EA006206B1 - Противоопухолевые производные эктейнасцидина - Google Patents

Противоопухолевые производные эктейнасцидина Download PDF

Info

Publication number
EA006206B1
EA006206B1 EA200201083A EA200201083A EA006206B1 EA 006206 B1 EA006206 B1 EA 006206B1 EA 200201083 A EA200201083 A EA 200201083A EA 200201083 A EA200201083 A EA 200201083A EA 006206 B1 EA006206 B1 EA 006206B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
nmr
mhz
substituted
Prior art date
Application number
EA200201083A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201083A1 (ru
Inventor
Мария Флорес
Андрес Франсесч
Пилар Гальего
Хосе Луис Чичарро
Мария Сарсуэло
Каролина Фернандес
Игнасио Мансанарес
Original Assignee
Фарма Мар, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0009043A external-priority patent/GB0009043D0/en
Priority claimed from PCT/GB2000/001852 external-priority patent/WO2000069862A2/en
Priority claimed from GB0022644A external-priority patent/GB0022644D0/en
Application filed by Фарма Мар, С.А. filed Critical Фарма Мар, С.А.
Publication of EA200201083A1 publication Critical patent/EA200201083A1/ru
Publication of EA006206B1 publication Critical patent/EA006206B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения, обладающие конденсированной системой эктейнасцидина из пяти колец с 1,4-мостиком, имеющим структуру формулы (VIa или VIb), а также их производные по -NHили -ОН группе 1,4-мостика. Такие соединения пригодны для лечения опухолей.

Description

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым производным эктейнасцидина.
Предпосылки изобретения
Эктейнасцидины являются чрезвычайно сильными противоопухолевыми агентами, выделенными из морского оболочника Ес1ешазс1б1а !игЬша1а. О нескольких эктейнасцидинах сообщалось раньше в патентной и научной литературе.
В патенте США № 5256663 описаны фармацевтические композиции, включающие вещество, выделенное из тропического морского беспозвоночного Ес!ешазс1б1а !итЬта1а, и именуемые в нем как эктейнасцидины, а также использование таких композиций в качестве антибактериальных, антивирусных и/или противоопухолевых агентов для млекопитающих.
В патенте США № 5089273 описаны новые композиции вещества, выделенного из тропического морского беспозвоночного Ес!ешазс1б1а 1игЫиа1а, и именуемые в нем как эктейнасцидины 729, 743, 745, 759А, 759В и 770. Эти соединения оказались пригодными для млекопитающих в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых агентов.
В патенте США № 5478932 описаны эктейнасцидины, выделенные из оболочника Ес!е1иазс1б1а 1игЫиа1а, обитающего в Карибском море, которые ίη νίνο защищают от лимфомы Р388, меланомы В16, саркомы М5076 яичника, Льюисовского рака легкого, а также от ксенотрансплантатов карциномы ЬХ-1 легкого человека и карциномы МХ-1 молочной железы человека.
В патенте США № 5654426 описано несколько эктейнасцидинов, выделенных из оболочника Ес1е1иазс1б1а 1игЫиа1а, обитающего в Карибском море, которые ίη νίνο защищают от лимфомы Р388, меланомы В16, саркомы М5076 яичника, Льюисовского рака легкого, а также от ксенотрансплантатов карциномы ЬХ-1 легкого человека и карциномы МХ-1 молочной железы человека.
В патенте США № 5721362 описан синтетический способ получения эктейнасцидиновых соединений и родственных структур.
\νϋ 00/69862, на основании которой настоящая заявка заявляет приоритет, описывает синтез эктейнасцидиновых соединений из цианосафрацина В.
Интересующегося читателя отсылаем также к Согеу, Е.Е, 1. Ат. СЕет. 8ос, 1996, 118 рр. 9202-9203; Ктейай, е! а1., 1оигиа1 οί Νηΐίοηηΐ Ргобис!з, 1990, Вгоасбте Сотроиибз Егот Адиайс аиб Теггез(г1а1 8оигсез (Физиологически активные соединения из водных и наземных источников), νο1. 53, рр. 771-792; Ктейай е! а1., Риге аиб Арр1. Сйет., 1990, Вю1одка11у асйте иа!ига1 ргобис!з (Биологически активные природные вещества), νο1. 62, рр. 1277-1280; Ктейай, е! а1., 1. Огд. Сйет., 1990, Ес!етазс1бтз 729, 743, 745, 759А, 759В и 770: Ро!еи! АпШитоиг Адеи!з Егот !йе СапЬЬеаи Тишса!е Ес!етазтб1а !итЬта!а (Эктейнасцидины 729, 743, 745, 759А, 759В, и 770: Сильные противоопухолевые агенты из оболочника Ес1еша8С1б1а !итЬта1а, обитающего в Карибском море), νο1. 55, рр. 4513-4515; νι^ΐιΐ е! а1., 1. Огд. Сйет., 1990 ЛиШитоиг Те!гайубго1зодито1те А1ка1о1бз Егот !йе Со1оша1 Азс1б1аи Ес!етазс1б1а !игЬта!а (Противоопухолевые тетрагидроизохинолиновые алкалоиды из образующих колонии асцидий Ес!етазс1б1а !итЬта1а), νο1. 55, рр. 4508-4512; 8ака1 е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8ск И8А, 1992, Аббйюиа1 аийФтоиг ес!е1иазтбтз Егот а СапЬЬеаи !ишса!е: Сгуз!а1 з1гисШгез аиб ас!Мйез т νίνο (Дополнительные противоопухолевые эктейнасцидины из оболочника, обитающего в Карибском море: Кристаллические структуры и активности ш νίνο), νο1. 89, 11456-11460; 8с1еисе 1994, Сйетка1 Ргозрес!огз 8соиг !йе 8еаз Тот Ртот1зтд Эгидз (Химические изыскания в морях перспективных лекарственных средств), νο1. 266, рр. 1324; Коешд, К.Е., Азуттейтс 8уи!йез1з (Асимметрический синтез), еб. Мотзои, Асабетто Ргезз, 1ис., Ог1аибо, ЕЬ, νο1. 5, 1985, р. 71; ВаЛои, е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкт Тгаиз., 1, 1982, 8уи!йез1з аиб Рторетйез οί а Зепез οί 8!епса11у Ншбегеб Сиатбше Вазез (Синтез и Свойства ряда стерически блокированных оснований гуанидина), рр. 2085; Еикиуата е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 1982, 81егеосои1го11еб То!а1 8уи!йез1з οί (+)ЗаЕгатуст В (стереоконтролируемый полный синтез (+)-сафрамицина В), νο1. 104, рр. 4957; Еикиуата е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос, 1990, То!а1 8уи!йез1з оГ (+)-8аЕгатуст А (Полный синтез (+)-сафрамицина А), νο1. 112, р. 3712; 8айо, е! а1., 1. Огд. Сйет., 1989, 8уи!йез1з оЕ 8аЕгатустз. Ргерага!юи оЕ а Кеу ТпсусНс Йас1ат 1и1еттеб1а1:е ίο 8аЕтатуст А (Синтез сафрамицинов. Получение ключевого трициклического лактамного промежуточного соединения сафрамицина А), νο1. 54, 5391; 8!ί11, е! а1., 1. Огд. Сйет., 1978, Кар1б СйготаФдтарЫс Тесйи1дие Еог Ргерагайте 8ерата!юиз \\йй . Мобега!е Кезо1ийои (быстрый хроматографический метод препаративного разделения с удовлетворительным разрешением), νο1. 43, р. 2923; КоЕгои, ν.Ο.; Вас1а\\'зкт Ь.М., 1. Огд. Сйет., 1976, νο1. 41, 1879; Сиаи е! а1., 1. Вюто1ес. 81гис. &Пуиат., νο1. 10, рр. 793-817 (1993); 8йатта е! а1., СагЬои-13 ΝΜΡ 8йЕ! Аззхдитеий о! Аттез аиб А1ка1о1бз (Интерпретация сдвигов углерод-13ЯМР в спектрах аминов и алкалоидов), р. 206 (1979); Ьоети е! а1., Вюсйет1з!гу, 21, 419-428 (1982); 2тде\\'зк| е! а1., Сйет. Вю1. [гиегасйоиз, 52, 361-375 (1985); 1!о, СКС СКЕТ. Кеу. Аиа1. Сйет., 17, 65-143 (1986); Ктейай е! а1., Торкз т Рйаттасеийса1 8с1еисез 1989 (Проблематика фармацевтических наук, 1989) рр. 613-626, П.П.Втетет, О.1.А. Стотетейи, К.К. М1бйа, Ебз., Атз!егбат Меб1са1 Ргезз В.У., №огбетук, Тйе №!йег1аибз (1989); Ктейай е! а1., Вю1одка1 Мазз 8рес1готе1гу (Масс-спектрометрия в биологии), 233-258 ебз. ВитБидате е! а1., Е1зе\зег Атз1егбат (1990); Сиаи е! а1., 1оиг. Вюто1ес. 8!гис! & Оуиат., νο1. 10, рр. 793-817 (1993); №1када\та е! а1., 1. Атег. Сйет. 8ос, 111:27212722 (1989); Ь1сй!ег е! а1., Еооб аиб Эгидз Егот !йе 8еа Ргосеебтдз (Продукты питания и лекарственные средства морского происхождения) (1972), Мапие Тесйио1оду 8ос1е!у, ’№азйшд!ои, Ό.С. 1973, 117-127;
- 1 006206
8ака1 е! а1., I. Атег. Сйет. 8ос. 1996, 118, 9017; Сагс1а-Восйа е! а1., Вгй. 1. Сапсег, 1996, 73:875-883; и Ротт1ег е! а1., ВтсйетПйу, 1996, 35:13303-13309; Втекай, К.Ь., Меб. Век. Веу., 2000, 20, 1-27 и ГМапхапагек е! а1., Огд. Ьей., 2000, 2(16), 2545-2548.
Наиболее перспективным эктейнасцидином является эктейнасцидин 743, с помощью которого предпринимаются попытки клинического лечения злокачественных опухолей. Е! 743 обладает сложной трис(тетрагидроизохинолинфенольной) структурой следующей формулы (I):
В настоящее время его получают путем выделения из экстрактов морского оболочника Ес!е1па5с1б1а !игЫпа1а. Его выход низкий, поэтому пытаются найти альтернативные способы препаративного получения.
Эктейнасцидины включают конденсированную систему из пяти циклов (А)-(Е), как показано в нижеследующей структурной формуле (XIV):
У эктейнасцидина 743 1,4-мостик имеет следующую структурную формулу (IV);
Другие известные эктейнасцидины включают соединения с различными мостиковыми циклическими кольцевыми системами, такими, которые встречаются у эктейнасцидина 722 и 736, где их мостик обладает следующей структурной формулой (V):
У эктейнасцидинов 583 и 597, у которых данный мостик обладает следующей структурной формулой (VI):
- 2 006206 а также у эктейнасцидина 594 и 596, у которых данный мостик обладает следующей структурной формулой (VII):
Соответствующая структура этих и родственных соединений полностью приведена в I. Ат. С'йст. 8ос. (1996) 118, 9017-9023.
Известны еще соединения в виде системы из пяти конденсированных колец. В большинстве случа ев у них отсутствует мостиковая циклическая кольцевая система, которая присутствует у указанных эктейнасцидинов. Они включают бис(тетрагидроизохинолинхиноновые) противоопухолевыепротивомикробные антибиотики сафрацины и сафрамицины, а также морские природные вещества рениерамицины и ксестомицин, выделенные из культивируемых бактерий или губок. Все они обладают обычной димерной тетрагидроизохинолиновой углеродной структурой. Такие соединения можно разделить на четыре типа, типы Ην, по характеру окисления ароматических колец.
Тип I димерных изохинолинхинонов, представляющий собой систему формулы (VIII), чаще всего встречающийся в данном классе соединений, см. в нижеследующей табл. 1.
Таблица 1. Структура антибиотиков сафрамицина типа I
Заместители
Соединение К14а к21 р25а К25Ь к2
сафрамицин А Н н СИ 0 О СНз
сафрамицин В Н н н О о СНз
сафрамицин С н ОСНз н 0 о СН3
сафрамицин 6 н он СИ О О СНз
сафрамицин н н н СИ он СНгСОСНз СНз
Сафрамицин 3 н н он 0 0 СНз
сафрамицин Ϊ3 н н СИ ын2 н СНз
сафрамицин Υ0! н н СИ ын2 и сгн5
сафрамицин Αάι н н сы О О С2н5
сафрамицин ϊ'«2 н н СЫ ын2 н Н
сафрамицин Угь н аь СЫ ын2 н СНз
сафрамицин н 0 СИ νη2 н С2Н5
сафрамицин ан2 н н СЫ Η* он* СНз
сафрамицин АН2Ас н н СИ Η ОАС СНз
сафрамицин ΑΗχ н н сы он* н* СНз
сафрамицин АНдАс н н сы ОАС н СНз
сафрамицин АК3 н н н Η он СНз
а обозначения являются взаимозаменяемыми ь где данная группа О представлена формулой (IX)
- 3 006206
Тип I ароматических колец наблюдается у сафрамицинов А, В и С; 6 и Н; и 8, выделенном из 81гсрЮтуес5 1ауепйи1ае в виде минорных компонентов. Цианопроизводное сафрамицина А, именуемое цианохинонамин, известно из 1арапеке Кока1 ΙΡ-Α2 59/225189 и 60/084288. Сафрамицины Υ3, Υά1, Ай| и Υй2 получены с помощью 8. 1ауеийи1ае в результате направленного биосинтеза с соответствующими добавками в культуральную среду. Димеры сафрамицинов Υ21, и Υ, образующиеся путем связывания азота на С-25 одного фрагмента с азотом С-14 другого фрагмента, получают также в культуральной среде с добавками для 8. 1ауеийи1ае. Сафрамицины АЩ (=АН2) , бактериально восстановленный продукт по С-25 сафрамицина А, продуцируемого Шюйососсик ат1йорЫ1и8, получают также путем нестереоселективного химического восстановления сафрамицина А боргидридом натрия в виде смеси 1: 1 эпимеров с последующим хроматографическим разделением (второй изомер АН1 является менее полярным). Следующий продукт восстановления, сафрамицин АК3, 21-дециано-25-дигидросафрамицин А (=25дигидросафрамицин В), получают с помощью такого же бактериального превращения. Другой тип бактериального превращения сафрамицина А, с использованием видов Ыосагй1а, дает сафрамицин В, а последующим восстановлением с помощью вида МусоЬас1етшт получают сафрамицин АН'Ас. Для биологических исследований химически получают также 25-О-ацетаты сафрамицина АН2 и АН!.
Из морских губок также выделяют соединения типа I формулы (X), см. табл. 2.
Таблица 2. Структура соединений типа I из морских губок
Заместители
Соединение К21 к
рениерамицин А ОН н Н -С (СНз) =СН-СНз
рениерамицин В ос2н5 н н -С (СНз) =СН-СНэ
рениерамицин С он 0 о -С(СНз)=СН-СНз
рениерамицин О ОС2Н5 0 О -С(СНЭ)=СН-СН3
рениерамицин Е н н он -С (СНз) =СН-СН3
рениерамицин Е ОСНз н он ~С (СНз)=СН-СНз
ксестомицин ОСНз н н -СНз
Рениерамицины А-Ό, вместе с биогенетически родственными мономерными изохинолинами рениерона и родственными соединениями, выделяют из противомикробных экстрактов губок вида Решета, собранных в Мексике. Вначале структуру рениерамицина А определили с инвертированной стереохимией по С-3, С-11 и С-13. Однако тщательное исследование 1 Н-ЯМР данных новых, родственных соединений, рениерамицинов Е и Р, выделенных из таких же губок, собранных на островах Палау, показало, что соединение колец рениерамицинов идентично таковому у сафрамицинов. Данный результат подвел к заключению о том, что ранее установленная стереохимия рениерамицинов А-Ό должна быть такой же, как и у сафрамицинов.
Ксестомицин обнаружен в губках вида ХеЧокропща, собранных в водах Шри-Ланки.
Соединения типа II формулы (XI) с восстановленным гидрохиноновым кольцом включают сафрамицины Ό и Р, выделяемые из 8. 1ауепйи1ае, и сафрамицины Мх-1 и Мх-2, выделяемые из Мухососсик хап1йи8. См. табл. 3.
- 4 006206
Таблица 3
Соединения, тип II
Заместители
Соединение Киь к733 й7373
сафрамицин ϋ О О н О О СНз
сафрамицин Е О О сы О О СНз
сафрамицин МХ-1 н ОСНз он н СНз ΝΗ2
сафрамицин Мх-2 н ОСНз н н СНз νη2
Скелет соединений тип III обнаруживается у антибиотиков сафрацинов А и В, выделяемых из культивируемого микроорганизма Ркеиботопак Диогексепк. Эти антибиотики формулы (XII) состоят из тетрагидроизохинолинхиноновой субъединицы и тетрагидроизохинолинфенольной субъединицы.
где Я21 представляет собой -Н у сафрацина А и -ОН у сафрацина В.
Сафрамицин Я, единственное соединение, отнесенное к скелету тип IV, было также выделено из 8. 1ауеиби1ае. Данное соединение формулы (XIII), состоящее из гидрохинонового кольца с гликолевой сложноэфирной боковой цепью по одному из фенольных кислородов, является предположительно пролекарством сафрамицина А из-за его умеренной токсичности.
Данные известные соединения включают конденсированную систему из пяти колец формулы (XIV)
И .16
3 4 II Ί3
10 3 > пТум
Ν-η
1 1 в Т С 1 „Э |4
7 % х<3
1 21
В данном тексте представленную кольцевую структуру называют конденсированной системой эктейнасцидина из пяти колец, хотя следует иметь в виду, что кольца А и Е являются в данных эктейнасцидинах и некоторых других соединениях фенольными, хотя в других соединениях, особенно в указанных сафрамицинах, кольца А и Е являются хинольными. В данных соединениях кольца В и Ό являются тетрагидро, тогда как кольцо С является пергидро.
- 5 006206
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие конденсированную систему эктейнасцидина из пяти колец, и родственные эктейнасцидинам 583 и 597. У эктейнасцидинов 583 и 597 1,4-мостик имеет структуру формулы (У1а)
Некоторые соединения настоящего изобретения имеют конденсированную систему из пяти колец эктейнасцидинов и мостик структуры формулы (У1а) с необязательными производными по -НН2-группе. Данные соединения могут ацилироваться по -СННН2-группе, представленной в формуле (VI). К другим производным соединениям настоящего изобретения относят те, в которых данная -СНЫН2-группа заменена группой -ί,ΉΝΗΧι или -С(Х2)2-, в которой Х1 или Х2 определены как указано. Остальные заместители в данной конденсированной системе эктейнасцидина из пяти колец могут быть такими же, что и в природных соединениях, особенно в природных эктейнасцидинах, или отличаться.
Другие соединения настоящего изобретения имеют конденсированную систему эктейнасцидина из пяти колец и мостик структуры формулы (νΐό). в которой группа -ΝΗ2 мостика заменена группой -ОН, которая может быть необязательно превращена в ее производные. Данные соединения могут ацилироваться по группе -СНОН-, присутствующей в формуле (νΐ6). Другие производные соединения настоящего изобретения включают производные, в которых данная группа -СНОН- заменена группой -СНОХ1 или -С(Х2)2-, где Х1 или Х2 определены как указано. Остальные заместители в данной конденсированной системе эктейнасцидина из пяти колец могут быть такими же, что и в природных соединениях, особенно в природных эктейнасцидинах, или отличаться.
В соединениях настоящего изобретения стереохимия основного мостикового углеродного атома, несущего группу -ОН или ΝΗ2 (или замещенные их производные), может быть такой же, как и в природных соединениях, особенно в природных эктейнасцидинах, или отличаться.
В соединениях настоящего изобретения конденсированная система из пяти колец (А)-(Е) формулы (XIV) может быть такой же, как у эктейнасцидинов, или такой же, как у других родственных соединений. Так, кольца А и Е могут быть фенольными или хинольными; кольца В и Ό могут быть тетрагидро, а кольцо С может быть пергидро.
Соединения настоящего изобретения проявляют противоопухолевую активность и настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции данных соединений наряду со способами получения данных композиций и способами лечения с использованием данных соединений или композиций.
Настоящее изобретение предлагает также новые полусинтетические и синтетические способы получения соединений настоящего изобретения.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения
Конденсированная система из пяти колец (А)-(Е) формулы (XIV) предпочтительно может быть такой же, как у эктейнасцидинов, и предпочтительно замещенной по другим положениям, отличным от 1,4, природными заместителями.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы
в которой группы заместителей, обозначенные как В1, В2, каждая, независимо выбраны из Н, С(=О)В', замещенного или незамещенного С118 алкила, замещенного или незамещенного С218 алкенила, замещенного или незамещенного С218 алкинила, замещенного или незамещенного арила; каждая из В-групп независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, ΝΟ2, ΝΗ2, 8Н, СН галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)СН3, СО2Н, замещенного или незамещенного С118 алкила, замещенного или незамещенного С2С18 алкенила, замещенного или незамещенного С218 алкинила, замещенного или незамещенного арила;
Х2 представляет ОХ1 или Ν(Χ1)2, где все или каждый Х1 представляет Н, С(=О)В', замещенный или незамещенный С118 алкил, замещенный или незамещенный С218алкенил, замещенный или незаме- 6 006206 щенный С2-С18алкинил, замещенный или незамещенный арил, или две Х1-группы вместе могут образовывать циклический заместитель на атоме азота;
Х3 выбран из ΘΡ|. ΟΝ, (=0) или Н;
Х4 представляет -Н или С118 алкил; а
Х5 выбран из Н, ОН, или -0В1 (в котором 0В1 является таким, как определено выше).
В соответствующем аспекте настоящее изобретение предлагает соединения формулы
где группы заместителей, определенные как В1, В2, Х3, Х4 и Х5, являются такими, как определено выше; а 1 независимо выбран из Н, С(=0)В', замещенного или незамещенного С118алкила, замещенного или незамещенного С218 алкенила, замещенного или незамещенного С218алкинила, замещенного или незамещенного арила, или две Х1 -группы вместе, могут образовывать циклический заместитель на атоме азота.
Алкильные группы содержат предпочтительно от примерно 1 до 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 углеродных атома. Метил, этил и пропил, в том числе изопропил, в соединениях настоящего изобретения представляют собой особенно предпочтительные алкильные группы. Используемый в данном описании термин алкил, если не оговорено иначе, относится и к циклическим и нециклическим группам, хотя циклические группы должны включать по меньшей мере три углеродных атома кольца. Данные алкильные группы могут быть неразветвленными и разветвленными.
Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях настоящего изобретения содержат одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 2 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 2 до примерно 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно 2, 3 или 4 углеродных атома. Термины алкенил и алкинил, используемые в данном описании, относятся и к циклическим и нециклическим группам, хотя неразветвленные или разветвленные нециклические группы обычно являются более предпочтительными.
Предпочтительные алкоксигруппы в соединениях настоящего изобретения включают группы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов, но наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 углеродных атома.
Предпочтительные алкилтиогруппы в соединениях настоящего изобретения содержат одну или несколько простых тиоэфирных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкилтиогруппы, содержащие 1, 2, 3 или 4 углеродных атома, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алкилсульфинильные группы в соединениях настоящего изобретения включают группы, содержащие одну или несколько сульфоксидных (80) групп и от 1 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкилсульфинильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 углеродных атома, представляются особенно предпочтительными.
Предпочтительные алкилсульфонильные группы в соединениях настоящего изобретения включают группы, содержащие одну или несколько сульфонильных (802) групп и от 1 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов. Алкилсульфонильные группы, содержащие 1, 2, 3 или 4 углеродных атома, являются особенно предпочтительными.
Предпочтительные аминоалкильные группы включают группы, содержащие одну или несколько первичных, вторичных и/или третичных аминогрупп и от 1 до примерно 12 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до примерно 8 углеродных атомов, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 углеродных атома. Вторичная и третичная аминогруппы, как правило, более предпочтительны, чем первичные аминосоставляющие.
Соответствующие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов Ν, О или 8, и включают, например, кумаринил, в том числе, 8-кумаринил, хинолинил, в том числе, 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазолил. Соответствующие гетероалициклические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или
- 7 006206 три гетероатома, выбранных из атомов Ν, О или 8, и включают, например, тетрагидрофуранильную, тетрагидропиранильную, пиперидинильную, морфолино- и пирролидинильную группы.
Соответствующие карбоциклические арильные группы в соединениях настоящего изобретения включают соединения с одним и с несколькими кольцами, в том числе, соединения с несколькими кольцами, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 раздельных или конденсированных циклов и примерно 6-18 углеродных атомов кольца. Наиболее предпочтительные карбоциклические группы включают фенил, в том числе, замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный и 2,4,5-замещенный фенил, в том числе и тогда, когда один или несколько фенильных заместителей представляют электроноакцепторную группу, такую как галоген, циано, нитро, алканоил, сульфинил, сульфонил и им подобные; нафтил, в том числе, 1-нафтил и 2-нафтил; бифенил; фенантрил; и антрацил.
Группы заместителей, представленные К1, В2, Х1, Х4 и Х5, каждая независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, ОН', 8Н, 8В', 8ОВ', 8О2В' , ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΗΚ.', Ν(Β')2, ΝΗ^Θ)Β', СЛ, галогена, =0, замещенного или незамещенного С1-С18алкила, замещенного или незамещенного С2-С18алкенила, замещенного или незамещенного С2-С18алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенной или незамещенной гетероароматической группы.
Приведенные в данном описании ссылки на замещенные В'-группы в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретному фрагменту, который можно заместить по одному или нескольким доступным положениям одной или несколькими подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро, азидо; алканоилом, таким как С1-6алканоильная группа, такая как ацил и им подобные; карбоксамидо; алкильными группами, в том числе, группами, содержащими от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов, но более предпочтительно 1-3 углеродных атома; алкенильными и алкинильными группами, в том числе, группами, содержащими одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 углеродных атомов или от 2 до примерно 6 углеродных атомов; алкоксигруппами, содержащими одну или несколько кислородных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов; арилоксигруппами, такими как фенокси; алкилтиогруппами, в том числе, группами, содержащими одну или несколько простых тиоэфирных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов; алкилсульфинильными группами, в том числе, группами, содержащими одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов; алкилсульфонильными группами, в том числе, группами, содержащими одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов; аминоалкильными группами, такими как группы, содержащие один или несколько атомов Ν и от 1 до примерно 12 углеродных атомов или от 1 до примерно 6 углеродных атомов; карбоциклическими арильными группами, содержащими 6 и более углеродов, в частности, фенильной (например, В, представляющей замещенную или незамещенную бифенильную группу); и аралкильной группой, такой как бензильная.
В1 предпочтительно представляет С(=О)В', где В' подходяще представляет Н или замещенный или незамещенный алкил, более предпочтительно ацетил.
В2 предпочтительно представляет Н или метил, более предпочтительно метил.
Обычно один из Х1 или Х2 представляет водород. Х2, или же когда допускается Х1, предпочтительно представляет Н; -ХНСО-алкил, где предпочтительно алкил содержит вплоть до 16 углеродных атомов, например 1, 4, 7, 15 углеродных атомов, и может быть галогензамещенным, необязательно пергалогензамещенным; -ХНалкилСООН, особенно в тех случаях, когда алкил содержит вплоть до 4 углеродных атомов; защищенный -ΝΗίΌίΉ(ΝΗ2)ίΉ28Η. где ΝΗ2 и/или 8Н защищены; -ХНбиотин; -Жарил; -ЛН(аа)у, где аа представляет аминокислотный ацил, а у равен, подходяще, 1, 2 или 3 и где любая ΝΗ2 группа необязательно является превращенной в ее производное или защищенной, например, амидной концевой группой или Вос-группой; фталимидо, образованной -ЛХ2-; алкил, предпочтительно содержащий 1-4 углеродных атома; арилалкенил, особенно циннамоил, который может быть замещенным, например, 3трифторметилом.
Предпочтительные примеры группы Х2 включают ХΗΑс, ХΗСΟ(СΗ2)2СΟΟΗ, NΗСΟСΗ(ХΠΑ11ос)СΗ28Ρт, ХΗСΟ(СΗ2)14СΗз, ΡΗΤΡΑ, РНСО(СН2)2СНз, РНСОСН2СН(СНз)2, ЖО (СН2)6СН3, ХΗБиотин, ^Βζ, ХΗСΟС^ηη, ХΗСΟ-(ρ-Ρ3С)-С^ηη, ХΗСΟVа1-ХΗ2, РИ^Уа^-Ае, ХΗСΟVа1-N-С0С^ηη. ХΗСΟVа1-Α1а-ХΗ2, ХΠСΟVа1-Α1а-N-Αс, ХΗСΟΑ1а-ХΗ2, ОН, ОАС, ΡΝΑο, ХΗСΟ(СΗ2)2СΟΟΗ, ПНСОСН (ΝΚΑΙΙοφ СН28Рт, ХΗСΟСΗ(ХΗ2)СΗ28Ρт, ΝΡΡΐ, ΝΠ-^-^Ι^-Βζ, ЖСО (СН2)14СН3, ХΜе2, ХΠΤΡΑ, ХΠСΟ(СΗ2)2СΗ3, ХΠСΟСΗ2СΗ (СН3)2, ЦНСО (СН2)6СН3, ЖАНос, ННТгос, ХНБиотин, Ν^ζ, ХΠСΟС^ηη, ХΠСΟ-(ρ-Ρ3С)-С^ηη, ХΠСΟVа1-ХΠ2, ХΠСΟVа1-АГ-Ас, ХΠСΟVа1-N-СΟС^ηη, ХΠСΟVа1-Α1а-NΗ2, ХΠСΟVа1-Α1а-N-Αс, ХΠСΟVа1-Α1а-N-СΟС^ηη, ХΠСΟΑ1а-ХΠ2, ^СОАН-Л-Ас, ХΠСΟΑ1а-N-СΟС^ηη, ОН, ОАс, ЦНАС, РПСО (СН2) 2СООН, ХΠСΟСΗ ^Айос) СН28Рт, Νρΐιΐ вместе с аналогичными группами, в которых изменено число углеродных атомов или заменена аминокислота, или осуществлено иное изменение подобного рода, что дает аналогичную группу.
- 8 006206
Другие предпочтительные примеры группы Х2 включают ОН, ОАс, ОСОСР3, ОСОСН2СН2СН3, ОСО(СН2)6СН3, ОСО(СН2)14СН3, ОСОСН=СНРй, О8О2СН3 вместе с аналогичными группами, в которых изменено число углеродных атомов или введены различные группы заместителей, или осуществлено иное изменение подобного рода, что дает аналогичную группу.
Х3 представляет предпочтительно ОН или СЫ.
Х4 представляет Н или Ме, предпочтительно Ме.
Х5 представляет Н или С|48алкил. предпочтительно Н.
И еще, в более общем аспекте настоящего соединения данные соединения представлены обычно формулой (ХУ11а)
или формулой (ХУПЬ)
где Я1 и Я4 вместе образуют группу формулы (У1а) или (У1Ь)
Η νη2
Я5 представляет -Н или -ОН;
Я7 представляет -ОСН3, а Я8 представляет -ОН, или же Я7 и Я8 вместе образуют группу -О-СН2-О-;
Я14а и Я14Ь оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3, или Я14а и Я14Ь вместе образуют кетогруппу; и
Я15 представляет -Н или -ОН;
Я21 представляет -Н, -ОН или СЫ;
и производные, включая их ацильные производные, особенно, в тех случаях, когда Я5 представляет ацетилокси- или другую ацилоксигруппу, содержащую вплоть до 4 углеродных атомов, а также включая производные, где группа -ЫСН3- по положению 12 заменена на -ЫН- или -ЫСН2СН3-, и производные, где группа -ΝΗ2 в соединении формулы (У1а) и группа -ОН в соединении формулы (У1Ь) необязательно пе реводятся в их производные.
Группа Я1 с Я4 могут быть ацилированы по группе -СНЫН2- или -СНОН-, представленной в формулах (У1а и У1Ь). Другие производные соединения настоящего изобретения включают производные, в которых группа -СНЫН2 в формуле У1а заменена на группу -СНЫНХ1 или -С(Х2)2-, или в которых группа -СНОН в формуле У1Ь заменена на СНОХ1 или на -С(Х2)2-, в которых Х1 или Х2 определены как указано.
Предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (ХУ11Ь).
Кроме того, в предпочтительных соединениях настоящего изобретения Я7 и Я8 вместе образуют группу -О-СН2-О-.
Ацильные производные могут представлять собой Ы-ацильные или Ы-тиоацильные производные, а также циклические амиды. Данные ацильные группы иллюстративно могут представлять собой алкано ильную, галогеналканоильную, арилалканоильную, алкеноильную, гетероциклилацильную, ароильную, арилароильную, галогенароильную, нитроароильную или другие ацильные группы. Данные ацильные группы могут быть представлены формулой -СО-Яа, в которой Яа может представлять различные груп пы, такие как алкильная, алкокси, алкиленовая, арилалкильная, арилалкиленовая, аминокислотная
- 9 006206 ацильная или гетероциклильная, каждая из которых необязательно замещена галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, аминогруппой или замещенной аминогруппой. Другие ацилирующие агенты включают изотиоцианаты, такие как арильные изотиоцианаты, в частности фенилизоцианат. Алкильная, алкокси или алкиленовая группы К3, соответственно имеющие 1-6 или 12 углеродных атомов, могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими. Арильные группы обычно представлены фенилом, бифенилом или нафтилом. Гетероциклические группы могут быть ароматическими, частично или полностью ненасыщенными и соответственно имеющие 4-8 атомов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, серы и кислорода.
Вообще, обычные К'-группы включают алкил, галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилалкилен, галогеналкиларилалкилен, ацил, галогенацил, арилалкил, алкенил и аминокислоту. Например, К-СО- может представлять собой ацетильную, трифторацетильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, изовалерилкарбонильную, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонильную, гептафторбутирилкарбонильную, деканоилкарбонильную, транс-циннамоилкарбонильную, бутирилкарбонильную, 3-хлорпропионилкарбонильную, циннамоилкарбонильную, 4-метилциннамоилкарбонильную, гидроциннамоилкарбонильную или транс-гексеноилкарбонильную, или аланильную, аргинильную, аспартильную, аспарагильную, цистильную, глутамильную, глутаминильную, глицильную, гистидильную, гидроксипролильную, изолейцильную, лейцильную, лизильную, метионильную, фенилаланильную, пролильную, серильную, треонильную, тиронильную, триптофильную, тирозильную, валильную, а также иные менее обычные аминокислотные ацильные группы, а также фталимидо и другие циклические амиды. Другие примеры можно найти среди перечисленных защитных групп.
Соединения, в которых -СО-Ка получена из аминокислоты и включает аминогруппу, могут сами образовать ацильные производные. Подходящие Ν-ацильные группы включают дипептиды, которые, в свою очередь, образуют Ν-ацильные производные.
К.14'1 и К.141’ предпочтительно представляют водород.
К1 предпочтительно представляет водород. О-ацильные производные соответственно представляют алифатические О-ацильные производные, особенно ацильные производные с 1-4 углеродными атомами, и обычно О-ацетильную группу, особенно в положении 5.
Подходящие защитные группы для фенолов и гидроксигрупп включают простые эфиры и сложные эфиры, такие как алкиловый, алкоксиалкиловый, арилоксиалкиловый, алкоксиалкоксиалкиловый, алкилсилилалкоксиалкиловый, алкилтиоалкиловый, арилтиоалкиловый, азидоалкиловый, цианоалкиловый, хлоралкиловый, гетероциклиловый, арилациловый, галогенарилациловый, циклоалкилалкиловый, алкениловый, циклоалкиловый, алкиларилалкиловый, алкоксиарилалкиловый, нитроарилалкиловый, галогенарилалкиловый, алкиламинокарбониларилалкиловый, алкилсульфиниларилалкиловый, алкилсилиловый и другие простые эфиры, а также арилациловый, арилалкилкарбонатный, алифатический карбонатный, алкилсульфиниларилалкилкарбонатный, алкилкарбонатный, арилгалогеналкилкарбонатный, арилалкенилкарбонатный, арилкарбаминатный, алкилфосфиниловый, алкилфосфинотиоиловый, арилфосфинотиоиловый, арилалкилсульфонатный и другие сложные фиры. Такие группы могут быть необязательно замещены определенными выше группами в К1.
Подходящие защитные группы для аминов включают карбаматы, амиды и другие защитные группы, такие как алкил, арилалкил, сульфо- или галогенарилалкил, галогеналкил, алкилсилилалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкиларилалкил, гетероциклилалкил, нитроарилалкил, ациламиноалкил, нитроарилдитиоарилалкил, дициклоалкилкарбоксиамидоалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкенил, нитроарилалкенил, гетероциклилалкенил, гетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилтио, алкокси- или галогенили алкилсульфиниларилалкил, гетероциклилацил, и другие карбаматы, а также алканоил, галогеналканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галогенароил, нитроароил и другие амиды, и кроме того, алкил, алкенил, алкилсилилалкоксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклил, алкоксиарилалкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидроксиарилалкил, и многие другие группы. Такие группы могут быть необязательно замещены определенными выше группами в К1.
Примеры таких защитных групп представлены в нижеследующих таблицах.
Защита для группы ОН
Простые эфиры Сокращение
Метил
Метоксиметил МОМ
Бензилоксиметил ВОМ
Метоксиэтоксиметил МЕМ
2-(триметилсилил)этоксиметил 8ЕМ
Метилтиометил МТМ
Фенилтиометил РТМ
Азидометил
Цианометил
2,2-дихлор-1,1-дифторэтил 2-хлорэтил 2-бромэтил
- 10 006206
Тетрагидропиранил
1-этоксиэтил
Фенацил
4-бромфенацил
Циклопропилметил
Аллил
Пропаргил
Изопропил
Циклогексил
Трет-бутил
Бензил
2.6- Диметилбензил
4-Метоксибензил о-Нитробензил
2.6- Дихлорбензил
3,4-Дихлорбензил
4-(диметиламино)карбонилбензил
4-Метилсульфинилбензил
9-Антрилметил
4-Пиколил
Гептафтор-п-толил
Тетрафтор-4-пиридил
Триметилсилил трет-Бутилдиметилсилил трет-Бутилдифенилсилил
Триизопропилсилил
ТНР
ЕЕ
МРМ или РМВ
Мк1Ь
ТМ8 ΤΒΌΜ8 ΤΒΌΡ8
ΤΊΡ8
Сложные эфиры
Арилформиат
Арилацетат Ариллевулинат Арилпивалоат Арилбензоат
Арил-9-фторкарбоксилат
Арилметилкарбонат
1-адамантилкарбонат трет-Бутилкарбонат 4-Метилсульфинилбензилкарбонат 2,4-Диметилпент-3-илкарбонат Арил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат Арилвинилкарбонат
Арилбензилкарбонат
Арилкарбамат
Диметилфосфинил
Диметилфосфинотиоил
Дифенилфосфинотиоил
Арилметансульфонат
Арилтолуолсульфонат
Арил-2-формилбензолсульфонат
Защита для группы -ΝΗ2
АгОРу
ВОС-ОАг Мкх-Оаг Иос-Оаг
Итр-ОАг Мр!-ОАг Ир!-Оаг
Карбаматы
Метил
Этил
9-Флуоренилметил
9-(2-Сульфо)флуоренилметил
9-(2,7-Дибром)флуоренилметил
17-Тетрабензо[а,с,д,1]флуоренилметил
2-Хлор-3-инденилметил
Бенз |Г| инден-3 -илметил
2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10Тетрагидротиоксантил)] метил
2,2,2-Трихлорэтил
Сокращение
Етос
ТЬГтос
СБтос
В1тос ΌΒΌ-Ттос
Тгос
- 11 006206
2-Триметилсилилэтил
2-Фенилэтил
1- (1 -адамантил)-1 -метилэтил
2- Хлорэтил
1.1- Диметил-2-хлорэтил
1.1- Диметил-2-бромэтил
1.1- Диметил-2,2-дибромэтил
1.1- Диметил-2,2,2-трихлорэтил
1-Метил-1 -(4-бифенил)этил
1- (3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-1-метилэтил
2- (2'-и 4'-пиридил)этил
2.2- бис(4'-нитрофенил)этил
Ы-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил
2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил
2- (Х,Ы-дициклогексилкарбоксамидо)этил трет-Бутил
1- Адамантил
2- Адамантил
Винил
Аллил
1-Изопропилаллил
Циннамил
4-Нитроциннамил
3- (3'-Пиридил)проп-2-енил
8- Хинолил
Ν-Гидроксипиперидинил
Алкилдитио
Бензил п-Метоксибензил п-Нитробензил п-Бромбензил п-Хлорбензил 2,4-Дихлорбензил
4- Метилсульфинилбензил
9- Антрилметил Дифенилметил
Фенотиазинил-(10)-карбонил
Ν'-п-Толуолсульфониламинокарбонил
Ν'-Фениламинотиокарбонил
Амиды
Формамид
Ацетамид
Хлорацетамид
Трифторацетамид
Фенилацетамид
3-Фенилпропанамид
Пент-4-енамид
Пиколинамид
3- Пиридилкарбоксамид
Бензамид п-Фенилбензамид
Ν-Фталимид
Ν-Тетрахлорфталимид
4- Нитро -Ν- ф (талимид
Ν-Дитиасукцинимид
Ν-2,3-Дифенилмалеимид №2,5-Диметилпиррол №2,5-бис(триизопропилсилоксил)пиррол
Ν-1,1,4,4-тетраметилдисилиазациклопентантовый аддукт
Теос ьг Аброс
ΌΒ-ΐ-ВОС
ТСВОС
Врос ΐ-Виттеос
Руос
Впреос
Хр88Реос
ВОС
1- Абос
2- Абос
Уос
А1ос или А11ос
1раос
Сос
Кос
Ра1ос
СЬх или Ζ
Мо/
ΡΝΖ
Μδζ
ТЕА
ТСР
Όΐδ
В1Р8ОР
8ТАВА8Е
- 12 006206
1,1,3,3-тетраметил-1,3-дисилаизоиндолин ΒδΒ
Специальные защитные группы -ΝΗ
Ν-Метиламин
Ν-трет-бутиламин Ν-аллиламин №[2-Триметилсилил)этокси]метиламин БЕМ
Ν-3-Ацетоксипропиламин Ν-цианометиламин
N-(1 -Изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин №2,4-Диметоксибензиламин ЭтЬ
2-Азанорборнены Ν-2,4-динитро фениламин Ν-Бензиламин Βη
Ν-4-Метоксибензиламин МРМ №2,4-Диметоксибензиламин ЭМРМ
Ν-2-Гидроксибензиламин НЬп №(Дифенилметил)амино ЭРМ №бис(4-метоксифенил)метиламин
Ν-5-Дибензосубериламин ΌΒ8
Ν-Трифенилметиламин Тг №[(4-Метоксифенил)дифенилметил]амино ММТг
Ν-9-Фенилфлурениламин Р£
Ν-Ферроценилметиламин Ест
Ν'-Оксид Ν-2-пиколиламина
Ν-1,1-Диметилтиометиленамин
Ν-Бензилиденамин
Ν-п-Метоксибензилиденамин
Ν-Дифенилметиленамин №(5,5-диметил-3 -оксо-1 -циклогексенил)амин Ν-Нитроамин
Ν-Нитрозоамин
Дифенилфосфинамид Эрр
Диметилтиофосфинамид Мр1
Дифенилтиофосфинамид Рр!
Дибензилфосфорамидат
2- Нитробензолсульфенамид Νρ§ №1-(2,2,2-трифтор-1,1 -дифенил)этилсульфенамид ТЭЕ
3- Нитро-2-пиридинсульфенамид Νρνδ п-Толуолсульфонамид Т§
Бензолсульфонамид
Предпочтительный класс соединений настоящего изобретения включает соединения формулы (ХУПЬ), которые отвечают одному или нескольким, предпочтительно всем нижеследующим условиям: аминогруппа в группе формулы (У1а) превращена в производную группу;
гидроксигруппа в группе формулы (У1Ь) превращена в производную группу;
Я5 представляет ОЯ£;
Я7 и Я8 вместе образуют группу -О-СН2-О-;
Я14а и Я14Ь, оба, представляют -Н;
Я15 представляет Н; и/или
Я21 представляет -ОН или -ΟΝ.
Специфические эктейнасцидиновые продукты настоящего изобретения включают соединения формулы (XVIII)
где Я1 и Я4 образуют группу формулы (У1а и У1Ь)
- 13 006206
В21 представляет -Н, -ОН или -ΟΝ, более предпочтительно -ОН или -ΟΝ;
и его ацильные производные, точнее 5-ацильные производные, в том числе, 5-ацетильное производное, и в которых группа -ΝΗ2 в структуре формулы (У1а) и группа -ОН в структуре формулы (У1Ь) необязательно превращены в их производные.
Соединения настоящего изобретения, особенно с одной из двух групп Х1, могут быть получены синтезом из промежуточного соединения (47), описанного в патенте США № 5721362, или из аналогичного соединения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ, который включает превращение аминогруппы 1,4-мостика, в соответствии со следующей схемой реакции:
где Х1 является таким, как определено выше, а другие группы заместителей в данной молекуле могут быть защищены или превращены в их производные по желанию или соответствующим образом.
Соединения настоящего изобретения, особенно с группами Х2, представляющими -ОХ2, могут быть получены из промежуточного соединения (15), описанного в патенте США № 5721362, или из аналогичного соединения. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ, который включает превращение 1,4-мостиковой оксогруппы в ее производное в соответствии со следующей схемой реакции:
где Х1 представляет группу, как указано выше, а другие группы заместителей в данной молекуле могут быть защищены или преобразованы в свои производные по желанию или соответствующим образом. Данная реакция может протекать с образованием заместителя -ОХ1, в котором Х1 представляет водород, а затем с превращением в соединение, в котором X! представляет другую группу.
Очевидно, что соединения настоящего изобретения можно также получить путем модификации стадий синтеза, используемых в патенте США №5721362. Поэтому, например, различные реакционные группы могут быть введены по функциональным положениям, например, по положениям 5- или 18-.
В настоящем изобретении разработан более общий способ получения соединений настоящего изобретения, и он был впервые раскрыт в АО 00/69862, включенной в данное описание во всей своей полноте путем ссылки и на основании которой испрашивается приоритет.
Типичный процесс в указанной АО-заявке затрагивает способ получения соединения с конденсированной кольцевой структурой формулы (XIV)
который включает одну или несколько реакций, исходя из 21-цианосоединения формулы (XVI)
- 14 006206
где Я1 представляет амидометиленовую группу или ацилоксиметиленовую группу;
Я5 и Я8 независимо выбраны из -Н, -ОН или ОСОСН2ОН, или же Я5 и Я8 оба представляют кетогруппу, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо;
Я14а и Я14Ь оба представляют -Н или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или ОСН2СН3, или же Я14а и Я14Ь вместе образуют кетогруппу; а
18 15 18
Я и Я независимо выбраны из -Н или -ОН, или же Я и Я оба представляют кетогруппу, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо.
В частности, такой способ может обеспечить способ получения исходных веществ для реакций Схем I и II, наряду с родственными соединениями.
Противоопухолевая активность данных соединений охватывает лейкозы, рак легкого, рак толстой кишки, рак почек, рак предстательной железы, рак яичника, рак молочной железы, саркомы и меланомы.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет фармацевтические композиции, пригодные в качестве противоопухолевых агентов, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения настоящего изобретения, а также способы их получения.
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции соответствующего состава для перорального, местного или парентерального введения.
Введение соединений или композиций настоящего изобретения можно осуществить любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, пероральным способом, внутрибрюшинным или внутривенным способом.
Во избежание сомнения, стереохимия, представленная в данном патентном описании, основывается на корректной стереохимии природных продуктов. По мере обнаружения ошибок в указанной стереохимии необходимо осуществлять соответствующие исправления в формулах, приведенных в данном описании. Кроме того, по мере модификации синтезов настоящее изобретение распространяется и на сте реоизомеры.
Подробное описание предпочтительных способов
Соединения настоящего изобретения могут быть получены путем синтеза из промежуточных соединений 47 и 15, описанных в патенте США №5721362, соединения 36, описанного в АО 00/69862, и из вторичных продуктов (пронумерованных как 23 и 24), полученных на некоторых стадиях снятия защиты из соединения 33 из АО 00/69862 с использованием А1С13.
Соединение (1) соответствует синтезированному промежуточному соединению 47, описанному в патенте США №5721362. Соединения 27 и 28, включенные в табл. 4, описаны как 35 и 34 в АО 00/69862.
Некоторые из предпочтительных способов получения соединения формулы I описаны в следующих реакционных схемах с примерами обычных групп заместителей. Указанные обычные заместители не ограничиваются настоящим изобретением, и следует иметь в виду, что данный способ представляет более общий случай, без особого учета тождества, указанного в буквенном коде.
- 15 006206
Многочисленные активные противоопухолевые соединения были получены из данных соединений и очевидно, что гораздо больше соединений может быть получено в соответствии с отличительными особенностями настоящего описания.
Схема I
2а-п
I-
I: р-ГэС-СшпСОЫНφΡωΝк:БиотинССЖНI: НОзССНгСНгСОМНшДСНз)^η:ΒηΝΗо: РгМНЮ а: ΑεΝΗЬ:ГзССОИНсСНзССНгЬСОЯНά: (СНз)2СНСН2СОЧН· е: СНз(СН2)»СОИНГ: СНз(СН2)нСОМН6:ΒζΝΗЬ; ΟίηηΟΟΝΗ-
- 16 006206
Схема II
К-К’, К, К, «ί»
Я: ρ: ΝΗϊ-νβΙϋΟΝΗФ Ас-ЛГ-Уа1СОйНг СтпСО-У-Уа1СОЙН·: ЙН2-А1а-Уа1СОЙН<: Ас-МАк-У^СОЙНи: С1ппСО-У-А1а-Уа1СОйНν: ЙН2-А?аСОйНчг: Ас^-А1аСОйНх: С1ппСО-У-А1аСОЙНу: Гт5СН2СН(ЙНАЛос)СОЙНζ: Кт8СН2СН(ЙН2)СОйН7: Вос-У-Уа1СОЙН8: Вос-А-А1аСОЙН9: Вос-^А1а-Уа)СОМН
- 17 006206
19,21а, 21с, Ле-ί, 21Ь, 21П, 22а*
В*: а: АсЬ: Р3ССОс:СН3(СН2)2СОе: СНз(СН2)бСОί: СНз(СНа)мСа
Сшп:
СИ'
1«, «·, Πι-с, 17е-Г, 17Ь, 17И, 1«а* к: СшпСОII: Мс8О215:Н1б:Н19. НСХЕМА1У
Типы реакций следующие:
Способы А, В, С, Е и М включают разные способы ацилирования с помощью хлорангидридов кислот, ангидридов, кислот или сульфонилхлоридов, для получения амидных или сложноэфирных связей.
Способы Ό и Н включают реакции восстановительного алкилирования между альдегидом и 1 или между амином и 5, которые дают 2т или 3о.
Способ Е трансформирует соединение 1 в 2п реакцией с ВпВг и С§2СО3.
Способ С включает снятие защитных метоксиметильной группы (МОМ) или МОМ/третбутилоксикарбонильных групп или МОМ/аллилоксикарбонильных групп с использованием триметилхлорсилана (ТМ8С1) и иодида натрия.
Способы I (Α§ΝΟ3) и 1 (СиВг) преобразуют ΟΝ в ОН в положении С-21.
Способ К включает гидролиз карбаматной связи с использованием водной трифторуксусной кислоты.
Способ Ь преобразует карбонильную группу в спирт путем восстановления с помощью ЫаСЫВН3 в присутствии уксусной кислоты. С помощью данной реакции образуется новый хиральный центр. Принимая во внимание стерические эффекты и спектроскопические данные, очевидно, что основное соединение 11 имеет по данному центру ^-конфигурацию, а вторичный продукт 12* имеет 8-конфигурацию.
На этом основании 13, 15, 17, 19, 21 должны иметь ^-конфигурацию, а 14*, 18* и 22* должны иметь 8конфигурацию. Такая интерпретация, осуществленная на основе имеющихся спектральных данных и, по
- 18 006206 существу, в отсутствие специальных исследований, которые бы подтверждали данную интерпретацию, должна рассматриваться исключительно в качестве предварительной.
Модифицированные способы могут использоваться для получения других соединений настоящего изобретения. В частности, исходное вещество и/или реагенты и реакции могут меняться в соответствии с другими сочетаниями групп заместителей.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение касается применения в полусинтетическом синтезе известного соединения, сафрацина В, также называемого как хинонамин.
Вообще, настоящее изобретение относится к полусинтетическому способу получения промежуточных соединений, производных и родственных эктейнасцидину структур или иных тетрагидроизохинолинфенольных соединений, исходя из природных бис(тетрагидроизохинолиновых) алкалоидов.
Соответствующие предпочтительные исходные вещества для полусинтетического способа включают виды сафрамициновых и сафрациновых антибиотиков, доступных из различных культуральных сред, а также виды рейнерамициновых и ксестомициновых соединений, доступных из морских губок.
Общая формула (XV) исходных соединений имеет следующий вид:
где К1 представляет амидометиленовую группу, такую как -СН2-КН-СО-СК25аК25ЬК25с, где К25а и К256 образуют кетогруппу или один из них представляет -ОН, -ΝΗ2 или -ОСОСН3, а другой представляет -СН2СОСН3, -Н, -ОН или -ОСОСН3, при условии, что когда К25а представляет -ОН или -ΝΗ2, то К256 не является -ОН, а К25с представляет -Н, -СН3 или -СН2СН3, или же К1 представляет ацилоксиметиленовую группу, такую как -СН2-О-СО-К, где К представляет -С(СН3)=СН-СН3 или -СН3;
К5 и К8 независимо выбраны из -Н, -ОН или -ОСОСН2ОН, или же К5 и К8, оба, представляют кетогруппу, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо;
К14а и К146, оба, представляют -Н или один из них представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3, или К14а и К146 вместе образуют кетогруппу;
1518 1518
К и К независимо выбраны из -Н или -ОН, или же К и К , оба, представляют кетогруппу, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо; и
К21 представляет -ОН или СК
Более общая формула для данного класса соединений представлена ниже
в которой группы заместителей, обозначенные К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, каждая, независимо, выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН3, СК, =О, СН3; в которой X представляют различные амидные или сложноэфирные функциональности, содержащиеся в указанных природных продуктах; в которой каждый пунктирный цикл соответствует одной, двум или трем необязательным двойным связям.
Так, в соответствии с настоящим изобретением, к настоящему времени предлагаются полусинтетические способы получения новых и уже известных соединений. Полусинтетические способы получения настоящего изобретения, каждый, включает ряд стадий превращения для получения требуемого продукта. Каждая стадия, сама по себе, представляет способ настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается способами, которые рассматриваются в данном описании в качестве примеров, но возможны и альтернативные способы, например изменение по обстоятельствам порядка стадий превращения.
В частности, настоящее изобретение предлагает 21-циано исходное вещество общей формулы (XVI)
- 19 006206
где К1, В5, В8, В14а, В14Ь, В15 и В18 являются такими, как определено выше.
Другие соединения формулы (XVI) с разными заместителями по положению 21 могут также представлять возможные исходные вещества. Вообще, им может стать любое производное, способное образовываться в результате нуклеофильного замещения 21-гидроксигруппы соединений формулы (XV), в которой В21 представляет гидроксигруппу. Примеры соответствующих 21-заместителей включают, но не ограничиваются ими меркаптогруппу;
алкилтиогруппу (алкилгруппа, имеющая от 1 до 6 углеродных атомов);
арилтиогруппу (арилгруппа, имеющая от 6 до 10 углеродных атомов и являющаяся незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными, например, из алкилгруппы, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, атомов галогена, меркаптогрупп и нитрогрупп);
аминогруппу;
моно- или диалкиламино (каждая или обе алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов);
моно- или диариламиногруппу (каждая или обе арильные группы являются такими, как определено выше в отношении арилтиогрупп);
α-карбонилалкильную группу формулы -С(Ва) (Вь)-С(=0)Вс, где Ва и Вь выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 20 углеродных атомов, арильных групп (как определено выше в отношении арилтиогрупп) и аралкильных групп (в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атома, замещена арильной группой, определенной выше в отношении арилтиогрупп), при условии, что один из Ва и Вь представляет атом водорода;
Вс выбран из атома водорода, алкильной группы, имеющей от 1 до 20 углеродных атомов, арильных групп (как определено выше в отношении арилтиогрупп), аралкильной группы (в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 4 углеродных атома замещена арильной группой, определенной выше в отношении арилтиогрупп), алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппы или моноили диалкиламиногруппы, как они определены выше.
Таким образом, в более общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам, в которых на первой стадии образуется 21-производное с использованием нуклеофильного реагента. Такие соединения называются как 21-№1с-соединения. Предпочтительные исходные вещества 21-М.1с-соединения обладают структурой формулы (XIV)
где по меньшей мере одно кольцо А или Е является хинольным.
Таким образом, кроме использования 21-цианосоединений, предусматриваются также способы с использованием других нуклеофилсодержащих соединений, которые образуют аналогичные соединения формулы (XVI), в которой положение 21 защищено другой нуклеофильной группой, 21-М.1с-группой. Например, 21-М.1с-соединение формулы (XVI) с алкиламинозаместителем по положению 21 можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XV), в которой В21 представляет гидроксигруппу, с соответствующим алкиламином. 21-М.1с-соединение формулы (XVI) с алкилтиозаместителем по положению 21 можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (XV), в которой В21 представляет гидроксигруппу, с соответствующим алкантиолом. Альтернативно, 21-Νικ-соединение формулы (XVI) с α-карбонилалкильным заместителем по положению 21 можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XV), в которой В21 представляет гидроксигруппу, с соответствующим карбонильным соединением, как правило, в присутствии основания. Для других 21-М.1с-соединений доступны другие способы.
Наличие 21-цианогруппы необходимо для некоторых конечных продуктов, а именно, эктейнасцидина 770 и фталасцидина, в то время как для других конечных продуктов она действует в качестве за- 20 006206 щитной группы, которую можно легко преобразовать в другой заместитель, такой как 21гидроксигруппа. Использование 21-цианосоединения в качестве исходного вещества эффективно стабилизирует данную молекулу во время последующих стадий синтеза, пока эту группу не удалят (необязательно). Другие 21-М.1С-соединения могут обладать этим же и другими преимуществами.
Предпочтительные исходные вещества включают соединения формулы (XV) или (XVI), где К14а и К.141’, оба, являются водородом. Предпочтительные исходные вещества включают также соединения формулы (XV) или (XVI), где К15 представляет водород. Кроме того, предпочтительные исходные вещества включают соединения формулы (XV) или (XVI), в которой кольцо Е представляет фенольное кольцо. Предпочтительные исходные вещества дополнительно включают соединения формулы (XV) или (XVI), в которой по меньшей мере один, но лучше по меньшей мере два или три из К , К8, К15 и К18 не являются водородом.
Примеры соответствующих исходных веществ для настоящего изобретения включают сафрамицин А, сафрамицин В, сафрамицин С, сафрамицин 6, сафрамицин Н, сафрамицин 8, сафрамицин Υ3, сафрамицин Υάι, сафрамицин Лб1, сафрамицин Υά2, сафрамицин АН2, сафрамицин АН2Ас, сафрамицин АН1, сафрамицин АН1Ас, сафрамицин АК3, рениерамицин А, рениерамицин В, рениерамицин С, рениерамицин И, рениерамицин Е, рениерамицин Е, ксестомицин, сафрамицин И, сафрамицин Е, сафрамицин Мх1, сафрамицин Мх-2, сафрацин А, сафрацин В и сафрамицин К. Предпочтительные исходные вещества имеют цианогруппу в положении 21, для группы К21.
В особенно предпочтительном аспекте настоящее изобретение включает полусинтетический способ, в котором стадии преобразования применяются к сафрацину В
Сафрацин В представлен системой колец, весьма родственной эктейнасцидинам. Данное соединение имеет такую же структуру из пяти колец и такое же замещение в правостороннем ароматическом кольце, кольце Е.
Более предпочтительные исходные вещества настоящего изобретения имеют 21-цианогруппу. В настоящее время наиболее предпочтительное соединение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы 2. Данное соединение получают непосредственно из сафрацина В и его рассматривают в качестве ключевого промежуточного соединения в данном полусинтетическом способе.
Цианосафрацин В получают ферментацией продуцирующего сафрацин В штамма Ркеиботопак Диогексепк, а полученную культуральную среду обрабатывают с использованием ионов цианида. Предпочтительным штаммом Ркеиботопак Диогексепк является штамм А2-2, ЕЕКМ ВР-14, который используется в способе ЕР-А-0552 99. Подходящим источником ионов цианида является цианид калия. При обычной обработке культуральную среду фильтруют и добавляют избыток ионов цианида. После соответствующего периода встряхивания, например, в течение 1 ч, значение рН доводят до щелочного, например рН 9,5, и экстрагирование органическими растворителями дает неочищенный экстракт, который можно в дальнейшем очистить с получением цианосафрацина В.
- 21 006206
В целом, превращение исходного 21-цианосоединения в продукт настоящего изобретения включает
a) преобразование, при необходимости, хиноновой системы кольца Е в фенольную систему;
b) преобразование, при необходимости, хиноновой системы кольца А в фенольную систему;
c) преобразование фенольной системы кольца А в метилендиоксифенольное кольцо;
б) образование мостиковой спироциклической системы формулы (IV), (VI) или (VII) по положению 1 и положению 4 в кольце В; и
е) соответствующую дериватизацию (получение производных), такую как ацилирование.
Стадия (а) преобразования, при необходимости, хиноновой системы кольца Е в фенольную систему может осуществляться с помощью процедур традиционного восстановления. Подходящей системой реагентов является водород с катализатором палладий на углероде, хотя можно использовать и другие вос становительные системы.
Стадия (Ь) преобразования, при необходимости, хиноновой системы кольца А в фенольную систему аналогична стадии (а) и более подробного объяснения не требует.
Стадию (с) преобразования фенольной системы кольца А в метилендиоксифенольное кольцо можно осуществить несколькими способами, в частности, вместе со стадией (Ь). Например, хиноновое кольцо А можно деметилировать по метоксизаместителю в положении 7 и восстановить до дигидрохинона, а кольцо замкнуть с помощью соответствующего электрофильного реагента, такого как СН2Вг2, ВгСН2С1 или аналогичный бивалентный реагент, непосредственно дающий метилендиоксициклическую систему, или с помощью бивалентного реагента, такого как тиокарбонилдиимидазол, который дает замещенную метилендиоксициклическую систему, которую можно преобразовать в требуемое кольцо.
Стадия (б) обычно осуществляется путем соответствующего замещения по положению 1 с помощью мостикового реагента, который может содействовать образованию требуемого мостика, формируя эксэндохиноновый метид по положению 4 и давая возможность данному метиду взаимодействовать с 1заместителем для создания мостиковой структуры. Предпочтительные мостиковые реагенты имеют формулу (XIX)
где Ей обозначает защищенную функциональную группу, такую как группа -ΝΗΡιό!4ει или Орго!, Рго!3 представляет защитную группу, а пунктиром показана необязательная двойная связь.
Соответственно, данное метидное соединение образуется путем первого введения гидроксигруппы по положению 10 в месте соединения колец А и В, что дает неполную структуру формулы (XX)
или более предпочтительно неполную структуру формулы (XXI)
где группа В выбрана для требуемой группы формулы (IV), (V), (VI) или (VII). Что касается первых двух таких групп, группа В обычно принимает вид -СНЕи-СН2-8рго!3. Защитные группы впоследствии можно удалить и модифицировать соответствующим образом, что дает требуемое соединение.
Типичная методика для стадии (б) раскрыта в патенте США № 5721362, включенного путем ссылки. Конкретная ссылка сделана на раздел в столбце 8, стадия (1), и пример 33 данного патента США, а также соответствующие разделы.
Дериватизация (получение производного) на стадии (е) может включать ацилирование, например, в случае группы Ва-СО-, а также преобразование группы 12-ΝΟΗ3 в 12-ΝΗ или 12-ΝΟΗ;ΟΗ3. Такое преобразование можно осуществить перед или после других стадий с использованием доступных способов.
В качестве иллюстрации, можно трансформировать в промежуточное соединение 25
- 22 006206
и, исходя из данного производного, представляется возможным ввести ряд цистеиновых производных, которые можно трансформировать в соединения настоящего изобретения. Предпочтительные цистеиновые производные иллюстрируются следующими двумя соединениями
Один способ настоящего изобретения трансформирует цианосафрацин В в промежуточное соединение Ιηΐ-25 при помощи последовательных реакций, которые включают, главным образом, (1) удаление метоксигруппы, находящейся в кольце А, (2) восстановление кольца А и образование метилендиоксигруппы в одну стадию (в одном сосуде), (3) гидролиз амидной функции, находящейся у углерода 1, (4) трансформацию полученной аминогруппы в гидроксильную группу, см. схему V.
Схема V
- 23 006206
Данный способ исключает защиту и снятие защиты (блокирование и деблокирование) первичной спиртовой функции в положении 1 в кольце В соединения [п(-25 с прямым использованием цистеинового остатка Ш-29 для образования промежуточного соединения Ш-27.
Цистеиновое производное Ш-29 защищают по аминогруппе β,β,β-трихлорэтоксикарбонильной защитной группой для того, чтобы иметь возможность сочетания с присутствующими аллил- и МОМгруппами. Промежуточное соединение Ш-27 окисляется и циклизуется напрямую. Данные обстоятельства, наряду с разными приемами снятия защиты на последних стадиях синтеза, делают данный способ новым и более приемлемым для промышленного применения, чем указанный способ патента США № 5721362.
Преобразование 2-цианосоединения в промежуточное соединение Ш-25 обычно включает следующие стадии (см. схему V):
образование защищенного соединения формулы Ш-14 путем взаимодействия Ш-2 с третбутоксикарбонильным ангидридом;
преобразование Γηΐ-14 в двузащищенное соединение формулы Ш-15 путем взаимодействия с бромметилметиловым простым эфиром и диизопропилэтиламином в ацетонитриле;
избирательное удаление метоксигруппы из хиноновой системы Ш;-15 с получением соединения формулы Ш-16 путем взаимодействия с метанольным раствором гидроксида натрия;
трансформирование Ш-16 в метилендиоксисоединение формулы Ш-18 с использованием следующей предпочтительной последовательности операций: (1) восстанавливление хиноновой группы соединения Ш-16 с помощью 10% Рй/С в атмосфере водорода; (2) преобразование полученного гидрохинонового промежуточного соединения в метилендиоксисоединение формулы Ш-17 взаимодействием с бромхлорметаном и карбонатом цезия в атмосфере водорода; (3) трансформирование Ш-17 в соединение формулы Ш-18 в результате защиты свободной гидроксильной группы как ОСН2В-группа; данную реакцию осуществляют с ВгСН2В и карбоната цезия, где В может быть арилом, СН=СН2, ОВ1 и т.п.;
удаление трет-бутоксикарбонильной и метоксиметильной защитных групп из Ш-18 с получением соединения формулы Ш-19 в результате взаимодействия с раствором НС1 в диоксане; данную реакцию осуществляют также путем смешивания Ш-18 с раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане;
образование соединения тиомочевины формулы Ш-20 путем взаимодействия Ш-19 с фенилизотиоцианатом;
преобразование соединения формулы Ш-20 в аминосоединение формулы Ш-21 путем взаимодействия с раствором хлористого водорода в диоксане;
трансформирование соединения формулы Ш-21 в Ν-Тгос-производное Ш-22 путем взаимодействия с трихлорэтилхлорформиатом и пиридином;
образование защищенного гидроксисоединения формулы Ш-23 путем взаимодействия Ш-22 с бромметилметиловым эфиром и диизопропилэтиленамином;
трансформирование соединения формулы Ш-23 в Ν-Н-производное Ш-24 путем взаимодействия с уксусной кислотой и цинком;
преобразование соединения формулы Ш-24 в гидроксисоединение формулы Ш-25 реакцией с нитритом натрия в уксусной кислоте. Альтернативно, можно использовать тетраоксид азота в смеси уксусная кислота-ацетонитрил с последующей обработкой гидроксидом натрия. Можно также использовать нитрит натрия в смеси уксусный ангидрид-уксусная кислота, с последующей обработкой гидроксидом натрия.
Затем процесс превращения промежуточного соединения Ш-25 в конечные промежуточные соединения Ш-35 или Ш-36 настоящего изобретения может протекать, как показано на схеме VI
- 24 006206
Схема VI
трансформирование соединения формулы 1п1-24 в производное 1п1-30 путем защиты первичной гидроксильной функции с помощью (8)-И-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-8-(9Н-флуорен-9илметил)цистеина 1п1-29;
преобразование защищенного соединения формулы 1п1-30 в фенольное производное 1п1-31 путем расщепления аллилгруппы с помощью трибутилоловогидрида и дихлорпалладий-бис(трифенилфосфина);
трансформирование фенольного соединения формулы ΙπΙ-31 в соединение формулы 1п1-32 путем окисления с помощью бензолселенинового ангидрида при низкой температуре;
трансформирование гидроксисоединения формулы 1п1-32 в лактон 1п1-33 с помощью следующей последовательности операций: (1) взаимодействие соединения формулы 1п1-32 с 2 экв. ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и 5 экв. ДМСО, (2) последующее взаимодействие с 8 экв. диизопропилэтиламина, (3) последующее взаимодействие с 4 экв. трет-бутилового спирта, (4) последующее взаимодействие с 7 экв. 2-трет-бутил-1,1, 3, 3,тетраметилгуанидина, (5) последующее взаимодействие с 10 экв. уксусного ангидрида;
трансформирование лактонового соединения 1п1-33 в гидроксильное соединение 1п1-34 путем удаления защитной группы МОМ с помощью ТМ81;
отщепление Ν-трихлорэтоксикарбонильной группы соединения формулы 1п1-34 для получения соединения 1п1-35 путем взаимодействия с Ζη/АсОΗ;
трансформирование аминосоединения 1п1-35 в соответствующий α-кетолактон 1п1-36 путем взаимодействия с Ν-метилпиридинийкарбоксальдегидхлоридом, с последующим взаимодействием с ΌΒυ.
Преобразование промежуточного соединения 1п1-25 в ЕТ-743 с использованием цистеинового производного 1п1-37 можно осуществить аналогичным способом и с помощью тех же реагентов, что и с цистеиновым производным 1п1-29, исключая трансформации (I) и (д). Последовательность реакций иллюстрируется в следующей схеме VII
- 25 006206
Схема VII
Следует сразу иметь в виду, что данные способы синтеза можно легко модифицировать, в частности, путем соответствующего изменения исходного вещества и реагентов, для того, чтобы получить соединения настоящего изобретения с разными конденсированными кольцевыми системами или с разными заместителями.
Новые активные соединения
Изобретателями установлено, что соединения настоящего изобретения обладают активностью при лечении рака, такого как лейкозы, рак легких, рак толстой кишки, рак почек и меланомы.
В соответствии с этим, настоящее изобретение предлагает способ лечения млекопитающего, в частности, человека, пораженного раком, который включает введение такому пораженному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения настоящего изобретения, а также к способам их получения.
Примеры фармацевтических композиций включают твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) составы, в зависимости от соответствующей композиции и композиции для перорального, местного или парентерального введения, и они могут содержать чисто данное соединение или в сочетании с каким-либо носителем или другими фармакологически активными соединениями. Данные композиции нуждаются в стерилизации при парентеральном вве дении.
Введение соединений или композиций настоящего изобретения может осуществляться любым подходящим способом, в виде, например, внутривенной инфузии (вливания), пероральных препаратов, внутрибрюшинного или внутривенного введения. Предпочтительно используют время инфузии до 24 ч, более предпочтительно 2-12 ч, и наиболее предпочтительно 2-6 ч. Короткое инфузионное время, которое позволяет осуществлять лечение без ночевки в больнице, представляется особенно желательным. При необходимости, однако, инфузию можно осуществлять 12-24 ч или даже более длительно. Инфузию можно осуществлять с соответствующими интервалами, скажем, 2-4 недели. Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, могут доставляться с помощью липосом или инкапсулированием наносфер для замедленного высвобождения композиций или с помощью других стандартных средств доставки.
Корректировка дозы соединений должна меняться в соответствии с конкретной композицией, способом применения и конкретным местом действия, пациентом и опухолью, подвергающихся лечению. Должны быть приняты во внимание и другие факторы, вроде возраста, веса тела, пола, питания, времени введения, скорости экскреции, состояния данного пациента, сочетания лекарственных средств, чувствительности к лекарственным средствам и тяжести заболевания. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в рамках предельно допустимой дозы.
Соединения и композиции настоящего изобретения могут использоваться вместе с другими лекарственными средствами, что обеспечивает комбинированную терапию. Эти другие лекарственные средства могут входить в состав той же композиции или представлять собой отдельную композицию для вве- 26 006206 дения в то же самое время или в иное время. Природа этого другого лекарственного средства особенно не ограничена, а подходящие кандидаты включают
a) лекарственные средства с антимитотическим действием, таким как таксановые лекарственные средства (например, таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин), особенно те из них, мишенью которых являются элементы цитоскелета, в том числе, модуляторы микротрубочек;
b) лекарственные антиметаболиты, такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, пуриновые аналоги, такие как пентостатин, метотрексат;
c) алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты (например, циклофосфамид или ифосфамид);
б) лекарственные средства, которые действуют на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;
е) лекарственные средства, которые действуют на топоизомеразы, такие как этопозид;
ί) гормоны и гормональные агонисты или антагонисты, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, леупрорелин, госерелин, ципротрон или октреотид;
д) лекарственные средства, которые действуют на сигнальную трансдукцию в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;
11) алкилирующие лекарственные средства, такие как лекарственные средства на основе платины (цисплатин, карбонплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;
ί) лекарственные средства потенциально действующие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы матричных металлопротеиназ;
_)) генную терапию и антисмысловые агенты;
k) терапевтические агенты на основе антител;
l) другие биологически активные соединения морского происхождения, а именно дидемнины, такие как аплидин;
т) стероидные аналоги, в частности дексаметазон;
η) противовоспалительные лекарственные средства, в частности дексаметазон; и
о) противорвотные средства, в частности дексаметазон. Кроме того, настоящее изобретение распространяется на соединения настоящего изобретения для их применения в способе лечения, а также для применения данных соединений для получения композиций для лечения рака.
Цитотоксическая активность
Клеточные культуры. Клетки поддерживают в логарифмической фазе роста в минимальной основной среде Игла, уравновешенной солями по Эрлу, с 2,0 мМ Ь-глутамина, с заменимыми аминокислотами, в отсутствие бикарбоната натрия (ЕМЕМ/пеаа); с добавлением 10% сыворотки плода теленка (ЕС8), 10-2 М бикарбоната натрия и 0,1 г/л пенициллина С + сульфат стрептомицина.
Применяют простую методику определения и сравнения противоопухолевой активности данных соединений с использованием адаптированной формы способа, описанного у Вегдегоп и соавт. (1984). Используемая линия опухолевых клеток представляет собой Р-388 (суспензионная культура лимфоидной опухоли мыши ΌΒΆ/2), А-549 (монослойная культура карциномы легких человека), НТ-29 (монослойная культура карциномы толстой кишки человека) и МЕЬ-28 (монослойная культура меланомы человека).
Клетки Р-388 высевают в 16 мм лунки с плотностью 1х104 клеток на лунку в 1 мл аликвотах МЕМ 5ЕС8, содержащей указанную концентрацию лекарственного средства. Отдельные культуры без лекарственного средства высевают для контрольного выращивания, чтобы убедиться в том, что клетки остаются в экспоненциальной фазе роста. Все определения осуществляют в двойном повторе. Через три дня инкубации при 37°С, 10% СО2 в атмосфере 98% влажности определяют примерную величину 1С50 путем сравнения роста в лунках с лекарственным средством и в контрольных лунках.
А-549, НТ-29 и МЕЬ-28 высевают в 16 мм лунки с плотностью 2х104 клеток на лунку в 1 мл аликвотах МЕМ 10ЕС8, содержащей указанную концентрацию лекарственного средства. Отдельные культуры без лекарственного средства высевают для контрольного выращивания, чтобы убедиться в том, что клетки остаются в экспоненциальной фазе роста. Все определения осуществляют в двойном повторе. Через три дня инкубации при 37°С, 10% СО2 в 98% атмосфере влажности определяют примерную величину 1С50 путем сравнения роста в лунках с лекарственным средством и в контрольных лунках.
1. Ваутопб I. Вегдегоп, Раи1 Е. Сауапаидй, 1г.. 81еуеп I. Кйпе, РоЬеП С. Нидйек, 1г.. Сагу Т. Е11ю1 апб Саг1 А. Ройет. АпбпеорИкйс апб апОйегребс асйуйу о£ кретнбте са1есйо1атте 1гоп сйе1а1ог5 (Противоопухолевая и антигерпесная активность хелатных соединений железа со спермидиновым катехоламидом). Вюсйет. Вюрй. Век. Сотт. 1984, 121(3), 848-854.
2. А1ап С. 8сйгоебет, ВоЬей С. Нидйек, 1г. апб А1ехапбег В1осй. ЕПссй о£ Асусйс Руппйбте Шс1ео51бе Апа1одек (Действие ациклических пиримидиновых нуклеозидных аналогов). ЕМеб. Сйет. 1981, 24 1078-1083.
Примеры биологической активности соединений, описанных в настоящей заявке, представлены в табл. 4 (1С50 (нг/мл)) на следующих страницах.
- 27 006206
Соединение Χι Хг Хз Κι Р-388 А-549 НТ-29 МЕЪ-28 Ш-145
АсИН- Не ОН Ас 0,1 0,5 0,1 0,5 0,1
ГзССОИН- Ме он Ас 0,5 0, 5 0,5 0,5 0,5
4 с· СН3(СН2)2СОЫН- Ме он Ас 0,1 0,1 0,1 ο,ι 0,1
40 (СНз) 2СНСН2СОЫН- Ме он Ас 0,5 0, 5 0,5 0,5 0,5
СНз(СНг)<5СОЫН- Ме он Ас 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
СН3(СН2)иСОЫН- Ме он Ас 100 100 100 100 100
РЬСОИН- Ме он Ас 0,1 0,5 0, 5 0, 5 0,5
С1ппСОМН- Ме он Ас 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
41 п-РзС-СхппСОЫН- Ме он АС 1,0 1,о 1,0 1,0 1,0
БиотинСОЫН- Ме он Ас 10 10 10 10 10
41 НО2ССН2СН2СОМН- Ме он Ас юо 100 100 100 100
4п ΒηΝΗ- Ме он Ас 0,5 0,5 0, 5 0,5 0,5
РгМН- Ме он Ас 1,0 1, 0
ΝΗ2-νβ1€ΟΝΗ- Ме он Ас 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
4Ч Ас-М-Уа1СОйН- Ме он Ас 1,0 1,0 .1,0 1, 0 1,0
С1ппСО-М-Уа.1СОМН- Ме он Ас 0, 5 0,5 0,5 0, 5 0,5
ЫН2-А1а-Уа1С0МН“ Ме он Ас 1,0 1, 0 1,0 1,0 1,0
Ас-Ы-А1а-Уа1С0ИН- Ме он Ас 100 100 10 10 10
С1ппС0-Ы-А1а-Уа1ССЖН- Ме он Ас 5,0 5,0 5, 0 5,0 5,0
ΝΗ2-Α1θΟΟΝΗ- Ме он Ас 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Οίηη€0-Ν-Α13ΌΟΝΗ- Ме он Ас 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
ГшЗСН2СН (ΝΗΑΙΙοο) СОМН- Ме он Ас 50 50 50 50 50
19 НО- Ме он Ас 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
- 28 006206
Зт (СН3)2Ы- Ме сы Ас 10 10 10 10 10
Зп ВпЫН- Ме см Ас 0,5 0, 5 0,5 0,5 0,5
Зо РгЫН- Ме сы Ас 5 5
Зр ЫНг-УаХСОИН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
зч Ас-Ы-Уа1СОЫН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
Зг СхппСО-Ы-УаЮОЫН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
Зз ЫН2-А1а-Уа1СОМН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
зь Ас-Ы-А1а-Уа1СОЫН- Ме сы Ас 10 10 10 10 10
Зи С1ппСО-Ы-А1а-Уа1СОЫН- Ме сы Ас 5 5 1 1 1
ЫНг-А1аСОИН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
Зм Ас-Ы-А1аСОЫН- Ме сы Ас 1 1 1 1 1
Зх С1ппСО-Ы-А1аСОЫН- Ме сы Ас о, ι 0,1 0,1 0,1 0,1
Зу ГтЗСН2СН (ЫНАНос) СОЫН- Ме сы Ас 10 10 10 50 50
Зх Гт5СН2СН (Ын2)СОЫН- Ме сы Ас 50 50 50 50 50
28 С13ССН2ОСОЫН- Ме сы Ас 1/0 1,0 1/0 1,0 1,0
15 но- Ме сы АС 5 5 5 . 5 , 5
16* *но- Ме сы АС 10 10
17а АсО- Ме см АС 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
17Ъ ГзССОО- Ме сы Ас 5,0 5, 0 5,0 5,0 5,0
17с СНз(СН2)2СОО- Ме сы Ас 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
17е СНз(СН2)<СОО- Ме сы Ас 1,0 1,0 1,0 1/0 1,0
171 СНз(СН2) иСОО- Ме сы Ас >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
17Н СхппСОО- Ме сы Ас 0,1 о, 1 0,1 0,1 0,1
1711 МеЗО3- Ме сы Ас 1 1 1 1
18а* *АсО- Ме сы Ас 1,0 1,0 | 1,0 1,0 1,0
Примеры
Пример 1.
Способ А: К раствору 1 экв. 1 (23 для 25), упаренному вместе с безводным толуолом в СН2С12 (0,08М) в атмосфере аргона, добавляют 1,2 экв. ангидрида. Реакцию отслеживают с помощью ТЬС и гасят кислотой или основанием, экстрагируют СН2С12 и органические слои сушат №ь8О4. Флэшхроматография дает чистые соединения.
Соединение 2а (с использованием Ас2О в качестве ангидрида): 1Η ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΊ3) : δ 6,77 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,53 (ушир.д, 1Н), 5,18 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,58 (ддд, 1Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н) , 4,19-4,15 (м, 2Н) , 3,75 (с, 3Η), 3,55 (с, 3Η), 3,54-3,43 (м, 2Н), 2,93 (ушир.д, 2Н), 2,352,02 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Η), 2,27 (с, 3Η), 2,18 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η), 1,89 (с, 3Η), 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ
170,5, 168,7, 168,4, 149,7, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5, 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; Е8ЬМ8 (массспектрометрия с электрогидродинамическим способом ионизации) т/ζ; Вычислено для С35Н4О108: 708,2. Найдено (М+Н+): 709,2.
Соединение 2Ь (с использованием (Е3ССО)2О в качестве ангидрида): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,74 (с, 2Н), 6,41 (ушир.д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,05 (д, 1Н), 4,60 (ушир.п, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,36-4,32 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Η), 3,56 (с, 3Η), 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,99-2,82 (м, 2Н), 2,462,41 (м, 1Н), 2,30-2,03 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η), 2,17 (с, 3Η), 2,04 (с, 3Η); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13); δ 168,9, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9,
113,2, 102,1, 99,2, 61,5, 60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; Е8Ь МЗ т/ζ: Вычислено для С333N4О108: 762,2. Найдено (М+Н+): 763,2.
- 29 006206
Соединение 21 (с использованием ангидрида янтарной кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,79 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,63 (ушир.д, 1Н), 5,18 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,59-4,53 (м, 2Н), 4,35 (д, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 2,92 (ушир.д, 2Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 2,53-2,48 (м, 2Н), 2,38-2,07 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,18 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С37Н42К4О128: 766,2. Найдено (М+Н+): 767,3.
Соединение 25 (из соединения 23 с использованием 1 экв. Ас2О в качестве ангидрида): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,59 (с, 1Н), 5,97 (дд, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,62-4,58 (м, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,54-3,52 (м, 1Н), 3,443,42 (м, 1Н), 2,93-2,91 (м, 2Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,23 (дд, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,90 (с, 1Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0,
118,1, 112,4, 112,3, 107,8, 101,4, 61,1, 60,5, 59,2, 58,8, 54,7, 54,5, 51,6, 43,3, 41,4, 31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для СН34К4О88: 580,2. Найдено (М+Н+): 581,3.
Пример 2.
Способ В: К раствору 1 экв, 1 (2р для 21 и 9, и 11 для 13е-Г) и 1,5 экв. кислоты, дважды упаренному с безводным толуолом в СН2С12 (0,05М) в атмосфере аргона, добавляют 2 экв. ΌΜΑΡ и 2 экв. ЕЭС-НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают насыщенным раствором соли и органические слои сушат №24. Флэш-хроматография дает чистые соединения.
Соединение 2е (с использованием СН3 (СН2) 6СО2Н в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ 6,76 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,50 (ушир.д, 1Н), 5,18 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,60 (ддд, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,93 (ушир.д, 2Н), 2,29-1,99 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,31-1,23 (м, ЮН), 0,89 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 130,9, 130,5,
125,7, 124,5, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4,
36,4, 32,7, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,7, 22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С452К4О108: 792,3. Найдено (М+Н+): 793,3.
- 30 006206
Соединение 2£ (с использованием СН3 (СН2)14СО2Н в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 Мгц, СЭС13): δ 6,76 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,50 (ушир.д, 1Н), 5,18 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,60 (ддд, 1Н), 4,56-4,50 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,28 (ушир.с, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 2,93-2,92 (ушир.д, 2Н), 2,37-2,01 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,60-
1,56 (м, 2Н), 1,40-1,20 (м, 24Н), 0,88 (т, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С49Н6^4О108: 904,5. Найдено (М+Н+): 905,5.
Соединение 2д (с использованием РйСО2Н в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,697,66 (м, 2Н), 7,57-7,46 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,06 (дд, 2Н), 5,14 (дд, 2Н), 5,07 (д, 1Н), 4,76 (дт, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,36-4,33 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,49-3,46 (м, 2Н), 2,94 (ушир.д, 2Н), 2,62-2,55 (м, 1Н), 2,28-1,93 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 170,5, 168,4, 166,4, 149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4,
130,5, 128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6,
53,2, 41,9, 41,4, 32,9, 23,9, 20,2, 15,7, 9,6; Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С40Н42^О108: 770,3. Найдено (М+Н+): 771,3.
Соединение 2к (с использованием (+)-биотина в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,78 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,39 (ушир.д, 1Н), 5,18 (дд, 3Н), 4,78 (д, 1Н), 4,64-4,51 (м, 3Н), 4,34-4,28 (м, 3Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 3,022,74 (м, 4Н), 2,28-1,47 (м, 10Н), 2,28 (с, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 172,3, 171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3,
102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1, 28,2,
28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С43Н52П82: 892,3. Найдено (М+Н+): 894,1.
Соединение 21 (из соединения 2р с использованием Лс-Ь-аланина в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,74 (с, 1Н), 6,60-6,56 (м, 1Н), 6,26 (ушир.т, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,58 (ушир.т, 1Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,48 (дт, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,75, 3,76 (2с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,42-1,98 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,36, 1,33 (2д, 3Н), 1,06, 1,03 (2д, 3Н) , 0,94, 0,93 (2д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1,
140,5, 131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7,
57,4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1, 18,4,
17,7, 17,7, 16,2, 9,5. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С43Н54128: 878, 3. Найдено (М+Н+): 879,2.
- 31 006206
Соединение 2\ν (с использованием Ас-Ь-аланина в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 6,89, 6,77 (2с, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,72, 5,55 (2 ушир.д, 1Н), 5,22-5,13 (2дд, 2Н), 5,02, 5,01 (2д, 1Н), 4,60-4,18 (м, 7Н), 3,77, 3,74 (2с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,93-2,91 (ушир.д, 2Н), 2,42-1,98 (м, 2Н), 2,42, 2,37 (2с, 3Н), 2,29, 2,28 (2с, 3Н), 2,17, 2,15 (2с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,99, 1,97 (2с, 3Н), 1,46, 1,22 (2д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5,
42,1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7, 23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. ЕЗЬМЗ т/ζ: Вычислено для С38Н45П8: 779,3. Найдено (М+Н+): 780,2.
Соединение 2у (с использованием Ет8СН2СН(NНА11ос)СО2Н в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,11-1,61 (м, 4Н), 7,42-7,26 (м, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,12 (ушир.д, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,97-5,88 (м, 1Н), 5,53 (ушир.д, 1Н), 5,35-5,21 (м, 2Н), 5,15 (дд, 2Н), 4,99 (д, 1Н), 4,61-4,55 (м, 4Н), 4,34 (д, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,20-4,17 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,21-3,14 (м, 1Н), 3,042,83 (м, 5Н), 2,41-2,03 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С54Н37^О1282: 1031,3. Найдено (М+): 1032,2.
Соединение 7 (с использованием Вос-Ь-валина в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ
6,80 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,86 (ушир.д, 1Н), 5,15 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,98 (ушир.д, 1Н), 4,63-4,60 (м, 1Н), 4,55 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 3,83 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н) , 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,03 (м, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,01 (д, 3Н), 0,87 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,0, 59,6, 59,3,
58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 31,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. Е8ВМ8 т/ζ: Вычислено для С43Н55^О128: 865,4. Найдено (М+Н+) 866,3.
- 32 006206
Соединение 8 (с использованием Вос-Ь-аланина в качестве кислоты): 1Н ЯМР (300 МГц, СЬСГ): δ
6,81 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,86 (ушир.п, 1Н), 5,16 (дд, 2Н), 5,03 (ушир.п, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,56-4,50 (м, 2Н), 4,34 (д, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,98-3,78 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 2,91 (ушир.д, 2Н), 2,37-2,02 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,37 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3,
130,4, 125,6, 124,4, 120,3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9, 54,5, 52,1, 49,9,
41,8, 41,3, 32,4, 28,3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. ΕδΣ-Μδ т/ζ: Вычислено для С41Н51М5О128: 837,3. Найдено (М+Н+): 838,4.
Соединение 9 (с использованием Вос-Ь-аланина в качестве кислоты): 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,76 (с, 1Н), 6,66 (ушир.д, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,58 (ушир.д, 1Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,01 (д, 1Н), 4,99 (ушир.п, 1Н), 4,66-4,63 (м, 1Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с,
3Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,44-2,02 (м, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,32 (д, 3Н), 1,03 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,1, 170,2, 169,7,
168,5, 149,7, 148,7, 145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2,
59.6, 59,4, 58,5, 57,7, 57,4,. 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3,
9.6. ΕδΓΜδ т/ζ: Вычислено для С46Н60Ы6О138: 936,4. Найдено (М+): 937,2.
Соединение 13е (с использованием 5 экв. СН3 (СН2)6СО2Н в качестве кислоты, 7 экв. ΌΜΆΡ и 7 экв. ЕПС-НС1): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,68 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,02-4,98 (м, 2Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,42-3,39 (м, 1Н), 2,89-2,87 (м, 2Н), 2,32-1,96 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,60-1,55 (м, 2Н), 1,32-1,23 (м, 8Н), 0,90 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,5, 168,6, 167,1, 148,9,
148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0,
59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0, 9,6. ΕδΣΜδ т/ζ: Вычислено для С41Н51К3О1^: 793,3. Найдено (М+Н+): 794,9.
- 33 006206
Соединение 13Г (с использованием 4 экв. СН3 (СН2)14СО2Н в качестве кислоты, 6 экв. ΌΜΆΡ и 6 экв. ЕПС-НС1): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,68 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,02-4,98 (м, 2Н),
4,56 (ушир.п, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,78 (С, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,45-3,41 (м, 1Н), 2,89-2,87 (м, 2Н), 2,37-1,96 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,63-1,58 (м, 2Н), 1,35-1,23 (м, 24Н), 0,88 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,6, 168,6, 167,1, 148,,9, 148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 31,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7,
23,9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1, 9,6.
Пример 3.
Способ С: К раствору 1 экз. 1, дважды упаренному с безводным толуолом в СН2С12 (0,05М) в атмосфере аргона, добавляют 1,05 экв. фталевого ангидрида. Через 30 мин реакцию охлаждают до 0°С и добавляют 2 экв. Εΐ3Ν и 1,5 экв. С1С02Е!. Спустя 5 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 7 ч. Затем ее разбавляют СН2С12, промывают насыщенным раствором NаНС03 и органический слой сушат №ь804. Флэш-хроматография (гексан/ЕЮЛс, 3:2) дает 26 с 85% выходом.
Соединение 2): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,91-7,70 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н), 6,06 (дд, 2Н), 5,19 (дд, 2Н), 5,05 (д, 1Н), 4,64-4,62 (м, 2Н), 4,37 (д, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,50 (д, 1Н), 3,41-3,40 (м, 1Н), 2,85-2,83 (м, 2Н), 2,36-2,11 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); Ε8ΕΜ8 т/ζ: Вычислено для С41Н4(^40П8: 796,2. Найдено (М+Н+): 797,2.
Пример 4.
Способ Ό: К раствору 1 экв. 1 в СН3С№СН2С12 3:1 (0,025М) в атмосфере аргона добавляют 1 экв. раствора формалина (37%) и 1 экв. NаΒН3СN. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 2 экв. уксусной кислоты к данному раствору, который приобретает оранжево-желтую окраску, и перемешивают его в течение 1ч 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют СН2С12, нейтрализуют NаНС03 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат №ь804. Флэш-хроматография дает чистое соединение.
Соединение 2т: Ί1 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,66 (с, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,15-4,13 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,543,41 (м, 3Н), 2,92-2,80 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,17-2,07 (ушир.п, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,86 (дд, 2Н); Ε8ΕΜ8 т/ζ: Вычислено для С342^098: 694,3. Найдено (М+Н+): 695,3.
Пример 5.
Способ Е: К раствору 1 экв. 1 (3р для 3ц-г, 3к для 3и, 3ν для 3х, 11 для 13с, 131т 1311 и 24 для 26) в СН2С12 (0,08М) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 1,1 экв. пиридина. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 1,1 экв. хлорангидрида кислоты. Спустя 5 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин. Затем ее разбавляют СН2С12, промывают насыщенным раствором №1С1 и органический слой сушат №ь804. Флэшхроматография дает чистые соединения.
- 34 006206
Соединение 2с (с использованием бутирилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,76 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,52 (ушир.д, 1Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,61 (ддд, 1Н), 4,52 (ушир.п, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 2,92 (ушир.д, 2Н), 2,34-1,98 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,71-1,58 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9,
113,4, 102,0, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2, 32,7, 23,7, 20,2, 18,8,
16,1, 13,7, 9,5. Е81-М8 т/ζ: Вычислено СЩ^ОкД: 736,3 Найдено (М+Н+): 737,2.
Соединение 2б (с использованием изовалерилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,76 (с, 1Н), 6,05 (дд, 1Н), 5,50 (ушир.д, 1Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,63 (ддд, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 2,92 (ушир.д, 2Н), 2,301,92 (м, 5Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 0,99 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,3, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5,
113.4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 31,8, 25,8, 23,8, 22,5,
22.4, 20,2, 16,3, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С38Н4&Ы4О108: 750,3. Найдено (М+Н+): 751,3.
Соединение 2Ь (с использованием циннамоилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 7,61 (д, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,72 (д, 1Н), 5,16 (дд, 2Н), 5,05 (д, 1Н), 4,71 (ддд, 1Н), 4,54 (ушир.п, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,48-3,44 (м, 2Н), 2,97-2,95 (м, 2Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,27-2,03 (м, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4, 134,7,
131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4, 60,3, 59,6,
59,2, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С42Н44Ы4О108: 796,3. Найдено (М+Н+): 797,2.
Соединение 21 (с использованием транс-3-(трифторметил)циннамоилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц,
СОС13): δ 7,82-7,51 (м, 5Н), 6,85 (с, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,75 (д, 1Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,05 (д, 1Н),
4,73-4,69 (м, 1Н), 4,55 (ушир.п, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,23-4,18 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н),
3,48-3,44 (м, 2Н), 2,96 (ушир.д, 2Н), 2,49-2,44 (м, 1Н), 2,27-2,04 (м, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,04 (с,
3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 135,5, 134,6, 131,6,
- 35 006206
131,0, 130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2,
61,4, 60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С43Η43N4Ρ3Ο108: 864,3. Найдено (М+Н+): 865,0.
Соединение 3с.| (из соединения 3р с использованием ацетилхлорида): ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 6,54 (с, 1Н), 6,08 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,67 (дт, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,45-3,42 (м, 2Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,29-1,98 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,06 (д, 3Н), 0,96 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4,
120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6, 51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8, 23,3,
20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С^Н^О^: 763,3. Найдено (М+Н+): 764,3.
Соединение 3г (из соединения 3р с использованием циннамоилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,59 (д, 1Н), 7,50-7,46 (м, 2Н), 7,37-7,34 (м, 3Н), 6,57 (с, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,30-4,24 (м, 3Н), 4,21-4,17 (м, 2Н),
3,82 (с, 3Н), 3,45 (ушир.д, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,28-2,03 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,10 (д, 3Н), 1,00 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,2, 170,1, 169,4, 168,5, 165,3, 148,1,
145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7, 128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5,
113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. Ε8ΙΜ8 т/ζ: Вычислено для Сд^д^О^: 851,3. Найдено (М+Н+): 852,3.
Соединение 3и (из соединения 38 с использованием циннамоилхлорида): ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,63 (д, 1Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 3Н), 6,62 (д, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,68-4,60 (м, 2Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,45-3,43 (м, 2Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,30-2,03 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,41 (д, 3Н), 1,04 (д, 3Н), 0,94 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6, 129,8, 129,8, 128,8, 127,8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6, 51,9, 49,0, 42,1,
41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для СНз^бОпЗ: 922,4. Найдено (М+Н+): 923,1.
- 36 006206
Соединение 3х (из соединения 3ν с использованием циннамоилхлорида): 1Н ЯМР (300 МГц, ί.ΌΟ13): δ 7,60 (д, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,37-7,34 (м, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 5,58 (д, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,64-4,59 (м, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,36-4,8 (м, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,45-3,43 (м, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,28-2,03 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,54 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,4, 170,1, 168,6, 164,9, 148,2,
145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8, 120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7, 48,7, 41,9, 41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0, 16,2, 9,6. ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С43Н45КО1^: 823,3. Найдено (М+Н+): 824,3.
Соединение 13с (из соединения 11 с использованием 20 экз. бутирилхлорида и 30 экв, пиридин): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,68 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,02 (ушир.т, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 4,57 (ушир.п, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,45-3,42 (м, 1Н), 2,88 (ушир.д, 2Н), 2,30-2,16 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,02-1,96 (м, 1Н), 1,68-1,56 (м, 2Н), 0,98 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,5, 168,8, 167,3, 149,1,
148.4, 146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3, 102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0,
59.4, 58,8, 57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С37Н43К3О1^: 737,3. Найдено (ΜΐΝ;Γ): 760,2.
Соединение 1311 (из соединения 11 с использованием 5 экв. циннамоилхлорида, 7,5 экв. пиридин и СН3СК в качестве сорастворителя): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,68 (д, 1Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,22-5,13 (м, 3Н), 5,04 (д, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,21 (д, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,48 (д, 1Н), 3,43-3,39 (м, 1Н), 2,902,88 (м, 2Н), 2,47-2,41 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,07-2,03 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4,
128,9, 128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3,
58,5, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для СдзНвКзО^: 797,3. Найдено (М+Н+): 798,8.
- 37 006206
Соединение 1311 (из соединения 11 с использованием 5 экв. метансульфонилхлорида и 5 экв. Εΐ3Ν в качестве основания): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,65 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,44-3,39 (м, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 2,96-2,81 (м, 2Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,04-1,97 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н); Ε8Σ-Μ8 т/ζ: Вычислено для С34Н39№,О1282: 745,2. Найдено (М+Н+):
746,2.
Соединение 26 (из соединения 24 с использованием 1,05 экв. ацетилхлорида и в отсутствие основания): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,51 (с, 1Н), 6,05 (д, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 5,59 (ушир.п, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,58-4,53 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,20-4,16 (м, 2Н), 3,43-3,42 (м, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,27-2,11 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,4, 169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1, 113,5,
113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6. Ε8Σ-Μ8 т/ζ: Вычислено для С32Н3498: 650,2. Найдено (М+Н+): 651,3.
Пример 6.
Способ Р: К раствору 1 экв. 1 в ДМФ (0,03М) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 0,9 экв. С82СО3 и 0,9 экв. ВпВг. Через 2 ч 30 мин реакцию гасят 1 мкл АсОН, разбавляют гексан/ЕЮАс (1:3), промывают Н2О и экстрагируют гексан/ЕЮАс (1:3). Органический слой сушат №24. Флэш-хроматография дает чистое соединение 2п.
Соединение 2п: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,32-7,20 (м, 5Н), 6,56 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,15 (дд, 2Н), 5,04 (д, 1Н), 4,51 (ушир.п, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,25-4,23 (м, 2Н), 4,12 (дд, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,62 (дд, 2Н),
3,56 (с, 3Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 3,38-3,20 (м, 1Н), 3,19-2,84 (м, 2Н), 2,36-1,91 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6, 140,9, 140,4,
139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9, 99,1, 61,5, 59,7, 59,6,
59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 51,3, 41,5, 41,4, 33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6, Ε8Σ-Μ8 т/ζ: Вычислено для С40Н4498: 756,3, Найдено (Μ+Ν+): 779,2,
Пример 7.
Способ 6: К раствору 1 экв, 2а-п, 2ΐ, 2^, 2у, 11, 12*, 13а-с, 13е-£, 13й, 1311, 14а* или 7-9 в СН3С№СН2С12 5:4 (0,026М) в атмосфере аргона добавляют 6 экв. NаI и 6 экв. свежеперегнанного ТМ8С1. Через 20 мин реакцию гасят насыщенным раствором №1282О+ разбавляют СН2С12, промывают №1282О4 (х3) или №С1. Водный слой экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат №124. Флэшхроматография дает соединения 3а-п, 3р, 3δ-ί, 3ν-^, 3γ-ζ, 15, 16*, 17а-с, 17е-£, 1711, 1711, 18а*.
Соединение 3а (из 2а): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 5,52 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,58 (ддд, 1Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 4,27-4,25 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,77 (с,
3Н), 3,44-3,43 (м, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,36-2,02 (м, 2Н), 2,36 (С, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,88 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7,
129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0, 61,3, 60,3, 60,2, 59,3, 58,9, 54,7, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 32,4,
23,7, 22,8, 20,4, 16,0, 9,5. Ε8ΕΜ8 т/ζ: Вычислено для С33Н3(ЛО98: 664,2. Найдено (М+Н+): 665,2.
- 38 006206
Соединение 3Ь (из 2Ь): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,52 (с, 1Н), 6,41 (ушир.д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,72 (с, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 4,60 (ушир.п, 1Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,26-4,18 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,46-3,42 (м, 2Н), 2,97-2,80 (м, 2Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,03 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1, 141,2,
140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1, 59,5, 58,9, 54,6, 54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6. Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С33Н33Е398: 718,2. Найдено (М+Н+):
719,2.
Соединение 3с (из 2с): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,54 (с, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 5,49 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,61 (ддд, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,27-4,24 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,41 (м, 2Н), 2,90 (ушир.д, 2Н), 2,31-1,94 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0,
140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4,
38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено С35Н4098: 692,2. Найдено (М+Н+):
693,9.
Соединение 36 (из 26): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,54 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 5,48 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,66-4,60 (м, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,27-4,23 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,44-3,42 (м, 2Н), 2,90 (ушир.д, 2Н), 2,33-1,90 (м, 5Н), 2,33 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н), 0,92 (д, 3Н) ; 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1,
140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54,6, 51,7,
45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6. Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С36Н4298: 706,3. Найдено (М+№+): 729,2.
Соединение 3е (из 2е): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,54 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 5,48 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,60 (ддд, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,27-4,24 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,77 (с,
3Н), 3,48-3,42 (м, 2Н) , 2,91 (ушир.д, 2Н), 2,32-1,97 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,62-1,41 (м, 2Н), 1,390-1,25 (м, 8Н), 0,89(т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,0, 170,6, 168,4,
148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0, 61,4, 60,3, 59,4,
- 39 006206
58,9, 54,7, 54,6, 51,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 31,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С39Н4^4О98: 748,3. Найдено (М+Н+): 749,3.
Соединение 3£ (из 2ί): !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,55 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,73 (с, 1Н), 5,48 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,60 (ддд, 1Н), 4,56-4,50 (ушир.п, 1Н), 4,28-4,24 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 2,92-2,90 (ушир.д, 2Н), 2,35-1,95 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,62-1,58 (м, 2Н), 1,38-1,20 (м, 24Н), 0,88 (т, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С47Н6498: 860,4. Найдено (М+Н+): 861,5.
Соединение 3д (из 2д): Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,57-7,45 (м, 3Н), 6,48 (с, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 6,06 (дд, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,07 (д, 1Н), 4,78-4,74 (м, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 4,264,18 (м, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,47-3,45 (м, 2Н), 2,92 (ушир.д, 2Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,28-1,93 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 171,7, 170,5, 166,4, 147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0, 113,7, 113,4, 102,0, 61,5,
60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С38Н3^4О98: 726,2. Найдено (М+Н+): 727,2.
Соединение 3Ь (из 2Ь): !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,60 (д, 1Н), 7,54-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 3Н), 6,63 (с, 1Н), 6,22 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 4,71 (ддд, 1Н), 4,55 (ушир.п, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,21-4,17 - (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 2,49-2,44 (м, 1Н), 2,29-2,03 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ
170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8, 129,2, 128,8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8,
20,5, 16,2, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С40Н4^4О98: 752,2. Найдено (М+№Г): 775,8.
Соединение 31 (из 21): !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,82 (с, 1Н), 7,66-7,51 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 4,72 (ддд, 1Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,29 (с, 1Н),
4,26 (дд, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,46-3,44 (м, 2Н), 2,94 (ушир.д, 2Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,302,03 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 170,3, 163,9,
148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0,
- 40 006206
99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ΕδΠΜδ т/ζ: Вычислено для С439М4Е3О98: 820,2. Найдено (М+Н+): 821,3.
Соединение 3.) (из 2)): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,77-7,68 (м, 4Н), 6,26 (с, 1Н), 6,06 (дд, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 4,61-4,55 (м, 2Н), 4,33-4,21 (м, 2Н), 4,09 (д, 1Н), 4,97 (дд, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,47-3,31 (м, 2Н), 2,93-2,77 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,33-2,14 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н); ΕδΠΜδ т/ζ: Вычислено для С336К4О^: 752,2.
Найдено (М+Н+) : 753,2.
Соединение 6: Ί1 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,95 (дд, 1Н), 7,66-7,45 (м, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 6,07 (дд, 2Н), 5,88 (д, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,83-4,81 (м, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,30-4,17 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), 2,94-2,85 (м, 2Н), 2,29-2,04 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н): Εδ!-Μδ т/ζ: Вычислено для С40Н40Ы4Оц8: 784,2. Найдено (М+Н+): 785,1.
Соединение 3к (из 2к): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,78 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,38 (ушир.д, 1Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,60 (ушир.п, 1Н), 4,55-4,51 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,14 (д, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 1Н), 2,96-2,90 (м, 3Н), 2,70 (д, 1Н), 2,34-1,94 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,811,25 (м, 6Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1, 140,3, 131,2,
128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8,
41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6. ΕδΤ-Μδ т/ζ: Вычислено для С448Ы6О1082:
849,0. Найдено (М+Н+): 850,0.
Соединение 31 (из 21): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,57 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,90 (ушир.п, 1Н),
5,63 (ушир.д, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,60-4,55 (м, 2Н), 4,27-4,17 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 2,90 (ушир.д, 2Н), 2,68-2,61 (м, 2Н), 2,58-2,02 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); 13С
ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3,
120,0, 119,0, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2,
- 41 006206
29,6, 29,1, 28,3, 23,7, 20,5, 16,0, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С35Н38Ы4О118: 722,2. Найдено (М+Н+):
723,2.
Соединение 3т (из 2т): 1Н ЯМР (300 МГц, : δ 6,45 (с, 1Н), 6,02 (д, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,98 (д,
1Н), 4,55 (ушир.п, 1Н), 4,27-4,22 (м, 2Н), 4,14 (д, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65-3,38 (м, 3Н), 2,962,79 (м, 2Н), 2,44-2,02 (м, 7Н), 2,34 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,88-1,82 (м, 1Н): Е81М8 т/ζ: Вычислено для С33Н38Ы4О88: 650,2. Найдено (М+Н+): 651,3.
Соединение 3п (из 2п): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,31-7,21 (м, 5Н), 6,37 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,52 (ушир.п, 1Н), 4,24-4,22 (м, 3Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,62 (дд, 2Н), 3,42-3,41 (м, 2Н), 3,19-3,18 (м, 1Н), 3,03-2,83 (м, 2Н), 2,34-2,30 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,05-2,02 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0,
140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6. Е81-М8 т/ζ:
Вычислено для С38Н40Ы4О88: 712,3. Найдено (М+Н+): 713,3.
Соединение 3р (из 7): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,73 (ушир.п, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,03 (д, 1Н), 4,64 (дт, 1Н), 4,55 (ушир.п, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 4,21 (д, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,99 (д, 1Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,47-1,97 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 0,97 (д, 3Н), 0,79 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9, 143,1,
141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0, 59,6, 58,6,
54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С36Н43Ы5О98: 721,3. Найдено (М+Н+): 722,2.
Соединение 38 (из 9 с использованием 9 экв. ТМ8С1 и Ыа1. Реакцию гасят насыщенным раствором соли и Ыа2СО3): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,74 (д, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,61 (д, 1Н), 5,02 (д,
1Н), 4,68-4,64 (м, 1Н), 4,57 (ушир.п, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,27 (дд, 1Н), 4,20-4,16 (м, 2Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,52-3,43 (м, 3Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,29-2,02 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,33 (д, 3Н), 1,07 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0,
145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8,
- 42 006206
57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для Сз9Н48^О108: 792,3. Найдено (М+Н+): 793,3.
Соединение 31 (из 21): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,59 (ушир.д, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,28-6,22 (м, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 5,60, 5,58 (2д, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,57 (ушир.п, 1Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 4,28 (с, 1Н) 4,25 (д, 1Н), 4,20-4,12 (м, 2Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,78, 3,77 (2с, 3Η), 3,47-3,42 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Η), 2,28-1,98 (м, 3Η), 2,28 (с, 3Η), 2,16, 2,15 (2с, 3Η), 2,03, 2,02 (2с, 3Η), 1,98 (с, 3Η), 1,36, 1,32 (2д, 3Η), 2,03, 2,02 (2с, 3Η), 1,98 (с, 3Η), 1,36, 1,32 (2д, 3Η), 1,05, 1,03 (2д, 3Η), 0,93 (д, 3Η); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,6, 129,8,
120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6, 54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2, 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С450^Оц8: 834,3. Найдено (М+Н+): 835,3.
Соединение 3ν (из 8; данную реакцию гасят насыщенным раствором соли и №ьСО3): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,70 (ушир.п, 1Н), 6,52 (с, 1Н) 6,04 (дд, 2Н), 5,03 (д, 1Н), 4,58-4,53 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Η), 3,45-3,42 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,38-2,00 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Η), 2,29 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η), 2,03 (с, 3Η), 1,25 (д, 3Η); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 175,0,
170,3, 168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0,
61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С34Н3998: 693,2. Найдено (М+Н+): 694,3.
Соединение 3\ν (из 2\ν; данную реакцию гасят насыщенным раствором соли): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,67, 6,55 (2с, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,86, 5,79 (2с, 1Н), 5,65, 5,54 (2ушир.д, 1Н), 5,03, 5,02 (2д, 1Н), 4,60-4,17 (м, 7Н), 3,79, 3,76 (2с, 3Η), 3,45-3,40 (м, 2Н), 2,92-2,85 (ушир.д, 2Н), 2,46-1,95 (м, 2Н), 2,46, 2,40 (2с, 3Η), 2,29, 2,28 (2с, 3Η), 2,17, 2,15 (2с, 3Η), 2,02 (с, 3Η), 1,98, 1,95 (2с, 3Η), 1,45, 1,20 (2д, 3Η); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1,
140,4, 130,9, 130,4, 130,0, 129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3,
59,1, 58,7, 54,8, 54,6, 51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6. Е81М8 т/ζ: Вычислено для С36Н4^5О108: 735,3. Найдено (М+Н+): 736,2.
Соединение 3у (из 2у): 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,77-7,68 (м, 4Н), 7,42-7,26 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н),
6,05 (ушир.д, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,96-5,87 (м, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,58 (ушир.д, 1Н), 5,38-5,20 (м, 2Н), 5,00
- 43 006206 (д, 1Н), 4,60-4,55 (м, 4Н), 4,33-4,08 (м, 6Н), 3,73 (с, 3Н), 3,44-3,42 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 3,05-2,83 (м, 5Н), 2,38-2,02 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С52Н5з^0ц82: 987,3. Найдено (М+Н+): 988,1.
Соединение 3ζ также получают в реакции из 2у: 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,76 (д, 2Н), 7,66 (дд, 2Н), 7,42-7,30 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,67 (ушир.п, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,59-4,54 (м, 2Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,23 (дд, 1Н), 4,19-4,09 (м, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,68-3,43 (м, 2Н), 3,33 (дд, 1Н), 3,14-2,85 (м, 5Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,35-2,24 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С48Н4^50982: 903,3. Найдено (М+Н+): 904,2.
Соединение 15 (из 11): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 5,04 (д, 2Н), 4,54 (ушир.п, 1Н), 4,26-4,23 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,42-3,39 (м, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,31-2,03 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С333^098: 623,2. Найдено (М+Н+): 624,2.
Соединение 16* (из 12*): !Н ЯМР (300 МГц, 45°С, СПС13): δ 6,49 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,94 (ушир.д, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,24-4,17 (м, 3Н), 4,05 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,37 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,73 (д, 1Н), 2,51-2,47 (ушир.м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,66 (дд, 1Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для 623,2. Найдено (М+Н+): 624,3.
Соединение 17а (из 13а): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,50 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 5,024,99 (м, 2Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,44-3,41 (м, 2Н), 2,88-2,86 (м, 2Н), 2,31-1,97 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7,
118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7, 54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5, 20,3, 15,8, 9,6. Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С33Н35^0108: 665,2. Найдено (М+Н+): 666,1.
Соединение 17Ь (из 13Ь): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,46 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 5,09 (ушир.т, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,62 (ушир.п, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н),
- 44 006206
3,46-3,40 (м, 2Н), 2,93-2,75 (м, 2Н), 2,44-2,37 (дд, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2, (СР3),
130,6, 129,5, 125,1 (СР3), 121,6, 120,5 (СР3), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3 (СР3), 102,1, 74,8, 61,4, 60,6,
60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С^Р^ОюЗ: 719,2. Найдено (М+Н+): 720,2.
Соединение 17с (из 13с): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,47 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,024,99 (м, 2Н), 4,57 (ушир.п, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,45-3,41 (м, 2Н), 2,87-2,85 (м, 2Н), 2,31-1,99 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,67-1,55 (м, 2Н), 0,97 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6,
35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С^Н^О^: 693,2. Найдено (М+Н+): 694,2.
Соединение 17е (из 13е): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,47 (с, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,024,98 (м, 2Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,44-3,42 (м, 2Н), 2,87-2,85 (м, 2Н), 2,30-1,98 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,31-1,23 (м, 8Н), 0,89 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9,
141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8,
54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, СадН^Ок^: 749,3. Найдено (М+Н+): 750,94
14,1, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для
Соединение 17£ (из 13ί): Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,48 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,024,98 (м, 2Н), 4,57 (ушир.п, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 2,87-2,85 (м, 2Н), 2,37-1,98 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,62-1,55 (м, 2Н), 1,35-1,26 (м, 24Н), 0,88 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2, 145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8,
54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 31,9, 31,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С^Щ^О^: 861,4. Найдено (М+Н+): 862,3.
Соединение 17Ь (из 13Ь): 1 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,64 (д, 1Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м,
3Н), 6,51 (с, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,17 (ушир.т, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,58 (ушир.п, 1Н),
- 45 006206
4,30 (с, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,45 (д, 1Н), 3,42-3,39 (м, 1Н), 2,92-2,80 (м, 2Н), 2,42 (дд, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9, 128,8,
128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7, 41,7, 41,6,
31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С^Н^О^З: 753,2. Найдено (М+Н+): 754,7.
Соединение 1711 (из 1311): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,43 (с, 1Н), 6,04 (дд, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н), 4,94-4,90 (м, 1Н), 4,59 (ушир.п, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,46 (д, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,94-2,78 (м, 2Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 168,8, 166,9, 147,8, 146,1, 143,2, 141,4,
140.8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0, 60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8,
41.8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для СН^зОцЗу 701,2. Найдено (М+Να'): 724,6.
Соединение 18а* (из 14а*): !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,49 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 4,504,06 ' (м, 7Н) , 3,80 (С, 3Н), 3,53 (д, 1Н), 3,41-3,38 (м, 1Н), 2,96-2,87 (м, 1Н), 2,75 (д, 1Н), 2,33-1,84 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С^Н^О^З: 665,2. Найдено (М+Н+): 666,7.
Пример 8.
Способ Н: К раствору 1 экв. 5 в СНзСМ (0,05М) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют амин и 3 экв. АсОН. Через 40 мин добавляют 1,5 экв. NаΒН3СN и полученный раствор перемешивают в течение 40 мин. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют СН2С12, нейтрализуют №1НСО3, и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат №24. Флэш-хроматография дает чистые соединения.
Соединение 3о (с использованием пропиламина): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,51 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 5,01 (д, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,24-4,19 (м, 3Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41-3,40 (м, 2Н), 3,17-3,16 (м, 1Н), 3,00-2,82 (м, 2Н), 2,46-1,97 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,44-1,25 (м, 2Н), 0,84 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8,
140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2, 41,5,
32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С34Н4(0М4О88: 664,3. Найдено (М+Н+):
665,3.
Пример 9.
Способ I: К раствору 1 экв. 3Ь-1, 3к-1, 3с.|. 3а, 3и-у, 3х-у или 15 в СНзСП/Н2О 3:2 (0,009М) добавляют 30 экв. АдNО3. Через 24 ч реакцию гасят смесью 1:1 насыщенных растворов соли и NаНСО3, перемешивают в течение 10 мин, разбавляют и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат №ь8О4. Хроматография дает чистые соединения 4Ь-1, 4к-1, 4с.|, 48, 4и-у, 4х-у или 19.
- 46 006206
Соединение 4Ь: 1К=48,2 мин [ВЭЖХ, Симметрия 300 С18, 5 мкм, 250x4,6 мм, λ=285 нм, поток=1,2 мл/мин, темп .=40°С, град.: СН3СЫводный-ЫН4ОАс (10 мМ), 1% ΌΕΑ, рН=3,0, 10%-60% (90')]; '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,53 (с, 1Н), 6,49 (ушир.д, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,69 (ушир.п, 1Н), 5,17 (д, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,52-4,46 (м, 3Н), 4,16-4,10 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,02 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц,
СЭС13): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7, 120,8, 120,7, 117,9,
114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6, 20,5, 15,6, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С32Н34Е3Ы3О108: 709,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 692,2,
Соединение 4с: '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,57 (ушир.д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,61-4,57 (м, 1Н), 4,50-4,42 (м, 2Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,32-1,98 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,65-1,58 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 171,8, 170,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3,
38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С34Н41Ы3О108: 683,2. Найдено (МН2О+Н+): 666,3.
Соединение 46: '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,72 (ушир.с, 1Н), 5,55 (ушир.д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,53-3,48 (м, 1Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,34-1,91 (м, 5Н), 2,34 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 0,98 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С35Н43Ы3О108: 697,3.
Найдено (М-Н2О+Н+): 680,0.
Соединение 4е: '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,02 (д, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,55 (ушир.д,
1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 4,50-4,42 (м, 2Н), 4,17-4,14 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,77 (с,
3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,32-1,98 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,65-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,22 (м, 8Н), 0,89 (т, 3Н); Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для
С38Н49Ы3О108: 739,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 722,3.
- 47 006206
Соединение 4Г: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,56 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 5,57-5,63 (ушир.д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,58 (ддд, 1Н), 4,47-4,43 (м, 2Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,50-3,46 (м, 1Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,32-1,95 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,40-1,20 (м, 26Н), 0,88 (т, 3Н); ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С46Н65КО1(£: 851,4. Найдено (М-Н2О+Н+): 834,5.
Соединение 4д: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,70-7,67 (м, 2Н), 7,56-7,45 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,73 (дт, 1Н), 4,52-4,45 (м, 2Н), 4,16-4,10 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,52 (ушир.д, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 2,62-2,56 (м, 1Н), 2,28-1,92 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,4, 168,5, 166,4, 147,6,
145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6, 101,8, 81,5,
61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1, 41,3, 32,7, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6. ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для СэтНздКОц^: 717,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 699,9.
Соединение 4Ь: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,60 (д,. 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,69 (ддд, 1Н), 4,494,43 (м, 2Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,52-2,47 (м, 1Н), 2,29-2,03 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ
170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8, 131,6, 129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5,
23,7, 20,5, 16,3, 9,6. ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С39Н41КО1(£: 743,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 726,3.
Соединение 4ί: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,83 (с, 1Н), 7,65-7,51 (м, 4Н), 6,65 (с, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,81 (д, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,18 (д, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,49-4,47 (м, 2Н), 4,164,09 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 2,88-2,86 (м, 2Н), 2,47-2,33 (м, 1Н), 2,30-2,02 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для СНюКТзО^: 811,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 794,2.
- 48 006206
Соединение 4к: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,32 (ушир.п, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,48 (ушир.д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,68-4,63 (м, 1Н), 4,55-4,45 (м, 3Н), 4,33 (дд, 1Н), 4,22 (ушир.п, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 1Н), 3,10-3,02 (м, 1Н), 2,94-2,84 (м, 3Н), 2,66 (д, 1Н), 2,34-1,91 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10 (ушир.с, 3Н), 2,01 (ушир.с, 3Н), 1,75-1,22 (м, 6Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 131,8, 128,8,
122.2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 51,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8,
27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6. Е8ЬМ8 М/Ζ: Вычислено для С40Н4<ЛОц82: 840,0. Найдено (М-Н2О+Н+):
822.3.
А—/—СО2Н
Соединение 41: Ή ЯМР (300 МГц СПС13): δ 6,58 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,82-5,72 (ушир.м, 2Н), 5,15 (д, 1Н), 4,79 (ушир.с, 1Н), 4,57-4,45 (м, 3Н), 4,22-4,15 (ушир.п, 1Н), 4,11 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,59-3,49 (ушир.п, 1Н), 3,30-3,23 (ушир.п, 1Н), 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,68-2,45 (м, 4Н), 2,35-2,02 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н); Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С34Н3^3О128: 713,2. Найдено (МН2О+Н+): 696,.2.
Соединение 4ς: Ή ЯМР (300 Мгц, СПС13): δ 6,55 (с, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 6,02 (д, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,67-4,62 (м, 1Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,513,47 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,29-1,98 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,06 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н); Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С37Н46П8: 754,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 737,3.
Соединение 4к: Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С38Н4^5Оц8: 783,3. Найдено (М + ): 766,3.
- 49 006206
Соединение 4и: Е8ЕМ8 т/ζ: Вычислено для С47Н55Н5О128: 914,0. Найдено (М-Н2О+Н+): 897,0.
Соединение 4ν: 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,70 (ушир.п, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,02 (д, 2Н), 5,16 (д, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,55-4,48 (м, 3Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,32-3,21 (м, 2Н), 2,852,80 (м, 2Н), 2,31-2,02 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н); Е8ЕМ8 т/ζ: Вычислено для С33Н40НО108: 684,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 667,2.
Соединение 4х: Е8ЕМ8 т/ζ: Вычислено для С42Н46Н4Оц8: 814,9. Найдено (М-Н2О+Н+): 797,9.
Соединение 4у: Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,77-7,67 (м, 4Н), 7,42-7,28 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 6,186,06 (ушир.п, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 6,03-5,86 (м, 1Н), 5,70 (ушир.с, 1Н), 5,58 (ушир.д, 1Н), 5,35-5,20 (м, 2Н),
5,15 (д, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,60-4,55 (м, 3Н), 4,46 (д, 1Н), 4,20-4,11 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 3,06-2,70 (м, 6Н), 2,38-2,11 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СБС13): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5, 131,4, 127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1, 9,6. Е8ЕМ8 т/ζ: Вычислено для С554Н4О128: 978,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 961,3.
Соединение 19: Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,58 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,47-4,43 (м, 2Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,49-3,45 (м, 1Н), 3,21-3,17 (м, 1Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 2,35=2,02 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); Е8ЕМ8 т/ζ: Вычислено для С30Н34Н2О108: 614,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 597,1.
Пример 10.
Способ I: К раствору 1 экв. 3а, 3п-р, 3г, 31, 17а, 17сс, 17е-£, 1711, 1711 или 18а* в ТТФ/Н2О 4:1 (0,03М) добавляют 5 экв. СиВг. Через 24 ч реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают насыщенными растворами №1НСО3, и соли, и полученный органический слой сушат №134. Хроматография дает чистые соединения 4а, 4п-р, 4г, 41, 21а, 21с, 21е-£, 21й, 2111 или 22а*.
- 50 006206
Соединение 4а: 6=24,6 мин [ВЭЖХ, симметрия 300 С18, 5 мкм, 250x4,6 мм, λ=285 нм, поток=1,2 мл/мин., темп.=40°С, град.: СН3С№одный-МН4ОАс (10мМ), 1% ЭЕЛ, рН=3,0, 10%-60% (90')]; Ί1 ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,57 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,79 (ушир.с, 1Н), 5,60 (ушир.д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,56 (ддд, 1Н), 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1Н), 4,09 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 2,91-2,76 (м, 2Н), 2,31-2,11 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 170,4, 168,8, 168,5, 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5, 128,8, 120,9, 120,6,
118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, .55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С32Н37^О108: 655,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 638,1.
Соединение 4η: Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,29-7,21 (м, 5Н), 6,39 (с, 1Н), 5,99 (дд, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 4,44 (ушир.п, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,64 (дд, 2Н), 3,48-3,47 (м, 1Н), 3,21-3,17 (м, 2Н), 2,95 (д, 1Н), 2,84-2,75 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 1Н), 2,30 (с, Н),
2,16 (с, 3Н), 2,07-2,01 (м, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): δ 172,6, 168,6, 147,6,
145,4, 142,8, 140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9, 117,9, 115,6, 112,4,
101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6, 15,2, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С37Н4^3О98: 703,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 686,7.
Соединение 4о: !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,53 (с, 1Н), 6,00 (дд, 2Н), 5,69 (ушир.п, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,44-4,49 (м, 2Н), 4,13 (ушир.д, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,49-3,47 (м, 1Н), 3,22-
3,16 (м, 2Н), 2,96-2,75 (м, 2Н), 2,51-2,02 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,42-
1,25 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С33Н41№,О98: 655,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 638,3.
Соединение 4р: !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,67 (ушир.п, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,67 (ушир.п, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,63-4,60 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,45 (ушир.п, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,52-3,9 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,32-2,02 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 0,99 (д, 3Н), 0,81 (д, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С35Н4^4О108: 712,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 695,2.
- 51 006206
Соединение 4г: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,59 (д, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 3Н), 6,58 (с, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,70-4,65 (м, 1Н), 4,50-4,47 (м, 2Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,49 (д, 1Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 2,85-2,83 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,28-2,14 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,10 (д, 3Н), 1,01 (д, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84,
134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8, 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8,
57,7, 57,5, 56,0, 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ΕδΠΜδ т/ζ: Вычислено для С44Н50М4Оц8: 842,9. Найдено (М-Н2О+Н+): 825,3.
Соединение 41: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,54 (с, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,21-6,16 (м, 1Н), 6,07-5,96 (м, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 5,63 (ушир.д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 4,81, 4,78 (2с, 1Н), 4/64-4,60 (м, 1Н), 4,53-4,08 (м, 6Н), 3,78, 3,75 (2с, 3Н), 3,65-3,45 (м, 1Н), 3,33-3,22 (м, 1Н), 2,90-2,66 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,28-1,99 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16, 2,13 (2с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,37, 1,34 (2д, 3Н), 1,08-1,03 (м, 3Н), 0,96-0,93 (м, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9, 145,7, 143,1, 141,0, 140,8,
131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4, 61,6, 60,4, 60,3, 57,7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9,
48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6. ΕδΠΜδ т/ζ: Вычислено для С40Н51М5О128: 825,3. Найдено (М-Н2О+Н+): 808,3,
Соединение 21а: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,52 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,64 (с, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,48-4,45 (м, 2Н), 4,15-4,12 (м, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,50-3,47 (м, 1Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 2,82-2,79 (м, 2Н), 2,30-1,98 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); Ε8!-Μδ т/ζ: Вычислено для С32Н36Ы2Оц8; 656,2, Найдено (М-Н2О+Н+): 639,2,
Соединение 21с: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,45 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 5,13 (д, 1Н),
5,03 (т, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,50-4,48 (м, 2Н), 4,14 (ушир.д, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,51-3,49 (ушир.д,
1Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,31-2,02 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,02 (с,
3Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 0,97 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8,
141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0,
- 52 006206
31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С34Н40Ы2Оц8: 684,2. Найдено (МН2О+Н+): 667,2.
Соединение 21е: !Н ЯМР (300 Мгц, СПС13): δ 6,49 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,47-4,46 (м, 2Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,50-3,49 (м, 1Н), 3,213,19 (м, 1Н), 2,81-2,78 (м, 2Н), 2,30-2,02 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,621,54 (м, 2Н), 1,32-1,25 (м, 8Н), 0,90 (т, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,6, 168,6, 166,9, 147,1, 145,5,
142.8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2, 58,1, 57,9, 56,1, 55,0,
41.8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для СэзЩЫОцЗ: 740,3. Найдено (М-ЩО+НЦ: 723,2.
Соединение 21£: Ί1 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,50 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,63 (с, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 4,77 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,48 (м, 2Н), 4,16-4,12 (м, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,37-2,02 (м, 7Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,65-1,59 (м, 2Н), 1,40-1,16 (м, 24Н), 0,88 (т, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С46Н64Ы2О108: 852,4. Найдено (МН2О+Н+): 835,4.
Соединение 21Ь: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,64 (д, 1Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,42-7,40 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,65 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 2Н), 4,79 (с, 1Н), 4,50-4,49 (м, 2Н), 4,15 (д, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,51 (д, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,45-2,41 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 168,6, 166,9,
165.7, 147,1, 145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3,
101.8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9, 41,4, 31,8, 23,9, 20,4, 15,9, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С39Н40Ы2Оц8: 744,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 727,2.
Соединение 2111: !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,45 (с, 1Н), 6,01 (дд, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 5,12 (д, 1Н),
4,92 (т, 1Н), 4,78 (С, 1Н), 4,53-4,42 (м, 2Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 3,24-3,20 (м,
1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,83-2,78 (м, 2Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,08-2,03 (м,
1Н), 2,03 (с, 3Н); Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С336Ы2О1282: 692,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 675,2.
- 53 006206
Соединение 22а*: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,50 (с, 1Н), 6,02 (дд, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,73 (ушир.п, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 4Н), 4,12-4,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,61-3,59 (м, 1Н), 3,22-3,18 (м, 1Н), 2,892,80 (м, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 2,33-1,86 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С32Н36^Оц8: 656,2. Найдено (М-Н2О+Н+): 639,2.
Пример 11.
Способ К: Раствор 7 в СН2С122О/ТРА 2:1:4 (0,013М) перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12, нейтрализуют насыщенным раствором NаНСО3 и №ьСО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат №24. Флэш-хроматография (СН2С12/МеОН) дает чистое соединение 2р.
Соединение 2р: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,93 (ушир.п, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,15 (дд, 2Н), 5,03 (д, 1Н), 4,66-4,63 (м, 1Н), 4,54 (ушир.п, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,23 (д, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,28-2,03 (м, 3Н), 2,28 (с, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 0,97 (д, 3Н), 0,77 (д, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С38Н47^О108: 765,3. Найдено (М+Н+): 766,3.
Пример 12.
Способ Ь: К раствору 10 в СН3С№ (0,03Μ) добавляют 2 экв. МОВ^ и 4 экв. АсОН. Через 4 ч реакционную смесь разбавляют СН2С12, нейтрализуют насыщенным раствором МаНСО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат Ма24. Флэш-хроматография (гексанЖЮАс 2:1) дает чистые соединения.
Соединение 11: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,77 (с, 1Н), 6,03 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,04 (д, 1Н), 4,53 (ушир.п, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 4,01 (ушир.дд, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,55-3,39 (м, 2Н), 2,94-2,91 (м, 2Н), 2,30-1,98 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3, 124,8,
124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8,
20,3, 15,7, 9,6. Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С33Н37М3О108: 667,3. Найдено (М+Н+): 668,2.
Соединение 12*: 1Н ЯМР (300 МГц, 45°С, СПС13): δ 6,70 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 4,88 (ушир.д, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,33 (ушир.д, 1Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
- 54 006206
3,60-3,55 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 3,42-3,39 (и, 1Н), 3,00-2,91 (м, 1Н), 2,76 (д, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,66 (дд, 1Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для 667,3.
Найдено (М+Н+): 668,2.
Пример 13.
Способ М: К раствору 1 экв. 11 для 13а-Ь или 12* для 14* в СН2С12 (0,1М) в атмосфере аргона добавляют 30 экв. пиридин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 20 экв. ангидрида и 5 экв. ΌΜΆΡ. Через 5 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. По истечении этого времени реакцию гасят №С1, экстрагируют СН2С12 и органический слой сушат Ν;·ι280.·|. Флэш-хроматография дает чистые соединения.
Соединение 13а: (с использованием Ас2О) 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,70 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н),
5.17 (дд, 2Н), 5,02-4,99 (м, 2Н), 4,56 (ушир.п, 1Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,46-3,39 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,30-1,96 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н),
2.17 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 169,7, 167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141,2,
140,6, 130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6, 61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6. Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С^Н^Ю^: 709,6. Найдено (М+Н+): 710,2.
Соединение 13Ь: (с использованием (Е3СС0)20): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 6,67 (с, 1Н), 6,04 (дд, 2Н), 5,17 (дд, 2Н), 5,10 (ушир.т, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,62 (ушир.п, 1Н), 4,34-4,32 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,47 (д, 1Н), 3,44-3,41 (м, 1Н), 2,94-2,77 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н),
2,23 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,07-2,04 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 168,7, 164,9, 148,7,
148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0,
59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6. Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С35Н36Е3!0118: 763,2. Найдено (М+Н+): 764,2.
Соединение 14а* (с использованием Ас2О): 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,71 (с, 1Н), 6,05 (дд, 2Н), 5,16 (дд, 2Н), 4,65-4,10 (м, 7Н), 3,79 (с, 3Н), 3,57-3,54 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,43-3,40 (м, 1Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,78 (д, 1Н), 2,33-1,82 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н); Ε8ΓΜ8 т/ζ: Вычислено для С35Н3^30ц8: 709,6. Найдено (М+Н+): 710,1.
Соединения 23 и 24
- 55 006206
Соединение 23: 1Η ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,52 (с, 1Н), 5,95 (дд, 2Н), 4,97 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,28 (ушир.с, 2Н), 4,15 (д, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,51-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,39 (м, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 2,38-2,36 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Η), 2,17 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ
173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4,
59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; Е81-М8 т/ζ: Вычислено для СэН^ОтЗ: 580,2. Найдено (М+Н+): 581,3.
Соединение 24: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,40 (с, 1Н), 6,02 (д, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,46 (ушир.п, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,21-4,14 (м, 3Н), 3,39-3,37 (м, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 2,93-2,78 (м, 2Н), 2,31-2,03 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (ушир.с, 3Н), 2,14 (с, 6Н); 13С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 173,6, 168,9, 145,6, 145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6, 113,3, 101,9, 61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9,
41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; Е81-М8 т/ζ: Вычислено для 608,2. Найдено (М+Н+): 609,3.
Пример 14. Соединение 1п1-14
39,17 ммоль) этаноле в
1п1-2 (21,53 г,
К раствору (200 мл) добавляют третбутоксикарбонилангидрид (7,7 г, 35,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение 7 ч при 23°С. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной флэшхроматографией (81О2, гексан:этилацетат 6:4) с получением ΙπΙ-14 (20,6 г, 81%) в виде желтого твердого вещества. ВП: 0,52 (этилацетат: СНС13 5:2).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,49 (с, 1Н), 6,32 (ушир.с, 1Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,81 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 3,34 (ушир. д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,18-3,00 (м, 5Н), 2,44 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,80-1,65 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 0,86 (д, 1=5,7 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1,
15,6, 8,5.
Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С34Н438: 649,7. Найдено (М+Н+): 650,3.
Пример 15. Соединение 1п1-15
1тте-15
1пЪ-14
К перемешиваемому раствору 1п1-14 (20,6 г, 31,75 ммоль) в СН3СЫ (159 мл), при 0°С добавляют диизопропилэтиламин (82,96 мг, 47 6,2 ммоль), метоксиметиленбромид (25,9 мг, 317,5 ммоль) и диметиламинопиридин (155 мг, 1,27 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Реакцию гасят при 0°С водной 0,1 н. НС1 (750 мл) (рН=5) и экстрагируют СН2С12 (2 х 400 мл). Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2,
- 56 006206 градиент гексан:этилацетат 4:1 до гексан: этилацетат 3:2) с получением 011-15 (17,6 г, 83%) в виде желтого твердого вещества.
ЯГ: 0,38 (гексан:этилацетат 3:7).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,73 (с, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 4,25 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 3,82-3,65 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,20-3,00 (м, 5Н), 2,46 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,731,63 (м, 1Н), 1,29 (с, 9Н), 0,93 (д, 1=5,1 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9,
127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.
Ε8ΕΜ8 т/ζ: Вычислено для С36Н47М5О9: 693,8. Найдено (М+Н+): 694,3.
Пример 16. Соединение ^1-16
тъ-15 те-16
В колбу, содержащую 0'11-15 (8 г, 1,5 ммоль) в метаноле (1,6 л), добавляют при 0°С водный раствор 1М гидроксида натрия (3,2 л) . Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при этой же температуре, а затем реакцию гасят 6М НС1 до рН 5. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 1 л) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент СНС13 до СНС13: этилацетат 2:1) с получением 101-16 (5,3 г, 68%).
ЯГ: 0,48 (СН3СЫ:Н2О 7:3:, ЯР-С18) !Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,73 (с, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 4,26 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 3,80-3,64 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,22-3,06 (м, 5Н), 2,49 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,45-1,33 (м, 1Н), 1,19 (с, 9Н), 1,00 (ушир.д, 1=6,6 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4,
18,1, 15,7, 8,0.
Ε8ΕΜ8 т/ζ: Вычислено для С^Н^ЩОд: 679,7. Найдено (М+Н+): 680,3.
Пример 17. Соединение !п1-17
ΙηΙ-17
К дегазированному раствору соединения Гп1-16 (1,8 г, 2,64 ммоль) в ДМФ (221 мл) добавляют 10% Рб/С (360 мг) и перемешивают в атмосфере Н2 (атмосферное давление) в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит в атмосфере аргона в колбу, содержащую безводный Ск2СО3 (2,58 г, 7,92 ммоль). Затем добавляют бромхлорметан (3,40 мг, 52,8 ммоль), колбу герметизируют и содержимое перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12. Органический слой концентрируют и сушат (сульфат натрия) с получением Σηί17 в виде коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЯГ: 0,36 (гексан:этилацетат 1:5, 81О2).
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,68 (с, 1Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,40 (ушир.с,
1Н), 5,31-5,24 (м, 2Н), 4,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,07 (ушир.с, 1Н), 4,01 (ушир.с, 1Н),
- 57 006206
3,70 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,64-2,96 (м, 5Н), 2,65 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,01-1,95 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 0,87 (д, 1=6,3 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8,
100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0,
22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.
Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для С^^^Од: 693,4. Найдено (М+Н+): 694,3.
Пример 18. Соединение Ιηΐ-18
В колбу, содержащую раствор Ιηΐ-17 (1,83 г, 2,65 ммоль) в ДМФ (13 мл), при 0°С добавляют С82СО3 (2,6 г, 7,97 ммоль) и аллилбромид (1,15 мг, 13,28 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Данную реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают СН2С12. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (81О2, СНС13:этилацетат 1:4) с получением Ιηΐ-18 (1,08 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
Βί: 0,36 (СНСЬ3: этилацетат 1:3).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 6,70 (с, 1Н), 6,27-6,02 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,37 (дд, 1=1,01 Гц, 12=16,8 Гц, 1Н), 5,40 (ушир.с, 1Н), 5,25 (дд, 11=1,0 Гц, 12=10,5 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,91 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,21(д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 4,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,05-2,96 (дд, Л=8,1 Гц, 12=18 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6,
31,5, 28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.
Ε8Ι-Μ8 т/ζ: Вычислено для ^дЩ^Од: 733,4. Найдено (М+Н+): 734,4.
Пример 19. Соединение Ιηΐ-19
К раствору Ιηΐ-18 (0,1 г, 0,137 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют 4,2М НС1/диоксан (1,46 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1,2 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 70 мл). Органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме с получением Ιηΐ-19 (267 мг, 95%) в виде белого твердого вещества, которое используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Βί: 0,17 (этилацетат:метанол 10:1, 81О2)
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 6,49 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,34 (дд, 1=1,0 Гц, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 1=1,0 Гц, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,18-3,76 (м, 5Н), 3,74 (с, 3Н), 3,71-3,59 (м, 1Н), 3,36-3,20 (м, 4Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,60 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 0,93 (д, 1=8,7 Гц, 3Н) 13С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) : δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9,
117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1,
15,5, 9,33.
- 58 006206
ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С32Н39К5О6: 589. Найдено (М+Н+): 590. Пример 20. Соединение !п1-20
К раствору [1'11-19 (250 мг, 0,42 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляют фенилизотиоцианат (0,3 мг, 2,51 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ЫО2, градиент гексан до 5:1 гексан: этилацетат) с получением Ш-20 (270 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
КГ: 0,56 (СНС13:этилацетат 1:4).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,45-6,97 (м, 4Н), 6,10 (с, 1Н), 6,08-6,00 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,40 (дд, 1=1,5 Гц, 1=17,1 Гц, 1Н) , 3,38 (ушир.с, 1Н), 5,23 (дд, 1=1,5 Гц, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,19-4,03 (м, 5Н), 3,71 (с, 3Н), 3,68-3,17 (м, 4Н), 2,90 (дд, 1=7,8 Гц, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (дд, 1=12,3 Гц, 1=16,5 Гц, 1Н), 0,81 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8,
126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.
ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С39Н44К6О^: 724,8. Найдено (М+Н)+ : 725,3.
Пример 21. Соединение Ш1-21
К раствору Ш-20 (270 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют 4,2 н. НС1/диоксан (3,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 30 мин. Затем добавляют этилацетат (20 мл) и Н2О (20 мл) и органический слой декантируют. Водную фазу подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл) (рН 8) при 0°С и затем экстрагируют СН2С12 (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ЫО2. этилацетат:метанол 5:1) с получением соединения Ш-21 (158 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
КГ: 0,3 (этилацетат:метанол 1:1).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,45 (с, 1Н), 6,12-6,03 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,38 (дд, ί1=1,2 Гц, 12=17,1 Гц, 1Н), 5,24 (дд, ί1=1,2 Гц, 12=10,5 Гц, 1Н), 4,23-4,09 (м, 4Н), 3,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,36-3,02 (м, 5Н), 2,72-2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,85 (дд, ^=11,7 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0,
117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7, 9,4.
ΕδΒΜδ т/ζ: Вычислено для С29Н34К4О5: 518,3. Найдено (М+Н+): 519,2.
Пример 22. Соединение Ш-22
1пЪ-21 Ιηί-22
- 59 006206
К раствору !п(-21 (0,64 г, 1,22 ммоль) в СН2С12 (6,13 мл) добавляют при -10°С пиридин (0,104 мг, 1,28 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (0,177 мг, 1,28 ммоль). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и затем реакцию гасят добавлением 0,1 н. ΗΟΊ (10 мл) и экстрагируют СИ2С12 (2 х 10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (З1О2, (гексан:этилацетат 1:2) с получением Ш!-22 (0,84 г, 98%) в виде белого пенистого твердого вещества.
ВГ: 0,57 (этилацетат:метанол 5:1).
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): 6 6,50 (с, 1Н), 6,10-6,00 (м, 1Н), 6,94 (д, I =1,5 Гц, 1Н), 5,87 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 5,73 (ушир.с, 1Н), 5,37 (дкв, / = 1,5 Гц, 12 = 17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дкв, / = 1,8 Гц, 12 = 10,2 Гц, 1Н) , 4,60 (д, I = 12 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 4Н), 4,19 (д, I = 12 Гц, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Η), 3,37-3,18 (м, 5Н), 3,04 (дд, Ιί = 8,1 Гц, 12 = 18 Гц, 1Н), 2,63 (д, I = 18 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Η), 2,26 (с, 3Η), 2,11 (с, 3Η), 1,85 (дд, / = 12,3 Гц, 12 = 15,9 Гц, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8,
117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9,
14,1, 9,4.
Е8ГМ8 т/ζ: Вычислено для С^^С^дО?: 694,17. Найдено (М+Н+): 695,2.
Пример 23. Соединение !п1-23
К раствору Ш!-22 (0,32 г, 0,4 6 ммоль) в №^Ν (2,33 мл) добавляют при 0°С диизопропилэтиламин (1,62 мг, 9,34 ммоль), бромметилметиловый эфир (0,57 мг, 7,0 ммоль) и диметиламинопиридин (6 мг, 0,046 ммоль). Смесь нагревают при 30°С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и выливают в водный раствор ΗΟ1 с рН 5 (10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной флэш-хроматографией (З1О2, гексан:этилацетат 2:1), получая Ш!-23 (0,304 г, 88%) в виде пенистого белого твердого вещества.
ВГ: 0,62 (гексан:этилацетат 1:3).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,73 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,39 (дк, /=1,5 Гц, /=17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дк, 11=1,8 Гц, 12=10,2 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,61 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,55 (т, 1=6, 6 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4Н), 4,03 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Η), 3,58 (с, 3Η), 3,383,21 (м, 5Н), 3,05 (дд, /=8,1 Гц, 12=18 Гц, 1Н), 2,65 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Η), 2,23 (с, 3Η), 2,12 (с, 3Η), 1,79 (дд, /=12,3 Гц, /=15,9 Гц, 1Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0,
121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2,
15,9, 9,3.
Е8ГМ8 т/ζ: Вычислено для С^^С/^О^ 738,20. Найдено (М+Н+): 739,0.
Пример 24. Соединение !п1-24
ΙΠ6-23 1пЕ-24
К суспензии Ш!-23 (0,304 г, 0,41 ммоль) в 90%-ной водной уксусной кислоте (4 мл) добавляют порошкообразный цинк (0,2 г, 6,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при 23°С. Смесь фильтруют через слой целита, который промывают СИ2С12. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН=9) (15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением Ш!-24 (0,191 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
ВГ: 0,3 (этилацетат:метанол 5:1).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,68 (с, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),
5,39 (дк, /=1,5 Гц, 12=17,1 Гц, 1Н), 5,25 (дк, /=1,5 Гц, /=10,2 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,22-4,09 (м, 3Η), 3,98
- 60 006206 (д, ί1=2,4 Гц, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,37-3,17 (м, 3Н), 3,07 (дд, Д1=8,1 Гц, 12=18 Гц, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,80 (дд, Д1=12,3 Гц, 12=15, 9 Гц, 1Н) 13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9,
117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2.
Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С338Н4О6: 562,66. Найдено (М+Н+): 563,1.
Пример 25. Соединение Ш-25
К раствору Ш-24 (20 мг, 0,035 ммоль) в Н2О (0,7 мл) и ТГФ (0,7 мл) при 0°С добавляют №1НО2 (12 мг, 0,17 ммоль) и 90%-й водный АсОН (0,06 мл) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. После разбавления СН2С12 (5 мл) органические слои промывают водой (1 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, гексан: этилацетат 2:1) с получением Ш-25 (9,8 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. КД: 0,34 (гексан:этилацетат 1:1).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 6,71 (с, 1Н), 6,11 (м, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,42 (дк, Д1=1,5 Гц, Д2=17,1 Гц, 1Н), 5,28 (дк, Д1=1,5 Гц, 12=10,2 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,26-4,09 (м, 3Н), 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,97 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,67-3,32 (м, 4Н), 3,58 (с, 3Н), 3,24 (дд, Д1=2,7 Гц, Э2=15,9 Гц, 1Н), 3,12 (дд, Д1=8,1 Гц, 12=18,0 Гц, 1Н), 2,51 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,83 (дд, Д1=12,3 Гц, Э2=15,9 Гц, 1Н) 13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5,
113.2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7,
9.2.
Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С337Н3О7: 563,64. Найдено (М+Н+): 564,1.
Пример 29. Соединение Ш-29
ΙηΙχ-29
К исходному веществу (2,0 г, 5,90 ммоль) при 23°С добавляют суспензию гидрида натрия (354 мг, 8,86 ммоль) в ТГФ (40 мл), затем суспензию обрабатывают при 23°С аллилхлорформиатом (1,135 мг, 8,25 ммоль) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Суспензию охлаждают, отфильтровывают, твердое вещество промывают этилацетатом (100 мл) и фильтрат концентрируют. Полученное неочищенное масло растирают с гексаном (100 мл) и выдерживают при 4°С в течение ночи. Затем растворитель сливают, а светло-желтую кашицу обрабатывают СН2С12 (20 мл) и осаждают гексаном (100 мл). Через 10 мин растворитель вновь сливают. Данную операцию повторяют до появления белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением соединения Ш-29 (1,80 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=1, 8 Гц, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,11 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=6,0 Гц, 1=2,7 Гц, 2Н) , 3,20 (дд, 1=5,4 Гц, 1=2,1 Гц, 2Н).
13С ЯМР (75 МГц, СИС13): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4,
45,5, 35,8, 33,7.
Е8ЬМ8 т/ζ: Вычислено для С20Н18С13НО48: 474,8. Найдено (М+Να)': 497,8.
- 61 006206
Пример 30. Соединение !п1-30
Смесь соединения [п1-25 (585 мг, 1,03 ммоль) и соединения [п1-29 (1,47 мг, 3,11 ммоль) подвергают азеотропной перегонке с безводным толуолом (3 х 10 мл). К раствору ^1-25 и ^1-29 в безводном СН2С12 (40 мл) при 23°С добавляют ОМАР (633 мг, 5,18 ммоль) и ЕПС-НС1 (994 мг, 5,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 3 ч. Смесь распределяют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и полученные слои разделяют. Водный слой промывают СН2С12 (50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан 1:3) с получением ^1-30 (1,00 г, 95%) в виде светлого кремово-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,72 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 5,29 (дк, 1=10,3 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,73 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36-3,96 (м, 9Н), 3,89 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,94 (м, 3Н), 2,59 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,83 (дд, 1=16,0 Гц, 1=11,9 Гц, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6,
127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4,
59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0, 9,1.
ЕЗЬМЗ т/ζ: Вычислено для Сз^^^^О^З: 1020,4. Найдено (М+Н)+: 1021,2.
Пример 31. Соединение ^1-31
1пь-зо тъ-31
К раствору ^1-30 (845 мг, 0,82 ммоль), уксусной кислоты (500 мг, 8,28 ммоль) и (РРЬ3)2РбС12 (29 мг, 0,04 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл) добавляют при 23°С по каплям Ви3ЗпН (650 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин, наблюдается выделение пузырьков. Неочищенный продукт гасят водой (50 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 х 50 мл). Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан в градиенте от 1:5 до 1:3) с получением соединения ^1-31 (730 мг, 90%) в виде бледного кремово-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,72 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,36 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,32 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=9,0, 1Н), 4,75 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,48 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,89 (м, 1Н), 3,86, (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,02-2,89 (м, 4Н), 2,67 (с, 1Н), 2,61 (с, 1Н), 2,51 (дд, 1=14,3 Гц, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,83 (м, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6,
126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, ,55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.
ЕЗЬМЗ т/ζ: Вычислено для С^Н^С^Ю^З: 980,3. Найдено (М+Н)+: 981,2.
- 62 006206
Пример 32. Соединение Ιηΐ-32
ΐηΐ-31 ιηΐ-з:
К раствору Ιηΐ-31 (310 мг, 0,32 ммоль) в безводном СН2С12 (15 мл) с помощью трубочки при -10°С добавляют 70%-ный раствор бензолселенинового ангидрида (165 мг, 0,32 ммоль) в безводном СН2С12 (7 мл), поддерживая при этом температуру при -10°С. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 5 мин. При этой температуре к смеси добавляют раствор бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой промывают большим количеством СН2С12 (40 мл). Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан в градиенте от 1:5 до 1:1) с получением Ιηΐ-32 (287 мг, 91%, ВЭЖХ: 91,3%) в виде бледного кремово-желтого твердого вещества и как смесь двух изомеров (65:35), которую используют на следующей стадии.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ (Смесь изомеров) 7,76 (м, 4Н), 7,65 (м, 4Н), 7,39 (м, 4Н), 7,29 (м, 4Н), 6,62 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,79-5,63 (м, 6Н), 5,09 (с, 1Н), 5,02 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,804,63 (м, 6Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=12,8 Гц, 1=7,5 Гц, 1Н) , 4,27 (дд, 1=12,8 Гц, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,16-3,90 (м, 10Н), 3,84 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,50 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,33-2,83 (м, 14Н), 2,45-2,18 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,17 (с, 6Н), 1,77 (с, 6Н), 1,67 (м, 2Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ (Смесь изомеров) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2,
146.8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4,
122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9,
62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8,
35.8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.
Ε8Ι-ΜΖ т/ζ: Вычислено для С48НС13Ы4Оц8: 996,3. Найдено (М+Н)+: 997,2.
Пример 33. Соединение Ιηΐ-33
Ιηί-32 1пЬ-33 '
Реакционную колбу дважды помещают в пламя горелки, продувают вакуумом/аргоном несколько раз и выдерживают в атмосфере аргона для осуществления данной реакции. К раствору ДМСО (39,1 мг, 0,55 ммоль, 5 эквивалентов) в безводном СН2С12 (4,5 мл) по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (37,3 мл, 0,22 ммоль, 2 эквивалента) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин, затем при -78°С с помощью каннюли добавляют раствор Ιηΐ-32 (110 мг, 0,11 ммоль, ВЭЖХ:91,3%) в безводном СН2С12 (1 мл в качестве основного добавления и 0,5 мл для промывки). Во время добавления температуру поддерживают при -78°С в обеих колбах, а цвет изменяется от желтого до коричневого. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 35 мин. На протяжении этого периода времени реакционный раствор меняет свою окраску от желтой до темно-зеленой. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляют по каплям ‘Ργ2ΝΕϊ (153 мг, 0,88 ммоль, 8 эквивалентов) и выдерживают ее при 0°С в течение 45 мин, в течение этого отрезка времени цвет раствора меняется до коричневого. Затем по каплям добавляют трет-бутанол (41,6 мг, 0,44 ммоль, 4 эквивалента) и 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (132,8 мг, 0,77 ммоль, 7 эквивалентов) и реакционную смесь
- 63 006206 перемешивают при 23°С в течение 40 мин. По истечении этого времени по каплям добавляют уксусный ангидрид (104,3 мг, 1,10 ммоль, 10 эквивалентов) и реакционную смесь выдерживают при 23°С в течение более 1 ч. Затем полученную реакционную смесь разбавляют СН2С12 (20 мл) и промывают водным насыщенным раствором ИН4С1 (50 мл), бикарбоната натрия (50 мл) и хлорида натрия (50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: градиент этилацетат/гексан от 1:3 до 1:2) с получением соединения [п(-33 (54 мг, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,85 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,82 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,35-4,17 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7,
123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.
ΕδΓΜδ т/ζ: Вычислено для С36Н39С13Ы4Оц8: 842,1. Найдено (Μ+Н)': 843,1.
Пример 34. Соединение !п1-34
М·
К раствору Γηΐ-33 (12 мг, 0,014 ммоль) в безводном дихлорметане (1,2 мл) и ацетонитриле со степенью ВЭЖХ-чистоты (1,2 мл) добавляют при 23°С иодид натрия (21 мг, 0,14 ммоль) и свежеперегнанный (над гидридом кальция при атмосферном давлении) триметилсилилхлорид (15,4 мг, 0,14 ммоль). Реакционная смесь приобретает оранжевую окраску. Через 15 мин раствор разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают свежеприготовленным водным насыщенным раствором Ыа282О4 (3 х 10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Получают соединение Ш-34 (13 мг, количественно) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,85 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,27 (ушир.с, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,44 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
ΕδΓΜδ т/ζ: Вычислено для С34Н35Ы4О108: 798,1. Найдено (М+Н)+: 799,1.
Пример 35. Соединение Ш-35
ΐηΐ-34 ΐηΐ-35
К раствору Ш-34 (13 мг, 0,016 ммоль) в смеси уксусная кислота/Н2О (90:10, 1 мл) добавляют при 23°С порошкообразный цинк (5,3 мг, 0,081 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 6
ч. По истечении этого времени ее охлаждают до 23°С, разбавляют СН2С12 (20 мл) и промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и водным раствором Εΐ3Ν (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на диоксиде кремния-МН2 (элюент: градиент этилацетат/гексан от 0:100 до 50:50) с получением соединения Ш-35 (6,8 мг, 77% за две стадии) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,51 (с, 1Н), 6,03 (дд, 1=1,3 Гц, 1=26,5 Гц, 2Н), 5,75 (ушир.с, 1Н), 5,02 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1=1,9 Гц, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,77 (с,
3Н) , 3,40 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (с,
3Н), 2,02 (с, 3Н).
- 64 006206 13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3, 120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3,
15,5, 9,4.
Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С3!Н34Ы4О88: 622,7. Найдено (М+Н)+: 623,2.
Пример 36. Соединение 1п!-36
Раствор Ы-метилпиридин-4-карбоксальдегидиодида (378 мг, 1,5 ммоль) в безводном ДМФ (5,8 мл) обрабатывают безводным толуолом (2 х 10 мл), чтобы удалить всю воду азеотропной отгонкой с толуолом. К оранжевому раствору через каннюлю при 23°С добавляют раствор 35 (134 мг, 0,21 ммоль), предварительно обработанный безводным толуолом (2 х 10 мл), в безводном СН2С12 (перегнанный над СаН2, 7,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. По истечении этого времени по каплям добавляют при 23°С ΌΒυ (32,2 л, 0,21 ммоль) и полученное перемешивают в течение 15 мин при 23°С. К реакционной смеси добавляют свежеприготовленный водный насыщенный раствор щавелевой кислоты (5,8 мл) и перемешивают в течение 30 мин при 23°С. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и порциями добавляют ЫаНСО3 с последующим добавлением водного насыщенного раствора ЫаНСО3. Полученную смесь экстрагируют Е!2О. К водному слою добавляют К2СО3 и экстрагируют Е!2О. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (АсОЕ!/гексан от 1/3 до 1/1) с получением соединения 36 (77 мг, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,48 (с, 1Н), 6,11 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,70 (ушир.с, 1Н), 5,09 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,27 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,54 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,42 (д, 1=8, 5 Гц, 1Н), 2,88-2,54 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2С), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6. Е81-М8 т/ζ: Вычислено для С333О98: 621,7. Найдено (М+Н)+: 622,2.
Основные ссылки
Еигореап Ра1еп1. 309 477. υδ Ра1еп1 5 721 362.
8ака1, Я., 1агез-Еп)тап, Е.А., Мапхапагез, I., Ейре, М.У.8., апб Ятейай, К.Ь. 1. Ат.Сйет. 8ос. (1996) 118, 9017-9023.
Майте/, Е.Е, О\\а, Т., 8сйге1Ьег, 8.Ь. апб Согеу, Е. 1. Ргос. Ыа11. Асаб. 8сЕ υδΑ, 1999, 96, 3496-3501. 1арапезе Кока1 1Р-А2 59/225189. 1арапезе Кока1 1Р-А2 60/084288.
Ага1, Т,; КиЬо, А. 1п Тйе А1ка1о1бз, Сйет1зйу апб Рйагтасо1оду; Вгоззг А. Еб.; Асабетю: Ые\г Уогк, 1983, Уо1 21; рр 56-110.
Яетегз, А.: 1п ТНе Сйет1зйу оГ Апй!итог АпйЬюйсз; Уо1. 2; ^беу; Ые\г Уогк, 1988, рр 93-118.
Ои1ауйа Ы. К.; 8сйеиег, Р. 1. : Оезбуа, Е. Ό. АЬз!. 1пбо-иш!еб 81а1е§ 8утр. Оп Вюасйуе Сотроипбз Ггот Маппе Огдатзтз, боа, 1пб1а, ЕеЬ. 23-27, 1989, р 28.
Ага, Т; ТакайазШ, К; КиЬо, А. 1. АпйЬю!, 1977, 30, 1015-1018.
АгаЕ Т.; ТакайазЫ, К.; Ыакайага, δ.; КиЬо, А. Ехрепепйа 1980, 36, 1025-1028.
М1кат1, У.; ТакайазЫ, К; Уа/а\\а, К.; Ноиг-Уоипд, С; Ага1, Т.; δ;·!^, Ы.; КиЬо, А. 1. АпйЬю!. 1988, 41, 734-740.
Ага1, Т.; ТакайазЫ, К.; 1зЫдиго, К.; Уа/а\\а, К. 1. АпйЬю!. 1980, 33, 951-960.
Уа/а\\а, К.; ТакайазЫ, К.; М1кат1, У.; Ага1, Т.; δа^!о, Ы.; КиЬо, А. 1. АпйЬю!. 1986, 39, 1639-1650. Ага1, Т.; Уахата, К.; ТакайазЫ, К.; Маеба, А.; М1кат1, У. Апйт1сгоЬ. Адеп! Сйето!йег. 1985, 28, 5-11. ТакайазЫ, К.; Уа/а\\а, К.; К1зЫ, К.; М1кат1, У.; Ага1, Т.; КиЬо, А. 1. АпйЬю!. 1982, 35, 196-201.
Уа/а\\а, К.; Азаока, Т.; ТакайазЫ, К.; М1кат1, У.; Ага1, Т. 1. АпйЬю!. 1982, 35, 915-917.
Егтске, 1. М.; Еаи1кпег, Ό. 1. 1. Ат. Сйет. δос. 1982, 104, 265-269.
Не, Н. -У.; Еаи1кпег, Ό. 1. 1. Огд. Сйет. 1989, 54, 5822-5824.
КиЬо, А.; δа^!о, Ы.; КПайага, У.; ТакайазЫ, К.; Т;-иа\\а, К.; Ага! Т. Сйет Рйагт. Ви11. 1987, 35, 440-442.
ТгомлЫзсй-Кгепаз!, 1гзсЫк, Н.; ЯеюйепЬаск, Н.; \Угау, У.; Нойе, О. ШеЫдз Апп. Сйет. 1988, 475-481.
Эсеба, У.; 1бето!о, Н.; Нйауата, Е.; Уатато!о, К.; 1\\ао, К.; Азапо, Т.; Мипака!а, Т. 1. АпйЬю!.
1983, 36, 1279-1283.
Азаока, Т.; Уаха\\а, К.; М1кат1, У. Ага1, Т.; ТакайазЫ, К. 1. АпйЬю!. 1982, 35, 1708-1710.
- 65 006206
Ьо^п, I. У.; НаиМоск, С. С; 1о8киа, А. V.; Ага1, Т; ТакаказЫ, К. I. ΑηΐίΜοΐ. 1983, 36, 1184-1194. Мипака!а е! а1. Ипкеб 81а1ек Ра1еп1 4400752, 1984.
Υ. Эсеба с! а1. Тке 1оигпа1 о£ АпйЫойсз. УОЬ XXXVI, №10, 1284, 1983.
Я. Соорег, 8. Ипдег. Тке 1оигпа1 о£ АпкЫокск. УОЬ XXXVIII, №1, 1985.
Согеу е! а1. Ипкеб 81а(ек Ра1еп1 5 721 362. 1998. Согеу е! а1. I. Ат. Скет. 8ос. уо1 118, рр 9202-92034, 1996. Ргос. №6. Асаб. 8с1. И8А. Ш. 96, рр 3496-3501, 1999.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где группы заместителей, обозначенные как Я1, Я2, каждая независимо, выбраны из Н, С(=О)Я', замещенного или незамещенного С118 алкила, замещенного или незамещенного С218 алкенила, замещенного или незамещенного С218 алкинила, замещенного или незамещенного арила;
    каждая из Я'-групп независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, NО2, Ν^, 8Н, ΟΝ, галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)СН3, СО2Н, замещенного или незамещенного С118 алкила, замещенного или незамещенного С2-С18 алкенила, замещенного или незамещенного С2-С18 алкинила, замещенного или незамещенного арила;
    Х2 представляет ОX1 или Ν^Ή, где все или каждый XI независимо представляет Н, С(=О)Я', где Я' имеет вышеуказанные значения, замещенный или незамещенный С1-С18 алкил, замещенный или незамещенный С2-С18 алкенил, замещенный или незамещенный С218 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две X1-группы вместе могут образовывать циклический заместитель на атоме азота, или X! может быть 8О2СН3, когда Х2 представляет ОX1;
    Х3 выбран из ОЯ1, где Я! имеет вышеуказанные значения, СК (=О) или Н;
    Х4 представляет -Н или С118 алкил и
    Х5 выбран из Н или Я1, где Я1 имеет вышеуказанные значения;
    за исключением соединений следующих формул:
  2. 2. Соединение по п.1, где Я! представляет С(=О)Я', где Я' представляет Н или замещенный или незамещенный алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я1 представляет ацетил.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где Я2 представляет Н или метил.
  5. 5. Соединение по п.4, где Я2 представляет метил.
  6. 6. Соединение по любому предшествующему пункту, где Х3 представляет ОН или СК
  7. 7. Соединение по любому предшествующему пункту, где Х4 представляет Н или Ме.
  8. 8. Соединение по любому предшествующему пункту, где X5 представляет Н или С118 алкил.
  9. 9. Соединение по п.8, где Х5 представляет Н.
  10. 10. Соединение по любому предшествующему пункту формулы
    - 66 006206 где группы заместителей К1, В2, X!, Х3, Х4 и Х5 имеют вышеуказанные значения.
  11. 11. Соединение по п.10, где один X! представляет водород.
  12. 12. Соединение по п.10 или 11, где представляет -ЫНСОалкил и может быть галогензамещенным; -
    ЫНалкилСООН; защищенный -ЫНСОСН(МН2)СН28Н, где ΝΗ2 и/или 8Н защищены; -ЫНбиотин; -ЫНарил; ЫН(аа)у, где аа представляет аминокислотный ацил и у равен 1, 2 или 3, и где любая ΝΗ2 группа необязательно является превращенной в ее производное или защищенной; фталимидо группу, образованную из двух групп X! с соседним азотом; -МНалкил; -МНСОарилалкенил, который может быть замещен, например, 3-трифторметилом.
  13. 13. Соединение по пп.10, 11 или 12, где представляет ЯНАс, КНСО(СН2)2СООН, №НСОСН (^АНо^СН^Рт, КНСО(СН2)14СНз, ΝΗΤΡΑ, NНСΟ(СН2)2СН3, ННСОСН2СН(СН3)2, ЙНСО(СН2)6СН3, ИНбиотин, ΝΉΒζ, ΝΙ КОСипк ИНСО-(п-Р3С)-С1пп, NНСΟVа1-NН2, NНСΟVа1-N-Αс, NНСΟVа1-NСОС1пп, ^ГОЩа^а-ЙН;;, NНСΟVа1-Α1а-N-Αс, NНСΟΑ1а-NН2, NΉСΟСΉ(NΉ2)СΉ28Ρт, ЙРЫЬ, XII(м-СО2Ме)^, ЙМе^ ХНАПос, ΝΉΤγο^ NНСΟVа1-Α1а-N-СΟС^пп, NНСΟΑ1а-N-Αс, NНСΟΑ1а-NСОС1пп.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-9 формулы где группы заместителей В1, В2, X!, X3, X4 и X5 имеют вышеуказанные значения.
  15. 15. Соединение по п.14, где X1 представляет Н.
  16. 16. Соединение по п.14 или 15, где ΟX! представляет ОН, ОАс, ОСОСР3, ОСОСН2СН2СН3, ОСО(СН2)6СН3, ОСО(С11;)С1 С ОСОСН=СНРй, О8О2СН3.
  17. 17. Соединение формулы ΥνΝΕ) где В1 и В4 вместе образуют группу формулы (Ща) или (ЩЬ)
    В7 представляет -ОСН3 и В8 представляет -ОН, или В7 и В8 вместе образуют группу -О-СН2-О-;
    В14а и В14Ь оба представляют -Н, или один представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3, или В14а и В14Ь вместе образуют кетогруппу; и
    В15 представляет -Н или -ОН;
    В21 представляет -Н, -ОН или -ΟΝ;
    и производные, включая их ацилпроизводные; производные, где группа -НСНз- в 12-положении заменена группой -ΝΉ- или -НСН2СН3-; и производные, где группа -ΝΉ2 в соединении формулы (νΡ·ι) или группа -ОН в соединении формулы (ЩЬ) переведена в их производные, где группа -СΉNΉ2 в νΡ·ι заменена группой -СΉNΉX! или -СΉN(X!)2, или где группа -СНОН в νΦ заменена группой СΉΟX!, где X1 имеет значения, указанные в любом предшествующем пункте; за исключением эктейнасцидина 583, эктейнасцидина 597, Ν-ацетилэктейнасцидина 597, а также за исключением соединений следующих формул
    - 67 006206
  18. 18. Соединение по п.17, где В5 представляет ацилокси, содержащий вплоть до 4 атомов углерода.
  19. 19. Соединение по п.18, где В5 представляет ацетилокси.
  20. 20. Соединение по пп.17, 18 или 19, где В7 и В8 вместе образуют группу -О-СН2-О-.
  21. 21. Соединение по любому из пп.17-20, где ацилпроизводное представляет его Ν-ацил, или Νтиоацил, или циклический амид.
  22. 22. Соединение по п.21, где ацильная группа представляет алканоил, галогеналканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галогенароил, нитроароил или другую ацильную группу.
  23. 23. Соединение по п.21 или 22, где ацильная группа имеет формулу -СО-Ва, где Ва представляет алкил, алкокси, алкилен, арилалкил, арилалкенил, аминокислоту, ароматический гетероциклил или частично или полностью насыщенный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, аминогруппой или замещенной аминогруппой.
  24. 24. Соединение по п.23, где Ва представляет алкил, галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилалкилен, галогеналкиларилалкилен, ацил, галогенацил, арилалкил, алкенил или аминокислоту.
  25. 25. Соединение по п.23 или 24, где группа Ва-СО-представляет ацетил, трифторацетил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, изовалерилкарбонил, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонил, гептафторбутирилкарбонил, деканоилкарбонил, транс-циннамоилкарбонил, бутирилкарбонил, 3-хлорпропионилкарбонил, циннамоилкарбонил, 4-метилциннамоилкарбонил, аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипролил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, фталимидо или другие цик лические амиды.
  26. 26. Соединение по любому из пп.23-25, где группа -СО-Ва является производным аминокислоты и включает аминогруппу, которая сама образует ацильное производное.
  27. 27. Соединение по п.26, где Ν-ацильное соединение представляет дипептид, который, в свою очередь, может образовывать Ν-ацильные производные.
  28. 28. Соединение по любому из пп.17-20, где О-ацильное производное представляет алифатическое О-ацильное производное.
  29. 29. Соединение по любому из пп.17-28, где В14а и В14Ь представляют водород.
  30. 30. Соединение по любому из пп.17-29, где В15 представляет водород.
  31. 31. Соединение по любому из пп.17-30 формулы (XVIII)
EA200201083A 2000-04-12 2001-04-12 Противоопухолевые производные эктейнасцидина EA006206B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0009043A GB0009043D0 (en) 2000-04-12 2000-04-12 New autitumoural derivatives of ET-743
PCT/GB2000/001852 WO2000069862A2 (en) 1999-05-14 2000-05-15 Hemisynthetic method and intermediates thereof
GB0022644A GB0022644D0 (en) 2000-09-14 2000-09-14 Antitumoral derivatives of ET-743
PCT/GB2001/001667 WO2001077115A1 (en) 2000-04-12 2001-04-12 Antitumoral ecteinascidin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201083A1 EA200201083A1 (ru) 2003-04-24
EA006206B1 true EA006206B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26244092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201083A EA006206B1 (ru) 2000-04-12 2001-04-12 Противоопухолевые производные эктейнасцидина

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7202361B2 (ru)
EP (1) EP1280809B1 (ru)
JP (1) JP5219323B2 (ru)
KR (1) KR100886496B1 (ru)
CN (1) CN1436191B (ru)
AR (1) AR032879A1 (ru)
AT (1) ATE299146T1 (ru)
AU (1) AU784249C (ru)
BG (1) BG65987B1 (ru)
BR (1) BRPI0110024B8 (ru)
CA (1) CA2406080C (ru)
CZ (1) CZ304749B6 (ru)
DE (1) DE60111845T2 (ru)
DK (1) DK1280809T3 (ru)
EA (1) EA006206B1 (ru)
ES (1) ES2244598T3 (ru)
HK (1) HK1049005B (ru)
HU (1) HU230918B1 (ru)
IL (1) IL152094A (ru)
MX (1) MXPA02010088A (ru)
NO (1) NO329125B1 (ru)
NZ (1) NZ521550A (ru)
PL (1) PL210703B1 (ru)
PT (1) PT1280809E (ru)
SI (1) SI1280809T1 (ru)
SK (1) SK288017B6 (ru)
WO (1) WO2001077115A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4583598B2 (ja) 1998-05-11 2010-11-17 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ エクテイナシジン743の代謝産物
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
US7919493B2 (en) * 2000-04-12 2011-04-05 Pharma Mar, S.A. Anititumoral ecteinascidin derivatives
US7420051B2 (en) * 2000-05-15 2008-09-02 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
GB0117402D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Pharma Mar Sa New antitumoral derivatives of et-743
GB0119243D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
BR0213424A (pt) * 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
JP4208469B2 (ja) * 2002-01-29 2009-01-14 独立行政法人科学技術振興機構 エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合物類の合成方法
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
WO2005049031A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
AU2005288696A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents
NZ554761A (en) 2004-10-29 2010-01-29 Pharma Mar Sa Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
WO2006083417A2 (en) * 2004-12-20 2006-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes of making sesquiterpenoid tashironin, its analogs and their uses
WO2006079112A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Enantioselective synthesis of merrilactone a and its analogs
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
WO2007087220A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York The total synthesis of ecteinascidin 743 and derivatives thereof
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
CN107033164A (zh) 2010-05-25 2017-08-11 法马马有限公司 制备海鞘素化合物的合成方法
KR20170096224A (ko) 2010-11-12 2017-08-23 파르마 마르 에스.에이. 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
CN112679513B (zh) * 2019-10-18 2023-08-25 南通诺泰生物医药技术有限公司 一种制备曲贝替定的关键中间体的方法
CN114940682A (zh) * 2022-05-18 2022-08-26 博瑞制药(苏州)有限公司 芦比替定的晶型及其制备方法和用途
CN115677728A (zh) * 2022-11-02 2023-02-03 成都科岭源医药技术有限公司 一种海鞘素类化合物中间体的制备方法
WO2024155565A2 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 Yarrow Therapeutics, Inc. Ecteinascidin derivative antibody drug conjugates

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59225189A (ja) 1983-06-03 1984-12-18 Shionogi & Co Ltd キノナミン誘導体およびその製造法
JPS6084288A (ja) 1983-10-13 1985-05-13 Shionogi & Co Ltd シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法
WO1987007610A2 (en) 1986-06-09 1987-12-17 University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770
US5256663A (en) * 1986-06-09 1993-10-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
US5089273A (en) * 1986-06-09 1992-02-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770
US5721365A (en) * 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5478932A (en) * 1993-12-02 1995-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US5985876A (en) 1997-04-15 1999-11-16 Univ Illinois Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins
JP4583598B2 (ja) 1998-05-11 2010-11-17 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ エクテイナシジン743の代謝産物
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743
MY130271A (en) 1999-05-14 2007-06-29 Pharma Mar Sa Hemisynthetic method and new compounds
US6686470B2 (en) * 2000-01-19 2004-02-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof
MXPA02011319A (es) * 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300534A2 (hu) 2003-07-28
WO2001077115A1 (en) 2001-10-18
CZ304749B6 (cs) 2014-09-24
US7202361B2 (en) 2007-04-10
PL357574A1 (en) 2004-07-26
HK1049005A1 (en) 2003-04-25
EA200201083A1 (ru) 2003-04-24
NO329125B1 (no) 2010-08-30
NZ521550A (en) 2004-10-29
JP2003530402A (ja) 2003-10-14
IL152094A (en) 2011-10-31
SK288017B6 (sk) 2012-11-05
BRPI0110024B8 (pt) 2021-05-25
BR0110024A (pt) 2003-02-18
NO20024906D0 (no) 2002-10-11
SI1280809T1 (sl) 2005-12-31
MXPA02010088A (es) 2004-08-19
BG107220A (en) 2003-05-30
EP1280809B1 (en) 2005-07-06
CA2406080A1 (en) 2001-10-18
BRPI0110024B1 (pt) 2019-07-16
CN1436191B (zh) 2011-09-14
IL152094A0 (en) 2003-05-29
BG65987B1 (bg) 2010-08-31
AU784249C (en) 2007-05-03
CZ20023352A3 (cs) 2003-05-14
PL210703B1 (pl) 2012-02-29
JP5219323B2 (ja) 2013-06-26
AR032879A1 (es) 2003-12-03
DE60111845T2 (de) 2006-04-27
KR20030012864A (ko) 2003-02-12
US20030216397A1 (en) 2003-11-20
AU784249B2 (en) 2006-02-23
NO20024906L (no) 2002-11-27
EP1280809A1 (en) 2003-02-05
KR100886496B1 (ko) 2009-03-05
PT1280809E (pt) 2005-11-30
DE60111845D1 (de) 2005-08-11
CN1436193A (zh) 2003-08-13
HU230918B1 (hu) 2019-03-28
HK1049005B (zh) 2006-01-27
ATE299146T1 (de) 2005-07-15
HUP0300534A3 (en) 2006-02-28
DK1280809T3 (da) 2005-11-07
CA2406080C (en) 2011-11-29
AU4672901A (en) 2001-10-23
SK14352002A3 (sk) 2003-04-01
ES2244598T3 (es) 2005-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006206B1 (ru) Противоопухолевые производные эктейнасцидина
EP1185536B1 (en) Hemisynthetic method and intermediates thereof
JP5008812B2 (ja) Et−743の抗腫瘍性類似体
US7919493B2 (en) Anititumoral ecteinascidin derivatives
AU783563B2 (en) Antitumoral analogs of ET-743
UA76418C2 (en) Antitumour derivatives of ecteinascidin , pharmaceutical composition on their basis and a method for the treatment of diseases
BG106216A (bg) Полусинтетичен метод и нови съединения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY RU