DE60111845T2

DE60111845T2 - Ecteinaschidin derivate mit antikrebs wirkung

Info

Publication number: DE60111845T2
Application number: DE60111845T
Authority: DE
Inventors: Maria Tres Cantos FLORES; Andres Tres Cantos FRANCESCH; Pilar Tres Cantos GALLEGO; Jose Luis Tres Cantos CHICHARRO; Maria Tres Cantos ZARZUELO; Carolina Tres Cantos FERNANDEZ; Ignacio Tres Cantos MANZANARES
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2021-04-13
Also published as: HUP0300534A2; WO2001077115A1; CZ304749B6; US7202361B2; PL357574A1; HK1049005A1; EA200201083A1; NO329125B1; NZ521550A; JP2003530402A; IL152094A; SK288017B6; BRPI0110024B8; EA006206B1; BR0110024A; NO20024906D0; SI1280809T1; MXPA02010088A; BG107220A; EP1280809B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Ecteinascidine sind außerordentlich wirksame Antitumormittel, die aus dem Meeresmanteltierchen Ecteinascidia turbinata isoliert werden. Über verschiedene Ecteinascidine ist früher in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur berichtet worden.
Die US-Patentschrift 5256663 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Material, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen Ecteinascidia turbinata, und darin als Ecteinascidine bezeichnet, und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen als antibakterielle, antivirale und/oder Antitumormittel bei Säugern.
Die US-Patentschrift 5089273 beschreibt neue Zusammensetzungen von Material, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen Ecteinascidia turbinata, und darin als die Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770 bezeichnet. Diese Verbindungen sind als antibakterielle und/oder Antitumormittel bei Säugern verwendbar.
Die US-Patentschrift 5478932 beschreibt Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388-Lymphom, B16-Melanom, M5076-Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenografte von humanem LX-1-Lungen- und humanem MX-1-Mammakarzinom bereitstellen.
Die US-Patentschrift 5654426 beschreibt verschiedene Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388-Lymphom, B16-Melanom, M5076-Ovarialsarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenografte von humanem LX-1-Lungen- und humanem MX-1-Mammakarzinom bereitstellen.
Die US-Patentschrift 5721362 beschreibt ein synthetisches Verfahren für die Erzeugung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandten Strukturen.
WO 00/69862, von welcher die vorliegende Anmeldung Priorität beansprucht, beschreibt die Synthese von Ecteinascidin-Verbindungen aus Cyanosafracin B.
Der interessierte Leser wird außerdem verwiesen auf: Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 9202–9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources" ("Bioaktive Verbindungen aus aquatischen und terrestrischen Ursprüngen"), Bd. 53, S. 771–792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem, 1990, "Biologically active natural products" ("Biologisch aktive Naturprodukte"), Bd. 62, S. 1277–1280; Rinehart et al., J. Org. Chem, 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata" ("Die Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770: Wirksame Antitumormittel aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata"), Bd. 55, S. 4512–4515; Wright et al., J. Org. Chem, 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata" ("Antitumor-Tetrahydroisochinolin-Alkaloide aus dem Kolonie-Ascidian Ecteinascidia turbinata"), Bd. 55, S. 4508–4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" ("Weitere Antitumor-Ecteinascidine aus einem karibischen Manteltierchen: Kristallstrukturen und Aktivitäten in vivo"), Bd. 89, 11456–11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs" ("Chemische Prospektoren durchsuchen die Meere nach vielversprechenden Arzneimitteln"), Bd. 266, S. 1324; Koenig, K. E., "Asymmetric Synthesis" (Asymmetrische Synthese), Hrsg. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71; Barton et al., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases" ("Synthese und Eigenschaften einer Reihe von sterisch gehinderten Guanidin-Basen"), S. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) – Saframycin B" ("Stereokontrollierte Totalsynthese von (+) – Saframycin B"), Bd. 104, S. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+) – Saframycin A" ("Totalsynthese von (+) – Saframycin A") Bd. 112, S. 3712; Saito et al., J. Org. Chem, 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A" ("Synthese von Saframycinen. Herstellung einer tricyclischen Schlüssel-Lactam-Zwischenverbindung für Saframycin A"), Bd. 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution" ("Schnelle chromatographische Technik für präparative Trennungen mit mäßiger Auflösung"), Bd. 43, S. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem, 1976, Bd. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines und Alkaloids" ("Kohlenstoff-13-NMR-Verschiebung, Zuordnungen von Aminen und Alkaloiden"), S. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419–428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361–375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem, 17, 65–143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" ("Themen in den pharmazeutischen Wissenschaften 1989"), S. 613–626, D. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Hrsg., Amsterdam Medical Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry" ("Biologische Massenspektrometrie"), 233–258, Hrsg. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721–2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" ("Veröffentlichungen über Nahrungsmittel und Arzneimittel aus dem Meer ") (1972), Marine Technology Society, Washington, D. C. 1973, 117–127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875–883; und Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303–13309; Rinehart, K. L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1–27 und I. Manzanares et al, Org. Lett., 2000, 2(16), 2545–2548.
Das vielversprechendste Ecteinascidin ist Ecteinascidin 743, welches derzeit klinischen Versuchen zur Behandlung von Krebs unterzogen wird. Et 743 hat eine komplexe Tris(tetrahydroisochinolinphenol)-Struktur der folgenden Formel (I):
Es wird gegenwärtig durch Isolierung aus Extrakten von dem Meeresmanteltierchen Ecteinascidin turbinata hergestellt. Die Ausbeute ist niedrig, und alternative Herstellungsverfahren wurden gesucht.
Die Ecteinascidine schließen ein kondensiertes System von fünf Ringen (A) bis (E) ein, wie es in der folgenden Struktur der Formel (XIV) gezeigt wird:
In Ecteinascidin 743 hat die 1,4-Brücke die Struktur der Formel (IV):
Andere bekannte Ecteinascidine schließen Verbindungen mit einem andersartigen verbrückten cyclischen Ringsystem ein, wie es beispielsweise in Ecteinascidin 722 und 736, wo die Brücke die Struktur der Formel (V) hat:
den Ecteinascidinen 583 und 597, wo die Brücke die Struktur der Formel (VI) hat:
und Ecteinascidin 594 und 596, wo die Brücke die Struktur der Formel (VII) hat:
vorkommt.
Die vollständige Struktur für diese und verwandte Verbindungen ist in J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017–9023 angegeben.
Weitere Verbindungen mit dem kondensierten Fünfringsystem sind bekannt. Im allgemeinen fehlt ihnen das verbrückte cyclische Ringsystem, welches in den Ecteinascidinen vorhanden ist. Sie schließen die Bis(tetrahydroisochinolinchinon)-antitumor-antimikrobiellen Antibiotika Safracine und Saframycine und die marinen Naturprodukte Renieramycine und Xestomycin, isoliert aus kultivierten Mikroben oder Schwämmen, ein. Sie alle haben ein gemeinsames dimeres Tetrahydroisochinolin-Kohlenstoffgerüst. Diese Verbindungen können im Hinblick auf das Oxidationsmuster der aromatischen Ringe in vier Typen, die Typen I bis IV, klassifiziert werden.
Typ I, dimere Isochinolinchinone, ist ein System der Formel (VIII), am häufigsten vorkommend in dieser Klasse von Verbindungen, siehe die folgende Tabelle I. TABELLE I Struktur von Typ-I-Saframycin-Antibiotika

^a Zuordnungen sind austauschbar.
^b wo die Gruppe Q die Formel (IX) hat:

Aromatische Ringe des Typs I werden in den Saframycinen A, B und C; G und H; und S, isoliert aus Streptomyces lavendulae als Nebenkomponenten, gesehen. Ein Cyanoderivat von Saframycin A, genannt Cyanochinonamin, ist aus den japanischen Kokai JP-A2 59/225189 und 60/084288 bekannt. Die Saframycine Y₃, Yd₁, Ad₁ und Yd₂ wurden von S. lavendulae durch gerichtete Biosynthese mit zweckentsprechender Ergänzung des Kulturmediums erzeugt. Die Saframycine Y_2b und Y_2b-d-Dimere, erzeugt durch Verknüpfen des Stickstoffs an dem C-25 von einer Einheit mit dem C-14 der anderen Einheit, sind ebenfalls in ergänztem Kulturmedium von S. lavendulae erzeugt worden. Die Saframycine AR, (=AH₂), ein Produkt mikrobieller Reduktion von Saframycin A an C-25, erzeugt durch Rhodococcus amidophilus, wird auch durch nichtstereoselektive chemische Reduktion von Saframycin A durch Natriumborhydrid als 1:1-Gemisch von Epimeren und nachfolgende chromatographische Trennung (das andere Isomer AH₁ ist weniger polar) hergestellt. Das weitere Reduktionsprodukt Saframycin AR₃, 21-Decyano-25-dihydrosaframycin A (= 25-Dihydrosaframycin B), wurde durch die gleiche mikrobielle Umwandlung erzeugt. Ein anderer Typ mikrobieller Umwandlung von Saframycin A unter Verwendung einer Nocardia-Spezies erzeugte Saframycin B und weitere Reduktion durch eine Mycobacterium-Spezies erzeugte Saframycin AH¹Ac. Die 25-O-Acetate von Saframycin AH₂ und AH₁ sind ebenfalls chemisch für biologische Untersuchungen hergestellt worden.
Typ-I-Verbindungen der Formel (X) sind ebenfalls aus Meeresschwämmen isoliert worden, siehe Tabelle II.
TABELLE II Strukturen von Typ-I-Verbindungen aus Meeresschwämmen
Die Renieramycine A–D wurden aus dem antimikrobiellen Extrakt eines Schwammes, einer in Mexiko gesammelten Reniera-Spezies, zusammen mit den biogenetisch verwandten monomeren Isochinolinen Renieron und verwandten Verbindungen isoliert. Die Struktur von Renieramycin A wurde anfänglich mit invertierter Stereochemie an C-3, C-11 und C-13 zugeordnet. Jedoch enthüllte sorgfältige Untersuchung der ¹H-NMR-Werte für die neuen, verwandten Verbindungen Renieramycine E und F, isoliert aus dem in Palau gesammelten gleichen Schwamm, daß die Ringverbindung von Renieramycinen identisch mit der von Saframycinen war. Dieses Ergebnis führte zu der Schlußfolgerung, daß die früher zugeordnete Stereochemie der Renieramycine A bis D die gleiche wie die der Saframycine sein muß.
Xestomycin wurde in einem Schwamm, einer Xestospongia-Spezies, gesammelt aus den Gewässern von Sri Lanka, gefunden.
Typ-II-Verbindungen der Formel (XI) mit einem reduziertem Hydrochinonring schließen die Saframycine D und F, isoliert aus S. lavendulae, und die Saframycine Mx-1 und Mx-2, isoliert aus Myxococcus xanthus, ein. Siehe Tabelle III.
TABELLE III Typ-II-Verbindungen
Das Typ-III-Skelett wird in den Antibiotika-Safracinen A und B, isoliert aus kultivierter Pseudomonas fluorescens, gefunden. Diese Antibiotika der Formel (XII) bestehen aus einer Tetrahydroisochinolinchinon-Untereinheit und einer Tetrahydroisochinolinphenol-Untereinheit;
wo R²¹ -H in Safracin A ist und -OH in Safracin B ist.
Saframycin R, die einzige Verbindung, die als Typ-IV-Skelett klassifiziert ist, wurde ebenfalls aus S. lavendulae isoliert. Diese Verbindung der Formel (XIII), bestehend aus einem Hydrochinonring mit einer Glycolesterseitenkette an einem der phenolischen Sauerstoffatome, ist wegen ihrer moderaten Toxizität begreiflicherweise ein Prodrug von Saframycin A.
Diese bekannten Verbindungen schließen das kondensierte System von fünf Ringen der Formel XIV ein:
In diesem Text bezeichnen wir diese Ringstruktur als das kondensierte Ecteinascidin-Fünfringsystem, obwohl erkannt wird, daß die Ringe A und E in den Ecteinascidinen und einigen anderen Verbindungen phenolisch sind, während in anderen Verbindungen, insbesondere den Saframycinen, die Ringe A und E chinolisch sind. In den Verbindungen sind die Ringe B und D Tetrahydro, während Ring C Perhydro ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 17 mit dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem und verwandt mit den Ecteinascidinen 583 und 597 bereit. In den Ecteinascidinen 583 und 597 hat die 1,4-Brücke die Struktur der Formel (VIa):
Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung haben das kondensierte Fünfringsystem der Ecteinascidine und die Brückenstruktur der Formel (VIa), wobei das -NH₂ gegebenenfalls derivatisiert ist. Diese Verbindungen können an der -CHNH₂-Gruppe, vorhanden in der Formel (VI), acyliert werden. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo diese -CHNH₂-Gruppe durch eine Gruppe -CHNHX₁ oder -C(X₂)₂- ersetzt ist, wo X₁ oder X₂ wie definiert sind. Die verbliebenen Substituenten an dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem können die gleichen wie diejenigen an natürlichen Verbindungen, besonders natürlichen Ecteinascidinen, oder verschieden sein.
Andere Verbindungen dieser Erfindung haben das kondensierte Fünfringsystem der Ecteinascidine und die Brückenstruktur der Formel (VIb), in welcher die -NH₂-Gruppe an der Brücke mit einer -OH-Gruppe ersetzt worden ist, welche gegebenenfalls derivatisiert sein kann. Diese Verbindungen können an der -CHOH-Gruppe, vorhanden in der Formel (VIb), acyliert sein. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo diese -CHOH-Gruppe durch eine Gruppe -CHOX₁ oder -C(X₂)₂- ersetzt ist, wo X₁ oder X₂ wie definiert sind. Die verbliebenen Substituenten an dem kondensierten Ecteinascidin-Fünfringsystem können die gleichen wie diejenigen an natürlichen Verbindungen, besonders natürlichen Ecteinascidinen, oder verschieden sein.
In den Verbindungen dieser Erfindung kann die Stereochemie des Brückenkopfkohlenstoffatoms, tragend die -OH- oder -NH₂-Gruppe (oder substituierte Derivate davon), die gleiche wie die der natürlichen Verbindungen, besonders der natürlichen Ecteinascidine, oder verschieden sein.
Verbindungen dieser Erfindung zeigen Antitumoraktivität, und die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen zusammen mit Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzungen und Verfahren der Behandlung unter Verwendung der Verbindungen oder Zusammensetzungen bereit.
Die Erfindung stellt ebenfalls neue hemisynthetische und synthetische Wege zu den Verbindungen dieser Erfindung bereit.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel:
bereit, wobei:
die Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, jeweils unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt sind; jede von den R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, ausgewählt ist;
X₂ OX₁ oder N(X₁)₂ ist, wobei das oder jedes X₁ H, C(=O)R', substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl ist oder zwei X₁-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können oder X₁ SO₂CH₃ sein kann, wenn X₂ OX₁ ist;
X₃ aus OR₁, CN, (=O) oder H ausgewählt ist;
X₄ -H oder C₁-C₁₈-Alkyl ist; und
X₅ aus H, OH, oder -OR₁ (wobei OR₁ wie vorstehend definiert ist) ausgewählt ist.
In einem verwandten Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel:
bereit, wobei die Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, X₃, X₄ und X₅, wie definiert sind; und X₁ unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt ist oder zwei X₁-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können.
Alkylgruppen haben vorzugsweise von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Methyl, Ethyl und Propyl einschließlich Isopropyl sind besonders bevorzugte Alkylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff Alkyl, wenn nicht anderweitig modifiziert, sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl cyclische Gruppen mindestens drei Kohlenstoffringbestandteile umfassen. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, noch stärker bevorzugt 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome, sogar noch stärker bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Begriffe Alkenyl und Alkinyl bezeichnen, wie hier verwendet, sowohl cyclische als auch nichtcyclische Gruppen, obwohl gerade oder verzweigte nichtcyclische Gruppen im allgemeinen stärker bevorzugt werden.
Bevorzugte Alkoxygruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Gruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein.
Bevorzugte Alkylthiogruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Alkylthiogruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfoxid-(SO)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfinylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehreren Sulfonyl-(SO₂)-Gruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ein. Alkylsulfonylgruppen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind besonders bevorzugt.
Bevorzugte Aminoalkylgruppen schließen diejenigen Gruppen mit einer oder mehrere primären, sekundären und/oder tertiären Amingruppen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, sogar noch stärker bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein. Sekundäre und tertiäre Amingruppen sind im allgemeinen stärker bevorzugt als primäre Amineinheiten.
Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Cumarinyl einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazolyl ein. Geeignete heteroalicyclische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus N-, O- oder S-Atomen, und schließen z.B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolidinylgruppen ein.
Geeignete carbocyclische Arylgruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen mit einzelnem und mit mehrfachem Ring, einschließlich Verbindungen mit mehrfachem Ring, die getrennte und/oder kondensierte Arylgruppen enthalten, ein. Typische carbocyclische Arylgruppen enthalten 1 bis 3 getrennte oder kondensierte Ringe und von 6 bis etwa 18 Kohlenstoffringatome. Speziell bevorzugte carbocyclische Arylgruppen schließen Phenyl einschließlich substituiertem Phenyl, wie beispielsweise 2-substituiertes Phenyl, 3-substituiertes Phenyl, 2,3- substituiertes Phenyl, 2,5-substituiertes Phenyl, 2,3,5-substituiertes und 2,4,5-substituiertes Phenyl, einschließlich, wo einer oder mehrere der Phenylsubstituenten eine elektronenziehende Gruppe wie beispielsweise Halogen, Cyano, Nitro, Alkanoyl, Sulfinyl, Sulfonyl und dergleichen ist; Naphthyl einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl; Biphenyl; Phenanthryl; und Anthracyl, ein.
Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, X₁, X₄ und X₅, sind jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NH₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, Halogen, =O, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaromaten, ausgewählt.
Bezugnahmen hierin auf substituierte R'-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf die spezifizierte Einheit, die an einer oder mehreren verfügbaren Positionen durch eine oder mehrere geeignete Gruppen substituiert sein kann, z.B. Halogen wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod; Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl wie beispielsweise ein Fluor, Chlor, Brom und Iod: Cyano; Hydroxyl; Nitro; Azido; Alkanoyl wie beispielsweise eine C_1-6-Alkanoylgruppe wie beispielsweise Acyl und dergleichen; Carboxamido; Alkylgruppen einschließlich derjenigen Gruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatomen; Alkenyl- und Alkinylgruppen einschließlich Gruppen mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen und von 2 bis etwa 12 Kohlenstoff oder von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkoxygruppen mit einer oder mehreren Sauerstoffbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aryloxy wie beispielsweise Phenoxy; Alkylthiogruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Thioetherbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfinylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehrere Sulfinylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonylgruppen einschließlich derjenigen Einheiten mit einer oder mehreren Sulfonylbindungen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; Aminoalkylgruppen wie beispielsweise Gruppen mit einem oder mehreren N-Atomen und von 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen oder von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen; carbocylisches Aryl mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, besonders Phenyl (z.B. wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Biphenyleinheit ist); und Aralkyl wie beispielsweise Benzyl.
R₁ ist vorzugsweise C(=O)R', wo R' geeigneterweise H oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, stärker bevorzugt Acetyl, ist.
R₂ ist vorzugsweise H oder Methyl, stärker bevorzugt Methyl.
Typischerweise ist ein X₁ Wasserstoff. X₂ ist vorzugsweise -NHCO-Alkyl, besonders wo das Alkyl bis zu 16 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 1, 4, 7, 15 Kohlenstoffatome, hat und kann halogensubstituiert, gegebenenfalls perhalogensubstituiert, sein; -NH-Alkyl-COOH, besonders wo das Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome hat; geschütztes -NHCOCH(NH₂)CH₂SH, wo das NH₂ und/oder das SH geschützt sind; -NHBiotin; -NHAryl; -NH(aa)_y, wo aa ein Aminosäureacyl ist und y geeigneterweise 1, 2 oder 3 ist und wobei ein NH₂ gegebenenfalls derivatisiert oder geschützt ist, wie mit einer terminalen Amidgruppe oder einer Boc-Gruppe; Phthalimido, erzeugt aus zwei X₁-Gruppen; -NHAlkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; -NHCO-Arylalkenyl, speziell Cinnamoyl, welches wie mit 3-Trifluormethyl substituiert sein kann.
Zu bevorzugten Beispielen der Gruppe X₂ gehören NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH₂, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPhth, NH-(m-CO₂Me)-Bz, NMe₂, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, zusammen mit ähnlichen Gruppen, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome variiert ist oder die Aminosäure verändert ist oder eine andere Veränderung dieser Art gemacht ist, um eine ähnliche Gruppe zu ergeben.
Zu anderen bevorzugten Beispielen der Gruppe X₂ gehören OH, OAc, OCOCF₃, OCOCH₂CH₂CH₃, OCO(CH₂)₆CH₃, OCO(CH₂)₁₄CH₃, OCOCH=CHPh, OSO₂CH₃ zusammen mit ähnlichen Gruppen, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome variiert ist oder andersartige Substituentengruppen eingeführt sind oder eine andere Veränderung dieser Art gemacht ist, um eine ähnliche Gruppe zu ergeben.
X₃ ist vorzugsweise OH oder CN.
X₄ ist H oder Me, vorzugsweise Me.
X₅ ist H oder C_1-18-Alkyl, vorzugsweise H.
In einem weiteren, allgemeineren Aspekt dieser Erfindung haben die Verbindungen die Formel (XVIIb):
wo
R¹ und R⁴ zusammen eine Gruppe der Formel (VIa) oder (VIb) bilden:
R⁵ -H oder -OH ist;
R⁷ -OCH₃ ist und R⁸ -OH ist oder R⁷ und R⁸ zusammen eine Gruppe -O-CH₂-O- bilden;
R^14a und R^14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH₃ oder -OCH₂CH₃ ist, oder R^14a und R^14b zusammen eine Ketogruppe bilden; und
R¹⁵ -H oder -OH ist;
R²¹ -H, -OH oder -CN ist;
und Derivate einschließlich Acylderivate davon, speziell, wo R⁵ Acetyloxy oder eine andere Acyloxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und einschließlich Derivate, wo die Gruppe -NCH₃- an der 12-Position durch -NH- oder -NCH₂CH₃- ersetzt ist, und Derivate, wo die -NH₂-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIa) und die -OH-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIb) gegebenenfalls derivatisiert sind.
Die Gruppe R₁ mit R₄ kann an der -CHNH₂- oder -CHOH-Gruppe, vorhanden in der Formel (VIa und VIb), acyliert sein. Andere Derivat-Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, wo die -CHNH₂-Gruppe von VIa durch eine Gruppe -CHNHX₁ oder -C(X₂)₂- ersetzt ist oder wo die -CHOH-Gruppe von VIb durch CHOX₁ oder -C(X₂)₂-, wo X₁ oder X₂ wie definiert sind, ersetzt ist.
Bevorzugte Verbindungen haben die Formel (XVIIb).
Weiterhin bilden in bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung R⁷ und R⁸ zusammen eine Gruppe -O-CH₂-O-.
Die Acylderivate können N-Acyl- oder N-Thioacylderivate davon ebenso wie cyclische Amide sein. Die Acylgruppen können veranschaulichend Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Arylalkanoyl, Alkenyl, Heterocyclylacyl, Aroyl, Arylaroyl, Halogenaroyl, Nitroaroyl oder andere Acylgruppen sein. Die Acylgruppen können die Formel -CO-R^a haben, wo R^a verschiedenartige Gruppen sein kann, wie beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Arylalkyl, Arylalkylen, Aminosäureacyl oder Heterocyclyl, jede gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Alkyl, Amino oder substituiertem Amino substituiert. Andere Acylierungsmittel schließen Isothiocyanate, wie beispielsweise Arylisothiocyanate, insbesondere Phenylisocyanat, ein. Die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylengruppen von R^a haben geeigneterweise 1 bis 6 oder 12 Kohlenstoffatome und können linear, verzweigt oder cyclisch sein. Arylgruppen sind typischerweise Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl. Heterocyclylgruppen können aromatisch oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein und haben geeigneterweise 4 bis 8 Ringatome, stärker bevorzugt 5 oder 6 Ringatome, mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff.
Ohne erschöpfend zu sein, schließen typische R^a-Gruppen Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Arylalkylen, Halogenalkylarylalkylen, Acyl, Halogenacyl, Arylalkyl, Alkenyl und Aminosäure ein. Zum Beispiel kann R^a-CO- Acetyl, Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isovalerylcarbonyl, trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylcarbonyl, Heptafluorbutyrylcarbonyl, Decanoylcarbonyl, trans-Cinnamoylcarbonyl, Butyrylcarbonyl, 3-Chlorpropionylcarbonyl, Cinnamoylcarbonyl, 4-Methylcinnamoylcarbonyl, Hydrocinnamoylcarbonyl oder trans-Hexenoylcarbonyl, oder Alanyl, Arginyl, Aspartyl, Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl ebenso wie andere weniger gewöhnliche Aminosäureacylgruppen ebenso wie Phthalimido und andere cyclische Amide sein. Andere Beispiele können unter den aufgeführten schützenden Gruppen gefunden werden.
Verbindungen, wobei -CO-R^a von einer Aminosäure abgeleitet ist und eine Aminogruppe einschließt, können selbst Acylderivate erzeugen. Zu geeigneten N-Acyl-Anweisungen gehören Dipeptide, welche dann wieder N-Acylderivate erzeugen können.
Vorzugsweise sind R^14a und R^14b Wasserstoff. Vorzugsweise ist R¹⁵ Wasserstoff. Die O-Acylderivate sind geeigneterweise aliphatische O-Acylderivate, speziell Acylderivate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und typischerweise eine O-Acetyl-Gruppe, insbesondere in der 5-Position.
Geeignete schützende Gruppen für Phenole und Hydroxygruppen schließen Ether und Ester ein, wie beispielsweise Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkylsilylalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Arylthioalkyl-, Azidoalkyl-, Cyanoalkyl-, Chloralkyl-, heterocyclische, Arylacyl-, Halogenarylacyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl-, Nitroarylalkyl-, Halogenarylalkyl-, Alkylaminocarbonylarylalkyl-, Alkylsulfinylarylalkyl-, Alkylsilyl- und andere Ether, und Arylacyl-, Arylalkylcarbonat, aliphatisches Carbonat, Alkylsulfinylarylalkylcarbonat, Alkylcarbonat, Arylhalogenalkylcarbonat, Arylalkenylcarbonat, Arylcarbamat, Alkylphosphinyl-, Alkylphosphinothioyl-, Arylphosphinothioyl-, Arylalkylsulfonat und andere Ester. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den in R¹ bereits erwähnten Gruppen substituiert sein.
Geeignete schützende Gruppen für Amine schließen Carbamate, Amide und andere schützende Gruppen ein, wie beispielsweise Alkyl-, Arylalkyl-, Sulfo- oder Halogenarylalkyl-, Halogenalkyl-, Alkylsilylalkyl-, Arylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Nitroarylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Nitroaryldithioarylalkyl-, Dicycloalkylcarboxamidoalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Arylalkenyl-, Nitroarylalkenyl-, Heterocyclylalkenyl-, Heterocyclyl-, Hydroxyheterocyclyl-, Alkyldithio-, Alkoxy- oder Halogen- oder Alkylsulfinylarylalkyl-, Heterocyclylacyl- und andere Carbamate, und Alkanoyl-, Halogenalkanoyl-, Arylalkanoyl-, Alkenoyl-, Heterocyclylacyl-, Aroyl-, Arylaroyl-, Halogenaroyl-, Nitroaroyl- und andere Amide, ebenso wie Alkyl, Alkenyl, Alkylsilylalkoxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyl, Alkoxyarylalkyl, Cycloalkyl, Nitroaryl, Arylalkyl, Alkoxy- oder Hydroxyarylalkyl, und viele andere Gruppen. Derartige Gruppen können gegebenenfalls mit den in R¹ bereits erwähnten Gruppen substituiert sein.
Beispiele derartiger schützender Gruppen sind in den folgenden Tabellen angegeben.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen dieser Erfindung schließt Verbindungen der Formel (XVIIb) ein, wo eine oder mehrere, vorzugsweise alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
die Aminogruppe in der Gruppe der Formel (VIa) ist derivatisiert;
die Hydroxygruppe in der Gruppe der Formel (VIb) ist derivatisiert;
R⁵ ist OR₁;
R⁷ und R⁸ bilden zusammen eine Gruppe -O-CH₂-O-;
R^14a und R^14b sind beide -H;
R¹⁵ ist H; und/oder
R²¹ ist -OR oder -CN.
Spezielle Ecteinascidinprodukte dieser Erfindung schließen Verbindungen der Formel (XVIII) ein;
wo R¹ und R⁴ eine Gruppe der Formel (VIa oder VIb) bilden:
R²¹ -H, -OH oder -CN, insbesondere -OH oder -CN, ist;
und Acylderivate davon, insbesondere 5-Acylderivate einschließlich des 5-Acetylderivats, und wo die -NH₂-Gruppe in der Struktur der Formel (VIa) und die -OH-Gruppe in der Struktur der Formel (VIb) gegebenenfalls derivatisiert sind.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer von zwei Gruppen X₁, können synthetisch aus der Zwischenverbindung (47), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362, oder einer ähnlichen Verbindung hergestellt werden. So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, welches Derivatisierung der 1,4-Brücken-Aminogruppe entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
beinhaltet, wo X₁ wie definiert ist und andere Substituentengruppen an dem Molekül wie gewünscht oder zweckentsprechend geschützt oder derivatisiert werden können.
Verbindungen dieser Erfindung, insbesondere wobei die Gruppen X₂ -OX₂ sind, können aus der Zwischenverbindung (15), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362, oder einer ähnlichen Verbindung hergestellt werden. So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, welches Derivatisierung der 1,4-Brücken-Aminogruppe entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
beinhaltet, wo X₁ wie definiert ist und andere Substituentengruppen an dem Molekül wie gewünscht oder zweckentsprechend geschützt oder derivatisiert werden können. Die Reaktion kann mit der Erzeugung eines Substituenten -OX₁, wo X₁ Wasserstoff ist, und dann Umwandlung in eine Verbindung, wo X₁ eine andere Gruppe ist, verlaufen.
Es ist offensichtlich, daß Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls durch Modifizierung der Syntheseschritte, angewendet in der US-Patentschrift 5721362, hergestellt werden können. So können zum Beispiel verschiedene reaktive Gruppen an funktionellen Positionen, zum Beispiel an den 5- oder 18-Positionen, eingeführt werden.
Ein allgemeinerer Weg zu Verbindungen dieser Erfindung wird bereitgestellt und war zuerst in WO 00/69862 offenbart, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen wird und von welcher Priorität beansprucht wird.
Ein typisches Verfahren dieser WO-Anmeldung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit einer kondensierten Ringstruktur der Formel (XIV):
welches eine oder mehrere Reaktionen ausgehend von einer 21-Cyano-Verbindung der Formel (XVI) umfaßt:
wo:
R¹ eine Amidomethylengruppe oder eine Acyloxymethylengruppe ist;
R⁵ und R⁸ unabhängig aus -H, -OH oder -OCOCH₂OH ausgewählt sind, oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist;
R^14a und R^14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH₃ oder -OCH₂CH₃ ist oder R^14a und R^14b zusammen ein Ketogruppe bilden; und
R¹⁵ und R¹⁸ unabhängig aus -H oder -OH ausgewählt sind, oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist.
Insbesondere kann ein derartiges Verfahren einen Weg zu den Ausgangsmaterialien für die Reaktionen der Schemata I und II zusammen mit verwandten Verbindungen bereitstellen.
Antitumoraktivitäten dieser Verbindungen schließen Leukämien, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Sarkome und Melanome ein.
Ein andere speziell bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind als Antitumormittel verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Herstellung.
Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen einen Feststoff (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder eine Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung zur oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung ein.
Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiges geeignetes Verfahren, wie beispielsweise intravenöse Infusion, orale Zubereitung, intraperitoneale und intravenöse Zubereitung sein.
Zur Vermeidung von Zweifeln sei gesagt, daß die in dieser Patentbeschreibung angegebenen Stereochemien auf unserem Verständnis der korrekten Stereochemie der Naturprodukte basieren. In dem Maße, daß ein Irrtum in der zugeordneten Stereochemie entdeckt wird, muß dann die geeignete Korrektur in den überall in dieser Patentbeschreibung angegebenen Formeln gemacht werden. Weiterhin erstreckt sich in dem Maße, daß die Synthesen zur Modifizierung imstande sind, diese Erfindung auf Stereoisomere.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER VERFAHREN
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus den Zwischenverbindungen 47 und 15, beschrieben in die US-Patentschrift 5721362, der Verbindung 36, beschrieben in WO 00/69862, und aus den sekundären Produkten (numeriert hier als 23 und 24), erhalten in einigen Entschützungsschritten unter Verwendung von AlCl₃, der Verbindung 33 von WO 00/69862 hergestellt werden.
Verbindung (1) entspricht der synthetischen Zwischenverbindung (47), beschrieben in der US-Patentschrift 5721362. Die Verbindungen 27 und 28, eingeschlossen in Tabelle IV, sind in WO 00/69862 als 35 und 34 beschrieben.
Einige der bevorzugten Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel I sind nachstehend in den folgenden Reaktionenschemata mit Beispielen von typischen Substituentengruppen beschrieben. Diese typischen Substituenten sind nicht begrenzend für die Erfindung, und das Verfahren ist in dem allgemeineren Sinn ohne speziellen Bezug zu den durch die Codebuchstaben angezeigten Identitäten zu verstehen.
Zahlreiche aktive Antitumorverbindungen sind aus diesen Verbindungen hergestellt worden, und es wird angenommen, daß in Übereinstimmung mit den Lehren der vorliegenden Offenbarung viel mehr Verbindungen erzeugt werden können.
SCHEMA I
SCHEMA II
(SCHEMA III, B oder E oder M, I oder J)
(SCHEMA IV, A oder E)
Der Typ von Reaktionen ist der folgende:
Die Verfahren A, B, C, E und M schließen verschiedene Acylierungsverfahren mit Säurechloriden, Anhydriden, Säuren oder Sulfonylchloriden ein, wobei Amid- oder Esterbindungen erhalten werden.
Die Verfahren D und H beinhalten reduktive Alkylierungsreaktionen zwischen einem Aldehyd und 1 oder einem Amin und 5, um 2m oder 3o zu ergeben.
Verfahren F überführt Verbindung 1 durch Umsetzung mit BnBr und Cs₂CO₃ in 2n.
Verfahren G beinhaltet die Entschützung der Methoxymethylgruppe (MOM) oder der MOM/tert-Butyloxycarbonyl-Gruppen oder der MOM/Allyloxycarbonyl-Gruppen unter Verwendung von Trimethylchlorsilan (TMSCI) und Natriumiodid.
Die Verfahren I (AgNO₃) und J (CuBr) wandeln in Position C-21 CN in OH um.
Verfahren K beinhaltet die Hydrolyse einer Carbamatbindung unter Verwendung von wässeriger Trifluoressigsäure.
Verfahren L wandelt eine Carbonylgruppe durch Reduktion mit NaCNBH₃ in Anwesenheit von Essigsäure in einen Alkohol um. Mit dieser Reaktion wird ein neues chirales Zentrum erzeugt. Berücksichtigt man sterische Effekte und spektroskopische Werte, scheint es, daß die Hauptverbindung (11) an diesem Zentrum R-Konfiguration hat und das Sekundärprodukt (12*) S-Konfiguration hat. Auf dieser Basis werden 13, 15, 17, 19, 21 R-Konfiguration haben und werden 14*, 18* und 22* S-Konfiguration haben. Diese Zuordnungen sind auf der Grundlage der verfügbaren Spektralwerte gemacht worden und sollten als solche, in Abwesenheit von speziellen Untersuchungen zur Bestätigung der Zuordnungen, als lediglich vorläufig angesehen werden.
Modifizierte Verfahren können verwendet werden, um andere Verbindungen dieser Erfindung herzustellen. Insbesondere können das Ausgangsmaterial und/oder die Reagenzien und Reaktionen variiert werden, um andere Kombinationen der Substituentengruppen anzupassen.
In einem anderen Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer bekannten Verbindung, Safracin B, auch als Chinonamin bezeichnet, in hemisynthetischer Synthese gerichtet.
In allgemeinerem Sinn betrifft die Erfindung ein hemisynthetisches Verfahren für die Erzeugung von Zwischenverbindungen, Derivaten und verwandten Strukturen von Ecteinascidin oder anderen Tetrahydroisochinolinphenol-Verbindungen ausgehend von natürlichen Bis(tetrahydroisochinolin)-Alkaloiden.
Geeignete bevorzugte Ausgangsmaterialien für das hemi-synthetische Verfahren schließen die Klassen von Saframycin- und Safracin-Antibiotika, verfügbar aus verschiedenen Kulturbrühen, und ebenfalls die Klassen von Reineramicin- und Xestomycin-Verbindungen, verfügbar aus Meeresschwämmen, ein.
Eine allgemeine Formel (XV) für die Ausgangsverbindungen ist wie folgt:
wo:
R¹ eine Amidomethylengruppe wie beispielsweise -CH₂-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c ist, wo R^25a und R^25b eine Ketogruppe bilden oder eines -OH, -NH₂ oder -OCOCH₃ ist und das andere -CH₂COCH₃, -H, -OH oder -OCOCH₃ ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R^25a -OH oder -NH₂ ist, dann R^25b nicht -OH ist und R^25c– H, -CH₃ oder -CH₂CH₃ ist, oder R¹ eine Acyloxymethylengruppe wie beispielsweise -CH₂-O-CO-R ist, wo R -C(CH₃)=CH-CH₃ oder -CH₃ ist;
R⁵ und R⁸ unabhängig aus -H, -OH oder -OCOCH₂OH ausgewählt sind, oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist;
R^14a und R^14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH₃ oder -OCH₂CH₃ ist, oder R^14a und R^14b zusammen eine Ketogruppe bilden;
R¹⁵ und R¹⁸ unabhängig aus -H oder -OH ausgewählt sind, oder R⁵ und R⁸ beide Keto sind und der Ring A ein p-Benzochinonring ist; und
R²¹ -OH oder -CN ist.
Eine allgemeinere Formel für diese Klasse von Verbindungen wird nachstehend bereitgestellt:
wobei die Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, OCH₃, CN, =O, CH₃, ausgewählt sind; wobei X die verschiedenen Amid- oder Esterfunktionalitäten, enthalten in den erwähnten Naturprodukten, sind; wobei jeder gestrichelte Kreis eine, zwei oder drei optionale Doppelbindungen darstellt.
So stellen wir jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung hemisynthetische Wege für die Herstellung neuer und bekannter Verbindungen bereit. Die hemisynthetischen Wege der Erfindung umfassen jeweils eine Anzahl von Überfuhrungsschritten, um bei dem gewünschten Produkt anzukommen. Jeder Schritt ist an sich ein Verfahren in Übereinstimmung mit dieser Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Wege begrenzt, die beispielhaft dargestellt sind, und alternative Wege können, wie es zweckentsprechend ist, durch, zum Beispiel, Verändern der Reihenfolge der Überführungsschritte bereitgestellt werden.
Insbesondere beinhaltet diese Erfindung die Bereitstellung eines 21-Cyano-Ausgangsmaterials der
wo R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R^14b, R¹⁵ und R¹⁸ wie definiert sind.
Andere Verbindungen der Formel (XVI) mit andersartigen Substituenten an der 21-Position können ebenfalls mögliche Ausgangsmaterialien darstellen. Im allgemeinen ist ein beliebiges Derivat, fähig zur Herstellung durch nucleophile Verdrängung der 21-Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, ein Kandidat. Zu Beispielen von geeigneten 21-Substituenten gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein:
eine Mercaptogruppe;
eine Alkylthiogruppe (wobei die Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat);
eine Arylthiogruppe (wobei die Arylgruppe von 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und unsubstituiert oder durch von 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus, zum Beispiel, Alkylgruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, Mercaptogruppen und Nitrogruppen, substituiert ist);
eine Aminogruppe;
ein Mono- oder Dialkylamino (wobei die oder jede Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat);
eine Mono- oder Diarylaminogruppe (wobei die oder jede Arylgruppe wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert ist);
eine ☐-Carbonylalkylgruppe der Formel -C(R^a)(R^b)-C(=O)R^c, wo R^a und R^b aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert) und Aralkylgruppen (in welchen eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch eine Arylgruppe, wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert, substituiert ist) ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß eines von R^a und R^b ein Wasserstoffatom ist;
R^c ist aus einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylgruppen (wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert), einer Aralkylgruppe (in welcher eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch eine Arylgruppe, wie vorstehend im Hinblick auf Arylthiogruppen definiert, substituiert ist), einer Alkoxygruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Aminogruppe oder einer Mono- oder Dialkylaminogruppe wie vorstehend definiert ausgewählt.
So betrifft in einem allgemeineren Aspekt die vorliegende Erfindung Verfahren, wo der erste Schritt ist, unter Verwendung eines nucleophilen Reagenzes ein 21-Derivat zu erzeugen. Wir bezeichnen derartige Verbindungen als 21-Nuc-Verbindungen. Bevorzugte 21-Nuo-Verbindungen als Ausgangsmaterial haben die Struktur der Formel (XIV):
wo mindestens ein Ring A oder E chinolisch ist.
So werden, zusätzlich zu der Verwendung von 21-Cyanoverbindungen, auch Verfahren für möglich gehalten, die andere Nucleophil enthaltende Verbindungen verwenden, um ähnliche Verbindungen der Formel (XVI), wobei die 21-Position durch eine andere nucleophile Gruppe, eine 21-Nuc-Gruppe, geschützt ist, herzustellen. Zum Beispiel kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylaminosubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, mit einem geeigneten Alkylamin hergestellt werden. Eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem Alkylthiosubstituenten an der 21-Position kann ebenfalls durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, mit einem geeigneten Alkanthiol hergestellt werden. Alternativ kann eine 21-Nuc-Verbindung der Formel (XVI) mit einem ☐-Carbonylalkylsubstituenten an der 21-Position durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XV), wobei R²¹ eine Hydroxygruppe ist, mit einer geeigneten Carbonylverbindung, typischerweise in Anwesenheit einer Base, erzeugt werden. Andere Wege sind für andere 21-Nuc-Verbindungen verfügbar.
Die Anwesenheit der 21-Cyanogruppe ist für einige der Endprodukte, insbesondere Ecteinascidin 770 und Phthalascidin, erforderlich, während sie für andere Endprodukte als eine schützende Gruppe wirkt, welche leicht in einen anderen Substituenten, wie beispielsweise die 21-Hydroxygruppe, umgewandelt werden kann. Die Aufnahme der 21-Cyanoverbindung als Ausgangsmaterial stabilisiert während der nachfolgenden Syntheseschritte wirksam das Molekül, bis sie gegebenenfalls entfernt wird. Andere 21-Nuc-Verbindungen können diesen und andere Vorteile bieten.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen diejenigen Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo R^14a und R^14b beide Wasserstoff sind. Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen ebenfalls Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo R¹⁵ Wasserstoff ist. Weiterhin schließen die bevorzugten Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo Ring E ein phenolischer Ring ist. Bevorzugte Ausgangsmaterialien schließen weiter Verbindungen der Formel (XV) oder (XVI) ein, wo mindestens eines, besser mindestens zwei oder drei, von R⁵, R⁸, R¹⁵ und R¹⁸ nicht Wasserstoff ist.
Beispiele geeigneter Ausgangsmaterialien für diese Erfindung schließen Saframycin A, Saframycin B, Saframycin C, Saframycin G, Saframycin H, Saframycin S, Saframycin Y₃, Saframycin Yd₁, Saframycin Ad₁, Saframycin Yd₂, Saframycin AH₂, Saframycin AH₂Ac, Saframycin AH₁, Saframycin AH₁Ac, Saframycin AR₃, Renieramycin A, Renieramycin B, Renieramycin C Renieramycin D, Renieramycin E, Renieramycin F, Xestomycin, Saframycin D, Saframycin F, Saframycin Mx-1, Saframycin Mx-2, Safracin A, Safracin B und Saframycin R ein. Bevorzugte Ausgangsmaterialien haben eine Cyanogruppe in Position 21 für die Gruppe R²¹.
In einem besonders bevorzugten Aspekt beinhaltet die Erfindung ein hemisynthetisches Verfahren, wobei die Überführungsschritte auf Safracin B angewendet werden:
Safracin B
Safracin B stellt ein Ringsystem nahe verwandt mit den Ecteinascidinen dar. Diese Verbindung hat die gleiche Pentacyclusstruktur und das gleiche Substitutionsmuster in dem rechten aromatischen Ring, Ring E.
Die stärker bevorzugten Ausgangsmaterialien dieser Erfindung haben eine 21-Cyanogruppe. Die gegenwärtig am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel 2. Diese Verbindung wird direkt aus Safracin B erhalten und wird als eine Schlüsselzwischenverbindung in dem hemisynthetischen Verfahren angesehen.
Verbindung 2
Cyanosafracin B wird erzeugt durch Fermentierung eines Safracin B erzeugenden Stammes von Pseudomonas fluorescens und Aufarbeiten der Kulturbrühe unter Verwendung von Cyanidion. Der bevorzugte Stamm von Pseudomonas fluorescens ist der Stamm A2-2, PERM BP-14, welcher in der Verfahrensweise von EP-A-055299 angewendet wird. Ein geeigneter Ausgangsstoff von Cyanidion ist Kaliumcyanid. In einer typischen Aufarbeitung wird die Brühe filtriert und überschüssiges Cyanidion wird hinzugegeben. Nach einem geeigneten Intervall des Rührens, wie beispielsweise 1 Stunde, wird der pH alkalisch gemacht, wie beispielsweise pH 9,5, und eine organische Extraktion ergibt einen rohen Extrakt, welcher weiter gereinigt werden kann, um das Cyanosafracin B zu ergeben.
Im allgemeinen beinhaltet die Umwandlung der 21-Cyanoausgangsverbindung in ein Produkt dieser Erfindung:

a) Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem;
b) Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem;
c) Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring;
d) Erzeugung des verbrückten Spiroringsystems der Formel (IV), (VI) oder (VII) über die 1-Position und 4-Position in Ring B; und
e) Derivatisierung, wie zweckentsprechend, wie beispielsweise Acylierung.

Schritt (a), Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring E in das Phenolsystem, kann durch herkömmliche Reduktionsverfahren bewirkt werden. Ein geeignetes Reagenzsystem ist Wasserstoff mit einem Palladium-Kohlenstoff Katalysator, obwohl andere reduzierende Systeme angewendet werden können.
Schritt (b), Umwandlung, sofern notwendig, eines Chinonsystems für den Ring A in das Phenolsystem ist analog zu Schritt (a), und größere Ausführlichkeit wird nicht benötigt.
Schritt (c), Umwandlung des Phenolsystems für den Ring A in den Methylendioxyphenolring, kann auf mehreren Wegen bewirkt werden, möglicherweise zusammen mit Schritt (b). Zum Beispiel kann ein Chinonring A in dem Methoxysubstituenten an der 7-Position demethyliert und zu einem Dihydrochinon reduziert und mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz, wie beispielsweise CH₂Br₂, BrCH₂Cl oder ein ähnliches divalentes Reagenz, abgefangen werden, wobei sich direkt das Methylendioxyringsystem ergibt, oder mit einem divalenten Reagenz wie beispielsweise Thiocarbonyldiimidazol, welches ein substituiertes Methylendioxyringsystem ergibt, welches in den gewünschten Ring umgewandelt werden kann.
Schritt (d) wird typischerweise durch geeignete Substitution an der 1-Position mit einem verbrückenden Reagenz bewirkt, das die Erzeugung der gewünschten Brücke unterstützen kann, wobei ein Exendo-Chinonmethid an der 4-Position erzeugt wird und dem Methid erlaubt wird, mit dem 1-Substituenten zu reagieren, um die verbrückte Struktur zustande zu bringen. Bevorzugte verbrückende Reagenzien haben die Formel (XIX)
wo Fu eine geschützte funktionelle Gruppe, wie beispielsweise eine Gruppe -NHProt^4b oder OProt^4b, anzeigt, Prot³ ein schützende Gruppe ist und die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung zeigt.
Geeigneterweise wird das Methid erzeugt, indem zuerst eine Hydroxygruppe an die 10-Position an der Verbindung der Ringe A und B eingeführt wird, um eine Teilstruktur der Formel (XX) zu ergeben:
oder stärker bevorzugt eine Teilstruktur der Formel (XXI):
wo die Gruppe R'' für die gewünschte Gruppe der Formel (IV), (V), (VI) oder (VII) gewählt wird.
Für die ersten zwei derartigen Gruppen nimmt die Gruppe R'' typischerweise die Form -CHFu-CH₂-SProt³ an. Die schützenden Gruppen können dann entfernt und modifiziert werden, wie es zweckmäßig ist, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Eine typische Verfahrensweise für Schritt (d) wird in der US-Patentschrift 5721362, durch Bezugnahme eingeschlossen, bereitgestellt. Besonders wird auf die Passage in Spalte 8, Schritt (1) und Beispiel 33 der US-Patentschrift und verwandte Passagen hingewiesen.
Derivatisierung in Schritt (e) kann Acylierung, zum Beispiel mit einer Gruppe R^a-CO-, ebenso wie Umwandlung der 12-NCH₃-Gruppe in 12-NH oder 12-NCH₂CH₃ einschließen. Eine derartige Umwandlung kann vor oder nach den anderen Schritten unter Verwendung verfügbarer Verfahren bewirkt werden.
Zur Veranschaulichung kann in die Zwischenverbindung 25 überführt werden;
und aus diesem Derivat es ist möglich, eine Anzahl von Cystein-Derivaten einzuführen, die in Verbindungen dieser Erfindung überführt werden können. Bevorzugte Cystein-Derivate werden beispielhaft durch die folgenden zwei Verbindungen dargestellt:
Ein Verfahren dieser Erfindung überführt Cyanosafracin B in die Zwischenverbindung Int-25 durch eine Folge von Reaktionen, die im wesentlichen (1) Entfernung der Methoxygruppe, plaziert in Ring A, (2) Reduktion von Ring A und Erzeugung der Methylendioxygruppe in einem Topf, (3) Hydrolyse der Amidfunktion, plaziert über Kohlenstoff 1, (4) Überführung der resultierenden Amingruppe in die Hydroxylgruppe beinhaltet, siehe Schema V.
SCHEMA V
Das Verfahren vermeidet Schutz und Entschützung der primären Alkoholfunktion an der Position 1 in Ring B von Verbindung Int-25, indem direkt ein Cysteinrest Int-29 zur Erzeugung der Zwischenverbindung Int-27 verwendet wird. Das Cysteinderivat Int-29 wird in der Aminogruppe mit der β-β-β-Trichlorethoxycarbonyl-Schutzgruppe geschützt, um Verträglichkeit mit den existierenden Allyl- und MOM-Gruppen zu haben. Die Zwischenverbindung Int-27 wird direkt oxidiert und cyclisiert. Diese Umstände, zusammen mit einer andersartigen entschützenden Strategie in den späteren Stadien der Synthese, machen den Weg neu und für industrielle Entwicklung zugänglicher als das Verfahren der US-Patentschrift 5721362.
Die Umwandlung der 2-Cyanoverbindung in die Zwischenverbindung Int-25 beinhaltet gewöhnlich die folgenden Schritte (siehe Schema V):
Erzeugung der geschützten Verbindung der Formel Int-14 durch Umsetzen von Int-2 mit tert-Butoxycarbonylanhydrid;
Umwandeln von Int-14 in die di-geschützte Verbindung der Formel Int-15 durch Umsetzen mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin in Acetonitril;
selektive Eliminierung der Methoxygruppe des Chinonsystems in Int-15, wobei die Verbindung der Formel Int-16 durch Umsetzen mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxid erhalten wird;
Überführen von Int-16 in die Methylendioxyverbindung der Formel Int-18, indem die nächste bevorzugte Folge angewendet wird: (1) die Chinongruppe von Verbindung Int-16 wird mit 10% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert; (2) die Hydrochinon-Zwischenverbindung wird durch Umsetzen mit Bromchlormethan und Cäsiumcarbonat unter Wasserstoffatmosphäre in die Methylendioxyverbindung der Formel Int-17 umgewandelt; (3) Int-17 wird in die Verbindung der Formel Int-18 durch Schützen der freien Hydroxylgruppe als OCH₂R-Gruppe überführt. Diese Umsetzung wird mit BrCH₂R und Cäsiumcarbonat ausgeführt, wo R Aryl, CH=CH₂, OR' usw. sein kann.
Eliminierung der tert-Butoxycarbonyl- und der Methyloxymethyl-Schutzgruppen von Int-18, um durch Umsetzen mit einer Lösung von HCl in Dioxan die Verbindung der Formel Int-19 zu liefern. Ebenfalls wird diese Reaktion durch Mischen von Int-18 mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan erreicht;
Erzeugung der Thioharnstoffverbindung der Formel Int-20 durch Umsetzen von Int-19 mit Phenylisothiocyanat;
Umwandeln der Verbindung der Formel Int-20 in die Aminverbindung der Formel Int-21 durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan;
Überführen der Verbindung der Formel Int-21 in das N-Troc-Derivat Int-22 durch Umsetzen mit Trichlorethylchlorformiat und Pyridin;
Erzeugung der geschützten Hydroxyverbindung der Formel Int-23 durch Umsetzen von Int-22 mit Brommethylmethylether und Diisopropylethylamin;
Überführen der Verbindung der Formel Int-23 in das N-H-Derivat Int-24 durch Umsetzen mit Essigsäure und Zink;
Umwandlung der Verbindung der Formel Int-24 in die Hydroxyverbindung der Formel Int-25 durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Essigsäure. Alternativ kann Stickstofftetroxid in einem Gemisch von Essigsäure und Acetonitril und nachfolgende Behandlung mit Natriumhydroxid verwendet werden. Ebenfalls kann Natriumnitrit in einem Gemisch Acetanhydrid-Essigsäure und nachfolgende Behandlung mit Natriumhydroxid verwendet werden.
Von der Zwischenverbindung Int-25 kann dann die Umwandlung in die finalen Zwischenverbindungen Int-35 oder Int-36 dieser Erfindung vor sich gehen, wie in Schema VI gezeigt wird:
SCHEMA VI
Überführen der Verbindung der Formel Int-24 in das Derivat Int-30 durch Schützen der primären Hydroxylfunktion mit (S)-N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-S-(9H-fluoren-9-ylmethyl)cystein Int-29;
Umwandeln der geschützten Verbindung der Formel Int-30 in das Phenolderivat Int-31 durch Spaltung der Allylgruppe mit Tributylzinnhydrid und Dichlorpalladium-bis(triphenylphosphin);
Überführen der Phenolverbindung der Formel Int-31 in die Verbindung der Formel Int-32 durch Oxidation mit Benzolseleninsäureanhydrid bei niedriger Temperatur;
Überfuhren der Hydroxyverbindung der Formel Int-32 in das Lacton Int-33 durch die folgende Folge: (1) Umsetzen der Verbindung der Formel Int-32 mit 2 Äq. Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 5 Äq. DMSO, (2) und nachfolgende Umsetzung mit 8 Äq. Diisopropylethylamin, (3) und nachfolgende Umsetzung mit 4 Äq. t-Butylalkohol, (4) und nachfolgende Umsetzung mit 7 Äq. 2-tert-Butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin, (5) und nachfolgende Umsetzung mit 10 Äq. Acetanhydrid;
Überführen der Lactonverbindung Int-33 in die Hydroxylverbindung Int-34 durch Entfernung der MOM-Schutzgruppe mit TMSI;
Spalten der N-Trichlorethoxycarbonylgruppe der Verbindung der Formel Int-34 in die Verbindung Int-35 durch Umsetzung mit Zn/AcOH;
Überführen der Aminoverbindung Int-35 in die entsprechende ☐-Keto-Lactonverbindung Int-36 durch Umsetzung mit N-Methylpyridiniumcarboxaldehydchlorid und nachfolgend DBU.
Die Umwandlung der Zwischenverbindung Int-25 in ET-743 unter Verwendung des Cysteinderivats Int-37 kann in einer ähnlichen Weise und mit den gleichen Reagenzien wie mit dem Cysteinderivat Int-29, mit der Ausnahme der Überführungen (f) und (g), gemacht werden. Die Reaktionsfolge ist beispielhaft in dem folgenden Schema VII dargestellt:
SCHEMA VII
Es wird leicht erkannt, daß diese Synthesewege leicht modifiziert werden können, besonders durch geeignete Veränderung des Ausgangsmaterials und der Reagenzien, um Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen kondensierten Ringsystemen oder verschiedenen Substituenten bereitzustellen.
NEUE AKTIVE VERBINDUNGEN
Wir haben gefunden, daß Verbindungen der Erfindung Aktivität bei der Behandlung von Krebs, wie beispielsweise Leukämien, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Nierenkrebs und Melanom, haben.
So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Säugers, insbesondere eines Menschen, befallen von Krebs, bereit, welches Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das befallene Individuum umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Herstellung.
Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen einen Feststoff (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder eine Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung zur oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung ein, und sie können die reine Verbindung oder in Kombination mit einem Träger oder anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten. Diese Zusammensetzungen können steril sein müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden.
Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann durch ein geeignetes Verfahren, wie beispielsweise intravenöse Infusion, orale Zubereitungen, intraperitoneale und intravenöse Verabreichung, geschehen. Wir bevorzugen, daß Infusionszeiten von bis zu 24 Stunden, stärker bevorzugt 2–12 Stunden, verwendet werden, wobei 2–6 Stunden am meisten bevorzugt sind. Kurze Infusionszeiten, welche erlauben, daß die Behandlung ohne einen Aufenthalt über Nacht im Krankenhaus ausgeführt wird, sind speziell wünschenswert. Jedoch kann Infusion 12 bis 24 Stunden oder, sofern erforderlich, sogar länger dauern. Infusion kann mit geeigneten Intervallen von, sagen wir, 2 bis 4 Wochen ausgeführt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können durch Liposom- oder Nanosphäreneinkapselung in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder durch andere standardmäßige Zuführungsmittel zugeführt werden.
Die korrekte Dosierung der Verbindungen wird entsprechend der speziellen Formulierung, der Art der Applikation und dem speziellen Situs, Wirt und Tumor, der behandelt wird, variieren. Andere Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Zustand des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung sollen berücksichtigt werden. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal tolerierten Dosis ausgeführt werden.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, um eine Kombinationstherapie bereitzustellen. Die anderen Arzneimittel können einen Teil der gleichen Zusammensetzung bilden oder als gesonderte Zusammensetzung zur Verabreichung zur gleichen Zeit oder zu einer unterschiedlichen Zeit bereitgestellt werden. Die Identität des anderen Arzneimittels ist nicht besonders begrenzt, und geeignete Kandidaten schließen ein:

a) Arzneimittel mit antimitotischen Wirkungen, speziell diejenigen, welche sich auf cytoskeletale Elemente richten, einschließlich Mikrotubulusmodulatoren wie beispielsweise Taxan-Arzneimittel (wie beispielsweise Taxol, Paclitaxel, Taxoter, Docetaxel), Podophylotoxine oder Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin);
b) Antimetabolit-Arzneimittel wie beispielsweise 5-Fluoruracil, Cytarabin, Gemcitabin, Purin-Analoga (wie beispielsweise Pentostatin, Methotrexat);
c) Alkylierungsmittel wie beispielsweise Stickstoffsenfgase (wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Ifosphamid);
d) Arzneimittel, welche sich auf DNA richten, wie beispielsweise die Antracyclin-Arzneimittel Adriamycin, Doxorubicin, Pharmorubicin oder Epirubicin;
e) Arzneimittel, welche sich auf Topoisomerasen richten, wie beispielsweise Etoposid;
f) Hormone und Hormon-Agonisten oder -Antagonisten wie beispielsweise Östrogene, Antiöstrogene (Tamoxifen und verwandte Verbindungen) und Androgene, Flutamid, Leuprorelin, Goserelin, Cyprotron oder Octreotid;
g) Arzneimittel, welches sich auf Signalübernagung in Tumorzellen richten, einschließlich Antikörper-Derivate wie beispielsweise Herceptin;
h) alkylierende Arzneimittel wie beispielsweise Platin-Arzneimittel (cis-Platin, Carbonplatin, Oxaliplatin, Paraplatin) oder Nitrosoharnstoffe;
i) Arzneimittel, die wirksam die Metastase von Tumoren beeinflussen, wie beispielsweise Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren;
j) Gentherapie- und Antisense-Mittel;
k) Antikörper-Therapeutika;
l) andere bioaktive Verbindungen marinen Ursprungs, insbesondere die Didenmine wie beispielsweise Aplidin;
m) Steroid-Analoga, insbesondere Dexamethason;
n) entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere Dexamethason; und
o) antiemetische Arzneimittel, insbesondere Dexamethason.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren der Behandlung und auf die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs.
CYTOTOXISCHE AKTIVITÄT
Zellkulturen. Zellen wurden in der logarithmischen Phase des Wachstums in Eagle's Minimum Essential Medium, mit Earle's Balanced Salts, mit 2,0 mM L-Glutamin, mit nichtessentiellen Aminosäuren, ohne Natriumbicarbonat (EMEM/neaa); ergänzt mit 10% Fetal Calf Serum (FCS), 10^–2 M Natriumbicarbonat und 0,1 g/l Penicillin-G + Streptomycinsulfat, gehalten.
Ein einfaches Screeningverfahren wurde ausgeführt, um unter Verwendung einer angepaßten Form des Verfahrens, beschrieben von Bergeron et al. (1984), die Antitumoraktivität dieser Verbindungen zu bestimmen und zu vergleichen. Die angewendeten Tumor-Zell-Linien waren P-388 (Suspensionskultur eines Lymphoid-Neoplasmas von einer DBA/2-Maus), A-549 (Monoschichtkultur eines humanen Lungenkarzinoms), HT-29 (Monoschichtkultur eines humanen Dickdarmkarzinoms) und MEL-28 (Monoschichtkultur eines humanen Melanoms).
P-388-Zellen wurden in 16-mm-Vertiefungen mit 1 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquots von MEM 5FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um sicherzustellen, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums blieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37°C, 10% CO₂ in einer zu 98% feuchten Atmosphäre, wurde eine ungefähre IC₅₀ durch Vergleichen des Wachstums in den Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in den Vertiefungen der Kontrolle bestimmt.
A-549, HT-29 und MEL-28 wurden in 16-mm-Vertiefungen mit 2 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in 1-ml-Aliquots von MEM 10FCS, enthaltend die angezeigte Konzentration von Arzneimittel, eingeimpft. Eine gesonderte Gruppe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum geimpft, um sicherzustellen, daß Zellen in der exponentiellen Phase des Wachstums blieben. Alle Bestimmungen wurden doppelt ausgeführt. Nach drei Tagen Inkubation bei 37°C, 10% CO₂ in einer zu 98% feuchten Atmosphäre wurden die Vertiefungen mit 0,1% Kristallviolett angefärbt. Eine ungefähre IC₅₀ wurde durch Vergleichen des Wachstums in den Vertiefungen mit Arzneimittel mit dem Wachstum in den Vertiefungen der Kontrolle bestimmt.

1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot und Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators (Antineoplastische und antiherpetische Aktivität von Spermidin-Catecholamid-Eisenchelatbildnern). Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121(3), 848–854.
2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. und Alexander Bloch. Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges (Wirkungen von acyclischen Pyrimidinnucleosid-Analoga). J. Med. Chem. 1981, 24 1078–1083.

Beispiele von biologischen Aktivitäten der Verbindungen, beschrieben in der vorliegenden Anmeldung, befinden sich in Tabelle IV (IC₅₀ (ng/ml)) auf den folgenden Seiten.
(Verbindung)
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Verfahren A: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (23 für 25), gemeinsam eingedampft mit wasserfreiem Toluol in CH₂Cl₂ (0,08 M) unter Argon, wurden 1,2 Äquiv. des Anhydrids hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch TLC verfolgt und mit Säure oder Base abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten wurden mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 2a (unter Verwendung von Ac₂O als Anhydrid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,53 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54–3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,5, 168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5, 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₀N₄O₁₀S: 708,2. Gefunden (M + H⁺): 709,2.
Verbindung 2b (unter Verwendung von (F₃CCO)₂O als Anhydrid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54–4,51 (m, 1H), 4,36–4,32 (m, 2H), 4,25–4,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,99–2,82 (m, 2H), 2,46–2,41 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,9, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₇F₃N₄O₁₀S: 762,2. Gefunden (M + H⁺): 763,2.
Verbindung 21 (unter Verwendung von Bernsteinsäureanhydrid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,79 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,59–4,53 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54–3,44 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,69–2,63 (m, 2H), 2,53–2,48 (m, 2H), 2,38–2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₂N₄O₁₂S: 766,2. Gefunden (M + H⁺): 767,3.
Verbindung 25 (aus Verbindung 23 unter Verwendung von 1 Äquiv. von Ac₂O als Anhydrid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,62–4,58 (m, 1H), 4,44 (s 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54–3,52 (m, 1H), 3,44–3,42 (m, 1H), 2,93–2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0, 118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2, 58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₄N₄O₈S: 580,2. Gefunden (M + H⁺): 581,3.
BEISPIEL 2
Verfahren B: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (2p für 2t und 9, und 11 für 13e–f) und 1,5 Äquiv. von Säure, gemeinsam zweimal mit wasserfreiem Toluol in CH₂Cl₂ (0,05 M) unter Argon eingedampft, wurden 2 Äquiv. von DMAP und 2 Äquiv. von EDC·HCl hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 3 h 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 2e (unter Verwendung von CH₃(CH₂)₆CO₂H als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,29–1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,31–1,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5, 125,7, 124,5, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₅₂N₄O₁₀S: 792,3. Gefunden M + H⁺: 793,3.
Verbindung 2f (unter Verwendung von CH₃(CH₂)₁₄CO₂H als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56–4,50 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54–3,44 (m, 2H), 2,93–2,92 (bd, 2H), 2,37–2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60–1,56 (m, 2H), 1,40–1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₉H₆₈N₄O₁₀S: 904,5. Gefunden (M + H⁺): 905,5.
Verbindung 2g (unter Verwendung von PhCO₂H als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,69–7,66 (m, 2H), 7,57–7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36–4,33 (m, 2H), 4,24–4,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49–3,46 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,62–2,55 (m, 1H), 2,28–1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,5, 168,4, 166,4, 149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4, 130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 53,2, 41,9, 41,4, 32,9, 23,9, 20,2, 15,7, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₂N₄O₁₀S: 770,3. Gefunden M + H⁺ : 771,3.
Verbindung 2k (unter Verwendung von (+)-Biotin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (bd, 1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64–4,51 (m, 3H), 4,34–4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47–3,39 (m, 2H), 3,19–3,13 (m, 1H), 3,02–2,74 (m, 4H), 2,28–1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1, 28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₅₂N₆O₁₁S₂: 892,3. Gefunden (M + H⁺): 894,1.
Verbindung 2t (aus Verbindung 2p unter Verwendung von Ac-L-Alanin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,60–6,56 (m, 1H), 6,26 (bt, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bt, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 4,12–4,05 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,98–2,89 (m, 2H), 2,42–1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7, 57,4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1, 18,4, 17,7, 17,7, 16,2, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₅₄N₆O₁₂S: 878,3. Gefunden (M + H⁺): 879,2.
Verbindung 2w (unter Verwendung von Ac-L-Alanin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,89, 6,77 (2s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2bd, 1H), 5,22–5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60–4,18 (m, 7H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,43 (m, 2H), 2,93–2,91 (bd, 2H), 2,42–1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5, 42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7, 23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₅N₅O₁₁S: 779,3. Gefunden (M + H⁺): 780,2.
Verbindung 2y (unter Verwendung von FmSCH₂CH(NHAlloc)CO₂H als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,77–7,67 (m, 4H), 7,42–7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97–5,88 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,35–5,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61–4,55 (m, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20–4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,40 (m, 1H), 3,21–3,14 (m, 1H), 3,04–2,83 (m, 5H), 2,41–2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₅₇N₅O₁₂S₂: 1031,3. Gefunden (M⁺): 1032,2.
Verbindung 7 (unter Verwendung von Boc-L-Valin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bd, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (bd, 1H), 4,63–4,60 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22–4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,41–2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 31,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₅₅N₅O₁₂S: 865,4. Gefunden (M + H⁺): 866,3.
Verbindung 8 (unter Verwendung von Boc-L-Alanin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bp, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56–4,50 (m, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20–4,15 (m, 2H), 3,98–3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,37–2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3, 130,4, 125,6, 124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9, 54,5, 52,1, 49,9, 41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₅₁N₅O₁₂S: 837,3. Gefunden (M + H⁺): 838,4.
Verbindung 9 (unter Verwendung von Boc-L-Alanin als Säure): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,66 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bp, 1H), 4,66–4,63 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19–4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,92–2,89 (m, 2H), 2,44–2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 170,2, 169,7, 168,5, 149,7, 148,7, 145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₆₀N₆O₁₃S: 936,4. Gefunden (M⁺): 937,2.
Verbindung 13e (unter Verwendung von 5 Äquiv. von CH₃(CH₂)₆CO₂H als Säure, 7 Äquiv. von DMAP und 7 Äquiv. von EDC·HCl): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,42–3,39 (m, 1H), 2,89–2,87 (m, 2H), 2,32–1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60–1,55 (m, 2H), 1,32–1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0,9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₅₁N₃O₁₁S: 793,3. Gefunden (M + H⁺): 794,9.
Verbindung 13f (unter Verwendung von 4 Äquiv. von CH₃(CH₂)₁₄CO₂H als Säure, 6 Äquiv. von DMAP und 6 Äquiv. von EDC·HCl): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,41 (m, 1H), 2,89–2,87 (m, 2H), 2,37–1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63–1,58 (m, 2H), 1,35–1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 31,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7, 23,9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1, 9,6.
BEISPIEL 3
Verfahren C: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1, zweimal gemeinsam mit wasserfreiem Toluol in CH₂Cl₂ (0,05 M) unter Argon eingedampft, wurden 1,05 Äquiv. von Phthalsäureanhydrid hinzugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 2,5 Äquiv. von Et₃N und 1,5 Äquiv. von ClCO₂Et wurden hinzugegeben. 5 min später wurde die Reaktion bis RT erwärmt und für 7 h gerührt. Dann wurde sie mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ gewaschen und die organische Schicht mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie (Hex/EtOAc, 3:2) ergibt 2d in 85% Ausbeute.
Verbindung 2j: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,91–7,70 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64–4,62 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41–3,40 (m, 1H), 2,85–2,83 (m, 2H), 2,36–2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₀N₄O₁₁S: 796,2. Gefunden (M + H⁺): 797,2.
BEISPIEL 4
Verfahren D: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 in CH₃CN/CH₂Cl₂ 3:1 (0,025 M) unter Argon wurden 1 Äquiv. von Formalinlösung (37%) und 1 Äquiv. von NaBH₃CN hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Dann wurden 2 Äquiv. von Essigsäure hinzugegeben, die Lösung, welche zu orangegelb umgeschlagen war, wurde für 1 h 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reine Verbindung.
Verbindung 2m: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15–4,13 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,54–3,41 (m, 3H), 2,92–2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17–2,07 (bp, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,86 (dd, 2H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₂N₄O₉S: 694,3. Gefunden (M + H⁺): 695,3.
BEISPIEL 5
Verfahren E: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 (3p für 3q-r, 3s für 3u, 3v für 3x, 11 für 13c, 13h, 13ll und 24 für 26) in CH₂Cl₂ (0,08 M) unter Argon bei RT wurden 1,1 Äquiv. von Pyridin hinzugegeben. Dann wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 1,1 Äquiv. des Säurechlorids wurden hinzugegeben. 5 min später wurde die Reaktion bis RT erwärmt und für 45 min gerührt. Dann wurde sie mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaCl gewaschen und die organische Schicht mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 2c (unter Verwendung von Butyrylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,34–1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,71–1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2, 32,7, 23,7, 20,2, 18,8, 16,1, 13,7, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₄N₄O₁₀S: 736,3. Gefunden (M + H⁺): 737,2.
Verbindung 2d (unter Verwendung von Isovalerylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47–3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,30–1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₁): δ 171,3, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₆N₄O₁₀S: 750,3. Gefunden (M + H⁺): 751,3.
Verbindung 2h (unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,61 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,44–7,37 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22–4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48–3,44 (m, 2H), 2,97–2,95 (m, 2H), 2,51–2,45 (m, 1H), 2,27–2,03 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4, 134,7, 131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 59,2, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₂H₄₄N₄O₁₀S: 796,3. Gefunden (M + H⁺): 797,2.
Verbindung 2i (unter Verwendung von trans-3-(Trifluormethyl)-cinnamoylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,82–7,51 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73–4,69 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23–4,18 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48–3,44 (m, 2H), 2,96 (bd, 2H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,27–2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 135,5, 134,6, 131,6, 131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₄₃N₄F₃O₁₀S: 864,3. Gefunden (M + H⁺): 865,0.
Verbindung 3q (aus Verbindung 3p unter Verwendung von Acetylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21–4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45–3,42 (m, 2H), 2,91–2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29–1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6, 51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8, 23,3, 20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₅N₅O₁₀S:
Verbindung 3r (aus Verbindung 3p unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,59 (d, 1H), 7,50–7,46 (m, 2H), 7,37–7,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,70–4,67 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30–4,24 (m, 3H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (bd, 2H), 2,92–2,89 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,2, 170,1, 169,4, 168,5, 165,3, 148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7, 128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₅H₄₉N₅O₁₀S: 851,3. Gefunden (M + H⁺): 852,3.
Verbindung 3u (aus Verbindung 3s unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,63 (d, 1H), 7,50–7,47 (m, 2H), 7,38–7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68–4,60 (m, 2H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21–4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45–3,43 (m, 2H), 2,91–2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127,8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6, 51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₅₄N₆O₁₁S: 922,4. Gefunden (M + H⁺): 923,1.
Verbindung 3x (aus Verbindung 3v unter Verwendung von Cinnamoylchlorid): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,49–7,46 (m, 2H), 7,37–7,34 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,64–4,59 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36–4,8 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,22–4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45–3,43 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28–2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H);); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,4, 170,1, 168,6, 164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8, 120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7, 48,7, 41,9, 41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₃H₄₅N₅O₁₀S: 823,3. Gefunden (M + H⁺): 824,3.
Verbindung 13c (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 20 Äquiv. von Butyrylchlorid und 30 Äquiv. von Pyr): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (bt, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,42 (m, 1H), 2,88 (bd, 2H), 2,30–2,16 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02–1,96 (m, 1H), 1,68–1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 168,8, 167,3, 149,1, 148,4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3, 102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0, 59,4, 58,8, 57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₃N₃O₁₁S: 737,3. Gefunden (M + Na⁺): 760,2.
Verbindung 13h (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 5 Äquiv. von Cinnamoylchlorid, 7,5 Äquiv. von Pyr und CH₃CN als Hilfslösungsmittel): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,68 (d, 1H), 7,56–7,53 (m, 2H), 7,43–7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22–5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43–3,39 (m, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,47–2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07–2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9, 128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3, 58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₂H₄₃N₃O₁₁S: 797,3. Gefunden (M + H⁺): 798,8.
Verbindung 13ll (aus Verbindung 11 unter Verwendung von 5 Äquiv. von Methansulfonylchlorid und 5 Äquiv. von Et₃N als Base): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16–4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44–3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96–2,81 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04–1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₉N₃O₁₂S₂: 745,2. Gefunden (M + H⁺): 746,2.
Verbindung 26 (aus Verbindung 24 unter Verwendung von 1,05 Äquiv. von Acetylchlorid und ohne Base): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (bp, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58–4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,43–3,42 (m, 2H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,27–2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1, 113,5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₄N₄O₉S: 650,2. Gefunden (M + H⁺): 651,3.
BEISPIEL 6
Verfahren F: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 1 in DMF (0,03 M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden 0,9 Äquiv. von Cs₂CO₃ und 0,9 Äquiv. von BnBr hinzugegeben. Nach 2 h 30 min wurde die Reaktion mit 1 μl AcOH abgeschreckt, mit Hex/EtOAc (1:3) verdünnt, mit H₂O gewaschen und mit Hex/EtOAc (1:3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reine Verbindung 2n.
Verbindung 2n: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,32–7,20 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,51 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25–4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 3,38–3,20 (m, 1H), 3,19–2,84 (m, 2H), 2,36–1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6, 140,9, 140,4, 139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9, 99,1, 61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4, 33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₀N₄O₉S: 756,3. Gefunden (M + Na⁺): 779,2.
BEISPIEL 7
Verfahren G: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 2a–n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, 13a–c, 13e–f 13h, 13ll, 14a* oder 7–9 in CH₃CN/CH₂Cl₂ 5:4 (0,026 M) unter Argon wurden 6 Äquiv. von NaI und 6 Äquiv. von frisch destilliertem TMSCl hinzugegeben. Nach 20 min wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung von Na₂S₂O₄ abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Na₂S₂O₄ (× 3) oder mit NaCl gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 3a–n, 3p, 3s–t, 3v–w, 3y–z, 15, 16*, 17a–c, 17e–f, 17h, 17ll, 18a*.
Verbindung 3a (aus 2a): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,52 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,27–4,25 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44–3,43 (m, 2H), 2,92–2,90 (m, 2H), 2,36–2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); ¹³C-NMR(75 MHz, CDCl₃): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 32,4, 23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₆N₄O₉S: 664,2. Gefunden (M + H⁺): 665,2.
Verbindung 3b (aus 2b): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,52 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54–4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26–4,18 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46–3,42 (m, 2H), 2,97–2,80 (m, 2H), 2,44–2,38 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2, 140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1, 59,5, 58,9, 54,6, 54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₃F₃N₄O₉S: 718,2. Gefunden (M + H⁺): 719,2.
Verbindung 3c (aus 2c): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,24 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44–3,41 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,31–1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67–1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4, 38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅N₄₀N₄O₉S: 692,2. Gefunden (M + H⁺): 693,9.
Verbindung 3d (aus 2d): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,66–4,60 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,23 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,33–1,90 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1, 140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54,6, 51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₂N₄O₉S: 706,3. Gefunden (M + Na⁺): 729,2.
Verbindung 3e (aus 2e): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27–4,24 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,32–1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62–1,41 (m, 2H), 1,390–1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 170,6, 168,4, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0, 61,4, 60,3, 59,4, 58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₈N₄O₉S: 748,3. Gefunden (M + H⁺): 749,3.
Verbindung 3f (aus 2f): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,55 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56–4,50 (bp, 1H), 4,28–4,24 (m, 2H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 2,92–2,90 (bd, 2H), 2,35–1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62–1,58 (m, 2H), 1,38–1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₇H₆₄N₄O₉S: 860,4. Gefunden (M + H⁺): 861,5.
Verbindung 3g (aus 2g): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,69–7,66 (m, 2H), 7,57–7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78–4,74 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26–4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47–3,45 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,60–2,53 (m, 1H), 2,28–1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,7, 170,5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0, 113,7, 113,4, 102,0, 61,5, 60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₃₈N₄O₉S: 726,2. Gefunden (M + H⁺): 727,2.
Verbindung 3h (aus 2h): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,54–7,51 (m, 2H), 7,44–7,38 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21–4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48–3,42 (m, 2H), 2,95–2,93 (m, 2H), 2,49–2,44 (m, 1H), 2,29–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8, 129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₀N₄O₉S: 752,2. Gefunden (M + Na⁺): 775,8.
Verbindung 3i (aus 2i): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,82 (s, 1H), 7,66–7,51 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,72 (ddd, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,22–4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46–3,44 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,47–2,40 (m, 1H), 2,30–2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,3, 163,9, 148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₃₉N₄F₃O₉S: 820,2. Gefunden (M + H⁺): 821,3.
Verbindung 3j (aus 2j): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,77–7,68 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,61–4,55 (m, 2H), 4,33–4,21 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,47–3,31 (m, 2H), 2,93–2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33–2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₃₆N₄O₁₀S: 752,2. Gefunden (M + H⁺): 753,2.
Verbindung 6: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,95 (dd, 1H), 7,66–7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83–4,81 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,30–4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,45–3,40 (m, 2H), 2,94–2,85 (m, 2H), 2,29–2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₀N₄O₁₁S: 784,2. Gefunden (M + H⁺): 785,1.
Verbindung 3k (aus 2k): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (bd, 1H), 5,29 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,55–4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34–4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43–3,39 (m, 2H), 3,09–3,05 (m, 1H), 2,96–2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34–1,94 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81–1,25 (m, 6H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1, 140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₄₈N₆O₁₀S₂: 849,0. Gefunden (M + H⁺): 850,0.
Verbindung 31 (aus 21): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (bp, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60–4,55 (m, 2H), 4,27–4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,47–3,39 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,68–2,61 (m, 2H), 2,58–2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2, 29,6, 29,1, 28,3, 23,7, 20,5, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₈N₄O₁₁S: 722,2. Gefunden (M + H⁺): 723,2.
Verbindung 3m (aus 2m): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,27–4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65–3,38 (m, 3H), 2,96–2,79 (m, 2H), 2,44–2,02 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88–1,82 (m, 1H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₈N₄O₄S: 650,2. Gefunden (M + H⁺): 651,3.
Verbindung 3n (aus 2n): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,31–7,21 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,24–4,22 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42–3,41 (m, 2H), 3,19–3,18 (m, 1H), 3,03–2,83 (m, 2H), 2,34–2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05–2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0, 140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₀N₄O₈S: 712,3. Gefunden (M + H⁺): 713,3.
Verbindung 3p (aus 7): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (bp. 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49–3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,47–1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. C₃₆H₄₃N₅O₉S: 721,3. Gefunden (M + H⁺): 722,2.
Verbindung 3s (aus 9 unter Verwendung von 9 Äquiv. von TMSCl und NaI. Die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung und Na₂CO₃ abgeschreckt): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68–4,64 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52–3,43 (m, 3H), 2,91–2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29–2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₈N₆O₁₀S: 792,3. Gefunden (M + H⁺): 793,3.
Verbindung 3t (aus 2t): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,59 (bd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,28–6,22 (m, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60, 5,58 (2d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,66–4,62 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,50– 4,43 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20–4,12 (m, 2H), 4,09–4,04 (m, 1H), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 3,47–3,42 (m, 2H), 2,90–2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28–1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,6, 129,8, 120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2, 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₁H₅₀N₆O₁₁S: 834,3. Gefunden (M + H⁺): 835,3.
Verbindung 3v (aus 8; die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung und Na₂CO₃ abgeschreckt): ¹H–NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,58–4,53 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45–3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,90–2,88 (m, 2H), 2,38–2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 175,0, 170,3, 168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₉N₅O₉S: 693,2. Gefunden (M + H⁺): 694,3.
Verbindung 3w (aus 2w; die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung abgeschreckt): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2bd, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60–4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,45–3,40 (m, 2H), 2,92–2,85 (bd, 2H), 2,46–1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3, 59,1, 58,7, 54,8, 54,6, 51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₁N₅O₁₀S: 735,3. Gefunden (M + H⁺): 736,2.
Verbindung 3y (aus 2y): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,77–7,68 (m, 4H), 7,42–7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96–5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,38–5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60–4,55 (m, 4H), 4,33–4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 3,19–3,13 (m, 1H), 3,05–2,83 (m, 5H), 2,38–2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₅₂H₅₃N₅O₁₁S₂: 987,3. Gefunden (M + H⁺): 988,1.
Verbindung 3z wurde in der Umsetzung von 2y ebenfalls erhalten: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42–7,30 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59–4,54 (m, 2H), 4,30 (bs, 1H), 4,25–4,23 (dd, 1H), 4,19–4,09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68–3,43 (m, 2H), 3,33 (dd, 1H), 3,14–2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35–2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₄₉N₅O₉S₂: 903,3. Gefunden (M + H⁺): 904,2.
Verbindung 15 (aus 11): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,54 (bp, 1H), 4,26–4,23 (m, 2H), 4,20–4,14 (m, 2H), 4,02–3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42–3,39 (m, 2H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,31–2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₃N₃O₉S: 623,2. Gefunden
Verbindung 16* (aus 12*): ¹H-NMR (300 MHz, 45°C, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,24–4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57–3,55 (m, 2H), 3,40–3,37 (m, 1H), 2,98–2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51–2,47 (bm, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₃N₃O₉S: 623,2. Gefunden (M + H⁺): 624,3.
Verbindung 17a (aus 13a): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,41 (m, 2H), 2,88–2,86 (m, 2H), 2,31–1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7, 54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₅N₃O₁₀S: 665,2. Gefunden (M + H⁺): 666,1.
Verbindung 17b (aus 13b): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19–4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46–3,40 (m, 2H), 2,93–2,75 (m, 2H), 2,44–2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2 (CF3?), 130,6, 129,5, 125,1 (CF3?), 121,6, 120,5 (CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3(CF3?), 102,1, 74,8, 61,4, 60,6, 60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₂F₃N₃O₁₀S: 719,2. Gefunden (M + H⁺): 720,2.
Verbindung 17c (aus 13c): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45–3,41 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,31–1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67–1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₉N₃O₁₀S: 693,2. Gefunden (M + H⁺): 694,2.
Verbindung 17e (aus 13e): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,42 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61–1,57 (m, 2H), 1,31–1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₇N₃O₁₀S: 749,3. Gefunden (M + H⁺): 750,9.
Verbindung 17f (aus 13f): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02–4,98 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44–3,40 (m, 2H), 2,87–2,85 (m, 2H), 2,37–1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62–1,55 (m, 2H), 1,35–1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₇H₆₃N₃O₁₀S: 861,4. Gefunden (M + H⁺): 862,3.
Verbindung 17h (aus 13h): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,64 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 2H), 7,43–7,40 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (bt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42–3,39 (m, 1H), 2,92–2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9, 128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6, 31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₃₉N₃O₁₀S: 753,2. Gefunden (M + H⁺): 754,7.
Verbindung 17ll (aus 13ll): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94–4,90 (m, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17–4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45–3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94–2,78 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,8, 166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4, 140,8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₅N₃O₁₁S₂: 701,2. Gefunden (M + Na⁺): 724,6.
Verbindung 18a* (aus 14a*): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50–4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41–3,38 (m, 1H), 2,96–2,87 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,33–1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₅N₃O₁₀S: 665,2. Gefunden (M + H⁺): 666,7.
BEISPIEL 8
Verfahren H: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 5 in CH₃CN (0,05 M) unter Argon bei Raumtemperatur wurden das Amin und 3 Äquiv. von AcOH hinzugegeben. Nach 40 min wurden 1,5 Äquiv. von NaBH₃CN hinzugegeben und die Lösung wurde für 40 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 3o (unter Verwendung von Propylamin): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,24–4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41–3,40 (m, 2H), 3,17–3,16 (m, 1H), 3,00–2,82 (m, 2H), 2,46–1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44–1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8, 140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2, 41,5, 32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₀N₄O₈S: 664,3. Gefunden (M + H⁺): 665,3.
BEISPIEL 9
Verfahren L Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 3b–i, 3k–l, 3q, 3s, 3u–v, 3x–y oder 15 in CH₃CN/H₂O 3:2 (0,009 M) wurden 30 Äquiv. von AgNO₃ hinzugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit einem Gemisch 1:1 der gesättigten Lösungen von Kochsalzlösung und NaHCO₃ abgeschreckt, für 10 min gerührt und verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 4b–i, 4k–l, 4q, 4s, 4u–v, 4x–y oder 19.
Verbindung 4b: t_R = 48,2 min [HPLC, Symmetrie 300 C18, 5 μm, 250 × 4,6 mm, λ = 285 nm, Fluß = 1,2 ml/min, Temp. = 40°C, Grad.: CH₃CNaq·-NH₄OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%–60% (90')]; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,53 (s, 1H), 6,49 (bd, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52–4,46 (m, 3H), 4,16–4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 2,83–2,80 (m, 2H), 2,45–2,40 (m, 1H), 2,29–2,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9, 114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6, 20,5, 15,6, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₄F₃N₃O₁₀S: 709,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 692,2.
Verbindung 4c: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61–4,57 (m, 1H), 4,50–4,42 (m, 2H), 4,15–4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,23–3,15 (m, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,32–1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65–1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,8, 170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₁N₃O₁₀S: 683,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 666,3.
Verbindung 4d: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,48–4,42 (m, 2H), 4,17–4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53–3,48 (m, 1H), 3,27–3,20 (m, 1H), 2,90–2,75 (m, 2H), 2,34–1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₃N₃O₁₀S: 697,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 680,0.
Verbindung 4e: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61–4,55 (m, 1H), 4,50–4,42 (m, 2H), 4,17–4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,26–3,19 (m, 1H), 2,86–2,79 (m, 2H), 2,32–1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65–1,58 (m, 2H), 1,37–1,22 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₉N₃O₁₀S: 739,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 722,3.
Verbindung 4f: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57–5,53 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,47–4,43 (m, 2H), 4,18–4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50–3,46 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 1H), 2,88–2,82 (m, 1H), 2,32–1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40–1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₆₅N₃O₁₀S: 851,4. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 834,5.
Verbindung 4g: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,70–7,67 (m, 2H), 7,56–7,45 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 (dt, 1H), 4,52–4,45 (m, 2H), 4,16–4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H), 3,27–3,22 (m, 1H), 2,90–2,85 (m, 2H), 2,62–2,56 (m, 1H), 2,28–1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 168,5, 166,4, 147,6, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6, 101,8, 81,5, 61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1, 41,3, 32,7, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₃₉N₃O₁₀S: 717,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 699,9.
Verbindung 4h: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,60 (d, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,44–7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,49–4,43 (m, 2H), 4,16–4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,26–3,20 (m, 1H), 2,89–2,86 (m, 2H), 2,52–2,47 (m, 1H), 2,29–2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8, 131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₁N₃O₁₀S: 743,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 726,3.
Verbindung 4i: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,83 (s, 1H), 7,65–7,51 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71–4,67 (m; 1H), 4,49–4,47 (m, 2H), 4,16–4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,23–3,20 (m, 1H), 2,88–2,86 (m, 2H), 2,47–2,33 (m, 1H), 2,30–2,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₀N₃F₃O₁₀S: 811,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 794,2.
Verbindung 4k: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,32 (bp, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68–4,63 (m, 1H), 4,55–4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (bp, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53–3,45 (m, 1H), 3,22–3,13 (m, 1H), 3,10–3,02 (m, 1H), 2,94–2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34–1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 2,01 (bs, 3H), 1,75–1,22 (m, 6H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 131,8, 128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₄₉N₅O₁₁S₂: 840,0. Gefunden (M – H₂O⁺): 822,3.
Verbindung 41: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82–5,72 (bm, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57–4,45 (m, 3H), 4,22–4,15 (bp, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59–3,49 (bp, 1H), 3,30–3,23 (bp, 1H), 2,91–2,83 (m, 2H), 2,68–2,45 (m, 4H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₉N₃O₁₂S: 713,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 696,2.
Verbindung 4q: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,55 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,67–4,62 (m, 1H), 4,50–4,45 (m, 2H), 4,14–4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51–3,47 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29–1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₆N₄O₁₁S: 754,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 737,3.
Verbindung 4s: ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₉N₅O₁₁S: 783,3. Gefunden (M⁺): 766,3.
Verbindung 4u: ESI-MS m/z: Ber. für C₄₇H₅₅N₅O₁₂S: 914,0. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 897,0.
Verbindung 4v: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (bp, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55–4,48 (m, 3H), 4,15–4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52–3,49 (m, 1H), 3,32–3,21 (m, 2H), 2,85–2,80 (m, 2H), 2,31–2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₀N₄O₁₀S: 684,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 667,2.
Verbindung 4x: ESI-MS m/z: Ber. für C₄₂H₄₆N₄O₁₁S: 814,9. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 797,9.
Verbindung 4y: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,77–7,67 (m, 4H), 7,42–7,28 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,18–6,06 (bp, 1H), 6,02 (dd, 2H), 6,03–5,86 (m, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,35–5,20 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,60–4,55 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,20–4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,21–3,15 (m, 2H), 3,06–2,70 (m, 6H), 2,38–2,11 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5, 131,4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₅₁H₅₄N₄O₁₂S₂: 978,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 961,3.
Verbindung 19: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47–4,43 (m, 2H), 4,15–4,11 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,01–3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49–3,45 (m, 1H), 3,21–3,17 (m, 1H), 2,88–2,83 (m, 2H), 2,35–2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₄N₂O₁₀S: 614,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 597,1.
BEISPIEL 10
Verfahren J: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 3a, 3n–p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e–f, 17h, 17ll oder 18a* in THF/H₂O 4:1 (0,03 M) wurden 5 Äquiv. von CuBr hinzugegeben. Nach 24 h wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit gesättigten Lösungen von NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Chromatographie ergibt die reinen Verbindungen 4a, 4n–p, 4r, 4t, 21a, 21c, 21e–f, 21h, 21ll oder 22a*.
Verbindung 4a: t_R = 24,6 min [HPLC, Symmetrie 300 C18, 5 μm, 250 × 4,6 mm, λ = 285 nm, Fluß = 1,2 ml/min, Temp. = 40°C, Grad.: CH₃CNaq·-NH₄OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%–60% (90')]; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,57 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (bs, 1H), 5,60 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46–4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,23–3,20 (m, 1H), 2,91–2,76 (m, 2H), 2,31–2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,4, 168,8, 168,5, 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₇N₃O₁₀S: 655,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 638,1.
Verbindung 4n: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,29–7,21 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,44 (bp, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48–3,47 (m, 1H), 3,21–3,17 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,84–2,75 (m, 1H), 2,35–2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07–2,01 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8, 140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9, 117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₇H₄₁N₃O₉S: 703,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 686,7.
Verbindung 4o: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,53 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,44–4,49 (m, 2H), 4,13 (bd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49–3,47 (m, 1H), 3,22–3,16 (m, 2H), 2,96–2,75 (m, 2H), 2,51–2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42–1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₄₁N₃O₉S: 655,3. Gefunden (M – H₂O +H⁺): 638,3.
Verbindung 4p: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,67 (bp. 1H), 6,52 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63–4,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,45 (bp, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52–3,9 (m, 1H), 3,25–3,20 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,85–2,82 (m, 2H), 2,32–2,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₄N₄O₁₀S: 712,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 695,2.
Verbindung 4r: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,59 (d, 1H), 7,49–7,46 (m, 2H), 7,36–7,34 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70–4,65 (m, 1H), 4,50–4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,25–3,22 (m, 1H), 2,85–2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28–2,14 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₄H₅₀N₄O₁₁S: 842,9. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 825,3.
Verbindung 4t: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,21–6,16 (m, 1H), 6,07–5,96 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,81, 4,78 (2s, 1H), 4,64–4,60 (m, 1H), 4,53–4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65–3,45 (m, 1H), 3,33–3,22 (m, 1H), 2,90–2,66 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28–1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08–1,03 (m, 3H), 0,96–0,93 (m, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9, 145,7, 143,1, 141,0, 140,8, 131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4, 61,6, 60,4, 60,3, 57,7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9, 48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₄₀H₅₁N₅O₁₂S: 825,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 808,3.
Verbindung 21a: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,52 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48–4,45 (m, 2H), 4,15–4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–3,47 (m, 1H), 3,22–3,17 (m, 1H), 2,82–2,79 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₆N₂O₁₁S: 656,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 639,2.
Verbindung 21c: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50–4,48 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51–3,49 (bd, 1H), 3,21–3,12 (m, 1H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,31–2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66–1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₀N₂O₁₁S: 684,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 667,2.
Verbindung 21e: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47–4,46 (m, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50–3,49 (m, 1H), 3,21–3,19 (m, 1H), 2,81–2,78 (m, 2H), 2,30–2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62–1,54 (m, 2H), 1,32–1,25 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5, 142,8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₈N₂O₁₁S: 740,3. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 723,2.
Verbindung 21f: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,50–4,48 (m, 2H), 4,16–4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51–3,49 (m, 1H), 3,22–3,19 (m, 1H), 2,82–2,77 (m, 2H), 2,37–2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65–1,59 (m, 2H), 1,40–1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₄₆H₆₄N₂O₁₀S: 852,4. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 835,4.
Verbindung 21h: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,64 (d, 1H), 7,55–7,52 (m, 2H), 7,42–7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,19–5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50–4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22–3,19 (m, 1H), 2,89–2,76 (m, 2H), 2,45–2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,6, 166,9, 165,7, 147,1, 145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9, 41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₀N₂O₁₁S: 744,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 727,2.
Verbindung 21ll: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53–4,42 (m, 2H), 4,15–4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51–3,48 (m, 1H), 3,24–3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83–2,78 (m, 2H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08–2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₆N₂O₁₂S₂: 692,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 675,2.
Verbindung 22a*: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (bp, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48–4,38 (m, 4H), 4,12–4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61–3,59 (m, 1H), 3,22–3,18 (m, 1H), 2,89–2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33–1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₆N₂O₁₁S: 656,2. Gefunden (M – H₂O + H⁺): 639,2.
BEISPIEL 11
Verfahren K: Eine Lösung von 7 in CH₂Cl₂/H₂O/TFA 2:1:4 (0,013 M) wurde für 15 min bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und Na₂CO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie (CH₂Cl₂/MeOH) ergibt reines 2p.
Verbindung 2p: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,93 (bp. 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66–4,63 (m, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49–3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93–2,90 (m, 2H), 2,28–2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₈H₄₇N₅O₁₀S: 765,3. Gefunden (M + H⁺): 766,3.
BEISPIEL 12
Verfahren L: Zu einer Lösung von 10 in CH₃CN (0,03 M) wurden 2 Äquiv. von NaCNBH₃ und 4 Äquiv. von AcOH hinzugegeben. Nach 4 h wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie (Hex/BtOAc 2:1) ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 11: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,77 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (bdd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55–3,39 (m, 2H), 2,94–2,91 (m, 2H), 2,30–1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3, 124,8, 124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₇N₃O₁₀S: 667,3. Gefunden (M + H⁺): 668,2.
Verbindung 12*: ¹H-NMR (300 MHz, 45°C, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,33 (bd, 1H), 4,27–4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60–3,55 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42–3,39 (m, 1H), 3,00–2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50–2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H) ; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₃H₃₇N₃O₁₀S: 667,3. Gefunden (M + H⁺): 668,2.
Beispiel 13
Verfahren M: Zu einer Lösung von 1 Äquiv. von 11 für 13a–b oder 12* für 14a* in CH₂Cl₂ (0,1 M) unter Argon wurden 30 Äquiv. von Pyr hinzugegeben. Dann wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 20 Äquiv. des Anhydrids und 5 Äquiv. von DMAP wurden hinzugegeben. Nach 5 min wurde die Reaktion bis Raumtemperatur erwärmt und für 24 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde sie mit NaCl abgeschreckt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Na₂SO₄ getrocknet. Flash-Chromatographie ergibt reine Verbindungen.
Verbindung 13a (unter Verwendung von Ac₂O): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02–4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46–3,39 (m, 2H), 2,90–2,87 (m, 2H), 2,30–1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,7, 167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141,2, 140,6, 130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6, 61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₉N₃O₁₁S: 709,6. Gefunden (M + H⁺): 710,2.
Verbindung 13b (unter Verwendung von (F₃CCO)₂O): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,34–4,32 (m, 2H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,44–3,41 (m, 1H), 2,94–2,77 (m, 2H), 2,47–2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07–2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,7, 164,9, 148,7, 148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₆F₃N₃O₁₁S: 763,2. Gefunden (M + H⁺): 764,2.
Verbindung 14a* (unter Verwendung von Ac₂O): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65–4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 3,57–3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43–3,40 (m, 1H), 2,97–2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33–1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₃₉N₃O₁₁S: 709,6. Gefunden (M + H⁺): 710,7.
VERBINDUNGEN 23 UND 24:
Verbindung 23: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51–3,50 (m, 1H), 3,40–3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,91–2,89 (m, 2H), 2,38–2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₂N₄O₇S: 580,2. Gefunden (M + H⁺): 581,3.
Verbindung 24: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (bp, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21–4,14 (m, 3H), 3,39–3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93–2,78 (m, 2H), 2,31–2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (bs, 3H), 2,14 (s, 6H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,6, 168,9, 145,6, 145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6, 113,3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; ESI-MS m/z: Ber. für C₃₀H₃₂N₄O₈S: 608,2. Gefunden (M + H⁺): 609,3.
BEISPIEL 14 Verbindung Int-14
Zu einer Lösung von Int-2 (21,53 g, 39,17 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde tert-Butoxycarbonylanhydrid (7,7 g, 35,25 mmol) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 7 h bei 23°C gerührt. Dann wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 6:4) gereinigt, wobei sich Int-14 (20,6 g, 81%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,52 (Ethylacetat:CHCl₃ 5:2).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18–3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80–1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₄₃N₅O₈: 649,7. Gefunden (M + H)⁺ : 650,3.
BEISPIEL 15 Verbindung Int-15
(Kat.)
Zu einer gerührten Lösung von Int-14 (20,6 g, 31,75 mmol) in CH₃CN (159 ml) wurden Diisopropylethylamin (82,96 ml, 476,2 mmol), Methoxymethylenbromid (25,9 ml, 317,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (155 mg, 1,27 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 23°C für 24 h gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit wässeriger 0,1 N HCl (750 ml) (pH = 5) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (2 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan:Ethylacetat 4:1 bis Hexan:Ethylacetat 3:2) gereinigt, wobei sich Int-15 (17,6 g, 83%) als gelber Feststoff ergab.
Rf: 0,38 (Hexan:Ethylacetat 3:7).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39–3,37 (m, 1H), 3,20–3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73–1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₇N₅O₉: 693,8. Gefunden (M + H)⁺: 694,3.
BEISPIEL 16 Verbindung Int-16
In einen Kolben, enthaltend Int-15 (8 g, 1,5 mmol) in Methanol (1,61), wurde eine wässerige Lösung von 1 M Natriumhydroxid (3,2 l) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wurde für 2 h bei dieser Temperatur gerührt und dann mit 6 M HCl auf pH = 5 abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 11) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient CHCl₃ bis CHCl₃:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei Int-16 (5,3 mg, 68%) geliefert wurde.
Rf: 0,48 (CH₃CN:H₂O 7:3, RP-C18)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,7 Hz 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80–3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41–3,39 (m, 1H), 3,22–3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30–2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45–1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J = 6,6 Hz 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₅H₄₅N₅O₉: 679,7. Gefunden (M + H)⁺: 680,3.
BEISPIEL 17 Verbindung Int-17
Zu einer entgasten Lösung von Verbindung Int-16 (1,8 g, 2,64 mmol) in DMF (221 ml) wurde 10% Pd/C (360 mg) hinzugegeben und unter H₂ (atmosphärischer Druck) für 45 min gerührt. Die Reaktion wurde unter Argon durch Celite in einen Kolben, enthaltend wasserfreies Cs₂CO₃ (2,58 g, 7,92 mmol), filtriert. Dann wurde Bromchlormethan (3,40 ml 52,8 mmol) hinzugegeben und das Röhrchen wurde verschlossen und bei 100°C für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Schicht wurde eingeengt und getrocknet (Natriumsulfat), wobei Int-17 als braunes Öl geliefert wurde, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,36 (Hexan:Ethylacetat 1:5, SiO₂).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31–5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64–2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01–1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 592, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₄₇N₅O₉: 693,34. Gefunden (M + H)⁺: 694,3.
BEISPIEL 18 Verbindung Int-18
In einen Kolben, enthaltend ein Lösung von Int-17 (1,83 g, 2,65 mmol) in DMF (13 ml), wurden bei 0°C Cs₂CO₃ (2,6 g, 7,97 mmol) und Allylbromid (1,15 ml, 13,28 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch ein Kissen von Celite filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt (Natriumsulfat). Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, CHCl₃:Ethylacetat 1:4) gereinigt, wobei Int-18 (1,08 mg, 56%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,36 (CHCl₃:Ethylacetat 1:3).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,27–6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J1 = 1,01 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25–4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14–4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56–3,35 (m, 2H), 3,26–3,20 (m, 2H), 3,05–2,96 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₅₁N₅O₉: 733,4. Gefunden (M + H)⁺: 734,4.
BEISPIEL 19 Verbindung Int-19
(HCl/Dioxane)
Zu einer Lösung von Int-18 (0,1 g, 0,137 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde 4,2 M HCl/Dioxan (1,46 ml) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 1,2 h bei 23°C gerührt. Die Reaktion wurde bei 0°C mit ges. wässerigem Natriumbicarbonat (60 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wobei Int-19 (267 mg, 95%) als weißer Feststoff geliefert wurde, der in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Rf: 0,17 (Ethylacetat:Methanol 10:1, SiO₂)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,12–6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 1,0 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18–3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71–3,59 (m, 1H), 3,36–3,20 (m, 4H), 3,01–2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97–1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J = 8,7 Hz, 3H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4,138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₉N₅O₆: 589. Gefunden (M + H)⁺: 590.
BEISPIEL 20 Verbindung Int-20
(Phenylisothiocyanat)
Zu einer Lösung von Int-19 (250 mg, 0,42 mmol) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) wurde Phenylisothiocyanat (0,3 ml, 2,51 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 23°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Gradient Hexan bis 5:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, wobei Int-20 (270 mg, 87%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,56 (CHCl₃:Ethylacetat 1:4).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45–6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08–6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J = 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 4,42–4,36 (m, 1H), 4,19–4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68–3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8, 126,6, 124,2,124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₉H₄₄N₆O₆S: 724,8 Gefunden (M + H)⁺: 725,3.
BEISPIEL 21 Verbindung Int-21
(in Dioxan)
Zu einer Lösung von Int-20 (270 mg, 0,37 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde 4,2 N HCl/Dioxan (3,5 ml) hinzugegeben und die Reaktion wurde bei 23°C für 30 min gerührt. Dann wurden Ethylacetat (20 ml) und H₂O (20 ml) hinzugegeben und die organische Schicht wurde dekantiert. Die wässerige Phase wurde mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (60 ml) (pH = 8) bei 0°C basisch gemacht und dann mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Ethylacetat:Methanol 5:1) gereinigt, wobei Verbindung Int-21 (158 mg, 82%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,3 (Ethylacetat:Methanol 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,12–6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 10,5 Hz, 1H), 4,23–4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36–3,02 (m, 5H), 2,72–2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 11,7 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H)).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₉H₃₄N₄O₅: 518,3. Gefunden (M + H)⁺: 519,2.
BEISPIEL 22 Verbindung Int-22
Zu einer Lösung von Int-21 (0,64 g, 1,22 mmol) in CH₂Cl₂ (6,13 ml) wurden Pyridin (0,104 ml, 1,28 mmol) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (0,177 ml, 1,28 mmol) bei –10°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 1 h gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 N HCl (10 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, (Hexan:Ethylacetat 1:2) gereinigt, wobei Int-22 (0,84 g, 98%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,57 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,10–6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, J1 = 1,5 Hz, 12 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22–4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37–3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₂H₃₅Cl₃N₄O₇: 694,17. Gefunden (M + H)⁺: 695,2.
BEISPIEL 23 Verbindung Int-23
Zu einer Lösung von Int-22 (0,32 g, 0,46 mmol) in CH₃CN (2,33 ml) wurden Diisopropylethylamin (1,62 ml, 9,34 mmol), Brommethylmethylether (0,57 ml, 7,0 mmol) und Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,046 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 10 h auf 30°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und in eine wässeriger Lösung von HCl mit pH = 5 (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich ein Rückstand ergab, welcher durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt wurde, wobei Int-23 (0,304 g, 88%) als weißer schaumiger Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,62 (Hexan:Ethylacetat 1:3).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1 = 1,8 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,22–4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38–3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2, 15,9, 9,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₉Cl₃N₄O₈: 738,20. Gefunden (M + H)⁺: 739,0.
BEISPIEL 24 Verbindung Int-24
Zu einer Suspension von Int-13 (0,304 g, 0,41 mmol) in 90%iger wässeriger Essigsäure (4 ml) wurde Zinkpulver (0,2 g, 6,17 mmol) hinzugegeben und die Reaktion wurde für 7 Stunden bei 23°C gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kissen von Celite filtriert, welches mit CH₂Cl₂ gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen ges. Lösung von Natriumbicarbonat (pH = 9) (15 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt, wobei sich Int-24 (0,191 g, 83%) als weißer Feststoff ergab.
Rf: 0,3 (Ethylacetat:Methanol 5:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22–4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37–3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₈N₄O₆: 562,66. Gefunden (M + H)⁺: 563,1.
BEISPIEL 25 Verbindung Int-25
Zu einer Lösung von Int-24 (20 mg, 0,035 mmol) in H₂O (0,7 ml) und THF (0,7 ml) wurden NaNO₂ (12 mg, 0,17 mmol) und 90%ige wässerige AcOH (0,06 ml) bei 0°C hinzugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 3 h gerührt. Nach Verdünnung mit CH₂Cl₂ (5 ml) wurde die organische Schicht mit Wasser (1 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan:Ethylacetat 2:1) gereinigt, wobei Int-25 (9,8 mg, 50%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
Rf: 0,34 (Hexan:Ethylacetat 1:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J1 = 1,5 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26–4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67–3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J1 = 12,3 Hz, J2 = 15,9 Hz, 1H)
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₇N₃O₇: 563,64. Gefunden (M + H)⁺: 564,1.
BEISPIEL 29 Verbindung Int-29
(2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, Rückfluß)
Das Ausgangsmaterial (2,0 g, 5,90 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (354 mg, 8,86 mmol) in THF (40 ml) bei 23°C hinzugegeben, nachfolgend wurde die Suspension mit Allylchlorformiat (1,135 ml, 8,25 mmol) bei 23°C behandelt und dann für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, abfiltriert, der Feststoff mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Hexan (100 ml) verrieben und über Nacht bei 4°C gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel dekantiert und die hellgelbe Aufschlämmung wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) behandelt und mit Hexan (100 ml) ausgefällt. Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel wiederum dekantiert. Der Arbeitsgang wurde wiederholt, bis ein weißer Feststoff erschien. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Verbindung Int-29 (1,80 g, 65%) als weißer Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₂₀H₁₈Cl₃NO₄S: 474,8. Gefunden (M + Na)⁺: 497,8
BEISPIEL 30 Verbindung Int-30
Ein Gemisch von Verbindung Int-25 (585 mg, 1,03 mmol) und Verbindung Int-29 (1,47 mg, 3,11 mmol) wurde mit wasserfreiem Toluol (3 × 10 ml) azeotrop gemacht. Zu einer Lösung von Int-25 und Int-29 in wasserfreiem CH₂Cl₂ (40 ml) wurden DMAP (633 mg, 5,18 mmol) und EDC·HCl (994 mg, 5,18 mmol) bei 23°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) partitioniert und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, wobei Int-30 (1,00 g, 95%) als blaßcremgelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36–3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9 Hz, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0. 9,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₅₁H₅₃Cl₃N₄O₁₀S: 1020,4. Gefunden (M + H)⁺: 1021,2.
BEISPIEL 31 Verbindung Int-31
Zu einer Lösung von Int-30 (845 mg 0,82 mmol), Essigsäure (500 mg, 8,28 mmol) und (PPh₃)₂PdCl₂ (29 mg, 0,04 mmol) in 20 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ bei 23°C wurde tropfenweise Bu₃SnH (650 mg, 2,23 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt, es erfolgte Blasenbildung. Das Rohprodukt wurde mit Wasser (50 ml) abgeschreckt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan im Gradient von 1:5 bis 1:3) gereinigt, wobei die Verbindung Int-31 (730 mg, 90%) als blaßcremgelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0, 1H), 4,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86, (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02–2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₄₉Cl₃N₄O₁₀S: 980,3. Gefunden (M + H)⁺: 981,2.
BEISPIEL 32 Verbindung Int-32
Zu einer Lösung von Int-31 (310 mg, 0,32 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (15 ml) bei –10°C wurde eine Lösung von Benzolseleninsäureanhydrid, 70%ig (165 mg, 0,32 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (7 ml), über eine Kanüle hinzugegeben, wobei die Temperatur bei –10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C für 5 min gerührt. Eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) wurde bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit mehr CH₂Cl₂ (40 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan im Gradient von 1:5 bis 1:1) gereinigt, wobei Int-32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) als blaßcremgelber Feststoff und als Gemisch von zwei Isomeren (65:35) erhalten wurde, welches in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (Gemisch von Isomeren) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79–5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80–4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 12:8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16–3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33–2,83 (m, 14H), 2,45–2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (Gemisch von Isomeren) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.
ESI-MS m/z: Ber. für C₄₈H₄₉Cl₃N₄O₁₁S: 996,3. Gefunden (M + H)⁺: 997,2
BEISPIEL 33 Verbindung Int-33
Der Reaktionskolben wurde zweimal geflammt, verschiedene Male mit Vakuum/Argon gespült und für die Reaktion unter Argonatmosphäre gehalten. Zu einer Lösung von DMSO (39,1 ml, 0,55 mmol, 5 Äquivalente) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4,5 ml) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (37,3 ml, 0,22 mmol, 2 Äquivalente) bei –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 20 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von Int-32 (110 mg, 0,11 mmol, HPLC: 91,3%) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml für die Hauptzugabe und 0,5 ml zum Waschen) bei –78°C über eine Kanüle hinzugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur in beiden Kolben bei –78°C gehalten und die Farbe veränderte sich von gelb zu braun. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 35 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums schlug die Lösung von gelb zu dunkelgrün um. Nach dieser Zeit wurde tropfenweise ⁱPr₂NEt (153 ml, 0,88 mmol, 8 Äquivalente) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei 0°C gehalten, die Farbe der Lösung schlug während dieser Zeit zu braun um. Dann wurden t-Butanol (41,6 ml, 0,44 mmol, 4 Äquivalente) und 2-^tButyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin (132,8 ml, 0,77 mmol, 7 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 40 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde Acetanhydrid (104,3 ml, 1,10 mmol, 10 Äquivalente) tropfenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde mehr bei 23°C gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit wässeriger gesättigter Lösung von NH₄Cl (50 ml), Natriumbicarbonat (50 ml) und Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 1:3 bis 1:2) gereinigt, wobei Verbindung Int-33 (54 mg, 58%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35–4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₆H₃₉Cl₃N₄O₁₁S: 842,1. Gefunden (M + H)⁺: 843,1
BEISPIEL 34 Verbindung Int-34
Zu einer Lösung von Int-33 (12 mg, 0,014 mmol) in trockenem Dichlormethan (1,2 ml) und Acetonitril von HPLC-Qualität (1,2 ml) wurden bei 23°C Natriumiodid (21 mg, 0,14 mmol) und frisch destilliertes (über Calciumhydrid bei atmosphärischem Druck) Trimethylsilylchlorid (15,4 mg, 0,14 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch schlug zu oranger Farbe um. Nach 15 min wurde die Lösung mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und wurde mit einer frisch gesättigten wässerigen Lösung von Na₂S₂O₄ (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde Verbindung Int-34 (13 mg, quantitativ) als blaßgelber Feststoff erhalten, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₄H₃₅N₄O₁₀S: 798,1. Gefunden (M + H)⁺: 799,1.
BEISPIEL 35 Verbindung Int-35
Zu einer Lösung von Int-34 (13 mg, 0,016 mmol) in einem Gemisch Essigsäure/H₂O (90:10, 1 ml) wurde bei 23°C Zinkpulver (5,3 mg, 0,081 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h auf 70°C erwärmt. Nach dieser Zeit wurde auf 23°C abgekühlt, mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit gesättigter wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) und wässeriger Lösung von Et₃N (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Silica-NH₂ (Eluent: Ethylacetat/Hexan, Gradient von 0:100 bis 50:50) gereinigt, wobei Verbindung Int-35 (6,8 mg, 77% für zwei Schritte) als Maßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,30–2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3, 15,5, 9,4.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₄N₄O₈S: 622,7. Gefunden (M + H)⁺: 623,2.
BEISPIEL 36 Verbindung Int-36
Eine Lösung von N-Methylpyridin-4-carboxaldehydiodid (378 mg, 1,5 mmol) in wasserfreiem DMF (5,8 ml) wurde mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml) behandelt, um die Wassermenge durch azeotrope Entfernung des Toluols zu beseitigen. Eine Lösung von 35 (134 mg, 0,21 mmol), vorher behandelt mit wasserfreiem Toluol (2 × 10 ml), in wasserfreiem CH₂Cl₂ (destilliert über CaH₂, 7,2 ml) wurde über eine Kanüle bei 23°C zu dieser orangen Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde DBU (32,2 l, 0,21 mmol) tropfenweise bei 23°C hinzugegeben und es wurde für 15 Minuten bei 23°C gerührt. Eine frisch gesättigte wässerige Lösung von Oxalsäure (5,8 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und wurde für 30 Minuten bei 23°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und NaHCO₃ wurde portionsweise hinzugegeben und nachfolgend wurde gesättigte wässerige Lösung von NaHCO₃ hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Et₂O extrahiert, K₂CO₃ wurde zu der wässerigen Schicht hinzugegeben und es wurde mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan von 1/3 bis 1/1) gereinigt, wobei Verbindung 36 (77 mg, 57%) als blaßgelber Feststoff geliefert wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,88–2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6.
ESI-MS m/z: Ber. für C₃₁H₃₁N₃O₉S: 621,7. Gefunden (M + H)⁺: 622,2.
HAUPTREFERENZEN

Europäische Patentschrift 309477.
US-Patentschrift 5721362.
Sakai, R., Jares-Erijman, E. A., Manzanares, I., Elipe, M. V. S. und Rinehart, K. L., J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017–9023,
Martinez, E. J., Owa, T., Schreiber, S. L. und Corey, E., J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 3496–3501.
Japanische Kokai JP-A2 59/225189.
Japanische Kokai JP-A2 60/084288.
Arai, T.; Kubo, A., In The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology (Die Alkaloide, Chemie und Pharmakologie); Brossi, A. Hrsg.; Academic: New York, 1983, Bd. 21; S. 56–110.
Remers, W. A.: In The Chemistry of Antitumor Antibiotics (Die Chemie von Antitumor-Antibiotika); Bd. 2; Wiley; New York, 1988, S. 93–118.
Gulavita N. K.; Scheuer, P. J.: Desilva, E. D., Abst. Indo-United States Symp. on Bioactive Compounds from Marine Organisms (Zsf. des Symposiums der vereinigten indischen Staaten über bioaktive Verbindungen aus marinen Organismen), Goa, India, 23.–27. Feb. 1989, S. 28.
Arai, T; Takahashi, K; Kubo, A., J. Antibiot. 1977, 30, 1015–1018.
Arai. T.; Takahashi, K.; Nakahara, S.; Kubo, A. Experientia 1980, 36, 1025–1028.
Mikami, Y.; Takahashi, K.; Yazawa, K.; Hour-Young, C.; Arai, T.; Saito, N.; Kubo, A., J. Antibiot. 1988, 41, 734–740.
Arai, T.; Takahashi, K.; Ishiguro, K.; Yazawa, K., J. Antibiot. 1980, 33, 951–960.
Yazawa, K.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Saito, N.; Kubo, A., J. Antibiot. 1986, 39, 1639–1650.
Arai, T.; Yazawa, K.; Takahashi, K.; Maeda, A.; Mikami, Y., Antimicrob. Agent Chemother. 1985, 28, 5–11.
Takahashi, K.; Yazawa, K.; Kishi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Kubo, A., J. Antibiot. 1982, 35, 196–201.
Yazawa, K.; Asaoka, T.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, 7., J. Antibiot. 1982, 35, 915–917.
Frincke, J. M.; Faulkner, D. J., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 265–269.
He, H.–Y.; Faulkner, D. J., J. Org. Chem. 1989, 54, 5822–5824.
Kubo, A.; Saito, N.; Kitahara, Y.; Takahashi, K.; Tazawa, K.; Arai, T., Chem Pharm. Bull. 1987, 35, 440–442.
Trowitzsch-Kienast, W.; Irschik, H.; Reichenback, H.; Wray, V.; Höfle, G., Liebigs Ann. Chem. 1988, 475–481.
Ikeda, Y.; Idemoto, H.; Hirayama, F.; Yamamoto, K.; Iwao, K.; Asano, T.; Munakata, T., J. Antibiot. 1983, 36, 1279–1283.
Asaoka, T.; Yazawa, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Takahashi, K., J. Antibiot. 1982, 35, 1708–1710.
Lown, J. W.; Hanstock, C. C.; Joshua, A. V.; Arai, T.; Takahashi, K., J. Antibiot. 1983, 36, 1184–1194.
Munakata et al., United States Patent 4400752, 1984.
Y. Ikeda et al., The Journal of Antibiotics. Bd. XXXVI, Nr. 10, 1284, 1983.
R. Cooper, S. Unger, The Journal of Antibiotics. Bd. XXXVIII, Nr. 1, 1985.
Corey et al., United States Patent 5721362, 1998.
Corey et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 118, S. 9202–9204, 1996.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Bd. 96, S. 3496–3501, 1999.

Claims

Verbindung der Formel:
wobei: die Substituentengruppen, definiert durch R₁, R₂, jeweils unabhängig aus H, C(=O)R', substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl ausgewählt sind; jede von den R'-Gruppen unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, substituiertem oder unsubstituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, ausgewählt ist; X₂ OX₁ oder N(X₁)₂ ist, wobei das oder jedes X₁ unabhängig H, C(=O)R', wo R' wie definiert ist, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₈-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₂-C₁₈-Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl ist oder zwei X₁-Gruppen zusammen einen cyclischen Substituenten an dem Stickstoffatom bilden können oder X₁ SO₂CH₃ sein kann, wenn X₂ OX₁ ist; X₃ aus OR₁, wo R₁ wie definiert ist, CN, (=O) oder H ausgewählt ist; X₄ -H oder C₁-C₁₈-Alkyl ist; und X₅ aus H oder R₁, wo R₁ wie definiert ist, ausgewählt ist; mit der Ausnahme der Verbindungen 14 und 47 der US-Patentschrift 5721362, welche die folgenden Formeln:
und
haben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ C(=O)R' ist, wo R' H oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₁ Acetyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R₂ H oder Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R₂ Methyl ist.
Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X₃ OH oder CN ist.
Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X₄ H oder Meist.
Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei X₅ H oder C₁-C₁₈-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei X₅ H ist.
Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch der Formel:
wobei die Substituentengruppen R₁, R₂, X₁, X₃, X₄ und X₅ wie definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei ein X₁ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, wobei N(X₁)₂ NHCOAlkyl ist und halogensubstituiert sein kann; -NHAlkylCOOH; geschütztes -NHCOCH(NH₂)CH₂SH, wo das NH₂ und/oder das SH geschützt sind; -NHBiotin; -NHAryl; -NH(aa)_y, wo aa ein Aminosäureacyl ist und y 1, 2 oder 3 ist und wobei jedes NH₂ gegebenenfalls derivatisiert oder geschützt ist; Phthalimido, erzeugt aus zwei X₁-Gruppen mit dem benachbarten Stickstoff; -NHAlkyl; -NHCOArylalkenyl, welches wie mit 3-Trifluormethyl substituiert sein kann, ist.
Verbindung nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei N(X₁)₂ NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHBiotin, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH₂, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPhth, NH-(m-CO₂Me)-Bz, NMe₂, NHAlloc, NHTroc, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 der Formel:
wobei die Substituentengruppen R₁, R₂, X₁, X₃, X₄ und X₅ wie definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei X₁ H ist.
Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, wobei OX₁ OH, OAc, OCOCF₃, OCOCH₂CH₂CH₃, OCO(CH₂)₆CH₃, OCO(CH₂)₁₄CH₃, OCOCH=CHPh, OSO₂CH₃ ist.
Verbindung der Formel (XVIIb):
wo R¹ und R⁴ zusammen eine Gruppe der Formel (VIa) oder (VIb) bilden:
R⁵ -H oder -OH ist; R⁷ -OCH₃ ist und R⁸ -OH ist oder R⁷ und R⁸ zusammen eine Gruppe -O-CH₂-O- bilden; R^14a und R^14b beide -H sind oder eines -H ist und das andere -OH, -OCH₃ oder -OCH₂CH₃ ist, oder R^14a und R^14b zusammen eine Ketogruppe bilden; und R¹⁵ -H oder -OH ist; R²¹ -H, -OH oder -CN ist; und Derivate, umfassend Acylderivate; Derivate, wo die Gruppe -NCH₃- an der 12-Position durch -NH- oder -NCH₂CH₃- ersetzt ist; und Derivate, wo die -NH₂-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIa) oder die -OH-Gruppe in der Verbindung der Formel (VIb) derivatisiert sind, wobei sich Derivat-Verbindungen ergeben, wo die -CHNH₂-Gruppe von VIa durch eine Gruppe -CHNHX₃ oder -CHN(X₁)₂ ersetzt ist oder wo die -CHOH-Gruppe von VIb durch CHOX₁, wo X₁ wie in einem vorhergehenden Anspruch definiert ist, ersetzt ist; mit der Ausnahme von Ecteinascidin 583, Ecteinascidin 597, N-Acetylecteinascidin 597, und mit der Ausnahme der Verbindungen 14 und 47 der US-Patentschrift 5721362, welche die folgenden Formeln:
haben.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R⁵ Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei R⁵ Acetyloxy ist.
Verbindung nach Anspruch 17, 18 oder 19, wobei R⁷ und R⁸ zusammen eine Gruppe -O-CH₂-O- bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das Acylderivat ein N-Acyl- oder N-Thioacylderivat davon oder ein cyclisches Amid ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Acylgruppe Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Arylalkanoyl, Alkenyl, Heterocyclylacyl, Aroyl, Arylaroyl, Halogenaroyl, Nitroaroyl oder eine andere Acylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, wobei die Acylgruppe die Formel -CO-R^a hat, wo R^a Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Arylalkyl, Arylalkylen, Aminosäureacyl, aromatisches oder teilweise oder vollständig gesättigtes Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Alkyl, Amino oder substituiertem Amino substituiert, ist.
Verbindung nach Anspruch 23, wo R^a Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Arylalkylen, Halogenalkylarylalkylen, Acyl, Halogenacyl, Arylalkyl, Alkenyl und Aminosäure ist.
Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, wobei R^a-CO-Acetyl, Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isovalerylcarbonyl, trans-3-(Trifluormethyl)cinnamoylcarbonyl, Heptafluorbutyrylcarbonyl, Decanoylcarbonyl, trans-Cinnamoylcarbonyl, Butyrylcarbonyl, 3-Chlorpropyonylcarbonyl, Cinnamoylcarbonyl, 4-Methylcinnamoylcarbonyl, Hydrocinnamoylcarbonyl oder trans-Hexenoylcarbonyl oder Alanyl, Arginyl, Aspartyl, Asparagyl, Cystyl, Glutamyl, Glutaminyl, Glycyl, Histidyl, Hydroxyprolyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Thyronyl, Tryptophyl, Tyrosyl, Valyl, Phthalimido oder anderes cyclisches Amid ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei -CO-R^a von einer Aminosäure abgeleitet ist und eine Aminogruppe einschließt, welche selbst ein Acylderivat bildet.
Verbindung nach Anspruch 26, wobei die N-Acyl-Verbindung ein Dipeptid ist, welches seinerseits N-Acyl-Derivate bilden kann.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das O-Acyl-Derivat ein aliphatisches O-Acyl-Derivat ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 28, wobei R^14a und R^14b Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 29, wobei R¹⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 30 der Formel (XVIII);
wo R¹ und R⁴ eine Gruppe der Formel (VIa oder VIb):
bilden, R²¹ -H, -OH oder -CN ist; und Acylderivate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche in Übereinstimmung mit den folgenden Definitionen ist:

X₅ H ist und R₂ Meist.
Verbindung (4b) der Formel:
Verbindung (4h) der Formel:
Verbindung (4p) der Formel:
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 35 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Tumors.
Verwendung nach Anspruch 37, wobei die Behandlung des Tumors in Kombination mit einem anderen Arzneimittel geschieht.