso wie Phthalimido und andere cyclische Amide sein. Andere Beispiele können unter den aufgeführten schützenden Gruppen gefunden werden.
  • Verbindungen, wobei -CO-Ra von einer Aminosäure abgeleitet ist und eine Aminogruppe einschließt, können selbst Acylderivate erzeugen. Zu geeigneten N-Acyl-Anweisungen gehören Dipeptide, welche dann wieder N-Acylderivate erzeugen können.
  • Vorzugsweise sind R14a und R14b Wasserstoff. Vorzugsweise ist R15 Wasserstoff. Die O-Acylderivate sind geeigneterweise aliphatische O-Acylderivate, speziell Acylderivate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und typischerweise eine O-Acetyl-Gruppe, insbesondere in der 5-Position.
  • Geeignete schützende Gruppen für Phenole und Hydroxygruppen schließen Ether und Ester ein, wie beispielsweise Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkylsilylalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Arylthioalkyl-, Azidoalkyl-, Cyanoalkyl-, Chloralkyl-, heterocyclische, Arylacyl-, Halogenarylacyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl-, Nitroarylalkyl-, Halogenarylalkyl-, Alkylaminocarbonylarylalkyl-, Alkylsulfinylarylalkyl-, Alkylsilyl- und andere Ether, und Arylacyl-, Arylalkylcarbonat, aliphatisches Carbonat, Alkylsulfinylarylalkylcarbonat, Alkylcarbonat, Arylhalogenalkylcarbonat, Arylalkenylcarbonat, Arylcarbamat, Alkylphosphinyl-, Alkylphosphinothioyl-, Arylphosphinothioyl-, Arylalkylsulfonat und andere Ester. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den in R1 bereits erwähnten Gruppen substituiert sein.
  • Geeignete schützende Gruppen für Amine schließen Carbamate, Amide und andere schützende Gruppen ein, wie beispielsweise Alkyl-, Arylalkyl-, Sulfo- oder Halogenarylalkyl-, Halogenalkyl-, Alkylsilylalkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Nitroarylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Nitroaryldithioarylalkyl-, Dicycloalkylcarboxamidoalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Arylalkenyl-, Nitroarylalkenyl-, Heterocyclylalkenyl-, Heterocyclyl-, Hydroxyheterocyclyl-, Alkyldithio-, Alkoxy- oder Halogen- oder Alkylsulfinylarylalkyl-, Heterocyclylacyl- und andere Carbamate, und Alkanoyl-, Halogenalkanoyl-, Arylalkanoyl-, Alkenoyl-, Heterocyclylacyl-, Aroyl-, Arylaroyl-, Halogenaroyl-, Nitroaroyl- und andere Amide, ebenso wie Alkyl, Alkenyl, Alkylsilylalkoxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyl, Alkoxyarylalkyl, Cycloalkyl, Nitroaryl, Arylalkyl, Alkoxy- oder Hydroxyarylalkyl, und viele andere Gruppen. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den in R1 bereits erwähnten Gruppen substituiert sein.
  • Beispiele derartiger schützender Gruppen sind in den folgenden Tabellen angegeben.
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen dieser Erfindung schließt Verbindungen der Formel (XVIIb) ein, wo eine oder mehrere, vorzugsweise alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
    die Aminogruppe in der Gruppe der Formel (VIa) ist derivatisiert;
    die Hydroxygruppe in der Gruppe der Formel (VIb) ist derivatisiert;
    R5 ist OR1;
    R7 und R8 bilden zusammen eine Gruppe -O-CH2-O-;
    R14a und R14b sind beide -H;
    R15 ist H; und/oder
    R21 ist -OR oder -CN.
  • Spezielle Ecteinascidinprodukte dieser Erfindung schließen Verbindungen der Formel (XVIII) ein;
    Figure 00190002
    wo R1 und R4 eine Gruppe der Formel (VIa oder VIb) bilden:
    Figure 00200001
    R21 -H, -OH oder -CN, insbesondere -OH oder -CN, ist;
    und Acylderivate davon, insbesondere 5-Acylderivate einschließlich des 5-Acetylderivats, und wo die -NH2-Gruppe in der Struktur der Formel (VIa) und die -OH-Gruppe in der Struktur der Formel (VIb) gegebenenfalls derivatisiert sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer von zwei Gruppen X1, können synthetisch aus der Zwischenverbindung (47), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362, oder einer ähnlichen Verbindung hergestellt werden. So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, welches Derivatisierung der 1,4-Brücken-Aminogruppe entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00200002
    beinhaltet, wo X1 wie definiert ist und andere Substituentengruppen an dem Molekül wie gewünscht oder zweckentsprechend geschützt oder derivatisiert werden können.
  • Verbindungen dieser Erfindung, insbesondere wobei die Gruppen X2 -OX2 sind, können aus der Zwischenverbindung (15), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362, oder einer ähnlichen Verbindung hergestellt werden. So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, welches Derivatisierung der 1,4-Brücken-Aminogruppe entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00200003
    beinhaltet, wo X1 wie definiert ist und andere Substituentengruppen an dem Molekül wie gewünscht oder zweckentsprechend geschützt oder derivatisiert werden können. Die Reaktion kann mit der Erzeugung eines Substituenten -OX1, wo X1 Wasserstoff ist, und dann Umwandlung in eine Verbindung, wo X1 eine andere Gruppe ist, verlaufen.
  • Es ist offensichtlich, daß Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls durch Modifizierung der Syntheseschritte, angewendet in der US-Patentschrift 5721362, hergestellt werden können. So können zum Beispiel verschiedene reaktive Gruppen an funktionellen Positionen, zum Beispiel an den 5- oder 18-Positionen, eingeführt werden.
  • Ein allgemeinerer Weg zu Verbindungen dieser Erfindung wird bereitgestellt und war zuerst in WO 00/69862 offenbart, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen wird und von welcher Priorität beansprucht wird.
  • Ein typisches Verfahren dieser WO-Anmeldung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit einer kondensierten Ringstruktur der Formel (XIV):
    Figure 00210001
    welches eine oder mehrere Reaktionen ausgehend von einer 21-Cyano-Verbindung der Formel (XVI) umfaßt:
    Figure 00210002
    wo:
    R1 eine Amidomethylengruppe oder eine Acyloxymethylengruppe ist;
    R5 und R8 unabhängig aus -H, -OH oder -OCOCH2OH ausgewählt sind, oder R5 und R8 beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist;
    R14a und R14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH3 oder -OCH2CH3 ist oder R14a und R14b zusammen ein Ketogruppe bilden; und
    R15 und R18 unabhängig aus -H oder -OH ausgewählt sind, oder R5 und R8 beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist.
  • Insbesondere kann ein derartiges Verfahren einen Weg zu den Ausgangsmaterialien für die Reaktionen der Schemata I und II zusammen mit verwandten Verbindungen bereitstellen.
  • Antitumoraktivitäten dieser Verbindungen schließen Leukämien, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Sarkome und Melanome ein.
  • Ein andere speziell bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind als Antitumormittel verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Herstellung.
  • Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen einen Feststoff (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder eine Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung zur oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung ein.
  • Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiges geeignetes Verfahren, wie beispielsweise intravenöse Infusion, orale Zubereitung, intraperitoneale und intravenöse Zubereitung sein.
  • Zur Vermeidung von Zweifeln sei gesagt, daß die in dieser Patentbeschreibung angegebenen Stereochemien auf unserem Verständnis der korrekten Stereochemie der Naturprodukte basieren. In dem Maße, daß ein Irrtum in der zugeordneten Stereochemie entdeckt wird, muß dann die geeignete Korrektur in den überall in dieser Patentbeschreibung angegebenen Formeln gemacht werden. Weiterhin erstreckt sich in dem Maße, daß die Synthesen zur Modifizierung imstande sind, diese Erfindung auf Stereoisomere.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER VERFAHREN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus den Zwischenverbindungen 47 und 15, beschrieben in die US-Patentschrift 5721362, der Verbindung 36, beschrieben in WO 00/69862, und aus den sekundären Produkten (numeriert hier als 23 und 24), erhalten in einigen Entschützungsschritten unter Verwendung von AlCl3, der Verbindung 33 von WO 00/69862 hergestellt werden.
  • Figure 00220001
  • Verbindung (1) entspricht der synthetischen Zwischenverbindung (47), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362. Die Verbindungen 27 und 28, eingeschlossen in Tabelle IV, sind in WO 00/69862 als 35 und 34 beschrieben.
  • Einige der bevorzugten Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I sind nachstehend in den folgenden Reaktionenschemata mit Beispielen von typischen Substituentengruppen beschrieben. Diese typischen Substituenten sind nicht begrenzend für die Erfindung, und das Verfahren ist in dem allgemeineren Sinn ohne speziellen Bezug zu den durch die Codebuchstaben angezeigten Identitäten zu verstehen.
  • Zahlreiche aktive Antitumorverbindungen sind aus diesen Verbindungen hergestellt worden, und es wird angenommen, daß in Übereinstimmung mit den Lehren der vorliegenden Offenbarung viel mehr Verbindungen erzeugt werden können.
  • SCHEMA I
    Figure 00230001
  • SCHEMA II
    Figure 00240001
  • (SCHEMA III, B oder E oder M, I oder J)
    Figure 00250001
  • (SCHEMA IV, A oder E)
    Figure 00250002
  • Der Typ von Reaktionen ist der folgende:
    Die Verfahren A, B, C, E und M schließen verschiedene Acylierungsverfahren mit Säurechloriden, Anhydriden, Säuren oder Sulfonylchloriden ein, wobei Amid- oder Esterbindungen erhalten werden.
    Die Verfahren D und H beinhalten reduktive Alkylierungsreaktionen zwischen einem Aldehyd und 1 oder einem Amin und 5, um 2m oder 3o zu ergeben.
    Verfahren F überführt Verbindung 1 durch Umsetzung mit BnBr und Cs2CO3 in 2n.
    Verfahren G beinhaltet die Entschützung der Methoxymethylgruppe (MOM) oder der MOM/tert-Butyloxycarbonyl-Gruppen oder der MOM/Allyloxycarbonyl-Gruppen unter Verwendung von Trimethylchlorsilan (TMSCI) und Natriumiodid.
    Die Verfahren I (AgNO3) und J (CuBr) wandeln in Position C-21 CN in OH um.
    Verfahren K beinhaltet die Hydrolyse einer Carbamatbindung unter Verwendung von wässeriger Trifluoressigsäure.
    Verfahren L wandelt eine Carbonylgruppe durch Reduktion mit NaCNBH3 in Anwesenheit von Essigsäure in einen Alkohol um. Mit dieser Reaktion wird ein neues chirales Zentrum erzeugt. Berücksichtigt man sterische Effekte und spektroskopische Werte, scheint es, daß die Hauptverbindung (11) an diesem Zentrum R-Konfiguration hat und das Sekundärprodukt (12*) S-Konfiguration hat. Auf dieser Basis werden 13, 15, 17, 19, 21 R-Konfiguration haben und werden 14*, 18* und 22* S-Konfiguration haben. Diese Zuordnungen sind auf der Grundlage der verfügbaren Spektralwerte gemacht worden und sollten als solche, in Abwesenheit von speziellen Untersuchungen zur Bestätigung der Zuordnungen, als lediglich vorläufig angesehen werden.
  • Modifizierte Verfahren können verwendet werden, um andere Verbindungen dieser Erfindung herzustellen. Insbesondere können das Ausgangsmaterial und/oder die Reagenzien und Reaktionen variiert werden, um andere Kombinationen der Substituentengruppen anzupassen.
  • In einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer bekannten Verbindung, Safracin B, auch als Chinonamin bezeichnet, in hemisynthetischer Synthese gerichtet.
  • In allgemeinerem Sinn betrifft die Erfindung ein hemisynthetisches Verfahren für die Erzeugung von Zwischenverbindungen, Derivaten und verwandten Strukturen von Ecteinascidin oder anderen Tetrahydroisochinolinphenol-Verbindungen ausgehend von natürlichen Bis(tetrahydroisochinolin)-Alkaloiden.
  • Geeignete bevorzugte Ausgangsmaterialien für das hemi-synthetische Verfahren schließen die Klassen von Saframycin- und Safracin-Antibiotika, verfügbar aus verschiedenen Kulturbrühen, und ebenfalls die Klassen von Reineramicin- und Xestomycin-Verbindungen, verfügbar aus Meeresschwämmen, ein.
  • Eine allgemeine Formel (XV) für die Ausgangsverbindungen ist wie folgt:
    Figure 00260001
    wo:
    R1 eine Amidomethylengruppe wie beispielsweise -CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c ist, wo R25a und R25b eine Ketogruppe bilden oder eines -OH, -NH2 oder -OCOCH3 ist und das andere -CH2COCH3, -H, -OH oder -OCOCH3 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R25a -OH oder -NH2 ist, dann R25b nicht -OH ist und R25c– H, -CH3 oder -CH2CH3 ist, oder R1 eine Acyloxymethylengruppe wie beispielsweise -CH2-O-CO-R ist, wo R -C(CH3)=CH-CH3 oder -CH3 ist;
    R5 und R8 unabhängig aus -H, -OH oder -OCOCH2OH ausgewählt sind, oder R5 und R8 beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist;
    R14a und R14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH3 oder -OCH2CH3 ist, oder R14a und R14b zusammen eine Ketogruppe bilden;
    R15 und R18 unabhängig aus -H oder -OH ausgewählt sind, oder R5 und R8 beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist; und
    R21 -OH oder -CN ist.
  • Eine allgemeinere Formel für diese Klasse von Verbindungen wird nachstehend bereitgestellt:
    Figure 00270001
    wobei die Substituentengruppen, definiert durch R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OCH3, CN, =O, CH3, ausgewählt sind; wobei X die verschiedenen Amid- oder Esterfunktionalitäten, enthalten in den erwähnten Naturprodukten, sind; wobei jeder gestrichelte Kreis eine, zwei oder drei optionale Doppelbindungen darstellt.
  • So stellen wir jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung hemisynthetische Wege für die Herstellung neuer und bekannter Verbindungen bereit. Die hemisynthetischen Wege der Erfindung umfassen jeweils eine Anzahl von Überfuhrungsschritten, um bei dem gewünschten Produkt anzukommen. Jeder Schritt ist an sich ein Verfahren in Übereinstimmung mit dieser Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Wege begrenzt, die beispielhaft dargestellt sind, und alternative Wege können, wie es zweckentsprechend ist, durch, zum Beispiel, Verändern der Reihenfolge der Überführungsschritte bereitgestellt werden.
  • Insbesondere beinhaltet diese Erfindung die Bereitstellung eines 21-Cyano-Ausgangsmaterials der
    Figure 00270002
    wo R1, R5, R8, R14a, R14b, R15 und R18 wie definiert sind.
  • Andere Verbindungen der Formel (XVI) mit andersartigen Substituenten an der 21-Position können ebenfalls mögliche Ausgangsmaterialien darstellen. Im allgemeinen ist ein beliebiges Derivat, fähig zur Herstellung durch nucleophile Verdrängung der 21-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel (XV), wobei R21 eine Hydroxygruppe ist, ein Kandidat. Zu Beispielen von geeigneten 21-Substituenten gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein:
    eine Mercaptogruppe;
    eine Alkylthiogruppe (wobei die Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat);
    eine Arylthiogruppe (wobei die Arylgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und unsubstituiert oder durch von 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus, zum Beispiel, Alkylgruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Mercaptogruppen und Nitrogruppen, substituiert ist);
    eine Aminogruppe;
    ein Mono- oder Dialkylamino (wobei die oder jede Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat);
    eine Mono- oder Diarylaminogruppe (wobei die oder jede Arylgruppe wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert ist);
    eine ☐-Carbonylalkylgruppe der Formel -C(Ra)(Rb)-C(=O)Rc, wo Ra und Rb aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert) und Aralkylgruppen (in welchen eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch eine Arylgruppe, wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert, substituiert ist) ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß eines von Ra und Rb ein Wasserstoffatom ist;
    Rc ist aus einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert), einer Aralkylgruppe (in welcher eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch eine Arylgruppe, wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert, substituiert ist), einer Alkoxygruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe oder einer Mono- oder Dialkylaminogruppe wie vorstehend definiert ausgewählt.
  • So betrifft in einem allgemeineren Aspekt die vorliegende Erfindung Verfahren, wo der erste Schritt ist, unter Verwendung eines nucleophilen Reagenzes ein 21-Derivat zu erzeugen. Wir bezeichnen derartige Verbindungen als 21-Nuc-Verbindungen. Bevorzugte 21-Nuo-Verbindungen als Ausgangsmaterial haben die Struktur der Formel (XIV):
    Figure 00280001
    wo mindestens ein Ring A oder E chinolisch ist.
  • So werden, zusätzlich zu der Verwendung von 21-Cyanoverbindungen, auch Verfahren für möglich gehalten, die andere Nucleophil enthaltende Verbindungen verwenden, um ähnliche Verbindungen der Formel (XVI), wobei die 21-Position durch eine andere nucleophile Gruppe, eine 21-Nuc-Gruppe, geschützt ist, herzustellen. Zum Beispiel kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylaminosubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R21 eine Hydroxygruppe ist, mit einem geeigneten Alkylamin hergestellt werden. Eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylthiosubstituenten an der 21-Position kann ebenfalls durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R21 eine Hydroxygruppe ist, mit einem geeigneten Alkanthiol hergestellt werden. Alternativ kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem ☐-Carbonylalkylsubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R21 eine Hydroxygruppe ist, mit einer geeigneten Carbonylverbindung, typischerweise in Anwesenheit einer Base, erzeugt werden. Andere Wege sind für andere 21-Nuc-Verbindungen verfügbar.
  • Die Anwesenheit der 21-Cyanogruppe ist für einige der Endprodukte, insbesondere Ecteinascidin 770 und Phthalascidin, erforderlich, während sie für andere Endprodukte als eine schützende Gruppe wirkt, welche leicht in einen anderen Substituenten, wie beispielsweise die 21-Hydroxygruppe, umgewandelt werden kann. Die Aufnahme der 21-Cyanoverbindung als Ausgangsmaterial stabilisiert während der nachfolgenden Syntheseschritte wirksam das Molekül, bis sie gegebenenfalls entfernt wird. Andere 21-Nuc-Verbindungen können diesen und andere Vorteile bieten.
  • Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen diejenigen Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo R14a und R14b beide Wasserstoff sind. Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen ebenfalls Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo R15 Wasserstoff ist. Weiterhin schließen die bevorzugten Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo Ring E ein phenolischer Ring ist. Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen weiter Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo mindestens eines, besser mindestens zwei oder drei, von R5, R8, R15 und R18 nicht Wasserstoff ist.
  • Beispiele geeigneter Ausgangsmaterialien für diese Erfindung schließen Saframycin A, Saframycin B, Saframycin C, Saframycin G, Saframycin H, Saframycin S, Saframycin Y3, Saframycin Yd1, Saframycin Ad1, Saframycin Yd2, Saframycin AH2, Saframycin AH2Ac, Saframycin AH1, Saframycin AH1Ac, Saframycin AR3, Renieramycin A, Renieramycin B, Renieramycin C Renieramycin D, Renieramycin E, Renieramycin F, Xestomycin, Saframycin D, Saframycin F, Saframycin Mx-1, Saframycin Mx-2, Safracin A, Safracin B und Saframycin R ein. Bevorzugte Ausgangsmaterialien haben eine Cyanogruppe in Position 21 für die Gruppe R21.
  • In einem besonders bevorzugten Aspekt beinhaltet die Erfindung ein hemisynthetisches Verfahren, wobei die Überführungsschritte auf Safracin B angewendet werden:
  • Figure 00290001
    Safracin B
  • Safracin B stellt ein Ringsystem nahe verwandt mit den Ecteinascidinen dar. Diese Verbindung hat die gleiche Pentacyclusstruktur und das gleiche Substitutionsmuster in dem rechten aromatischen Ring, Ring E.
  • Die stärker bevorzugten Ausgangsmaterialien dieser Erfindung haben eine 21-Cyanogruppe. Die gegenwärtig am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel 2. Diese Verbindung wird direkt aus Safracin B erhalten und wird als eine Schlüsselzwischenverbindung in dem hemisynthetischen Verfahren angesehen.
  • Figure 00300001
    Verbindung 2
  • Cyanosafracin B wird erzeugt durch Fermentierung eines Safracin B erzeugenden Stammes von Pseudomonas fluorescens und Aufarbeiten der Kulturbrühe unter Verwendung von Cyanidion. Der bevorzugte Stamm von Pseudomonas fluorescens ist der Stamm A2-2, PERM BP-14, welcher in der Verfahrensweise von EP-A-055299 angewendet wird. Ein geeigneter Ausgangsstoff von Cyanidion ist Kaliumcyanid. In einer typischen Aufarbeitung wird die Brühe filtriert und überschüssiges Cyanidion wird hinzugegeben. Nach einem geeigneten Intervall des Rührens, wie beispielsweise 1 Stunde, wird der pH alkalisch gemacht, wie beispielsweise pH 9,5, und eine organische Extraktion ergibt einen rohen Extrakt, welcher weiter gereinigt werden kann, um das Cyanosafracin B zu ergeben.
  • Im allgemeinen beinhaltet die Umwandlung der 21-Cyanoausgangsverbindung in ein Produkt dieser Erfindung:
    • a) Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem;
    • b) Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem;
    • c) Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring;
    • d) Erzeugung des verbrückten Spiroringsystems der Formel (IV), (VI) oder (VII) über die 1-Position und 4-Position in Ring B; und
    • e) Derivatisierung, wie zweckentsprechend, wie beispielsweise Acylierung.
  • Schritt (a), Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem, kann durch herkömmliche Reduktionsverfahren bewirkt werden. Ein geeignetes Reagenzsystem ist Wasserstoff mit einem Palladium-Kohlenstoff Katalysator, obwohl andere reduzierende Systeme angewendet werden können.
  • Schritt (b), Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem ist analog zu Schritt (a), und größere Ausführlichkeit wird nicht benötigt.
  • Schritt (c), Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring, kann auf mehreren Wegen bewirkt werden, möglicherweise zusammen mit Schritt (b). Zum Beispiel kann ein Chinonring A in dem Methoxysubstituenten an der 7-Position demethyliert und zu einem Dihydrochinon reduziert und mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz, wie beispielsweise CH2Br2, BrCH2Cl oder ein ähnliches divalentes Reagenz, abgefangen werden, wobei sich direkt das Methylendioxyringsystem ergibt, oder mit einem divalenten Reagenz wie beispielsweise Thiocarbonyldiimidazol, welches ein substituiertes Methylendioxyringsystem ergibt, welches in den gewünschten Ring umgewandelt werden kann.
  • Schritt (d) wird typischerweise durch geeignete Substitution an der 1-Position mit einem verbrückenden Reagenz bewirkt, das die Erzeugung der gewünschten Brücke unterstützen kann, wobei ein Exendo-Chinonmethid an der 4-Position erzeugt wird und dem Methid erlaubt wird, mit dem 1-Substituenten zu reagieren, um die verbrückte Struktur zustande zu bringen. Bevorzugte verbrückende Reagenzien haben die Formel (XIX)
    Figure 00310001
    wo Fu eine geschützte funktionelle Gruppe, wie beispielsweise eine Gruppe -NHProt4b oder OProt4b, anzeigt, Prot3 ein schützende Gruppe ist und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung zeigt.
  • Geeigneterweise wird das Methid erzeugt, indem zuerst eine Hydroxygruppe an die 10-Position an der Verbindung der Ringe A und B eingeführt wird, um eine Teilstruktur der Formel (XX) zu ergeben:
    Figure 00310002
    oder stärker bevorzugt eine Teilstruktur der Formel (XXI):
    Figure 00310003
    wo die Gruppe R'' für die gewünschte Gruppe der Formel (IV), (V), (VI) oder (VII) gewählt wird.
  • Für die ersten zwei derartigen Gruppen nimmt die Gruppe R'' typischerweise die Form -CHFu-CH2-SProt3 an. Die schützenden Gruppen können dann entfernt und modifiziert werden, wie es zweckmäßig ist, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Eine typische Verfahrensweise für Schritt (d) wird in der US-Patentschrift 5721362, durch Bezugnahme eingeschlossen, bereitgestellt. Besonders wird auf die Passage in Spalte 8, Schritt (1) und Beispiel 33 der US-Patentschrift und verwandte Passagen hingewiesen.
  • Derivatisierung in Schritt (e) kann Acylierung, zum Beispiel mit einer Gruppe Ra-CO-, ebenso wie Umwandlung der 12-NCH3-Gruppe in 12-NH oder 12-NCH2CH3 einschließen. Eine derartige Umwandlung kann vor oder nach den anderen Schritten unter Verwendung verfügbarer Verfahren bewirkt werden.
  • Zur Veranschaulichung kann in die Zwischenverbindung 25 überführt werden;
    Figure 00320001
    und aus diesem Derivat es ist möglich, eine Anzahl von Cystein-Derivaten einzuführen, die in Verbindungen dieser Erfindung überführt werden können. Bevorzugte Cystein-Derivate werden beispielhaft durch die folgenden zwei Verbindungen dargestellt:
  • Figure 00320002
  • Ein Verfahren dieser Erfindung überführt Cyanosafracin B in die Zwischenverbindung Int-25 durch eine Folge von Reaktionen, die im wesentlichen (1) Entfernung der Methoxygruppe, plaziert in Ring A, (2) Reduktion von Ring A und Erzeugung der Methylendioxygruppe in einem Topf, (3) Hydrolyse der Amidfunktion, plaziert über Kohlenstoff 1, (4) Überführung der resultierenden Amingruppe in die Hydroxylgruppe beinhaltet, siehe Schema V.
  • SCHEMA V
    Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Das Verfahren vermeidet Schutz und Entschützung der primären Alkoholfunktion an der Position 1 in Ring B von Verbindung Int-25, indem direkt ein Cysteinrest Int-29 zur Erzeugung der Zwischenverbindung Int-27 verwendet wird. Das Cysteinderivat Int-29 wird in der Aminogruppe mit der β-β-β-Trichlorethoxycarbonyl-Schutzgruppe geschützt, um Verträglichkeit mit den existierenden Allyl- und MOM-Gruppen zu haben. Die Zwischenverbindung Int-27 wird direkt oxidiert und cyclisiert. Diese Umstände, zusammen mit einer andersartigen entschützenden Strategie in den späteren Stadien der Synthese, machen den Weg neu und für industrielle Entwicklung zugänglicher als das Verfahren der US-Patentschrift 5721362.
  • Die Umwandlung der 2-Cyanoverbindung in die Zwischenverbindung Int-25 beinhaltet gewöhnlich die folgenden Schritte (siehe Schema V):
    Erzeugung der geschützten Verbindung der Formel Int-14 durch Umsetzen von Int-2 mit tert-Butoxycarbonylanhydrid;
    Umwandeln von Int-14 in die di-geschützte Verbindung der Formel Int-15 durch Umsetzen mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin in Acetonitril;
    selektive Eliminierung der Methoxygruppe des Chinonsystems in Int-15, wobei die Verbindung der Formel Int-16 durch Umsetzen mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxid erhalten wird;
    Überführen von Int-16 in die Methylendioxyverbindung der Formel Int-18, indem die nächste bevorzugte Folge angewendet wird: (1) die Chinongruppe von Verbindung Int-16 wird mit 10% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert; (2) die Hydrochinon-Zwischenverbindung wird durch Umsetzen mit Bromchlormethan und Cäsiumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre in die Methylendioxyverbindung der Formel Int-17 umgewandelt; (3) Int-17 wird in die Verbindung der Formel Int-18 durch Schützen der freien Hydroxylgruppe als OCH2R-Gruppe überführt. Diese Umsetzung wird mit BrCH2R und Cäsiumcarbonat ausgeführt, wo R Aryl, CH=CH2, OR' usw. sein kann.
  • Eliminierung der tert-Butoxycarbonyl- und der Methyloxymethyl-Schutzgruppen von Int-18, um durch Umsetzen mit einer Lösung von HCl in Dioxan die Verbindung der Formel Int-19 zu liefern. Ebenfalls wird diese Reaktion durch Mischen von Int-18 mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan erreicht;
    Erzeugung der Thioharnstoffverbindung der Formel Int-20 durch Umsetzen von Int-19 mit Phenylisothiocyanat;
    Umwandeln der Verbindung der Formel Int-20 in die Aminverbindung der Formel Int-21 durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan;
    Überführen der Verbindung der Formel Int-21 in das N-Troc-Derivat Int-22 durch Umsetzen mit Trichlorethylchlorformiat und Pyridin;
    Erzeugung der geschützten Hydroxyverbindung der Formel Int-23 durch Umsetzen von Int-22 mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin;
    Überführen der Verbindung der Formel Int-23 in das N-H-Derivat Int-24 durch Umsetzen mit Essigsäure und Zink;
    Umwandlung der Verbindung der Formel Int-24 in die Hydroxyverbindung der Formel Int-25 durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Essigsäure. Alternativ kann Stickstofftetroxid in einem Gemisch von Essigsäure und Acetonitril und nachfolgende Behandlung mit Natriumhydroxid verwendet werden. Ebenfalls kann Natriumnitrit in einem Gemisch Acetanhydrid-Essigsäure und nachfolgende Behandlung mit Natriumhydroxid verwendet werden.
  • Von der Zwischenverbindung Int-25 kann dann die Umwandlung in die finalen Zwischenverbindungen Int-35 oder Int-36 dieser Erfindung vor sich gehen, wie in Schema VI gezeigt wird:
  • SCHEMA VI
    Figure 00360001
  • Überführen der Verbindung der Formel Int-24 in das Derivat Int-30 durch Schützen der primären Hydroxylfunktion mit (S)-N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-S-(9H-fluoren-9-ylmethyl)cystein Int-29;
    Umwandeln der geschützten Verbindung der Formel Int-30 in das Phenolderivat Int-31 durch Spaltung der Allylgruppe mit Tributylzinnhydrid und Dichlorpalladium-bis(triphenylphosphin);
    Überführen der Phenolverbindung der Formel Int-31 in die Verbindung der Formel Int-32 durch Oxidation mit Benzolseleninsäureanhydrid bei niedriger Temperatur;
    Überfuhren der Hydroxyverbindung der Formel Int-32 in das Lacton Int-33 durch die folgende Folge: (1) Umsetzen der Verbindung der Formel Int-32 mit 2 Äq. Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 5 Äq. DMSO, (2) und nachfolgende Umsetzung mit 8 Äq. Diisopropylethylamin, (3) und nachfolgende Umsetzung mit 4 Äq. t-Butylalkohol, (4) und nachfolgende Umsetzung mit 7 Äq. 2-tert-Butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin, (5) und nachfolgende Umsetzung mit 10 Äq. Acetanhydrid;
    Überführen der Lactonverbindung Int-33 in die Hydroxylverbindung Int-34 durch Entfernung der MOM-Schutzgruppe mit TMSI;
    Spalten der N-Trichlorethoxycarbonylgruppe der Verbindung der Formel Int-34 in die Verbindung Int-35 durch Umsetzung mit Zn/AcOH;
    Überführen der Aminoverbindung Int-35 in die entsprechende ☐-Keto-Lactonverbindung Int-36 durch Umsetzung mit N-Methylpyridiniumcarboxaldehydchlorid und nachfolgend DBU.
  • Die Umwandlung der Zwischenverbindung Int-25 in ET-743 unter Verwendung des Cysteinderivats Int-37 kann in einer ähnlichen Weise und mit den gleichen Reagenzien wie mit dem Cysteinderivat Int-29, mit der Ausnahme der Überführungen (f) und (g), gemacht werden. Die Reaktionsfolge ist beispielhaft in dem folgenden Schema VII dargestellt:
  • SCHEMA VII
    Figure 00370001
  • Es wird leicht erkannt, daß diese Synthesewege leicht modifiziert werden können, besonders durch geeignete Veränderung des Ausgangsmaterials und der Reagenzien, um Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen kondensierten Ringsystemen oder verschiedenen Substituenten bereitzustellen.
  • NEUE AKTIVE VERBINDUNGEN
  • Wir haben gefunden, daß Verbindungen der Erfindung Aktivität bei der Behandlung von Krebs, wie beispielsweise Leukämien, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs und Melanom, haben.
  • So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Säugers, insbesondere eines Menschen, befallen von Krebs, bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das befallene Individuum umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Herstellung.
  • Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen einen Feststoff (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder eine Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung zur oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung ein, und sie können die reine Verbindung oder in Kombination mit einem Träger oder anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten. Diese Zusammensetzungen können steril sein müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden.
  • Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann durch ein geeignetes Verfahren, wie beispielsweise intravenöse Infusion, orale Zubereitungen, intraperitoneale und intravenöse Verabreichung, geschehen. Wir bevorzugen, daß Infusionszeiten von bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt 2–12 Stunden, verwendet werden, wobei 2–6 Stunden am meisten bevorzugt sind. Kurze Infusionszeiten, welche erlauben, daß die Behandlung ohne einen Aufenthalt über Nacht im Krankenhaus ausgeführt wird, sind speziell wünschenswert. Jedoch kann Infusion 12 bis 24 Stunden oder, sofern erforderlich, sogar länger dauern. Infusion kann mit geeigneten Intervallen von, sagen wir, 2 bis 4 Wochen ausgeführt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können durch Liposom- oder Nanosphäreneinkapselung in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder durch andere standardmäßige Zuführungsmittel zugeführt werden.
  • Die korrekte Dosierung der Verbindungen wird entsprechend der speziellen Formulierung, der Art der Applikation und dem speziellen Situs, Wirt und Tumor, der behandelt wird, variieren. Andere Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Zustand des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung sollen berücksichtigt werden. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal tolerierten Dosis ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um eine Kombinationstherapie bereitzustellen. Die anderen Arzneimittel können einen Teil der gleichen Zusammensetzung bilden oder als gesonderte Zusammensetzung zur Verabreichung zur gleichen Zeit oder zu einer unterschiedlichen Zeit bereitgestellt werden. Die Identität des anderen Arzneimittels ist nicht besonders begrenzt, und geeignete Kandidaten schließen ein:
    • a) Arzneimittel mit antimitotischen Wirkungen, speziell diejenigen, welche sich auf cytoskeletale Elemente richten, einschließlich Mikrotubulusmodulatoren wie beispielsweise Taxan-Arzneimittel (wie beispielsweise Taxol, Paclitaxel, Taxoter, Docetaxel), Podophylotoxine oder Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin);
    • b) Antimetabolit-Arzneimittel wie beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytarabin, Gemcitabin, Purin-Analoga (wie beispielsweise Pentostatin, Methotrexat);
    • c) Alkylierungsmittel wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Ifosphamid);
    • d) Arzneimittel, welche sich auf DNA richten, wie beispielsweise die Antracyclin-Arzneimittel Adriamycin, Doxorubicin, Pharmorubicin oder Epirubicin;
    • e) Arzneimittel, welche sich auf Topoisomerasen richten, wie beispielsweise Etoposid;
    • f) Hormone und Hormon-Agonisten oder -Antagonisten wie beispielsweise Östrogene, Antiöstrogene (Tamoxifen und verwandte Verbindungen) und Androgene, Flutamid, Leuprorelin, Goserelin, Cyprotron oder Octreotid;
    • g) Arzneimittel, welches sich auf Signalübernagung in Tumorzellen richten, einschließlich Antikörper-Derivate wie beispielsweise Herceptin;
    • h) alkylierende Arzneimittel wie beispielsweise Platin-Arzneimittel (cis-Platin, Carbonplatin, Oxaliplatin, Paraplatin) oder Nitrosoharnstoffe;
    • i) Arzneimittel, die wirksam die Metastase von Tumoren beeinflussen, wie beispielsweise Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren;
    • j) Gentherapie- und Antisense-Mittel;
    • k) Antikörper-Therapeutika;
    • l) andere bioaktive Verbindungen marinen Ursprungs, insbesondere die Didenmine wie beispielsweise Aplidin;
    • m) Steroid-Analoga, insbesondere Dexamethason;
    • n) entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere Dexamethason; und
    • o) antiemetische Arzneimittel, insbesondere Dexamethason.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren der Behandlung und auf die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs.
  • CYTOTOXISCHE AKTIVITÄT
  • Zellkulturen. Zellen wurden in der logarithmischen Phase des Wachstums in Eagle's Minimum Essential Medium, mit Earle's Balanced Salts, mit 2,0 mM L-Glutamin, mit nichtessentiellen Aminosäuren, ohne Natriumbicarbonat (EMEM/neaa); ergänzt mit 10% Fetal Calf Serum (FCS), 10–2 M Natriumbicarbonat und 0,1 g/l Penicillin-G + Streptomycinsulfat, gehalten.
  • Ein einfaches Screeningverfahren wurde ausgeführt, um unter Verwendung einer angepaßten Form des Verfahrens, beschrieben von Bergeron et al. (1984), die Antitumoraktivität dieser Verbindungen zu bestimmen und zu vergleichen. Die angewendeten Tumor-Zell-Linien waren P-388 (Suspensionskultur eines Lymphoid-Neoplasmas von einer DBA/2-Maus), A-549 (Monoschichtkultur eines humanen Lungenkarzinoms), HT-29 (Monoschichtkultur eines humanen Dickdarmkarzinoms) und MEL-28 (Monoschichtkultur eines humanen Melanoms).
  • P-388-Zellen wurden in 16-mm-Vertiefungen mit 1 × 104 Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquots von MEM 5FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um sicherzustellen, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums blieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37°C, 10% CO2 in einer zu 98% feuchten Atmosphäre, wurde eine ungefähre IC50 durch Vergleichen des Wachstums in den Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in den Vertiefungen der Kontrolle bestimmt.
  • A-549, HT-29 und MEL-28 wurden in 16-mm-Vertiefungen mit 2 × 104 Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquots von MEM 10FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um sicherzustellen, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums blieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37°C, 10% CO2 in einer zu 98% feuchten Atmosphäre wurden die Vertiefungen mit 0,1% Kristallviolett angefärbt. Eine ungefähre IC50 wurde durch Vergleichen des Wachstums in den Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in den Vertiefungen der Kontrolle bestimmt.
    • 1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot und Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators (Antineoplastische und antiherpetische Aktivität von Spermidin-Catecholamid-Eisenchelatbildnern). Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121(3), 848–854.
    • 2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. und Alexander Bloch. Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges (Wirkungen von acyclischen Pyrimidinnucleosid-Analoga). J. Med. Chem. 1981, 24 1078–1083.
  • Beispiele von biologischen Aktivitäten der Verbindungen, beschrieben in der vorliegenden Anmeldung, befinden sich in Tabelle IV (IC50 (ng/ml)) auf den folgenden Seiten.
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
    (Verbindung)
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Verfahren A: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (23 für 25), gemeinsam eingedampft mit wasserfreiem Toluol in CH2Cl2 (0,08 M) unter Argon, wurden 1,2 Äquiv. des Anhydrids hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch TLC verfolgt und mit Säure oder Base abgeschreckt, mit CH2Cl2 extrahiert und die organischen Schichten wurden mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00440001
  • Verbindung 2a (unter Verwendung von Ac2O als Anhydrid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,53 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54–3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,5, 168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5, 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C35H40N4O10S: 708,2. Gefunden (M + H+): 709,2.
  • Figure 00440002
  • Verbindung 2b (unter Verwendung von (F3CCO)2O als Anhydrid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,74 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54–4,51 (m, 1H), 4,36–4,32 (m, 2H), 4,25–4,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,99–2,82 (m, 2H), 2,46–2,41 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,9, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C35H37F3N4O10S: 762,2. Gefunden (M + H+): 763,2.
  • Figure 00440003
  • Verbindung 21 (unter Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,79 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,59–4,53 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54–3,44 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,69–2,63 (m, 2H), 2,53–2,48 (m, 2H), 2,38–2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C37H42N4O12S: 766,2. Gefunden (M + H+): 767,3.
  • Figure 00450001
  • Verbindung 25 (aus Verbindung 23 unter Verwendung von 1 Äquiv. von Ac2O als Anhydrid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,59 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,62–4,58 (m, 1H), 4,44 (s 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54–3,52 (m, 1H), 3,44–3,42 (m, 1H), 2,93–2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, 1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0, 118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2, 58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ESI-MS m/z: Ber. für C31H34N4O8S: 580,2. Gefunden (M + H+): 581,3.
  • BEISPIEL 2
  • Verfahren B: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (2p für 2t und 9, und 11 für 13e–f) und 1,5 Äquiv. von Säure, gemeinsam zweimal mit wasserfreiem Toluol in CH2Cl2 (0,05 M) unter Argon eingedampft, wurden 2 Äquiv. von DMAP und 2 Äquiv. von EDC·HCl hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 3 h 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00450002
  • Verbindung 2e (unter Verwendung von CH3(CH2)6CO2H als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,29–1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,31–1,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5, 125,7, 124,5, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C41H52N4O10S: 792,3. Gefunden M + H+: 793,3.
  • Figure 00450003
  • Verbindung 2f (unter Verwendung von CH3(CH2)14CO2H als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56–4,50 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54–3,44 (m, 2H), 2,93–2,92 (bd, 2H), 2,37–2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60–1,56 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C49H68N4O10S: 904,5. Gefunden (M + H+): 905,5.
  • Figure 00460001
  • Verbindung 2g (unter Verwendung von PhCO2H als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,69–7,66 (m, 2H), 7,57–7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36–4,33 (m, 2H), 4,24–4,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49–3,46 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,62–2,55 (m, 1H), 2,28–1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,5, 168,4, 166,4, 149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4, 130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 53,2, 41,9, 41,4, 32,9, 23,9, 20,2, 15,7, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C40H42N4O10S: 770,3. Gefunden M + H+ : 771,3.
  • Figure 00460002
  • Verbindung 2k (unter Verwendung von (+)-Biotin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (bd, 1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64–4,51 (m, 3H), 4,34–4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47–3,39 (m, 2H), 3,19–3,13 (m, 1H), 3,02–2,74 (m, 4H), 2,28–1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,3, 171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1, 28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C43H52N6O11S2: 892,3. Gefunden (M + H+): 894,1.
  • Figure 00470001
  • Verbindung 2t (aus Verbindung 2p unter Verwendung von Ac-L-Alanin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,74 (s, 1H), 6,60–6,56 (m, 1H), 6,26 (bt, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bt, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 4,12–4,05 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,98–2,89 (m, 2H), 2,42–1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7, 57,4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1, 18,4, 17,7, 17,7, 16,2, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C43H54N6O12S: 878,3. Gefunden (M + H+): 879,2.
  • Figure 00470002
  • Verbindung 2w (unter Verwendung von Ac-L-Alanin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,89, 6,77 (2s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2bd, 1H), 5,22–5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60–4,18 (m, 7H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,93–2,91 (bd, 2H), 2,42–1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5, 42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7, 23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C38H45N5O11S: 779,3. Gefunden (M + H+): 780,2.
  • Figure 00480001
  • Verbindung 2y (unter Verwendung von FmSCH2CH(NHAlloc)CO2H als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,77–7,67 (m, 4H), 7,42–7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97–5,88 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,35–5,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61–4,55 (m, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20–4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,40 (m, 1H), 3,21–3,14 (m, 1H), 3,04–2,83 (m, 5H), 2,41–2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C34H57N5O12S2: 1031,3. Gefunden (M+): 1032,2.
  • Figure 00480002
  • Verbindung 7 (unter Verwendung von Boc-L-Valin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bd, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (bd, 1H), 4,63–4,60 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22–4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,41–2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 31,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C43H55N5O12S: 865,4. Gefunden (M + H+): 866,3.
  • Figure 00480003
  • Verbindung 8 (unter Verwendung von Boc-L-Alanin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bp, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56–4,50 (m, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20–4,15 (m, 2H), 3,98–3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,37–2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3, 130,4, 125,6, 124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9, 54,5, 52,1, 49,9, 41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C41H51N5O12S: 837,3. Gefunden (M + H+): 838,4.
  • Figure 00490001
  • Verbindung 9 (unter Verwendung von Boc-L-Alanin als Säure): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,76 (s, 1H), 6,66 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bp, 1H), 4,66–4,63 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19–4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,92–2,89 (m, 2H), 2,44–2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,1, 170,2, 169,7, 168,5, 149,7, 148,7, 145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C46H60N6O13S: 936,4. Gefunden (M+): 937,2.
  • Figure 00490002
  • Verbindung 13e (unter Verwendung von 5 Äquiv. von CH3(CH2)6CO2H als Säure, 7 Äquiv. von DMAP und 7 Äquiv. von EDC·HCl): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,42–3,39 (m, 1H), 2,89–2,87 (m, 2H), 2,32–1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60–1,55 (m, 2H), 1,32–1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,5, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0,9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C41H51N3O11S: 793,3. Gefunden (M + H+): 794,9.
  • Figure 00500001
  • Verbindung 13f (unter Verwendung von 4 Äquiv. von CH3(CH2)14CO2H als Säure, 6 Äquiv. von DMAP und 6 Äquiv. von EDC·HCl): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,41 (m, 1H), 2,89–2,87 (m, 2H), 2,37–1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63–1,58 (m, 2H), 1,35–1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 31,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7, 23,9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1, 9,6.
  • BEISPIEL 3
  • Verfahren C: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1, zweimal gemeinsam mit wasserfreiem Toluol in CH2Cl2 (0,05 M) unter Argon eingedampft, wurden 1,05 Äquiv. von Phthalsäureanhydrid hinzugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 2,5 Äquiv. von Et3N und 1,5 Äquiv. von ClCO2Et wurden hinzugegeben. 5 min später wurde die Reaktion bis RT erwärmt und für 7 h gerührt. Dann wurde sie mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 gewaschen und die organische Schicht mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (Hex/EtOAc, 3:2) ergibt 2d in 85% Ausbeute.
  • Figure 00500002
  • Verbindung 2j: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,91–7,70 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64–4,62 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41–3,40 (m, 1H), 2,85–2,83 (m, 2H), 2,36–2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C41H40N4O11S: 796,2. Gefunden (M + H+): 797,2.
  • BEISPIEL 4
  • Verfahren D: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 in CH3CN/CH2Cl2 3:1 (0,025 M) unter Argon wurden 1 Äquiv. von Formalinlösung (37%) und 1 Äquiv. von NaBH3CN hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Dann wurden 2 Äquiv. von Essigsäure hinzugegeben, die Lösung, welche zu orangegelb umgeschlagen war, wurde für 1 h 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit NaHCO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reine Verbindung.
  • Figure 00510001
  • Verbindung 2m: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15–4,13 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,54–3,41 (m, 3H), 2,92–2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17–2,07 (bp, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,86 (dd, 2H); ESI-MS m/z: Ber. für C35H42N4O9S: 694,3. Gefunden (M + H+): 695,3.
  • BEISPIEL 5
  • Verfahren E: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (3p für 3q-r, 3s für 3u, 3v für 3x, 11 für 13c, 13h, 13ll und 24 für 26) in CH2Cl2 (0,08 M) unter Argon bei RT wurden 1,1 Äquiv. von Pyridin hinzugegeben. Dann wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 1,1 Äquiv. des Säurechlorids wurden hinzugegeben. 5 min später wurde die Reaktion bis RT erwärmt und für 45 min gerührt. Dann wurde sie mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen und die organische Schicht mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00510002
  • Verbindung 2c (unter Verwendung von Butyrylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,34–1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,71–1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2, 32,7, 23,7, 20,2, 18,8, 16,1, 13,7, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C37H44N4O10S: 736,3. Gefunden (M + H+): 737,2.
  • Figure 00520001
  • Verbindung 2d (unter Verwendung von Isovalerylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,30–1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl1): δ 171,3, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C38H46N4O10S: 750,3. Gefunden (M + H+): 751,3.
  • Figure 00520002
  • Verbindung 2h (unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,61 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,44–7,37 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22–4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,44 (m, 2H), 2,97–2,95 (m, 2H), 2,51–2,45 (m, 1H), 2,27–2,03 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4, 134,7, 131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 59,2, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C42H44N4O10S: 796,3. Gefunden (M + H+): 797,2.
  • Figure 00520003
  • Verbindung 2i (unter Verwendung von trans-3-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,82–7,51 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73–4,69 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23–4,18 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48–3,44 (m, 2H), 2,96 (bd, 2H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,27–2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 135,5, 134,6, 131,6, 131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C43H43N4F3O10S: 864,3. Gefunden (M + H+): 865,0.
  • Figure 00530001
  • Verbindung 3q (aus Verbindung 3p unter Verwendung von Acetylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21–4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45–3,42 (m, 2H), 2,91–2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29–1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6, 51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8, 23,3, 20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C38H45N5O10S:
  • Figure 00530002
  • Verbindung 3r (aus Verbindung 3p unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, 1H), 7,50–7,46 (m, 2H), 7,37–7,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,70–4,67 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30–4,24 (m, 3H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (bd, 2H), 2,92–2,89 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,2, 170,1, 169,4, 168,5, 165,3, 148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7, 128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C45H49N5O10S: 851,3. Gefunden (M + H+): 852,3.
  • Figure 00540001
  • Verbindung 3u (aus Verbindung 3s unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,63 (d, 1H), 7,50–7,47 (m, 2H), 7,38–7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68–4,60 (m, 2H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21–4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45–3,43 (m, 2H), 2,91–2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127,8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6, 51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C48H54N6O11S: 922,4. Gefunden (M + H+): 923,1.
  • Figure 00540002
  • Verbindung 3x (aus Verbindung 3v unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, 1H), 7,49–7,46 (m, 2H), 7,37–7,34 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,64–4,59 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36–4,8 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,22–4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45–3,43 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28–2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H);); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,4, 170,1, 168,6, 164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8, 120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7, 48,7, 41,9, 41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C43H45N5O10S: 823,3. Gefunden (M + H+): 824,3.
  • Figure 00540003
  • Verbindung 13c (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 20 Äquiv. von Butyrylchlorid und 30 Äquiv. von Pyr): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (bt, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,42 (m, 1H), 2,88 (bd, 2H), 2,30–2,16 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02–1,96 (m, 1H), 1,68–1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,5, 168,8, 167,3, 149,1, 148,4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3, 102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0, 59,4, 58,8, 57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. ESI-MS m/z: Ber. für C37H43N3O11S: 737,3. Gefunden (M + Na+): 760,2.
  • Figure 00550001
  • Verbindung 13h (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 5 Äquiv. von Cinnamoylchlorid, 7,5 Äquiv. von Pyr und CH3CN als Hilfslösungsmittel): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 1H), 7,56–7,53 (m, 2H), 7,43–7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22–5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43–3,39 (m, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,47–2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07–2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9, 128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3, 58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C42H43N3O11S: 797,3. Gefunden (M + H+): 798,8.
  • Figure 00550002
  • Verbindung 13ll (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 5 Äquiv. von Methansulfonylchlorid und 5 Äquiv. von Et3N als Base): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16–4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44–3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96–2,81 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C34H39N3O12S2: 745,2. Gefunden (M + H+): 746,2.
  • Figure 00560001
  • Verbindung 26 (aus Verbindung 24 unter Verwendung von 1,05 Äquiv. von Acetylchlorid und ohne Base): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (bp, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58–4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,43–3,42 (m, 2H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,27–2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1, 113,5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C32H34N4O9S: 650,2. Gefunden (M + H+): 651,3.
  • BEISPIEL 6
  • Verfahren F: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 in DMF (0,03 M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,9 Äquiv. von Cs2CO3 und 0,9 Äquiv. von BnBr hinzugegeben. Nach 2 h 30 min wurde die Reaktion mit 1 μl AcOH abgeschreckt, mit Hex/EtOAc (1:3) verdünnt, mit H2O gewaschen und mit Hex/EtOAc (1:3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reine Verbindung 2n.
  • Figure 00560002
  • Verbindung 2n: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,32–7,20 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,51 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25–4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 3,38–3,20 (m, 1H), 3,19–2,84 (m, 2H), 2,36–1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6, 140,9, 140,4, 139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9, 99,1, 61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4, 33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C40H40N4O9S: 756,3. Gefunden (M + Na+): 779,2.
  • BEISPIEL 7
  • Verfahren G: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 2a–n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, 13a–c, 13e–f 13h, 13ll, 14a* oder 7–9 in CH3CN/CH2Cl2 5:4 (0,026 M) unter Argon wurden 6 Äquiv. von NaI und 6 Äquiv. von frisch destilliertem TMSCl hinzugegeben. Nach 20 min wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Na2S2O4 abgeschreckt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit Na2S2O4 (× 3) oder mit NaCl gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 3a–n, 3p, 3s–t, 3v–w, 3y–z, 15, 16*, 17a–c, 17e–f, 17h, 17ll, 18a*.
  • Figure 00570001
  • Verbindung 3a (aus 2a): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,52 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,27–4,25 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44–3,43 (m, 2H), 2,92–2,90 (m, 2H), 2,36–2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); 13C-NMR(75 MHz, CDCl3): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 32,4, 23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C33H36N4O9S: 664,2. Gefunden (M + H+): 665,2.
  • Figure 00570002
  • Verbindung 3b (aus 2b): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,52 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54–4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26–4,18 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46–3,42 (m, 2H), 2,97–2,80 (m, 2H), 2,44–2,38 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2, 140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1, 59,5, 58,9, 54,6, 54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C33H33F3N4O9S: 718,2. Gefunden (M + H+): 719,2.
  • Figure 00570003
  • Verbindung 3c (aus 2c): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,24 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44–3,41 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,31–1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67–1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4, 38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C35N40N4O9S: 692,2. Gefunden (M + H+): 693,9.
  • Figure 00580001
  • Verbindung 3d (aus 2d): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,66–4,60 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,23 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,33–1,90 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1, 140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54,6, 51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C36H42N4O9S: 706,3. Gefunden (M + Na+): 729,2.
  • Figure 00580002
  • Verbindung 3e (aus 2e): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,24 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,32–1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62–1,41 (m, 2H), 1,390–1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,0, 170,6, 168,4, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0, 61,4, 60,3, 59,4, 58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C39H48N4O9S: 748,3. Gefunden (M + H+): 749,3.
  • Figure 00580003
  • Verbindung 3f (aus 2f): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,55 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56–4,50 (bp, 1H), 4,28–4,24 (m, 2H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 2,92–2,90 (bd, 2H), 2,35–1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62–1,58 (m, 2H), 1,38–1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C47H64N4O9S: 860,4. Gefunden (M + H+): 861,5.
  • Figure 00590001
  • Verbindung 3g (aus 2g): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,69–7,66 (m, 2H), 7,57–7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78–4,74 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26–4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47–3,45 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,60–2,53 (m, 1H), 2,28–1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,7, 170,5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0, 113,7, 113,4, 102,0, 61,5, 60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C38H38N4O9S: 726,2. Gefunden (M + H+): 727,2.
  • Figure 00590002
  • Verbindung 3h (aus 2h): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, 1H), 7,54–7,51 (m, 2H), 7,44–7,38 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,95–2,93 (m, 2H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,29–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8, 129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C40H40N4O9S: 752,2. Gefunden (M + Na+): 775,8.
  • Figure 00590003
  • Verbindung 3i (aus 2i): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,66–7,51 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,72 (ddd, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,22–4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46–3,44 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,47–2,40 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,3, 163,9, 148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C41H39N4F3O9S: 820,2. Gefunden (M + H+): 821,3.
  • Figure 00600001
  • Verbindung 3j (aus 2j): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,77–7,68 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,61–4,55 (m, 2H), 4,33–4,21 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,47–3,31 (m, 2H), 2,93–2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33–2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C39H36N4O10S: 752,2. Gefunden (M + H+): 753,2.
  • Figure 00600002
  • Verbindung 6: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,95 (dd, 1H), 7,66–7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83–4,81 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,30–4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,45–3,40 (m, 2H), 2,94–2,85 (m, 2H), 2,29–2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); ESI-MS m/z: Ber. für C40H40N4O11S: 784,2. Gefunden (M + H+): 785,1.
  • Figure 00600003
  • Verbindung 3k (aus 2k): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (bd, 1H), 5,29 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,55–4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34–4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43–3,39 (m, 2H), 3,09–3,05 (m, 1H), 2,96–2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34–1,94 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81–1,25 (m, 6H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1, 140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C41H48N6O10S2: 849,0. Gefunden (M + H+): 850,0.
  • Figure 00610001
  • Verbindung 31 (aus 21): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (bp, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60–4,55 (m, 2H), 4,27–4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,47–3,39 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,68–2,61 (m, 2H), 2,58–2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2, 29,6, 29,1, 28,3, 23,7, 20,5, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C35H38N4O11S: 722,2. Gefunden (M + H+): 723,2.
  • Figure 00610002
  • Verbindung 3m (aus 2m): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,27–4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65–3,38 (m, 3H), 2,96–2,79 (m, 2H), 2,44–2,02 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88–1,82 (m, 1H); ESI-MS m/z: Ber. für C33H38N4O4S: 650,2. Gefunden (M + H+): 651,3.
  • Figure 00610003
  • Verbindung 3n (aus 2n): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,31–7,21 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,24–4,22 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42–3,41 (m, 2H), 3,19–3,18 (m, 1H), 3,03–2,83 (m, 2H), 2,34–2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05–2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0, 140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C38H40N4O8S: 712,3. Gefunden (M + H+): 713,3.
  • Figure 00620001
  • Verbindung 3p (aus 7): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,73 (bp. 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49–3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,47–1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. C36H43N5O9S: 721,3. Gefunden (M + H+): 722,2.
  • Figure 00620002
  • Verbindung 3s (aus 9 unter Verwendung von 9 Äquiv. von TMSCl und NaI. Die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung und Na2CO3 abgeschreckt): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68–4,64 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52–3,43 (m, 3H), 2,91–2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29–2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C39H48N6O10S: 792,3. Gefunden (M + H+): 793,3.
  • Figure 00620003
  • Verbindung 3t (aus 2t): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,59 (bd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,28–6,22 (m, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60, 5,58 (2d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,66–4,62 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,50– 4,43 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20–4,12 (m, 2H), 4,09–4,04 (m, 1H), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,90–2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28–1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,6, 129,8, 120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2, 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C41H50N6O11S: 834,3. Gefunden (M + H+): 835,3.
  • Figure 00630001
  • Verbindung 3v (aus 8; die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung und Na2CO3 abgeschreckt): 1H–NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,70 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,58–4,53 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45–3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,38–2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175,0, 170,3, 168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C34H39N5O9S: 693,2. Gefunden (M + H+): 694,3.
  • Figure 00630002
  • Verbindung 3w (aus 2w; die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung abgeschreckt): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2bd, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60–4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,45–3,40 (m, 2H), 2,92–2,85 (bd, 2H), 2,46–1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3, 59,1, 58,7, 54,8, 54,6, 51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C36H41N5O10S: 735,3. Gefunden (M + H+): 736,2.
  • Figure 00640001
  • Verbindung 3y (aus 2y): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,77–7,68 (m, 4H), 7,42–7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96–5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,38–5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60–4,55 (m, 4H), 4,33–4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 3,19–3,13 (m, 1H), 3,05–2,83 (m, 5H), 2,38–2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C52H53N5O11S2: 987,3. Gefunden (M + H+): 988,1.
  • Figure 00640002
  • Verbindung 3z wurde in der Umsetzung von 2y ebenfalls erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42–7,30 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59–4,54 (m, 2H), 4,30 (bs, 1H), 4,25–4,23 (dd, 1H), 4,19–4,09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68–3,43 (m, 2H), 3,33 (dd, 1H), 3,14–2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35–2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C48H49N5O9S2: 903,3. Gefunden (M + H+): 904,2.
  • Figure 00640003
  • Verbindung 15 (aus 11): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,54 (bp, 1H), 4,26–4,23 (m, 2H), 4,20–4,14 (m, 2H), 4,02–3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42–3,39 (m, 2H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,31–2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C31H33N3O9S: 623,2. Gefunden
  • Figure 00650001
  • Verbindung 16* (aus 12*): 1H-NMR (300 MHz, 45°C, CDCl3): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,24–4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57–3,55 (m, 2H), 3,40–3,37 (m, 1H), 2,98–2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51–2,47 (bm, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: Ber. für C31H33N3O9S: 623,2. Gefunden (M + H+): 624,3.
  • Figure 00650002
  • Verbindung 17a (aus 13a): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,50 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,41 (m, 2H), 2,88–2,86 (m, 2H), 2,31–1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7, 54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C33H35N3O10S: 665,2. Gefunden (M + H+): 666,1.
  • Figure 00650003
  • Verbindung 17b (aus 13b): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19–4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46–3,40 (m, 2H), 2,93–2,75 (m, 2H), 2,44–2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2 (CF3?), 130,6, 129,5, 125,1 (CF3?), 121,6, 120,5 (CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3(CF3?), 102,1, 74,8, 61,4, 60,6, 60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C33H32F3N3O10S: 719,2. Gefunden (M + H+): 720,2.
  • Figure 00660001
  • Verbindung 17c (aus 13c): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45–3,41 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,31–1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67–1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C33H39N3O10S: 693,2. Gefunden (M + H+): 694,2.
  • Figure 00660002
  • Verbindung 17e (aus 13e): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61–1,57 (m, 2H), 1,31–1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C39H47N3O10S: 749,3. Gefunden (M + H+): 750,9.
  • Figure 00660003
  • Verbindung 17f (aus 13f): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,37–1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62–1,55 (m, 2H), 1,35–1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C47H63N3O10S: 861,4. Gefunden (M + H+): 862,3.
  • Figure 00670001
  • Verbindung 17h (aus 13h): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 2H), 7,43–7,40 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (bt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42–3,39 (m, 1H), 2,92–2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9, 128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6, 31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C40H39N3O10S: 753,2. Gefunden (M + H+): 754,7.
  • Figure 00670002
  • Verbindung 17ll (aus 13ll): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94–4,90 (m, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17–4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94–2,78 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,8, 166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4, 140,8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Ber. für C32H35N3O11S2: 701,2. Gefunden (M + Na+): 724,6.
  • Figure 00670003
  • Verbindung 18a* (aus 14a*): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50–4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41–3,38 (m, 1H), 2,96–2,87 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,33–1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C33H35N3O10S: 665,2. Gefunden (M + H+): 666,7.
  • BEISPIEL 8
  • Verfahren H: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 5 in CH3CN (0,05 M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden das Amin und 3 Äquiv. von AcOH hinzugegeben. Nach 40 min wurden 1,5 Äquiv. von NaBH3CN hinzugegeben und die Lösung wurde für 40 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit NaHCO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00680001
  • Verbindung 3o (unter Verwendung von Propylamin): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,51 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,24–4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41–3,40 (m, 2H), 3,17–3,16 (m, 1H), 3,00–2,82 (m, 2H), 2,46–1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44–1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8, 140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2, 41,5, 32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C34H40N4O8S: 664,3. Gefunden (M + H+): 665,3.
  • BEISPIEL 9
  • Verfahren L Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 3b–i, 3k–l, 3q, 3s, 3u–v, 3x–y oder 15 in CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) wurden 30 Äquiv. von AgNO3 hinzugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit einem Gemisch 1:1 der gesättigten Lösungen von Kochsalzlösung und NaHCO3 abgeschreckt, für 10 min gerührt und verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 4b–i, 4k–l, 4q, 4s, 4u–v, 4x–y oder 19.
  • Figure 00680002
  • Verbindung 4b: tR = 48,2 min [HPLC, Symmetrie 300 C18, 5 μm, 250 × 4,6 mm, λ = 285 nm, Fluß = 1,2 ml/min, Temp. = 40°C, Grad.: CH3CNaq·-NH4OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%–60% (90')]; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,53 (s, 1H), 6,49 (bd, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52–4,46 (m, 3H), 4,16–4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 2,83–2,80 (m, 2H), 2,45–2,40 (m, 1H), 2,29–2,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9, 114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6, 20,5, 15,6, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C32H34F3N3O10S: 709,2. Gefunden (M – H2O + H+): 692,2.
  • Figure 00690001
  • Verbindung 4c: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61–4,57 (m, 1H), 4,50–4,42 (m, 2H), 4,15–4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,23–3,15 (m, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,32–1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65–1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,8, 170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C34H41N3O10S: 683,2. Gefunden (M – H2O + H+): 666,3.
  • Figure 00690002
  • Verbindung 4d: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,48–4,42 (m, 2H), 4,17–4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53–3,48 (m, 1H), 3,27–3,20 (m, 1H), 2,90–2,75 (m, 2H), 2,34–1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C35H43N3O10S: 697,3. Gefunden (M – H2O + H+): 680,0.
  • Figure 00690003
  • Verbindung 4e: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61–4,55 (m, 1H), 4,50–4,42 (m, 2H), 4,17–4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,26–3,19 (m, 1H), 2,86–2,79 (m, 2H), 2,32–1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65–1,58 (m, 2H), 1,37–1,22 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C38H49N3O10S: 739,3. Gefunden (M – H2O + H+): 722,3.
  • Figure 00700001
  • Verbindung 4f: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57–5,53 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,47–4,43 (m, 2H), 4,18–4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50–3,46 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 2,88–2,82 (m, 1H), 2,32–1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40–1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C46H65N3O10S: 851,4. Gefunden (M – H2O + H+): 834,5.
  • Figure 00700002
  • Verbindung 4g: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,70–7,67 (m, 2H), 7,56–7,45 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 (dt, 1H), 4,52–4,45 (m, 2H), 4,16–4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H), 3,27–3,22 (m, 1H), 2,90–2,85 (m, 2H), 2,62–2,56 (m, 1H), 2,28–1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 168,5, 166,4, 147,6, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6, 101,8, 81,5, 61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1, 41,3, 32,7, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C37H39N3O10S: 717,2. Gefunden (M – H2O + H+): 699,9.
  • Figure 00700003
  • Verbindung 4h: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,44–7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,49–4,43 (m, 2H), 4,16–4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,26–3,20 (m, 1H), 2,89–2,86 (m, 2H), 2,52–2,47 (m, 1H), 2,29–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8, 131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C39H41N3O10S: 743,2. Gefunden (M – H2O + H+): 726,3.
  • Figure 00710001
  • Verbindung 4i: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,65–7,51 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71–4,67 (m; 1H), 4,49–4,47 (m, 2H), 4,16–4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,23–3,20 (m, 1H), 2,88–2,86 (m, 2H), 2,47–2,33 (m, 1H), 2,30–2,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C40H40N3F3O10S: 811,2. Gefunden (M – H2O + H+): 794,2.
  • Figure 00710002
  • Verbindung 4k: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,32 (bp, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68–4,63 (m, 1H), 4,55–4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (bp, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53–3,45 (m, 1H), 3,22–3,13 (m, 1H), 3,10–3,02 (m, 1H), 2,94–2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34–1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 2,01 (bs, 3H), 1,75–1,22 (m, 6H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 131,8, 128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C40H49N5O11S2: 840,0. Gefunden (M – H2O+): 822,3.
  • Figure 00710003
  • Verbindung 41: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82–5,72 (bm, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57–4,45 (m, 3H), 4,22–4,15 (bp, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59–3,49 (bp, 1H), 3,30–3,23 (bp, 1H), 2,91–2,83 (m, 2H), 2,68–2,45 (m, 4H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C34H39N3O12S: 713,2. Gefunden (M – H2O + H+): 696,2.
  • Figure 00720001
  • Verbindung 4q: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,55 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,67–4,62 (m, 1H), 4,50–4,45 (m, 2H), 4,14–4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51–3,47 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29–1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C37H46N4O11S: 754,3. Gefunden (M – H2O + H+): 737,3.
  • Figure 00720002
  • Verbindung 4s: ESI-MS m/z: Ber. für C38H49N5O11S: 783,3. Gefunden (M+): 766,3.
  • Figure 00720003
  • Verbindung 4u: ESI-MS m/z: Ber. für C47H55N5O12S: 914,0. Gefunden (M – H2O + H+): 897,0.
  • Figure 00720004
  • Verbindung 4v: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,70 (bp, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55–4,48 (m, 3H), 4,15–4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52–3,49 (m, 1H), 3,32–3,21 (m, 2H), 2,85–2,80 (m, 2H), 2,31–2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C33H40N4O10S: 684,2. Gefunden (M – H2O + H+): 667,2.
  • Figure 00730001
  • Verbindung 4x: ESI-MS m/z: Ber. für C42H46N4O11S: 814,9. Gefunden (M – H2O + H+): 797,9.
  • Figure 00730002
  • Verbindung 4y: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,77–7,67 (m, 4H), 7,42–7,28 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,18–6,06 (bp, 1H), 6,02 (dd, 2H), 6,03–5,86 (m, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,35–5,20 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,60–4,55 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,20–4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,21–3,15 (m, 2H), 3,06–2,70 (m, 6H), 2,38–2,11 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5, 131,4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C51H54N4O12S2: 978,3. Gefunden (M – H2O + H+): 961,3.
  • Figure 00730003
  • Verbindung 19: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,58 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47–4,43 (m, 2H), 4,15–4,11 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,01–3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49–3,45 (m, 1H), 3,21–3,17 (m, 1H), 2,88–2,83 (m, 2H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C30H34N2O10S: 614,2. Gefunden (M – H2O + H+): 597,1.
  • BEISPIEL 10
  • Verfahren J: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 3a, 3n–p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e–f, 17h, 17ll oder 18a* in THF/H2O 4:1 (0,03 M) wurden 5 Äquiv. von CuBr hinzugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigten Lösungen von NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 4a, 4n–p, 4r, 4t, 21a, 21c, 21e–f, 21h, 21ll oder 22a*.
  • Figure 00740001
  • Verbindung 4a: tR = 24,6 min [HPLC, Symmetrie 300 C18, 5 μm, 250 × 4,6 mm, λ = 285 nm, Fluß = 1,2 ml/min, Temp. = 40°C, Grad.: CH3CNaq·-NH4OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%–60% (90')]; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,57 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (bs, 1H), 5,60 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46–4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,23–3,20 (m, 1H), 2,91–2,76 (m, 2H), 2,31–2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,4, 168,8, 168,5, 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C32H37N3O10S: 655,2. Gefunden (M – H2O + H+): 638,1.
  • Figure 00740002
  • Verbindung 4n: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,29–7,21 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,44 (bp, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48–3,47 (m, 1H), 3,21–3,17 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,84–2,75 (m, 1H), 2,35–2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07–2,01 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8, 140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9, 117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C37H41N3O9S: 703,3. Gefunden (M – H2O + H+): 686,7.
  • Figure 00740003
  • Verbindung 4o: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,53 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,44–4,49 (m, 2H), 4,13 (bd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,22–3,16 (m, 2H), 2,96–2,75 (m, 2H), 2,51–2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42–1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C33H41N3O9S: 655,3. Gefunden (M – H2O +H+): 638,3.
  • Figure 00750001
  • Verbindung 4p: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,67 (bp. 1H), 6,52 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63–4,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,45 (bp, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52–3,9 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,32–2,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C35H44N4O10S: 712,3. Gefunden (M – H2O + H+): 695,2.
  • Figure 00750002
  • Verbindung 4r: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, 1H), 7,49–7,46 (m, 2H), 7,36–7,34 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70–4,65 (m, 1H), 4,50–4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,25–3,22 (m, 1H), 2,85–2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28–2,14 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C44H50N4O11S: 842,9. Gefunden (M – H2O + H+): 825,3.
  • Figure 00750003
  • Verbindung 4t: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,54 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,21–6,16 (m, 1H), 6,07–5,96 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,81, 4,78 (2s, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,53–4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65–3,45 (m, 1H), 3,33–3,22 (m, 1H), 2,90–2,66 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28–1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08–1,03 (m, 3H), 0,96–0,93 (m, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9, 145,7, 143,1, 141,0, 140,8, 131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4, 61,6, 60,4, 60,3, 57,7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9, 48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C40H51N5O12S: 825,3. Gefunden (M – H2O + H+): 808,3.
  • Figure 00760001
  • Verbindung 21a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,52 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48–4,45 (m, 2H), 4,15–4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–3,47 (m, 1H), 3,22–3,17 (m, 1H), 2,82–2,79 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C32H36N2O11S: 656,2. Gefunden (M – H2O + H+): 639,2.
  • Figure 00760002
  • Verbindung 21c: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50–4,48 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51–3,49 (bd, 1H), 3,21–3,12 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,31–2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66–1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C34H40N2O11S: 684,2. Gefunden (M – H2O + H+): 667,2.
  • Figure 00760003
  • Verbindung 21e: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47–4,46 (m, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–3,49 (m, 1H), 3,21–3,19 (m, 1H), 2,81–2,78 (m, 2H), 2,30–2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62–1,54 (m, 2H), 1,32–1,25 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5, 142,8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C38H48N2O11S: 740,3. Gefunden (M – H2O + H+): 723,2.
  • Figure 00770001
  • Verbindung 21f: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,50 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,50–4,48 (m, 2H), 4,16–4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,22–3,19 (m, 1H), 2,82–2,77 (m, 2H), 2,37–2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65–1,59 (m, 2H), 1,40–1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C46H64N2O10S: 852,4. Gefunden (M – H2O + H+): 835,4.
  • Figure 00770002
  • Verbindung 21h: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 2H), 7,42–7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,19–5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50–4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22–3,19 (m, 1H), 2,89–2,76 (m, 2H), 2,45–2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,6, 166,9, 165,7, 147,1, 145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9, 41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C39H40N2O11S: 744,2. Gefunden (M – H2O + H+): 727,2.
  • Figure 00770003
  • Verbindung 21ll: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53–4,42 (m, 2H), 4,15–4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,24–3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83–2,78 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C31H36N2O12S2: 692,2. Gefunden (M – H2O + H+): 675,2.
  • Figure 00780001
  • Verbindung 22a*: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (bp, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48–4,38 (m, 4H), 4,12–4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61–3,59 (m, 1H), 3,22–3,18 (m, 1H), 2,89–2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33–1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C32H36N2O11S: 656,2. Gefunden (M – H2O + H+): 639,2.
  • BEISPIEL 11
  • Verfahren K: Eine Lösung von 7 in CH2Cl2/H2O/TFA 2:1:4 (0,013 M) wurde für 15 min bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktion mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 und Na2CO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH) ergibt reines 2p.
  • Figure 00780002
  • Verbindung 2p: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,93 (bp. 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66–4,63 (m, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49–3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,28–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C38H47N5O10S: 765,3. Gefunden (M + H+): 766,3.
  • BEISPIEL 12
  • Verfahren L: Zu einer Lösung von 10 in CH3CN (0,03 M) wurden 2 Äquiv. von NaCNBH3 und 4 Äquiv. von AcOH hinzugegeben. Nach 4 h wurde die Reaktion mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (Hex/BtOAc 2:1) ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00780003
  • Verbindung 11: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,77 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (bdd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55–3,39 (m, 2H), 2,94–2,91 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3, 124,8, 124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C33H37N3O10S: 667,3. Gefunden (M + H+): 668,2.
  • Figure 00790001
  • Verbindung 12*: 1H-NMR (300 MHz, 45°C, CDCl3): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,33 (bd, 1H), 4,27–4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60–3,55 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42–3,39 (m, 1H), 3,00–2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H) ; ESI-MS m/z: Ber. für C33H37N3O10S: 667,3. Gefunden (M + H+): 668,2.
  • Beispiel 13
  • Verfahren M: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 11 für 13a–b oder 12* für 14a* in CH2Cl2 (0,1 M) unter Argon wurden 30 Äquiv. von Pyr hinzugegeben. Dann wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 20 Äquiv. des Anhydrids und 5 Äquiv. von DMAP wurden hinzugegeben. Nach 5 min wurde die Reaktion bis Raumtemperatur erwärmt und für 24 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde sie mit NaCl abgeschreckt, mit CH2Cl2 extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
  • Figure 00790002
  • Verbindung 13a (unter Verwendung von Ac2O): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46–3,39 (m, 2H), 2,90–2,87 (m, 2H), 2,30–1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169,7, 167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141,2, 140,6, 130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6, 61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C35H39N3O11S: 709,6. Gefunden (M + H+): 710,2.
  • Figure 00800001
  • Verbindung 13b (unter Verwendung von (F3CCO)2O): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,34–4,32 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,44–3,41 (m, 1H), 2,94–2,77 (m, 2H), 2,47–2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,7, 164,9, 148,7, 148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C35H36F3N3O11S: 763,2. Gefunden (M + H+): 764,2.
  • Figure 00800002
  • Verbindung 14a* (unter Verwendung von Ac2O): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65–4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 3,57–3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43–3,40 (m, 1H), 2,97–2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33–1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C35H39N3O11S: 709,6. Gefunden (M + H+): 710,7.
  • VERBINDUNGEN 23 UND 24:
    Figure 00800003
  • Verbindung 23: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51–3,50 (m, 1H), 3,40–3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,91–2,89 (m, 2H), 2,38–2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; ESI-MS m/z: Ber. für C29H32N4O7S: 580,2. Gefunden (M + H+): 581,3.
  • Figure 00810001
  • Verbindung 24: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (bp, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21–4,14 (m, 3H), 3,39–3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93–2,78 (m, 2H), 2,31–2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (bs, 3H), 2,14 (s, 6H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173,6, 168,9, 145,6, 145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6, 113,3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C30H32N4O8S: 608,2. Gefunden (M + H+): 609,3.
  • BEISPIEL 14 Verbindung Int-14
    Figure 00810002
  • Zu einer Lösung von Int-2 (21,53 g, 39,17 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde tert-Butoxycarbonylanhydrid (7,7 g, 35,25 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 7 h bei 23°C gerührt. Dann wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Hexan:Ethylacetat 6:4) gereinigt, wobei sich Int-14 (20,6 g, 81%) als gelber Feststoff ergab.
    Rf: 0,52 (Ethylacetat:CHCl3 5:2).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,49 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18–3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80–1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
    ESI-MS m/z: Ber. für C34H43N5O8: 649,7. Gefunden (M + H)+ : 650,3.
  • BEISPIEL 15 Verbindung Int-15
    Figure 00820001
    (Kat.)
  • Zu einer gerührten Lösung von Int-14 (20,6 g, 31,75 mmol) in CH3CN (159 ml) wurden Diisopropylethylamin (82,96 ml, 476,2 mmol), Methoxymethylenbromid (25,9 ml, 317,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (155 mg, 1,27 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit wässeriger 0,1 N HCl (750 ml) (pH = 5) abgeschreckt und mit CH2Cl2 (2 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Gradient Hexan:Ethylacetat 4:1 bis Hexan:Ethylacetat 3:2) gereinigt, wobei sich Int-15 (17,6 g, 83%) als gelber Feststoff ergab.
    Rf: 0,38 (Hexan:Ethylacetat 3:7).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39–3,37 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73–1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
    ESI-MS m/z: Ber. für C36H47N5O9: 693,8. Gefunden (M + H)+: 694,3.
  • BEISPIEL 16 Verbindung Int-16
    Figure 00820002
  • In einen Kolben, enthaltend Int-15 (8 g, 1,5 mmol) in Methanol (1,61), wurde eine wässerige Lösung von 1 M Natriumhydroxid (3,2 l) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wurde für 2 h bei dieser Temperatur gerührt und dann mit 6 M HCl auf pH = 5 abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 11) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Gradient CHCl3 bis CHCl3:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei Int-16 (5,3 mg, 68%) geliefert wurde.
    Rf: 0,48 (CH3CN:H2O 7:3, RP-C18)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7 Hz 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80–3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41–3,39 (m, 1H), 3,22–3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30–2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45–1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J = 6,6 Hz 3H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.
    ESI-MS m/z: Ber. für C35H45N5O9: 679,7. Gefunden (M + H)+: 680,3.
  • BEISPIEL 17 Verbindung Int-17
    Figure 00830001
  • Zu einer entgasten Lösung von Verbindung Int-16 (1,8 g, 2,64 mmol) in DMF (221 ml) wurde 10% Pd/C (360 mg) hinzugegeben und unter H2 (atmosphärischer Druck) für 45 min gerührt. Die Reaktion wurde unter Argon durch Celite in einen Kolben, enthaltend wasserfreies Cs2CO3 (2,58 g, 7,92 mmol), filtriert. Dann wurde Bromchlormethan (3,40 ml 52,8 mmol) hinzugegeben und das Röhrchen wurde verschlossen und bei 100°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt und getrocknet (Natriumsulfat), wobei Int-17 als braunes Öl geliefert wurde, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Rf: 0,36 (Hexan:Ethylacetat 1:5, SiO2).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31–5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64–2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01–1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 592, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
    ESI-MS m/z: Ber. für C36H47N5O9: 693,34. Gefunden (M + H)+: 694,3.
  • BEISPIEL 18 Verbindung Int-18
    Figure 00840001
  • In einen Kolben, enthaltend ein Lösung von Int-17 (1,83 g, 2,65 mmol) in DMF (13 ml), wurden bei 0°C Cs2CO3 (2,6 g, 7,97 mmol) und Allylbromid (1,15 ml, 13,28 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt (Natriumsulfat). Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, CHCl3:Ethylacetat 1:4) gereinigt, wobei Int-18 (1,08 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,36 (CHCl3:Ethylacetat 1:3).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,70 (s, 1H), 6,27–6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J1 = 1,01 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25–4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14–4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56–3,35 (m, 2H), 3,26–3,20 (m, 2H), 3,05–2,96 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.
    ESI-MS m/z: Ber. für C39H51N5O9: 733,4. Gefunden (M + H)+: 734,4.
  • BEISPIEL 19 Verbindung Int-19
    Figure 00850001
    (HCl/Dioxane)
  • Zu einer Lösung von Int-18 (0,1 g, 0,137 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde 4,2 M HCl/Dioxan (1,46 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 1,2 h bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit ges. wässerigem Natriumbicarbonat (60 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei Int-19 (267 mg, 95%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Rf: 0,17 (Ethylacetat:Methanol 10:1, SiO2)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,49 (s, 1H), 6,12–6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18–3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71–3,59 (m, 1H), 3,36–3,20 (m, 4H), 3,01–2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97–1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4,138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.
    ESI-MS m/z: Ber. für C32H39N5O6: 589. Gefunden (M + H)+: 590.
  • BEISPIEL 20 Verbindung Int-20
    Figure 00850002
    (Phenylisothiocyanat)
  • Zu einer Lösung von Int-19 (250 mg, 0,42 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde Phenylisothiocyanat (0,3 ml, 2,51 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Gradient Hexan bis 5:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wobei Int-20 (270 mg, 87%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,56 (CHCl3:Ethylacetat 1:4).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45–6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08–6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42–4,36 (m, 1H), 4,19–4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68–3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2,124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
    ESI-MS m/z: Ber. für C39H44N6O6S: 724,8 Gefunden (M + H)+: 725,3.
  • BEISPIEL 21 Verbindung Int-21
    Figure 00860001
    (in Dioxan)
  • Zu einer Lösung von Int-20 (270 mg, 0,37 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde 4,2 N HCl/Dioxan (3,5 ml) hinzugegeben und die Reaktion wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurden Ethylacetat (20 ml) und H2O (20 ml) hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Die wässerige Phase wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (60 ml) (pH = 8) bei 0°C basisch gemacht und dann mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat:Methanol 5:1) gereinigt, wobei Verbindung Int-21 (158 mg, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,3 (Ethylacetat:Methanol 1:1).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,45 (s, 1H), 6,12–6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 4,23–4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36–3,02 (m, 5H), 2,72–2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H)).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
    ESI-MS m/z: Ber. für C29H34N4O5: 518,3. Gefunden (M + H)+: 519,2.
  • BEISPIEL 22 Verbindung Int-22
    Figure 00870001
  • Zu einer Lösung von Int-21 (0,64 g, 1,22 mmol) in CH2Cl2 (6,13 ml) wurden Pyridin (0,104 ml, 1,28 mmol) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (0,177 ml, 1,28 mmol) bei –10°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 N HCl (10 ml) abgeschreckt und mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, (Hexan:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei Int-22 (0,84 g, 98%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,57 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,50 (s, 1H), 6,10–6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, J1 = 1,5 Hz, 12 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22–4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37–3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.
    ESI-MS m/z: Ber. für C32H35Cl3N4O7: 694,17. Gefunden (M + H)+: 695,2.
  • BEISPIEL 23 Verbindung Int-23
    Figure 00880001
  • Zu einer Lösung von Int-22 (0,32 g, 0,46 mmol) in CH3CN (2,33 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,62 ml, 9,34 mmol), Brommethylmethylether (0,57 ml, 7,0 mmol) und Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,046 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 10 h auf 30°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und in eine wässeriger Lösung von HCl mit pH = 5 (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich ein Rückstand ergab, welcher durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt wurde, wobei Int-23 (0,304 g, 88%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,62 (Hexan:Ethylacetat 1:3).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22–4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38–3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2, 15,9, 9,3.
    ESI-MS m/z: Ber. für C34H39Cl3N4O8: 738,20. Gefunden (M + H)+: 739,0.
  • BEISPIEL 24 Verbindung Int-24
    Figure 00880002
  • Zu einer Suspension von Int-13 (0,304 g, 0,41 mmol) in 90%iger wässeriger Essigsäure (4 ml) wurde Zinkpulver (0,2 g, 6,17 mmol) hinzugegeben und die Reaktion wurde für 7 Stunden bei 23°C gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kissen von Celite filtriert, welches mit CH2Cl2 gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen ges. Lösung von Natriumbicarbonat (pH = 9) (15 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich Int-24 (0,191 g, 83%) als weißer Feststoff ergab.
    Rf: 0,3 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22–4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37–3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
    ESI-MS m/z: Ber. für C31H38N4O6: 562,66. Gefunden (M + H)+: 563,1.
  • BEISPIEL 25 Verbindung Int-25
    Figure 00890001
  • Zu einer Lösung von Int-24 (20 mg, 0,035 mmol) in H2O (0,7 ml) und THF (0,7 ml) wurden NaNO2 (12 mg, 0,17 mmol) und 90%ige wässerige AcOH (0,06 ml) bei 0°C hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 h gerührt. Nach Verdünnung mit CH2Cl2 (5 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser (1 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei Int-25 (9,8 mg, 50%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
    Rf: 0,34 (Hexan:Ethylacetat 1:1).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26–4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67–3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.
    ESI-MS m/z: Ber. für C31H37N3O7: 563,64. Gefunden (M + H)+: 564,1.
  • BEISPIEL 29 Verbindung Int-29
    Figure 00900001
    (2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, Rückfluß)
  • Das Ausgangsmaterial (2,0 g, 5,90 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (354 mg, 8,86 mmol) in THF (40 ml) bei 23°C hinzugegeben, nachfolgend wurde die Suspension mit Allylchlorformiat (1,135 ml, 8,25 mmol) bei 23°C behandelt und dann für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, abfiltriert, der Feststoff mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Hexan (100 ml) verrieben und über Nacht bei 4°C gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel dekantiert und die hellgelbe Aufschlämmung wurde mit CH2Cl2 (20 ml) behandelt und mit Hexan (100 ml) ausgefällt. Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel wiederum dekantiert. Der Arbeitsgang wurde wiederholt, bis ein weißer Feststoff erschien. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Verbindung Int-29 (1,80 g, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.
    ESI-MS m/z: Ber. für C20H18Cl3NO4S: 474,8. Gefunden (M + Na)+: 497,8
  • BEISPIEL 30 Verbindung Int-30
    Figure 00900002
  • Ein Gemisch von Verbindung Int-25 (585 mg, 1,03 mmol) und Verbindung Int-29 (1,47 mg, 3,11 mmol) wurde mit wasserfreiem Toluol (3 × 10 ml) azeotrop gemacht. Zu einer Lösung von Int-25 und Int-29 in wasserfreiem CH2Cl2 (40 ml) wurden DMAP (633 mg, 5,18 mmol) und EDC·HCl (994 mg, 5,18 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) partitioniert und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, wobei Int-30 (1,00 g, 95%) als blaßcremgelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36–3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0. 9,1.
    ESI-MS m/z: Ber. für C51H53Cl3N4O10S: 1020,4. Gefunden (M + H)+: 1021,2.
  • BEISPIEL 31 Verbindung Int-31
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung von Int-30 (845 mg 0,82 mmol), Essigsäure (500 mg, 8,28 mmol) und (PPh3)2PdCl2 (29 mg, 0,04 mmol) in 20 ml wasserfreiem CH2Cl2 bei 23°C wurde tropfenweise Bu3SnH (650 mg, 2,23 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt, es erfolgte Blasenbildung. Das Rohprodukt wurde mit Wasser (50 ml) abgeschreckt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan im Gradient von 1:5 bis 1:3) gereinigt, wobei die Verbindung Int-31 (730 mg, 90%) als blaßcremgelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86, (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02–2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.
    ESI-MS m/z: Ber. für C48H49Cl3N4O10S: 980,3. Gefunden (M + H)+: 981,2.
  • BEISPIEL 32 Verbindung Int-32
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung von Int-31 (310 mg, 0,32 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (15 ml) bei –10°C wurde eine Lösung von Benzolseleninsäureanhydrid, 70%ig (165 mg, 0,32 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (7 ml), über eine Kanüle hinzugegeben, wobei die Temperatur bei –10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 5 min gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) wurde bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit mehr CH2Cl2 (40 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan im Gradient von 1:5 bis 1:1) gereinigt, wobei Int-32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) als blaßcremgelber Feststoff und als Gemisch von zwei Isomeren (65:35) erhalten wurde, welches in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (Gemisch von Isomeren) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79–5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80–4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12:8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16–3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33–2,83 (m, 14H), 2,45–2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (Gemisch von Isomeren) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.
    ESI-MS m/z: Ber. für C48H49Cl3N4O11S: 996,3. Gefunden (M + H)+: 997,2
  • BEISPIEL 33 Verbindung Int-33
    Figure 00930001
  • Der Reaktionskolben wurde zweimal geflammt, verschiedene Male mit Vakuum/Argon gespült und für die Reaktion unter Argonatmosphäre gehalten. Zu einer Lösung von DMSO (39,1 ml, 0,55 mmol, 5 Äquivalente) in wasserfreiem CH2Cl2 (4,5 ml) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (37,3 ml, 0,22 mmol, 2 Äquivalente) bei –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 20 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von Int-32 (110 mg, 0,11 mmol, HPLC: 91,3%) in wasserfreiem CH2Cl2 (1 ml für die Hauptzugabe und 0,5 ml zum Waschen) bei –78°C über eine Kanüle hinzugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur in beiden Kolben bei –78°C gehalten und die Farbe veränderte sich von gelb zu braun. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 35 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums schlug die Lösung von gelb zu dunkelgrün um. Nach dieser Zeit wurde tropfenweise iPr2NEt (153 ml, 0,88 mmol, 8 Äquivalente) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei 0°C gehalten, die Farbe der Lösung schlug während dieser Zeit zu braun um. Dann wurden t-Butanol (41,6 ml, 0,44 mmol, 4 Äquivalente) und 2-tButyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin (132,8 ml, 0,77 mmol, 7 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde Acetanhydrid (104,3 ml, 1,10 mmol, 10 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde mehr bei 23°C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit wässeriger gesättigter Lösung von NH4Cl (50 ml), Natriumbicarbonat (50 ml) und Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 1:3 bis 1:2) gereinigt, wobei Verbindung Int-33 (54 mg, 58%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35–4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
    ESI-MS m/z: Ber. für C36H39Cl3N4O11S: 842,1. Gefunden (M + H)+: 843,1
  • BEISPIEL 34 Verbindung Int-34
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung von Int-33 (12 mg, 0,014 mmol) in trockenem Dichlormethan (1,2 ml) und Acetonitril von HPLC-Qualität (1,2 ml) wurden bei 23°C Natriumiodid (21 mg, 0,14 mmol) und frisch destilliertes (über Calciumhydrid bei atmosphärischem Druck) Trimethylsilylchlorid (15,4 mg, 0,14 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch schlug zu oranger Farbe um. Nach 15 min wurde die Lösung mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und wurde mit einer frisch gesättigten wässerigen Lösung von Na2S2O4 (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde Verbindung Int-34 (13 mg, quantitativ) als blaßgelber Feststoff erhalten, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
    ESI-MS m/z: Ber. für C34H35N4O10S: 798,1. Gefunden (M + H)+: 799,1.
  • BEISPIEL 35 Verbindung Int-35
    Figure 00940002
  • Zu einer Lösung von Int-34 (13 mg, 0,016 mmol) in einem Gemisch Essigsäure/H2O (90:10, 1 ml) wurde bei 23°C Zinkpulver (5,3 mg, 0,081 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h auf 70°C erwärmt. Nach dieser Zeit wurde auf 23°C abgekühlt, mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) und wässeriger Lösung von Et3N (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Silica-NH2 (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 0:100 bis 50:50) gereinigt, wobei Verbindung Int-35 (6,8 mg, 77% für zwei Schritte) als Maßgelber Feststoff geliefert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30–2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3, 15,5, 9,4.
    ESI-MS m/z: Ber. für C31H34N4O8S: 622,7. Gefunden (M + H)+: 623,2.
  • BEISPIEL 36 Verbindung Int-36
    Figure 00950001
  • Eine Lösung von N-Methylpyridin-4-carboxaldehydiodid (378 mg, 1,5 mmol) in wasserfreiem DMF (5,8 ml) wurde mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml) behandelt, um die Wassermenge durch azeotrope Entfernung des Toluols zu beseitigen. Eine Lösung von 35 (134 mg, 0,21 mmol), vorher behandelt mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml), in wasserfreiem CH2Cl2 (destilliert über CaH2, 7,2 ml) wurde über eine Kanüle bei 23°C zu dieser orangen Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde DBU (32,2 l, 0,21 mmol) tropfenweise bei 23°C hinzugegeben und es wurde für 15 Minuten bei 23°C gerührt. Eine frisch gesättigte wässerige Lösung von Oxalsäure (5,8 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und wurde für 30 Minuten bei 23°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und NaHCO3 wurde portionsweise hinzugegeben und nachfolgend wurde gesättigte wässerige Lösung von NaHCO3 hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Et2O extrahiert, K2CO3 wurde zu der wässerigen Schicht hinzugegeben und es wurde mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan von 1/3 bis 1/1) gereinigt, wobei Verbindung 36 (77 mg, 57%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,88–2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6.
    ESI-MS m/z: Ber. für C31H31N3O9S: 621,7. Gefunden (M + H)+: 622,2.
  • HAUPTREFERENZEN
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Claims (38)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00980001
    wobei: die Substituentengruppen, definiert durch R1, R2, jeweils unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt sind; jede von den R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO2, NH2, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C18-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C18-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, ausgewählt ist; X2 OX1 oder N(X1)2 ist, wobei das oder jedes X1 unabhängig H, C(=O)R', wo R' wie definiert ist, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C18-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C18-Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C18-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl ist oder zwei X1-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können oder X1 SO2CH3 sein kann, wenn X2 OX1 ist; X3 aus OR1, wo R1 wie definiert ist, CN, (=O) oder H ausgewählt ist; X4 -H oder C1-C18-Alkyl ist; und X5 aus H oder R1, wo R1 wie definiert ist, ausgewählt ist; mit der Ausnahme der Verbindungen 14 und 47 der US-Patentschrift 5721362, welche die folgenden Formeln:
    Figure 00980002
    und
    Figure 00990001
    haben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 C(=O)R' ist, wo R' H oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 Acetyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 H oder Methyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R2 Methyl ist.
  6. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X3 OH oder CN ist.
  7. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X4 H oder Meist.
  8. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X5 H oder C1-C18-Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei X5 H ist.
  10. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch der Formel:
    Figure 00990002
    wobei die Substituentengruppen R1, R2, X1, X3, X4 und X5 wie definiert sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei ein X1 Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, wobei N(X1)2 NHCOAlkyl ist und halogensubstituiert sein kann; -NHAlkylCOOH; geschütztes -NHCOCH(NH2)CH2SH, wo das NH2 und/oder das SH geschützt sind; -NHBiotin; -NHAryl; -NH(aa)y, wo aa ein Aminosäureacyl ist und y 1, 2 oder 3 ist und wobei jedes NH2 gegebenenfalls derivatisiert oder geschützt ist; Phthalimido, erzeugt aus zwei X1-Gruppen mit dem benachbarten Stickstoff; -NHAlkyl; -NHCOArylalkenyl, welches wie mit 3-Trifluormethyl substituiert sein kann, ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei N(X1)2 NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH2SFm, NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH2, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPhth, NH-(m-CO2Me)-Bz, NMe2, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 der Formel:
    Figure 01000001
    wobei die Substituentengruppen R1, R2, X1, X3, X4 und X5 wie definiert sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei X1 H ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, wobei OX1 OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh, OSO2CH3 ist.
  17. Verbindung der Formel (XVIIb):
    Figure 01000002
    wo R1 und R4 zusammen eine Gruppe der Formel (VIa) oder (VIb) bilden:
    Figure 01000003
    R5 -H oder -OH ist; R7 -OCH3 ist und R8 -OH ist oder R7 und R8 zusammen eine Gruppe -O-CH2-O- bilden; R14a und R14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH3 oder -OCH2CH3 ist, oder R14a und R14b zusammen eine Ketogruppe bilden; und R15 -H oder -OH ist; R21 -H, -OH oder -CN ist; und Derivate, umfassend Acylderivate; Derivate, wo die Gruppe -NCH3- an der 12-Position durch -NH- oder -NCH2CH3- ersetzt ist; und Derivate, wo die -NH2-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIa) oder die -OH-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIb) derivatisiert sind, wobei sich Derivat-Verbindungen ergeben, wo die -CHNH2-Gruppe von VIa durch eine Gruppe -CHNHX3 oder -CHN(X1)2 ersetzt ist oder wo die -CHOH-Gruppe von VIb durch CHOX1, wo X1 wie in einem vorhergehenden Anspruch definiert ist, ersetzt ist; mit der Ausnahme von Ecteinascidin 583, Ecteinascidin 597, N-Acetylecteinascidin 597, und mit der Ausnahme der Verbindungen 14 und 47 der US-Patentschrift 5721362, welche die folgenden Formeln:
    Figure 01010001
    haben.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, wobei R5 Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R5 Acetyloxy ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 17, 18 oder 19, wobei R7 und R8 zusammen eine Gruppe -O-CH2-O- bilden.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das Acylderivat ein N-Acyl- oder N-Thioacylderivat davon oder ein cyclisches Amid ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Acylgruppe Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Arylalkanoyl, Alkenyl, Heterocyclylacyl, Aroyl, Arylaroyl, Halogenaroyl, Nitroaroyl oder eine andere Acylgruppe ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, wobei die Acylgruppe die Formel -CO-Ra hat, wo Ra Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Arylalkyl, Arylalkylen, Aminosäureacyl, aromatisches oder teilweise oder vollständig gesättigtes Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Alkyl, Amino oder substituiertem Amino substituiert, ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wo Ra Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Arylalkylen, Halogenalkylarylalkylen, Acyl, Halogenacyl, Arylalkyl, Alkenyl und Aminosäure ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, wobei Ra-CO-Acetyl, Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isovalerylcarbonyl, trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylcarbonyl, Heptafluorbutyrylcarbonyl, Decanoylcarbonyl, trans-Cinnamoylcarbonyl, Butyrylcarbonyl, 3-Chlorpropyonylcarbonyl, Cinnamoylcarbonyl, 4-Methylcinnamoylcarbonyl, Hydrocinnamoylcarbonyl oder trans-Hexenoylcarbonyl oder Alanyl, Arginyl, Aspartyl, Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl, Phthalimido oder anderes cyclisches Amid ist.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei -CO-Ra von einer Aminosäure abgeleitet ist und eine Aminogruppe einschließt, welche selbst ein Acylderivat bildet.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, wobei die N-Acyl-Verbindung ein Dipeptid ist, welches seinerseits N-Acyl-Derivate bilden kann.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das O-Acyl-Derivat ein aliphatisches O-Acyl-Derivat ist.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 28, wobei R14a und R14b Wasserstoff sind.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 29, wobei R15 Wasserstoff ist.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 30 der Formel (XVIII);
    Figure 01020001
    wo R1 und R4 eine Gruppe der Formel (VIa oder VIb):
    Figure 01020002
    bilden, R21 -H, -OH oder -CN ist; und Acylderivate davon.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, welche in Übereinstimmung mit den folgenden Definitionen ist:
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    X5 H ist und R2 Meist.
  33. Verbindung (4b) der Formel:
    Figure 01040002
  34. Verbindung (4h) der Formel:
    Figure 01050001
  35. Verbindung (4p) der Formel:
    Figure 01050002
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 35 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Tumors.
  38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei die Behandlung des Tumors in Kombination mit einem anderen Arzneimittel geschieht.
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