PL210703B1 - Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego - Google Patents

Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego

Info

Publication number
PL210703B1
PL210703B1 PL357574A PL35757401A PL210703B1 PL 210703 B1 PL210703 B1 PL 210703B1 PL 357574 A PL357574 A PL 357574A PL 35757401 A PL35757401 A PL 35757401A PL 210703 B1 PL210703 B1 PL 210703B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
group
formula
nmr
mhz
Prior art date
Application number
PL357574A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357574A1 (pl
Inventor
Maria Flores
Andrés Francesch
Pilar Gallego
José Luis Chicharro
Maria Zarzuelo
Carolina Fernández
Ignacio Manzanares
Original Assignee
Pharma Mar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0009043A external-priority patent/GB0009043D0/en
Priority claimed from PCT/GB2000/001852 external-priority patent/WO2000069862A2/en
Priority claimed from GB0022644A external-priority patent/GB0022644D0/en
Application filed by Pharma Mar filed Critical Pharma Mar
Publication of PL357574A1 publication Critical patent/PL357574A1/pl
Publication of PL210703B1 publication Critical patent/PL210703B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego. W szczególności, mniejszy wynalazek dotyczy przeciwnowotworowych pochodnych ekteinascydyny.
Ekteinascydyny są wyjątkowo silnymi środkami przeciwnowotworowymi wyizolowanymi z osłonic morskich Ecteinascidia turbinata. Szereg ekteinascydyn ujawniono uprzednio w literaturze patentowej i naukowej.
Opis patentowy USA nr 5.256.663 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą treść wyekstrahowaną z tropikalnego morskiego bezkręgowca, Ecteinascidia turbinata, i określa ją jako ekteinascydyny oraz ujawnia zastosowanie takich kompozycji jako środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych i/lub przeciwnowotworowych, u ssaków.
Opis patentowy USA nr 5.089.273 ujawnia nowe kompozycje zawierające treść wyekstrahowaną z tropikalnego morskiego bezkręgowca, Ecteinascidia turbinata, i określa ją jako ekteinascydyny 729, 743, 745, 759A, 759B i 770. Związki te są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne i/lub przeciwnowotworowe u ssaków.
Opis patentowy USA nr 5.478.932 ujawnia ekteinacydyny wyizolowane z karaibskiej osłonicy Ecteinascidia turbinata, które zapewniają in vivo ochronę przed heteroprzeszczepem chłoniaka R388, czerniaka B16, mięsaka jajnika M5076, raka płuc Lewisa oraz raka LX-1 ludzkich płuc i MX-1 ludzkiego sutka.
Opis patentowy USA nr 5.654.426 ujawnia kilka ekteinascydyn wyizolowanych z karaibskiej osłonicy Ecteinascidia turbinata, które zapewniają ochronę in vivo przed heteroprzeszczepem chłoniaka R388, czerniaka B16, mięsaka jajnika M5076, raka płuc Lewisa oraz raka LX-1 ludzkich płuc i MX-1 ludzkiego sutka.
Opis patentowy USA nr 5.721.362 ujawnia sposób syntezy prowadzący do otrzymania związków ekteinascydynowych oraz strukturalnie pokrewnych.
WO 00/69862, według którego niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo, ujawnia syntezę związków ekteinascydynowych z cyjanosafracyny B.
Zainteresowanych również odsyłamy do: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 str. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources, wol. 53, str. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, Biologically active natural products, wol. 62, str. 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem., 1990, Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata, wol. 55, str. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata, wol. 55, str. 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo, wol. 89, 11456-11460; Science 1994, Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs, wol. 266, str. 1324; Koenig, K.E., Asymmetric Synthesis, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, wol. 5, 1985, str. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans., 1, 1982, Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases, str. 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc., 1982, Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B, wol. 104, str. 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc, 1990, Total Synthesis of (+)-Saframycin A, wol. 112, str. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A, wol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution, wol. 43, str. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Chem., 1976, wol. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec Struc. & Dynam., wol. 10, str. 793-817 (1993); Shamma et al., Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids, str. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Żmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRTT. Rev. Anal. Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., Topics in Pharmaceutical Sciences 1989 str. 613-626, D. D. Breimer, DJ. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., Biological Mass Spectrometry, 233-258 ed. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., wol. 10 str. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc, III: 2721-2722 (1989); Lichter et al., Food and Drugs from the Sea Proceedings (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; oraz Pommier et al.,
PL 210 703 B1
Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309; Rinehart, K. L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1-27 i I. Manzanares et al., Org. Lett, 2000, 2(16), 2545-2548.
Najbardziej obiecująca ekteinascydyną jest ekteinascydyna 743, która znajduje się w fazie badań klinicznych nakierowanych na leczenie raka. Et 743 ma złożoną strukturę tris(tetrahydroizochinolinofenolową) o poniższym wzorze (I):
Aktualnie jest otrzymywana z ekstraktów osłonicy morskiej Ecteinascidia turbinata. Wydajność jest niska i poszukiwane są alternatywne sposoby otrzymywania.
Ekteinascydyny zawierają skondensowany układ pięciu pierścieni (A) do (E), co pokazuje poniższy wzór strukturalny (XIV):
W eketeinascydynie 743 mostek 1,4 ma wzór strukturalny (IV):
Inne znane ekteinascydyny obejmują związki o rozmaitych zmostkowanych układach cyklicznych, takich jakie występują w ekteinascydynie 722 i 736, gdzie mostek ma budowę według wzoru (V):
jak w ekteinascydynie 583 i 597, gdzie mostek ma budowę według wzoru (VI):
PL 210 703 B1
i jak ekteinascydyny 594 i 596, gdzie mostek ma budowę wedł ug wzoru (VII):
Pełna struktura tych związków i pokrewnych jest podana w J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023.
Znane są kolejne związki ze skondensowanym układem pięciu pierścieni. Na ogół nie posiadają cyklicznego układu mostkowego, który występuje w ekteinascydynach. Obejmują one bis(tetrahydroizochinolinochinonowe) przeciwnowotworowe-przeciwbakteryjne antybiotyki safracyny i saframycyny oraz naturalne produkty pochodzenia morskiego renieramycyny i ksestomycyny wyizolowane z hodowli mikroorganizmów i gąbek. Wszystkie one mają wspólny dimeryczny węglowy szkielet tetrahydroizochinolinowy. Związki te mogą być zaklasyfikowane do czterech typów, typów I do IV, w następstwie uwzględnienia charakteru utlenienia pierścieni aromatycznych.
Typ 1, dimeryczne izochinolinochinony, stanowi układ o wzorze (VIII) najczęściej występujący w tej klasie związków (patrz poniższa tablica I).
T a b l i c a I
Struktury antybiotyków saframycynowych typu I
Związek R14a Podstawniki
R14b R21 R25a R25b R25c
1 2 3 4 5 6 7
saframycyna A H H CN O O CH3
saframycyna B H H H O O CH3
saframycyna C H OCH3 H O O CH3
saframycyna G H OH CN O O CH3
saframycyna H H H CN OH CH2COCH3 CH3
PL 210 703 B1 cd. tablicy I
1 2 3 4 5 6 7
saframycyna S H H OH O O CH3
saframycyna Y3 H H CN NH2 H CH3
saframycyna Ydi H H CN NH2 H C2H5
saframycyna Adi H H CN O O C2H5
saframycyna Yd2 H H CN NH2 H H
saframycyna Y2b H Qb CN NH2 H CH3
saframycyna Y2b-d H Qb CN NH2 H C2H5
saframycyna AH2 H H CN Ha OH a CH3
saframycyna AH2Ac H H CN H OAc CH3
saframycyna AHi H H CN OH a Ha CH3
saframycyna AHiAc H H CN OAc H CH3
saframycyna Ar3 H H H H OH CH3
a przypisania mogą być wymienne b jeśli grupa Q ma wzór (IX):
Typ I aromatycznych pierścieni występuje w saframycynie A, B i C; G i H oraz S wyizolowanych z Streptomyces lavendulae jako zwią zki uboczne. Pochodna cyjanowa saframycyny A, nazwana cyjanochinonoaminą znana jest z japońskiego zgłoszenia patentowego Kokai JP-A2 59/225189 oraz 60/084288. Saframycyny Y3, Yd1, Ad1 i Yd2 są wytwarzane przez S. Iavendulae przez bezpośrednią biosyntezę, z odpowiednim uzupełnianiem środowiska hodowlanego. Dimery saframycyn Y2b i Y2b-d utworzone przez wiązanie azotu na C-25 jednej jednostki z C-14 drugiej, również wytwarzano w uzupełnianym środowisku hodowlanym. S. Iavendulae. Saframycynę AR1(=AH2), produkt redukcji mikrobiologicznej saframycyny A na C-25 wytwarzany przez Rhodococcus amidophilus, otrzymano również przez niestereoselektywną chemiczną redukcję saframycyny A borowodorkiem sodu jako mieszaninę epimerów 1:1, a następnie wyizolowano chromatograficznie (pozostały izomer AH1 jest mniej polarny). W wyniku tej samej mikrobiologicznej konwersji otrzymano produkt dalszej redukcji saframycyny AR3, 21-decyjano-25-dihydrosaframycynę A (=25-dihydrosaframycyna B). Inny sposób mikrobiologicznej konwersji saframycyny A z użyciem gatunku Nocardia dostarczył saframycynę B, a dalsza redukcja za pomocą gatunku Mycobacterium dała saframycynę AH1Ac. Otrzymano również drogą chemiczną 25-O-octany saframycyny AH2 i AH1 do badań biologicznych.
Typ I związków o wzorze (X) również wyizolowano z gąbek morskich; patrz tablica II.
PL 210 703 B1
T a b l i c a II
Struktury typu I związków z gąbek morskich
Podstawniki
R14a R14b R21 R
renieramycyna A OH H H -C(CH3)=CH-CH3
renieramycyna B OC2H5 H H -C(CH3)=CH-CH3
renieramycyna C OH O O -C(CH3)=CH-CH3
renieramycyna D OC2H5 O O -C(CH3)=CH-CH3
renieramycyna E H H OH -C(CH3)=CH-CH3
renieramycyna F OCH3 H OH -C(CH3)=CH-CH3
ksestomycyna OCH3 H H -CH3
Renieramycyny A-D wyizolowano z mikrobiologicznego ekstraktu gąbki gatunku Reniera pozyskanego w Meksyku, obok biogenetycznie pokrewnych monomerycznych izochinolin i związków pokrewnych. Struktura renieramycyny A pierwotnie została przypisana z odwrotną stereochemią na C-3, C-11 i C-31. Jednakże, po starannym sprawdzeniu danych 1H NMR dla nowych pokrewnych związków, renieramycyn E i F, wyizolowanych z tej samej gąbki pozyskanej w Palau. Okazało się, że połączenie pierścieni renieramycyn jest identyczne jak w saframycynach. To doprowadziło do wniosku, że pierwotnie przypisana stereochemia renieramycyn A i D musi być identyczna jak ta w saframycynach.
Ksestomycynę wykryto w gąbce gatunku Xestospongia pozyskanej z wód Sri Lanki.
Związki typu II o wzorze (IX) z zredukowanym pierścieniem hydrochinonowym obejmują saframycyny D i F wyizolowane z S. Iavendulae oraz saframycyny Mx-1 i Mx-2 wyizolowane z Myxococcus xanthus.
Patrz tablica III.
T a b l i c a III
PL 210 703 B1
Podstawniki
Związek R14a R14b R21 R25a R25b R25c
saframycyna D O O H O O CH3
saframycyna F O O CN O O CH3
saframycyna Mx-1 H OCH3 OH H CH3 NH2
saframycyna Mx-2 H OCH3 H H CH3 NH2
Szkielet typu III wykryto w antybiotykach safracynach A i B wyizolowanych z hodowli Pseudomonas fluorescens. Te antybiotyki o wzorze (XII) złożone są z podjednostki tetrahydroizochinolinochinonowej oraz podjednostki tetrahydroizochinolinofenolowej,
w których R21 oznacza -H w safracynie A i oznacza -OH w safracynie B.
Saframycyna R, jedyny związek sklasyfikowany ze szkieletem typu IV, została również wyizolowana S. Iavendulae. Ten związek o wzorze (XIII) złożony z pierścienia hydrochinonowego z estrem glikolowym w łańcuchu bocznym na jednym z tlenów fenolowych jest potencjalnym prolekiem saframycyny A ze względu na swą umiarkowaną toksyczność.
Wszystkie znane związki zawierają skondensowany układ pięciu pierścieni o wzorze (XIV):
W niniejszym opisie odnosimy się do tej struktury pierś cieniowej jako skondensowanego ekteinascydynowego układu pięciu pierścieni, aczkolwiek należy dostrzec, że pierścienie A i E mają charakter fenolowy w ekteinascydynach i niektórych innych związkach, natomiast w innych związkach, szczególnie saframycynach, pierścienie A i E są chinolowe. W związkach pierścienie B i D są tetrahydro, natomiast pierścień C jest perhydro.
Według wynalazku, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze:
PL 210 703 B1
w którym
R1 oznacza H lub C(=O)R', gdzie R' oznacza C1-C12 alkil;
R2 oznacza H lub C1-C4 alkil;
X2 oznacza OX1 lub N(X1)2, w którym dany lub każdy X1 oznacza H, C(=O)R', oraz niepodstawiony C1-C18 alkil, gdzie R' jest wybrany z grupy obejmującej C1-C18 alkil, C2-C18 alkenyl oraz niepodstawiony fenyl, przy czym grupa alkilowa oraz alkenylowa, każda z nich niezależnie, jest ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmujących halogen, C1-C12 alkil, C1-C12 alkoksy oraz fenyl;
lub dwie grupy X1 łącznie tworzą grupę ftalimidową na atomie azotu; lub X1 oznacza SO2CH3 kiedy X2 oznacza OX1;
lub N(X1)2 oznacza -NHCO(C1-C12)alkilCOOH, -NHbiotyna, -NH(aa)y, gdzie aa oznacza niepodstawiony acyl aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę, oraz y oznacza 1, 2 lub 3, zabezpieczony -NHCOCH(NH2)CH2SH, w którym NH2 i/lub SH są zabezpieczone, -NHCO(C2-C12)alkenylofenyl podstawiony przez CF3, lub m-metoksy-karbonylobenzoiloNH;
przy czym N(X1)2 nie oznacza NH2;
X3 oznacza OH lub ON;
X4 oznacza -H lub C1-C12 alkil; oraz
X5 jest wybrany spośród H oraz C1-C12 alkilu.
Korzystnie, R1 oznacza C(=O)R', gdzie R' oznacza C1-C4 alkil.
Korzystnie, R1 oznacza acetyl.
Korzystnie, R2 oznacza metyl.
Korzystnie, X3 oznacza OH.
Korzystnie, X4 oznacza H lub metyl.
Korzystnie, X5 oznacza H lub C1-C4 alkil, zwłaszcza X5 oznacza H.
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze
PL 210 703 B1 w którym grupy podstawników zdefiniowane jako R1, R2, X1, X3, X4 oraz X5 mają znaczenie jak podano w zastrz. 1.
Korzystnie, jeden z X1 oznacza wodór.
Korzystnie, że N(X1)2 oznacza -NHCO(C1-C18)alkil, który jest ewentualnie halopodstawiony; -NHCO-(C1-C12)alkilCOOH; zabezpieczony -NHCOCH(NH2)CH2SH, w którym NH2 i/lub SH są zabezpieczone, -NHbiotyna; -NH(aa)y, gdzie aa oznacza niepodstawiony acyl aminokwasu wybranego z grupy obejmują cej alaninę , argininę , kwas aspartylowy, asparaginę , cysteinę , kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę, oraz y oznacza 1, 2 lub 3; ftalimido uformowany z dwóch grup X1 połączonych z atomem N; -NH(niepodstawiony C1-C12)alkil; lub -NHCO(C1-C12)alkenylofenyl podstawiony przez 3-trifluorometyl.
Korzystnie, N(X1)2 oznacza NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCO-CH(NHCOOCH2CH=CH2)CH2S-9-fluorenylometyl, NHCO(CH2)14CH3, NHCOCF3, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO-(CH2)6CH3, NHbiotyna, NHCOPh, NHCOCH=CHPh, NHCOCH=CH-(p-F3C)Ph, NHVal-NH2, NHVal-Ala-NH2, NHAIa-NH2, NHCOCH(NH2)CH2S-9-fluorenylometyl, ftalimido, NHCOPh-(m-CO2Me) lub NMe2.
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze
w którym grupy podstawników zdefiniowane jako R1, R2, X1, X3, X4 oraz X5 mają znaczenie jak podano w zastrz. 1.
Korzystnie, X1 oznacza wodór.
Korzystnie, OX1 oznacza OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh lub OSO2CH3.
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze (XVIIb)
w którym
R5 oznacza -OH lub acyloksy;
R7 i R8 łącznie tworzą grupę -O-CH2-O-;
PL 210 703 B1
R14a i R14b oba oznaczają -H;
R15 oznacza -H;
R21 oznacza -OH lub -CN; oraz
R1 i R4 łącznie tworzą grupę o wzorze (VIa) lub (Vlb):
przy czym grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są acylowane przez grupę acylową o wzorze -CORa, gdzie Ra jest wybrane z grupy obejmującej C1-C12alkil, C2-C12alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil oraz fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12-alkoksy oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteine, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę; lub grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są w postaci pochodnych, w których grupa -CHNH2 we wzorze (VIa) jest zastąpiona przez grupę -CHNHX1 lub -CHN(X1)2, oraz w których grupa -CHOH we wzorze (Vlb) jest zastąpiona przez grupę -CHOX1, przy czym X1 ma znaczenie jak podano w zastrz. 1, oraz pochodne, gdzie grupa -NCH3 w pozycji 12 jest zastąpiona przez -NH Iub -NCH2CH3.
Korzystnie, R5 oznacza grupę acyloksylową mającą do 4 atomów węgla.
Korzystnie, R5 oznacza grupę acetyloksylową.
Korzystnie, grupa acylowa jest grupą o wzorze -CO-Ra, w którym Ra oznacza C1-C12alkil, C2-C12alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil, lub fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12alkoksy oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmują cej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
Korzystnie, grupa -CO-Ra oznacza acetyl, trifluoroacetyl, izowaleryl, trans-3-(trifluorometylo)-cynamoil, heptafluorobutyryl, dekanoil, transcynamoil, butyryl, 3-chloropropionyl, cynamoil, 4-metylocynamoil, hydrocynamoil, transheksenoil, alanyl, arginyl, aspartyl, asparaginyl, cystyl, glutamyl, glutaminyl, glicyl, histidyl, hydroksyprolil, izoleucyl, leucyl, lizyl, metionyl, fenyloalanyl, prolil, seryl, treonyl, tryptofil, tyrozyl, walil lub ftalimid.
Korzystnie, grupa -CO-Ra pochodzi od niepodstawionego aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze (XVIII)
PL 210 703 B1
w którym
R21 oznacza -OH lub -CN; oraz
R1 oraz R4 tworzą grupę o wzorze (VIa) lub (Vlb):
przy czym grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są acylowane przez grupę acylową o wzorze -CORa, gdzie Ra jest wybrane spośród grupy obejmującej C1-C12alkil, C2-C12-alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil oraz fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12alkoksy, oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze:
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
Ponadto, według wynalazku, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze:
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
PL 210 703 B1
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze (4b):
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze (4h):
PL 210 703 B1
Korzystnie, związek ekteinascydynowy stanowi związek o wzorze (4p):
Według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek ekteinascydynowy, jak określono powyżej.
Według wynalazku, związek ekteinascydynowy, określony powyżej, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia nowotworu.
Grupy alkilowe mają od 1 do około 12 atomów węgla, korzystnie 1 do około 8 atomów węgla, jeszcze bardziej korzystnie 1 do około 6 atomów węgla, a najbardziej korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla, metyl, etyl i propyl łącznie z izopropylem są szczególnie korzystnymi grupami alkilowymi w związkach według niniejszego wynalazku. Używany niniejszym termin alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, dotyczy zarówno cyklicznych jak i acyklicznych grup, aczkolwiek grupy cykliczne zawierają co najmniej trzy węglowe człony pierścienia. Grupy alkilowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Korzystne grupy alkenylowe w związkach według niniejszego wynalazku mają jedno lub więcej nienasyconych wązań i od 2 do około 12 atomów węgla, bardziej korzystnie 2 do około 8 atomów węgla, jeszcze bardziej korzystnie 2 do około 6 atomów węgla, a jeszcze bardziej korzystnie 1, 2, 3 lub atomy węgla. Terminy alkenyl używane niniejszym dotyczą zarówno grup cyklicznych jak i acyklicznych, aczkolwiek grupy acykliczne o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym są ogólnie bardziej korzystne.
Korzystne grupy alkoksylowe w związkach według niniejszego wynalazku obejmują grupy mające jedno lub więcej wiązań z tlenem i od 1 do około 12 atomów węgla, bardziej korzystnie od 1 do około 8 atomów węgla i jeszcze bardziej korzystnie od 1 do około 6 atomów węgla, a najbardziej korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla.
Niniejszym odniesienie do podstawionych grup R' w związkach według niniejszego wynalazku dotyczy specyficznego fragmentu, który może być podstawiony w jednej lub większej liczbie dostępnych pozycji przez jedną lub większą liczbę odpowiednich grup, np. halogen, taki jak fluor, chlor, brom i jod; grupy alkilowe mające 1 do około 12 atomów węgla lub od 1 do około 6 atomów węgla, a bardziej korzystnie 1-3 atomy węgla; grupy alkoksylowe mające jedno lub więcej wiązań z tlenem i od 1 do około 12 atomów węgla lub od 1 do około 6 atomów węgla; aryloksyl, taki jak fenoksyl.
Zwykle jeden spośród X1 lub X2 często oznacza wodór. X2 lub gdzie dozwolone X1 korzystnie oznacza H; -NHCOalkil, zwłaszcza jeśli alkil ma do 16 atomów węgla, jak 1, 4, 7, 15 atomów węgla i może być halogenowany, ewentualnie perhalogenowany; -NHalkilCOOH zwłaszcza jeśli alkil ma do 4 atomów węgla; zabezpieczony -NHCOCH(NH2)CH2SH gdzie NH2 i/lub SH są zabezpieczone; -NHbiotyna; -NHaryl; -NH(aa)y, gdzie aa oznacza acyl aminokwasu i y oznacza odpowiednio 1, 2 lub 3, i gdzie jakakolwiek NH2 jest ewentualnie przekształcona w pochodną lub zabezpieczona, jak amidowa grupa terminalna lub grupa Boc; utworzona grupę ftalimidowa -NX2-; alkil korzystnie mający 1 do 4 atomów węgla; aryloalkenyl, zwłaszcza cynamoil, który może być podstawiony przez 3-trifluorometyl.
Korzystne przykłady grupy X2 obejmują NHAc, NHCO-(CH2)2COOH, NHCOCH(NHAIIoc)-CH2SFm, NHCO(CH2)14CH3, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHBiotyna, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH2, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH,
PL 210 703 B1
NHCOCH(NHAIIoc)CH2SFm, NHCOCH(NH2)CH2SFm, NPht, NH-(m-CO2Me)-Bz, NHCO(CH2)14CH3, NMe2, NHTFA, NHCO(CH2)2CH3, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHAIloc, NHTroc, NHBiotyna, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F3C)-Cinn, NHCOVal-NH2, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH2, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOVal-Ala-N-COCinn, NHCOAla-NH2, NHCOAla-N-Ac, NHCOAla-N-COCinn, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH-(NHAIIoc)CH2SFm, Npht, łącznie z innymi grupami, w których liczba atomów węgla jest zmieniona lub aminokwas jest zamieniony lub inna zmiana tego rodzaju jest dokonana dając podobną grupę.
Inne korzystne przykłady grupy X2 obejmują OH, OAc, OCOCF3, OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh, OSO2CH3, łącznie z innymi grupami, w których liczba atomów węgla jest zmieniona lub aminokwas jest zamieniony lub inna zmiana tego rodzaju jest dokonana dając podobną grupę.
X3 oznacza OH lub CN.
X4 oznacza H lub Me, korzystnie Me.
X5 oznacza H lub C1-C12 alkil, korzystnie H.
Nie wyczerpując zakresu, typowe grupy Ra obejmują alkil, haloalkil, alkoksyalkil, haloalkoksyalkil, aryloalkilen, haloalkiloaryloalkilen, acyl, haloacyl, aryloalkil, alkenyl i aminokwas. Na przykład RaCO- może oznaczać acetyl, trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, izowalerylokarbonyl, trans-3-(trifluorometylo)cynamoilokarbonyl, heptafluorobutyrylokarbonyl, dekanoilokarbonyl, trans-cynamoilokarbonyl, butyrylokarbonyl, 3-chloropropionylokarbonyl, cynamoilokarbonyl, 4-metylocynamoilokarbonyl, hydrocynamoilokarbonyl lub trans-heksenoilokarbonyl, lub alanyl, arginyl, aspartyl, asparaginyl, cystyl, glutamyl, glutaminyl, glicyl, histydyl, hydroksyprolil, izoleucyl, leucyl, lizyl, metionyl, fenyloalanyl, prolil, seryl, treonyl, tryptofil, tyrozyl, walil, jak również inne mniej typowe aminokwasowe grupy acylowe, jak również ftalimidowe i inne cykliczne amidy. Inne przykłady można znaleźć wśród wymienionych grup zabezpieczających.
Związki, w których -CO-Ra pochodzi od aminokwasu i obejmuje grupę aminową mogą same tworzyć pochodne acylowe. Odpowiednie N-acylowe pochodne obejmują dipeptydy, które z kolei mogą tworzyć pochodne N-acylowe.
R14a i R14b oznaczają wodór oraz R15 oznacza wodór. Pochodne O-acylowe związków są odpowiednio O-acylowymi pochodnymi alifatycznymi, zwłaszcza pochodnymi acylowymi o 1 do 4 atomach węgla, i zwykle grupa O-acetylową, zwłaszcza w pozycji 5.
Odpowiednie grupy zabezpieczające dla fenoli i grup hydroksylowych obejmują etery i estry, takie jak etery alkilowe, alkoksyalkilowe, aryloksyalkilowe, alkoksyalkoksyalkilowe, alkilosililoalkoksyalkilowe, alkilotioalkilowe, arylotioalkilowe, azydoalkilowe, cyjanoalkilowe, chloroalkilowe, heterocykliczne, aryloacylowe, haloaryloacylowe, cykloalkiloalkilowe, alkenylowe, cykloalkilowe, alkiloaryloalkilowe, alkoksyaryloalkilowe, nitroaryloalkilowe, haloaryloalkilowe, alkiloaminokarbonyloaryloalkilowe, alkilosulfinyloaryloalkilowe, alkilosililowe i inne etery, oraz estry aryloacylowe, węglany aryloalkilu, węglany alifatyczne, węglany alkilosulfinyloaryloalkilowe, węglany alkilu, węglany arylohaloalkilu, węglany aryloalkenylu, karbaminiany arylu, estry alkilofosfinylowe, alkilofosfinotioilowe, arylofosfinotioilowe, sulfoniany aryloalkilu i inne estry. Grupy takie mogą być podstawione przez uprzednio wymienione grupy dla R1.
Odpowiednie grupy zabezpieczające dla amin obejmują karbaminiany, amidy i inne grupy zabezpieczające, takie jak alkil, aryloalkil, sulfolub halo-aryloalkil, haloalkil, alkilosililoalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, alkiloaryloalkil, heterocykloalkil, nitroaryloalkil, acyloaminoalkil, nitroaryloditioaryloalkil, dicykloalkilokarboksyamidoalkil, cykloalkil, alkenyl, aryloalkenyl, nitroaryloalkenyl, heterocykloalkenyl, grupa heterocykliczna, hydroksyheterocykliczna, alkiloditio, alkoksy- lub halo- lub alkilosulfinyloaryloalkil, heterocykloacyl i inne karbaminiany, oraz alkanoil, haloalkanoil, aryloalkanoil, aryloalkanoil, alkenoil, heterocykloacyl, aroil, aryloaroil, haloaroil, nitroaroil i inne amidy, jak również alkil, alkenyl, alkilosililoalkoksyalkil, alkoksyalkil, cyjanoalkil, grupa heterocykliczna, alkoksyaryloalkil, cykloalkil, nitroaryl, aryloalkil, alkoksy- lub hydroksyaryloalkil i wiele innych grup. Grupy takie ewentualnie mogą być podstawione przez grupy uprzednio wymienione dla R1.
Przykłady takich grup zabezpieczających są podane w poniższych tablicach:
Zabezpieczenie grupy -OH
Etery Oznaczenie metyl metoksymetyl MOM benzyloksymetyl BOM
PL 210 703 B1 metoksyetoksymetyl
2-(trimetylsililo)etoksymetyl metylotiometyl fenylotiometyl azydometyl cyjanometyl
2,2-dichloro-i,i-difluoroetyl
2-chloroetyl
2-bromoetyl tetrahydropiranyl i-etoksyetyl fenacyl
4-bromofenacyl cyklopropylometyl allil propargil izopropyl cykloheksyl t-butyl benzyl
2.6- dimetylobenzyl 4-metoksybenzyl o-nitrobenzyl
2.6- dichlorobenzyl 3,4-dichlorobenzyl 4-(dimetylamino)karbonylobenzyl 4-metylosulfinylobenzyl 9-antrylometyl
4-pikolil heptafluoro-p-tolil tetrafluoro-4-pirydyl trimetylosilil t-butylodimetylosilil t-butylodifenylosilil triizopropylosilil
Estry mrówczan arylu octan arylu lewulinian arylu piwalonian arylu benzoesan arylu 9-fluorokarboksylan arylu węglan arylo-metylu węglan i-adamantylu węglan t-butylu węglan 4-metylosulfinylobenzylu węglan 2,4-dimetylopent-3-ylu węglan arylo-2,2,2-trichloroetylu węglan arylo-winylu węglan arylo-benzylu karbaminian arylu dimetylofosfinyl dimetylofosfinotioil difenylofosfinotioil metanosulfonian arylu toluenosulfonian arylu
MEM
SEM
MTM
PTM
THP
EE
MPM lub PMB
Msib
TMS
TBDMS
TBDPS
TIPS
ArOPv
BOC-OAr
Msz-Oar
Doc-Oar
Dmp-Oar
Mpt-Oar
Dpt-Oar
PL 210 703 B1
2-formylobenzenosulfonian arylu Zabezpieczenie grupy NH2
Karbaminiany Oznaczenie
metyl etyl 9-fluorenylometyl Fmoc
9-(2-sulfo)fluorenylometyl 9-(2,7-dibromo)fluorenylmetyl 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylometyl Tbfmoc
2-chloro-3-indenylometyl Climoc
benz[f]inden-3-ylometyl Bimoc
2,7-di-t-butylo[9-(10,10-diokso- DBD-Tmoc
-10,10,10,10-tetra-hydrotioksantylo)]metyl 2,2,2-trichloroetyl Troc
2-trimetylsililoetyl Troc
2-fenyloetyl hZ
1-(1-adamantylo)-1-metyloetyl Adpoc
2-chloroetyl 1,1-dimetylo-2-chloroetyl 1,1-dimetylo-2-bromoetyl 1,1-dimetylo-2,2-dibromoetyl DB-t-BOC
1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetyl TCBOC
1-metylo-1-(4-bifenylo)etyl Bpoc
1-(3,5-di-t-butylofenylo)-1,1-metyloetyl t-Burmeoc
2-(2'-oraz 4'-pirydylo)etyl Pyoc
2,2-bis(4'-nitrofenylo)etyl Bnpeoc
n-(2-piwaloiloamino)-1,1-dimetyloetyl 2-[(2-nitrofenylo)ditio]-1-fenyloetyl NpSSPeoc
2-(n,n-dicykloheksylokarboksyamido)etyl t-butyl BOC
1-adamantyl 1-Adoc
2-adamantyl 2-Adoc
winyl Voc
allil Aloc lub Alloc
1-izopropyloallil cynamyl CoC
4-nitrocynamyl Noc
3-(3'-pirydylo)prop-2-enyl Paloc
8-chinolil n-hydroksypiperydynyl alkiloditio benzyl Cbz lub Z
p-metoksybenzyl Moz
p-nitrobenzyl PNZ
p-bromobenzyl p-chlorobenzyl 2,4-dichlorobenzyl 4-metylosulfinylobenzyl Msz
9-antrylometyl difenylometyl fenotiazynylo-(10)-karbonyl n'-p-toluenosulfonyloaminokarbonyl n'-fenyloaminotiokarbonyl Amidy formamid acetamid
PL 210 703 B1 chloroacetamid trifluoroacetamid TFA fenyloacetamid
3-fenylopropanamid pent-4-enamid pikolinamid
3-pirydylokarboksyamid benzamid p-fenylobenzamid n-ftalimid
n-tetrachloroftalimid TCP
4-nitro-n-ftalimid
n-ditiasukcynimid n-2,3-difenylomaleimid n-2,5-dimetylopirol Dts
n-2,5-bis(triizopropylosiloksylo)pirol addukt n-1,1,4,4-tetrametylodisililo- BIPSOP
-azacyklopentanowy STABASE
1,1,3,3-tetrametylo-1,3-disilaizoindolina BSB
Szczególne grupy zabezpieczające -NH n-metyloamina n-t-butyloamina n-alliloamina
n-[2-(trimetylosililo)etoksy]metyloamina n-3-acetoksypropyloamina n-cyjanometyloamina SEM
n-(1-izopropylo-4-nitro-2-okso-3-pirolin-3-ylo)amina
n-2,4-dimetoksybenzyloamina 2-azanorborneny n-2,4-dinitrofenyloamina Dmb
n-benzyloamina Bn
n-4-metoksybenzyloamina MPN
n-2,4-dimetoksybenzyloamina DMPN
n-2-hydroksybenzyloamina Hbn
n-(difenylometylo)amino n-bis(4-metoksyfenylo)metyloamina DPM
n-5-dibenzosuberyloamina DBS
n-trifenylometyloamina Tr
n-[(4-metoksyfenylo)difenylometylo]amino MMTr
n-9-fenylofluorenyloamina Pf
n-ferrocenylometyloamina n-2-pikoliloamina, n'-tlenek n-1,1-dimetylotiometylenoamina n-benzylidenoamina n-p-metoksybenzylideneamina n-difenylometylenoamina n-(5,5-dimetylo-3-okso-1-cykloheksenylo)amina n-nitroamina n-nitrozoamina Fcm
difenylofosfinamid Dpp
dimetylotiofosfinamid Mpt
difenylotiofosfinamid fosforamidat dibenzylu ppt
2-nitrobenzenosulfenamid n-1-(2-trifluoro-1,1-difenylo)etylosufenamid 3-nitro-2-pirydynosulfenamid Nps
PL 210 703 B1 p-toluenosulfonamid benzenosulfonamid
Związki według niniejszego wynalazku zwłaszcza z jedną z dwóch grup X1 można otrzymać syntetycznie z półproduktu (47) ujawnionego w opisie patentowym nr 5.721.362, lub podobnego związku. Sposób wytwarzania związków według wynalazku obejmuje przekształcenie (1,4)-mostkowej grupy aminowej według poniższego schematu reakcji:
w którym X1 ma zdefiniowane znaczenie, a inne grupy podstawnikowe w czą steczce mogą być zabezpieczone lub przekształcone w pochodne, stosownie do wymagań i potrzeb.
Związki według niniejszego wynalazku, zwłaszcza z grupami X2 oznaczającymi -OX2 mogą być otrzymane z półproduktu (15) ujawnionego w opisie patentowym 5.721.361, lub podobnego związku. Sposób wytwarzania obejmuje przekształcenie w pochodną (1,4)-mostkowej grupy aminowej, stosownie do poniższego schematu reakcji:
na którym X1 ma zdefiniowane, a inne grupy podstawnikowe w cząsteczce mogą być zabezpieczone lub przeprowadzone w pochodne, stosowanie do wymagań i potrzeb. Reakcję można prowadzić do utworzenia podstawnika -OX1, w którym X1 oznacza wodór, a następnie przekształcić do związku, w którym X1 oznacza inną grupę.
Łatwo zauważyć, że związki według niniejszego wynalazku można również otrzymać poprzez modyfikację etapów syntetycznych wykorzystanych w opisie patentowym nr 5.721.362. Zatem na przykład, różne reaktywne grupy można wprowadzić w pozycji funkcjonalnych, na przykład w pozycjach 5 lub 18.
Dostarczamy bardziej ogólną drogę do związków według wynalazku, którą najpierw ujawniono w WO 00/69862, na który w całości powołujemy się, i z którego pierwszeństwa korzystamy.
Typowy sposób według wymienionego zgłoszenia WO obejmuje otrzymywanie związku o skondensowanej strukturze pierścieniowej według wzoru (XIV):
który obejmuje jedną lub więcej reakcji wychodząc z 21-cyjanozwiązku o wzorze (XVI):
PL 210 703 B1
w którym:
R1 oznacza grupę amidometylenową lub grupę acyloksymetylenową;
R5 i R8 są niezależnie wybrane spośród -H, -OH lub -OCOCH2OH lub oba R5 i R8 oznaczają grupę ketonową i pierścień A oznacza pierścień p-benzochinonowy;
oba R14a i R14b oznaczają -H lub jeden oznacza -H, a pozostały oznacza -OH, -OCH3 lub -OCH2CH3, lub R14a i R14b łącznie tworzą grupę ketonową; oraz
R15 i R18 są niezależnie wybrane spośród -H lub -OH, lub obie R5 i R8 oznaczają grupę ketonową i pierś cień A oznacza pierś cień p-benzochinonowy.
Szczególnie, taki sposób może zapewnić drogę do materiałów wyjściowych do reakcji według schematów I i II, a także i związków pokrewnych.
Czynność przeciwnowotworowa tych związków obejmuje leukemie, raka płuc, raka okrężnicy, raka nerki, raka prostaty, raka jajnika, raka piersi, mięsaki i czerniaki.
Inną szczególnie korzystną realizację według niniejszego wynalazku stanowią kompozycje farmaceutyczne użyteczne jako środki przeciwnowotworowe, które zawierają jako składnik czynny związek lub związki według wynalazku, jak również sposoby ich wytwarzania.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych obejmują jakiekolwiek stałe (tabletki, pigułki, kapsułki, granulaty, itd.) lub ciekłe (roztwory, zawiesiny lub emulsje) z odpowiednimi kompozycjami do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego.
Podawanie związków lub kompozycji według niniejszego wynalazku może następować dowolnym odpowiednim sposobem, takim jak infuzja dożylna, w preparacie doustnym, poprzez podawanie dootrzewnowe i dożylne.
Celem uniknięcia wątpliwości, stereochemia wskazywana w niniejszym opisie patentowym jest oparta na naszym przypisaniu poprawnej stereochemii produktów naturalnych). Jeśli jakikolwiek błąd zostanie wykryty w przypisaniu stereochemii, to stanie się konieczne dokonanie korekty w podanych wzorach w niniejszym opisie patentowym. Ponadto, w zakresie możliwości modyfikacji syntez, niniejszy wynalazek rozciąga się również na stereoizomery.
Szczegółowy opis korzystnych sposobów
Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać syntetycznie z półproduktów 47 i 15 ujawnionych w opisie patentowym USA nr 5.721.362, związku 36 ujawnionego w WO 00/69862 i z produktów ubocznych (oznaczonych tutaj liczbami 23 i 24) otrzymanych w niektórych etapach odbezpieczania związku 33 (WO 00/69862) z użyciem AICI3.
PL 210 703 B1
Związek (1) odpowiada syntetycznemu półproduktowi (47) ujawnionemu w opisie patentowym USA nr 5.721.362. Związki 27 i 28 zawarte w tablicy IV są ujawnione jako 35 i 34 w WO 00/69862.
Niektóre korzystne sposoby wytwarzania związku o wzorze I są podane poniżej na schematach reakcyjnych z przykładami typowych grup podstawników. Te typowe podstawniki nie ograniczają zakresu wynalazku, a sposób należy pojmować w bardziej ogólnym znaczeniu nie zwracając szczególnej uwagi na cechy wskazane przez oznaczenia literowe.
Liczne czynne związki przeciwnowotworowe zostały otrzymane z tych związków i należy uważać, że o wiele więcej związków można wytworzyć wykorzystując wiedzę według niniejszego opisu.
ΜΟΜΟ,
ΜΟΜΟ.
Μβ
4a-i, 4k-l, 4η, 4ο
Cinn:
a: AcNHb: F3CCONHc: CH3(CH2)2CONHd: (CH3)2CHCH2CONHe: CH3(CH2)6CONHf: CH3(CH2)14CONHg: BzNHh: CinnCONHCK* i: p-F3C-CinnCONHj. PhtNk: BiotinCONH1: HO2CCH2CH2CONHm: (CH&Nn:BnNHo:PrNH2a-n
Hub J *3a-n, 3o i,
H
SCHEMAT I
A lub B lub C
Dłub E lub F
PL 210 703 B1
R: p: NH2-ValCONHq: Ac-?/-ValCONHr: CinnCO-A-ValCONHs: NH2-Ala-ValCONHt: Ac-W-Ala-ValCONHu: CinnCO-JV-Ala-ValCONHv: NH2-AlaCONHw: Ac-N-AlaCONHx: CinnCO-N-AlaCONHy: FmSCH2CH(NHAlloc)CONHz: FmSCH2CH(NH2)CONH7: Boc-jV-ValCONH8: Boc-W-AlaCONH9: Boc-N-Ala-ValCONH
PL 210 703 B1
SCHEMAT III
MO MO,
MOWO,
MO MO,
Cinn:
21a
21e
21h
2111
22a*
Ac
F3CCOCH3(CH2)2CO
CH3(CH2)ćCO
CH3(CH2)14CO
SCHEMAT IV
11,12*
13a-c, 13e-f, 13h, 1311,14a·
I lub J
15,16*, 17a-c, 17e-f, 17h, 1711,18a* h: CinnCO11: MeSO215: H16: H19: HA lub E
PL 210 703 B1
Poniżej wymieniono rodzaje reakcji.
Metody A, B, C, E i H obejmują różne metody acylowania chlorkami kwasowymi, bezwodnikami, kwasami lub chlorkami sulfonylowymi, z uzyskaniem wiązania amidowego lub estrowego.
Metody D i H dotyczą reakcji reduktywnego alkilowania pomiędzy aldehydem i 1 lub amina i 5, dostarczając 2m lub 3o.
Metodą F przekształca związek 1 do 2n w reakcji z BnBr i CS2CO3.
Metoda G dotyczy odbezpieczenia grupy metoksymetylowej (MOM) lub MOM/grupy tert-butoksykarbonylowej lub MOM/grupy alliloksykarbonylowej z użyciem trimetylochlorosilanu (TMSCI) i jodku sodu.
Metody I (AgNO3) i J (CuBr) przekształcają CN w OH w pozycji C-21.
Metoda K obejmuje hydrolizę wiązania karbaminianowego z użyciem wodnego kwasu trifluorooctowego.
Metoda L przekształca grupę karbonylową w alkohol drogą redukcji za pomocą NaCNBH3 w obecnoś ci kwasu octowego. W tej reakcji jest generowane nowe centrum chiralne. Bior ą c pod uwagę efekty sferyczne i dane spektroskopowe, wydaje się, że główny związek (11) ma konfigurację R na tym centrum, a produkt uboczny (12*) ma konfigurację S. Na tej podstawie 13, 15, 17, 19, 21 będą miały konfigurację R, a 14*, 18* i 22* będą miały konfigurację S. Przypisania te oparto na dostępnych danych spektralnych, i jako takie bez szczegółowych badań mających na celu potwierdzenie takich przypisań, należy je uważać jedynie za hipotetyczne.
Do otrzymania innych związków według niniejszego wynalazku mogą być użyte sposoby modyfikowane. Zwłaszcza materiał wyjściowy i/lub reagenty i reakcje mogą być zmieniane, aby dostosować inne zestawienia grup podstawników.
W innym aspekcie niniejszy wynalazek jest nakierowany na zastosowanie znanego zwią zku, safracyny B, zwanej również chinonoaminą, w syntezie półsyntetycznej.
Bardziej ogólnie wynalazek dotyczy półsyntetycznego sposobu wytwarzania półproduktów, pochodnych i struktur pokrewnych ekteinascydyny lub innych związków tetrahydroizochinolinofenolowych, wychodząc z naturalnych alkaloidów bis(tetrahydroizochinolinowych).
Odpowiednie korzystne materiały wyjściowe do procesu półsyntetycznego obejmują klasy saframycyn i antybiotyków safracynowych dostępnych z rozmaitych bulionów hodowlanych, a także klas związków reineramycynowych i ksestomycynowych dostępnych z gąbek morskich.
Ogólny wzór (XV) związków wyjściowych jest następujący:
w którym:
R1 oznacza grupę amidometylenową, taką jak -CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c które to R25a i R25b tworzą grupę ketonową lub jedna oznacza -OH, -NH2 lub -OCOCH3 a pozostała oznacza -CH2COCH3, -H, -OH lub -OCOCH3, pod warunkiem, że jeśli R25a oznacza -OH lub -NH2, to R25b nie oznacza -OH i R25c oznacza -H, -CH3 lub -CH2CH3, lub R1 oznacza grupę acyloksymetylenową, taką jak -CH2-O-COR, gdzie R oznacza -C(CH3)=CH-CH3 lub -CH3;
R5 i R8 są niezależnie wybrane spośród -H, -OH lub -OCOCH2OH lub oba R5 i R8 oznaczają grupę ketonową i pierścień A oznacza pierścień p-benzochinonowy;
oba R14a i R14b oznaczają -H lub jeden oznacza -H a pozostały oznacza -OH, -OCH3 lub -OCH2CH3, lub R14a i R14b łącznie tworzą grupę ketonową;
R15 i R18 są niezależnie wybrane spośród -H lub -OH, lub łącznie R5 i R8 oznaczają grupę ketonową i pierścień A oznacza pierścień p-benzochinonowy; oraz
R21 oznacza -OH lub -CN.
Bardziej ogólny wzór tej klasy związków jest przytoczony poniżej:
PL 210 703 B1
w którym każda z grup podstawników zdefiniowanych przez R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 jest niezależnie wybrana z grupy obejmującej H, OH, OCH3, CN, =O, CH3;
w którym X oznacza różne funkcje amidowe lub estrowe zawarte w wymienionych produktach naturalnych; w którym każde koło zaznaczone przerywaną linią oznacza jedno, dwa lub trzy ewentualne wiązania podwójne.
A zatem, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zgłaszający dostarczają drogi półsyntetyczne dla wytwarzania nowych i znanych związków. Każda z dróg półsyntetycznych według wynalazku obejmuje pewną liczbę etapów transformacji aż do uzyskania żądanego produktu. Każdy etap jest sposobem otrzymywania według niniejszego wynalazku. Wynalazek nie jest ograniczony do dróg, które zostały zilustrowane, i mogą być dostarczone alternatywne drogi, poprzez na przykład zmianę kolejności etapów transformacji, jeśli jest to stosowne.
Zwłaszcza niniejszy wynalazek obejmuje dostarczenie wyjściowego materiału z grupą 21-cyjankową, o ogólnym wzorze (XVI):
w którym R1, R5, R8, R14a, R14b, R15 i R18 są zdefiniowane jak powyżej.
Inne związku o wzorze (XVI) z różnymi podstawnikami w pozycji 21 również mogą stanowić możliwe materiały wyjściowe. Ogólnie kandydatem jest jakakolwiek pochodna możliwa do wytworzenia poprzez podstawienie nukleofilowe grupy 21-hydroksylowej w związkach o wzorze (XV), w którym R21 oznacza grupę hydroksylową. Przykłady odpowiednich podstawników 21 obejmują, nie ograniczając zakresu:
grupę merkaptanową, grupę alkilotio (przy czym grupa alkilowa ma od 1 do 6 atomów węgla);
grupę arylotio (przy czym grupa arylowa ma od 6 do 10 atomów węgla i jest niepodstawiona lub podstawiona przez do 1 do 5 podstawników wybranych spośród na przykład grupy alkilowej mającej od 1 do 6 atomów węgla, grup alkoksylowych mających od 1 do 6 atomów węgla, atomów halogenów, grup merkaptanowych i grup nitrowych);
grupę aminową;
grupę mono- lub dialkiloaminową (przy czym dana lub każda grupa alkilowa ma od 1 do 6 atomów węgla);
grupę mono- lub diaryloaminową (przy czym dana lub każda grupa arylowa jest zdefiniowana jak powyżej w odniesieniu do grupy arylotio);
grupę α-karbonyloalkilową o wzorze -C(Ra)(Rb)-C(=O)Rc w którym ab
Ra i Rb są wybrane spośród atomów wodoru, grup alkilowych mających od 1 do 20 atomów węgla, grup arylowych (zdefiniowanych powyżej w odniesieniu do grup arylotio) i grup aralkilowych (w których grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla jest podstawiona przez grupę arylową zdefiniowaną powyżej w odniesieniu do grup arylotio) pod warunkiem, że jeden spośród Ra i Rb oznacza atom wodoru;
PL 210 703 B1
Rc jest wybrany spośród atomu wodoru, grupy alkilowej mającej od 1 do 20 atomów węgla, grup arylowych (zdefiniowanych powyżej w odniesieniu do grup arylotio), grupy aralkilowej (w której grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla jest podstawiona przez grupę arylową zdefiniowaną powyżej w odniesieniu do grup arylotio), grupy alkoksylowej mają cej od 1 do 6 atomów w ę gla, grupy aminowej lub grupy mono- lub dialkiloaminowej zdefiniowanej powyżej.
Zatem, w bardziej ogólnym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy sposobów, w których pierwszy etap polega na utworzeniu 21-pochodnej z użyciem reagenta nukleofilowego. Przytaczamy takie związki jako związki 21-Nuc. Korzystne związki wyjściowe 21-Nuc mają strukturę według wzoru (XIV):
w którym co najmniej jeden pierś cień A lub E jest chinonowy.
Zatem, poza zastosowaniem 21-cyjanozwiązków, procesy z użyciem innych związków zawierających grupy nukleofilowe z wytworzeniem podobnych związków o wzorze (XVI), w których pozycja 21 jest zabezpieczona przez inną grupę nukleofilową, grupę 21-Nuc, są również przewidziane. Na przykład związek 21-Nuc o wzorze (XVI) z podstawnikiem alkiloaminowym w pozycji 21 może być wytworzony w reakcji związku o wzorze (XV), w którym R21 oznacza grupę hydroksylową, z odpowiednią alkiloaminą. Związek 21-Nuc o wzorze (XVI) z podstawnikiem alkilotio w pozycji 21 może być również wytworzony w reakcji związku o wzorze (XV), w którym R21 oznacza grupę hydroksylową, z odpowiednim alkanotiolem. Alternatywnie związek 21-Nuc o wzorze (XVI) z podstawnikiem α-karbonyloalkilowym w pozycji 21 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (XV), w którym R21 oznacza grupę hydroksylową, z odpowiednim związkiem karbonylowym, zwykle w obecności zasady. Inne drogi są dostępne dla innych związków 21-Nuc.
Obecność grupy 21-cyjankowej jest wymagana dla pewnych produktów finalnych, w tym ekteinascydyny 770 i ftalascydyny, podczas gdy dla innych produktów finalnych funkcjonuje ona jako grupa zabezpieczająca, która może być łatwo przekształcona w inny podstawnik, taki jak grupa 21-hydroksylowa. Stosowanie 21-cyjanozwiązków jako materiałów wyjściowych skutecznie stabilizuje cząsteczkę w trakcie kolejnych etapów syntezy, aż do jej ewentualnego usunięcia. Inne związki 21-Nuc mogą zapewniać takie i inne zalety.
14a
Korzystne materiały wyjściowe obejmują te związki o wzorze (XV) lub (XVI), w których oba R14a i R14b oznaczają wodór. Korzystne materiały wyjściowe również obejmują związki o wzorze (XV) lub (XVI), w których R15 oznacza wodór. Ponadto, korzystne materiały wyjściowe obejmują związki o wzorze (XV) lub (XVI), w których pierścień E oznacza pierścień fenolowy. Korzystne materiały wyjściowe ponadto obejmują związki o wzorach (XV) i (XVI), w których co najmniej jeden, korzystniej co najmniej dwa lub trzy spośród R5, R8, R15 i R18 nie oznaczają wodoru.
Przykłady odpowiednich materiałów wyjściowych dla niniejszego wynalazku obejmują saframycynę A, saframycynę B, saframycynę C, saframycynę G, saframycynę H, saframycynę S, saframycynę Y3, saframycynę Yd1, saframycynę Ad1, saframycynę Yd2, saframycynę AH2, saframycynę AH2Ac, saframycynę AH1, saframycynę AH1Ac, saframycynę AR3, renieramycynę A, renieramycynę B, renieramycynę C, renieramycynę D, renieramycynę E, renieramycynę F, ksestomycynę, saframycynę D, saframycynę F, saframycynę Mx-1, saframycynę Mx-2, safracynę A, safracynę B i safracynę R. Korzystne materiały wyjściowe mają grupę cyjankową w pozycji 21, dla grupy R21.
W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazek obejmuje sposób półsyntetyczny, w którym etapy transformacji są zastosowane względem safracyny B:
PL 210 703 B1
Safracyna B cechuje się układem pierścieniowym pokrewnym ekteinascydynom. Związek ten ma tę samą strukturę pentacykliczną i ten sam charakter podstawienia w pierścieniu położonym po prawej stronie, pierścieniu E.
Bardziej korzystne materiały wyjściowe według niniejszego wynalazku mają grupę 21-cyjankową. Aktualnie najbardziej korzystnym związkiem według niniejszego wynalazku jest związek o wzorze 2. Związek ten jest otrzymywany bezpośrednio z safracyny B i jest uważany za kluczowy półprodukt w sposobie pół syntetycznym.
Cyjanosafracyna B pochodzi z fermentacji ze szczepem wytwarzającym safracynę B, Pseudomonas fluorescens, i przeróbki bulionu hodowlanego z użyciem jonu cyjankowego. Korzystnym szczepem Pseudomonas fluorescens jest szczep A2-2, FERM BP-14, który jest wykorzystywany w procedurze według EP-A-055.299. Odpowiednim źródłem jonu cyjankowego jest cyjanek potasu. W typowej przeróbce, bulion hodowlany są czy się i dodaje nadmiar jonów cyjankowych. Po odpowiednim okresie mieszania, takim jak 1 godzina, pH doprowadza się do alkalicznego, powiedzmy 9,5, i po organicznej ekstrakcji uzyskuje się surowy ekstrakt, który moż e być dalej oczyszczany dostarczając cyjanosafracynę B.
Ogólnie, konwersja wyjściowego 21-cyjanozwiązku do produktu według wynalazku obejmuje:
a) przekształcenie jeśli konieczne układu chinonowego pierścienia E w układ fenolowy;
b) przekształcenie jeśli konieczne układu chinonowego pierścienia A w układ fenolowy;
c) przekształcenie układu fenolowego pierścienia A w pierścień metyloenodioksyfenolowy;
d) utworzenie mostkowego układu spiro o wzorze (IV), (VI) lub (VII) między pozycjami 1 i 4 w pierś cieniu B; oraz
e) przekształcenie w odpowiednią pochodną, np. poprzez acylowanie.
Etap (a) konwersji układu chinonowego pierścienia E w układ fenolowy może być dokonany za pomocą tradycyjnych metod redukcji. Odpowiednim układem reakcyjnym jest wodór i katalizator pallad na węglu, ale inne układy redukcyjne również mogą być wykorzystywane.
Etap (b) konwersji, jeśli konieczny, układu chinonowego pierścienia A do układu fenolowego jest analogiczny do etapu (a) i nie wymaga dalszych szczegółów.
Etap (c) konwersji układu fenolowego pierścienia A do pierścienia metylenodioksyfenolowego może być dokonany kilkoma drogami, nieraz równolegle z etapem (b). Na przykład pierścień chinonowy A może być demetylowany na podstawniku metoksylowym w pozycji 7, zredukowany do dihydrochinonu
PL 210 703 B1 i wychwycony odpowiednim reagentem elektrofilowym, takim jak CH2Br2, BrCH2CI lub podobnym dwufunkcyjnym reagentem dając wprost układ pierścieniowy metylenodioksy, lub reagentem dwufunkcyjnym takim jak tiokarbonylodiimidazol, który prowadzi do podstawionego układu pierścienia metylenodioksy, który może być przekształcony w żądany pierścień.
Etap (d) jest zwykle dokonywany poprzez właściwe podstawienie w pozycji 1 za pomocą reagenta mostkującego, który może wspomagać tworzenie oczekiwanego mostka, tworząc egzo/endo metylid chinonowy w pozycji 4 i umożliwiając reakcję metylidu z podstawnikiem 1, prowadząc do struktury zmostkowanej. Korzystnymi reagentami mostkującymi są te o wzorze (XIX):
w którym Fu oznacza zabezpieczoną grupę funkcyjną, taką jak -NHProt4a lub OProt4b, Prot3 oznacza grupę zabezpieczającą, a linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie podwójne.
Stosownie metylid tworzy się poprzez uprzednie wprowadzenie grupy hydroksylowej w pozycji 10 na złączu pierścieni A i B dając strukturę według cząstkowego wzoru (XX):
lub bardziej korzystnie strukturę o wzorze cząstkowym (XXI):
W których R jest dobrane dla żądanych grup o wzorze (IV), (V), (VI) lub (VII). Dla pierwszych dwóch takich grup, grupa R zwykle ma postać -CHFu-CH2-SProt3. Grupy zabezpieczające mogą być następnie usunięte i modyfikowane, dostarczając żądany związek.
Typowa procedura dla etapu (d) jest dostarczona w opisie patentowym U.S. 5.721.362, na który niniejszym powołujemy się. Szczególnie odnosimy się do ustępu w kolumnie 8, etap (1) oraz przykładu 33 opisu patentowego U.S i związanych z nim ustępów.
Przekształcenie w pochodną w etapie (e) może obejmować acylowanie, na przykład grupą Ra-CO-, jak również przekształcenie grupy 12-NCH3 w 12-NH lub 12-NCH2CH3. Konwersja taka może być dokonana przed lub po innych etapach, z zastosowaniem dostępnych metod.
Tytułem ilustracji, możliwe jest przekształcenie w półprodukt 25;
PL 210 703 B1
a z tej pochodnej, wprowadzając liczne pochodne cysteinowe, jest możliwe dalsze przekształcenie do związków według wynalazku. Korzystne pochodne cysteinowe są zilustrowane przez dwa następujące związki:
Jeden ze sposobów według niniejszego wynalazku przekształca cyjanosafracynę B w półprodukt lnt-25 w sekwencji reakcji, które obejmują zasadniczo (i) usunięcie grupy metoksylowej umieszczonej w pierścieniu A, (2) redukcję pierścienia A i tworzenie grupy metylenodioksy w jednej operacji, (3) hydrolizę funkcji amidowej umieszczonej przy węglu i, (4) przekształcenie uzyskanej grupy aminowej w grupę hydroksylową , patrz schemat V.
PL 210 703 B1
SCHEMAT V
Inl-20
PL 210 703 B1
Sposób pozwala uniknąć zabezpieczania i odbezpieczania funkcji alkoholu pierwszorzędowego w pozycji 1 pierścienia B w związku lnt-25, stosując wprost resztę cysteinową lnt-29 z wytworzeniem półproduktu lnt-27. Pochodna cysteinową lnt-29 jest zabezpieczana na grupie aminowej grupą zabezpieczającą β,β,β-trichloroetoksykarbonylową w tym celu, aby osiągnąć kompatybilność z obecnymi grupami: allilową i MOM. Półprodukt lnt-27 wprost poddaje się utlenianiu i cyklizacji. Te warunki w połączeniu z odmienną strategią odbezpieczania w późniejszych etapach syntezy czynią tą drogę nową i bardziej możliwą do zastosowania przemysłowego niż sposób według US 5.721.362.
Przekształcenie 2-cyjanozwiązku w półprodukt lnt-25 zwykle obejmuje następujące etapy (patrz schemat V):
tworzenie związku zabezpieczonego o wzorze lnt-14 w reakcji z bezwodnikiem tertbutoksykarbonylowym;
przekształcenie lnt-14 w dwu-zabezpieczony związek o wzorze Int-15 przez poddanie reakcji z eterem bromometylometylowym i diizopropyloetyloaminą w acetonitrylu;
PL 210 703 B1 selektywne eliminowanie grupy metoksylowej układu chinonowego w lnt-15 w celu otrzymania związku o wzorze lnt-16 poprzez poddanie reakcji z metanolowym roztworem wodorotlenku sodu;
przekształcenie lnt-16 w metylenodioksy-związek o wzorze lnt-18 wykorzystując poniższą korzystną sekwencję: (1) grupę chinonową związku lnt-16 poddaje się redukcji w atmosferze wodoru z 10% Pd/C; (2) półprodukt hydrochinonowy przekształca się w metylenodioksy-związek o wzorze lnt-17 przez poddanie reakcji z bromochlorometanem i węglanem cezu w atmosferze wodoru; (3) lnt-17 przekształca się w związek o wzorze lnt-18 poprzez zabezpieczenie wolnej grupy hydroksylowej w postaci grupy OCH2R. Reakcję tą prowadzi się z BrCH2R i węglanem cezu, przy czym R może oznaczać aryl, CH=CH2, OR' itd.;
eliminację grup zabezpieczających tert-butoksykarbonylowej i metoksymetylowej z lnt-18 dostarczając związek o wzorze lnt-19 poprzez poddanie reakcji z roztworem HCI w dioksanie. Ta reakcja jest również realizowana poprzez zmieszanie lnt-18 z roztworem kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie;
tworzenie związku tiomocznikowego o wzorze lnt-20 poddając reakcji 19 z izotiocyjanianem fenylu; przekształcenie związku o wzorze lnt-20 w związek aminowy o wzorze lnt-21 poprzez poddanie reakcji z roztworem chlorowodoru w dioksanie;
przekształcenie związku o wzorze lnt-21 w pochodną N-Troc Int-22 poddając reakcji z chloromrówczanem trichloroetylu i pirydyną;
utworzenie zabezpieczonego hydroksyzwiązku o wzorze lnt-23 poddając reakcji lnt-22 z eterem bromometylometylowym i diizopropylo-aminą;
przekształcenie związku o wzorze lnt-23 w pochodną N-H lnt-24 poddając reakcji z kwasem octowym i cynkiem;
przekształcenie związku o wzorze lnt-24 w hydroksyzwiązek o wzorze lnt-25 poddając reakcji z azotynem sodu w kwasie octowym. Alternatywnie można zastosować tetratlenek azotu w mieszaninie kwasu octowego i acetonitrylu, a następnie poddając obróbce wodorotlenkiem sodu. Można również zastosowań azotyn sodu w mieszaninie bezwodnika octowego-kwasu octowego, a następnie poddając obróbce wodorotlenkiem sodu.
Z półproduktu lnt-25, konwersja do finalnego półproduktu, związku lnt-35 lub lnt-36 może zachodzić zgodnie ze schematem VI:
PL 210 703 B1
SCHEMAT VI
przekształcenie związku o wzorze lnt-24 w pochodną lnt-30 przez zabezpieczenie pierwszorzędowej funkcji hydroksylowej (S)-N-2,2,2-trichloroetoksykarbonylo-S-(9H-fluoren-9-ylometylo)cysteiną lnt-29;
przekształcenie zabezpieczonego związku o wzorze lnt-30 w pochodną fenolową lnt-31 rozszczepiając grupę allilową wodorkiem tributylocyny i bis(trifenylofosfino)dichloropalladem;
przekształcenie związku fenolowego lnt-31 w związek o wzorze lnt-32 przez utlenianie bezwodnikiem benzenoseleninowym w niskiej temperaturze;
przekształcenie hydroksyzwiązku o wzorze lnt-32 w lakton lnt-33 według następującej sekwencji: (1) poddanie reakcji związku o wzorze lnt-32 z 2 równoważnikami bezwodnika triflanowego i 5 równoważnikami DMSO, (2) a następnie poddając reakcji z 8 równoważnikami diizopropyloaminy, (3) a następnie poddając reakcji z 4 równoważ nikami alkoholu t-butylowego, (4) a następnie poddając reakcji z 7 równoważnikami 2-tert-butylo-1,1,3,3-tetrametyloguanidyny (5) a następnie poddając reakcji z 10 równoważnikami bezwodnika octowego;
przekształcając związek laktonowy lnt-33 w hydroksyl związek Int-34 poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej MOM za pomocąTMSI;
rozszczepienie grupy N-trichloroetoksykarbonylowej związku o wzorze lnt-34 do związku lnt-35 w reakcji z Zn/AcOH;
przekształcenie związku aminowego lnt-35 w odpowiadający związek α-ketolaktonowy lnt-36 poddając reakcji z chlorkiem N-metylopirydyniowym karboaldehydu, a następnie z DBU.
Konwersja półporudktu lnt-25 do ET-743 z użyciem pochodnej cysteinowej lnt-37 może być dokonana w podobny sposób i z tymi samymi reagentami, jak z pochodną cysteinową lnt-29, z wyjątkiem przekształceń (f) i (g). Sekwencja reakcji jest zilustrowana na poniższym schemacie VII.
PL 210 703 B1
Można zauważyć, że te drogi syntetyczne mogą być łatwo modyfikowane, zwłaszcza przez stosowaną zmianę materiału wyjściowego i reagentów tak, aby dostarczyć związki według wynalazku o rozmaitych uk ł adach pierś cieni skondensowanych lub o róż nym podstawieniu.
Nowe związki czynne
Ponadto zgłaszający odkryli, że określone związki według wynalazku, które pierwotnie otrzymano jako półprodukty, wykazują wyjątkową aktywność w leczeniu raków, takich jak leukemie, rak płuc, rak okrężnicy, rak nerek i czerniak.
A zatem niniejszy wynalazek dostarcza sposób leczenia dowolnego ssaka, zwł aszcza człowieka, dotkniętego rakiem, który to sposób obejmuje podawanie choremu osobnikowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej tego związku.
Niniejszy wynalazek dotyczy również preparatów farmaceutycznych, które zawierają jako składnik aktywny związek lub związki według wynalazku, jak również sposobów ich wytwarzania.
Przykłady kompozycji farmaceutycznych obejmują jakiekolwiek stałe (tabletki, pigułki, kapsułki, granulaty, itd.) lub ciekłe (roztwory, zawiesiny lub emulsje) z odpowiednimi kompozycjami do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego, i mogą one zawierać czysty związek lub w połączeniu z jakimkolwiek nośnikiem lub innymi farmakologicznie aktywnymi związkami. Kompozycje te winny być wyjaławiane, jeśli mają być podawane pozajelitowo.
Podawanie związków lub kompozycji według niniejszego wynalazku może następować dowolnym sposobem, takim jak infuzja dożylna, w preparacie doustnym, poprzez podawanie dootrzewnowe i dożylne. Korzystnie są stosowane infuzje trwające do 24 godzin, bardziej korzystnie co 2-12 godzin, przy czym 2-6 godzinne są najbardziej korzystne. Krótkotrwałe infuzje, które umożliwiają prowadzenie leczenia bez całodobowej hospitalizacji są szczególnie korzystne. Jednakże, infuzje mogą być 12 do 24 godzinne lub nawet dłuższe, jeśli konieczne. Infuzja może być przeprowadzana w odpowiednich odstępach, powiedzmy 2 do 4 tygodniowych. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą być dostarczane w liposomach lub nanokapsułkach, w preparatach o przedłużonym uwalnianiu, lub innymi standardowymi środkami dostarczania.
Właściwe dostarczanie związków może być zróżnicowane zależnie od danego preparatu, sposobu podawania i szczególnego miejsca (situs), pacjenta oraz nowotworu poddawanego leczeniu. Również pod uwagę winny być wzięte inne czynniki, takie jak wiek, waga ciała, płeć, sposób odżywiania, czas podawania, szybkość wydalania, stan pacjenta, zestawienia lekowe, czułość reakcji i powaga choroby. Podawanie może być przeprowadzane w sposób ciągły lub okresowo, w obrębie maksymalnej dopuszczalnej dawki.
Związki i kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być stosowane z innymi lekami zapewniając terapię skojarzoną. Inne leki mogą stanowić część tej samej kompozycji lub być dostarczone w odrębnej kompozycji do podawania w tym samym czasie lub w innym czasie. Rodzaj tego innego leku nie szczególnie ograniczony, a odpowiednimi kandydatami są:
PL 210 703 B1
a) leki o działaniu antymitotycznym, zwłaszcza te, które są adresowane do elementów cytoszkieletowych, a tym modulatorów mikrotubuli, takie jak leki taksanowe (takie jak taksol, paklitaksel, taksoter, docetaksel), podofilotoksyny lub alkaloidy barwnika (winkrystyna, winblastyna);
b) leki antymetabolitowe, takie jak 5-fluorouracyl, cytarabina, gemcytabina, analogi purynowe (takie jak pentostatyna, metotreksat);
c) środki alkilujące, takie jak iperyty azotowe (takie jak cyklofosfamid lub ifosfamid);
d) leki adresowane do DNA, takie jak leki antracyklinowe, adriamycyna, doksorubicyna, farmorubicyna lub epirubicyna;
e) leki adresowane do topoizomeraz, takie jak etopozyd;
f) hormony oraz agoniści i antagoniści hormonów, takie jak estrogeny, antyestrogeny (tomoksyfen i związki pokrewne) oraz androgeny, flutamid, leuprorelina, goserelina, cyprotron lub oktreotyd;
g) leki, które są adresowane do transdukcji sygnałowej komórek nowotworowych, a w tym, pochodne przeciwciał, takie jak herceptyna;
h) środki alkilujące, takie jak leki platyny (cis-platyna, karboplatyna, oksaliplatyna, paraplatyna) lub nitrozomoczniki;
i) leki potencjalnie oddziaływujące na przerzuty nowotworowe, takie jak inhibitory metaloproteaz substancji międzykomórkowej;
j) środki terapii genowej i antysensownej;
k) terapeutyki z przeciwciałami;
I) inne związki bioaktywne pochodzenia morskiego, zwłaszcza didemniny, takie jak aplidyna;
m) analogi steroidowe, zwłaszcza deksametazon;
n) leki przeciwzapalne, zwłaszcza deksametazon; oraz
o) środki przeciwwymiotne, zwłaszcza deksametazon.
Niniejszy wynalazek rozciąga się na związki według wynalazku mające zastosowanie w sposobach leczenia, oraz na zastosowanie tych związków do przygotowania kompozycji do leczenia raka.
Działanie cytotoksyczne
Hodowle komórkowe. Komórki utrzymywano w logarytmicznej fazie wzrostowej w minimalnym podstawowym środowisku Eagle zrównoważonym solami według Earle z 2,0 mM L-glutaminy, z endogennymi aminokwasami bez kwaśnego węglanu sodu (EMEM/neaa); uzupełnionym 10% płodową surowica cielęcą (FCS), 10-2 M kwaśnego węglanu sodu i 0,1 g/l penicyliny G + siarczanem streptomycyny.
Przeprowadzono prostą procedurę skriningową w celu określenia i porównania aktywności przeciwnowotworowej tych związków, stosując adaptowaną postać metody ujawnionej przez Bergeron, et al., (1984). Wykorzystywano nowotworową linię komórkową P-388 (hodowla zawiesiny nowotworu limfatycznego z myszy DBA/2), A-549 (hodowla monowarstwowa ludzkiego raka płuc), HT-29 (hodowla monowarstwowa ludzkiego raka okrężnicy) i MEL-28 (hodowla monowarstwowa ludzkiego czerniaka).
Komórki P-388 posiano w 16 mm studzienkach po 1 x 104 komórek na studzienkę w 1 ml porcjach MEM 5FCS zawierających wskazane stężenie leku. Oddzielny zestaw hodowli bez leku posiano jako próbę kontrolną, aby upewnić się, że komórki pozostają w logarytmicznej fazie wzrostowej. Wszystkie analizy wykonywano dwukrotnie. Po trzech dniach inkubowania w 37°C, 10% CO2 w atmosferze o wilgotności 98%, określono przeciętną IG50 poprzez porównanie wzrostu w studzienkach z lekiem, ze wzrostem w studzienkach kontrolnych.
A-549, HT-29 i MEL-28 posiano w 16 mm studzienkach po 2 x 104 komórek na studzienkę w 1 ml porcjach MEM 5FCS zawierających wskazane stężenie leku. Oddzielny zestaw hodowli bez leku posiano jako próbę kontrolną, aby upewnić się, że komórki pozostają w logarytmicznej fazie wzrostowej. Wszystkie analizy wykonywano dwukrotnie. Po trzech dniach inkubowania w 37°C, 10% CO2 w atmosferze o wilgotności 98%, studzienki wybanwiono 0,1% fioletem krystalicznym. Określono przeciętną IC50 poprzez porównanie wzrostu w studzienkach z lekiem, ze wzrostem w studzienkach kontrolnych.
1. Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot i Carl W. Porter. Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators. Blochem. Bioph. Res. Comm., 1984, 121 (3), 848-854.
2. Alan C. Schroeder, Robert G. Hughes, Jr. i Alexander Bloch. Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges. J. Med. Chem., 1981, 24, 1078-1083.
Przykłady czynności biologicznej związków wymienionych w niniejszym zgłoszeniu znajdują się w tablicy IV (IC50 (ng/ml)) na nastę pnych stronach.
PL 210 703 B1
Związek X1 X2 X3 R1 P-388 A-549 HT-29 MEL-28 DU-145
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
4a AcNH- Me OH Ac 0,1 0,5 0,1 0,5 0,1
4b F3CCONH- Me OH Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4c CH3(CH2)2CONH- Me OH Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
4d (CH3)2CHCH2CONH- Me OH Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4e CH3(CH2)6CONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
4f CH3(CH2)14CONH- Me OH Ac 100 100 100 100 100
4g PhCONH- Me OH Ac 0,1 0,5 0,5 0,5 0,5
4h CinnCONH- Me OH Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4i p-F3C-CinnCONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
4k BiotinCONH- Me OH Ac 10 10 10 10 10
4l HO2CCH2CH2CONH- Me OH Ac 100 100 100 100 100
4n BnNH- Me OH Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4o PrNH- Me OH Ac 1,0 1,0
4p NH2-ValCONH- Me OH Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4q Ac-N-ValCONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
4r CinnCO-N-ValCONH- Me OH Ac 0.5 0,5 0,5 0.5 0,5
4s NH2-Ala-ValCONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
4t Ac-N-Ala-ValCONH- Me OH Ac 100 100 10 10 10
4u CinnCO-N-Ala-ValCONH- Me OH Ac 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
4v NH2-AlaCONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
4x CinnCO-N-AlaCONH- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1.0 1,0
4y FmSCH2CH(NHAIIoc)CONH- Me OH Ac 50 50 50 50 50
19 HO- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
21a AcO- Me OH Ac 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0
21c CH3(CH2)2COO- Me OH Ac 1,0 1,0 1.0 1,0 1,0
21e CH3(CH2)6COO- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
21f CH3(CH2)14COO- Me OH Ac >1000 >1000
21 h CinnCOO- Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
21 ll MeSO3 Me OH Ac 1,0 1,0 1,0 1.0 1,0
22a* *AcO- Me OH Ac 1,0 1,0
27 NH2 Me CN Ac 5,0 5,0 5,0 5,0 -
23 NH2 Me CN H 10 10
PL 210 703 B1 cd. tablicy IV
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
24 NH2 H CN Ac 100 100
3a AcNH- Me CN Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
25 AcNH- Me CN H 10 10
26 AcNH- H CN Ac 100 100
3b F3CCONH- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
3c CH3(CH2)2CONH- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
3d (CH3)2CHCH2CONH- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
3e CH3(CH2)6CONH- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
3f CH3(CH2)14CONH- Me CN Ac >1 · 103 >1 · 103 >1 · 103 >1 · 103 >1 · 103
3g PhCONH- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
3h CinnCONH- Me CN Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
3i p-F3C-CinnCONH- Me CN Ac 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
3j PhtN- Me CN Ac 5 5 5 5 5
6 2-MeO2C-C6H4-CONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3k BiotinNH- Me CN Ac 10 10 5 5 5
31 HO2C(CH2)2CONH- Me CN Ac 100 100 100 100 100
3m (CH3)2N- Me CN Ac 10 10 10 10 10
3n BnNH- Me CN Ac 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
3o PrNH- Me CN Ac 5 5
3p NH2-ValCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3q Ac-N-ValCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3r CinnCO-N-ValCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3s NH2-Ala-ValCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3t Ac-N-Ala-ValCONH- Me CN Ac 10 10 10 10 10
3u CinnCON-Ala-ValCONH- Me CN Ac 5 5 1 1 1
3v NH2-AlaCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3w Ac-N-AlaCONH- Me CN Ac 1 1 1 1 1
3x CinnCO-N-AlaCONH- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
3y FmSCH2CH(NHAIIoc)CONH- Me CN Ac 10 10 10 50 50
3z FmSCH2CH(NH2)CONH- Me CN Ac 50 50 50 50 50
28 CI3CCH2OCONH- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
15 HO- Me CN Ac 5 5 5 5 5
16* *HO- Me CN Ac 10 10
17a AcO- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
17b F3CCOO- Me CN Ac 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
17c CH3(CH2)2COO- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
17e CH3(CH2)6COO- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1.0 1,0
17f CH3(CH2)14COO- Me CN Ac >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
PL 210 703 B1 cd. tablicy IV
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
17h CinnCOO- Me CN Ac 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
17ll MeSO3- Me CN Ac 1 1 1 1 -
18a* *AcO- Me CN Ac 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Metoda A: Do roztworu 1 równoważnika 1 (23 do 25), odparowanego wspólnie z bezwodnym toluenem, w CH2CI2 (0,08 M) pod argonem dodaje się 1,2 równoważnika bezwodnika. Reakcję śledzi się za pomocą TLC, zadaje kwasem lub zasadą, ekstrahuje CH2CI2 i warstwy organiczne suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki.
Związek 2a (z użyciem jako bezwodnika AC2O): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,53 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H),
2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,5,
168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5,
113,4, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5, 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: obliczono dla C35H40N4O10S: 708,2; znaleziono (M+H+): 709,2.
Związek 2b (z użyciem jako bezwodnika (F3CCO)2O): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,74 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,25-4,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,9, 168,5, 156.3, 155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2,
124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6,
23,8, 20,2, 14,1, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C35H37F3N4O10S: 762,2; znaleziono (M+H+): 763,2.
PL 210 703 B1
Związek 2I (z użyciem bezwodnika bursztynowego): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,79 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,59-4,53 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H),
2,53-2,48 (m, 2H), 2,38-2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C37H42N4O12S: 766,2; znaleziono (M+H+): 767,3.
Związek 25 (ze związku 23 z użyciem 1 równoważnika AC2O, jako bezwodnika): 1H NMR:
(300 MHz, CDCI3): δ 6,59 (s, 1H), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146.4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0, 118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2,
58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ESI-MS m/z: obliczono dla C31H34N4O8S: 580,2; znaleziono (M+H+): 581,3.
P r z y k ł a d 2
Metoda B: Do roztworu 1 równoważnika 1 (2p do 2t i 9, oraz 11 do 13 e-f) i 1,5 równoważnika kwasu, odparowanego wspólnie z bezwodnym toluenem, w CH2CI2 (0,05 M) pod argonem dodaje się 2 równoważniki DMAP i 2 równoważniki EDC HCI. Reakcję miesza się przez 3 godz. i 30 min. Po upływie tego okresu rozcieńcza się CH2CI2, przemywa solanką i warstwę organiczną suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flashi uzyskuje się czyste związki.
Związek 2e (z użyciem CH3(CH2)6CO2H, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H),
4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,29-1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,31-1,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5,
125,7, 124,5, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9,
41,8, 41,4, 36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C41H52N4O10S: 792,3; znaleziono (M+H+): 793,3.
PL 210 703 B1
Związek 2f (z użyciem CH3(CH2)14CO2H, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H)s 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,93-2,92 (bd, 2H), 2,37-2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s. 3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C49H68N4O10S: 904,5; znaleziono (M+H+): 905,5.
Związek 2g (z użyciem PhCO2H, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57-7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H),
3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,5, 168,4, 166,4,
149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4, 130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5,
120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 53,2, 41,9, 41,4, 32,9,
23,9, 20,2, 15,7, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C40H42N4O10S: 770,3; znaleziono (M+H+): 771,3.
Związek 2k (z użyciem (+)-biotyny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (bd, 1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64-4,51 (m, 3H), 4,34-4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,02-2,74 (m, 4H), 2,28-1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
172.3, 171,3, 365,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2,
118.4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1, 28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: obliczono dla C43H52N6O11S2: 892,3; znaleziono (M+H+): 894,1.
Związek 2t (ze związku 2p z użyciem Ac-L-alaniny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,74 (s, 1H) 6,60-6,56 (m, 1H), 6,26 (bt, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bt, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,12-4,05
PL 210 703 B1 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,42-1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6,
148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2,
59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7, 57,4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1, 18,4, 17,7, 17,7, 16,2, 9,5, ESI-MS m/z: obliczono dla C43H54N6O12S: 878,3; znaleziono (M+H+): 879,2.
Związek 2w (z użyciem Ac-L-alaniny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,89, 6,77 (2s, 1H),
6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2bd, 1H), 5,22-5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60-4,18 (m, 7H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,93-2,91 (bd, 2H), 2,42-1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4,
148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2,
117,9, 113,6, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0,
54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5, 42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7,23,2, 23,2, 20,3, 19,9,19,8, 16,0, 15,9,
9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C38H45N5O11S: 779,3; znaleziono (M+H+): 780,2.
Związek 2y (z użyciem jako kwasu FmSCH2CH(NHAIIoc)CO2H): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,77-7,67 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,53 (bd, 1H), 5,35-5,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 4H)s 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20-4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 3,04-2,83 (m, 5H), 2,41-2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H);
ESI-MS m/z: obliczono dla C54H57N5O12S2: 1031,3; znaleziono (M+): 1032,2.
PL 210 703 B1
Związek 7 (z użyciem Boc-L-waliny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bd, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (bd, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,41-2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2,
155.3, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2,
61,6, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 31,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5,
16.3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C43H55N5O12S: 865,4; znaleziono (M+H+): 866,3.
Związek 8 (z użyciem Boc-L-alaniny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bp, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,34 (d, 1H),
4,29 (s, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,37-2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4,
131,3, 130,4, 125,6, 124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9,
54,5, 52,1, 49,9, 41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5, ESI-MS m/z: obliczono dla C41H51N5O12S: 837,3; znaleziono (M+H+): 838,4.
Związek 9 (z użyciem Boc-L-alaniny, jako kwasu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,76 (s, 1H), 6,66 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bp, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19-4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,473,42 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,1, 170,2, 169,7,
168.5, 149,7, 148,7, 145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2,
61.5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3,
19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C46H60N6O13S: 936,4; znaleziono (M+): 937,2.
PL 210 703 B1
Związek 13e (z użyciem 5 równoważników CH3(CH2)6CO2H, jako kwasu, 7 równoważników DMAP i 7 równoważników EDG, HCI): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s. 3H), 3,46 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,32-1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H),
2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,5, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7,
120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0, 9,6, ESl-MS m/z: obliczono dla C41H51N3O11S:
793,3; znaleziono (M+H+): 794,9.
Związek 13f (z użyciem 4 równoważników CH3(CH2)14CO2H, jako kwasu, 6 równoważników DMAP i 6 równoważników EDC, HCI): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,37-1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,6, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3,
125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0,
54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 31,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7, 23,9, 22,7,20, 2,15,
9,14,1, 9,6.
P r z y k ł a d 3
Metoda C: Do roztworu 1 równoważnika 1 odparowanego wspólnie z bezwodnym toluenem, w CH2CI2 (0,05 M) pod argonem dodaje się 1,0 równoważnika bezwodnika ftalowego. Po 30 minutach reakcję chłodzi się do 0°C i dodaje 2,5 równoważnika Et3N i 1,5 równoważnika CICO2Et. Po 5 minutach reakcję ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 7 godz. Następnie rozcieńcza się CH2CI2, przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 i warstwę organiczną suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash (heksan/AcOEt, 3:2) uzyskuje się 2d z wydajnością 85%.
Związek 2j: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,91-7,70 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64-4,62 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41-3,40 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,36-2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI- MS m/z: obliczono dla C41H40N4O11S: 796,2; znaleziono (M+H+): 797,2.
PL 210 703 B1
P r z y k ł a d 4
Metoda D: Do roztworu 1 równoważnika 1 w CH3CN/CH2CI2 (0,025 M) pod argonem dodaje się 1 równoważnik roztworu formaliny (37%) i 1 równoważnik NaBH3CN. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 min. Następnie dodaje się 2 równoważniki kwasu octowego do roztworu, który staje się pomarańczowo-żółty, i całość miesza się przez 1 godz. i 30 min. Po upływie tego okresu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2, zobojętnia NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czysty związek.
Związek 2m: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,54-3,41 (m, 3H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17-2,07 (bp, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,86 (dd, 2H); ESI-MS m/z: obliczono dla C35H42N4O9S: 694,3; znaleziono (M+H+) 695,3.
P r z y k ł a d 5
Metoda E: Do roztworu 1 równoważnika 1 (3p do 3q-r, 3s do 3u, 3v do 3x, 11 do 13c, 13h, 13ll i 24 do 26) w CH2CI2 (0,08 M) pod argonem w temperaturze pokojowej dodaje się 1,1 równoważnika pirydyny. Następnie reakcję chłodzi się do 0°C i dodaje 1,1 równoważnika chlorku kwasowego. Po 5 minutach reakcję ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 45 minut. Następnie rozcieńcza się CH2CI2, przemywa nasyconym roztworem NaCI i warstwę organiczną suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki.
Związek 2c (z użyciem chlorku butyrylu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,76 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,34-1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,71-1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6,
120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2,
32,7, 23,7, 20,2, 18,8, 16,1, 13,7, 9,5, ESI-MS m/z: obliczono dla C37H44N4O10S: 736,3; znaleziono (M+ H+) 737,2.
PL 210 703 B1
(dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,63 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H) 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,30-1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,3, 170,6, 168,4,
149.6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124.6, 120,4, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5,
60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3,
9.6, ESI-MS m/z: obliczono dla C38H46N4O10S: 750,3; znaleziono (M+H+): 751,3.
^-0 CN
Związek 2h (z użyciem chlorku cynamoilu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,85 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, eN 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,27-2,03 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149.7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4, 134,7, 131,1, 130,5, 129,8,
128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 59,2, 58,8,
57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C42H44N4O10S:
1
Związek 2i (z użyciem chlorku trans 3-(trifluorometylo)-cynamoilu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3):
δ 7,82-7,51 (m, 5H), 6,85 (s, 3 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,96 (bd, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,27-2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,3, 1684, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1,
140,5, 135,5, 134,6, 131,6, 131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 1244, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3,
117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 614, 60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6,
23,8, 20,3, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C43H43N4F3O10S: 864,3; znaleziono (M+H+): 865,0.
PL 210 703 B1
Związek 3q (ze związku 3p z użyciem chlorku acetylu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H),
4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 1404, 1304, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6,
51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8, 23,3, 20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C38H45N5O10S: 763,3; znaleziono (M+H+): 764,3.
1
Związek 3r (ze związku 3p z użyciem chlorku cynamoilu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,59 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30-4,24 (m, 3H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (bd, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,2, 170,1, 169,4,
168.5, 165,3, 148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129.7, 128,8, 127,8, 120,6,
120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0,
41.5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C45H49N5O10S: 851,3; znaleziono (M+H+): 852,3.
1
Związek 3u (ze związku 3s z użyciem chlorku cynamoilu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,60 (m, 2H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H),
4,26 (dd, 1H), 4,21-4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6,
PL 210 703 B1
141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127.8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6, 51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7,16,3,
9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C48H54N6O11S: 922,4; znaleziono (M+H+): 923,1.
Związek 3x (ze związku 3v z użyciem chlorku cynamoilu): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36-4,8 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,92 (d. 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28-2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
171,4, 170,1, 168,6, 164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8,
120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7,
48,7, 41,9,41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C43H45N5O10S: 823,3; znaleziono (M+H+): 824,3.
Związek 13c (ze związku 11 z użyciem 20 równoważników chlorku butyrylu i 30 równoważników pirydyny): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (bt, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,88 (bd, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
172,5, 168,8, 167,3, 149,1, 148,4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3,
102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0, 59,4, 58,8, 57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5,
16,1, 13,9, 9,8, ESI-MS m/z: obliczono dla C37H43N3O11S: 737,3; znaleziono (M+Na+): 760,2.
PL 210 703 B1
Związek 13h (ze związku 11 z użyciem 5 równoważników chlorku cynamoilu, 7,5 równoważników pirydyny i CH3CN jako współrozpuszczalnika): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22-5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8,
148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9, 128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9,
118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3, 58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5,
31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C42H43N3O11S: 797,3; znaleziono (M+H+): 798,8.
Związek 13ll (ze związku 11 z użyciem 5 równoważników chlorku metanosulfonylu i 5 równoważników Et3N, jako zasady): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C34H39N3O12S2: 745,2; znaleziono (M+H+): 746,2.
Związek 26 (ze związku 24 z użyciem 1-05 równoważnika chlorku acetylu bez zasady): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (bp, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,43-3,42 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139:9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2,
118,1, 113,5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6,
16,2, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C32H34N4O9S: 650,2; znaleziono (M+H+): 651,3.
P r z y k ł a d 6
Metoda F: Do roztworu 1 równoważnika 1 w DMF (0,03 M) pod argonem w temperaturze pokojowej dodaje się 0,9 równoważnika CS2CO3 i 0,9 równoważnika BnBr. Po 2 godz. i 30 minutach reakcję zadaje się 1 μl AcOH, rozcieńcza heksanem/EtOAc (1:3), przemywa H2O i ekstrahuje heksanem/EtOAc (1:3). Warstwę organiczną suszy się Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się związek 2n.
PL 210 703 B1
Związek 2n: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,32-7,20 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,51 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,38-3,20 (m, 1H), 3,19-2,84 (m, 2H), 2,36-1,91 (m, 2H),
2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,7, 168,6, 149,3,
148,2, 145,6, 140,9, 140,4, 139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1,
113.8, 113,2, 101,9, 99,1, 61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4, 33,3,
23.8, 20,3, 15,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C40H44N4O9S: 756,3; znaleziono (M+Na+): 779,2.
P r z y k ł a d 7
Metoda G: Do roztworu 1 równoważnika 2a-n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, 13a-c, 13e-f, 13łi, 13ll,14a* lub 7-9 w CH3CN/CH2CI2 5:4 (0,026 M) pod argonem dodaje się 6 równoważników Nal i 6 równoważników świeżo destylowanego TMSCI. Po 20 minutach reakcję zadaje się nasyconym roztworem Na2S2O3, rozcieńcza CH2CI2, przemywa Na2S2O3 (x3) lub NaCI. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Warstwę organiczną suszy się Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki 3a-n, 3p, 3s-t, 3v-w, 3y-z, 15, 16*, 17a-c, 17e-f, 17h, 17ll,18a*.
Związek 3a (z 2a): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, 1H) 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,27-4,25 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,43 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,36-2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3,
130,7, 129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9,
41,8, 41,4, 32,4, 23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5; ESI-MS m/z: obliczono dla C33H36N4O9S: 664,2; znaleziono (M+H+): 665,2.
ο >-cf3
Związek 3b (z 2b): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,52 (s, 1H), 6,41 (bd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26-4,18 (m, 5n 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2, 140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7,
PL 210 703 B1
60,1, 59,5, 58,9, 54,6, 54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C33H33F3N4O9S: 718,2; znaleziono (M+H+): 719,2.
LO ĆN
Związek 3c (z 2c): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,54 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,49 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4-27.24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,31-1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4,
38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C35H40N4O9S: 692,2; znaleziono (M+H+): 693,9.
Związek 3d (z 2d): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27-4,23 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,33-1,90 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0,
145,8, 143,1, 141,1, 140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4,
60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54.6, 51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C36H42N4O9S: 706,3; znaleziono (M+Na+): 729,2.
O
AiCH^CHa
'-O ĆN
Związek 3e (z 2e): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H) 4.53 (bp, 1H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,32-1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 2H), 1,390-1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,0, 170,6, 168,4, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0,
61,4, 60,3, 59,4, 58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5,
16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C39H48N4O9S: 748,3; znaleziono (M+H+): 749,3.
PL 210 703 B1
Związek 3f (z 2f): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,55 (s, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56-4,50 (bp, 1H), 4,28-4,24 (m. 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,92-2,90 (bd, 2H), 2,35-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 cn (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,38-1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C47H64N4O9S: 860,4; znaleziono (M+H+): 861, 5.
ο )0Ph
Związek 3g (z 2g): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,69-7,66 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78-4,74 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26-4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47-3,45 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,28-1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,7,
170.5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4,
118.5, 118,0, 113,7, 113,4, 102,0, 61,5, 60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4,
15,6, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla : C38H38N4O9S: 726,2; znaleziono (M+H+): 727,2.
^-0 CN
Związek 3h (z 2h): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7,
130,8, 129,8, 129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2,
59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C40H40N4O9S: 752,2; znaleziono (M+Na+): 775,8.
PL 210 703 B1
Związek 3i (z 2i): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (d,1H), 5,05 (d,1H), 4,72 (ddd,1H), 4,56 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,44 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,30-2,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,3, 163,9, 148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6,
121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6,
23,8, 20,5, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C41H39N4F3O9S: 820,2; znaleziono (M+H+): 821,3.
Związek 3j (z 2j): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,77-7,68 (m, 4H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 2H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,47-3,31 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C39H36N4O10S: 752,2; znaleziono (M+H+): 753,2.
Związek 6: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (dd, 1H), 7,66-7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,30-3 40 (m, 2H), 2,94-2,85 (m, 2H), 2,29-2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); ESI-MS m/z: obliczono dla C40H40N4O11S: 784,2; znaleziono (M+H+): 785,1.
PL 210 703 B1
Związek 3k (z 2k): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (bd, 1H), 5,29 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34-1,94 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81-1,25 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8,
142,8, 141,1, 140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8,
59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C41H48N6O10S2: 849,0; znaleziono (M+H+): 850,0.
Związek 3l (z 2l): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (bp, 1H) 4,60-4,55 (m, 2H), 4,27-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,58-6n 2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
176.4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0,
113.5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6,54,4, 51.9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2, 29,6, 29,1, 28,3,
23,7, 20,5, 16,0, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C35H38N4O11S: 722,2; znaleziono (M+H+): 723,2.
Związek 3m (z 2m): 1H NMR (300 MHz, Me CDCI3): δ 6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65-3,38 (m, 3H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,44-2,02 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 1H); ESI-MS m/z: obliczono dla C33H38N4O8S: 650,2; znaleziono (M+H+): 651,3.
PL 210 703 B1
Związek 3n (z 2n): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,31-7,21 (m, 5H), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,24-4,22 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 3,19-3,18 (m,1H), 3,03-2,83 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6,
142,9, 141,0, 140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8,113,3, 101,9,
99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C38H40N4O8S: 712,3; znaleziono (M+H+): 713,3.
Związek 3p (z 7): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,73 (bp, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,47-1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 173,6,
170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C36H43N5O9S: 721,3; znaleziono (M+H+): 722,2.
Związek 3s (z 9 z użyciem 9 równoważników TMSCl i Nal; reakcję zadano solanką i Na2CO3): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 3H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 175,2,170,2, 170,2, 168,5, 148,0, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0,
113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8,
PL 210 703 B1
21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C39H48N6O10S: 792,3; znaleziono (M+H+): 793,3.
Związek 3t (z 2t): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,59 (bd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,28-6,22 (m, 1H),
6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60, 5,58 (2d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,57 (bp, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28-1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,6, 129,8, 120,3. 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2. 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C41H50N6O11S: 834,3; znaleziono (M+H+): 835,3.
Związek 3v (z 8; reakcję zadano solanką Na2CO2): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H). 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,38-2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 175,0, 170,3, 168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0,
120.9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8,
41.9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C34H39N5O9S: 693,2; znaleziono (M+H+): 694,3.
Związek 3w (z 2w; reakcję zadano solanką): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2bd, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60-4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 5n (2s, 3H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,92-2,85 (bd, 2H), 2,46-1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H);
PL 210 703 B1 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1,
140.4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5,
60.4, 59,3, 59,1, 58,7, 54,8, 54,6, 51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C36H41N5O10S: 735,3; znaleziono (M+H+): 736,2.
Związek 3y (z 2y): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,77-7,68 (m, 4H), 7,42-7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,05 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5.38-5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60-4,55 (m, 4H), 4,33-4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,05-2,83 (m, 5H), 2,38-2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C52H53N5O11S2: 987,3; znaleziono (M+H+): 988,1.
Związek 3z również otrzymano w reakcji 2y: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59-4,54 (m, 2H),
4,30 (bs. 1H), 4,25-4,23 (dd, 1H), 4,19-4.09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3.43 (m, 2H), 3,33 (dd, 1H).
3,14-2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C48H49N5O9S2: 903.3; znaleziono (M+H+): 904,2.
Związek 15 (z 11): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d, 2H), 4,54 (bp, 1H), 4,26-4,23 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C31H33N3O9S: 623,2; znaleziono (M+H+): 624,2.
PL 210 703 B1
Związek 16* (z 12*): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51-2,47 (bm, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),
2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: obliczono dla C31H33N3O9S: 623,2; znaleziono (M+H+): 624,3.
Związek 17a (z 13a): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,50 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,31-1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1,
140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7,
54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C33H35N3O10S: 665,2; znaleziono (M+H+): 666,1.
Związek 17b (z 13b): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,44-2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2(CF3?), 130,6, 129,5, 125,1(CF3?), 121,6, 120,5(CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3(CF3?), 102,1, 74,8, 61,4, 60,6, 60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C33H32F3N3O10S: 719,2; znaleziono (M+H+): 720,2.
PL 210 703 B1
Związek 17c (z 13c): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 5n 2H), 2,31-1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2,
145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4,
60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C33H39N3O10S: 693,2; znaleziono (M+H): 694,2.
Związek 17e (z 13e):1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4,
15,8, 14,1, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C39H47N3O10S: 749,3; znaleziono (M+H+): 750,9.
Związek 17f (z 13f): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H) 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,37-1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4,
60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5,
15,9, 14,1, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C47H63N3O10S: 861,4; znaleziono (M+H+): 862,3.
PL 210 703 B1
Związek 17h (z 13h): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (bt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1,
140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9, 128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6, 31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C40H39N3O10S: 753,2; znaleziono (M+H+): 754,7.
Związek 17ll (z 13ll): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,94-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,8,
166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4, 140,8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3,
102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8, ESI-MS m/z: obliczono dla C32H35N3O11S2: 701,2; znaleziono (M+Na+): 724,6.
Związek 18a* (z 14a*): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50-4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,75 (4 1H), 2,33-1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C33H35N3O10S: 665,2; znaleziono (M+H+): 666,7.
P r z y k ł a d 8
Metoda H: Do roztworu 1 równoważnika 5 w CH3CN (0,05 M) pod argonem w temperaturze pokojowej dodaje się aminę i 3 równoważniki AcOH. Po 40 minutach dodaje się 1,5 równoważnika NaBH3CN i roztwór miesza się przez 40 min. Po upływie tego okresu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2, zobojętnia NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki.
PL 210 703 B1
Związek 3o (z użyciem propyloaminy): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,51 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,24-4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,46-1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44-1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8, 140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0,
59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2, 41,5, 32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C34H40N4O8S: 664,3; znaleziono (M+H+): 665,3.
P r z y k ł a d 9
Metoda I: Do roztworu 1 równoważnika 3b-i, 3k-l, 3q, 3s, 3u-v, 3x-y lub 15 w CH3CN/H2O 3:2 (0,009 M) dodaje się 30 równoważników AgNO3. Po 24 godzinach reakcje zadaje się mieszaniną roztworów solanki i NaHCO3, miesza przez 10 minut, rozcieńcza i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki 4b-i, 4k-l, 4q, 4s, 4u-v, 4x-y lub 19.
Związek 4b: tR= 48,2 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 μm, 250 x 4,6 mm, λ = 285 nm przepływ = 1,2 ml/min, temp. = 40°C, gradient: CH3CNaq.-NH4OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90')]; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,53 (s, 1H), 6,49 (bd, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52-4,46 (m, 3H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,29-2,02 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7,
142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9, 114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7,
57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6, 20,5, 15,6, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C32H34F3N3O10S: 709,2; znaleziono (M-H2O+H+): 692,2.
Związek 4c: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ, 56 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 (bd, 1H),
5,15 (d, 1H), 4,77 (s,1H), 4,61-4,57 (m,1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3.49-6h 3,47 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28
PL 210 703 B1 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,8,
170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6.
60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C34H41N3O10S: 683,2; znaleziono (M-H2O+H+): 666,3.
Związek 4d: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,55 (bd, 1H),
5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H) 4,48-4,42 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,34-1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C35H43N3O10S: 697,3; znaleziono (M-H2O+H+): 680,0.
Związek 4e: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (bd, 1H),
5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,17-4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,263,19 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,32-1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,37-1,22 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C38H49N3O10S: 739,3; znaleziono (M-H2O+H+): 722,3.
Związek 4f: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,47-4,43 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,32-1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40-1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C46H65N3O10S: 851,4; znaleziono (M-H2O+H+): 834,5.
PL 210 703 B1
Związek 4g: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,70-7,67 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,73 (dt, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (bd, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,28-1,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 168,5, 166,4, 147,6, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6, 101,8, 81,5, 61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1, 41,3, 32,7,
23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C37H39N3O10S: 717,2; znaleziono (M-H2O+H+): 699,9.
Związek 4h: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 4,49-4,43 (m, 5h 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,29-2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0,
140,8, 134,8, 131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6,
61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C39H41N3O10S: 743,2; znaleziono (M-H2O+H+): 726,3
Związek 4i: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,83 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,30-2,02 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C40H40N3F3O10S: 811,2; znaleziono (M-H2O+H+): 794,2.
PL 210 703 B1
Związek 4k: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,32 (bp, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (bp, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34-1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 2,01 (bs, 3H), 1,75-1,22 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5,
131,8, 128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9,
41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C40H49N5O11S2: 840,0; znaleziono (M-H2O+H+): 822,3.
Związek 4l: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82-5,72 (bm, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 4,22-4,15 (bp, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 6h 3,59-3,49 (bp, 1H), 3,30-3,23 (bp, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 4H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C34H39N3O12S: 713,2; znaleziono (M-H2O+H+): 696,2.
Związek 4q: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,55 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H), 4.14-4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C37H46N4O11S: 754,3; znaleziono (M-H2O+H+): 737,3.
PL 210 703 B1
Związek 4s ESI-MS m/z: obliczono dla C38H49N5O11S: 783,3; znaleziono (M+): 766,3.
Związek 4u: ESI-MS m/z: obliczono dla C47H55N5O12S: 914,0; znaleziono (M-H2O+H+): 897,0.
Związek 4v: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (bp, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,55-4,48 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,31-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (d, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C33H40N4O10S: 684,2; znaleziono (M-H2O+H+): 667,2.
Związek 4x: ESI-MS m/z: obliczono dla C42H46N4O11S 814,9; znaleziono (M-H2O+H+): 797,9.
PL 210 703 B1
Związek 4y: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,77-7,67 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,18-6,06 (bp, 1H), 6,02 (dd, 2H), 6,03-5,86 (m, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,35-5,20 (m, 2H),
5,15 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,60-4,55 (m, 3H), 4,46 (d, 1H), 4,20-4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,06-2,70 (m, 6H), 2,38-2,11 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8,
132,5, 131,4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6,
60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20.4, 16,1, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C51H54N4O12S2: 978,3; znaleziono (M-H2O+H+): 961,3.
Związek 19: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,58 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47-4,43 (m, 2H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,493,45 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,35-2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C30H34N2O10S: 614,2; znaleziono (M-H2O+H+): 597,1.
P r z y k ł a d 10
Metoda J: Do roztworu 1 równoważnika 3a, 3n-p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e-f, 17h, 17ll lub 18a* w THF/H2O 4:1 (0,03 M) dodaje się 5 równoważników CuBr. Po 24 godzinach reakcję rozcieńcza się CH2CI2, przemywa nasyconymi roztworami NaHCO3 i solanki, i warstwę organiczną suszy się Na2SO4. Chromatografia dostarcza czyste związki 4a, 4n-p, 4r, 4t, 21a, 21c, 21e-f, 21h, 21ll lub 22a*.
Związek 4a: tR = 24,6 min [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 μ^ι, 250 x 4,6 mm, λ = 285 nm, przepływ = 1,2 ml/min, temp.= 40°C, gradient: CH3CNaq-NH4OAc (10 mM), 1% DEA, pH = 3,0, 10%-60% (90')]; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,57 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (bs, 1H), 5,60 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,56 (ddd, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,4, 168,8, 168,5, 148,0,
145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2,
PL 210 703 B1
57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5, ESI-MS m/z: obliczono dla C32H37N3O10S: 655,2; znaleziono (M-H2O+H+): 638,1.
Związek 4n: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,29-7,21 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,44 (bp, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48-3,47 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,35-2,30 (m,1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8, 140,9, 140.8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9, 117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3,
33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C37H41N3O9S: 703,3; znaleziono (M-H2O+H+): 686,7.
Związek 4o: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,53 (s, 1H), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (bp, 1H) 5,14 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,44-4,49 (m, 2H), 4,13 (bd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 2H), 2,51-2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C33H41N3O9S: 655,3; znaleziono (M-H2O+H+): 638,3.
Związek 4p: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,67 (bp, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H),
5,16 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,45 (bp, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,9 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,32-2,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C35H44N4O10S: 712,3; znaleziono (M-H2O+H+): 695,2.
PL 210 703 B1
Związek 4r: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,59 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 170,1, 170,0, 168,6,
165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8, 120,8, 120,7,
120.6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0, 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7,
32.6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C44H50N4O11S: 842,9; znaleziono (M-H2O+H+): 825,3.
Związek 4t: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,54 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,21-6,16 (m, 1H), 6,07-5,96 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,81, 4,78 (2s, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,53-4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65-3,45 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 2,90-2,66 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28-1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08-1,03 (m, 3H), 0,96-0,93 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5,
168,7, 147,9, 145,7, 143,1, 141,0, 140,8, 131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4,
61,6, 60,4, 60,3, 57,7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9, 48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5,
19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C40H51N5O12S: 825,3; znaleziono (M-H2O+H+): 808,3.
Związek 21a: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,52 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, 1H) 5,13 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C32H36N2O11S: 656,2; znaleziono (M-H2O+H+): 639,2.
PL 210 703 B1
Związek 21c: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (bd, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,31-2,02 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,4, 168,6, 166,9, 147,1,
145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71, 6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8,13,7, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C34H40N2O11S: 684,2; znaleziono (M-H2O+H+): 667,2.
Związek 21e: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47-4,46 (m, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,49 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5, 142,8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C38H48N2O11S: 740,3; znaleziono (M-H2O+H+): 723,2.
Związek 21f: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,50 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H),
5,02 (t, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,37-2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),
1,65-1,59 (m, 2H), 1,40-1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C46H64N2O10S: 852,4; znaleziono (M-H2O+H+): 835,4.
PL 210 703 B1
Związek 21h: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,19-5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89-2,76 (m, 2H), 2,45 2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,6, 166,9, 165,7, 147,1, 145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3,
128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9,
41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C39H40N2O11S: 744,2; znaleziono (M-H2O+H+): 727,2.
Związek 21ll: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C31H36N2O12S2: 692,2; znaleziono (M-H2O+H+):
675,2.
Związek 22a*: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H) 4.73 (bp, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48-4,38 (m, 4H), 4,12-4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33-1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C32H36N2O11S: 656,2; znaleziono (M-H2O+H+): 639,2.
P r z y k ł a d 11
Metoda K: Roztwór 7 w CH2CI2/H2O/TFA 2:1:4 (0,013 M) miesza się w temperaturze pokojowej prze 15 minut. Następnie reakcje rozcieńcza się CH2CI2, zobojętnia nasyconym roztworem NaHC3 i Na2CO3, i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną suszy się Na2SO4. Po chromatografii typu flash (CH2CI2/MeOH) uzyskuje się czysty 2p.
PL 210 703 B1
Związek 2p: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,93 (bp, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,28-2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C38H47N5O10S: 765,3; znaleziono, (M+H+): 766,3.
P r z y k ł a d 12
Metoda L: Do roztworu 10 w CH3CN (0,03 M) dodaje się 2 równoważniki NaCNBH3 i 4 równoważniki AcOH. Po 4 godzinach reakcję rozcieńcza się CH2CI2, zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną suszy się Na2SO4. Po chromatografii typu flash (heksan/EtOAc 2:1) uzyskuje się czyste związki.
Związek 11: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,77 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H). 4,01 (bdd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55-3,39 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,30-1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0,
140.4, 131,6, 130,3, 124,8, 124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0,
57.4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C33H37N3O10S: 667,3; znaleziono (M+H+): 668,2.
Związek 12*: 1H NMR (300 MHz, 45°C, CDCI3): δ 6,70 (s, 1H). 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H),
4,88 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,33 (bd, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H),
3,60-3,55 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H),
2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: obliczono dla
C33H37N3O10S: 667,3; znaleziono (M+H+): 668,2.
PL 210 703 B1
P r z y k ł a d 13
Metoda M: Do roztworu 1 równoważnika 11 do 13a-b lub 12* do 14a w CH2CI2 (0,1 M) pod argonem dodaje się 30 równoważników pirydyny. Następnie reakcję chłodzi się do 0°C i dodaje 20 równoważników bezwodnika i 5 równoważników DMAP. Po 5 minutach reakcję ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 24 godz. Po upływie tego okresu zadaje się NaCI, ekstrahuje CH2CI2, a warstwy organiczne suszy Na2SO4. Po chromatografii typu flash uzyskuje się czyste związki.
Związek 13a (z użyciem Ac2O): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02-4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 5n 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,30-1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 169,7, 167,1, 148,9,
148,2, 145,9, 141,2, 140,6, 130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6,
61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C35H39N3O11S: 709,6; znaleziono (M+H+): 710,2.
Związek 13b (z użyciem (F3CCO)2O): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 4,19-4,15 Sn (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,7,
164,9, 148,7, 148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2,
74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6, ESI-MS m/z: obliczono dla C35H36F3N3O11S: 763,2; znaleziono (M+H+): 764,2.
Związek 14a* (z użyciem AC2O): 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65-4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 3,57-3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33-1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: obliczono dla C35H39N3O11S: 709,6; znaleziono (M+H+): 710,7.
PL 210 703 B1
ZWIĄZKI 23 ORAZ 24:
Związek 23: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H). 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,50 (m, 1H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,38-2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118.2, 112,7, 112,7,
107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; ESI-MS m/z: obliczono dla C29H32N4O7S: 580,2; znaleziono (M+H+): 581,3.
Związek 24: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (bp, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21-4,14 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93-2,78 (m, 2H), 2,31-2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (bs, 3H), 2,14 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 173,6, 168,9, 145,6, 145,3,
140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,1, 113,6, 113.3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; ESI-MS m/z: obliczono dla C30H32N4O8S: 608,2; znaleziono (M+H+): 609,3.
P r z y k ł a d 14
Związek lnt-14
lnt-2 int-14
Do roztworu związku lnt-2 (21,53 g, 39,17 mmol) w etanolu (200 ml) dodano bezwodnik tertbutoksykarbonylowy (7,7 g, 35,25 mmol) i mieszaninę mieszano przez 7 godz. w 23°C. Następnie mieszaninę reakcyjna zatęża się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, heksan : octan etylu 6:4) otrzymując związek lnt-14 (20,6 g, 81%) w postaci żółtego ciała stałego. Rf 0,52 (octan etylu : CHCI3 5:2).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,49 (s, 1H), 6, 32 (bs, 1H), 5,26 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 4,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 3,18-3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J=5,7 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 185,5, 180,8,
PL 210 703 B1
172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: obliczono dla C34H43N5O8 649,7; znaleziono (M+H)+: 650,3.
P r z y k ł a d 15 Związek lnt-15
Do mieszanego roztworu związku lnt-14 (20,6 g, 31,75 mmol) w CH3CN (159 ml), dodaje się w 0°C diizopropyloetyloaminę (82,96 ml, 476,2 mmol), bromek metoksymetylenu (25,9 ml, 317,5 mmol) i dimetyloaminopirydynę (155 mg, 1,27 mmol). Mieszaninę miesza się w 23°C przez 24 godz. Reakcję zatrzymuje się, w OC, przez dodanie wodnego 0,1 N roztworu HCI (750 ml) (pH=5) i ekstrahuje się CH2CI2 (2 x 400 ml). Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, gradient: heksan : octan etylu 4:1 do heksan : octan etylu 3:2) otrzymując związek lnt-15 (17,6 g, 83%) w postaci żółtego ciała stałego.
Rf = 0,38 (heksan : octan etylu 3:7).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J=18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J=5,1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9, 127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
ESI-MS m/z: obliczono dla C36H47N5O9: 693,8; znaleziono (M+H)+: 694,3. P r z y k ł a d 16 Związek lnt-16
Do kolby zawierającej związek lnt-15 (8 g, 1,5 mmol) w metanolu (1,6 I) dodaje się w 0°C wodny roztwór 1 M wodorotlenku sodu (3,2 I). Reakcję miesza się przez 2 godz. w tejże temperaturze, po czym dodaje 6 M HCI do pH=5. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (3 x 1I) i połączone warstwy organiczne suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii typu flash SiO2, gradient CHCI3 do CHCI3: octan etylu 2:1) uzyskując związek Int-16 (5,3 mg, 68%).
Rf: 0,48 (CH3CN : H2O 7:3, RP-C18).
PL 210 703 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,73 (s, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, 1H), 4,26 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,80-3,64 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J=18,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,33 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J=6,6 Hz 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9,
131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1,
41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4, 18,1, 15,7, 8,0.
ESI-MS m/z: obliczono dla C35H45N5O9 679,7; znaleziono (M+H)+: 680,3.
P r z y k ł a d 17
Związek lnt-17
Do odgazowanego roztworu związku lnt-16 (1,8 g, 2,64 mmol) w DMF (221 ml) dodaje się 10% Pd/C (360 mg) i miesza pod H2 (ciśnienie atmosferyczne) przez 45 min. Reakcję sączy się przez celit pod argonem do kolby zawierającej bezwodny Cs2CO3 (2,58 g, 7,92 mmol). Następnie dodaje się bromochlorometan (3,40 ml, 52,8 mmol), zatapia rurkę i miesza w 100°C przez 2 godz. Reakcję chłodzi się, sączy przez warstwę celitu i przemywa CH2CI2. Warstwę organiczną zatęża się i suszy (siarczan sodu) uzyskując związek lnt-17 w postaci brązowego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Rf = 0,36 (heksan : octan etylu 1:5, SiO2).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31-5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64-2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d,J=6,3 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,1,
162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8, 100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
ESI-MS m/z: obliczono dla C36H47N5O9: 693,34; znaleziono (M+H)+: 694,3.
P r z y k ł a d 18
Do kolby zawierającej roztwór związku lnt-17 (1,83 g, 2,65 mmol) w DMF (13 ml) dodaje się w 0°C Cs2CO3 (2,6 g, 7,97 mmol) i bromek allilu (1,15 ml, 13,28 mmol). Otrzymaną mieszaninę miePL 210 703 B1 sza się w 23°C przez 1 godz. Reakcję sączy się przez warstwę celitu i przemywa CH2CI2. Warstwę organiczną suszy się i zatęża (siarczan sodu). Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (SiO2, CHCI3 : octan etylu 1:4) uzyskując związek lnt-18 (1,08 mg, 56%) w postaci białego ciała stałego.
Rf: 0,36 (CHCI3: octan etylu 1:3).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (s, 1H), 6,27-6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J1=1,01 Hz, J2=16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J1 =1,0 Hz, J2=10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,21 (d,J=2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56-3,35 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 3,05-2,96 (dd, J1=8,1 Hz, J2=18 Hz, 1H), 2,63 (d, J=18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9,
130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2. ESI-MS m/z: obliczono dla C39H51N5O9: 733,4; znaleziono (M+H)+: 734,4.
P r z y k ł a d 19
Związek lnt-19
Do roztworu związku lnt-18 (0,1 g, 0,137 mmol) w dioksanie (2 ml) dodaje się 4,2 M mieszaninę HCI/dioksan (1,46 ml) i mieszaninę miesza przez 1,2 godz. w 23°C. Reakcję zatrzymuje się dodając, w 0°C, nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (60 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 70 ml). Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża pod próżnią uzyskując związek lnt-19 (267 mg, 95%) w postaci białego ciała stałego, które użyto w kolejnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
Rf: 0,17 (octan etylu : metanol 10:1, SiO2).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,49 (s, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J=1,0 Hz, J=17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=1,0 Hz, J=10,2 Hz, 1H), 4,18- 3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3,01-2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J=8,7 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 175,5,
148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9, 117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33.
ESI-MS m/z: obliczono dla C32H39N5O6: 589; znaleziono (M+H)+: 590. P r z y k ł a d 20 Związek lnt-20
PL 210 703 B1
Do roztworu związku lnt-19 (250 mg, 0,42 mmol) w CH2CI2 (1,5 ml) dodaje się izotiocyjanian fenylu (0,3 ml, 2,51 mmol) i mieszaninę miesza w 23°C przez 1 godz. Reakcję zatęża się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, gradient heksan do 5:1 heksan : octan etylu) uzyskują c związek lnt-20 (270 mg, 87%) w postaci białego ciała stałego.
Rf: 0,56 (CHCI3: octan etylu 1:4).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45-6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J=1,5 Hz, J=17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J=1,5 Hz, J=10,5 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,17 (m, 4H), 2,90 (dd, J=7,8 Hz, J=18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J=12,3 Hz, J=16,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J=6,9 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6,
130,7, 129,8, 126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
ESI-MS m/z: obliczono dla C39H44N6O6S: 724,8 znaleziono (M+H)+: 725,3 P r z y k ł a d 21 Związek lnt-21
lnt-20 lnt-21
Do roztworu związku lnt-20 (270 mg, 0,37 mmol) w dioksanie (1 ml) dodaje się 4,2 N HCI/dioksan (3,5 ml) i reakcję miesza w 23°C przez 30 min. Następnie dodaje się octan etylu (20 ml) i H2O (20 ml), i warstwę organiczną dekantuje się. Warstwę wodną alkalizuje się wodnym roztworem nasyconego kwaśnego węglanu sodu (60 ml) (pH=8) w 0°C, po czym ekstrahuje CH2CI2 (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (siarczan sodu) i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (SiO2, octan etylu : metanol 5:1) uzyskując związek lnt-21 (158 mg, 82%) w postaci białego ciała stałego.
Rf: 0,3 (octan etylu : metanol 1:1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,45 (s, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,38 (dd, J1=1,2 Hz, J2=17,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J1=1,2 Hz, J2=10,5 Hz, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J=2,1 Hz, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36-3,02 (m, 5H), 2,72-2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1=11,7 Hz, J2=15,6 Hz, 1H)).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5,
120,8, 118,0, 117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8,
29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
ESI-MS m/z: obliczono dla C29H34N4O5: 518,3; znaleziono (M+H)+: 519,2. P r z y k ł a d 22 Związek lnt-22
PL 210 703 B1
Do roztworu związku lnt-21 (0,64 g, 1,22 mmol) w CH2CI2 (6,13 ml) dodaje się w -10°C pirydynę (0,104 ml, 1,28 mmol) i chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu (0,177 ml, 1,28 mmol). Mieszaninę miesza się w tejże temperaturze przez 1 godz., po czym reakcję zatrzymuje się dodając 0,1 N HCI (10 ml) i ekstrahuje CH2CI2 (2 x 10 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodu i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, (heksan : octan etylu 1:2) uzyskując związek lnt-22 (0,84 g, 98%) w postaci białego piankowatego ciała stałego.
Rf: 0,57 (octan etylu : metanol 5:1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,50 (s, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 6,94 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,73 (bs, 1H), 5,37 (dq, J1=1,5 Hz, J2=17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1=1,8 Hz, J2=10,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J=12 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J=12 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,373,18 (m, 5H), 3,04 (dd, J1=8,1 Hz, J2=18 Hz, 1H), 2,63 (d, J=18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J1=12,3 Hz, J2=15,9Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7,
121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7,
31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.
ESI-MS m/z: obliczono dla C32H35CI3N4O7: 694,17; znaleziono (M+H)+: 695,2. P r z y k ł a d 23 Związek lnt-23
lnt-22 lnt-23
Do roztworu związku lnt-22 (0,32 g, 0,46 mmol) w CH3CN (2,33 ml) dodaje się w 0°C diizopropyloetyloaminę (1,62 ml, 9,34 mmol), eter bromometylometylowy (0,57 ml, 7,0 mmol) i dimetyloaminopirydynę (6 mg, 0,046 mmol). Mieszaninę ogrzewa się w 30°C przez 10 godz. Następnie reakcję rozcieńcza się dichlorometanem (30 ml) i wylewa do wodnego roztworu HCI przy pH=5 (10 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, heksan : octan etylu 2:1) uzyskując związek lnt-23 (0,304 g, 88%) w postaci białego piankowatego ciała stałego.
Rf: 0,62 (heksan : octan etylu 1:3).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1=1,5 Hz, J2=17,1 Hz, 1H), 5,26 (dq, J1=1,8 Hz, J2=10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J=12 Hz, 1H), 4,55 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J=12 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38-3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, J1=8,1 Hz, J2=18 Hz, 1H), 2,65 (d, J=18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J1=12,3 Hz, J2=15,9 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07,
124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68,
55,3, 43,2, 41,5, 26,4,25,2, 15,9, 9,3.
ESI-MS m/z: obliczono dla C34H39CI3N4O8: 738,20; znaleziono (M+H)+: 739,0. P r z y k ł a d 24 Związek lnt-24
lnt-23 lnt-24
PL 210 703 B1
Do zawiesiny związku lnt-23 (0,304 g, 0,41 mmol) w 90% wodnym kwasie octowym (4 ml) dodaje się sproszkowany cynk (0,2 g, 6,17 mmol) i reakcję miesza przez 7 godzin w 23°C. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, która przemywa się CH2CI2. Warstwę organiczną przemywa się wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (pH=9) (15 ml) i suszy siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek lnt-24 (0,191 g, 83%) w postaci białego ciała stałego.
Rf: 0,3 (octan etylu : metanol 5:1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,68 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,90 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,39 (dq, J1=1,5 Hz, J2=17,1 Hz, 1H), 5,25 (dq, J1=1,5 Hz, J2=10,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37-3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, J1=8,1 Hz, J2=18 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J=18 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J1=12,3 Hz, J2=15,9 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9,
121,3, 117,9, 117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
ESI-MS m/z: obliczono dla C31H38N4O6: 562,66; znaleziono (M+H)+: 563,1.
P r z y k ł a d 25
Związek lnt-25
lnt-24 lnt-25
Do roztworu związku lnt-24 (20 mg, 0,035 mmol) w H2O (0,7 ml) i THF (0,7 ml) dodaje się w 0°C NaNO2 (12 mg, 0,17 mmol) i 90% wodny AcOH (0,06 ml) i mieszaninę miesza w 0°C przez 3 godz. Po rozcieńczeniu CH2CI2 (5 ml), warstwę organiczną przemywa się wodą (1 ml), suszy siarczanem sodu i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (SiO2, heksan : octan etylu 2:1) uzyskując związek lnt-25 (9,8 mg, 50%) w postaci białego ciała stałego.
Rf: 0,34 (heksan : octan etylu 1:1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J1=1,5 Hz, J2=17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J1=1,5 Hz, J2=10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,264,09 (m, 3H), 4,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J=3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67-3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, J1=2,7 Hz, J2=15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J1=8,1 Hz, J2=18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J=18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J1=12,3 Hz, J2=15,9 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7,
117,6, 117,5, 113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6,
26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.
ESI-MS m/z: obliczono dla C31H37N3O7: 563,64; znaleziono (M+H)+: 564,1.
P r z y k ł a d 29
Związek lnt-29
PL 210 703 B1
Wyjściowy materiał (2,0 g, 5,90 mmol) dodaje się do zawiesiny wodorku sodu (354 mg, 8,86 mmol) w THF (40 ml) w 23°C, nastę pnie zawiesinę zadaje się chloromrówczanem allilu (1,135 ml, 8,25 mmol) w 23°C, po czym ogrzewa we wrzeniu przez 3 godz. Zawiesinę chłodzi się, sączy, a ciało stałe przemywa octanem etylu (100 ml), po czym przesącz zatęża. Surowy olej umieszcza się w heksanie (100 ml) i pozostawia w 4°C na noc. Następnie dekantuje się rozpuszczalnik, a jasno-żółtą zawiesinę zadaje (CH2CI2 920 ml) i strąca heksanem (100 ml). Po 10 minutach ponownie dekantuje się rozpuszczalnik. Czynność powtarza się aż do ukazania się białego ciała stałego. Białe ciało stałe sączy się i suszy uzyskując związek lnt-29 (1,80 g, 65%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,74 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J=6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,11 (t, J=6,0 Hz, 1H), 3,17 (dd, J=6,0 Hz, J=2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J=5,4 Hz, J=2,1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ
173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4, 45,5, 35,8, 33,7.
ESI-MS m/z: obliczono dla C20H18CI3NO4S: 474,8; znaleziono (M+Na)+: 497,8.
P r z y k ł a d 30
Związek lnt-30 Me
Mieszaninę związku lnt-25 (585 mg, 1,03 mmol) i związku lnt-29 (1,47 mg, 3,11 mmol) azeotropuje się z bezwodnym toluenem (3 x 10 ml). Do roztworu związku lnt-25 i związku lnt-29 w bezwodnym CH2CI2 (40 ml) dodaje się DMAP (633 mg, 5,18 mmol) i EDCHCI (994 mg, 5,18 mmol) w 23°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23°C przez 3 godziny. Do mieszaniny dodaje się nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu (50 ml) i warstwy rozdziela się. Warstwę wodną przemywa się CH2CI2 (50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (octan etylu/heksan 1:3) otrzymując związek 30 (1,00 g, 95%) w postaci bladokremowo-żółtego ciała stałego.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J=10,3 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J=16,0 Hz, J=11,9 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7,
130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1,
101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9,
22,6, 15,7, 14,0, 9,1.
ESI-MS m/z: obliczono dla C51H53Cl3N4O10S: 1020,4; znaleziono (M+H)+: 1021,2.
P r z y k ł a d 31
Związek lnt-31
PL 210 703 B1
Do roztworu 30 (845 mg, 0,82 mmol), kwasu octowego (500 mg, 8,28 mmol) i (PPh3)2PdCl2 (29 mg, 0,04 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (20 ml) w 23°C dodaje się kroplami Bu3SnH (650 mg, 2,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 15 min., z bąbelkowaniem. Surową mieszaninę zadaje się wodą (50 ml) i ekstrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml). Warstwy organiczne suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (octan etylu/heksan w gradiencie od 1:5 do 1:3) otrzymując związek lnt-31 (730 mg, 90%) w postaci bladokremowo-żółtego ciała stałego.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J=9,0, 1H), 4,75 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86, (t, J=6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J=14,3 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6,
129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2,
73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5,7,3.
ESI-MS m/z: obliczono dla C48H49Cl3N4O10S: 980,3; znaleziono (M+H)+: 981,2.
P r z y k ł a d 32
Do roztworu związku lnt-31 (310 mg, 0,32 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (15 ml) w -10°C dodaje się roztwór 70% bezwodnika kwasu ben-zenoseleninowego (165 mg, 0,32 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (7 ml), przez kaniulę, utrzymując temperaturę -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 5 min. W tej temperaturze dodaje się nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu (30 ml). Warstwę wodną przemywa się CH2CI2 (40 ml). Warstwy organiczne suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surową pozostał o ść oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (octan
PL 210 703 B1 etylu/heksan, gradient od 1:5 do 1:1) otrzymując związek lnt-32 (287 mg, 91%, HPLC: 91,3%) w postaci bladokremowo-żółtego ciała stałego jako mieszaninę dwóch izomerów (65:35), którą użyto w nastę pnym etapie.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (mieszanina izomerów) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,79-5,63 (m, 6H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,80-4,63 (m, 6H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (d, J=12,8 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=12,8 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m, 10H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33-2,83 (m, 14H), 2,45-2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ (mieszanina izomerów) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5,
147,3, 147,2, 146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139.7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5,
123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6,
97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9,
54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1,
21,2,14,5,14,4,12,7, 6,0,5,7.
ESI-MS m/z: obliczono dla C48H49CI3N4O11S: 996,3; znaleziono (M+H)+: 997,2.
P r z y k ł a d 33
Związek lnt-33
Kolbę reakcyjną wygrzewa się płomieniem palnika, kilkakrotnie odpompowując pod próżnią i dopuszczają c argon i pozostawia pod argonem do reakcji. Do roztworu DMSO (39,1 μ l, 0,55 mmol, równ.) w bezwodnym CH2CI2 (4,5 ml) dodaje się kroplami bezwodnik triflanowy (37,3 μ|, 0,22 mmol, 2 równ.) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w -78°C przez 20 minut, następnie dodaje w -78°C, przez kaniulę, roztwór związku lnt-32 (110 mg, 0,11 mmol, HPLC: 91,3%) w bezwodnym CH2CI2 (1 ml do wprowadzania i 0,5 ml do przemycia). Podczas dodawania utrzymuje się temperaturę -78°C w obydwu kolbach, a kolor ulega zmianie z żółtego na brązowy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w -40°C przez 35 minut. Podczas tego okresu roztwór zmienia się z żółtego na ciemnozielony. Po upływie tego czasu dodaje się kroplami Pr2NEt (153 gl, 0,88 mmol, 8 równ.) i mieszaninę reakcyjną pozostawia w 0°C na 45 minut, kiedy to kolor roztworu ulega zmianie na brązowy. Następnie dodaje się kroplami t-butanol (41,6 gl, 0,44 mmol, 4 równ.) i 2-butylo-1,1,3,3-tetra-metyloguanidynę (132,8 gl, 0,77 mmol, 7 równ.), i mieszaninę reakcyjną miesza się w 23°C przez 40 min. Wkrapla się bezwodnik octowy (104,3 gl, 1,10 mmol, 10 równ.) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje w 23°C przez kolejną 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2 (20 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem NH4CI (50 ml), kwaśnym węglanem sodu (50 ml) i chlorkiem sodu (50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii typu flash (eluent: octan etylu/heksan, gradient od 1:3 do 1:2) uzyskując związek lnt-33 (54 mg, 585) w postaci bladożółtego ciała stałego.
1H H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,20 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (d, J=12,2, 1H), 4,63 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
PL 210 703 B1 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5,
129,0, 123,7, 123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4,
56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
ESI-MS m/z: obliczono dla C36H39CI3N4O11S: 842,1; znaleziono (M+H)+: 843,1.
P r z y k ł a d 34 Związek lnt-34
Do roztworu związku 33 (12 mg, 0,014 mmol) w suchym dichlorometanie (1,2 ml) i acetonitrylu o czystości do HPLC (1,2 ml) dodaje się, w 23°C, jodek sodu (21 mg, 0,14 mmol) i świeżo przedestylowany (znad wodorku wapnia pod ciśnieniem atmosferycznym) chlorek trimetylosililu (15,4 mg, 0,14 mmol). Mieszanina reakcyjna zmienia kolor na pomarańczowy. Po 15 minutach roztwór rozcieńcza się dichlorometanem (10 ml) i przemywa świeżym wodnym nasyconym roztworem Na2S2O4 (3 x 10 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się związek lnt-34 (13 mg, ilościowo) w postaci bladożółtego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J=12,2, 1H), 4,63 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: obliczono dla C34H35N4O10S: 798,1; znaleziono (M+H)+: 799,1.
P r z y k ł a d 35
Związek lnt-35
Do roztworu związku lnt-34 (13 mg, 0,016 mmol) w mieszaninie kwas octowy/H2O (90:10, 1 ml) dodaje się sproszkowany cynk (5,3 mg, 0,081 mmol) w 23°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 70°C przez 6 godz. Po upływie tego czasu chłodzi się do 23°C, rozcieńcza CH2CI2 (20 ml) i przemywa wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (15 ml) i wodnym roztworem Et3N (15 ml). Warstwę organiczną suszy się siarczanem sodu, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash, na żelu krzemionkowym-NH2 eluent: octan etylu/heksan, gradient od 0:100 do 50:50), uzyskując związek lnt-35 (6,8 mg, 77% po dwóch etapach) w postaci blado-żółtego ciała stałego.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J=1,3 Hz, J=26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=1,9 Hz, J=11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J=6,4 Hz, 1H), 2, 88 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
PL 210 703 B1
2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4,
142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8,
59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3,15,5, 9,4.
ESI-MS m/z: obliczono dla C31H34N4O8S: 622,7; znaleziono (M+H) 623,2.
P r z y k ł a d 36 Związek lnt-36
Roztwór jodku N-metylopirydyno-4-karboksyaldehydu (378 mg, 1,5 mmola) w bezwodnym DMF 95,8 ml) zadaje się bezwodnym toluenem (2 x 10 ml) usuwając ilości wody przez destylację azeotropową z toluenem. Do tego pomarańczowego roztworu dodaje się, przez kaniulę, roztwór lnt-35 (134 mg, 0,21 mmola), uprzednio obrabiany toluenem (2 x 10 ml), w bezwodnym CH2CI2 (destylowanym znad CaH2, 7,2 ml) w 23°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23°C przez 4 godziny. Po tym okresie dodaje się kroplami DBU (32,2 I, 0,21 mmola) w 23°C i miesza przez 15 minut w 23°C. Do reakcji dodaje się świeżo przygotowany nasycony wodny roztwór kwasu szczawiowego (5,8 ml) i miesza przez 30 minut w 23°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i dodaje porcjami NaHCO3, a następnie nasycony wodny roztwór NaHCO3. Mieszaninę ekstrahuje się Et2O. Do wodnej warstwy dodaje się K2CO3 i ekstrahuje Et2O. Połączone warstwy organiczne suszy się MgSO4, a rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (AcOEt/heksan od 1/3 do 1/1) dostarczając związek lnt-36 (77 mg, 57%) w postaci bladożółtego ciała stałego.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6,48 (s, 1H), 6,11 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,70 (bs, 1H), 5,09 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,66 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,27 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,88-2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3): 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2,
61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6.
ESI-MS m/z: obliczono dla C31H31N3O9S: 621,7; znaleziono (M+H)+: 622,2.
Bibliografia • Patent europejski 309.477.
• Patent amerykański 5.721.362.
• Sakai, R., Jares-Erijman, E.A., Manzanares, I., Eilpe, M.V.S. oraz Rinehart, K.L., J. Am.
Chem. Soc, (1996), 118, 9017-9023 • Martinez, E.J., Owa, T., Schreiber, S.L. oraz Corey, E.J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1999, 96, 3496-3501.
• Patent japoński Kokai JP-A2 59/225189.
• Patent japoński Kokai JP-A2 60/084288.
• Arai, T., Kubo, A., w The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology; Brossi. A., ed.; Academic: Nowy Jork, 1983, wol. 21; str. 56-110.
• Remers, W. A., w The Chemistry of Antitumor Antibiotics; wol. 2; Wiley; Nowy Jork,
1988, str. 93-118.
• Gulavita N. K., Scheuer, P. J., Desilva, E. D., abstrakt z: Indo-United States Symp. on Bioactive Compounds from Marine Organisms; Goa, Indie, luty 23-27,1989, str. 28.
• Arai, T., Takahashi, K., Kubo, A., J. Antibiot., 1977, 30, 1015-1018.
• Arai, T., Takahashi, K., Nakahara, S., Kubo. A., Experientia, 1980, 36, 1025-1028.
PL 210 703 B1 • Mikami, Y., Takahashi, K., Yazawa, K., Hour-Young, C, Aral, T., Saito, N., Kubo, A., J. Antibiot., 1988, 47, 734-740. Aral, T., Takahashi, K., Ishiguro, K., Yazawa, K., J. Antibiot., 1980, 33, 951-960.
• Yazawa, K., Takahashi, K., Mikami, Y., Aral, T., Saito, N., Kubo, A., J. Antibiot., 1986, 39, 1639-1650.
• Arai, T., Yazawa, K., Takahashi, K., Maeda, A., Mikami, Y., Anti-microb. Agent Chemother.,1985, 25, 5-11.
• Takahashi, K., Yazawa, K., Kishi, K., Mikami, Y., Arai, T., Kubo, A., J. Antibiot., 1982, 35, 196-201.
• Yazawa, K., Asaoka, T., Takahaslii, K., Mikami. Y., Arai, T., J. Antibiot., 1982, 35, 915-917.
• Frincke, J. M., Faulkner, D. J., J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 265-269.
• He, H.-Y., Faulkner, D. J., J. Org. Chem., 1989, 54, 5822-5824.
• Kubo, A., Saito, N., Kitahara, Y., Takahashi, K., Tazawa, K., Arai, T., Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 440-442.
• Trowitzsch-Kienast, W., Irschik, H., Reichenback, H., Wray, V., Hofle, G., Liebigs Ann.
Chem., 1988, 475-481.
• Ikeda, Y., Idemoto, H., Hirayama, F., Yamamoto, K., Iwao, K., Asano, T., Munakata,
T. J., Antibiot., 1983, 36, 1279-1283.
• Asaoka, T., Yazawa, K., Mikami, Y., Arai, T., Takahashi, K., J. Antibiot., 1982, 35, 17081710.
• Lown, J. W., Hanstock, C. C, Joshua, A. V., Arai, T, Takahashi, K., J. Antibiot., 1983, 36, 1184-1194.
• Munakata, et al., patent U.S. 4.400.752, 1984.
• Y. Ikeda, et al., The Journal of Antibiotics., wol. XXXVI, nr 10, 1284, 1983.
• R. Cooper, S. Unger, The Journal of Antibiotics, wol. XXXVIII, nr 1, 1985.
• Corey, et al., patent U.S., 5.721.362, 1998.
• Corey, et al., J. Am. Chem. Soc, wol. 118, str. 9202-92034, 1996.
• Proc. Natl. Acad. Sei. USA., wol. 96, str. 3496-3501, 1999.

Claims (22)

1. Związek ekteinascydynowy o wzorze:
w którym
R1 oznacza H lub C(=O)R', gdzie R' oznacza C1-C12 alkil;
R2 oznacza H lub C1-C4 alkil;
X2 oznacza OX1 lub N(X1)2, w którym dany lub każdy X1 oznacza H, C(=O)R', oraz niepodstawiony C1-C18 alkil, gdzie R' jest wybrane z grupy obejmującej C1-C18 alkil, C2-C18 alkenyl oraz niepodstawiony fenyl, przy czym grupa alkilowa oraz alkenylowa, każda z nich niezależnie, jest ewentualnie podstawioPL 210 703 B1 na przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmujących halogen, C1-C12 alkil, C1-C12 alkoksy oraz fenyl;
lub dwie grupy X1 łącznie tworzą grupę ftalimidową na atomie azotu; lub X1 oznacza SO2CH3 kiedy X2 oznacza OX1;
lub N(X1)2 oznacza -NHCO(C1-C12)alkilCOOH, -NHbiotyna, -NH(aa)y, gdzie aa oznacza niepodstawiony acyl aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę, oraz y oznacza 1, 2 lub 3, zabezpieczony -NHCOCH(NH2)CH2SH, w którym NH2 i/lub SH są zabezpieczone, -NHCO(C2-C12)alkenylofenyl podstawiony przez CF3, lub m-metoksykarbonylobenzoiloNH;
przy czym N(X1)2 nie oznacza NH2;
X3 oznacza OH lub ON;
X4 oznacza -H lub C1-C12 alkil; oraz
X5 jest wybrany spośród H oraz C1-C12 alkilu.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza C(=O)R', gdzie R' oznacza C1-C4 alkil.
3. Zwią zek według zastrz. 2, znamienny tym, że R1 oznacza acetyl.
4. Zwią zek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza metyl.
5. Zwią zek według zastrz. 1, znamienny tym, że X3 oznacza OH.
6. Zwią zek według zastrz. 1, znamienny tym, że X4 oznacza H lub metyl.
7. Zwią zek według zastrz. 1, znamienny tym, że X5 oznacza H lub C1-C4 alkil.
8. Zwią zek według zastrz. 7, znamienny tym, że X5 oznacza H.
w którym grupy podstawników zdefiniowane jako R1, R2, X1 i, X3, X4 oraz X5 maj ą znaczenie jak podano w zastrz. 1.
10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że jeden z X1oznacza wodór.
11. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że N(X1)2 oznacza -NHCO(C1-C18)alkil, który jest ewentualnie halopodstawiony; -NHCO-(C1-C12)alkilCOOH; zabezpieczony -NHCOCH(NH2)CH2SH, w którym NH2 i/lub SH są zabezpieczone, -NHbiotyna; -NH(aa)y, gdzie aa oznacza niepodstawiony acyl aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteinę, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, prolinę, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę, oraz y oznacza 1, 2 lub 3; ftalimido uformowany z dwóch grup X1 połączonych z atomem N; -NH(niepodstawiony C1-C12)-alkil; lub -NHCO(C2-C12)alkenylofenyl podstawiony przez 3-trifluorometyl.
12. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, że N(X1)2 oznacza NHAc, NHCO(CH2)2COOH, NHCOCH(NHCOOCH2CH=CH2)CH2S-9-fluorenylometyl, NHCO(CH2)14CH3, NHCOCF3, NHCO(CH2)2CH3, -NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO(CH2)6CH3, NHbiotyna, NHCOPh, NHCOCH=CHPh, NHCOCH=CH-(p-F3C)Ph, NHVal-NH2, NHVal-Ala-NH2, NHAIa-NH2, NHCOCH(NH2)CH2S-9-fluorenylometyl, ftalimido, NHCOPh-(m-CO2Me) lub NMe2.
13. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze
100
PL 210 703 B1 w którym grupy podstawników zdefiniowane jako R1, R2, X1, X3, X4 oraz X5 mają znaczenie jak podano w zastrz. 1.
14. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że X1 oznacza wodór.
15. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że OX1 oznacza OH, OAc, OCOCF3,
OCOCH2CH2CH3, OCO(CH2)6CH3, OCO(CH2)14CH3, OCOCH=CHPh lub OSO2CH3.
16. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (XVIIb)
W którym
R5 oznacza -OH lub acyloksy;
R7 i R8 łącznie tworzą grupę -O-CH2-O-;
R14a R14b oba oznaczają -H;
R15 oznacza -H;
R21 oznacza -OH lub -CN; oraz
R1 i R4 łącznie tworzą grupę o wzorze (VIa) lub (Vlb):
PL 210 703 B1
101 przy czym grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są acylowane przez grupę acylową o wzorze -CORa, gdzie R jest wybrane z grupy obejmującej C1-C12alkil, C2-C12alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil oraz fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12-alkoksy oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteine, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę; lub grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są w postaci pochodnych, w których grupa -CHNH2 we wzorze (VIa) jest zastąpiona przez grupę -CHNHX1 lub -CHN(X1)2, oraz w których grupa -CHOH we wzorze (Vlb) jest zastąpiona przez grupę -CHOX1, przy czym X1 ma znaczenie jak podano w zastrz. 1, oraz pochodne, gdzie grupa -NCH3 w pozycji 12 jest zastąpiona przez
-NH lub -NCH2CH3.
17. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że R5 oznacza grupę acyloksylową mającą do 4 atomów węgla.
18. Związek według zastrz. 17, znamienny tym, że R5 oznacza grupę acetyloksylową.
19. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że grupa acylowa jest grupą o wzorze -CO-Ra, w którym Ra oznacza C1-C12alkil, C2-C12alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil, lub fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12alkoksy oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteine, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
20. Związek według zastrz. 19, znamienny tym, że grupa -CO-Ra oznacza acetyl, trifluoroacetyl, izowaleryl, trans-3-(trifluorometylo)cynamoil, heptafluorobutyryl, dekanoil, transcynamoil, butyryl, 3-chloropropionyl, cynamoil, 4-metylocynamoil, hydrocynamoil, transheksenoil, alanyl, arginyl, aspartyl, asparaginyl, cystyl, glutamyl, glutaminyl, glicyl, histidyl, hydroksyprolil, izoleucyl, leucyl, lizyl, metionyl, fenyloalanyl, prolil, seryl, treonyl, tryptofil, tyrozyl, walil lub ftalimid.
21. Związek według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że grupa -CO-Ra pochodzi od niepodstawionego aminokwasu wybranego z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteine, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
22. Związek według zastrz. 16, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze (XVIII) w którym
R21 oznacza -OH lub -CN; oraz
R1 oraz R4 tworzą grupę o wzorze (VIa) lub (Vlb):
102
PL 210 703 B1 przy czym grupa -NH2 we wzorze (VIa) oraz grupa -OH we wzorze (Vlb) są acylowane przez grupę acylową o wzorze -CORa, gdzie Ra jest wybrane spośród grupy obejmującej C1-C12alkil, C2-C12alkenyl, fenylo(C1-C12)alkil oraz fenylo(C2-C12)alkenyl, każdy ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-C12alkoksy, oraz C1-C12alkil; lub -CORa oznacza niepodstawiony aminokwas wybrany z grupy obejmującej alaninę, argininę, kwas aspartylowy, asparaginę, cysteine, kwas glutamylowy, glutaminę, glicynę, histydynę, hydroksyprolinę, izoleucynę, leucynę, lizynę, metioninę, fenyloalaninę, proline, serynę, treoninę, tryptofan, tyrozynę, i walinę.
23. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi związek o wzorze:
PL357574A 2000-04-12 2001-04-12 Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego PL210703B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0009043A GB0009043D0 (en) 2000-04-12 2000-04-12 New autitumoural derivatives of ET-743
PCT/GB2000/001852 WO2000069862A2 (en) 1999-05-14 2000-05-15 Hemisynthetic method and intermediates thereof
GB0022644A GB0022644D0 (en) 2000-09-14 2000-09-14 Antitumoral derivatives of ET-743
PCT/GB2001/001667 WO2001077115A1 (en) 2000-04-12 2001-04-12 Antitumoral ecteinascidin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357574A1 PL357574A1 (pl) 2004-07-26
PL210703B1 true PL210703B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=26244092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357574A PL210703B1 (pl) 2000-04-12 2001-04-12 Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7202361B2 (pl)
EP (1) EP1280809B1 (pl)
JP (1) JP5219323B2 (pl)
KR (1) KR100886496B1 (pl)
CN (1) CN1436191B (pl)
AR (1) AR032879A1 (pl)
AT (1) ATE299146T1 (pl)
AU (1) AU784249C (pl)
BG (1) BG65987B1 (pl)
BR (1) BRPI0110024B8 (pl)
CA (1) CA2406080C (pl)
CZ (1) CZ304749B6 (pl)
DE (1) DE60111845T2 (pl)
DK (1) DK1280809T3 (pl)
EA (1) EA006206B1 (pl)
ES (1) ES2244598T3 (pl)
HK (1) HK1049005B (pl)
HU (1) HU230918B1 (pl)
IL (1) IL152094A (pl)
MX (1) MXPA02010088A (pl)
NO (1) NO329125B1 (pl)
NZ (1) NZ521550A (pl)
PL (1) PL210703B1 (pl)
PT (1) PT1280809E (pl)
SI (1) SI1280809T1 (pl)
SK (1) SK288017B6 (pl)
WO (1) WO2001077115A1 (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4583598B2 (ja) 1998-05-11 2010-11-17 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ エクテイナシジン743の代謝産物
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
GB0117402D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
JP4208469B2 (ja) * 2002-01-29 2009-01-14 独立行政法人科学技術振興機構 エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合物類の合成方法
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
WO2005049031A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
AU2005288696A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
NZ554761A (en) 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
WO2006083417A2 (en) * 2004-12-20 2006-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes of making sesquiterpenoid tashironin, its analogs and their uses
WO2006079112A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Enantioselective synthesis of merrilactone a and its analogs
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
WO2007087220A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York The total synthesis of ecteinascidin 743 and derivatives thereof
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
CN107033164A (zh) 2010-05-25 2017-08-11 法马马有限公司 制备海鞘素化合物的合成方法
KR20170096224A (ko) 2010-11-12 2017-08-23 파르마 마르 에스.에이. 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CN112679513B (zh) * 2019-10-18 2023-08-25 南通诺泰生物医药技术有限公司 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法
CN114940682A (zh) * 2022-05-18 2022-08-26 博瑞制药(苏州)有限公司 芦比替定的晶型及其制备方法和用途
CN115677728A (zh) * 2022-11-02 2023-02-03 成都科岭源医药技术有限公司 一种海鞘素类化合物中间体的制备方法
WO2024155565A2 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Yarrow Therapeutics, Inc. Ecteinascidin derivative antibody drug conjugates

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
WO1987007610A2 (en) 1986-06-09 1987-12-17 University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5721365A (en) * 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
JP4583598B2 (ja) 1998-05-11 2010-11-17 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ エクテイナシジン743の代謝産物
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
US6686470B2 (en) * 2000-01-19 2004-02-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300534A2 (hu) 2003-07-28
WO2001077115A1 (en) 2001-10-18
CZ304749B6 (cs) 2014-09-24
US7202361B2 (en) 2007-04-10
PL357574A1 (pl) 2004-07-26
HK1049005A1 (en) 2003-04-25
EA200201083A1 (ru) 2003-04-24
NO329125B1 (no) 2010-08-30
NZ521550A (en) 2004-10-29
JP2003530402A (ja) 2003-10-14
IL152094A (en) 2011-10-31
SK288017B6 (sk) 2012-11-05
BRPI0110024B8 (pt) 2021-05-25
EA006206B1 (ru) 2005-10-27
BR0110024A (pt) 2003-02-18
NO20024906D0 (no) 2002-10-11
SI1280809T1 (sl) 2005-12-31
MXPA02010088A (es) 2004-08-19
BG107220A (en) 2003-05-30
EP1280809B1 (en) 2005-07-06
CA2406080A1 (en) 2001-10-18
BRPI0110024B1 (pt) 2019-07-16
CN1436191B (zh) 2011-09-14
IL152094A0 (en) 2003-05-29
BG65987B1 (bg) 2010-08-31
AU784249C (en) 2007-05-03
CZ20023352A3 (cs) 2003-05-14
JP5219323B2 (ja) 2013-06-26
AR032879A1 (es) 2003-12-03
DE60111845T2 (de) 2006-04-27
KR20030012864A (ko) 2003-02-12
US20030216397A1 (en) 2003-11-20
AU784249B2 (en) 2006-02-23
NO20024906L (no) 2002-11-27
EP1280809A1 (en) 2003-02-05
KR100886496B1 (ko) 2009-03-05
PT1280809E (pt) 2005-11-30
DE60111845D1 (de) 2005-08-11
CN1436193A (zh) 2003-08-13
HU230918B1 (hu) 2019-03-28
HK1049005B (zh) 2006-01-27
ATE299146T1 (de) 2005-07-15
HUP0300534A3 (en) 2006-02-28
DK1280809T3 (da) 2005-11-07
CA2406080C (en) 2011-11-29
AU4672901A (en) 2001-10-23
SK14352002A3 (sk) 2003-04-01
ES2244598T3 (es) 2005-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2406095C (en) Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
PL210703B1 (pl) Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego
CA2405002C (en) Antitumoral analogs of et-743
US20060111570A1 (en) Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
US7919493B2 (en) Anititumoral ecteinascidin derivatives
ES2248319T3 (es) Proceso sintetico para producir un compuesto de tipo ecteinascidina.
AU2001256496A1 (en) Synthetic process for the manufacture of an ecteinascidin compound
NZ521808A (en) Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification