SK288017B6 - Ecteinascidin having a fused five ring system with a 1,4 bridge, pharmaceutical composition containing it and use thereof - Google Patents

Abstract

Disclosed are ecteinascidin derivatives having depicted general formula, their medical use and pharmaceutical composition containing them. These derivatives are usable in the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of tumors.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka protinádorových derivátov ekteínascidínu.

Doterajší stav techniky

Ekteínascidíny sú neobyčajne schopné protinádorové látky izolované z morskej sumky Ecteinascidia turbinata. Niektoré ekteínascidíny boli opísané v predchádzajúcich patentoch a vo vedeckej literatúre.

US patent č. 5 256 663 opisuje farmaceutické prostriedky obsahujúce látky extrahované z tropického morského bezstavovca Ecteinascidia turbinata a označuje ich ako ekteínascidíny a použitie takýchto prostriedkov ako antibakteriálnych, protivírusových a/alebo protinádorových zlúčenín u cicavcov.

US patent č. 5 089 273 opisuje nové látky extrahované z tropického morského bezstavovaca Ecteinascidia turbinata a označuje ich ako ekteínascidíny 729, 743, 745, 759 A, 759 B a 770. Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako antibakteriálne a/alebo protinádorové činidlá u cicavcov.

US patent č. 5 478 932 opisuje ekteínascidíny izolované z karibskej sumky Ecteinascidia turbinata, ktoré poskytujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 vaječníkového zhubného nádoru, Lewisovej rakovine pľúc a štepom z cudzieho tkaniva LX-1 ľudských pľúc a MX-1 prsnej žľazy.

US patent č. 5 654 426 opisuje niekoľko ekteinascidínov izolovaných z karibskej sumky Ecteinascidia turbinata, ktoré poskytujú in vivo ochranu proti P388 lymfómu, B16 melanómu, M5076 vaječníkového zhubného nádoru, Lewisovej rakovine pľúc a štepom z cudzieho tkaniva LX-1 ľudských pľúc a MX-1 prsnej žľazy.

US patent č. 5 721 362 opisuje syntetický proces na výrobu zlúčenín ekteinascidínu a im podobných štruktúr.

WO 00/69862, z ktorého si predkladaný vynález nárokuje prvenstvo, opisuje syntézy zlúčenín ekteinascidínu z kyanosafraktínu B.

Zvedavý čitateľ je odporučený na. Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 pp. 9202 - 9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds Írom Aquatic and Terrestrial Sources“, vol. 53, pp. 771 - 792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, „Biogically active natural products“, vol 62, pp. 1277 - 1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, „Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B a 770: Potení Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata“, vol. 55, pp. 4512 - 4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990 „Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata“, vol. 55, pp. 4508 - 4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, „Additional antitumour ecteinascidins from a Carribean tunicate: Crystal structures and activities in vivo“ , vol. 89, 11456 - 11460; Science 1994, „Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs“, vol. 266, pp. 1324; Koenig, K.E., „Assymetric Synthesis“, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, p. 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, „Synthesis and Properties of a Šerieš of Sterically Hindered Guanidine Bases“, pp. 2085, Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, „Stereocontrolled Total Synthesis fo (+) - Saframycín B“, vol. 104, pp. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, „Total Synthesis of (+) - Saframycín A“, vol. 112, p. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, „Synthesis of Saframycins“, vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, „Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution“, vol. 43, p. 2923; Kofron, W. G.; Baclawski, L. M., J. Org. Cem., 1976, vol. 41, 1879; Guán et al., J. Biomolec. Strúc. & Dynám., vol. 10, pp. 793 - 817 (1993); Shamma et al., „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids“, p. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21,419- 428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361 - 375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anál. Chem., 17, 65 - 143 (1986); Rinehart et al., „Topics in Pharmaceutical Science 1989“, pp. 613 626, D.. D. Breimer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B. V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., „Biological Mass Spectrometry“, 233 - 258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guán et al., Joum. Biomolec. Struct. & Dynám., vol. 10, pp. 793 - 817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721 - 2722 (1989); Lichter et al., „Food and Drugs from the Sea Proceedings“ (1972), Marine Technology Society, Washington, D. C. 1973, 117 - 127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 119, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875 - 883; and Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303 - 13309; Rinehart, K. L., Med. Res. Rev., 2000, 20, 1 - 27 and I. Manzanares et al., Org. Lett., 2000, 2(16), 2545 - 2548.

Najsľubnejší ekteinascidín je ekteinascidín 743, ktorý je v štádiu klinických pokusov na liečenie nádorov. Et 743 tvorí komplex /rá(tetrahydroizocbinolínfenolovej) štruktúry nasledujúceho všeobecného vzorca I:

SK 288017 Β6

V súčasnosti sa pripravuje izoláciou z extraktov morskej sumky Ecteinascidia turbinata. Výťažok je nízky a hľadajú sa alternatívne spôsoby prípravy.

Ekteinascidíny zahŕňajú systém piatich spojených kruhov (A) až (E) tak, ako je ukázané na nasledujúcej 5 štruktúre všeobecného vzorca (XIV):

V ekteinasicíne 743 má 1,4-mostík nasledujúcu štruktúru všeobecného vzorca (IV):

Ďalšie známe ectenascidíny zahŕňajú zlúčeniny s rôznym mostíkovým cyklickým kruhovým systémom, 10 ako sa vyskytujú v ekteinascidíne 722 a 736, kde má mostík štruktúru všeobecného vzorca (V):

SK 288017 Β6 v ekteínascidínoch 583 a 597 má mostík štruktúru všeobecného vzorca (VI):

a v ekteínascidínoch 594a 596 má mostík štruktúru všeobecného vzorca (VII):

Úplná štruktúra pre tieto a ďalšie podobné zlúčeniny je opísaná v J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017 9023.

Sú známe ďalšie zlúčeniny s piatimi spojenými kruhovými systémami. Všeobecne im chýba mostíkový kruhový systém, ktorý je prítomný v ekteínascidínoch. Zahŕňajú bis(tetrahydroizochinolínchinón)protinádorové-antimikrobiálne antibiotické safracíny a saframycíny a morské prírodné produkty typu renie10 ramicínov a xestomycínov izolované z prestavaných mikroorganizmov alebo húb. Všetky majú všeobecnú dimerickú tetrahydroizochinolínovú uhlíkovú kostru. Tieto zlúčeniny môžu byť klasifikované do 4 typov, typ I až IV s ohľadom na spôsob oxidácie aromatických kruhov.

Typ I, diméme izochinolínchinóny, je systém všeobecného vzorca (VIII), ktorý sa najčastejšie vyskytuje v tejto triede zlúčenín, pozri nasledujúcu tabuľku I.

Tabuľka I

Štruktúra typu I antibiotika saframycínu

SK 288017 Β6

Substituenty

Zlúčenina	RI4a	R14b	R21	R25a	R25b	R25c
saframycin A	H	H	CN	0	0	ch3
saframycin B	H	H	H	0	O	ch3
saframycin C	H	och3	H	O	O	ch3
saframycin G	H	OH	CN	0	o	ch3
saframycin H	H	H	CN	OH	CH2COCH3	ch3
saframycin S	H	H	OH	0	0	ch3
saframycin Y3	H	H	CN	nh2	H	ch3
saframycin Ydi	H	H	CN	nh2	H	c2h
saframycin Adi	II	H	CN	o	O	c2h
saframycin Yd2	H	H	CN	nh2	H	h
saframycin Y2b	H	Qb	CN	nh2	H	ch3
saframycin Y2b.d	H	Qb	CN	nh2	H	c2h
saframycin AH2	H	H	CN	H“	OH	ch3
saframycin AH2Ac	H	H	CN	H	OAc	ch3
saframycin AH!	H	H	CN	OH“	H	ch3
saframycin AHiAc	H	H	CN	OAc	H	ch3
saframycin AR3	H	H	H	H	OH	ch3

^a priradenia sú zameniteľné ^b kde skupina Q má všeobecný vzorec:

SK 288017 Β6

Typ I aromatických kruhov sa nachádza u safŕamycínov A, B a C; G a H; a S izolovaných z Streptomyces lavendulae ako minoritné komponenty. Kyanoderivát saframycínu A, nazývaný kyanochinonamín, je známy z japonského patentu JP-A2 59/225189 a 60/084288. Saframycíny Y₃, Y_dl, A_dl aA_d2 boli produkované S. Lavendulae priamou biosyntézou s vhodným doplnením kultivačného média. Diméry safŕamycínov Y_2b a Yľb-d tvorené spojením dusíka na C-25 jednej zlúčeniny a C-14 ďalšej zlúčeniny boli tiež produkované v doplnenom kultivačnom médiu S. Lavendulae. Safŕamycín ARj (=AH₂), vzniknutý mikrobiálnou redukciou saframycínu A na C-25 pomocou Rhodococcus amidophilus, sa tiež pripravil nestereoselektívnou chemickou redukciou saframycínu A borohydridom sodným ako zmes epimérov 1:1, po čom nasleduje chromatografická separácia (druhý izomér AHi je menej polárny). Rovnakou mikrobiálnou konverziou sa vyprodukoval ďalší redukčný produkt saframycínu AR₃, 21-dikyano-25-dihydro-safŕamycín A, (= 25-dihydrosafŕamysín B). Ďalšou možnosťou mikrobiálnej konverzie saframycínu A je použitie druhu Nocardia produkujúceho safŕamycín B a ďalej redukcie pomocou druhov Mycobacterium, ktoré produkujú safŕamycín AH'Ac, Pre biologické štúdie sa tiež chemicky pripravili 25-O-acetáty saframycínu AH₂ a AHj.

Zlúčeniny typu I všeobecného vzorca (X) sa tiež izolovali z morských húb, pozri tabuľku II.

Tabuľka II

Štruktúry zlúčenín typu I z morských húb

	Substituenty
R™	R™^	R21	R
renieramycin A	OH	H	H	-C(CH3)=CH-CH3
renieramycin B	OC2H5	H	H	-C(CH3)=CH-CH3
renieramycin C	OH	O	O	-C(CH3)=CH-CH3
renieramycin D	OC2H5	O	O	-C(CH3)=CH-CH3
renieramycin E	H	H	OH	-C(CH3)=CH-CH3
renieramycin F	OCH3	H	OH	-C(CH3)=CH-CH3
xestomycin	och3	H	H	-ch3

Renieramycíny A až D sa izolovali z antimikrobiálneho extraktu húb, druhu Reniera zbieraných v Mexiku, spolu s biogeneticky zodpovedajúcim monomémym izochinolínovým renierónom a podobnými zlúčeninami. Štruktúre renieramycínu A bola pôvodne priradená opačná stereochémia na C-3, C-11 a C-13, ale dôkladná analýza *H NMR dát pre nové podobné zlúčeniny renieramycínu E a F izolovaných z rovnakej huby zbieranej u Palau odahlaila, že spojenie kruhov u renieramycínov bolo identické so safŕamycínmi. Tento výsledok viedol k záveru, že predtým priradená stereochémia renieramycínov A až D musí byť tá istá ako u safŕamycínov.

Xestomycín sa našiel v hube druhu Xestospongia zbieranej z vôd u Srí Lanky.

Zlúčenina typu II všeobecného vzorca (XI) s redukovaným hydrochinónovým kruhom zahŕňajú safŕamycíny D a F, izolované z 5. Lavendulae, a saframycíny Mx-1 a Mx-2, izolované z Myxococcus xanthus. Pozri tabuľku III.

SK 288017 Β6

Tabuľka III Zlúčeniny typu II

Substituenty

Zlúčenina	R1**	R14b	R21	R253	R256	R25c
saframycín D	0	0	H	0	O	ch3
saframycín F	0	0	CN	O	0	ch3
saframycín Mx-1	H	OCH3	OH	H	CH3	nh2
saframycín Mx-2	H	och3	H	H	ch3	nh2

Kostra typu III sa nachádza v antibiotických safracínoch A a B, izolovaných z prestavanej Pseudomonas fluorescens. Tieto antibiotiká všeobecného vzorca (XII) sa skladajú z tetrahydroizochinolín-chinónovej podjednotky a tetrahydroizochinolínfenolovej podjednotky,

Au kde R²¹ je -H v safracíne A a R21 je -OH v safracíne B.

Saframycín R, zlúčenina klasifikovaná len ako kostra typu IV, sa tiež izoloval z 5. lavendulae. Táto zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) sa skladá z hydrochinónového kruhu s glykolickým esterovým bočným re15 ťazcom na jednom z fenolických kyslíkov a je použiteľná ako proliečivo saframycínu A, z dôvodu jej miernej toxicity.

SK 288017 Β6

Tieto zlúčeniny zahŕňajú systém piatich spojených kruhov všeobecného vzorca (XIV):

V tomto texte nazývame tento systém kruhov ako systém piatich spojených kruhov ekteinascidínu, aj keď neskôr bude opísané, že kruhy A a E sú fenolické v ekteinascidínoch a v niektorých ďalších zlúčeninách, zatiaľ čo v ostatných zlúčeninách, najmä v saframycínoch, kruhy A a E sú chinolické. V zlúčeninách sú kruhy B a D tetrahydro, zatiaľ čo kruh C je perhydro.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu obsahujúcu systém piatich spojených kruhov ectenascidínu:

kde substituenty R¹ a R² sú každé nezávisle vybraté z H, C(=O)R', substituovaného alebo nesubstituovaného CrCig alkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C₂-Ci₈ alkenylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C₂-C₎₈ alkinylu, a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu;

X² je OX¹ alebo N(X‘)2, kde každé X* je nezávisle H, C(=O)R', nesubstituovaný C,-Ci8 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Ci8 alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Ci8 alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, alebo dve skupiny X* spolu môžu tvoriť cyklický substituent na atóme dusíka alebo X¹ je SO2CH₃, keď X² je OX¹; alebo N(X*)₂ je NHCOalkylCOOH, NHbiotín, (NH)aa)_y, kde aa je nesubstituovaný acyl aminokyseliny a y je 1, 2, 3, chránený NHCOCH(NH₂)CH₂SH, NHCOalkenylaryl substituovaný CF₃ alebo /n-metoxykarbonylbenzoylNH; kde N(X*)₂ nie je NH₂;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, halogénu, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, Ci-C₎₈ alkylu, C₂-Ci₈ alkenylu, C₂-Ci₈ alkinylu a heterocyklylu, kde alkylová, alkenylová, alkinylová a heterocyklylová skupina, je každá z nich nezávisle prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, kyano, hydoxylu, nitro, azido, CrC₆ alkanoylu, karboxamido, C_rCi₂ alkylu, C₂-C_t2 alkenylu, C₂-Ci₂ alkinylu, C_rCi₂ alkoxy, aryloxy, Ci-C,₂ alkyltio, C[-C₁₂ alkylsulfmylu, Ci-Ci₂ karbocyklického arylu majúceho 6 alebo viac atómov uhlíka v kruhu a aralkylu; alebo R' je nesubstituovaný aryl;

X³ je vybraný z OR¹, CN, (=0) a H, kde R¹ je definovaný skôr;

X⁴ je -H alebo C_rCi₈ alkyl; a

X⁵ je vybraný z H a R¹, kde R¹ je definovaný skôr.

Niektoré zlúčeniny tohto vynálezu obsahujú systém piatich spojených kruhov ekteinascidínu a mostík, ktorý má štruktúru všeobecného vzorca (Via) s výhodne substituovanou skupinou -NH₂. Tieto zlúčeniny sa môžu acylovať na -CHNH₂- skupina prítomnej vo všeobecnom vzorci (VI). Ďalšie odvodené zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú tie, kde táto -CHNH₂- skupina je nahradená skupinou -CHNHX1 alebo -C(X2)₂-, kde XI

SK 288017 Β6 alebo X² sú definované neskôr. Ostatné substituenty na systéme piatich spojených kruhov ekteinascidínu môžu byť rovnaké ako v prírodných zlúčeninách, konkrétne prírodných ekteínascidínoch, alebo iné.

Ďalšie zlúčeniny tohto vynálezu majú systém piatich spojených kruhov ekteinascidínu a mostík, ktorý má štruktúru všeobecného vzorca (Vib), kde -NH₂ skupina na mostíku sa nahradila OH skupinou, ktorá sa môže výhodne substituovať. Tieto zlúčeniny sa môžu acylovať na -CHOH- skupine prítomnej vo všeobecnom vzorci (Vib). Ďalšie odvodené zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú tie, kde táto -CHOH- skupina je nahradená skupinou -CHOX¹ alebo -C(X²)₂-, kde X¹ alebo X² sú definované neskôr. Ostatné substituenty na systéme piatich spojených kruhov eccteinascidínu môžu byť rovnaké ako v prírodných zlúčeninách, konkrétne prírodných ekteínascidínoch, alebo iné.

V zlúčeninách tohto vynálezu môže byť stereochémia mostíkového atómu uhlíka nesúceho -OH alebo NH₂ skupinu (alebo ich substituované deriváty) rovnaké ako v prírodných zlúčeninách, konkrétne prírodných ekteínascidínoch, alebo iné.

V zlúčeninách tohto vynálezu môže byť systém piatich spojených kruhov A až E všeobecného vzorca (XIV) ako v ekteínascidínoch alebo môže byť ako v iných podobných zlúčeninách. Z tohto dôvodu môžu byť kruhy J a E fenolické alebo chinolické; kruhy β a Z) sú tetrahydro a kruh C je perhydro.

Zlúčeniny tohto vynálezu vykazujú protinádorovú aktivitu a vynález poskytuje farmaceutické prostriedky zlúčenín spolu so spôsobmi na prípravu prostriedkov a spôsoby liečenia používajúce zlúčeniny alebo prostriedky.

Systém piatich spojených kruhov J až E všeobecného vzorca (XIV) je vhodnejšie ako v ekteínascidínoch a je vhodnejšie substituovaných v pozíciách iných než 1,4 v prírode sa vyskytujúcimi substituentmi:

V jednom aspekte poskytuje predkladaný vynález nové zlúčeniny všeobecného vzorca:

kde:

skupiny substituentov definované R¹, R² sú nezávisle od seba vybrané z H, C(=O)R', substituovaného alebo nesubstituovanéhb C¹ až C¹⁸ alkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C² až C¹⁸ alkenylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C² až C¹⁸ alkinylu, substituovaného alebo nesubstituovaného arylu; každá z R' skupín je nezávisle od seba vybratá zo skupiny obsahujúcej H, OH, NO₂, SH, CN, halogén, =0, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, substituovaný alebo nesubstituovaný C¹ až C¹⁸ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl;

X² je OX¹ alebo N(X*)₂, kde každý X¹ je H, C(=O)R', substituovaný alebo nesubstituovaný C¹ až C¹⁸ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo dve X* skupiny, ktoré môžu spoločne tvoriť cyklický substituent na atóme dusíka;

X³ je vybraný zo skupiny obsahujúcej OR¹, CN, (=O) alebo H;

X⁴ je -H alebo C¹ až C¹⁸ alkyl; a

X⁵ je vybraný zo skupiny obsahujúcej H, OH alebo OR¹ (kde OR¹ je definovaný skôr).

V podobnom aspekte vynálezu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca:

SK 288017 Β6 kde skupiny substituentov definované R¹, R², X³, X⁴ a X⁵ sú definované vyššie; a X¹ je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej H, C(=O)R', substituovaný alebo nesubstituovaný C¹ až C¹⁸ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkynyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo dve X¹ skupiny, ktoré môžu spoločne tvoriť cyklický substituent na atóme dusíka.

Alkyl skupiny obsahujú výhodne od 1 do 6 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, stále ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Metyl, etyl, propyl, vrátane izopropylu sú konkrétne vhodné alkylové skupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu. Tak, ako sa uvádza vo vynálezu, termín alkyl, ak nie je špecifikovaný inak, označuje cyklickú alebo acyklickú skupinu, aj keď cyklická skupina bude obsahovať aspoň trojčlenný uhlíkový kruh. Alkylové skupiny môžu mať lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec.

Výhodné alkenylové a alkynylové skupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu obsahujú jednu alebo viac nenasýtených väzieb a od 2 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 2 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 2 do 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Termín alkenyl, alkynyl tak, ako sa používa v tomto vynáleze, označuje cyklickú alebo acyklickú skupiny, aj keď lineárne alebo rozvetvené necyklické skupiny sú všeobecne viac výhodné.

Výhodné alkoxyskupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú skupiny obsahujúce jeden alebo viac atómov kyslíka a od 1 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka.

Výhodné alkyltioskupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu majú jednu alebo viac tioéterových väzieb a od 1 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka. Konkrétne, alkyltioskupiny obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, sú výhodné.

Výhodné alkylsulfmylskupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú také skupiny, ktoré obsahujú jednu alebo viac sulfoxidových (SO) skupín a od 1 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka. Konkrétne, alkylsulfmylskupiny obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, sú výhodné.

Výhodné alkylsulfonylskupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú také skupiny, ktoré obsahujú jednu alebo viac sulfonylových (SO₂) skupín a od 1 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka. Konkrétne, alkylsulfonylskupiny obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, sú výhodné.

Výhodné aminoalkylskupiny zahŕňajú také skupiny, ktoré majú jednu alebo viac primárnych, sekundárnych a/alebo terciámych aminoskupín a od 1 do 12 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 8 atómov uhlíka, ešte výhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Sekundárne a terciáme aminoskupiny sú všeobecne viac výhodné než primáme aminoskupiny.

Výhodné heteroaromatické skupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z N, O alebo S atómov a zahŕňajú napríklad kumarinyl, vrátane 8-kumarinylu, chinolinyl vrátane 8-chinolinylu, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrolyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl a benzotiazolyl. Výhodné heteroalicyklické skupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané zo skupiny obsahujúcej N, O alebo S atóm a zahŕňajú napríklad tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morfolinyl a pyrolidinyl skupiny.

Výhodné karbocyklické arylové skupiny v zlúčeninách predkladaného vynálezu zahŕňajú jednoduché a viacnásobné kruhové zlúčeniny, vrátane viacnásobných kruhových zlúčenín, ktoré obsahujú izolované a/alebo spojené arylové skupiny. Typické karbocyklické arylové skupiny obsahujú 1 až 3 izolované alebo spojené kruhy a od 6 do 18 atómov uhlíka. Konkrétne výhodné karbocyklické skupiny zahŕňajú fenyl vrátane substituovaného fenylu ako je 2-substituovaný fenyl, 3-substituovaný fenyl, 2,3-substituovaný fenyl, 2,5substituovaný fenyl, 2,3,5-substituovaný fenyl a 2,4,5-substituovaný fenyl vrátane tých zlúčenín, kde feden alebo viac frnylových substituentov je elektrónfilná skupina ako je halogén, kyano, nitro, alkanoyl, sulfinyl, sulfonyl a podobne; naftyl vrátane 1-naftylu a 2-naftylu; bifenyl; fenantryl; a antracyl.

Skupiny substituentov definované ako R¹, R², X , X⁴ a X⁵ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny obsahujúcej H, OH, OR', CH, SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, NHC(O)R', CN, halogén, =O, substituovaný alebo nesubstituovaný C¹ až C¹⁸ alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C² až C¹⁸ alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Odkazy v tomto vynáleze na skupiny R' v zlúčeninách predkladaného vynálezu označujú špecifickú časť, ktorá môže byť substituovaná vjednej alebo viacerých dostupných pozíciách jednou alebo viacerými vhodnými skupinami, napríklad halogénom, ako je fluór, chlór, bróm a jód; kyano; hydroxyl; nitro; azido; alkanoyl, ako je Cl až C6 alkanoyl skupina ako je acyl a podobne; karboxyamido; alkyl skupiny vrátane tých skupín, ktoré obsahujú 1 až 12 atómov uhlíka alebo od 1 do 6 atómov uhlíka a viac výhodnejšie 1 až 3 atómy uhlíka; alkenyl a alkynyl skupiny vrátane tých skupín, ktoré obsahujú jednu alebo viac nenasýtených väzieb a od 2 do 12 atómov uhlíka alebo od 2 do 6 atómov uhlíka; alkoxyskupiny obsahujúce jeden alebo viac ató10

SK 288017 Β6 mov kyslíka a od 1 do 12 atómov uhlíka alebo 1 až 6 atómov uhlíka; aryloxy ako je fenoxy; alkyltioskupiny vrátane tých skupín, ktoré majú jednu alebo viac tioéterových väzieb a od 1 do 12 atómov uhlíka alebo od 1 do 6 atómov uhlíka; alkylsulfmylskupiny vrátane tých skupín, ktoré majú jednu alebo viac sulfmylových skupín a od 1 do 12 atómov uhlíka alebo od 1 do 6 atómov uhlíka; alkylsulfonylskupiny vrátane tých skupín, ktoré majú jednu alebo viac sulfonylových skupín a od 1 do 12 atómov uhlíka alebo od 1 do 6 atómov uhlíka; aminoalkylskupiny, ako sú skupiny obsahujúce jeden alebo viac atómov dusíka a od 1 do 12 atómov uhlíka alebo od 1 do 6 atómov uhlíka; karbocyklický aryl obsahujúci 6 alebo viac atómov uhlíka, konkrétne fenyl (napríklad R bude substituovaná alebo nesubstituovaná bifenylová skupina); a aralkyl ako je benzyl.

R¹ je výhodnejšie C(=O)R', kde R' je výhodne H alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, ešte výhodnejšie acetyl.

R² je výhodnejšie H alebo metyl, ešte výhodnejšie metyl.

Typicky jeden z X¹ alebo X² je často atóm vodíka. X² alebo kde je to možné, tak X¹, je výhodne H; NHCOalkyl, konkrétne alkyl do 16 atómov uhlíka, ako je 1, 4, 7, 15 atómov uhlíka dlhý alkyl a môže byť substituovaný halogénom, výhodne úplne substituovaný halogénmi; -NHalkylCOOH, konkrétne alkyl do 4 atómov uhlíka; chránená skupina -NHCOC(NH₂)CH₂SH, kde NH₂ a/alebo SH sú chránené; -NHbiotín; NHaryl; -NH(aa)_y, kde aa je acyl aminokyseliny a y je výhodne 1, 2 alebo 3 a kde niektorá NH₂ skupina je výhodne substituovaná alebo chránená, ako je amidová terminálna skupina alebo Boe skupina; ftaloimido skupina tvorená -NX²-; alkyl obsahujúci výhodne 1 až 4 atómy uhlíka; arylalkenyl, najmä škoricyl, ktorý môže byť substituovaný ako 3-trifluórmetyl.

Vhodné príklady skupiny X² zahŕňajú NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCO(CH₂)i₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHBiotín, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOValAla-NH₂, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOAla-NH₂, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPht, NH-(m-CO₂Me)-Bz, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NMe₂, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHAlloc, NHTroc, NHBiotín, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHCOVal-NH₂, NHCOVal-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-N-Ac, NHCOVal-N-COCinn, NHCOVal-Ala-NH₂, NHCOVal-Ala-NAc, NHCOAla-NH₂, OH, OAc, NHAc, NHCO(CH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPht spolu s podobnými skupinami, kde počet atómov uhlíka je rôzny, pretože sú použité rôzne skupiny substituentov alebo sa uskutočnili iné zmeny tohto druhu za vzniku podobných skupín.

X³ je výhodne -OH alebo -CN.

X⁴ je H alebo Me, výhodne Me.

X⁵ je H alebo C¹ až C¹⁸ alkyl, výhodne H.

V ďalšom, viac všeobecnom aspekte tohto vynálezu, sú zlúčeniny typicky všeobecného vzorca (XVIIa):

alebo všeobecného vzorca (XVIIb):

SK 288017 Β6 kde R¹ a R⁴ spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca (Via) alebo (VIb):

R⁵ je -H alebo -OH;

R⁷ je -OCH3 a R8 je -OH alebo R⁷ a R⁸ spoločne tvoria skupinu -O-CH2-O-;

R^14a a R^14b sú -H alebo jeden je -H a druhý je -OH, -OCH₃ alebo -OCH₂CH₃ alebo R^14a a R^14b spoločne tvoria ketoskupinu; a

R¹⁵ je-H alebo-OH;

R²¹ je-H, -OH alebo-CN;

a deriváty zahŕňajú najmä acylderiváty týchto látok, kde R⁵ je acetyoxy alebo iná acyloxyskupina do 4 atómov uhlíka a vrátane derivátov, kde skupina -NCH₃ v pozícii 12 je nahradená -NH- alebo -NCH₂CH₃ a deriváty, kde -NH₂ skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (Via) a -OH skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (VIb) sú výhodne substituované.

Skupina R¹ a R⁴ sa môže acylovať na -CHNH2 alebo -CHOH skupine prítomné vo všeobecných vzorcoch (Via) a (VIb). Iné substituované zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú také, kde -CHNH2 skupina Via je nahradená skupinou -CHNHX¹ alebo -C(X²)2- alebo kde je -CHOH skupina VIb nahradená CHOX¹ alebo C(X²)₂-, kde X¹ a X² sú definované skôr.

Vhodné zlúčeniny majú všeobecný vzorec (XVIIb).

Ďalej, vo výhodných zlúčeninách tohto vynálezu, R⁷ a R⁸ spoločne tvoria skupinu -O-CH₂-O-.

Acylderiváty môžu byť N-acyl alebo N-tioacyl derivátmi týchto látok, rovnako ako cyklické amidy. Acylskupiny môžu byť napríklad alkanoyl, haloalkanoyl, arylalkanoyl, alkenyl, heterocyklylacyl, aryl, arylaroyl, haloaroyl, nitroaroyl alebo iné acylskupiny. Acylskupiny môžu mať vzorec -CO-R³, kde R^a môžu byť rôzne skupiny, ako je alkyl, alkoxy, alylén, arylalkyl, arylalkylén, acel aminokyseliny alebo heterocyklyl, každý výhodne substituovaný halogénom, kyano, nitro, karboxyalkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, heterocyklyl, heterocyloxy, alkyl, amino alebo substituovaná aminoskupina. Ďalšie acylujúce činidlá zahŕňajú izotiokyanáty, ako je aryl izotiokyanát, konkrétne fenylizokyanát. Alkyl, alkoxy alebo alkylén skupiny Ra obsahujú výhodne 1 až 6 alebo 12 atómov uhlíka a môžu byť lineárne, vetvené alebo cyklické. Aryl skupiny sú typicky fenyl, bifenyl, naftyl. Heterocyklické skupiny môžu byť aromatické alebo čiastočne alebo úplne nenasýtené a výhodne majú 4 až 8 atómov v kruhu, ešte výhodnejšie 5 až 6 atómov v kruhu s jedným alebo viacerými heteroatómami vybranými z dusíka, síry a kyslíka.

Bez vyčerpávajúceho opisu zahŕňa Ra typicky alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryalkylén, haloalkylarylalkylén, acyl, haloacyl, arylalkyl, alkenyl a aminokyselina. Napríklad, Ra-CO- môže byť acety, trifluóracetyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, izovalerylkarbonyl, ŕra«Ä-3-(trifluórmetyl)cinnamoylkarbonyl, heptafluórbutyrylkarbonyl, dekanoylkarbonyl, ŕrans-cinnamoylkarbonyl, butyrylkarbonyl, 3-chlórpropyonylkarbonyl, cinnamoylkarbonyl, 4-metylcinnamoylkarbonyl, hydrocinnamoylkarbonyl alebo ŕra«.s'-hexenoylkarbonyl alebo alanyl, arginyl, aspartyl, asparagyl, cystyl, glutamyl, gltaminyl, glycyl, histidyl, hydroxypropyl, izoleucyl, leucyl, lyzyl, metionyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, treonyl, tryptofyl, valyl, rovnako ako iné menej bežné acyly aminokyselín, rovnako ako ftalimido a iné cyklické amidy. Ďalšie príklady sa môžu vyskytovať v zozname chrániacich skupín.

Zlúčeniny, kde -CO-Ra- je odvodené od aminokyselín a zahŕňajú aminoskupinu, môžu samy tvoriť acylderiváty. Vhodné N-acyl zlúčeniny zahŕňajú dipeptidy, ktoré naopak môžu tvoriť N-acyl deriváty.

R^14aaR^14b sú výhodne vodík. Výhodne R¹⁵ je vodík. O-acyl deriváty sú výhodne alifatické O-acylderiváty, najmä acylderiváty obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a typicky O-acetyl skupinu, konkrétne v pozícii 5.

Výhodné chrániace skupiny pre fenoly a hydroxyskupiny zahŕňajú étery a estery, ako je alkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkylsilylalkoxyalkyl, alkyltioalkyl, aryltioalkyl, azidoalkyl, kyanozlkyl, chlóralkyl, heterocyklyl, arylacyl, haloarylacyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, cykloalkyl, alkylarylalkyl, alkoxyarylalkyl, nitroarylalkyl, haloarylalkyl, alkylaminokarbonylarylalkyl, alkylsulfmylarylalkyl, alkylsilyl a ďalšie étery a arylacyl, arylalkyluhličitan, alifatický uhličitan, alkylsulfmylarylalkyluhličitan, alkyluhliči12

SK 288017 Β6 tan, arylhaloalkyluhličitan, arylalkenyluhličitan, arylkarbamát, alkylfosfmyl, alkylfosfmtionyl, arylfosflntionyl, arylalkylsulfonát a ďalšie estery. Takéto skupiny môžu byť výhodne substituované predtým uvedenou skupinou v R¹.

Výhodné chrániace skupiny pre amíny zahŕňajú karbamáty, amidy a ďalšie chrániace skupiny, ako je alkyl, arylalkyl, sulfo- alebo halo-arylalkyl, haloaikyl, alkylsilylalkyl, arylalkyl, cykloalkylalkyl, alkylarylalkyl, heterocyklylalkyl, nitroarylalkyl, acylaminoalkyl, nitroarylditioarylalkyl, dicykloalkylkarboxamidoalkyl, cykloalkyl, alkenyl, arylalkenyl, nitroarylalkenyl, heterocyklylalkenyl, heterocyklyl, hydroxyheterocyklyl, alkylditio, alkoxy- alebo halo- alebo alkylsulfmyl arylalkyl, heterocyklylacyl a ďalšie karbamáty a alkanoyl, haloalkanoyl, arylalkanoyl, alkenoyl, heterocyklylacyl, aroyl, arylaroyl, haloaroyl, nitroaroyl a ďalšie amidy, rovnako ako alkyl alkenyl, alkylsilylalkoxyalkyl, alkoxyalkyl, kyanoaikyl, heterocyklyl, alkoxyarylalkyl, cykloalkyl, nitroaryl, arylalkyl, alkoxy- alebo hydroxy-arylalkyl a mnoho ďalších skupín. Takéto skupiny môžu byť výhodne substituované predtým uvedenou skupinou v R¹.

Príklady takýchto chrániacich skupín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách.

Chrániace skupiny pre -OH skupinu	Skratka
Metyl Metoxymetyl	MOM
Benzyloxymetyl	BOM
Metoxyetoxymetyl	MEM
2-(trimetylsilyl)etoxymetyl	SEM
metyltiometyl	MTM
fenyltiometyl	PTM
azidometyl kyanometyl 2,2-dichlór-1,1 -difluóretyl 2-chlóretyl 2-brómetyl tetrahydropyanyl	THP
1-etoxyetyl	EE
fenacyl 4-brómfenacyl cyklopropylmetyl alkyl propargyl izopropyl cyklohexyl t-butyl benzyl 2,6-dimetylbenzyl 4-metoxybenzyl	MPM ak
o-nitrobenzyl 2,6-dichlórbenzyl 3,4-dichlórbenzyl 4-(dimetylamino)karbonylbenzyl 4-metylsulfinylbenzyl	Msib
9-antrylmetyl 4-pikolyl heptafluór-p-tolyl tetrafluór-4-pyridyl trimetylsilyl	TMS
t-butyldimetylsilyl	TBDMS
t-butyldifenylsilyl	TBDPS
triizopropylsilyl	TIPS
estery arylformiát arylacetát aryllevulinát arylpivaloát	ArOPv
arylbenzoát

SK 288017 Β6 aryl-9-fluórkarboxylát arylmetyluhličitan

-adamantyluhličitan t-butyluhličitan

4-metylsulfinylbenzyluhličitan

2,4-dimetylpent-3-yluhličitan aryl-2,2,2-trichlóretyluhličitan arylvinyluhličitan arylbenzyluhličitan arylkarbamát dimetylfosfinyl dimetylfosfmotioyl difenylfosfmotioyl arylmetánsulfonát aryltoluénsulfonát aryl-2-formylbenzénsulfonát

BOC-Oar

Msz-Oar

Doc-Oar

Dmp-Oar

Mpt-Oar

Dpt-Oar

Chrániace skupiny pre -NH₂ skupinu

Karbamáty

Metyl

Etyl

9-fluórenylmetyl

9-(2-sulfo)fluorenylmetyl

9-(2,7-dibróm)fluorenylmetyl

17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmetyl

2-chlór-3 -indeny lmety 1 benz[f] inden-3 -ylmetyl

2,7-di-t-buty 1 [9-( 10,10-dioxo-10,10,10,

2.2.2- trichlóretyl

2-trimetylsilyletyl

2-fenyletyl

-(1 -adamantyl)-1 -mety lety 1 2-chlóretyl

1,1 -dimety 1-2-chlóretyl

1,1 -dimetyl-2-brómetyl

1,1 -dimetyl-2,2-dibrómetyl

1,1 -dimetyl-2,2,2-trichlóretyl 1 -metyl-1 -(4-bifeny l)ety 1

1- (3,5 -di-t-butylfeny 1)-1 -1 -mety lety 1

2- (2'- a 4'-pyridyl)etyl

2.2- bis(4 '-nitrofenyl)etyl n-(2-pivaloylamino)-1,1 -dimetyletyl 2-[(2-nitrofenyl)ditio]-1 -fenyletyl 2-(n,n-dicyklohexylkarboxamido)etyl t-butyl

1- adamantyl

2- adamantyl vinyl allyl

1-izopropylallyl cinnamyl

4-nitrocinnamyl

3- (3 -pyridyl)prop-2-enyl 8-chinolyl n-hydroxypiperidinyl alkylditio benzyl p-metoxybenzyl p-nitrobenzyl p-brómbenzyl

Skratka

Fmoc

Tbfmoc

Climoc

Bimoc

10-tetrahydrotioaxantyl)]metyl Troc Teoc hZ

Adpoc

DBD-Tmoc

DB-t-BOC

TCBOC

Bpoc t-Burmeoc

Pyoc

Bnpeoc

NpSSPeoc

BOC

1- Adoc

2- Adoc Voc

Aloc alebo Alloc

Ipaoc

Coc

Noc

Paloc

Cbz alebo Z

Moz

PNZ

SK 288017 Β6

p-chlórbenzyl 2,4-dichlórbenzyl 4-metylsulfmylbenzyl 9-antrylmetyl difenylmetyl fenotiazinyl-( 10)-karbonyl n'-p-toluénsulfonylaminokarbonyl n'-fenylaminotiokarbonyl	Msz
amidy formamid acetamid chlóracetamid	TFA
fenylacetamid 3 -fenylpropánamid pent-4-enamid pikolínamid 3 -pyridy lkarboxamid benzamidp-fenylbenzamid n-ftalimid n-tetrachlórftalimid	TCP
4-nitro-n-ftalimid n-ditiasukcimid	Dts
n-2,3-difenylmaeínamid n-2,5-dimetylpyrrol n-2,5-bis(triizopropylsiloxyl)pyrrol	BIPSOP
n-1,1,4,4-tetramety ldisilaazacyklopentánový adukt	STABASE
1,1,3,3-tetrametyl-1,3-disilaizoindolín	BSB
špeciálne skupiny chrániace -NH skupinu n-metylamín n-t-butylamín n-allylamín n-[(2-trimetylsilyl)etoxy]metylamín	SEM
n-3-acetoxypropylamín n-kyanometylamín n-( 1 -izopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl)amín n-2,4-dimetoxybenzylamín	Dmb
2-azanorbomén n-2,4-dinitrofenylamín n-benzylamín	Bn
n-4-metoxybenzylamín	MPM
n-2,4-dimetoxybenzylamín	DMPM
n-2-hydroxybenzylamín	Hbn
n-(difenylmetyl)amín	DPM
n-bis(4-metoxyfenyl)metylamín n-5-dibenzosuberylamín	DBS
n-trifenylmetylamín	Tr
n-[(4-metoxyfenyl)difenylmetyl]amín	MMTr
n-9-fenylflurenylamín	Pf
n-ferrocenylmetylamín	Fcm
n-2-pikolylamín-n'-oxid n-1,1 -dimetyltiomety lénamín n-benzylidénamín n-p-metoxybenzylidénamín n-difenylmetylénamín n-(5,5-dimetyl-3-oxo-l-cyklohexenyl)amín n-nitroamín n-nitrózoamín difenylfostínamid	Dpp

dimetyltiofosfínamid	Mpt
difenyltiofosfínamid	Ppt
dibenzylfosforamidát
2-nitrobenzénsulfénamid	Nps
n-1 -(2,2,2-trifluór-1,1 -difenyl)etylsulfénamid	TDE
3 -nitro-2 -py ridínsulfénamid	Npys
p-toluénsulfonamid	Ts
benzénsulfonamid

Výhodné triedy zlúčenín tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIIb), kde jeden alebo viac, výhodnejšie všetky nasledujúce predpoklady sú:

aminoskupina vo všeobecnom vzorci (Via) je substituovaná; hydroxyskupina vo všeobecnom vzorci (VIb) je substituovaná;

R⁵ je OR¹;

R⁷ a R⁸ tvoria spoločne skupinu -O-CH₂-O-;

R^14a a R^14b sú obidve -H;

R¹⁵ je H; a/alebo R²¹ je-OH alebo-CN.

Konkrétne produkty ekteinascidínu tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII):

kde R¹ a R⁴ tvoria skupiny všeobecného vzorca (Via) alebo (VIb):

Via Wt>

R²¹ je -H, -OH alebo -CN, konkrétnejšie -OH alebo -CN; a ich acylderiváty, viac konkrétne 5-acylderiváty vrátane 5-acetyl derivátu a kde -NH₂ skupina vo všeobecnom vzorci (Via) a -OH skupina vo všeobecnom vzorci (VIb) sú výhodne substituované.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, menovite s jednou alebo dvoma skupinami X¹ sa môžu pripraviť synteticky z medziproduktov zlúčenín (47), čo je opísané v US patente č. 5 721 362 alebo z podobných zlúčenín. Z tohto dôvodu poskytuje predkladaný vynález postup, ktorý zahŕňa substitúciu 1,4-mostíkovej aminoskupiny podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

kde XI je definované skôr a ostatné skupiny v molekule môžu byť chránené alebo substituované podľa požiadaviek alebo, ako je vymedzené.

Zlúčeniny tohto vynálezu, menovite so skupinami X² a -OX² sa môžu pripraviť z medziproduktov zlúčenín (15 opísaných) v US patente č. 5 721 362 alebo z podobných zlúčenín. Z tohto dôvodu poskytuje predkladaný vynález postup, ktorý zahŕňa substitúciu 1,4-mostíkovej aminoskupiny podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

kde X¹ je definované a ostatné skupiny v molekule môžu byť chránené alebo substituované podľa požiadaviek alebo ako je vymedzené. Reakcia môže pokračovať vytvorením substituentu OX¹, kde X¹ je vodík a potom nasleduje konverzia na zlúčeninu, kde X¹ je iná skupina.

Je zrejmé, že zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu tiež pripraviť modifikáciou syntetických krokov uvedených v US patente č. 5 721 362. Z tohto dôvodu sa môžu napríklad rôzne reaktívne skupiny pripojiť na funkčnú pozíciu, napríklad na pozíciu 5 alebo 18.

Bežnejší spôsob prípravy zlúčenín tohto vynálezu bol prvýkrát opísaný vo WO 00/69862, ktorý je začlenený v referencii tohto vynálezu a z ktorého sa nárokuje prvenstvo.

V typickom spôsobe sa WO aplikácia týka spôsobu prípravy zlúčeniny so štruktúrou spojených kruhov všeobecného vzorca (XIV):

ktorý zahŕňa jednu alebo viac reakcií vychádzajúcich zo zlúčeniny obsahujúcej kyanoskupinu na pozíciu 21

kde:

R¹ je amidometylénová skupina alebo acyloxymetylénová skupina;

R⁵ a R⁸ sú nezávisle na sebe vybrané z -H, -OH alebo -OCOCH₂OH alebo R⁵ a R⁸ tvoria spoločne ketoskupinu a kruh A je p-benzochinónový kruh;

r Ma _a p^i4b _sú Qbidvg _h _aiebo jeden je -H a druhý je -OH, -OCH₃ alebo -OCH₂CH₃ alebo R^14a a R^14b tvoria spoločne ketoskupinu a

R¹⁵ a R¹⁸ sú nezávisle od seba vybrané z -H, -OH alebo R¹⁵ a R¹⁸ sú obidve ketoskupina a kruh A je pbenzochinónový kruh.

Takéto reakcie môžu konkrétne poskytovať spôsob prípravy reakčných materiálov pre reakcie podľa schém I a II spolu so zodpovedajúcimi zlúčeninami.

SK 288017 Β6

Protinádorová účinnosť týchto zlúčenín zahŕňa leukémiu, nádor pľúc, nádor hrubého čreva, nádor obličiek, nádor prostaty, nádor vaječníkov, nádor prsníka, zhubný nádor a melanóm.

Ďalší zvlášť vhodný aspekt predkladaného vynálezu sú farmaceutické prostriedky použiteľné ako protinádorové činidlá, ktoré sú účinnou zložkou obsahujúcou zlúčeninu lebo zlúčeniny tohto vynálezu, rovnako ako spôsob na ich prípravu.

Príklady farmaceutických prostriedkov zahŕňajú niektoré pevné prostriedky (tablety, piluly, kapsuly, granuly, atď.) alebo kvapalné prostriedky (roztoky, suspenzie alebo emulzie) s vhodnými prostriedkami na orálne, lokálne alebo parenterálne podávanie.

Podávanie zlúčenín alebo prostriedkov predkladaného vynálezu sa môže uskutočniť niektorým vhodným spôsobom, ako je vnútrožilová infúzia, orálne podávanie, intraperitoneálne a vnútrožilové podávanie.

Aby sme sa predchádzali chybám, sú stereochémie zistené v tomto vynáleze založená na našom správnom pochopení stereochémie prírodných produktov. Ak by bola chyba objavená v stereochémii, potom je potrebné uskutočniť zodpovedajúcu korekciu, ktorá sa uskutoční vo vzorcoch v rámci tohto vynálezu. Tento vynález sa tiež týka stereoizomérov, aby sa zistilo, či sú syntézy uskutočniteľné.

Detailný opis vhodného postupu

Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu synteticky pripraviť z medziproduktov zlúčenín 47 a 15 opísaných v US patente č. 5 721 362, zlúčeniny 36 opísanej v WO 00/69862 a zo sekundárnych produktov (v tomto vynáleze očíslované ako 23 a 24) získaných v niekoľkých krokoch odstránením chrániacich skupín použitím A1C1₃ a zlúčeniny 33 opísanej v WO 00/69862.

Zlúčenina 1 zodpovedá syntetickému medziproduktu 47 opísanému v US patente č. 5 721 362. Zlúčeniny 27 a 28 uvedené v tabuľke IV sú opísané ako 35 a 34 v WO 00/69862.

Niektoré výhodné spôsoby výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú opísané v nasledujúcich reakčných schémach s príkladmi typických skupín substituentov. Tieto typické substituenty nie sú obmedzené týmto vynálezom a postup môže byť chápaný vo väčšom rozsahu bez zvláštneho ohľadu na označenie jednotlivých zlúčenín a medziproduktov.

Mnohé účinné protinádorové zlúčeniny sa pripravili z týchto zlúčenín a predpokladá sa, že omnoho viac zlúčenín sa môže pripraviť v oblasti tohto vynálezu.

Schéma I

I-

R; a: AcNHb:FjCCONHc:CHj(CHí)2CONHd: (CHjHCHCHíCONHe:CH₃(CH2)eCONHf: CHjíCHjJmCONHg; BzNHh: CinnCONHCinn:

oi: p-FjC-CinnCONHj:PhtNk: BiotínCONHL HOjCCHjCHjCONH. m: (CHj)jNn:BnNHo.PrNH19

SK 288017 Β6

Schéma II

KaB

3M

R;

p:NH_rV«JCONHq: Ae-W-ValCONHr: CinaCO-ÄT-ValCONH»:NH_rAla-ValCONHt:Ac-W-AU-ValCONHn: CinnCO-W-Ala-ValCONHv: NHj-AlaCONHw: AcW-AlaCONHx: CinnCO-V-AIaCONHy: FmSCHjCH(NHA]Joc)CONHr. FmSCHjCH<NH,)CONH7: Boc-N-ValCONH8: BooW-AIaCONH9: Boc-X-AIa-ValCONH

SK 288017 Β6

Schéma III

11,12· °\

1°

R*: a: Acb:FjCCOc: CHXCH₂)jCOe: CHXCHzleCOf: CHj(CH₂)mCO15, 1«·, 17m, Πβ-ς ITh, 17M, 18·· h: CinoCO* ILMeSOr 15:H16:H19; HCinn:

Ο-³

Schéma IV

SK 288017 Β6

Typy reakcií sú nasledujúce:

Metódy A, B, C, E a M zahŕňajú rôzne acylačné spôsoby s chloridmi, anhydridmi kyselín, kyselinami alebo sulfonyl chloridmi za vzniku amidu alebo esterovej väzby.

Metódy D a H zahŕňajú reduktívne alkylačné reakcie medzi aldehydom a 1 alebo aminom a 5 za vzniku 2m alebo 3o.

Metóda F transformuje zlúčeninu 1 na 2n reakciou s BnBr a Cs₂CO₃.

Metóda G zahŕňa odstránenie metoxymetylovej skupiny (MOM) alebo MOM/ŕerc-butyloxykarbonyl skupiny alebo MOM/alyloxykarbonylovej skupiny použitím trimetylchlórsilánu (TMSCI) a jodidu sodného.

Metódy I (AgNO₃) a J (CuBr) konvertujú CN na OH v pozícii C-21.

Metóda K zahŕňa hydrolýzu karbamátovej väzby použitím vodnej kyseliny trifluóroctovej.

Metóda L konvertuje karbonylovú skupinu na alkohol redukciou s NaCNBH₃ za prítomnosti kyseliny octovej. Touto reakciou vzniká nové chirálne centrum. Z výpočtu stérických účinkov a spektroskopických dát sa zdá, že hlavný produkt je zlúčenina 11, ktorá má R konfiguráciu na tomto centre a sekundárny produkt 12* má S konfiguráciu. Na tomto základe, 13, 15, 17, 19, 21 budú mať R konfiguráciu a 14*, 18* a 22* budú mať S konfiguráciu. Tieto zistenia sa uskutočnili na základe dostupných spektrálnych dát a samy o sebe, za neprítomnosti špecifikcých štúdií potvrdzujúcich priradenia, by mali byť považované len za dočasné.

Na prípravu ďalších zlúčenín tohto vynálezu sa môžu použiť modifikované postupy. Konkrétne reakčné látky a/alebo činidlá a reakcie môžu byť rôzne, čo poskytuje ďalšie kombinácie skupín substituentov.

V ďalšom aspekte je predkladaný vynález orientovaný na použitie známej zlúčeniny, safracínu B, tiež označovanom ako chinónamín, v polosyntetickej syntéze.

Všeobecne, vynález sa týka polosyntetického postupu na tvorbu medziproduktov, derivátov a zodpovedajúcich štruktúr ekteinascidínu alebo iných tetrahydroizochinolínfenolových zlúčenín pochádzajúcich z prírodných bis(tetrahydroizochinolín) alkaloidov.

Výhodné reakčné látky pre polosyntetický postup zahŕňajú triedy saframycínových a šafranových antibiotík dostupných z rôznych vypestovaných živných pôd a tiež triedy reineramycínových a xestomycínových zlúčenín dostupných z morských húb.

Všeobecný vzorec (XV) pre reakčné zlúčeniny je nasledujúci:

OCHí

Cl

CH,

R1S kde

R¹ je amidometylénová skupina, ako je -CH2-NH-CO-CR^25aR^25bR^25c, kde R^25a a R^25b tvoria ketoskupinu alebo jeden je -OH, -NH2 alebo -OCOCH₃ a druhý je -CH₂COCH₃, -H, -OH alebo -OCOCH₃ tak, že ak je R^25a -OH alebo -NH2, potom R^25b nie je -OH, a R^25c je -H, -CH3 alebo -CH₂CH₃ alebo R¹ je acyloxymetylénová skupina ako je -CH₂-O-CO-O-R, kde R je -C(CH₃)=CH-CH₃ alebo -CH₃;

R⁵ a R⁸ sú nezávisle na sebe vybrané z -H, -OH alebo -OCOCH₂OH alebo R⁵ a R⁸ sú obidve ketoskupina a kruh A je p-benzochinónový kruh;

R^14a a R^14b sú obidve -H alebo jeden je -H a druhý je -OH, -OCH₃ alebo -OCH₂CH₃ alebo R^14a a R^14b tvoria spoločne ketoskupinu; a

R¹⁵ a R¹⁸ sú nezávisle na sebe vybrané z -H, -OH alebo R¹⁵ a R¹⁸ sú obidve ketoskupina a kruh A je pbenzochinónový kruh; a

R²¹ je-OH alebo-CN.

Všeobecne je všeobecný vzorec pre túto triedu zlúčenín uvedený nižšie:

x kde skupiny substituentov definované R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ sú každý nezávisle od seba vybrané zo skupiny obsahujúcej H, OH, OCH₃, CN, =O, CH₃; kde X sú rôzne amidy alebo estery obsiahnuté v spomenutých prírodných produktoch; kde každý bodkovaný kruh reprezentuje jednu, dve alebo výhodne tri dvojité väzby.

Takto, podľa predkladaného vynálezu, teraz poskytujeme polosyntetické spôsoby na prípravu nových a známych zlúčenín. Polosyntetické postupy vynálezu zahŕňajú množstvo transformačných krokov za vzniku žiadaného produktu. Každý krok sám je postup v súlade s týmto vynálezom. Vynález nie je obmedzený postupmi, ktoré sú uvedené a alternatívne postupy sa môžu uskutočniť napríklad zmenou poradia transformačných krokov, pokiaľ je to vhodné.

Konkrétne tento vynález zahŕňa poskytnutie východiskovej látky, ktorá má kyanoskupinu v pozícii 21 všeobecného vzorca (XVI):

kde R¹, R⁵, R⁸, R^14a, R¹⁵ a R¹⁸ sú definované skôr.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s inými substituentmi v pozícii 21 môžu tiež reprezentovať možnú východiskovú látku. Všeobecne sú použiteľné niektoré deriváty schopné nukleofilnej substitúcie na hydroxyskupine v pozícii 21 zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R²¹ je hydroxyskupina. Príklady výhodných substituentov v pozícii 21 zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na:

tioskupinu;

alkyltioskupinu (alkyl skupina má od 1 do 6 atómov uhlíka);

aryltioskupinu (aryl skupina má od 6 do 10 atómov uhlíka a je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi vybranými napríklad z alkyl skupiny obsahujúcej od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyskupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka, halogénov, tioskupín a nitroskupín);

aminoskupinu;

mono- alebo di-alkylaminoskupinu (každá alkylskupina má od 1 do 6 atómov uhlíka);

mono- alebo di-arylaminoskupinu (každá arylskupina je definovaná vo vzťahu k aryltioskupinám);

α-karbonylalkylskupinu všeobecného vzorca -C(Ra)(Rb)-C(=O)Rc, kde Ra a Rb sú vybrané z atómov vodíka, alkylskupín obsahujúcich od 1 do 20 atómov uhlíka, arylskupín (ako je definované vo vzťahu k aryltioskupinám) a aralkylskupiny (v ktorých má alkylskupina od 1 do 4 atómov uhlíka a je substituovaná arylovou skupinou definovanou vo vzťahu k arylstioskupinám) s podmienkou, že jeden z Ra a Rb je atóm uhlíka.

Rc je vybrané z atómu vodíka, alkylskupiny obsahujúcej od 1 do 20 atómov uhlíka, arylskupiny (ako je definované vo vzťahu k aryltioskupinám), aralkylskupiny (v ktorých má alkylskupina od 1 do 4 atómov uhlíka a je substituovaná arylovou skupinou definovanou vo vzťahu k aryltioskupinám), alkoxyskupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupiny alebo mono- alebo di-alkylaminoskupiny, ako je definované.

Takto, vo všeobecnom aspekte, sa predkladaný vynález týka tiež postupov, kde prvý krok je vytvorenie derivátu v pozícii 21 použitím nukleofilného činidla. Takéto zlúčeniny označujeme ako zlúčeniny, ktoré majú Nuc skupinu v pozícii 21. Výhodné východzie zlúčeniny majú štruktúru všeobecného vzorca (XIV):

kde aspoň jeden kruh A alebo E je chinolický.

SK 288017 Β6

Z tohto dôvodu je možné okrem použitia zlúčenín, ktoré obsahujú kyanoskupinu v pozícii 21, použiť aj postupy používajúce iné zlúčeniny obsahujúce nukleofil, za vzniku podobných zlúčenín všeobecného vzorca (XVI), kde pozícia 21 je chránená inou nukleofilnou skupinou, Nuc skupinou v pozícii 21. Napríklad zlúčenina, ktorá má Nuc skupinu v pozícii 21, všeobecného vzorca (XVI) s alkylamino skubstituentom v pozícii 21 môže vzniknúť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R²¹ je hydroxyskupina, s výhodným alkylamínom. Zlúčenina, ktorá má Nuc skupinu v pozícii 21, všeobecného vzorca (XVI) s alkyltio skubstituentom v pozícii 21 môže tiež vzniknúť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R²¹ je hydroxyskupina, s výhodným alkántiolom. Alternatívne, zlúčenina, ktorá má Nuc skupinu v pozícii 21, všeobecného vzorca (XVI) s α-karbonylalkyl substituentom v pozícii 21 môže vzniknúť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde R²¹ je hydroxyskupina, s výhodnou karbonylovou zlúčeninou, typicky za prítomnosti bázy. Pre iné zlúčeniny, ktoré majú Nuc skupinu v pozícii 21, sú možné ďalšie spôsoby.

Prítomnosť kyanoskupiny v pozícii 21 sa vyžaduje pre niektoré koncové produkty, menovite ekteinascidín 770 a ftalascidin, zatiaľ čo pre iné koncové produkty vystupuje ako chrániaca skupina, ktorá sa môže ľahko zmeniť na iný substituent, ako je hydroxyskupina. Prijatie zlúčeniny, ktorá má kyanoskupinu v pozícii 21, ako východziu látku účinne stabilizuje molekulu v priebehu ďalších syntetických krokov, pokiaľ sa výhodne neodstráni. Ďalšie zlúčeniny, ktoré majú Nuc skupinu v pozícii 21, môžu ponúknuť túto a iné výhody.

Výhodné východiskové látky zahŕňajú také zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI), kde R^14a a R^14b sú obidva atómy vodíka. Výhodné východiskové látky tiež zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI), kde R¹⁵ je atóm vodíka. Ďalej, výhodné východiskové látky zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI), kde kruh E je fenolický kruh. Výhodné východiskové látky ďalej zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) alebo (XVI), kde aspoň jeden, lepšie dva alebo tri z R⁵, R⁸, R¹⁵ a R¹⁸ nie je vodík.

Príklady výhodných východiskových látok pre tento vynález zahŕňajú saframycín A, safŕamycín B, saframycín C, saframycín G, saframycín H, saframycín S, saframycín Y₃, saframycín Yd_b saframycín Ad_b saframycín Yd₂ safŕamycín Ah₂ saframycín Ah₂Ac, saframycín AH_b safŕamycín AhiAc, saframycín AR₃, renieramycín A, renieramycín B, renieramycín C, renieramycín D, renieramycín E, renieramycín F, xestomycín, safŕamycín D, safŕamycín F, saframycín mx-1, safŕamycín Mx-2, safŕacín A, safŕacín B, safŕacín R. Výhodné východiskové látky obsahujú kyanoskupinu v pozícii 21 pre skupinu R²¹.

Vo zvlášť výhodnom aspekte vynález zahŕňa polosyntetický postup, kde transformačné kroky sú aplikované na safŕacín B:

Safŕacín B reprezentuje kruhový systém podobný ekteinascidínom. Táto zlúčenina má rovnakú pentacyklickú štruktúre a rovnaký spôsob substitúcie v pravom aromatickom kruhu, kruh E.

Výhodnejšie východiskové látky tohto vynálezu obsahujú kyanoskupinu v pozícii 21. V súčasnosti je najvýhodnejšou zlúčeninou predkladaného vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca (2). Táto zlúčenina sa získava priamo zo safŕacínu B a považuje sa za kľúčový medziprodukt v polosyntetickom postupe.

SK 288017 Β6

Kyanosafracín B sa získal fermentáciou Pseudomonas fluorescens, čo je produkčný kmeň produkujúci safracín B a spracovaním kultivačnej tekutiny prídavkom kyanidových iónov.

Výhodný kmeň Pseudomonas fluorescens je kmeň A2-2, FERM BP-14, ktorý sa používa v procedúre EPA-055 299. Výhodný zdroj kyanivových iónov je kyanid draselný. V typickom laboratórnom prevedení sa kultivačná tekutina prefiitruje a pridá sa nadbytok kyanidových iónov. Po výhodnej dobe miešania, ako je 1 hodina, sa upraví pH asi na 9,5 a extrakciou organickým rozpúšťadlom vzniká surový extrakt, ktorý sa môže ďalej čistiť za vzniku kyanosafracínu B.

Všeobecne, konverzia kyanoskupiny v pozícii 21 východiskovej zlúčeniny na produkt tohto vynálezu zahŕňa:

(a) konverziu, pokiaľ to je nutné, chinonového systému kruhu E na fenolový systém;

(b) konverziu, pokiaľ to je nutné, chinonového systému kruhu A na fenolový systém;

(c) konverziu fenolového systému kruhu A na metyléndioxyfenolový kruh;

(d) tvorbu mostíkového spiro systému všeobecného vzorca (IV), (VI) alebo (VII) cez pozíciu 1 a pozíciu 4 kruhu B; a (e) derivatizáciu, pokiaľ je vhodná, ako je alkylácia.

Krok (a), konverzia, pokiaľ je nutná, chinonového kruhu E na fenolový systém, sa môže uskutočniť bežnými redukčnými postupmi. Výhodné činidlo je vodík na paládiu/uhlíku, aj keď sa môžu použiť aj ďalšie redukčné činidlá.

Krok (b), konverzia, pokiaľ je nutná, chinonového systému A na fenolový systém, je rovnaký ako v kroku (a) a nie sú potrebné ďalšie detaily.

Krok (c), konverzia fenolového systému kruhu A na metyléndioxyfenolový kruh, sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad spolu s krokom (b). Napríklad, chonónový kruh A sa môže demetylovať na metoxy subtituent v pozícii 7 a redukovať na dichydrochinón a zreagovať s vhodným elektrofilným činidlom, ako je CH₂Br₂, BrCH₂Cl alebo podobným divalentným činidlom priamo za vzniku metyléndioxy kruhového systému alebo s divalentným činidlom, ako je tiokarbonyldiimidazol, s ktorým vzniká substituovaný metyléndioxy kruhový systém, ktorý sa môže premeniť na požadovaný kruh.

Krok (d) sa typicky uskutočňuje vhodnou substitúciou v pozícii 1 s mostíkovým činidlom, ktoré môže pomáhať vytvárať požadovaný mostík a ktoré vytvára ex-endochinónový metid na pozícii 4 a umožňuje metidu, aby reagoval s 1-substituentom za vzniku mostíkovej štruktúry.

Výhodné mostíkové činidlá majú všeobecný vzorec (XIX):

kde Fu označuje chrániacu skupinu, ako je -NHProt⁴³ alebo OProt^4b, Prot³ je chrániaca skupina a bodkovaná čiara ukazuje polohu výhodnej dvojitej väzby.

Výhodný metid je tvorený hydroxyskupinou v pozícii 10 na spojení kruhov A a B za vzniku neúplnej štruktúry všeobecného vzorca (XX):

SK 288017 Β6

alebo ešte výhodnejšie neúplná štruktúra všeobecného vzorca (XXI);

kde skupina R” je vybraná zo všeobecných vzorcov (IV), (V), (VI) alebo (VII). Pre prvé dve takéto skupiny, skupina R'' typicky nadobúda tvar -CHFu-CH₂-SProt³. Chrániace skupiny sa potom môžu odstrániť a modifikovať, ak je to výhodné, za vzniku požadovanej zlúčeniny.

Typický postup pre krok (d) je uvedený vUS patente č. 5 721 362, ktorý je začlenený v referenciách. 10 Konkrétny odkaz je na pasáž v stĺpci 8, krok (1) a príklad 33 US patentu a podobné pasáže.

Derivatizácia v kroku (e) môže zahŕňať alkyláciu, napríklad so skupinou Ra-CO-, rovnako ako konverziu 12-NCH₃ skupiny na 12-NH alebo 12-NCH₂CH₃. Takáto konverzia sa môže uskutočniť pred alebo po iných krokoch použitím dostupných spôsobov.

Takže sa môže napríklad premeniť na medziprodukt Int-25:

a z tohto derivátu je možné vytvoriť množstvo cysteínových derivátov, ktoré sa môžu premeniť na zlúčeniny tohto vynálezu. Výhodné cysteínové deriváty sú doložené nasledujúcimi dvoma zlúčeninami:

SK 288017 Β6

Jeden spôsob tohto vynálezu premieňa kyanosafracín B na Int-25 uskutočnením sekvencii reakcií, ktoré nutne zahŕňajú (1) odstránenie metoxyskupiny umiestnenej na kruhu A, (2) redukciu kruhu A a vytvorenie metylén-dioxyskupin v jednom kruhu, (3) hydrolýzu amidovej funkčnej skupiny umiestnenej na uhlíku 1, (4) premenu výslednej aminoskupiny na hydroxylovú skupinu, pozri schéma V.

SK 288017 Β6

Spôsob umožňujúci chránenie a odstránenie chránenia primárneho alkoholu v pozícii 1 v kruhu B zlúčeniny Int-25 priamo použitím cysteínového zvyšku Int-29 za vzniku medziproduktu Int-27. Cysteínový derivát Int-29 má chránenú aminoskupinu β,β,β-trichlóretoxykarbonylovú chrániacu skupinou, ktorá má kompatibilitu s prítomnou allylovou a MOM skupinou. Medziprodukt Int-29 sa priamo oxiduje a cyklizuje. Tieto okolnosti spolu s rôznou stratégiou odstraňovania chrániacich skupín v neskorších krokoch syntézy vytvárajú nový a viac prispôsobiteľný spôsob priemyslového vývoja než postup, ktorý je uvedený v US 5 721 362.

Konverzia zlúčeniny obsahujúce kyanoskupinu v pozícii 2 na medziprodukt Int-25 obyčajne zahŕňa nasledujúce kroky (pozri schéma V):

vytvorenie chrániacej zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-14) reakciou (Int-2) s anhydridom kyseliny tercbutoxykarbony lovej;

premenu Int-14 na dvojnásobne chránenú zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-15) reakciou s brómmetylmetyléterom a diizopropyletylamínom v acetonitrile;

selektívnu elimináciu metoxyskupiny chinónového systému v Int-15 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-16) reakciou s metanolickým roztokom hydroxidu sodného;

premenu Int-16 na metylén-dioxy zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-18) použitím nasledujúcej vhodnej sekvencie: (1) chinónová skupina zlúčeniny Int-16 sa redukuje 10 % Pd/C v atmosfére vodíka; (2) hydrochinónový medziprodukt sa premení na metyléndioxy zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-17) reakciou s brómchlórmetánom a hydrogenuhličitanom céznym v atmostfére vodíka; (3) Int-17 sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-18) chránením voľnej hydroxylovej skupiny OCH₂R skupinou. Táto reakciu sa uskutoční s BrCH₂R a hydrogenuhličitanom céznym, kde R môže aryl, CH=CH₂, OR' atd’.;

elimináciu /erc-butoxykarbonylu a metyloxymetyl chrániacich skupín Int-18 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Int-19 reakciou s roztokom HCl v dioxáne. Túto reakciu je tiež možné uskutočniť zmiešaním Int-18 s roztokom kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne;

vytvorenie tiomočovinovej zlúčeniny všeobecného vzorca Int-20 reakciou Int-19 s fenylizotiokyanátom; premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-20) na amín všeobecného vzorca (Int-21) reakciou s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne;

vytvorenie chránenej hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-23) reakciou Int-22 s brómmetylmetyléterom a diizopropyletylamínom;

premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-23) na N-H derivát Int-24 reakciou s kyselinou octovou a zinkom;

premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-24) na hydroxy zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-25) reakciou s nitridom sodným v kyseline octovej. Alternatívne sa môže použiť oxid dusičitý v zmesi kyseliny octovej a acetonitrilu, po čom nasleduje spracovanie hydroxidom sodným. Tiež sa môže použiť nitrit sodný v zmesi anhydridu kyseliny octovej a kyseliny octovej, po čom nasleduje spracovanie hydroxidom sodným.

Z medziproduktu Int-25 premena na koncovú zlúčeninu Int-35 alebo Int-36 tohto vynálezu môže potom pokračovať tak, ako je uvedené v schéme VI:

Schéma VI

SK 288017 Β6

AcOMK

Za

Konverzia Int-25 na lnt-36 obyčajne zahŕňa nasledujúce kroky (pozri schému VI):

premena zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-24) na derivát Int-30 chránením primárneho hydroxy lu (S)N-2,2,2-trichlóretoxykarbonyl-S-(9H-fluoren-9-ylmetyl)cysteínom Int-29;

premenu chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-30) na fenolový derivát Int-31 rozštiepením alkylovej skupiny pomocou tributylcín hydridu a dichlórpaládia-bis(trefenylfosfínu);

premenu fenolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-31) na zlúčeninu všeobecného vzorca (Int-32) oxidáciou anhydridom kyseliny benzénselénovej pri nízkej teplote;

premenu hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-32) na laktón Int-33 nasledujúcou sekvenciou reakcií: (1) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-32) s 2 ekv. anhydridu kyseliny trifluóroctovej a 5 ekv. DMSO; (2) reakcia s 8 ekv. diizopropyletylamínu; (3) reakcia s 4 ekv. /erc-butylalkoholu; (4) reakcia so 7 ekv. 2-férc-butyl-l,l,3,3-tetrametyluganidínu; (5) reakcia s 10 ekv. acetanhydridu;

premenu laktónovej skupiny zlúčeniny Int-33 na hydroxylovú skupinu zlúčeniny Int-34 odstránením MOM chrániacej skupiny pomocou TMSI;

rozštiepenie N-trichlóretoxykarbonyl skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (Int-34) na zlúčeninu Int-35 reakciou s Zn/AcOH;

premenu aminoskupiny zlúčeniny Int-35 na zodpovedajúcu α-ketolaktónovú skupinu zlúčeniny lnt-36 reakciou s N-metylpyridíniumkarboxaldehyd chloridom, po čom nasleduje reakcia s DBU.

Premena medziproduktu zlúčeniny Int-25 na ET-743 použitím cysteinového derivátu 37 sa môže uskutočniť podobným spôsobom a s rovnakými činidlami ako s cysteínovým derivátom Int-29, s výnimkou premeny (f) a (g). Reakčná sekvencia je zobrazená na nasledujúcej schéme VII:

Schéma VII

AeOíC»*C» lal-25

IM-3S

Ι·«Λ

M· ijOMJO.TIjO O

j) OVCA AC

ÍJ'BmOM m*

ÍL· V

Ut-41

CHCI C«CN

Predpokladá sa, že tieto syntetické spôsoby sa môžu ľahko modifikovať, konkrétne vhodnými zmenami východiskovej látky a činidiel tak, aby poskytovali zlúčeniny tohto vynálezu s odlišnými kruhovými systémami alebo funkčnými skupinami.

Nové účinné zlúčeniny

Zistilo sa, že zlúčeniny tohto vynálezu majú účinnosť pri liečení rakoviny, ako je leukémia, rakovina pľúc, rakovina hrubého čreva, rakovina obličiek a melanómu.

SK 288017 Β6

Z tohto dôvodu poskytuje predkladaný vynález spôsob liečenia niektorých cicavcov, menovite človeka, napadnutého rakovinou, čo zahŕňa podávanie postihnutému jedincovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny tohto vynálezu alebo jej farmaceutického prostriedku.

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prípravku, ktorý ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu alebo zlúčeniny tohto vynálezu, rovnako ako postupov na ich prípravu.

Príklady farmaceutických prostriedkov zahŕňajú niektoré pevné prostriedky (tablety, piluly, kapsuly, granuly, atď.) alebo kvapaliny (roztoky, suspenzie alebo emulzie) s vhodným podávaním, ako je orálne, lokálne alebo parenterálne podávanie a prostriedky môžu obsahovať čistú zlúčeninu alebo jej kombináciu s vhodným nosičom alebo inými farmakologicky účinnými zlúčeninami. Tieto prostriedky by sa mali v prípade, že sa budú podávať parenterálne, sterilizovať.

Podávanie zlúčenín alebo prostriedkov predkladaného vynálezu sa môže uskutočniť vhodnými spôsobmi, ako je vnútrožilná infúzia, orálne podávanie, intraperitoneálne a vnútrožilové podávanie. Vhodná frekvencia podávania je do 24 hodín, ešte výhodnejšie 2 až 12 hodín a najvýhodnejšie 2 až 6 hodín. Krátky čas infúzie, ktorý dovoľuje, aby sa podávanie uskutočnilo bez nutnosti zostať v nemocnici cez noc, je obzvlášť žiaduci. Aj keď, infúzie môžu trvať 12 až 24 hodín alebo dokonca dlhšie, pokiaľ sa to žiada. Infúzia by sa mala uskutočniť vo vhodných intervaloch, napríklad od 2 do 4 týždňov. Farmaceutické prostriedky obsahujúci zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu dodávať lipozómovým alebo nanosférovým zapuzdrením, v prostriedkoch, ktoré trvalo uvoľňujú zlúčeninu alebo inými štandardnými podávacími spôsobmi.

Správna dávka zlúčenín sa bude líšiť podľa konkrétneho prostriedku, spôsobu podávania a konkrétneho miesta podávania, stavu pacienta a liečeného nádoru. Ďalší faktor, ako vek, hmotnosť, pohlavie, strava, čas podávania, rýchlosť exkrécie, stav pacienta, kombinácia liečiv, citlivosť pacienta a závažnosť ochorenia by sa mali brať do úvahy. Podávanie sa môže uskutočniť kontinuálne alebo periodicky v rámci maximálnej tolerovanej dávky.

Zlúčeniny a prostriedky tohto vynálezu sa môžu použiť s inými liečivami a môžu tak poskytovať kombinovanú terapiu. Ďalšie liečivá môžu tvoriť časť rovnakého prostriedku alebo sa môžu dodávať ako samostatný prostriedok na podávanie v rovnaký alebo iný čas. Identita iného liečiva nie je konkrétne obmedzená a vhodné sú:

(a) liečivá s antibiotickými účinkami, najmä tie, ktoré obsahujú cytoskeletálne prvky vrátane mikrotubulových modulátorov, ako je taxanové liečivo (ako je taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxíny alebo vinea alkaloidy (vineristín, vinblastín);

(b) antimetabolické liečivá, ako je 5-fluóruracil, cytarabín, gemcitabín, analógy purínu, ako je pentostatín, metotrexát;

(c) alkylačné činidlá na báze yperitu obsahujúce dusík (ako je cyklofosfamid alebo idosfamid);

(d) liečivá, ktoré zasahujú DNK, ako je antracyklínové liečivo adriamycín, doxorubicín, farmorubicín alebo upirubicín;

(e) liečivá, ktoré zasahujú topoisomerázy, ako je etoposid;

(f) hormóny a agonisty hormónov alebo antagonisty, ako je estrogén, antiestrogén (amoxifén a podobné zlúčeniny) a androgén, flutaid, leuprorelín, goserelín, cyprotrón alebo octretoid;

(g) liečivá, ktoré zasahujú signálny transduktor v nádorových bunkách vrátane derivátov protilátok, ako je herpecín;

(h) alkylačné liečivá, ako je platina (cis-platina, karbonplatina, oxaliplatina, paraplatina) alebo nitrózomočovina;

(i) liečivá potenciálne pôsobiace na metastázy nádorov, ako sú inhibítory metaloproteinázy;

(j) génová terapia a antimediátorové činidlá;

(k) terapeutické protilátky;

(l) iné bioaktívne zlúčeniny morského pôvodu, menovite didemníny alebo je aplidín;

(m) analógy steroidov, konkrétne dexametazón;

(n) protizápalové liečivá, konkrétne dexametazón;

(o) antiemetické liečivá, konkrétne dixametazón.

Predkladaný vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeniny tohto vynálezu vhodnej na použitie na liečenie a na použitie zlúčenín na prípravu prostriedkov na liečbu rakoviny.

Cytotoxická aktivita

Bunkové kultúry. Bunky sa pozbierali v logaritmickej rastovej fáze na Eaglovom minimálnom základovom médiu s Eaglovými doplnkovými soľami s 2,0 mM glutamínom, s neesenciálnymi aminokyselinami, bez uhličitanu sodného (EMEM/neaa); doplneného o 10 % plodového teľacieho séra (FCS), a roztoku 10'² M uhličitanu sodného a 0,1 g/1 penicilínu G a síranu streptomycínu.

Uskutočnila sa jednoduchá rasrovacia procedúra, aby sa zistili a porovnali protinádorvé aktivity týchto zlúčenín a použila sa adaptovaná forma, ktorá je opísaná v Bergeron et al. (1984). Použitá bunková nádorová línia P-388 (suspenzovaná kultúra lymfoicných plazmatických buniek z DBA/2 myši), A-549 (jednovrstvová kultúra rakovinových buniek ľudských pľúc), HT-29 (jednovrstvová kultúra rakovinových buniek ľudského hrubého čreva) a MEL-28 (jednovrstvová kultúra rakovinových buniek ľudského melanómu).

Bunky P-388 sa naočkovali do 16 mm jamiek s koncentráciou lxlO⁴ buniek na jamku v 1 ml alikvotného média MEM 5FCS obsahujúceho príslušné koncentrácie liečiva. Ako kontrola rastu sa použila separátna sú5 prava bez liečiv zaisťujúca, aby bunky zotrvali v exponenciálnej fáze rastu. Všetky pokusy sa uskutočnili dvakrát. Po 3 dňoch inkubácie pri teplote 37 °C v atmosfére s koncentráciou 10 % oxidu uhličitého a 98 % vlhkosti sa približná hodnota IC₅₀ zistila porovnaním rastu buniek v jamkách s liečivom s rastom buniek v kontrolných jamkách.

A-549, HT-29 a MEL-28 388 sa naočkovali do 16 mm jamiek s koncentráciou 2xl0⁴ buniek na jamku v 1 ml alikvotného média MEM 10FCS obsahujúceho príslušné koncentrácie liečiva. Ako kontrola rastu sa použila separátna súprava bez liečiv zaisťujúca, aby bunky zotrvali v exponenciálnej fáze rastu. Všetky pokusy sa uskutočnili dvakrát. Po 3 dňoch inkubácie pri teplote 37 °C v atmosfére s koncentráciou 10 % oxidu uhličitého a 98 % vlhkosti sa jamky zafarbili 0,1 % Genciánovou fialovou. Približná hodnota IC₅₀ zistila porovnaním rastu buniek v jamkách s liečivom s rastom buniek v kontrolných jamkách.

Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline, Róbert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot and

Carl W. Porter. Antineoplatic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators. Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121 (3) 848-854.

Alan C. Schroeder, Róbert G. Hughes, Jr. and Alexander Bloch. Effects of Acyclic Pyrimidine Nucleoside Analoges. J. Med. Chem. 1981,24 1078-1083.

Príklady biologických účinných zlúčenín opísaných v predkladanom vynáleze sú uvedené v tabuľke IV

Zlúčenina	Xi	X2	X3	Ri	P-388	A-549	HT-29	MEL-28	DU-145
4a	AcNH-	Me	OH	Ac	0,1	0,5	0,1	0,5	0,1
4b	FjCCONH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4c	CH3(CH2)2CONH-	Mc	OH	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
4d	(CH3)2CHCH2CONH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4e	CH3(CH2)6CONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4f	CH3(CH2)14CONH-	Me	OH	Ac	100	100	100	100	100
4g	PhCONH-	Me	OH	Ac	0,1	0,5	0,5	0,5	0,5
4h	CinnCONH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4i	p-F3C-CinnCONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4k	BiotinCONH-	Mc	OH	Ac	10	10	10	10	10
41	HO2CCH2CH2CONH-	Me	OH	Ac	100	100	100	100	100
4n	BnNH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4o	PrNH-	Me	OH	Ac		1,0	1,0
4p	NH2-ValCONH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4q	Ac-N-ValCONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4r	CinnCO-N-ValCONH-	Me	OH	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
4s	NH2-Ala-ValCONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4t	Ac-N-Ala-ValCONH-	Me	OH	Ac	100	100	10	10	10
4u	CinnCO-N-Ala-ValCONH-	Me	OH	Ac	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0

SK 288017 Β6

4v	NH2-AlaCONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4x	CinnCO-N-AlaCONH-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
4y	FmSCH2CH(NHAlloc)CONH-	Me	OH	Ac	50	50	50	50	50
19	HO-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
21a	AcO-	Mc	OH	Ac	0,5	1,0	1,0	1,0	1,0
21c	CH3(CH2)2COO-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
21e	CH3(CH2)6COO-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
21f	CH3(CH2)14COO-	Me	OH	Ac		>1000	>1000
21h	CinnCOO-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
2111	MeSO3-	Me	OH	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
22a*	*AcO-	Me	OH	Ac		1,0	1,0
27	nh2	Me	CN	Ac	5,0	5,0	5,0	5,0	-
23	nh2	Me	CN	H		10	10
24	nh2	H	CN	Ac		100	100
3a	AcNH-	Me	CN	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
25	AcNH-	Me	CN	H		10	10
26	AcNH-	H	CN	Ac		100	100
3b	F3CCONH-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
3c	CH3(CH2)2CONH-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
3d	(CH3)2CHCH2CONH-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
3e	CH3(CH2)6CONH-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
3f	CH3(CH2)14CONH-	Me	CN	Ac	>1.103	>1.103	>1.103	>1.103	>1.103
3g	PhCONH-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
3h	CinnCONH-	Me	CN	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
3i	p-F3C-CinnCONH-	Me	CN	Äc	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
3j	PhtN-	Me	CN	Ac	5	5	5	5	5
6	2-MeO2C-C4H4-CONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3k	BiotinNH-	Me	CN	Ac	10	10	5	5	5
31	HO2C(CH2)2CONH-	Me	CN	Ac	100	100	100	100	100
3m	(CH3)2N-	Me	CN	Ac	10	10	10	10	10
3n	BnNH-	Me	CN	Ac	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
3o	PrNH-	Me	CN	Ac		5	5
3p	NH2-ValCONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3q	Ac-N-ValCONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3r	CinnCO-N-ValCONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3s	NH2-Ala-ValCONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3t	Ac-N-Ala-ValCONH-	Me	CN	Ac	10	10	10	10	10
3u	CinnCO-N-Ala-ValCONH-	Me	CN	Ac	5	5	1	1	1
3v	NH2-AlaCONH-	Me	CN	Ac	1	1	I	1	1
3w	Ac-N-AlaCONH-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	1
3x	CinnCO-N-AlaCONH-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
3y	FmSCH2CH(NHAlloc)CONH-	Me	CN	Ac	10	10	10	50	50
3z	FmSCH2CH(NH2)CONH-	Me	CN	Ac	50	50	50	50	50
28	C13CCH2OCONH-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
15	HO-	Me	CN	Ac	5	5	5	5	5
16*	*HO-	Me	CN	Ac		10	10
17a	AcO-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
17b	F3CCOO-	Me	CN	Ac	5,0	5,0	5,0	5,0	5,0
17c	CH3(CH2)2COO-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0

SK 288017 Β6

17e	CH3(CH2)6COO-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
17f	CH3(CH2)14COO-	Me	CN	Ac	>1000	>1000	>1000	>1000	>1000
17h	CinnCOO-	Me	CN	Ac	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
1711	MeSO3-	Me	CN	Ac	1	1	1	1	-
18a*	*AcO-	Me	CN	Ac	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metóda A: Do roztoku 1 ekv. zlúčeniny 1 (23 na tvorbu 25) odpareného spolu s bezvodým toluénom v CH₂C1₂ (0,08 M) v atmosfére argónu sa pridalo 1,2 ekv. anhydridu. Po reakcii sa uskutočnila TLC a reakcia sa ukončila kyselinou alebo bázou, zmes sa extrahovala CH₂C1₂ a organické vrstvy sa vysušili Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 2a (použitím Ac₂O ako anhydridu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,77 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H),

5,53 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,19 4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,54 - 3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,35 - 2,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,89 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,5, 168,7, 168,4,

149,7, 148,5 1458,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,4, 102,0 99,1, 61,4,

60,3, 59,6, 58,8, 55,0, 54,5 52,1, 41,8, 41,3, 32,6, 23,7, 20,9, 20,2, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄₀N₄Oi₀S: 708,2. Nájdené (M+H⁺): 709,2.

Zlúčenina 2b (použitím (F₃CCO)₂O ako anhydridu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,41 (bd,2H), 6,05 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,60 (bp, 1 H), 4,54-4,51 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 1H), 2,30 - 2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,9, 168,5, 156,3,

155,8, 155,3, 149,3, 148,5, 146,0, 141,2, 140,6, 132,0, 130,2, 124,8, 120,2, 117,9, 113,2, 102,1, 99,2, 61,5,

60,6, 59,7, 59,1, 58,7, 57,5, 54,9, 54,6, 52,9, 42,0, 41,4, 31,6, 23,8, 20,2, 14,1, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₃₇F₃N₄OioS: 762,2. Nájdené (M+H⁺): 763,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 21 (použitím anhydridu kyseliny jantárovej): 'H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,79 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,63 (bd, IH), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, IH), 4,59 - 4,53 (m, 2H), 4,35 (d, IH), 4,28 (s, IH), 4,21 4,17 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H), 2,38 - 2,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre

C37H42N4O12S: 766,2. Nájdené (M+H⁺): 767,3.

Zlúčenina 25 (zo zlúčeniny 23 použitím 1 ekv. Ac₂0 ako anhydridu): *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,59 (s, IH), 5,97 (dd, 2H), 5,87 (s, IH), 5,53 (s, IH), 5,51 (d, 2H), 5,00 (d, IH), 4,62 - 4,58 (m, IH), 4,44 (s, IH), 4,31 (s, IH), 4,29 (d, IH), 4,16 (d, IH), 4,09 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 3,54 - 3,52 (m, IH), 3,44 -3,42 (m, IH), 2,93 - 2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, IH), 2,33 (s, 3H), 2,23 (dd, IH), 2,15 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (s, IH); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 170,1, 169,0, 148,3, 146,4, 146,0, 143,0, 136,4, 130,7, 129,2, 120,4, 119,0, 118,1,

112,4, 112,3, 107,8, 101,4,61,1,60,5, 59,2,58,8, 54,7, 54,5,51,6, 43,3,41,4,31,4, 23,8, 22,9, 16,2, 8,7; ESIMS m/z: Vypočítané pre C₃iH₃₄N₄O₈S: 580,2. Nájdené (M+H⁺): 581,3.

Príklad 2

Metóda B: Do roztoku 1 ekv. 1 (2p pre 2t a 9 a 11 pre 13e-f) a 1,5 ekv. kyseliny dvakrát odparenej s bezvodým toluénom v CH₂C1₂ (0,05 M) v atmosfére argónu byly sa pridali 2 ekv. DMAP a 2 ekv. EDC.HC1. Reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín a 30 minút. Po tejto dobe sa zmes zriedila CH₂C1₂, premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 2e (použitlmCH₃(CH₂)₆C0₂H ako kyseliny): *H NMR 300 MHz, CDCfi): δ 6,76 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,50 (bd, IH), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, IH), 4,60 (ddd, IH), 4,53 (bp, IH), 4,35 (d, IH), 4,28 (s, IH), 4,19 (d, IH), 4,18 (dd, IH), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 2,93 (bd, 2H), 2,29 - 1,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,31 - 1,23 (m, 10H), 0,89 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 171,9, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0 140,4, 130,9, 130,5, 125,7, 124,5, 120,4,

117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,3, 58,7, 57,5, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,4, 36,4, 32,7, 31,7,

29,3, 29,1, 25,4, 23,7,22,6, 20,3, 16,1, 14,0, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₁H₅₂N₄0i₀S: 792,3. Nájdené (M+H⁺): 793,3.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 2f (použitím CH₃(CH₂)₆CO₂H ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, 1H), 5,18 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56 - 4,50 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 2,93 - 2,92 (bd, 2H), 2,37 - 2,01 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (3H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60 - 1,56 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₉H₆₈N₄O_loS: 904,5. Nájdené (M+H⁺): 905,5.

Zlúčenina 2g (použitím PhCO₂H ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,69 - 7,66 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,14 (dd, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,76 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 2H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,28 - 1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3 H), 1,93 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,5, 168,4, 166,4, 149,3, 148,4, 145,9, 141,1, 140,6, 134,5, 134,2, 131,6, 131,4, 130,5,

128,6, 126,9, 125,2, 124,5, 120,7, 118,0, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,2, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6,

53,2, 41,9, 41,4, 32,9, 23,9, 20,2, 15,7, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₀H₄₂N₄0i₀S: 770,3. Nájdené (M+H⁺): 771,3.

Zlúčenina 2k (použitím (+)-biotinu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,78 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,39 (bd, 1H), 5,18 (dd, 3H), 4,78 (d, 1H), 4,64 - 4,51 (m, 3H), 4,34 - 4,28 (m, 3H), 4,19 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 4H), 2,28 - 1,47 (m, 10H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,3,

171,3, 165,6, 163,7, 149,6, 148,4, 145,9, 141,0, 140,5, 131,1, 130,7, 125,8, 124,8, 120,2, 118,4, 113,7, 113,3, 102,0, 99,1, 61,5, 61,4, 61,3, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,4, 56,1, 55,2, 54,6, 51,8, 42,2, 41,3, 41,1, 35,2, 32,1,

28,2, 28,1, 25,4, 24,0, 20,3, 16,1, 9,5; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₃H₅₂N₆0,iS₂: 892,3. Nájdené (M+H⁺):

894,1.

SK 288017 Β6

AcHN

Zlúčenina 2t (zo zlúčeniny 2p použitím Ac-L-alanínu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,74 (s, 1H), 6,60 - 6,56 (m, 1H), 6,26 (bt, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bt, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,64 4,60 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,48 (dt, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,75, 3,76 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 2H), 2,42 -1,98 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,33 (2d, 3H), 1,06, 1,03 (2d, 3H), 0,94, 0,93 (2d, 3H); ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 171,9, 170,2, 169,6, 169,7, 168,5, 149,6, 148,6, 145,9, 141,1, 140,5,

131,8, 130,3, 125,4, 124,4, 120,3, 117,9, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,2, 59,6, 59,4, 59,3, 58,5, 57,8, 57,7,

57.4, 54,9, 54,5, 52,0, 51,9, 48,9, 48,8, 42,0, 41,3, 32,7, 32,2, 32,1, 23,8, 23,1, 23,1, 20,3, 19,2, 19,2, 19,1,

18.4, 17,7, 17,7, 16,2, 9,5. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₃H₅₄N₆O₁₂S: 878,3. Nájdené (M+H⁺): 879,2.

Zlúčenina 2w (použitímAc-L-alanínu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,89, 6,77 (2s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,72, 5,55 (2bd, 1H), 5,22 - 5,13 (2dd, 2H), 5,02, 5,01 (2d, 1H), 4,60 - 4,18 (m, 7 H), 3,77, 3,74 (2s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (bd, 2H), 2,42 - 1,98 (m, 2H), 2,42, 2,37 (2s, 3H), 2,29, 2,28 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99, 1,97 (2s, 3H), 1,46, 1,22 (2d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,3, 169,2, 168,6, 149,8, 149,4, 148,7, 148,5, 145,9,

141.1, 140,5, 140,4, 132,0, 131,6, 130,6, 130,2, 125,5, 124,9, 124,4, 120,4, 120,2, 117,9, 113,6, 113,4, 102,0,

99,2, 61,6, 61,5, 60,4, 60,3, 59,6, 59,5, 59,4, 59,2, 58,8, 58,3, 57,5, 55,0, 55,0, 54,6, 52,2, 51,8, 48,6, 48,5,

42.1, 42,0, 41,4, 32,5, 32,4, 23,8, 23,7, 23,2, 23,2, 20,3, 19,9, 19,8, 16,0, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre CjsH^NsOhS: 779,3. Nájdené (M+H⁺): 780,2.

Zlúčenina 2y (použitím FmSCH₂CH(NHAlloc)-CO₂H ako kyseliny): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ

SK 288017 Β6

7,77 - 7,67 (m, 4H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,12 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,97 - 5,88 (m, 1H),

5,53 (bd, 1H), 5,35 - 5,21 (m, 2H), 5,15 (dd, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 4H), 4,34 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,20 - 4,17 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 3,04 - 2,83 (m, 5H), 2,41 - 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C54H57N5O12S2: 1031,3. Nájdené (M⁺): 1032,2.

Zlúčenina 7 (použitím Boc-L-valínu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,80 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bd, 1H), 5,15 (dd, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,98 (bd, 1H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 2,93 2,90 (m, 2H), 2,41 - 2,03 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,01 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); ^,3C NMR (75 MHz, CDCl·,): δ 170,4, 170,2, 168,5, 165,2, 155,3, 148,6, 145,9, 141,1,

140,5, 131,6, 130,4, 125,5, 124,5, 120,5, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,6, 60,0, 59,6, 59,3, 58,4, 57,5, 55,0, 54,6, 52,1, 42,0, 41,4, 32,7, 3 1,6, 28,3, 23,8, 20,2, 19,1, 17,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄3H₅5N₅O₁₂S: 865,4. Nájdené (M+H⁺): 866,3.

Zlúčenina 8 (použitím Boc-L-alanínu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,81 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,86 (bp, 1H), 5,16 (dd, 2H), 5,03 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 2H), 4,34 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 3,98 - 3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,37 - 2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCIj): δ 171,5, 170,1, 168,4, 154,6, 149,5, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,3, 130,4, 125,6, 124,4,

120.3, 117,9, 113,3, 101,9, 99,1, 61,4, 60,1, 59,6, 59,2, 58,5, 57,4, 54,9, 54,4, 52,1, 49,9, 41,8, 41,3, 32,4,

28.3, 23,8, 20,2, 19,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄iH₅₁N₅0i₂S: 837,3. Nájdené (M+H⁺): 838,4.

BocHN

Zlúčenina 9 (použitím Boc-L-alanínu ako kyseliny): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,76 (s, 1H), 6,66 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,58 (bd, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,99 (bp, 1H), 4,66 - 4,63 (m, 1H), 4,56 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,19 - 4,05 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 - 3,42 (m, 2H), 2,92

SK 288017 Β6

- 2,89 (m, 2H), 2,44 - 2,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,1, 170,2, 169,7, 168,5, 149,7, 148,7,

145,9, 141,0, 140,5, 132,0, 130,2, 125,3, 124,4, 120,3, 117,9, 113,5, 102,0, 99,2, 6 1,5, 60,2, 59,6, 59,4, 58,5,

57,7, 57,4, 55,0, 54,6, 51,9, 50,2, 42,0, 41,4, 32,7, 32,2, 28,2, 23,8, 20,3, 19,1, 18,1, 17,8, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₆H₆₀N₆O₁₃S: 936,4. Nájdené (M⁺): 937,2.

Zlúčenina 13e (použitím 5 ekv. CH₃(CH₂)₆CO₂H ako kyseliny, 7 ekv. DMAP a 7 ekv. EDOHC1): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 - 4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H)„ 11 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,89 - 2,87 (m, 2H), 2,32 - 1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,60 1,55 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 8H), 0,90 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,5, 168,6, 167; 1, 148,9,

148,2, 145,8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0, 59,8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,8, 31,7, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,2, 15,9, 14,0,

9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄iH₅₁N₃0hS: 793,3. Nájdené (M+H⁺): 794,9.

Zlúčenina 13f (použitím4 ekv. CH₃(CH₂)₁₄CO₂H ako kyseliny, 6 ekv. DMAP a 6 ekv. EDOHC1): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,68 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 - 4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45 - 3,41 (m,

1H), 2,89 - 2,87 (m, 2H), 2,37 -1,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,63 - 1,58 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 172,6, 168,6, 167,1, 148,9, 148,2,

145.8, 141,1, 140,6, 130,7, 125,3, 125,1, 124,7, 120,9, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 99,2, 71,4, 61,5, 60,0,

59.8, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,6, 41,6, 41,5, 33,9, 3 1,9, 31,7, 30,9, 29,7, 29,5, 29,3, 29,3, 29,2, 29,1, 24,7,

23.9, 22,7, 20,2, 15,9, 14,1,9,6.

Príklad 3

Metóda C: Do roztoku 1 ekv. 1 odpareného dvakrát spolu s bezvodým toluénom v CH₂C1₂ (0,05 M) v atmosfére argónu sa pridalo 1,05 ekv. anhydridu kyseliny ftálovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a pridalo sa 2,5 ekv. Et₃N a 1,5 ekv. ClCO₂Et. O 5 minút neskôr sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 7 hodín. Potom sa zriedila CH₂C1₂, premyla sa nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a organická vrstva sa vysušila Na₂HCO₃ a organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii (hexán/EtOAc, 3 : 2) sa získala zlúčenina 2d v 85 % výťažku.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 2j: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,91 - 7,70 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,19 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,64 - 4,62 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H),

3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,41 -3,40 (m, 1H), 2,85 - 2,83 (m, 2H), 2,36 - 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s,

3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre Ο^Η,οΝ,,Ο,,Β: 796,2. Nájdené (M+H⁺): 797,2.

Príklad 4

Metóda D: Do roztoku 1 ekv. 1 v CH₃CN/CH₂C1₂3:1 (0,025 M) v atmosfére argónu sa pridal 1 ekv. roz10 toku formaldehydu (37 %) a 1 ekv. NaCNBH₃. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Potom sa pridali 2 ekv. kyseliny octové a roztok zmenil farbu na oranžovo-žltú a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny a 30 minút. Po tom čase sa reakčná zmes zriedila CH₂C1₂, zneutralizovala NaHCO₃ a extrahovala

CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 2m: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,66 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,15 - 4,13 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,78 Me (s, 3H), 3,56 (s, 3H),

3,54 - 3,41 (m, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,17 - 2,07 (bp, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s,

3H), 1,86 (dd, 2H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄₂N₄O₉S: 694,3. Nájdené (M+H⁺): 695,3.

Príklad 5

Metóda E: Do roztoku 1 ekv. 1 (3p pre 3q-r, 3s pre 3u, 3v pre 3x, 11 pre 13c, 13h, 131 a 24 pre 26) v CH₂C1₂ (0,08 M) v atmosfére argónu sa pri laboratórnej teplote pridalo 1,1 ekv. pyridínu. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridalo sa 1,1 ekv. chloridu kyseliny octovej. O 5 minút neskôr sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 45 minút. Potom sa zriedila CH₂C1₂, premyla nasýteným vodným roztokom NaCl a organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 2c (použitím butyryl chloridu): ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,76 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,52 (bd, IH), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, IH), 4,61 (ddd, IH), 4,52 (bp, IH), 4,34 (dd, IH), 4,27 (s, IH), 4,19 (d, IH), 4,17 (dd, IH), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,34 - 1,98 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ

171,7, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 145,8, 141,0, 140,4, 131,0, 130,5, 125,7, 124,6, 120,4, 117,9, 113,4, 102,0,

99,1, 61,5, 60,1, 59,6, 59,2, 58,6, 57,4, 55,0, 54,5, 51,9, 41,8, 41,3, 38,2, 32,7, 23,7, 20,2, 18,8, 16,1, 13,7,

9,5. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C-nH^N^oS: 736,3. Nájdené (M+H⁺): 73 7,2.

Zlúčenina 2d (použitím izovaleryl chloridu): ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,76 (s, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,50 (bd, IH), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (d, IH), 4,63 (ddd, IH), 4,53 (bp, IH), 4,35 (dd, IH), 4,28 (s, IH), 4,20 (d, IH), 4,18 (dd, IH), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,30 - 1,92 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,99 (d, 3H),

0,93 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,3, 170,6, 168,4, 149,6, 148,5, 141,0, 140,5, 130,9, 130,5,

125,7, 124,6, 120,4, 118,0, 113,5, 113,4, 102,0, 99,2, 61,5, 60,1, 59,6, 59,3, 58,6, 57,5, 55,0, 54,6, 51,8, 45,6, 41,9, 41,4, 3 1,8, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H4₆N₄OioS: 750,3. Nájdené (M+H⁺): 751,3.

Zlúčenina 2h (použitím cinnamoyl chloridu): ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (d, IH), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 6,85 (s, IH), 6,24 (d, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (d, IH), 5,16 (dd, 2H), 5,05 (d, IH), 4,71 (ddd, IH), 4,54 (bp, IH), 4,35 (dd, IH), 4,29 (s, IH), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 2,97 - 2,95 (m, 2H), 2,51 - 2,45 (m, IH), 2,27 - 2,03 (m, IH), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,5, 168,4, 164,5, 149,7, 148,5, 145,8, 142,1, 141,0, 140,4,

134,7, 131,1, 130,5, 129,8, 128,8, 127,9, 125,5, 124,4, 120,4, 119,7, 118,0, 113,4, 113,3, 102,0, 99,1, 61,4,

60,3, 59,6, 59,2, 58,8, 57,4, 54,9, 54,5, 52,6, 41,7, 41,4, 32,7, 23,8, 20,2, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C42H44N4O10S: 796,3. Nájdené (M+H⁺): 797,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 2i (použitím trans-3-(trifluórmetyl)-ciimainoyl chloridu): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,82 7,51 (m, 511), 6,85 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 2,96 (bd, 2H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,27 - 2,04 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,3, 168,4, 163,8, 149,7, 148,5, 145,9, 141,1, 140,5, 135,5, 134,6, 131,6, 131,0,

130,6, 129,5, 126,3, 126,2, 125,6, 124,4, 123,7, 123,6, 121,5, 120,3, 117,9, 113,5, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4,

60,4, 59,6, 59,2, 58,9, 57,5, 54,9, 54,5, 52,6, 41,8, 41,4, 32,6, 23,8, 20,3, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₃H₄₃N₄F₃Oi₀S: 864,3. Nájdené (M+H⁺): 865,0.

Zlúčenina 3q (zo zlúčeniny 3p použitím acetyl chloridu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, un), 5,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 - 1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,2, 169,5, 168,6, 148,1, 145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4,

120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,3, 58,8, 57,7, 54,7, 54,6, 51,8, 42,0, 41,5, 32,7, 32,3, 23,8,

23,3,20,5, 19,1, 18,0, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄₅N₅OioS: 763,3. Nájdené (M+H⁺): 764,3.

Zlúčenina 3r (zo zlúčeniny 3p použitím cinnamoyl chloridu): ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,59 (d, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,70 - 4,67 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 3H), 4,21 - 4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,45 (bd, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,28 - 2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,2, 170,1, 169,4, 168,5, 165,3,

SK 288017 Β6

148,1, 145,9, 143,4, 141,2, 140,4, 134,8, 130,5, 130,1, 129,7, 128,8, 127,8, 120,6, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0,

113,5, 113,5, 102,0, 61,4, 60,4, 59,4, 58,9, 57,7, 54,7, 54,6, 51,9, 42,0, 41,5, 32,7, 23,8, 20,5, 19,2, 18,0,

16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre CíjH^NsOmS: 851,3. Nájdené (M+H⁺): 852,3.

Zlúčenina 3u (zo zlúčeniny 3s použitím cinnamoyl chloridu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,63 (d, IH), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,38 - 7,35 (m, 3H), 6,62 (d, IH), 6,55 (s, IH), 6,41 (d, IH), 6,35 (d, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,82 (s, IH), 5,60 (d, IH), 5,02 (d, IH), 4,68 - 4,60 (m, 2H), 4,58 (bp, IH), 4,29 (s, IH), 4,26 (dd, IH), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,10 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30 2,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,8, 170,2, 169,6, 168,5, 165,4, 148,0, 145,9, 143,3, 141,6, 141,1, 140,5, 134,7, 130,6,

129,8, 129,8, 128,8, 127,8, 120,3, 120,1, 118,7, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,3, 59,4, 58,8, 57,8, 54,7, 54,6,

51,9, 49,0, 42,1, 41,5, 32,6, 32,3, 23,8, 20,5, 19,2, 18,6, 17,7, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre

922,4. Nájdené (M+H⁺): 923,1.

Zlúčenina 3x (zo zlúčeniny 3v použitím cinnainoyl chloridu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,60 (d, IH), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 3H), 6,59 (s, IH), 6,48 (d, IH), 6,39 (d, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,84 (s, IH), 5,58 (d, IH), 5,03 (d, IH), 4,64 - 4,59 (m, IH), 4,58 (bp, IH), 4,36 - 4,8 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,26 (d, IH), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 - 3,43 (m, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28 - 2,03 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,4, 170,1, 168,6,

164,9, 148,2, 145,9, 143,2, 141,1, 134,8, 130,5, 130,0, 129,7, 128,8, 127,8, 120,4, 120,4, 120,0, 118,8, 118,0,

113,6, 113,4, 102,0, 61,4, 60,6, 60,4, 59,3, 59,1, 54,8, 54,6, 51,7, 48,7, 41,9, 41,5, 32,5, 23,8, 20,5, 20,0,

16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre CíÄsNjChoS: 823,3. Nájdené (M+H⁺): 824,3.

Zlúčenina 13c (zo zlúčeniny 11 použitím 20 ekv. butyryl chloridu a 30 ekv. pyr): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,68 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 (bt, IH), 5,01 (d, IH), 4,57 (bp, IH), 4,34 (dd, IH), 4,29 (s, IH), 4,19 (d, IH), 4,12 (dd, IH), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, IH), 3,45 - 3,42 (m, IH), 2,88 (BD, 2H), 2,30 - 2,16 (M, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,26 (S, 3H), 2,16 (S, 3H), 2,03 (S, 3H), 2,02 - 1,96 (M, IH),

1,68 - 1,56 (M, 2H), 0,98 (T, 3H); ^L3NMR (75 MHZ, CDCL₃): Δ 172,5, 168,8, 167,3, 149,1, 148,4,146,0, 141,3, 140,9, 131,0, 125,6, 125,0, 121,2, 118,3, 113,8, 113,3, 102,2, 99,4, 71,7, 61,7, 60,3, 60,0, 59,4, 58,8,

SK 288017 Β6

57,6, 55,2, 54,9, 41,9, 41,7, 36,1, 32,0, 24,2, 20,5, 18,5, 16,1, 13,9, 9,8. ESI-MS M/Z: VYPOČÍTANÉ PRE 037^3^0,^: 737,3. NÁJDENÉ (M+H⁺): 760,2.

Zlúčenina 13h (zo zlúčeniny 11 použitím 5 ekv. cinnamoyl chloridu, 7,5 ekv. pyr a CH₃CN ako spolurozpúšťadla): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,68 (d, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,22 - 5,13 (m, 3H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,6, 167,1, 165,6, 148,8, 148,2, 145,7, 141,1, 140,6, 134,4, 130,9, 130,7, 130,4, 128,9,

128,2, 128,1, 125,2, 124,7, 120,9, 118,1, 117,3, 113,7, 113,1, 102,0, 99,2, 71,9, 61,5, 60,0, 59,8, 59,3, 58,5,

57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,8, 23,9, 20,2, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C^H^NsOnS: 797,3. Nájdené (M+H⁺): 798,8.

Zlúčenina 131 (zo zlúčeniny použitím metánsulfonyl chloridu a 5 ekv. Et₃N ako bázy): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,65 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₃₉N₃O₁₂S₂: 745,2. Nájdené (M+H⁺): 746,2.

Zlúčenina 26 (zo zlúčeniny 24 použitím 1,05 ekv. acetyl chloridu a bez báze): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): 6 6,51 (s, 1H), 6,05 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,59 (bp, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,58 - 4,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 - 4,16 (m, 2H), 3,43 - 3,42 (m, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,4,

169,5, 168,9, 145,8, 144,5, 140,9, 140,4, 139,9, 127,1, 123,6, 120,1, 119,8, 119,2, 118,1, 113,5, 113,4, 102,0, 61,3, 60,4, 59,2, 58,9, 54,7, 54,5, 52,0, 41,7, 41,4, 32,3, 23,5, 22,8, 20,6, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₄N₄O₉S: 650,2. Nájdené (M+H⁺): 651,3.

SK 288017 Β6

Príklad 6

Metóda F: Do roztoku 1 ekv. 1 v DMF (0,03 M) v atmosfére argónu sa pri laboratórnej teplote pridalo 0,9 ekv. Cs₂CO₃ a 0,9 ekv. BnBr. Po 2 hodinách a 30 minútach sa reakcia ukončila 1 μΐ AcOH zriedeným hexánom/EtOAc (1 : 3). Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridalo sa 1,1 ekv. chloridu kyseliny octovej. O 5 minúť neskôr sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 45 minút. Potom sa premyla vodou a extrahovala hexánom/EtOAc (1 : 3). Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina 2n.

NHBn /

Zlúčenina 2n: Ή NMR (300 MHz, CDCfi): δ 7,32 - 7,20 (m, 5H), 6,56 (s, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,04 (d, IH), 4,51 (bp, IH), 4,32 (d, 11-1), 4,25 - 4,23 (m, 2H), 4,12 (dd, IH), 3,74 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 3,38 - 3,20 (m, IH), 3,19 - 2,84 (m, 2H), 2,36 - 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 172,7, 168,6, 149,3, 148,2, 145,6,

140,9, 140,4, 139,9, 131,5, 130,3, 128,3, 128,1, 126,9, 124,9, 124,7, 120,9, 118,1, 113,8, 113,2, 101,9, 99,1,

61,5, 59,7, 59,6, 59,5, 59,2, 58,9, 57,4, 54,9, 54,7, 5 1,3, 41,5, 41,4, 33,3, 23,8, 20,3, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₀H₄₄N₄O₉S: 756,3. Nájdené (M+Na⁺): 779,2.

Príklad 7

Metóda G: Do roztoku 1 ekv. 2a-n, 2t, 2w, 2y, 11, 12*, 13a-c, 13e-f, 13h, 131, 14a* alebo 7-9 v CH₃CN/CH₂C1₂ 5:4 (0,026 M) v atmosfére argónu sa pri laboratórnej teplote pridalo 6 ekv. Nal a 6 ekv. čerstvo destilovaného TMSCI. Po 20 minútach sa reakcia ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku Na₂S₂O₄, zriedila sa CH₂C1₂, premyla sa Na₂S₂O₄ (3x) alebo NaCl. Vodná vrstva sa extrahovala CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získali čisté zlúčeniny 3a-n, 3p, 3s-t, 3v-w, 3y-z, 15, 16*, 17a-c, 17e-f, 17h, 171, 18a*.

Zlúčenina 3a (z 2a): *H NIMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,56 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,78 (s, IH), 5,52 (bd, IH), 5,02 (d, IH), 4,58 (ddd, IH), 4,53 (bs, IH), 4,27 - 4,25 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,44 3,43 (m, 2H), 2,92 - 2,90 (m, 2H), 2,36 - 2,02 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 170,5, 168,8, 168,4, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7,

129,9, 129,0, 120,3, 119,0, 117,9, 113,5, 102,0,61,3,60,3,60,2, 59,3, 58,9,24,7, 54,5,51,9,41,8,41,4, 32,4, 23,7,22,8, 20,4, 16,0, 9,5; ESI-MS in/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₆N₄O₉S: 664,2. Nájdené (M+H⁺): 665,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 3b (z 2b): *H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 6,52 (s, IH), 6,41 (bd, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,72 (s, IH), 5,05 (d, IH), 4,60 (bp, IH), 4,54 - 4,51 (m, IH), 4,32 (s, IH), 4,26 - 4,18 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 3,42 (m, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, IH), 2,30 - 2,03 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,8, 168,5, 156,3, 155,8, 155,3, 147,6, 146,0, 143,1,

141,2, 140,5, 130,5, 129,9, 120,7, 120,6, 120,1, 118,0, 117,9, 113,2, 101,1, 61,4, 60,7, 60,1, 59,5, 58,9, 54,6,

54,5, 52,8, 42,0, 41,5, 31,9, 23,8, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₃F₃N₄O₉S: 718,2. Nájdené (M+H⁺): 719,2.

Zlúčenina 3c (z 2c): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,54 (s, IH), 6,03 (dd, 2H), 5,82 (s, IH), 5,49 (bd, IH), 5,02 (d, IH), 4,61 (ddd, IH), 4,53 (bp, IH), 4,27 - 4,24 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,44 3,41 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,31 - 1,94 (m, 411), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,67 1,57 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 6 171,8, 170,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,0, 140,4,

130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,2, 59,4, 58,9, 54,7, 54,5, 51,7, 41,8, 41,4,

38,2, 32,6, 23,8, 20,5, 18,8, 16,0, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄₀N₄O₉S: 692,2. Nájdené (M+H⁺): 693,9.

Zlúčenina 3d (z 2d): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,54 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,76 (s, IH), 5,48 (bd, IH), 5,02 (d, IH), 4,66 - 4,60 (m, IH), 4,53 (bp, IH), 4,27 - 4,23 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),

3,44 - 3,42 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,33 - 1,90 (m, 511), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 311), 0,98 (d, 3H), 0,92 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,3, 170,6, 168,5, 148,0, 145,8, 143,1, 141,1,

140,4, 130,8, 129,0, 127,6, 120,5, 120,3, 119,1, 118,0, 113,5, 102,0, 74,2, 61,4, 60,3, 59,4, 58,8, 54,7, 54,6,

SK 288017 Β6

51,7, 45,5, 41,9, 41,5, 32,7, 25,8, 23,8, 22,5, 22,4, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₆H₄₂N₄O₉S: 706,3. Nájdené (M+H⁺): 729,2.

o /-(CHjfeChh

Zlúčenina 3e (z 2e): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,54 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,48 3,42 (m, 2H), 2,91 (bd, 2H), 2,32 - 1,97 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62 1,41 (m, 2H), 1,390 - 1,25 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,0, 170,6, 168,4, 148,0,

145,8, 143,1, 141,0, 140,4, 130,8, 129,0, 120,4, 120,2, 119,0, 118,0, 113,7, 113,5, 102,0, 61,4, 60,3, 59,4,

58,9, 54,7, 54,6, 5 1,8, 41,8, 41,5, 36,3, 32,6, 3 1,7, 29,3, 29,1, 25,4, 23,8, 22,6, 20,5, 16,1, 14,0, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄oN₄0₁₀S: 748,3. Nájdené (M+H⁺): 749,3.

jJ-ICHík.CHj

Zlúčenina 3f (z 21): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,55 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,48 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 4,56 - 4,50 (bp, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),

3,44 - 3,40 (m, 2H), 2,92 - 2,90 (bd, 2H), 2,35 - 1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62 - 1,58 (m, 2H), 1,38 - 1,20 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C^H^N^S:

860,4. Nájdené (M+H⁺): 861,5.

>-Ph

Zlúčenina 3g (z 2g): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,69 - 7,66 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,06 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,47 - 3,45 (m, 2H), 2,92 (bd, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,28 -1,93 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,7, 170,5, 166,4,

147,7, 145,9, 143,0, 141,1, 140,5, 134,2, 131,6, 130,8, 129,4, 128,6, 127,0, 120,4, 118,5, 118,0, 113,7, 113,4,

SK 288017 Β6

102,0, 61,5, 60,3, 60,1, 59,7, 58,8, 54,7, 53,1, 41,9, 41,5, 32,8, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈1 1₃₈N₄O₉S: 726,2. Nájdené (M+H⁺): 727,2.

Zlúčenina 3h (z 2h): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,60 (d, IH), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 6,63 (s, IH), 6,22 8 (d, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,79 (s, IH), 5,73 (d, IH), 5,05 (d, IH), 4,71 (ddd, IH), 4,55 (bp, IH), 4,29 (s, IH), 4,26 (s, IH), 4,21 -4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 2,95 - 2,93 (m, 2H), 2,49 - 2,44 (m, IH), 2,29 - 2,03 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,4, 168,4, 164,5, 148,1, 145,8, 143,1, 142,0, 141,0, 140,4, 134,7, 130,8, 129,8, 129,2,

128.8, 127,9, 120,2, 119,8, 118,9, 118,0, 113,6, 113,3, 102,0, 61,4, 60,4, 60,2, 59,4, 59,0, 54,6, 54,6, 52,5,

41.8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₀H₄₀N₄O₉S: 752,2. Nájdené (M+Na⁺):

775.8,

Zlúčenina 3i (z 2i): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,82 (s, IH), 7,66 - 7,51 (m, 4H), 6,64 (s, IH), 6,26 (d, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,77 (s, IH), 5,74 (d, IH), 5,05 (d, IH), 4,72 (ddd, IH), 4,56 (bp, IH), 4,29 (s, IH), 4,26 (dd, IH), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 2,94 (bd, 2H), 2,47 - 2,40 (m, IH), 2,30 - 2,03 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,3,

163,9, 148,1, 143,1, 141,1, 140,4, 135,6, 131,7, 130,9, 129,5, 129,0, 126,2, 123,6, 121,7, 120,3, 118,0, 113,3, 102,0, 99,2, 61,4, 60,5, 60,2, 59,4, 59,1, 54,7, 54,6, 52,5, 41,8, 41,5, 32,6, 23,8, 20,5, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄iH₃₉N₄F₃O₉S: 820,2. Nájdené (M+H⁺): 821,3.

Zlúčenina 3 j (z 2j): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,77 - 7,68 (m, 4H), 6,26 (s, IH), 6,06 (dd, 2H), 5,77 (s, IH), 4,98 (d, IH), 4,61 - 4,55 (m, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 2H), 4,09 (d, IH), 4,97 (dd, IH), 3,97 (s, 3H), 3,47 3,31 (m, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₉H₃₆N₄Oi₀S: 752,2. Nájdené (M+H⁺): 753,2.

Zlúčenina 6: *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 7,95 (dd, 1H), 7,66 - 7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (dd, 2H), 5,88 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,83 - 4,81 (m, 1H), 4,53 (bp, 1H), Me 4,30 - 4,17 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,29 - 2,04 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 6H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄oH₄₀N₄0,iS: 784,2. Nájdené (M+H⁺): 785,1.

Zlúčenina 3k (z 2k): *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,38 (bd, 1H), 5,29 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,60 (bp, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 3H), 2,70 (d, 1H), 2,34 - 1,94 (m, 411), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,81- 1,25 (m, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 171,5, 170,8, 168,7, 163,8, 148,8, 145,8, 142,8, 141,1,

140,3, 131,2, 128,9, 120,7, 120,3, 120,1, 118,3, 113,5, 102,0, 61,9, 61,2, 60,2, 59,8, 59,4, 59,4, 56,4, 55,1, 54,7, 51,3, 41,8, 41,4, 41,1, 34,5, 32,6, 27,8, 27,7, 25,0, 24,1, 20,7, 16,1, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₁H₄₈N₆O₁₀S₂: 849,0. Nájdené (M+H⁺): 850,0.

CQaH

Zlúčenina 31 (z 21): ‘H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,57 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,90 (bp, 1H), 5,63 (bd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 411), 3,76 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,90 (bd, 2H), 2,68 2,61 (m, 2H), 2,58 - 2,02 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 176,4, 170,5, 170,2, 168,6, 148,1, 145,8, 143,1, 141,0, 140,3, 130,7, 129,2, 120,3, 120,0, 119,0, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,3, 60,4, 60,3, 59,2, 58,9, 54,6, 54,4, 51,9, 41,8, 41,4, 32,3, 30,2, 29,6, 29,1, 28,3,23,7, 20,5, 16,0, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre Cjs^N^nS: 722,2. Nájdené (M+H⁺): 723,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 3m (z 2m): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,65 - 3,38 (m, 3H), 2,96 2,79 (m, 2H), 2,44 - 2,02 (m, 711), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,88 - 1,82 (m, 1H);

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₈N40₈S: 650,2. Nájdené (M+H⁺): 65 1,3.

NHBn

Zlúčenina 3n (z 2n): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,31 - 7,21 (m, 511), 6,37 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,52 (bp, 1H), 4,24 - 4,22 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 3,42 - 3,41 (m, 2H), 3,19-3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 2,02 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,7, 168,5, 147,7, 145,6, 142,9, 141,0, 140,4, 140,1, 130,6, 129,3, 128,2, 128,2, 126,8, 120,7, 118,2, 118,0, 113,8, 113,3, 101,9, 99,1, 61,5,

60,1, 59,6, 59,5, 59,2, 54,7, 51,3, 41,6, 41,5, 33,4, 23,8, 20,5, 15,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄₀N₄O₈S: 712,3. Nájdené (M+H⁺): 713,3.

Zlúčenina 3p (z 7): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,73 (bp, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,64 (dt, 1H), 4,55 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 3,42 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,47 - 1,97 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,79 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 173,6, 170,4, 168,5, 147,6, 145,9,

143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,8, 120,6, 118,8, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,6, 60,2, 60,0,

59,6, 58,6, 54,7, 54,6, 5 1,9, 52,0, 41,5, 33,0, 31,6, 23,9, 20,4, 19,6, 16,8, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₆H₄₃N₅O₉S: 721,3. Nájdené (M+H⁺): 722,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 3s (z 9 použitím 9 ekv. TMSC1 a Nal. Reakcia sa ukončila soľným roztokom a Na₂CO₃): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,74 (d, 1H), 6,55 (s, IH), 6,05 (dd, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,68 - 4,64 (m, IH), 4,57 (bp, IH), 4,29 (s, IH), 4,27 (dd, IH), 4,20 - 4,16 (m, 2H), 4,04 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 3,52 3,43 (m, 3H), 2,91 - 2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 - 2,02 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 175,2, 170,2, 170,2, 168,5, 148,0,

145,9, 143,3, 141,1, 140,4, 130,4, 130,1, 120,4, 120,2, 118,5, 118,0, 113,5, 102,0, 61,5, 60,4, 60,3, 59,4, 58,8, 57,4, 54,7, 54,6, 51,8, 50,9, 42,0, 41,5, 32,7, 32,2, 23,8, 21,8, 20,5, 19,3, 18,0, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₉H₄₈N₆01oS: 792,3. Nájdené (M+H⁴}: 793,3.

Zlúčenina 3t (z 2t): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,59 (bd, IH), 6,53 (s, IH), 6,28 - 6,22 (m, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,89 (s, IH), 5,60, 5,58 (2d, IH), 5,01 (d, IH), 4,66 - 4,62 (m, IH), 4,57 (bp, IH), 4,50 - 4,43 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,25 (d, IH), 4,20 - 4,12 (m, 2H), 4,09 - 4,04 (m, IH), 3,78, 3,77 (2s, 3H), 2,28 - 1,98 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,15 (2s, 3H), 2,03, 2,02 (2s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,36, 1,32 (2d, 3H), 1,05, 1,03 (2d, 3H), 0,93 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,9, 170,1, 169,7, 169,6, 168,5, 148,0, 145,9, 143,2,

141,1, 140,4, 130,6, 129,8, 120,3, 120,2, 118,7, 118,0, 113,4, 102,0, 61,4, 60,3, 60,3, 59,4, 58,8, 57,7, 57,6,

54,6, 54,5, 51,9, 48,9, 48,9, 42,0, 41,5, 32,6, 32,3, 32,2, 23,8, 23,1, 20,5, 19,2, 19,1, 19,1, 18,5, 17,7, 17,7, 16,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄iH₅oN₆OiiS: 834,3. Nájdené (M+H⁺): 835,3.

Zlúčenina 3v (z 8; reakcia sa ukončila soľným roztokom a Na₂CO₃): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (bp, IH), 6,52 (s, IH), 6,04 (dd, 2H), 5,03 (d, IH), 4,58 - 4,53 (m, 2H), 4,30 (s, IH), 4,25 (dd, IH), 4,20 4,14 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, IH), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,38 - 2,00 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 175,0, 170,3,

168,4, 147,6, 145,9, 143,1, 141,1, 140,5, 130,8, 129,0, 120,9, 120,5, 118,7, 118,0, 113,5, 113,3, 102,0, 61,5, 60,2, 60,1, 59,6, 58,8, 54,8, 54,6, 52,1, 50,8, 41,9, 41,5, 32,7, 23,9, 21,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₃₉N₅O₉S: 693,2. Nájdené (M+H⁺): 694,3.

Zlúčenina 3w (z 2w; reakcia sa ukončila soľným roztokom): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,67, 6,55 (2s, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,86, 5,79 (2s, 1H), 5,65, 5,54 (2bd, 1H), 5,03, 5,02 (2d, 1H), 4,60 4,17 (m, 7H), 3,79, 3,76 (2s, 3H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (bd, 2H), 2,46 - 1,95 (m, 2H), 2,46, 2,40 (2s, 3H), 2,17, 2,15 (2s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98, 1,95 (2s, 3H), 1,45, 1,20 (2d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,5, 170,1, 169,9, 169,1, 168,6, 148,2, 147,7, 145,9, 143,2, 141,1, 140,4, 130,9, 130,4, 130,0,

129,8, 120,8, 120,3, 118,8, 118,0, 113,6, 113,4, 102,0, 61,5, 61,4, 60,5, 60,4, 59,3, 59,1, 58,7, 54,8, 54,6,

51,9, 51,7, 48,5, 42,1, 41,9, 41,5, 32,4, 32,3, 23,8, 23,2, 20,5, 19,9, 16,0, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₆H₄,N₅O₁₀S: 73 5,3. Nájdené (M+H⁺): 736,2.

Zlúčenina 13y (z 2y): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,77 -7,68 (m, 4H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 6,53 (s, 15 1H), 6,05 (bd, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,96 - 5,87 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,58 (bd, 1H), 5,38 - 5,20 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 4H), 4,33 - 4,08 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 3,05 - 2,83 (m, 5H), 2,38 - 2,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre 052^3^0^2: 987,3. Nájdené (M+H⁺): 988,1.

Zlúčenina 3z sa tiež získala reakciou 2y: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,76 (d, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,67 (bp, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 2H), 4,30 (bs, 1H), 4,25 - 4,23 (dd, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 3,33 (dd, 1H), 3,14 - 2,85 (m, 5H), 2,46 (dd, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₈H₄9N₅O9S2: 903,3. Nájdené (M+H⁺): 904,2.

Zlúčenina 15 (z 11): *H NMR (300 MHz, CDClj): δ 6,56 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,04 (d,

2H), 4,54 (bp, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 2H), 4,20 - 4,14 (m, 2H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,42 - 3,39 (m,

2H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,31 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃iH₃₃N₃O₉S: 623,2. Nájdené (M+H⁺): 624,2.

Zlúčenina 16* (z 12*): *H NMR (300 MHz, 45 °C, CDC1₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,24 - 4,17 (m, 3H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,51 - 2,47 (bm, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C3iH₃₃N₃O98: 623,2. Nájdené (M+H⁺): 624,3.

Zlúčenina 17a (z 13a): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,50 (s,lH), 6,04 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,02 - 4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 - 3,41 (m, 2H), 2,88 - 2,86 (m, 2H), 2,31 - 1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 169,7, 168,5, 167,0, 147,2, 145,7, 142,9, 141,1, 140,6, 130,9, 128,7,

121,2, 120,7, 118,1, 118,0, 113,5, 102,0, 71,6, 61,4, 60,2, 60,0, 59,9, 59,0, 54,7, 54,6, 41,6, 41,5, 31,5, 23,9, 20,5,20,3, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃5N₃O₁₀S: 665,2. Nájdené (M+H⁺): 666,1.

Zlúčenina 17b (z 13b): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,09 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,93 - 2,75 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (dd, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,6, 164,9, 147,0, 145,9, 142,9, 141,2, 140,7, 132,2 (CF3?), 130,6, 129,5, 125,1 (CF3?), 121,6, 120,5 (CF3?), 118,0, 117,3, 113,7, 113,3, 113,3 (CF3?), 102,1,

74,8, 61,4, 60,6, 60,1, 59,9, 58,9, 54,6, 41,7, 41,6, 31,0, 23,9, 20,4, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₂F₃N₃O₁₀S: 719,2. Nájdené (M+H⁺): 720,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 17c (z 13c): ^JH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02 4,99 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 2,31 - 1,99 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,67 1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl·,): δ 172,3, 168,5, 167,0, 147,2, 145,8, 142,9, 141,1,

140,6, 131,0, 128,8, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 35,9, 31,7, 24,0, 20,4, 18,2, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C33H39N3O10S: 693,2. Nájdené (M+H⁺): 694,2.

Zlúčenina 17e (z 13e): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,47 (s, 1H), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02 4,98 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 - 3,42 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 2,30 - 1,98 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61 1,57 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,6, 168,5, 167,0, 147,2,

145,8, 142,9, 141,1, 140,6, 130,0, 128,7, 121,2, 120,8, 118,1, 118,1, 113,6, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,2, 59,9, 58,8, 54,8, 54,7, 41,6, 33,8, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 24,0, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C39H47N3O10S: 749,3. Nájdené (M+H⁺): 750,9.

Zlúčenina 17f(z 131): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,48 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 2H), 4,57 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44 - 3,40 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 2H), 2,37 - 1,98 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,62 1,55 (m, 2H), 1,35 - 1,26 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,6, 168,6, 167,1, 147,2,

145,7, 142,8, 141,0, 140,6, 130,9, 128,7, 121,2, 120,7, 118,1, 117,9, 113,5, 113,1, 102,0, 71,4, 61,4, 60,3, 59,8, 58,8, 54,7, 54,6, 41,6, 33,8, 3 1,9, 3 1,6, 29,7, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 24,6, 23,9, 22,7, 20,5, 15,9, 14,1,

9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C47H₆3N₃OioS: 861,4. Nájdené (M+H⁺): 862,3.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 17h (z 13h): 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,64 (d, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,17 (bt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,58 (bp, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ^l3C NMR (75 MHz, CDCI₃): δ 168,5, 167,0, 165,6, 147,2, 145,8, 145,6, 142,9, 141,1, 140,6, 134,5, 131,1, 130,4, 128,9,

128,8, 128,1, 121,1, 120,8, 118,1, 118,0, 117,4, 113,6, 113,1, 102,0, 71,9, 61,5, 60,3, 59,9, 58,7, 54,7, 54,7,

41.7, 41,6, 31,8, 24,0, 20,4, 15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₀H₃9N₃O₁₀S: 753,2. Nájdené (M+H⁺):

754.7.

Zlúčenina 17i (z 13H): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,43 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,94 - 4,90 (m, Me 1H), 4,59 (bp, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,10 (s, N 3H), 2,94 - 2,78 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29(s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,8, 166,9, 147,8,

146,1, 143,2, 141,4, 140,8, 130,7, 129,4, 121,3, 120,5, 118,2, 118,0, 113,6, 113,3, 102,3, 77,4, 61,4, 61,0,

60,5, 60,1, 59,6, 55,0, 54,8, 41,8, 41,7, 39,6, 33,0, 24,3, 20,6, 16,0, 9,8. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₅N₃OnS₂: 701,2. Nájdené (M+H⁺): 724,6.

Zlúčenina 18a* (z 14a*): ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,50 4,06 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, 1H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,33 - 1,84 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₅N₃O₁₀S: 665,2. Nájdené (M+H⁺): 666,7.

Príklad 8

Metóda H: Do roztoku 1 ekv. 5 v CH₃CN (0,05 M) v atmosfére argónu sa pri laboratórnej teplote pridal amín a 3 ekv. AcOH. Po 40 minútach sa pridalo 1,5 ekv. NaCNBH₃ a roztok sa miešal počas 40 minút. Potom sa reakčná zmes zriedila CH₂C1₂, zneutralizovala NaHCO₃ a extrahovala CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 3o (použitím propylamínu): *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,51 (s, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,71 (s, IH), 5,01 (d, IH), 4,53 (bp, IH), 4,24 - 4,19 (m, 3H), 4,10 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,41 - 3,40 (m, 2H), 3,17 3,16 (m, IH), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 2,46 - 1,97 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,44 - 1,25 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,5, 168,6, 147,6, 145,5, 142,9, 140,8,

140,4, 130,6, 129,1, 120,8, 120,7, 118,2, 113,7, 113,2, 101,9, 61,4, 60,1, 60,0, 59,5, 59,0, 54,7, 54,6, 49,2,

41,5, 32,9, 23,8, 23,3, 20,6, 15,7, 11,7, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃4H₄oN₄0₈S: 664,3. Nájdené (M+H⁺): 665,3.

Príklad 9

Metóda I: Do roztoku 1 ekv. 3b-i, 3k-i, 3q, 3s, 3u-v, 3x-y alebo 15 v CH₃CN/H₂O 3 : 2 (0,009 M) sa pridalo 30 ekv. AgNO₃. Po 24 hodinách sa reakcia ukončila pridaním zmesi 1 : 1 nasýteného vodného roztoku NaCl a NaHCO₃, miešala sa počas 10 minút a zriedila sa a extrahovala CH₂C1₂. Qrganická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získali čisté zlúčeniny 4b-i, 4k-i, 4q, 4s, 4u-v, 4x-y alebo 19.

Zlúčenina 4b: tR = 48,2 mm [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 ~tm, 250x4,6 mm, X = 285 nm, prietok 1,2 ml/min., teplota 40 °C, grád.: CH₃CNaq.-NH₄OAc (ÍOmM), 1 % DEA, pH 3,0, 10 % - 60 % (90’)]; *H NMR (300 MHz, CDClj): δ 6,53 (s, IH), 4,69 (bd, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,69 (bp, IH), 5,17 (d, IH), 4,81 (s, IH), 4,52 - 4,46 (m, 3H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 - 3,48 (m, IH), 3,25 - 3,20 (m, IH), 2,83 - 2,80 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, IH), 2,29 - 2,02 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDClj): δ 168,8, 168,6, 156,8, 156,3, 155,7, 147,4, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 131,2, 129,7,

120,8, 120,7, 117,9, 114,9, 112,7, 101,9, 81,4, 62,0, 60,1, 57,7, 57,6, 56,0, 54,8, 52,9, 42,2, 41,3, 29,7, 23,6,

20,5, 15,6, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre Cj^FjNjOioS: 709,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 692,2.

Zlúčenina 4e: *H NMR (300 MHz, CDClj): δ 6,56 (s, IH), 6,01 (dd, 2H), 5,70 (s, IH), 5,57 (bd, IH), 5,15 (d, IH), 4,77 (s, IH), 4,61 - 4,57 (m, IH), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49 - 3,47 (m, IH), 3,23 - 3,15 (m, IH), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,32 - 1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDClj): δ 171,8, 170,5, 147,9,

145,6, 143,0, 141,0, 140,8, 131,6, 128,8, 121,0, 120,7, 118,9, 115,3, 101,8, 81,5, 61,6, 60,3, 57,8, 57,6, 56,0, 55,0, 51,9, 42,0, 41,3, 38,3, 32,6, 23,7, 20,5, 18,9, 16,1, 13,8, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre

C₃₄H₄₁N₃O₁₀S: 683,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 666,3.

Zlúčenina 4d: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,72 (bs, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 2H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 4,09 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,34 - 1,91 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,93 (d, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄₃N₃O₁₀S:

Zlúčenina 4e: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,55 (bd, 1H), 5,15 10 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,17 - 4,14 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s,

3H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 2,32 - 1,98 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 8H), 0,89 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄₉N₃O₁₀S: 739,3. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 722,3.

Zlúčenina 4f: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,56 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,57 - 5,53 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,58 (ddd, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 2,28 - 2,82 (m, 1H), 2,32 - 1,95 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40 - 1,20 (m, 26H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre

C₄₆H₆₅N₃Oi₀S: 851,4. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 834,5.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 4g: ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 6,49 (s, IH), 6,42 (d, IH), 6,03 (dd, 2H), 5,66 (s, IH), 5,20 (d, IH), 4,82 (s, IH), 4,73 (dt, IH), 5,52 - 4,45 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (bd, IH), 3,27 - 3,22 (m, IH), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, IH), 2,28 - 1,92 (m, IH), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,4, 168,5,

166,4, 147,6, 145,7, 142,9, 141,1, 140,9, 134,4, 131,5, 129,3, 128,6, 127,0, 125,1, 121,2, 120,5, 115,1, 112,6,

101,8, 81,5, 61,6, 60,1, 57,9, 56,0, 55,0, 53,3, 42,1,41,3, 32,7, 23,9, 20,4, 15,6, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₇H₃₉N₃O₁₀S: 717,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 699,9.

Zlúčenina 4h: ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,60 (d, IH), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 6,55 (s, IH), 6,25 (d, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,80 (d, IH), 5,71 (s, IH), 5,18 (d, IH), 4,79 (s, IH), 4,69 (ddd, IH), 4,49 - 4,43 (m, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51 - 3,49 (m, IH), 3,26 - 3,20 (m, IH), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,52 - 2,47 (m, IH), 2,29 - 2,03 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,4, 168,5, 164,5, 147,9, 145,6, 143,0, 141,8, 141,5, 141,0, 140,8, 134,8, 131,6,

129,7, 129,0, 128,8, 127,9, 121,0, 120,5, 120,1, 118,7, 115,2, 112,7, 101,8, 81,6, 61,7, 60,2, 57,7, 57,6, 56,0, 54,9, 52,7, 42,0, 41,3, 32,5, 23,7, 20,5, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₉H₄₁N₃Oi₀S: 743,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 726,3.

Zlúčenina 4i: 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,83 (s, IH), 7,65 - 7,51 (m, 411), 6,65 (s, IH), 6,29 (d, IH), 6,03 (dd, 2H), 5,81 (d, IH), 5,71 (s, IH), 5,18 (d, IH), 4,79 (s, IH), 4,71 - 4,67 (m, IH), 4,49 - 4,47 (m, 2H),

4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 - 3,49 (m, IH), 3,23 - 3,20 (m, IH), 2,88 - 2,86 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, IH), 2,30 - 2,02 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄oH₄oN₃F₃OioS: 811,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 794,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 4k: *H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,32 (bp, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,48 (bd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,22 (bp, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,34 - 1,91 (m, 411), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (bs, 3H), 2,01 (bs, 3H), 1,75 - 1,22 (m, 611); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 171,0, 170,4, 163,7, 148,9, 145,5, 142,7, 141,1, 140,5, 13 1,8,

128,8, 122,2, 120,3, 112,6, 101,7, 82,0, 62,1, 60,1, 59,7, 57,2, 56,4, 55,7, 55,3, 5 1,2, 41,9, 41,2, 41,1, 34,3, 32,9, 27,8, 27,5, 24,8, 23,9, 20,7, 16,2, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre CÄNjOnSz 840,0. Nájdené (MH₂O⁺); 822,3.

'—COjH

Zlúčenina 41: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,82 - 5,72 (bin, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 3H), 4,22 - 4,15 (bp, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59 - 3,49 (bp, 1H), 3,30 - 3,23 (bp, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,68 - 2,45 (m, 4H), 2,35 - 2,02 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₃₉N₃O₁₂S: 713,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺):

696,2.

Zlúčenina 4q: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,55 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,67 - 4,62 (m, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,51 - 3,47 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,29 - 1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,97 (d, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₇H₄₆N₄O_hS: 754,3. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 737,3.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 4s ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄9N₅OnS: 783,3. Nájdené (M⁺): 766,3.

Zlúčenina 4u ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₇H₅5N₅O₁₂S: 914,0. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 897,0.

Zlúčenina 4v: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (bp, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,16 (d, IH), 4,79 10 (s, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 3H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 - 3,49 (m, 1H), 3,32 - 3,21 (m, 2H), 2,85 2,80 (m, 2H), 2,31 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (d, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H4oN₄OioS: 684,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 667,2.

Zlúčenina 4x ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₂H₄₆N₄0n S: 814,9. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 797,9.

Zlúčenina 4y: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,77 - 7,67 (m, 4H), 7,42 - 7,28 (m, 4H), 6,55 (s, IH), 6,18 - 6,06 (bp, IH), 6,02 (dd, 2H), 6,03 - 5,86 (m, IH), 5,70 (bs, IH), 5,58 (bd, IH), 5,35 - 5,20 (m, 2H), 5,15 (d, IH), 4,79 (s, IH), 4,60 - 4,55 (m, 3H), 4,46 (d, IH), 4,20 - 4,11 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,49 - 3,47 (m, IH), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,70 (m, 6H), 2,38 - 2,11 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 169,8, 168,9, 147,8, 145,8, 145,7, 143,0, 141,0, 140,8, 132,5, 131,4,

127,5, 127,1, 127,0, 125,0, 120,6, 119,8, 117,9, 115,1, 101,8, 81,4, 65,8, 61,6, 60,3, 57,8, 55,9, 55,0, 54,4, 52,4, 47,0, 42,1, 41,3, 37,2, 36,5, 33,3, 23,6, 20,4, 16,1, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₅iH₅₄N₄Oi₂S₂:

Zlúčenina 19: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,58 (s, IH), 6,01 (dd, 2H), 5,71 (s, IH), 5,16 (d, IH), 4,76 (s, IH), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 4,15 - 4,11 (m, IH), 4,08 (dd, IH), 4,01 - 3,96 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,49 - 3,45 (m, IH), 3,21 - 3,17 (m, IH), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,35 - 2,02 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃oH₃₄N₂OioS: 614,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 597,1.

Príklad 10

Metóda J: Do roztoku 1 ekv. 3a, 3n-p, 3r, 3t, 17a, 17cc, 17e-f, 17h, 1711 alebo 18a* v THF/H₂O 4 : 1 (0,03 M) sa pridalo 5 ekv. CuBr. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila CH₂C1₂, premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a NaCl a organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografii sa získali čisté zlúčeniny 4a, 4n-p, 4r, 4t, 21 a, 21c, 21e-f, 21 h, 21H alebo 22a*.

Zlúčenina 4a: t_R = 24,6 min. [HPLC, Symmetry 300 C18, 5 pm, 250x4,6 mm, λ = 285 nm, prietok = 1,2 ml/min., teplota = 40 °C, grád.: CH₃CNaq.-NH₄OAc (lOmM), 1 % DEA, pH = 3,0, 10 % - 60 % (90’)]; 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,57 (s, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,79 (bs, IH), 5,60 (bd, IH), 5,15 (d, IH), 4,77 (s, IH), 4,56 (ddd, IH), 4,46 - 4,43 (m, 2H), 4,15 (dd, IH), 4,09 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,49 - 3,47 (m, IH), 3,23 - 3,20 (m, IH), 2,91 - 2,76 (m, 2H), 2,31-2,11 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 170,4, 168,8, 168,5, 148,0, 145,6, 143,0, 141,0, 140,7, 131,5,

SK 288017 Β6

128,8, 120,9, 120,6, 118,9, 115,2, 112,7, 101,8, 81,5, 61,6, 60,2, 57,7, 57,4, 55,9, 55,0, 52,1, 52,0, 41,3, 32,4, 23,6, 22,9, 20,5, 16,1, 9,5. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₇N₃O₁₀S: 655,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 638,1.

NHBn

Zlúčenina 4n: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,29 - 7,21 (m, 5H), 6,39 (s, IH), 5,99 (dd, 2H), 5,66 (s, IH), 5,16 (d, IH), 4,74 (s, IH), 4,52 (d, IH), 4,44 (bp, IH), 4,12 (d, IH), 4,03 (dd, IH), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 2H), 3,48 - 3,47 (m, IH), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,95 (d, IH), 2,84 - 2,75 (m, IH), 2,35 - 2,30 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,07 - 2,01 (m, IH), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ

172,6, 168,6, 147,6, 145,4, 142,8, 140,9, 140,8, 140,2, 131,3, 130,8, 129,1, 128,8, 128,2, 126,8, 121,4, 120,9,

117,9, 115,6, 112,4, 101,7, 81,8, 60,9, 60,1, 59,5, 57,8, 57,6, 56,1, 54,9, 51,4, 41,8, 41,3, 33,3, 23,6, 20,6,

15,2, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₇H₄iN₃O₉S: 703,3. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 686,7.

Zlúčenina 4o: ’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,53 (s, IH), 6,00 (dd, 2H), 5,69 (bp, IH), 5,14 (d, IH), 4,74 (s, IH), 4,44 - 4,49 (m, 2H), 4,13 (bd, IH), 4,04 (dd, IH), 3,78 (s, 3H), 3,49 - 3,47 (m, IH), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 2H), 2,51 - 2,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,42 1,25 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₄₁N₃O₉S: 655,3. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 638,3.

Zlúčenina 4p: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,67 (bp, IH), 6,52 (s, IH), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (bp, IH),

5,16 (d, IH), 4,80 (s, IH), 4,63 - 4,60 (m, IH), 4,49 (d, IH), 4,45 (bp, IH), 4,16 (d, IH), 4,08 (dd, IH), 3,77 (s, 3H), 3,52 - 3,9 (m, IH), 3,25 - 3,20 (m, IH), 3,00 (d, IH), 2,85 - 2,82 (m, 2H), 2,32 - 2,02 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,81 (d, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₄₄N₄O₁₀S: 712,3. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 695,2.

Zlúčenina 4r: ‘H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 7,59 (d, IH), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 3H), 6,58 (s, IH), 6,42 (d, IH), 6,34 (d, IH), 6,01 (dd, 2H), 5,79 (s, IH), 5,69 (d, IH), 5,15 (d, IH), 4,78 (s, IH), 4,70 4,65 (m, IH), 4,50 - 4,47 (m, 2H), 4,28 (dd, IH), 4,15 (d, IH), 4,10 (dd, IH), 3,81 (s, 3H), 3,49 (d, IH), 3,25 - 3,22 (m, IH), 2,85 - 2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 170,1, 170,0, 168,6, 165,2, 148,0, 145,7, 143,2, 141,12, 140,84, 134,8, 131,2, 129,9, 129,6, 128,8, 127,8, 120,8, 120,7, 120,6, 118,4, 115,3, 112,7, 101,8, 81,5, 61,7, 60,4, 57,8, 57,7, 57,5, 56,0, 55,0, 52,0, 42,2, 41,3, 32,7, 32,6, 23,7, 20,5, 19,2, 18,0, 16,4, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₄H₅₀N₄OiiS: 842,9. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 825,3.

Zlúčenina 4t: *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,54 (s, IH), 6,49 (d, Iii), 6,21 - 6,16 (m, IH), 6,07 - 5,96 (m, 2H), 5,78 (s, IH), 5,63 (bd, IH), 5,14 (d, IH), 4,8 1, 4,78 (2s, IH), 4,64 - 4,60 (m, IH), 4,53 - 4,08 (m, 6H), 3,78, 3,7s (2s, 3H), 3,65 - 3,45 (m, IH), 3,33 - 3,22 (m, IH), 2,90 - 2,66 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,28 1,99 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16, 2,13 (2s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,37, 1,34 (2d, 3H), 1,08 - 1,03 (m, 3H), 0,96 - 0,93 (m, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): 6 171,8, 170,1, 169,6, 169,5, 169,5, 168,7, 147,9,

145.7, 143,1, 141,0, 140,8, 131,3, 129,6, 120,7, 120,4, 118,5, 115,2, 112,6, 101,8, 81,4, 61,6, 60,4, 60,3,

57.7, 57,6, 57,5, 55,9, 54,9, 51,9, 48,9, 48,9, 42,2, 41,3, 32,5, 32,3, 23,6, 23,2, 20,5, 19,2, 19,1, 18,6, 17,7, 17,6, 16,3, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄oH₅iN₅Oi₂S: 825,3. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 808,3.

Zlúčenina 21a: *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,52 (s, IH), 6,01 (dd, 2H), 5,64 (s, IH), 5,13 (d, IH), 5,00 (t, IH), 4,76 (s, IH), 4,48 - 4,45 (m, 2H), 4,15 - 4,12 (m, IH), 4,02 (dd, IH), 3,79 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, IH), 3,22 - 3,17 (m, IH), 2,82 - 2,79 (m, 2H), 2,30 - 1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₆N₂O,i S: 656,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺): 639,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 21c: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,50 - 4,48 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 - 3,49 (bd, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,31 - 2,02 (m, 411), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): 6 172,4, 168,6, 166,9, 147,1, 145,6, 142,8, 141,1, 131,8, 128,6, 125,1, 121,4, 115,4, 101,8, 81,5, 71,6, 61,2, 60,2, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 36,0, 31,6, 23,9, 20,4, 18,3, 15,8, 13,7, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₄₀N₂OnS: 684,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 667,2.

Zlúčenina 21e: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,47 - 4,46 (m, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 - 3,49 (m, 1H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 2H), 2,30 - 2,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 8H), 0,90 (1, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 172,6, 168,6, 166,9,

147.1, 145,5, 142,8, 141,1, 141,0, 131,7, 128,6, 121,4, 117,9, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 71,5, 61,2, 60,2,

58.1, 57,9, 56,1, 55,0, 41,8, 41,4, 33,9, 31,7, 31,6, 29,1, 28,9, 24,7, 23,9, 22,6, 20,4, 15,8, 14,1, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄₈N₂O2hS: 740,3. Nájdené (M-H₂O+H⁺):723,2.

Zlúčenina 21 f: 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,50 - 4,48 (m, 2H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 - 3,49 (m, 1H), 3,22 - 3,19 (m, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 2,37 - 2,02 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H),

SK 288017 Β6

1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,40 - 1,16 (m, 24H), 0,88 (t, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C^H^OjoS: 852,4. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 835,4.

Zlúčenina 21h: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,64 (d, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,19 - 5,16 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,50 - 4,49 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,22 - 3,19 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,6, 166,9, 165,7, 147,1,145,5, 145,4, 142,8, 141,1, 141,0, 134,6, 131,9, 130,3, 128,9, 128,1, 121,3, 117,6, 115,4, 112,3, 101,8, 81,5, 72,0, 61,2, 60,3, 58,2, 57,9, 56,1, 55,0, 41,9, 41,4, 3 1,8, 23,9, 20,4,

15,9, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃9H4₀N₂O“S: 744,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 727,2.

Zlúčenina 2111: ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,45 (s, 1H), 6,01 (dd, 2H), 5,68 (s, IH), 5,12 (d, 1H), 4,92 15 (t, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,83 - 2,78 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 2,03 (m, 1H), 2,03 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃iH₃₆N₂Oi₂S₂: 692,2. Nájdené (M-H₂0+H⁺):

675,2.

Zlúčenina 22a*: Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,50 (s, 1H), 6,02 (dd, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (bp, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,48 - 4,38 (iii, 4H), 4,12 - 4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 - 3,59 (m, 1H), 3,22 - 3,18 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,33 - 1,86 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃2H₃₆N₂OijS: 656,2. Nájdené (M-H₂O+H⁺): 639,2.

SK 288017 Β6

Príklad 11

Metóda K: Roztok 7 v CH2CI2/H2O/TFA 2:1:4 (0,013 M) sa miešal počas 15 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes zriedila CH₂C1₂, zneutralizovala nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a Na₂CO₃ a extrahovala sa CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografíi (CH₂Cl₂/MeOH) sa získala čistá zlúčenina 2p.

Zlúčenina 2p: *H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,93 (bp, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,15 (dd, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,66 - 4,63 (m, 1H), 4,54 (bp, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,93 - 2,90 (m, 2H), 2,28 - 2,03 (m, 3H), 2,28 (s,

611), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,77 (d, 3H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₈H₄7N₅OioS:

765,3. Nájdené (M+H⁺): 766,3.

Príklad 12

Metóda L: Do roztoku 10 v CH₃CN (0,03 M) sa pridali 2 ekv. NaCNBH₃ a 4 ekv. AcOH. Po 4 hodinách sa zmes zriedila CH₂C1₂, zneutralizovala nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a extrahovala sa CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila Na₂SO₄. Po chromatografíi (hexán/EtOAc 2 : 1) sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 11: 'H NMR (300 MHz, CDCfi): δ 6,77 (s, 1H), 6,03, (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,53 (bp, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,01 (bdd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,30 - 1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCfi): δ 172,6, 168,6, 149,6, 148,3, 145,7, 141,0, 140,4, 131,6, 130,3,

124,8, 124,7, 120,5, 118,0, 113,3, 102,0, 99,1, 69,8, 61,4, 60,4, 59,6, 59,1, 59,0, 57,4, 54,9, 54,6, 41,4, 41,4, 35,0, 23,8, 20,3, 15,7, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₇N₃Oi₀S: 667,3. Nájdené (M+H⁺): 668,2.

SK 288017 Β6

Zlúčenina 12*: *H NMR (300 MHz, 45 °C, CDC1₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 4,88 (bd, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,33 (bd, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (dd, 1H); ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₃H₃₇N₃O₁₀S: 667,3.

Nájdené (M+H⁺): 668,2.

Príklad 13

Metóda M: Do roztoku 1 ekv. 11 pre 13a-b alebo 12* pre 14* v CH2CI2 (0,1 M) v atmosfére argónu sa pridalo 30 ekv. pyridínu. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a pridalo sa 20 ekv. anhydridu a 5 ekv. DMAP. O 5 neskôr sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa počas 24 hodín. Potom sa reakcia ukončila pridaním NaCl, extrahovala sa CH₂C1₂, a organické vrstvy sa vysušili Na₂SO₄. Po chromatografii sa získala čistá zlúčenina.

Zlúčenina 13a (použitímAc₂O): ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,02 - 4,99 (m, 2H), 4,56 (bp, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,30 - 1,96 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); ^,3C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 169,7, 167,1, 148,9, 148,2, 145,9, 141,2, 140,6,

130,7, 130,7, 125,3, 124,6, 120,8, 118,1, 113,5, 113,1, 102,0, 99,2, 71,6, 61,4, 60,0, 59,9, 59,2, 58,7, 57,4, 55,0, 54,6, 41,5, 31,6, 23,9, 20,3, 20,2, 15,8, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₃₉N₃0nS: 709,6. Nájdené (M+H⁺): 710,2.

Zlúčenina 13b (použitím (F₃CCO)₂O): Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,67 (s, 1H), 6,04 (dd, 2H), 5,17 (dd, 2H), 5,10 (bt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,62 (bp, 1H), 4,34 - 4,32 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,47 (d, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s,

3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 - 2,04 (m, 1H), 2,04 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 168,7, 164,9, 148,7,

148,2, 145,9, 141,2, 140,7, 131,6, 130,3, 125,7, 124,0, 120,6, 118,0, 113,3, 102,1, 99,2, 74,7, 61,4, 60,5, 60,0, 59,1, 59,2, 58,7, 57,4, 54,9, 54,6, 41,7, 41,5, 31,1, 23,9, 20,2, 15,5, 9,6. ESI-MS m/z: Vypočítané pre CÄFjNjOnS: 763,2. Nájdené (M+H⁺): 764,2.

Zlúčenina 14a* (použitím Ac₂O): 'H NMR (300 MHz, CDCJ₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,05 (dd, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,65 - 4,10 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 3,57 - 3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,33 - 1,82 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₅H₃₉N₃O,iS: 709,6. Nájdené (M+H⁺): 710,7.

Zlúčeniny 23 a 24:

Zlúčenina 23: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,52 (s, 1H), 5,95 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,39 (m, 1H), 3,27 (t, 1H), 2,91 - 2,89 (iii, 2H), 2,38 - 2,36 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ

173,9, 148,1, 146,2, 146,1, 142,8, 136,2, 130,4, 129,5, 120,8, 118,2, 112,7, 112,7, 107,7, 101,3, 61,1, 60,9, 60,4, 59,4, 58,8, 54,6, 54,6, 53,5, 43,3, 41,4, 33,0, 23,9, 15,7, 8,7; ESI-MS M/Z: VYPOČÍTANÉ PRE C₂₉H₃₂N₄O₇S: 580,2. NÁJDENÉ (M+H⁺): 581,3.

Zlúčenina 24: *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,40 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,46 (bp, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 3H), 3,39 - 3,37 (m, 2H), 3,29 (t, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,31 - 2,03 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (bs, 3H), 2,14 (s, 6H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 173,6, 168,9, 145,6, 145,3, 140,9, 140,2, 139,3, 126,1, 123,9, 120,2, 119,7, 118,1, 117,7, 113,6, 113,3, 101,9,61,3, 60,3, 59,1, 59,1, 54,7, 54,6, 53,3, 41,9, 41,4, 33,0, 23,5, 20,5, 16,8, 9,6; ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₀H₃₂N₄O₈S: 608,2. Nájdené (M+H⁺):

609,3.

Príklad 14 Zlúčenina Int-14

Mô (Boe )jO

EtOH. 7h, 23 *C

Int -14

Int - 2

Do roztoku Int-2 (21,53 g, 39,17 mmol) v etanole (200 ml) sa pridal íerc-butoxykarbonyl anhydrid (7,7 g, 35,25 mmol) a zmes sa miešala počas 7 hodín pri teplote 23 °C. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval kolónovou chromatografiou (Si0₂, hexán : etylacetát 6 : 4) za vzniku Int-14 (20,6 g, 81 %) ako žltej pevnej látky.

Rf: 0,52 (etylacetát:CHCl₃ 5 : 2).

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,49 (s, IH), 6,32 (bs, IH), 5,26 (bs, IH), 4,60 (bs, IH), 4,14 (d, J 2,4 Hz, IH), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 3,81 (d, J 4,8 Hz, IH), 3,7 (s, 3H), 3,34 (br d, J 7,2 Hz, IH), 3,18 3,00 (m, 5H), 2,44 (d, J 18,3 Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,80 - 1,65 (m, IH), 1,48 (s, 9H), 0,86 (d, J = 5,7 Hz, 3H) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 185,5, 180,8, 127,7, 155,9, 154,5, 147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2,

127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 55,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₄₃N₅O₈: 649,7. Nájdené (M+H)⁺: 650,3.

Príklad 15 Zlúčenina Int-15

Int - 15

K miešanému roztoku Int-14 (20,6 g, 31,75 mmol) v CH₃CN (159 ml) sa pridal pri teplote 0 °C diizopropyletylamín (82,96 g, 476,2 mmol), metoxymetylén bromid (25,9 g, 317,5 mmol) a dimetylaminopyridín (155 mg, 1,27 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 24 hodín. Reakcia sa ukončila pri teplote 0 °C vodným roztokom 0,1 N HCI (750 ml) (pH = 5) a zmes sa extrahoval CH₂C1₂ (2 x 400 ml). Organická fáza sa vysušila (síranom sodným) a zakocentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, gradient hexán : etylacetát 4 : 1 do hexán : etylacetát 3 : 2) za vzniku Int-15 (17,6 g, 83 %) ako žltej pevnej látky.

Rf: 0,38 (hexán : etylacetát 3 : 7).

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,73 (s, IH), 5,35 (bs, IH), 5,13 (s, 2H), 4,50 (bs, IH), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, IH), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, IH), 3,97 (s, 3H), 3,84 (bs, IH), 3,82 - 3,65 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,39 - 3,37 (m, IH), 3,20 - 3,00 (m, 5H), 2,46 (d, J = 18 Hz, IH), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73 - 1,63 (m, IH), 1,29 (s, 9H), 0,93 (d, J 5,1 Hz, 3H)

SK 288017 Β6 ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9,

127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2,24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C^NjO,: 693,8. Nájdené (M+H)⁺: 694,3.

Príklad 16 Zlúčenina Int - 16

Int - 15

Int - 16

Do nádoby obsahujúcej Int-15 (8 g, 1,5 mmol) v metanole (1,6 1) sa pridal vodný roztok 1 M hydroxidu sodného (3,2 1) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri tejto teplote a potom sa reakcia ukončila upravením pH na 5 pridaním 6 M HCL Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 1 1) a spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným a zakoncentrovali sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, gradient CHC1₃ do CHC1₃: etylacetát 2 : 1) za vzniku Int-16 (5,3 mg, 68 %).

Rf: 0,48 (CH₃CN:H₂O 7:3, RP-C18) *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,73 (s, IH), 5,43 (bs, IH), 5,16 (s, 2H), 4,54 (bs, IH), 4,26 (d, J 1,8 Hz, IH), 4,04 (d, J 2,7 Hz, IH), 3,84 (bs, IH), 3,80 - 3,64 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 3,41 - 3,39 (m, IH), 3,22 - 3,06 (m, 5H), 2,49 (d, J = 18,6 Hz, IH), 2,35 (s, 3H), 2,30 - 2,25 (m, IH), 2,24 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45 - 1,33 (m, IH), 1,19 (s, 9H), 1,00 (br d, J = 6,6 Hz, 3H) ^l3CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8,

124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3,

24,4, 18,1, 15,7, 8,0.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C^sNjO,: 679,7. Nájdené (M+H)⁺: 680,3.

Príklad 17 Zlúčenina Int- 17

NHBOC

Me

1) Hj/Pd-C 10%/DMF. 23*C

-,2) dCH₂Br/Cs₂COj/100%Í

Me

Int - 16

Int - 17

Do odplyneného roztoku zlúčeniny Int-16 (1,8 g, 2,64 mmol) v DMF (221 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (360 mg) a zmes sa miešala v atmosfére vodíka (atmosférický tlak) počas 45 minút. Reakčná zmes sa prefíltrovala cez celit v atmosfére argónu do nádoby obsahujúcej bezvodý Cs₂CO₃ (2,58 g, 7,92 mmol). Potom sa pridal brómchlórmetán (3,40 ml, 52,8 mmol) a nádoba sa uzatvoriia a reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, prefíltrovala cez celit a premyla sa CH₂C1₂. Organická vrstva sa zakoncentrovala a vysušila (síranom sodným) za vzniku Int - 17 ako hnedého oleja, ktorý sa použil v ďalšom

SK 288017 Β6 kroku bez ďalšieho čistenia.

Rf: 0,36 (hexán : etylacetát 1 : 5, SiO₂).

*H NMR (300 MHz, CDCl·,): δ 6,68 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,31 5,24 (m, 2H), 4,67 (d, J 8,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,07 (bs, 1H), 4,01 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 - 2,96 (m, 5H), 2,65 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8,

100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0, 22,6, 18,2, 15,8, 14,1,8,8.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C36H47N5O9: 693,34. Nájdené (M+H)⁺: 694,3.

Príklad 18 Zlúčenina Int - 18

Int - 18

Int - 17

Do nádoby obsahujúcej roztok Int-17 (1,83 g, 2,65 mmol) v DMF (13 ml) sa pridal Cs₂CO₃ (2,6 g, 7,97 mmol) a alylbromid (1,15 mol, 13,28 mmol) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a premyla sa CH₂C1₂. Organická vrstva sa vysušila (síranom sodným) a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, CHC1₃ : etylacetát 1 : 4) za vzniku Int-18 (1,08 g, 56 %) ako bielej pevnej látky.

Rf: 0,36 (CHCl₃:etylacetát 1:3).

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,70 (s, 1H), 6,27 - 6,02 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J, 1,01 Hz, J₂16,8 Hz, 1H), 5,40 (bs, 1H), 5,25 (dd, J! = 1,0 Hz, J₂= 10,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 4,25 - 4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 4,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (dd, J! = 8,1 Hz, J₂= 18 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (d, J 6,6 Hz, 3H) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0, 120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1,99,2, 73,9, 59,7, 59,3,57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2,40,1,34,6,

31,5,28,1,26,4,25,1,22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre ¢39^^5()9: 733,4. Nájdené (M+H)⁺: 734,4.

Príklad 19 Zlúčenina Int-19

Int - 18

Int - 19

Do roztoku Int-18 (0,1 g, 0,137 mmol) v dioxáne (2 ml) sa pridala 4,2 M HCl/dioxán (1,46 ml) a zmes sa miešala počas 1,2 hodiny pri teplote 23 °C. Reakcia sa ukončila pri teplote 0 °C pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 70 ml). Organické vrstvy sa vysušili (síranom sodným) a zakoncentrovali sa vo vákuu za vzniku Int-19 (267 mg, 95 %) ako bielej pevnej látky, ktorá sa použila v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.

Rf: 0,17 (etylacetát: metanol 10 : 1, SiO₂).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,49 (s, 1H), 6,12 - 6,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,34 (dd, J 1,0 Hz, J 17,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J 1,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 4,18 - 3,76 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 4H), 3,01 - 2,90 (m, 1H), 2,60 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 0,93 (d, J 8,7 Hz, 3H) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9,

117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 2 1,1, 15,5,9,33.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₉N₅O₆: 589. Nájdené (M+H)⁺: 590.

Príklad 20 Zlúčenina Int-20

Int - 20

Int - 19

Do roztoku Int-19 (250 mg, 0,42 mmol) v CH₂C1₂ (1,5 ml) sa pridal fenylizotiokyanát (0,3 ml, 2,51 mmol) a zmes sa miešala pri 23 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, gradient hexán do 5 : 1 hexán : etylacetát) za vzniku Int-20 (270 mg, 87 %) ako bielej pevnej látky.

Rf: 0,56 (CHCl₃:etylacetát 1:4).

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,00 (bs, 1H), 7,45 - 6,97 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,08 - 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 1,5 Hz, J 17,1 Hz, 1H), 3,38 (bs, 1H), 5,23 (dd, J 1,5 Hz, J =

10.5 Hz, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,19 - 4,03 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,68 - 3,17 (m, 411), 2,90 (dd, J 7,8 Hz, J 18,3 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 12,3 Hz, J =

16.5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

^,3CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8,

126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₉H₄₄N₆O₆S: 724,8. Nájdené (M+H)⁺: 725,3.

Príklad 21 Zlúčenina Int-21

Me

Int-20 Int-21

SK 288017 Β6

Do roztoku Int-20 (270 mg, 0,37 mmol) v dioxáne (1 ml) sa pridala 4,2 M HCl/dioxán (3,5 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 30 minút. Potom sa pridal etylacetát (20 ml) a H₂O (20 ml) a organická vrstva sa dekantovala. Vodná fáza sa zalkalizovala nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (60 ml) (pH = 8) pri teplote 0 °C a potom sa extrahovala CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (síranom sodným) a skoncentrovali sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, etylacetát: metanol 5 : 1) za vzniku zlúčeniny Int-21 (158 mg, 82 %) ako bielej pevnej látky.

Rf: 0,3 (etylacetát: metanol 1:1).

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,45 (s, IH), 6,12 - 6,03 (m, IH), 5,91 (s, IH), 5,85 (s, IH), 5,38 (dd, J! = 1,2 Hz, J₂= 17,1 Hz, IH), 5,24 (dd, J, 1,2 Hz, J₂10,5 Hz, IH), 4,23 - 4,09 (m, 4H), 3,98 (d, J = 2,1 Hz, JH), 3,90 (bs, IH), 3,72 (s, 3H), 3,36 - 3,02 (m, 5H), 2,72 - 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18,0 Hz, IH), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J, = 11,7 Hz,J₂= 15,6 Hz, IH).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0,

117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26,5, 25,7, 15,7,

9,4.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₂₉H₃₄N₄O₅: 518,3. Nájdené (M+H)⁺: 519,2.

Príklad 22 Zlúčenina Int-22

Int -21

Int - 22

Do roztoku Int-21 (0,64 g, 1,22 mmol) v CH₂C1₂ (6,13 ml) sa pridal pyridín (0,104 ml, 1,28 mmol) a 2,2,2-trichlóretylchloroform (0,177 ml, 1,28 mmol) pri teplote -10 °C. Zmes sa miešala pri tejto teplote počas 1 hodiny a potom sa reakcia ukončila pridaním 0,1 N HCI (10 ml) a extrahovala sa CH₂C1₂ (2x10 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, hexán : etylacetát 1 : 2) za vzniku Int-22 (0,84 g, 98 %) ako bielej peny.

Rf: 0,57 (etylacetát: metanol 5 : 1).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,50 (s, IH), 6,10 - 6,00 (m, IH), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,87 (d, J 1,5 Hz, IH), 5,73 (bs, IH), 5,37 (dq, Ji = 1,5 Hz, J₂17,1 Hz, IH), 5,26 (dq, J, = 1,8 Hz, J₂ = 10,2 Hz, IH), 4,60 (d, J 12 Hz, IH), 4,22 - 4,10 (m, 4H), 4,19 (d, J = 12 Hz, IH), 4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37 - 3,18 (m, 5H), 3,04 (dd, Jj = 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, IH), 2,63 (d, J = 18 Hz, IH), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (dd, J, = 12,3 Hz, J₂= 15,9 Hz, IH).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8,

117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9, 14,1, 9,4.

’ ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₂H₃₅C1₃N₄O₇: 694,17. Nájdené (M+H)⁺: 695,2.

Príklad 23 Zlúčenina Int-23

BrMOM. CH₃CN, DIPEA DMAP, 30Ό, 10h.

SK 288017 Β6

Do roztoku Int-22 (0,32 g, 0,46 mmol) v CH₃CN (2,33 ml) sa pridal diizopropyletylamín (1,62 ml, 9,34 mmol), brómmetylmetyléter (0,57 ml, 7,0 mmol) a dimetylaminopyridín (6 mg, 0,046 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa zahrievala pri teplote 30 °C počas 10 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom (30 ml) a naliala sa do vodného roztoku HC1 s pH = 5 (10 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku zvyšku, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, hexán: etylacetát 2 : 1) za vzniku Int-23 (0,304 g, 88 %) ako bielej peny.

Rf: 0,62 (hexán : etylacetát 1 : 3).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,94 (d, J 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,39 (dq, J, = 1,5 Hz, J₂= 17,1 Hz, IH), 5,26 (dq, Λ = 1,8 Hz, J₂10,2 Hz, IH), 5,12 (s, 2H), 4,61 (d, J 12 Hz, IH), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, IH), 4,25 (d, J = 12 Hz, IH), 4,22 - 4,11 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38 - 3,21 (m, 5H), 3,05 (dd, Jj 8,1 Hz, J₂ = 18 Hz, IH), 2,65 (d, J = 18 Hz, IH), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dd, J,= 12,3 Hz, J₂= 15,9 Hz, IH);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0, 121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5,

26,4,25,2, 15,9, 9,3.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₃9Cl3N₄O₈: 738,20. Nájdené (M+H)⁺: 739,0.

Príklad 24 Zlúčenina Int-24

Do suspenzie Int-23 (0,304 g, 0,41 mmol) v 90 % vodnej kyseliny octovej (4 ml) sa pridal práškový zinok (0,2 g, 6,17 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 7 hodín pri teplote 23 °C. Zmes sa prefíltrovala cez celit, ktorý sa premyl CH₂C1₂. Organická vrstva sa premyla vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (pH = 9) (15 ml) a vysušila sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku Int-24 (0,191 g, 83 %) ako bielej pevnej látky.

Rf: 0,3 (etylacetát:metanol 5:1).

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,68 (s, IH), 6,09 (m, IH), 5,90 (d, J 1,5 Hz, IH), 5,83 (d, J = 1,5 Hz, IH), 5,39 (dq, Jt = 1,5 Hz, J₂= 17,1 Hz, IH), 5,25 (dq, J, 1,5 Hz, J₂= 17,1 Hz, IH), 5,25 (dq, J,= 1,5 Hz, J₂ = 10,2 Hz, IH), 5,10 (s, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 3H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, IH), 3,89 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,37 - 3,17 (m, 3H), 3,07 (dd, Ji = 8,1 Hz, J₂= 18 Hz, IH), 2,71 (m, 2H), 2,48 (d, J = 18 Hz, IH), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (dd, J, = 12,3 Hz, J₂= 15,9 Hz, IH) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9,

117.5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 3 1,5, 26,4, 25,6,

22.5, 16,7, 14,0, 9,2.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₁H₃₈N₄O₆: 562,66. Nájdené (M+H)⁺: 563,1.

Príklad 25 Zlúčenina Int-25

SK 288017 Β6

Do roztoku Int-24 (20 mg, 0,035 mmol) v H₂O (0,7 ml) a THF (0,7 ml) sa pridal NaNO₂ (12 mg, 0,17 mmol) a 90 % vodný roztok AcOH (0,06 ml) pri teplote 0 °C a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 3 hodín. Po zriedení CH₂C1₂ (5 ml) sa organická vrstva premyla vodou (1 ml), vysušila síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (SiO₂, hexán : etylacetát 2 : 1) za vzniku lnt-25 (9,8 mg, 50 %) ako bielej pevnej látky.

Rf: 0,34 (hexán : etylacetát 1:1).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,71 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,42 (dq, J, 1,5 Hz, J₂= 17,1 Hz, 1H), 5,28 (dq, J, = 1,5 Hz, J₂= 10,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 3H), 4,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 - 3,32 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (dd, Ji = 2,7 Hz, J₂15,9 Hz, 1H), 3,12 (dd, J, 8,1 Hz, J₂= 18,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (dd, J, = 12,3 Hz, J₂15,9 Hz, IH) ¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5,

113,2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7, 9,2.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₁H₃₇N₃O₇: 563,64. Nájdené (M+H)⁺: 564,1.

Príklad 29 Zlúčenina Int-29

2,2,2-trichlorethyl chlormravenčan

NaH. THF. reflux

Int - 29

Východisková látka (2,0 g, 5,90 mmol) sa pridala do suspenzie hydridu sodného (354 mg, 8,86 mmol) v THF (40 ml) pri teplote 23 °C, potom sa do suspenzie pridal alylchloroformát (1,135 ml, 8,25 mmol) pri teplote 23 °C a zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Suspenzia sa ochladila, preflltrovala, pevná látka sa premyla etylacetátom (100 ml) a filtrát sa skoncentroval. Surový olej sa prevrstvil hexánom (100 ml) nechal stáť cez noc pri teplote 4 °C. Potom sa rozpúšťadlo dekantovalo a svetložltá usadenina sa premyla CH₂C1₂ (20 ml) a vyzrážala hexánom (100 ml). Po 10 minútach sa rozpúšťadlo opäť dekantovalo. Tento postup sa opakoval, kým nevznikla biela pevná látka. Tá sa preflltrovala a vysušila za vzniku cieľovej zlúčeniny Int-29 (1,80 g, 65 %) ako bielej pevnej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,59 (m, IH), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,17 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,7 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 5,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4,

45,5,35,8, 33,7.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₂₀H_lgCl₃NO₄S: 474,8. Nájdené (M+Na)⁺: 497,8.

Príklad 30 Zlúčenina Int-30

Vytvorila sa azeotropická zmes zlúčeniny lnt-25 (585 mg, 1,03 mmol), zlúčeniny Int-29 (1,47 mg, 3,11 mmol) a bezvodého toluénu (3 x 10 ml). Do roztoku lnt-25 a Int-29 v bezvodom CH₂C1₂ (40 ml) sa pridal DMAP (633 mg, 5,18 mmol) a EDC.HC1 (994 mg, 5,18 mmol) pri teplote 23 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 3 hodín. Zmes sa rozdelila nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa premyla CH₂C1₂ (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán 1 : 3) za vzniku Int-30 (1,00 g, 95 %) ako svetlej žltej pevnej látky.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J 1,5 Hz, IH), 5,39 (m, 1H), 5,29 (dq, J = 10,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,73 (d, J 11,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,36 - 3,96 (m, 9H), 3,89 (t, J 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 16,0 Hz, J = 11,9Hz, 1H).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4, 145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6,

127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7, 117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9,

64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 3 1,5, 26,4,24,9,22,6, 15,7, 14,0, 9,1.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₅₁H₅₃Cl₃N₄OioS: 1020,4. Nájdené (M+H)⁺: 1021,2.

Príklad 31 Zlúčenina Int-31

Int - 30

Do roztoku Int-30 (845 mg, 0,82 mmol), kyseliny octovej (500 mg, 8,28 mmol) a (PPh₃)₂PdCl₂ (29 mg, 0,04 mmol) v bezvodom CH₂C1₂ sa pri teplote 23 °C pridal po kvapkách Bu₃SnH (650 mg, 2,23 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote počas 15 minút za tvorby bublín. Surový produkt sa ochladil vodou (50 ml) a extrahoval sa CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán v gradiente od 1 : 5 do 1 : 3) za vzniku zlúčeniny Int-31 (730 mg, 90 %) ako svetložltej pevnej látky.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,32 (d, J 5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J 12,0 Hz, 1H), 4,73 (m, JH), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 - 2,89 (m, 4H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,51 (dd, J = 14,3 Hz, J = 4,5 Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (m, 1H).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6,

126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2,40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₄₈H₄₉Cl₃N₄Oi₀S: 980,3. Nájdené (M+H)⁺: 981,2.

Príklad 32 Zlúčenina Int-32

Do roztoku Int-31 (310 mg, 0,32 mmol) v bezvodom CH₂C1₂(15 ml) sa pri teplote -10 °C pridal kanylou 70 % roztok anhydridu kyseliny benzénselénovej (165 mg, 0,32 mmol) v bezvodom CH₂C1₂ (7 ml) a teplota sa udržiavala pri -10 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -10 °C počas 5 minút. Potom sa pri tejto teplote pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná vrstva sa premyla väčším množstvom CH₂C1₂ (40 ml). Organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (etylacetát/hexán v gradiente od 1 : 5 do 1 : 1) za vzniku Int-32 (287 mg, 91 %, HPLC: 91,3 %) ako svetložltej pevnej látky ako zmesi dvoch izomérov (65 : 35), ktoré sa ďalej použili v ďalšom kroku.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ (zmes izomérov) 7,76 (m, 4H), 7,65 (m, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,62 (s, IH), 6,55 (s, IH), 5,79 - 5,63 (m, 6H), 5,09 (s, IH), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, IH), 4,80 - 4,63 (m, 6H), 4,60 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, IH), 4,27 (dd, J = 12,8 Hz, J = 7,5 Hz, IH), 4,16 - 3,90 (m, 101-1), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,33 - 2,83 (m, 14H), 2,45 - 2,18 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 6H), 1,67 (m, 2H).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ (zmes izomérov) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2,

146,8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4,

122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9, 62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8, 35,8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1,28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C4₈H₄9Cl₃N4OnS: 996,3. Nájdené (M+H)⁺: 997,2.

Príklad 33 Zlúčenina Int-33

1) DMSO, TfjO

2) DIPEA

3) 'BuOH

N'Bu

4) X Me₂N NMej.

5) AcjO, CH₂CIj

Int - 33

Reakčná nádoba sa dvakrát zahriala, niekoľkokrát vyčistila vákuom/argónom a udržiavala sa v atmosfére argónu počas reakcie. Do roztoku DMSO (39,1 mg, 0,55 mmol, 5 ekv.) v bezvodom CH₂C1₂ (4,5 ml) sa pri teplote -78 °C prekvapkával anhydrid kyseliny triflátovej (37,3 mg, 0,22 mmol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 20 minút, potom sa pri tejto teplote pridal kanylou roztok Int-32 (110 mg, 0,11 mmol, HPLC: 91,3 %) v bezvodom CH₂CL1₂ (1 ml ako hlavný prídavok a 0,5 ml na premytie). Počas pridávania sa teplota udržiavala pri -78 °C v obidvoch nádobách a farba sa zmenila zo žltej na hnedú. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -40 °C počas 35 minút. Počas tohto času sa farba roztoku zmenila zo žltej na tmavozelenú. Po tomto čase sa po kvapkách pridal *Pr₂NEt (153 ml, 0,88 mmol, 8 ekv.) a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 0 °C počas 45 minút a farba roztoku sa zmenila na hnedú. Potom sa po kvapkách pridal terc-butanol (41,6 ml, 0,44 mmol, 4 ekv.) a 2-fórc-butyl-l,l,3,3-tetrametylguanín (132,8 ml, 0,77 mmol, 7 ekv.) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 40 minút. Po tomto čase sa po kvapkách pridal anhydrid kyseliny octovej (104,3 mg, 1,10 mmol, 10 ekv.) a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 23 °C počas 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedila CH₂C1₂ (20 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom NH₄C1 (50 ml), hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a chloridom sodným (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (eluent: etylacetát/hexán gradient 1 : 3 do 1 : 2) za vzniku zlúčeniny Int-33 (54 mg, 58 %) ako svetložltej pevnej látky.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,85 (s, 11-1), 6,09 (s, IH), 5,99 (s, IH), 5,20 (d, J = 5,8 Hz, IH), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, IH), 5,03 (m, IH), 4,82 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,63 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,52 (m, IH), 4,35 - 4,17 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

¹³CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7,

123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0,31,0,22,2, 18,9, 14,4, 8,1.

SK 288017 Β6

ESI-MS m/z: Vypočítané pre 842,1. Nájdené (M+H)⁺: 843,1.

Príklad 34

Zlúčenina Int-34

Int - 33

Int - 34

Do roztoku Int-33 (12 mg, 0,014 mmol) v suchom dichlórmetáne (1,2 ml) a HPLC acetonitrilu (1,2 ml) sa pridal pri teplote 23 °C jodid sodný (21 mg, 0,14 mmol) a čerstvo destilovaný (cez hydrid vápenatý za atmosférického tlaku) trimetylsilylchlorid (15,4 mg, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa zafarbila do oranžová. Po 15 minútach sa roztok zriedil dichlórmetánom (10 ml) a premyl sa vodným nasýteným roztokom Na₂S₂O₄ (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Získala sa zlúčenina Int-34 (13 mg, kvantitatívne) ako svetložltá pevná látka, ktorá sa ďalej použila bez následného čistenia.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,85 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,27 (d, J = 5,8 Hz, IH), 5,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃₄H₃5N₄O₁₀S: 798,1. Nájdené (M+H)⁺: 799,1.

Príklad 35 Zlúčenina Int-35

Do roztoku Int-34 (13 mg, 0,016 mmol) v zmesi kyseliny octovej/H₂O (90:10, 1 ml) sa pridal práškový zinok (5,3 mg, 0,081 mmol) pri teplote 23 °C. Reakčná zmes sa zahrievala na teplote 70 °C počas 6 hodín. Potom sa ochladila na 23 °C, zriedila CH₂C1₂ (20 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a vodným roztokom Et₃N (15 ml). Organická vrstva sa vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou so silikagélom-NH₂ (eluent : etylacetát/hexán gradient od 0 : 100 do 50 : 50) za vzniku zlúčeniny Int-35 (6,8 mg, 77 % po dvoch krokoch) ako svetložltej pevnej látky.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,51 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 1,3 Hz, J = 26,5 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H), 5,02 (d, J 11,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,18 (d, J 2,5 Hz, IH), 4,12 (dd, J 1,9 Hz, J = 11,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, IH), 2,88 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

^,3CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3,

120.4, 118,3, 117,9, 113,8, 1H,7, 101,7, 61,2, 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3,

15.5.9.4.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃iH₃₄N₄O₈S: 622,7. Nájdené (M+H)⁺: 623,2.

SK 288017 Β6

Príklad 36 Zlúčenina Int-36

CHO

Do roztoku N-mety lpyridin-4-karboxaldehyd jodidu (378 mg, 1,5 mmol) v bezvodom DMF (5,8 ml) pridal sa bezvodý toluén (2x10 ml), aby sa odstránila voda azeotropickou zmesou toluénu a vody. Roztok Int35 (134 mg, 0,21 mmol), do ktorého sa predtým pridal bezvodý toluén (2 x 10 ml), bezvodý CH₂C1₂ (destilovaný cez CaH₂, 7,2 ml), pridal sa kanylou pri teplote 23 °C do tohto oranžového roztoku. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 23 °C počas 4 hodín. Potom sa pri teplote 23 °C po kvapkách pridal DBU (32,2 ml, 0,21 mmol) a reakčná zmes miešala sa pri tejto teplote 15 minút. Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok kyseliny šťaveľovej (5,8 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote 23 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu 0 °C a potom sa po častiach pridal NaHCO₃ a nasýtený vodný roztok NaHCO₃. Zmes sa extrahovala Et₂O. K₂CO₃ sa pridal do vodnej vrstvy a tá sa extrahovala Et₂O. Spojené organické vrstvy sa vysušili MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (AcQEt/hexán z 1/3 do 1/1) za vzniku zlúčeniny Int-36 (77 mg, 57 %) ako svetložltej pevnej látky.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 6,48 (s, IH), 6,11 (d, J = 1,3 Hz, IH), 6,02 (d, J 1,3 Hz, IH), 5,70 (bs, 111), 5,09 (d, J = 11,3 Hz, IH), 4,66 (bs, IH), 4,39 (m, IH), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, IH), 4,21 (d, J = 10,5 LIz, IH), 4,16 (d, J = 2,6 Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,1 Hz, IH), 3,42 (d, J = 8,5 Hz, IH), 2,88 - 2,54 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

^I3CNMR(75 MHz, CDC1₃): δ 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2C), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8,

14,1,9,6.

ESI-MS m/z: Vypočítané pre C₃iH₃₁N₃O₉S: 621,7. Nájdené (M+H)⁺: 622,2.

Hlavné odkazy

Európsky patent 309 477.

US patent 5 721 362.

Skai, R., Jares-Erijman, E. A., Manzanares, I., Elipe, M. V. S., and Rinehart, K. L., J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023.

Martinez, E. J., Owa, T., Schreiber, S. L. and Corey, E. J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 3496-3501. Japonský patent JP-A2 59/225189.

Japonský patent JP-A2 60/084288.

Arai, T.: Kubo, A. In The Alkaloide, Chemistry and Pharmacology; Brossi, A. Ed.; Academic: New York, 1983, Vol 21; pp. 56-110.

Remers, W. A.: In The Chmeistry of Antitumour Antibiotics; Vol.2; Wiley; New York, 1988, pp. 93 - 118. Gulavita N. K.; Scheuer, P. J.: Desilva, E. D. Abst. Jndo-United States Symp. on Bioactive Compounds from Marine Organisms, Goa, India, Feb. 23 - 27, 1989, p. 28.

Arai, T.; Takahashi, K; Kubo, A., J. Antibiot., 1977, 30, 1015 - 1018.

Arai, T.; Takahashi, K.; Nakahara, S.: Kubo, A., Experientia 1980, 36, 1025 - 1028.

Miakmi, Y.; Takahashi, K; Yazawa, K.; Hour-Young, C.; Arai, T.; Sako, N.; Kubo, A., J. Antibiot., 1988, 41,734-740.

Arai, T.;Takahashi, K.; Ishiguro, K.; Yazawa, K., J. Antibiot., 1980, 33, 951 - 960.

Yazawa, K.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Saito, N.; Kubo, A., J. Antibiot., 1986, 39, 1639 - 1650. Arai, T.; Yazawa, K.; Takahashi, K.; Maeda, A.; Mikami, Y., Antimicrob. Agent Chemother., 1985,28, 5 11.

Takahashi, K.; Yazawa, K.; Kishi, K.; Mikami, Y.; Arai, T.; Kubo, A., J. Antibiot., 1982, 35, 196 - 201. Yazawa, K.; Azalka, T.; Takahashi, K.; Mikami, Y.; Arai, T., J. Antibiot., 1982, 35,915 - 917.

Frincke, J. M.; Faulkner, D. J., J. Am. Chem., 1989, 54, 5822 - 5824.

Kubo, A.; Saito, N.; Kitahara, Y.; Takahashi, K.; Tazawa, K.; Arai, T., Chem. Pharm. Bull., 1987, 35, 440 79

SK 288017 Β6

442.

Trowitzsch-Kienast, W.; Irschik, H.; Reichenback, H.; Wray, V.; Hôfle, G., Liebigs Ann. Chem., 1988, 475 481.

Ikeda, Y.; Idemoto, H.; Hirayama, F.; Yamamoto, K.; Iwao, K.; Asano, T.; Munakata, T., J. Antibiot., 1983, 36, 1279- 1283.

Asaoka, T.; Yazawa, K.; Mikami, Y. Arai, T.; Takahashi, K., J. Antibiot., 1983, 36, 1184 - 1194.

Munakata et al., US patent 4,400, 752, 1984.

Y. Ikeda et al., The Journal of Antibiotics, Vol XXXVI, N°10, 1284, 1983.

R. Cooper, S. Unger, The Journal of Antibiotics, VOL XXXVIII, N°l, 1985.

Corey et al., US patent 5 721 362, 1998.

Corey et al., J. Am. Chem. Soc., vol 118, p. 9202 - 9204, 1996.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 96, pp. 3496 - 3501, 1999.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca kde substituenty R¹ a R² sú každé nezávisle vybraté z H, C(=O)R', substituovaného alebo nesubstituovaného C_r -C|₈ alkylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C₂-Ci₈ alkenylu, substituovaného alebo nesubstituovaného C₂-Ci₈ alkinylu, a substituovaného alebo nesubstituovaného arylu;

X² je OX¹ alebo N(X*)2, kde každé X¹ je nezávisle H, C(=O)R', nesubstituovaný Ci-Ci8 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C₂-C_J8 alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C₂-Ci₈ alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, alebo dve skupiny X¹ spolu môžu tvoriť cyklický substituent na atóme dusíka alebo X¹ je SO2CH3, keď X² je OX¹; alebo N(X*)2 je NHCOalkylCOOH, NHbiotín, (NH)aa)_y, kde aa je nesubstituovaný acyl aminokyseliny a y je 1, 2, 3, chránený NHCOCH(NH₂)CH₂SH, NHCOalkenylaryl substituovaný CF₃ alebo zw-metoxykarbonylbenzoylNH; kde N(X*)₂ nie je NH₂;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, halogénu, C(=O)H, C(=O)CH₃, CO₂H, Ci-Ci₈ alkylu, C₂-Ci₈ alkenylu, C₂-C[₈ alkinylu a heterocyklylu, kde alkylová, alkenylová, alkinylová a heterocyklylová skupina, je každá z nich nezávisle prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, kyano, hydoxylu, nitro, azido, C_rC₆ alkanoylu, karboxamido, C_rCi₂ alkylu, C₂-C₁₂ alkenylu, C₂-C_i2 alkinylu, C_rC₁₂ alkoxy, aryloxy, C_rCi₂ alkyltio, C_rCi₂ alkylsulfinylu, C_rCi₂ alkylsulfonylu, karbocyklického arylu obsahujúceho 1 až 3 oddelené alebo fúzované kruhy a od 6 do 18 atómov uhlíka v kruhoch; alebo R' je nesubstituovaný aryl;

X³ je vybraný z OR¹, CN, (=O) a H, kde R¹ je definovaný skôr;

X⁴ je -H alebo C_rCi₈ alkyl; a

X⁵ je vybraný z H a R¹, kde R¹ je definovaný skôr.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R¹ je C(=O)R', kde R' je H, neusubstituovaný Ci-Ci₈ alkyl alebo Ci-C_t8 alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, kyano, hydroxylu, nitro, azido, C_rC₆ alkanoylu, karboxamido, C_r C12 alkylu, C₂-Ci₂ alkenylu, C₂-Ci₂ alkinylu, Ci.Cn alkoxy, aryloxy, Ci-C_i2 alkyltio, C_rC₁₂ alkylsulfmylu, C_rC₁₂ alkylsulfonylu, karbocyklického arylu obsahujúceho 1 až 3 oddelené alebo fúzované kruhy a od 6 do 18 atómov uhlíka v kruhoch majúceho 6 alebo viac atómov uhlíka.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že R¹ je acetyl.

4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3 vyznačujúca sa tým, že R² je H alebo metyl.

5. Zlúčenina podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že R² je metyl.

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že X³ je OH alebo CN.

SK 288017 Β6

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že X⁴ je H alebo metyl.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že X⁵ je H alebo Ci-Cu alkyl.

5

9. Zlúčenina podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že X⁵ je H.

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vzorca:

kde významy substituentov R¹, R², X¹, X³, X⁴ a X⁵ sú definované v nároku 1.

11. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že X* je vodík.

10

12. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že N(X*)₂ je -NHCOalkyl a môže byť substituovaná halogénom; -NHCOalkylCOOH; chránený -NHCOCH(NH₂)CH₂SH, kde NH₂ a/alebo SH sú chránené; -NHbiotín; -NHaryl; -NH(aa)_y, kde aa je nesubstituovaný acyl aminokyseliny a y je 1,2 alebo 3; ftalimido vytvorený dvomi skupinami X¹ a susediacim dusíkom; -NH(nesubstituovaný)alkyl; alebo -NHCOalkenylaryl substituovaný 3-trifluórmetylom.

15

13. Zlúčenina podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že N(X*)₂ je NHAc,

NHCO(NH₂)₂COOH, NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm, NHCO(CH₂)₁₄CH₃, NHTFA, NHCO(CH₂)₂CH₃, NHCOCH₂CH(CH₃)₂, NHCO(CH₂)₆CH₃, NHbiotín, NHBz, NHCOCinn, NHCO-(p-F₃C)-Cinn, NHVal-NH₂, NHVal-Ala-NH₂, NHAla-NH₂, NHCOCH(NH₂)CH₂SFm, NPth, NH-(/w-CO₂Me)-Bz alebo NMe₂.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 vzorca:

» kde významy substituentov R¹, R², X¹, X³, X⁴ a X⁵ sú definované v nároku 1.

15. Zlúčenina podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že X¹ je H.

16. Zlúčenina podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že OX¹ je OH, OAc, OCOCF₃, OCOCH₂CH₂CH₃, OCO(CH₂)₆CH₃, OCO(CH₂)₁₄CH₃, OCOCH=CHPh alebo OSO₂CH₃.

17. Zlúčenina vzorca (XVIIb) podľa nároku 1:

SK 288017 Β6

R⁵ je -OH alebo acyloxy;

R⁷ a R⁸ spoločne tvoria skupinu -O-CH₂-O-;

R^14a a R^14b sú spoločne -H;

R¹⁵ je-H;

R²¹ je -H, -OH alebo -CN; a

R¹ a R⁴ spoločne tvoria skupina vzorca (Via) alebo (VIb):

H NH₂

Via kde skupina -NH₂ vo vzorci (Via) a skupina -OH vo vzorci (VIb) sú acylované acylovou skupinou vzorca -COR^a, kde R^a je vybraný z alkylu, alkenylu, arylalkylu, arylalkenylu a heterocyklylu, z ktorých každý je prípadne substituovaný s halogénom, kyano, nitro, karboxyalkylom, alkoxy, arylom, aryloxy, heterocyklylom, heterocyklyloxy, alkylom alebo NH_2; alebo COR“ je nesubstituovaná aminokyselina; alebo skupina -NH₂ vo vzorci (Via) a skupina -OH vo vzorci (VIb) sú derivatizované na získanie derivátov zlúčenín, kde skupina -CHNH₂ vo vzorci (Via) je nahradená skupinou -CHNHX* alebo -CHN(X*)₂ a kde skupina -CHOH vo vzorci (VIb) je nahradená skupinou CHOX¹, kde X¹ je definované v ktoromkoľvek predchádzajúcom nároku; a deriváty, kde skupina -NCH₃ v polohe 12 je nahradená -NH alebo -NCH₂CH₃.

18. Zlúčenina podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že R⁵ je acyloxy s až 4 atómami uhlíka.

19. Zlúčenina podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že R⁵ je acetyloxy.

20. Zlúčenina podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že acylová skupina je vzorca -COR^a, kde R^a je alkyl, alkenyl, arylalkyl, arylalkenyl alebo heterocyklyl, každý prípadne substituovaný s halogénom, kyano, nitro, karboxyalkylom, alkoxy, arylom, aryloxy, heterocyklylom, heterocyklyloxy, alkylom alebo NH₂ alebo COR“ je nesubstituovaná aminokyselina.

21. Zlúčenina podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, žeR^aje alkyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, arylalkenyl, halogénalkylarylalkenyl, arylalkyl alebo alkenyl; alebo COR“ je nesubstituovaná aminokyselina.

22. Zlúčenina podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že R^a-CO- je acetyl, trifluóracetyl, izovarelyl, trans-3-(trifluórmetyl)cinamoyl, heptafluórbutyryl, dekanoyl, transcinamoyl, butyryl, 3chlórpropyonyl, cinamoyl, 4-metylcinamoyl, hydrocinamoyl, transhexenoyl, alanyl, arginyl, aspartyl, asparagyl, cystyl, glutamyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, hydroxyprolyl, izoleucyl, leucyl, lysyl, metionyl, fenylalanyl, prolyl, seryl, treonyl, tryronyl, tryptofyl, tyrozyl, valyl alebo ftalimido.

23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, vyznačujúca sa tým, že -CO-R“ je nesubstituovaná aminokyselina.

24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, vyznačujúca sa tým, že O-acyl derivát je alifatický O-acyl derivát.

25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 24, vyznačujúca sa tým, že R^14a a R^l4b sú vodík.

26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 25, v y z n a č u j ú c a sa tým, že R¹⁵ je vodík.

27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 26 vzorca (XVIII):

kde R²¹ je -H, -OH alebo -CN; a

R¹ a R⁴ tvoria skupinu vzorca (Via) alebo (VIb):

Á:

K nh₂

H ,OH kde skupina -NH₂ vo vzorci (Via) a skupina -OH vo vzorci (VIb) sú acylované acylovou skupinou vzorca -COR^a, kde R^a je vybraný z alkylu, alkenylu, arylalkylu, arylalkenylu a heterocyklylu, z ktorých každý je prípadne substituovaný s halogénom, kyano, nitro, karboxyalkylom, alkoxy, arylom, aryloxy, heterocyklylom, heterocyklyloxy, alkylom alebo NH_2; alebo COR“ je nesubstituovaná aminokyselina.

10 28. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca