KR20170005888A - 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도 - Google Patents

신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도 Download PDF

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젱밍 첸
안쏘니 바실
조셉 더블유. 엡스타인
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뉴로반스, 인크.
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Abstract

본 발명은 신규한 다중 치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산과, 이들 화합물을 제조하기 위한 관련 공정 및 중간체는 물론, 우울증 및 불안을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하여 이들 화합물을 이용하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도{NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANES: PREPARATION AND USE TO TREAT NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS}
관련 출원에 대한 참조
이 출원은 2005년 7월 27일자 미국 가출원 제60/703,364호와 관련이 있는 것으로서, 이에 대하여 우선권을 주장하는 것이며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 병합되어 있다.
본 발명은 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 그 제조 중간체 및 제조 방법과, 신경 정신 질환을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 질환 치료용으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 불안 및 우울증부터 섭식 장애 및 약물 중독에 걸친 광범위한 신경 정신 질환과 관련이 있는 3종의 생체 아민 (biogenic amines)인 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 한 가지 잠재적인 용도는 항우울제로서이다. 우울증과 밀접한 관련이 있는 3종의 생체 아민의 재흡수를 억제하는 이 화합물의 능력은 이 화합물을 "광범위 항우울제 (broad spectrum antidepressant)"로서 사용할 수 있을 것임을 시사한다. 이 점에서, 이러한 능력이 있는 화합물들은 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 중의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두의 재흡수를 억제하는 약제를 비롯하여, 현재 이용 가능한 항우울제보다 항우울 작용의 더 신속한 개시 및/또는 높은 효율을 얻을 수 있다[Skolnick, P. 외, Eur. J. Pharmacol. 461: 99 (2003); Skolnick, P. 외, Life Sci. 73: 3175-3179, (2003)].
현재 알려진 "광범위 항우울제"에 대한 이해 및 이용 가능성이 제한적이라는 점에서, 본 발명이 속하는 기술 분야에는 우울증 및 불안과 같은 신경 정신 질환을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 질환과 관련이 있는 다종의 (multiple) 생체 아민의 재흡수를 억제하기 위한 다중 (multiple) 재흡수 억제 잠재력이 있는 추가 약물을 확인해야 한다는 요구가 아직 존재한다.
발명의 구체예의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 CNS 질환과 관련이 있는 다종의 생체 아민의 재흡수를 억제하는 작용이 있는 신규 화합물 및 관련 조성물과, 우울증 및 불안을 비롯한 CNS 질환을 치료 및 관리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 치료제로서의 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조 및 선택하는 것이다.
본 발명의 다른 한 가지 목적은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 및 관련 화합물을 제조하는 데에 유용한 새로운 합성법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 조성물 및 1종 이상의 생체 아민의 전달을 조절함으로써, CNS 질환을 치료하거나 또는 관리하는, 예를 들면, 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 및/또는 도파민의 재흡수를 동시에 억제하거나 또는 차단하는 데에 유용한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 생체 아민 전달을 조절하는 예측할 수 없었던 활성을 가지는 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제공함으로써 이들 목적을 달성하고, 추가 목적 및 이점을 충족시킨다.
본 발명의 특정 구체예에서는 아릴 고리에 2개 이상의 치환기를 갖는 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 '3' 위치의 질소에 나프틸기가 치환되어 있는 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제공한다.
예시적인 구체예에서는 다음 화학식 1로 표시되는 본 발명의 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과, 이들의 거울상 이성질체및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
식 중에서,
Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2- 10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4- 9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것인데,
단 Ar이 3,4-디클로로페닐인 경우, R3은 수소가 될 수 없다
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00002
식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3- 8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4- 9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 3의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00003
식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2- 10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2-10 알케닐 및 C2- 10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1- 6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4- 9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다.
본 발명의 유용한 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 본원에 기술되어 있는 치환된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 화합물은 물론, 활성인 이들의 약학적으로 수용 가능한 염, 다형체 (polymorphs), 용매화물 (solvates), 수화물 및/또는 전구 약물, 또는 이들의 조합 역시 포함한다.
본 발명은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 본 발명의 신규한 중간체를 생성시키는 합성법을 비롯하여, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하는 신규한 방법 역시 제공한다. 관련 구체예에 있어서, 본 발명은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하는 신규한 방법을 제공하여, 생물학적 활성 조성물 및/또는 치료 조성물을 얻는다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 생체 아민 이송을 억제하거나 또는 조절하는 약제를 이용하는 치료에 순응하는 포유 동물에 있어서, 광범위한 심각한 신경 및 정신 병증 (conditions)을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 질환을 치료하는 방법 및 약학 조성물을 제공한다.
전술한 본 발명의 목적 및 추가의 목적, 특징, 측면 및 이점은 이어지는 발명의 상세한 설명에서 추가로 예시 및 설명된다.
발명 실시를 위한 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명에서는 신경 정신 질환을 비롯한 광범위한 중추 신경계 (CNS) 질환을 치료 및 관리하기 위한 치료제로서의 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제공함으로써, 이들 요구에 부합하고, 추가의 목적 및 이점을 충족시킨다. 본 발명의 방법 및 조성물을 이용하여 치료하는 CNS 질환은 표적으로 하는 CNS 질환과 인과 관계가 있는 다종의 생체 아민의 재흡수를 억제하는 것에 의한 질환 및/또는 관련 증상의 치료, 진단 및/또는 완화에 순응하는 것인데, 이때 재흡수 억제의 표적이 되는 생체 아민은 노르에피네프린, 및/또는 세로토닌, 및/또는 도파민 중에서 선택된다. 예시적인 구체예에 있어서, 본 발명의 신규 화합물은 우울증 또는 불안과 같은 신경 정신 질환을 치료하는 유효한 방법 및 조성물 형태로 이용된다.
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 1의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
식 중에서,
Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3- 8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것인데,
단 Ar이 3,4-디클로로페닐인 경우, R3은 수소가 될 수 없다.
특정 구체예에 있어서, Ar은 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이다. 추가의 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 사이클로프로필이다.
다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
*[화학식 2]
Figure pat00005
식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다.
특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다. 추가의 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 프로필, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 3의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00006
식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것이며,
R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다.
특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기이다. 추가의 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 프로필, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.
예시적인 구체예의 범위 내에서, 본 발명은 아릴 고리에 다중 치환이 있는 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산의 집단을 제공한다. 본 발명의 신규한, 다수의 아릴-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 본 발명의 예시적인 구체예로서 만들어지고 특성화된 아래와 같은 예시적인 화합물을 포함한다 (표 1).
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
표 1에서 확인되는 예시적인 다수 아릴-치환 화합물들은 예시적인 것이고, 다중 (multiple) 아릴 치환을 포함하는 변형은 아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 고리 상에서 다른 치환기를 포함하도록 변경될 수 있고, 서로 조합되거나 또는 1개 이상의 치환기와 추가로 조합되어 또 다른 추가의 치환기 (예를 들면, 아릴 고리 상의 3개 이상의 치환기)를 포함함으로써 (우울증 및 불안과 같은 일련의 신경 정신 질환을 비롯한) CNS 질환 치료용의 본 발명의 또 다른 추가 화합물이 얻어진다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 본 발명은 '3' 위치의 질소에서의 치환 (양자 택일적으로, "아자 치환")과 조합된, 아릴 고리에서의 다중 치환 (예컨대, 다중 클로로 치환으로 예시됨)이 있는 신규한 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 예시적인 집단을 제공한다. 본 발명의 '3' 위치의 질소 상에 치환이 있는 본 발명의 신규한 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 본 발명의 예시적인 구체예로서 만들어지고 특성화된 다음과 같은 예시적인 화합물을 포함한다 (표 2). 이 화합물들은 염산염으로 도시되어 있으나, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 유리 염기 형을 비롯한 모든 형태와, 이들의 모든 약학적으로 수용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 및 전구 약물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
본 발명의 관련 관점의 범위 내에서, 본원에 기술된 신규 화합물의 키랄 대칭 구조를 갖는 거울상 이성질 형태가 제공되는데, 이들은 CNS 질환의 치료를 위한 또 다른 추가의 약물 후보를 제공한다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명은 개시된 화합물의 라세미형 및 분할된 형태 (resolved forms)와, 이들의 혼합물을 포함하여, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기타의 입체 이성질 형태를 제공한다. 개개의 거울상 이성질체는 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 분리될 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 개시된 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 기타의 입체 이성질 형태는 대응하는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 입체 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 다른 구체예에 있어서, 개시된 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 기타의 입체 이성질 형태는 대응하는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 입체 이성질체를 약 10%, 약 5%, 약 2% 또는 약 1% 이하로 함유한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타의 기하학적인 비대칭성 중심을 갖는 경우 및 달린 구체적인 언급이 없는 한, E 및 Z 기하학적 이성질체 양쪽 모두를 포함하는 것이다. 모든 호변체 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
위에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 염기성 질소기와 산으로부터 생성된 산부가염 및 염기 염 양쪽 모두로서 제조될 수 있다. 이하에서 추가로 보는 바와 같이, 본 발명의 방법은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 염기성 질소기와 산으로부터 생성된 산부가염 및 염기 염 양쪽 모두로서 제조하는 데에 이용될 수 있다. 적합한 산부가염은 비독성 염을 생성하는 산으로부터 생성되는데, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 황산수소염, 질산염, 인산염 및 인산수소염을 포함한다. 약학적으로 수용 가능한 부가염의 다른 예는 무기산 및 유기산 부가염을 포함한다. 추가의 약학적으로 수용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등의 유기 아민 염, 아세트산염, 구연산염, 락트산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말레산염 (maleate), 푸마르산염, 만델산염, 아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 포름산염 등의 유기산 염, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등의 설폰산염, 및 알긴산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 타르타르산염, 글루콘산염 등의 아미노산 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 생성하는 염기로부터 생성되는데, 예를 들면, 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 및 디에탄올아민 염을 포함한다.
다른 상세한 구체예에 있어서, 본 발명은 개시된 화합물의 전구 약물을 제공한다. 전구 약물은 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 모든 공유 결합된 담체인 것으로 여겨진다. 전구 약물의 예는 치환기로서 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 가지는 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 이들은 숙신산 무수물과 같은 무수물과 그 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 발명은 개시된 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그러한 생성물은 예를 들면 주로 효소 과정에 기인하여, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 포유 동물이 본 발명의 화합물과 그 대사 생성물이 얻어지는 데에 충분한 시간 동안 접촉하는 것을 포함하는 과정에 의하여 생성되는 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 제조하고, 이를 쥐 (rat), 생쥐 (mouse), 기니피그, 원숭이 또는 인간에게 검출 가능한 투여량으로 비경구 투여하여, 대사가 일어나는 데에 충분한 시간 동안 방치하고, 소변, 혈액 또는 기타의 생체 시료로부터 전환 생성물을 분리함으로써 확인된다.
또한, 본원에 개시된 발명은 1개 이상의 원자를 원자량 또는 질량수가 상이한 원자로 대체함으로써 동위 원소로 표지한 개시된 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명 분야의 숙련자들에게 알려진 방법을 이용함으로써, 및 다른 구체예에서는 그 역시 본 발명의 범위 내에 들어가는, 예시적인 중간체 화합물과 함께 본원에 제시된 신규한 합성법을 적용함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물은 물론, 기타의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 신규한 방법 및 조성물 역시 제공한다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명은
(a) 다음 화학식 (i)
Figure pat00018
의 화합물 (식 중에서, Ar은 앞에서 정의한 바와 같음)을 에피클로로하이드린 또는 이의 거울상 이성질체와 반응시켜, 다음 화학식 (ii)의 화합물
Figure pat00019
또는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 생성시키는 단계,
(b) 화학식 (ii)의 화합물을 환원시켜 다음 화학식 (iii)
Figure pat00020
의 화합물, 또는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 생성시키는 단계,
(c) 화학식 (iii)의 화합물을 결정화하여 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산, 또는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 생성시키는 단계
를 포함하는, 다음 화학식 4의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과, 이들의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pat00021
식 중에서, Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기, 비치환 나프틸기 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖는 나프틸기이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은
(a) 다음 화학식 (i)
Figure pat00022
의 화합물 (식 중에서, Ar은 앞에서 정의한 바와 같음)을 에피클로하이드린과 반응시켜 다음 화학식 (ii)의 화합물
Figure pat00023
을 생성시키는 단계,
(b) 화학식 (ii)의 화합물을 환원시켜 다음 화학식 (iii)
Figure pat00024
의 화합물을 생성시키는 단계,
(c) 화학식 (iii)의 화합물을 (Boc)2O와 반응시켜 다음 화학식 (iv)
Figure pat00025
의 화합물을 생성시키는 단계,
(d) 화학식 (iv)의 화합물을 결정화하여 다음 화학식 (v)
Figure pat00026
의 화합물을 생성시키는 단계,
(e) 화학식 (v)의 화합물을 탈보호하여 다음 화학식 (vi)
Figure pat00027
의 화합물을 생성시키는 단계, 및
(f) 화학식 (vi)의 화합물을 환원시켜 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 생성시키는 단계
를 포함하는, 다음 화학식 4의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과, 이들의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00028
식 중에서, Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기, 비치환 나프틸기, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖는 나프틸기이다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은
(a) 다음 화학식 (vii)
Figure pat00029
의 화합물(R은 앞에서 정의한 바와 같음)을
Figure pat00030
(식 중에서, Ar은 앞에서 정의한 바와 같음)와 반응시켜 다음 화학식 (viii)
Figure pat00031
의 화합물을 생성시키는 단계,
(b) 화학식 (viii)의 화합물을 사이클로프로판화하여 다음 화학식 (ix)
Figure pat00032
의 화합물을 생성시키는 단계 및
(c) 화학식(ix)의 화합물을 환원시켜 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 생성시키는 단계
를 포함하는, 다음 화학식 5의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산과, 이들의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pat00033
식 중에서, Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기, 비치환 나프틸기, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖는 나프틸기이고, R은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 질소 보호기이다.
1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 제조하는 방법에 있어서 본 발명의 방법을 실시함에 있어서는 다양한 시약이 다양한 반응 단계별로 이용될 수 있다. 일반적으로, 다양한 반응 단계에 적합한 시약은 본원의 개시 내용에 기초하여 본 발명 분야의 숙련자에 의하여 선택될 수 있다.
적합한 환원제 및 방법은 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 나트륨 알루미늄 하이드라이드 (SAH), ZnCl2와 NaBH4 및 촉매 수소화를 포함한다.
적합한 질소 보호기는 예를 들면, 벤질기, 알릴기, tert-부틸기 및 3,4-디메톡시-벤질기를 포함한다. 일반적으로, 질소 보호기는 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 뉴욕, N.Y., 1981, 7장; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 뉴욕, N.Y., 1973, 2장; T. W. Green 및 P. G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Chemistry" 3판, John Wiley & Sons, 뉴욕, N.Y., 1999를 참조한다.
질소 보호기가 더 이상 필요하지 않은 경우, 이것은 본 발명 분야에 잘 알려진 방법으로 제거될 수 있다. 예를 들면, 벤질기 또는 3,4-디메톡시-벤질기는 촉매 수소화에 의하여 제거될 수 있다. 일반적으로, 질소 보호기를 제거하는 방법은 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 뉴욕, N.Y., 1981, 7장; "질소 보호기 in Organic Chemistry", Plenum Press, 뉴욕, N.Y., 1973, 2장; T. W. Green 및 P. G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Chemistry" 3판, John Wiley & Sons, Inc. 뉴욕, N.Y., 1999를 참조한다.
고리화를 유도하는 적합한 시약은 예를 들면, SOCl2, POCl3, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐포스포러스 디브로마이드 및 옥살릴 브로마이드를 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 다양한 측면에 유용한 예시적인 합성법, 출발 물질 및 중간체가 실시예에 설명된다.
본원에 설명된 신규 화합물 및 합성법을 비롯한, 본 발명을 설명하기 위하여 이하의 용어 및 정의가 예시적인 방법으로 제공된다.
본원에서 사용되는 "할로겐"이 라는 용어는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 지칭한다. 한 가지 구체예에 있어서, 할로겐은 염소이다. 다른 한 가지 구체예에 있어서, 할로겐은 브롬이다.
본원에서 사용되는 "하이드록시"라는 용어는 -OH 또는 --O-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 1-20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-7개의 탄소 원자 및 가장 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 이 정의는 알콕시, 알카노일 및 아르알킬기의 알킬 부분에도 역시 적용된다. 한 가지 구체예에 있어서, 알킬은 메틸기이다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 한 가지 구체예에 있어서, 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시기의 구체예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 치환된 알콕시기의 구체예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 추가의 구체예에 있어서, 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 유레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분 등의 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 "니트로"라는 용어는 --NO2기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아미노"라는 용어는 R 및 R'가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알콕시, 또는 헤테로아릴일 수 있는 --NRR'기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 "아미노"에 비하여 더욱 상세한 선택을 나타내는 것으로서, R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬일 수 있는 --NRR'기를 지칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 "트리플루오로메틸"이라는 용어는 --CF3을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "트리플루오로메톡시"라는 용어는 --OCF3을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 임의로 치환될 수도 있는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화 고리형 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예시적인 구체예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체예에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필이다. 다른 한 가지 구체예에 있어서, (사이클로알킬)알킬기는 고리 부분에 3 내지 7개의 탄소 원자를, 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구체예에 있어서, (사이클로알킬)알킬기는 사이클로프로필메틸이다. 알킬기는 임의로 할로겐, 하이드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 "알카노일" 및 "알카노일옥시"라는 용어는 각각 임의로 2-5개의 탄소 원자를 가지는 --C(O)-알킬기 및 -O-C(O)-알킬기를 지칭한다. 알카노일 및 알카노일옥시기의 특정 구체예는 각각 아세틸과 아세톡시이다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리형 또는 두 고리형 방향족 탄화수소 기, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐기를 지칭하는 것인데, 이들 각각은 예를 들면, 알킬, 앞에서 정의한 치환된 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트 로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카바밀, 카바모일 및 아릴옥시 등의 치환기 1 내지 4개로 치환될 수도 있다. 본 발명에 따른 아릴기의 특정 구체예는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 디페닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 "아로일"이라는 용어는 임의로 치환된 벤조산 또는 나프토산과 같은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아릴 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아르알킬"이라는 용어는 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통하여 4-피리디닐 고리에 결합된 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아르알킬기는 벤질이다.
본원에서 사용되는 "니트릴" 또는 "시아노"라는 용어는 -CN기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "디알킬아미노"라는 용어는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 부착된 알킬기를 갖는 아미노기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 1 내지 3개의 이중 결합을 가지는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 알케닐기를 지칭한다. 바람직한 구체예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 2-노네닐, 1,3-노나디에닐, 2-데세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 1 내지 3 삼중 결합을 갖는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 알키닐기를 지칭한다. 예시적인 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 1-옥티닐, 6-메틸-1-헵티닐 및 2-데시닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합으로 앞에서 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭하는 것인데, 여기서 1개 또는 여러 개의 수소 원자, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 하이드록실기로 교체된 것이다. 그 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬일 수 있는 --NRR'기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노알킬"이라는 용어는 알킬기를 통하여 연결된 알킬아미노기 (즉, --알킬-NH-알킬 또는 --알킬-N(알킬)(알킬)의 일반 구조를 갖는 기)를 지칭한다. 그러한 기는 각 알킬이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 모노- 및 디-(C1-C8 알킬)아미노C1-C8 알킬을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "디알킬아미노알킬"이라는 용어는 알킬기에 부착된 알킬아미노기를 지칭한다. 그 예는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디메틸아미노프로필 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 디알킬아미노알킬이라는 용어는 가교 (bridging) 알킬 부분이 임의로 치환되는 기들 역시 포함한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 할로기로 치환된 알킬기, 예를 들면 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-요오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 등을 지칭한다.
*본원에서 사용되는 "카르복시알킬"이라는 용어는 R'가 알킬렌인 치환기 --R'--COOH, 및 R'와 R이 각각 알킬렌과 알킬인 카르브알콕시알킬 --R'--COOR을 지칭한다. 특정 구체예에 있어서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, n-헥실 등의 1-6개의 탄소 원자로 이루어진 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (hydrocarbyl) 라디칼을 지칭한다. 알킬렌은 그 기가 2가 (divalent)라는 것 이외에는 알킬과 동일하다.
본원에서 사용되는 "알콕시알킬"이라는 용어는 알콕시기로 치환된 알킬렌기를 지칭한다. 예를 들면, 메톡시에틸 [CH3OCH2CH2--] 및 에톡시메틸 (CH3CH2OCH2--]는 양자 모두 C3 알콕시알킬기이다.
본원에서 사용되는 "카르복시"라는 용어는 화학식 --COOH의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알카노일아미노"라는 용어는 --C(O)--와 이에 이어지는 --N(H)--를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 예를 들면 아세틸아미노, 프로파노일아미노 및 부타노일아미노 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "카보닐아미노"라는 용어는 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬 중에서 선택될 수 있는 것인 --NR--CO--CH2--R'기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "카바모일"이라는 용어는 --O--C(O)NH2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "카바밀"이라는 용어는 질소 원자가 카보닐에 직접 결합되어 있는 작용기, 즉, R 및 R'가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴일 수 있는 --NRC(=O)R' 또는 --C(=O)NRR'를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로"라는 용어는 임의로 치환, 비치환, 부분적으로 또는 완전히 포화된 방향족 또는 비방향족 고리기, 즉 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 단일 고리형, 또는 7 내지 11원 두 고리형 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로 고리 상의 치환기는 아릴기에 대하여 앞에서 제시된 것들 중에서 선택될 수 있다. 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클로기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 가질 수 있다. 주어진 헤테로사이클로 고리 내에 여러 개의 헤테로 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자 중의 어떤 것에서든지 4-피리디닐 고리에 부착될 수도 있다. 한 가지 구체예에 있어서, 2개의 R기가 피리디닐 고리의 2 및 3번 위치의 탄소에서 탄소 원자와 융합 고리를 형성하여 7-퀴놀린-4-일 부분이 형성된다.
본원에서 사용되는 "입체 이성질체"라는 용어는 공간 내에서의 원자의 방향만이 상이한 개별 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 거울상 이성질체와, 서로 거울상이 아닌 1개를 초과하는 키랄 중심을 가지는 화합물의 이성질체 (부분 입체 이성질체)를 포함한다.
본원에서 사용되는 "키랄 중심"이라는 용어는 4개의 서로 상이한 기가 부착되어 있는 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "거울상 이성질체" 또는 "거울상 이성질성"이라는 용어는 거울상에서 중첩될 수 없어서, 그 거울상 이성질체가 편광판을 한쪽 방향으로 회전시키고, 그것의 거울상은 편광판을 반대 방향으로 회전시키는, 광학적으로 활성인 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "라세믹"이라는 용어는 동등한 부 (parts)의 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭하는 것으로서, 광학적으로 비활성이다.
본원에서 사용되는 "분할 (resolution)"이라는 용어는 분자의 2개의 거울상 이성질형 중의 하나의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명은 우울증 및 불안과 같은 신경 정신 병증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 CNS 질환을 치료하는 방법 및 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법 및 생물학적 활성 조성물에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 적합한 형태는 본원에 예시된 화합물은 물론, 이들의 약학적으로 수용 가능한 염, 다형체, 용매화물, 수화물 및 전구 약물을 포함한다.
관련 구체예의 범위 내에서 본 발명은 포유 동물 객체 내에서 생체 아민 운송체 (transporters), 특히, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 운송체 1종 이상 또는 이들의 조합 중의 어떤 것의 억제에 대하여 반응을 나타내는 CNS 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 상세한 구체예에 있어서, 본 발명은 우울증 및 불안과 같은 일련의 신경 정신 질환을 비롯한 CNS 질환을 치료하기 위하여 본원에 개시된 신규 화합물을 이용하는 방법을 제공한다. 다양한 구체예에 있어서, 그 조성물 및 방법은 항우울제로서 또는 불안 완화제로서 효과적으로 제제화되어 투여된다.
본 발명에 따라, 약학적으로 수용 가능한 조성물 내에서 선택적으로 추가 성분과 함께 제제화된 본원에 개시된 화합물을 포유 동물 객체, 예를 들면 인간 환자에게 투여하여, 도파민 재흡수 및/또는 노르에피네프린 재흡수 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제함으로써 완화되는 CNS 질환의 증상 한 가지 이상을 치료하거나 예방한다. 특정 구체예에 있어서, "치료" 또는 "치료하는"이라는 것은 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제함으로써 CNS 질환의 증상 한 가지 이상을 경감시켜, 상기 증상을 완화하는 것을 지칭한다. 다른 구체예에 있어서, "치료" 또는 "치료하는"이라는 것은 CNS 질환과 관련이 있는 측정 가능한 물리적 변수 한 가지 이상을 경감시키는 것을 지칭한다. 또 다른 구체예에 있어서, "치료" 또는 "치료하는"이라는 것은 예를 들면, 물리적, 생리학적 및/또는 심리학적 변수에 기초하여 식별되는 것과 같은, 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의하여 완화되는 CNS 질환 (또는 이들의 증상 한 가지 이상)의 진행 또는 심각성을 감소 또는 억제를 지칭한다. 추가의 구체예에 있어서, "치료" 또는 "치료하는"이라는 것은 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의하여 완화되는 CNS 질환 (또는 이들의 증상 한 가지 이상)의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 이들의 염은 포유 동물 객체, 예를 들면 인간 환자에게 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의하여 완화되는 CNS 질환 (또는 이들의 증상 한 가지 이상)에 대한 예방 또는 방지 치료로서 투여된다. 본원에서 사용되는, "방지 (prevention)", "방지하는 (preventing)" 및 예방 (prophylaxis)은 객체가 CNS 질환 또는 이의 증상 한 가지 이상을 획득하게 될 위험 또는 가능성의 감소를 지칭하는 것인데, 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제함으로써 객체에 있어서 그러한 위험 또는 가능성이 감소한다. 대안으로서, 방지 및 예방은 치료되거나 정상 상태로의 회복된, 또는 대상 CNS 질환이 진정된 적이 있는 환자에 있어서 CNS 질환 또는 이의 증상이 재발하는 위험성을 감소시키는 것과 관련이 있을 수 있다. 관련 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 환자에게 예방 수단으로서 투여된다. 본원에 있어서 예방 치료에 대하여 순응하는 예시적인 객체는 뇌에서의 생화학적 불균형의 가족력 등의 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수의 억제에 의한 치료에 순응하는 CNS 질환에 대한 유전적 경향, 또는 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의하여 완화되는 질환에 대한 비유전적 경향을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 수용 가능한 이들의 염은 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제함으로써 완화되는 내생적인 (endogenous) 질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하다. 그러한 질환은 주의력 결핍 장애 (주의력 결핍 disorder), 우울증, 불안, 비만, 파킨슨병, 안면 경련 (tic) 장애 및 중독성 질환을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제하는 것에 의하여 완화되는 질환은 본원에 기술된 특정 질환에 한정되지는 않으며, 본 발명의 방법 및 조성물은 광범위한 추가 CNS 질환 및 관련 증상을 치료 및/또는 예방하는 데에 효과적인 치료제를 제공하는 것으로 이해되고 용이하게 확인될 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과잉 행동 장애 관련 증상은 물론, 알코올 남용 (abuse), 약물 남용, 강박 거동 (obsessive compulsive behaviors), 학습 장애, 독서 장애 (reading problems), 도박 중독, 조병 증상 (manic 증상), 공포증, 공황 발작 (panic attacks), 적대적인 반항 거동 (oppositional defiant behavior), 행동 장애, 학교에서의 학습 문제, 흡연, 비정상적인 성적 거동, 정신분열적 거동, 신체화 (somatization), 우울증, 수면 장애, 일반적인 불안, 말더듬기 (stuttering) 및 안면 경련 장애 (예를 들면, 미국 특허 제6,132,724호)의 증상 및 형태를 치료 및/또는 예방하기 위한 유망한 후보를 제공할 것이다. 근원적인 CNS 질환에 무관하게, 이들 및 기타의 증상들은 각각 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의한 치료 이득을 매개하는 신규한 본 발명의 방법 및 조성물을 위한 예상되는 치료 표적이다. 본 발명의 방법 및 조성물을 이용하는 치료가 예상되는 추가의 CNS 질환은 예를 들면 Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판), 미국정신의학협회, 워싱턴 디.씨., 1994에 설명되어 있다. 본 발명에 따라 치료 및/또는 예방하려는 이들 표적 질환은 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 두드러진 부주의형 (Predominately Inattentive Type); 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 두드러진 과다 활동-충동형; 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 조합형 (Combined Type); 달리 특정되지 않는 (NOS) 주의력 결핍/과잉 행동 장애; 행동 장애; 적대적인 반항 장애; 및 달리 특정되지 않는 (NOS) 분열적 거동 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 치료 및/또는 예방에 순응하는 우울 질환은 주요 우울 질환 (Major Depressive Disorder), 재발성; 기분 저하 장애; 달리 특정되지 않는 (NOS) 우울 장애; 및 주요 우울 장애, 단발성 (Single Episode)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물을 이용하는 치료 및/또는 예방에 대하여 순응하는 중독성 질환은 섭식 장애, 충동 제어 장애, 알코올 관련 질환, 니코틴 관련 질환, 암페타민관련 질환, 대마초 (cannabis) 관련 질환, 코카인 관련 질환, 환각제 사용 질환 (환각제 use disorders), 흡입제 관련 질환 및 아편 유사제 (opioid) 관련 질환을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 이들 모두는 이하에 정리된 바와 같이 하위 분류된다.
섭식 장애는 신경성 과식증, 비보상형 (Nonpurging Type); 신경성 과식증, 보상형 (Purging Type); 및 달리 특정되지 않는 (NOS) 섭식 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
충동 제어 장애는 간헐적인 폭발성 장애 (Intermittent Explosive Disorder), 도벽, 방화광, 병적인 도박, 발모광 (trichotillomania) 및 달리 특정되지 않는 (NOS) 충동 제어 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
알코올 관련 질환은 망상이 있는 알코올 유발 정신병, 알코올 남용, 알코올 중독, 알코올 금단, 알코올 중독 섬망 (Delirium), 알코올 금단 섬망, 알코올 유발 지속적 치매 (Persisting Dementia), 알코올 유발 건망증, 알코올 의존성, 환각이 있는 알코올 유발 정신 질환, 알코올 유발 기분 장애, 알코올 유발 불안 장애, 알코올 유발 성기능 장애, 알코올 유발 수면 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 알코올 관련 질환, 알코올 중독 및 알코올 금단을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
니코틴 관련 질환은 니코틴 의존성, 니코틴 금단 및 달리 특정되지 않는 (NOS) 니코틴 관련 질환을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
암페타민 관련 질환은 암페타민 의존성, 암페타민 남용, 암페타민 중독, 암페타민 금단, 암페타민 중독 섬망, 망상이 있는 암페타민 유발 정신 질환, 환각이 있는 암페타민 유발 정신 질환, 암페타민 유발 기분 장애, 암페타민 유발 불안 장애, 암페타민 유발 성기능 장애, 암페타민 유발 수면 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 암페타민 관련 질환, 암페타민 중독 및 암페타민 금단을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
대마초 관련 질환은 대마초 의존성, 대마초 남용, 대마초 중독, 대마초 중독 섬망, 망상이 있는 대마초 유발 정신 질환, 환각이 있는 대마초 유발 정신 질환, 대마초 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 대마초 관련 질환 및 대마초 중독을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
코카인 관련 질환은 코카인 의존성, 코카인 남용, 코카인 중독, 코카인 금단, 코카인 중독 섬망, 망상이 있는 코카인 유발 정신 질환, 환각이 있는 코카인 유발 정신 질환, 코카인 유발 기분 장애, 코카인 유발 불안 장애, 코카인 유발 성기능 장애, 코카인 유발 수면 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 코카인 관련 질환, 코카인 중독 및 코카인 금단을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
환각제 사용 질환은 환각제 의존성, 환각제 남용, 환각제 중독, 환각제 금단, 환각제 중독 섬망, 망상이 있는 환각제 유발 정신 질환, 환각이 있는 환각제 유발 정신 질환, 환각제 유발 기분 장애, 환각제 유발 불안 장애, 환각제 유발 성기능 장애, 환각제 유발 수면 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 환각제 관련 질환, 환각제 중독 및 환각제 지속 인인 질환 (환각의 재발)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
흡입제 관련 질환은 흡입제 의존성, 흡입제 남용, 흡입제 중독, 흡입제 중독 섬망, 망상이 있는 흡입제 유발 정신 질환, 환각이 있는 흡입제 유발 정신 질환, 흡입제 유발 불안 장애, 흡입제 관련 질환 달리 특정되지 않는 (NOS) 및 흡입제 중독을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
아편 유사제 관련 질환은 아편 유사제 의존성, 아편 유사제 남용, 아편 유사제 중독, 아편 유사제 중독 섬망, 망상이 있는 아편 유사제 유발 정신 질환, 환각이 있는 아편 유사제 유발 정신 질환, 아편 유사제 유발 불안 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 아편 유사제 관련 질환, 아편 유사제 중독 및 아편 유사제 금단을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
안면 경련 장애는 토레트 질환 (Tourette's Disorder), 만성 운동 또는 발성 안면 경련 장애 (Motor or Vocal Tic Disorder), 일시적인 안면 경련 장애, 달리 특정되지 않는 (NOS) 안면 경련 장애, 말더듬, 자폐 장애 및 신체화 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다중 재흡수 억제 활성의 덕분에 본 발명의 신규 화합물은 광범위한 수의 및 인간 의학 응용에, 특히 광범위한 CNS 질환 및/또는 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의하여 완화되는 관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용하다.
본 발명의 추가 관점의 범위 내에서, 유효량의 본 발명의 화합물 (또는 이들의 약학적으로 유효한 거울상 이성질체, 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 또는 전구 약물)과, 본 발명의 화합물과 조합으로 제제화되거나 또는 등위 투여되어, 포유 동물 객체 내에서 표적으로 하는 CNS 질환 또는 이의 증상 한 가지 이상을 조절, 완화, 치료 또는 예방하는 조합 제제 (combinatorial formulations) 또는 등위 투여법이 얻어지도록 하는 추가 활성제 1종 이상을 이용하는, 조합 제제 및 등위 투여법 (coordinate administration methods)이 제공된다.
본원에 있어서 예시적인 조합 제제 및 등위 치료법 (coordinate treatment methods)은 본 발명의 치료 화합물이 1종 이상의 추가 또는 보조 치료제, 또는 표적 CNS 질환 또는 증상을 치료하는 방법, 예를 들면 1종 이상의 항우울제 또는 불안 완화제 및/또는 치료 방법과 조합된다.
본 발명의 관련 구체예에 있어서, 본원에 개시된 화합물은 한 가지 이상의 다른 치료제 또는 치료법과 병용 요법으로 사용될 수 있다. 이 관점에 있어서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 투여하려는 것과 동일하거나 상이한 CNS 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 작용을 하는 두 번째 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물로 조합되거나 또는 다른 조성물 형태로 투여될 수 있다. 제2 치료제 역시 도파민 및/또는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 재흡수의 억제에 의한 CNS 질환 또는 관련 증상의 치료 및/또는 예방에 유효할 수도 있다. 등위 투여는 동시에 또는 어느 한 가지의 순서로 순차적으로 행해질 수 있고, 단 한 가지의 활성 치료제 또는 양쪽 (또는 모든) 활성 치료제가 개별적으로 및/또는 집단적으로 생물학적 활성 및 치료 효과를 나타내는 기간이 존재할 수 있다. 이러한 모든 등위 치료법의 특징적인 측면은 본 발명의 화합물이 본원에 기술된 표적으로 하는 CNS 질환 또는 증상의 완화 또는 예방에 대하여 적어도 약간의 검출 가능한 치료적 활성을 나타낸다는 점 및/또는 긍정적인 임상적 반응을 나타낸다는 점인데, 이것은 제2 치료제에 의하여 제공되는 2차적인 임상 반응과의 연관성이 있을 수도 없을 수도 있다. 종종 본 발명의 화합물을 제2 치료제와 함께 등위 투여하는 것은, 본원에서 예상되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 및/또는 제2 치료제 중의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두를 단독으로 투여하는 것에 의하여 나타나는 치료 반응을 뛰어 넘는 향상된 치료 반응을 제공할 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 CNS 질환 및 증상은 만성이므로, 한 가지 구체예에 있어서 병용 요법은 본 발명의 화합물과 제2 치료제를 투여하는 사이의 교대 (즉, 2종의 약물 사이의 예를 들면 1주일, 1개월, 3개월, 6개월 또는 1년 간격의 교대 (alternating) 요법 섭생법)을 포함한다. 이러한 점에서, 교대 약물 섭생법은 종종 한 가지 또는 양쪽 약물을 단독으로 장기간 투여할 때 수반되는 독성 등의 부작용을 감소 또는 제거할 것이다.
본 발명의 조합 제제 및 등위 치료법의 특정 구체예에 있어서, 제2 치료제는 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 이에 유용한 노르에피네프린 재흡수 억제제의 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, (+)-트리미프라민 등의 3차 3차 아민 트리사이클 (tricyclics), 및 아목사핀, 아토목세핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린을 비롯한 2차 아민 트리사이클을 포함한다.
본 발명의 조합 제제 및 등위 치료법의 특정 구체예에 있어서, 제2 치료제는 세로토닌 재흡수 억제제이다. 이에 유용한 기타의 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 시타로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, (-)-파록세틴, 세르트랄린 및 벤라팍신을 포함한다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항주의력 결핍 질환 치료제이다. 이 구체예에서의 사용에 유용한 항주의력 결핍 질환 약제의 예는 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 이미프라민, 데시프라민 및 노르트립틸린 등의 트리사이클 항우울제, 페몰린 및 데아놀 등의 정신 자극제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 추가의 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항중독성 질환 약제이다. 유용한 항중독성 질환 약제의 예는 트리사이클 항우울제, 케타민 HCl, 덱스트로메토르판, 덱스트로판 타르트레이트 및 디조실핀 (dizocilpine, MK801) 등의 글루타메이트 길항제, 마취제 및 아스파르테이트 길항제 등의 분해 효소 (degrading enzyme), 바클로펜 및 무시몰 (muscimol) HBr 등의 GABA 작용제, 재흡수 차단제, 분해 효소 차단제, D-사이클로세린, 카르복시페닐글리신, L-글루탐산 및 시스-피페리딘-2,3-디카르복실산 등의 글루타메이트 작용제, 아스파르테이트 작용제, 가바진 (SR-95531), 사클로펜, 비쿠쿨린, 피크로톡신 및 (+) 아포모르핀 HCl 등의 GABA 길항제, 및 스피페론 HCl, 할로페리돌 및 (-) 설프리드 등의 도파민 길항제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항알코올 약제이다. 유용한 항알코올 약제의 예는 디설피람 및 날트렉손을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항니코틴 약제이다. 유용한 항니코틴 약제의 예는 클로니딘을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항아편 약제이다. 유용한 항아편 약제의 예는 메타돈, 클로니딘, 로펙시딘, 레보메타딜 아세테이트 HCl, 날트렉손 및 부프레노르핀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항코카인 약제이다. 유용한 항코카인 약제의 예는 데시프라민, 아만타딘, 플루옥시딘 및 부프레노르핀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항리세르그산 (lysergic acid) 디에틸아미드 ("항LSD") 약제이다. 유용한 항LSD 약제의 예는 디아제팜을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항펜사이클리딘 ("항PCP") 약제이다. 유용한 항PCP 약제의 예는 할로페리돌을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 식욕 억제제. 유용한 식욕 억제제의 예는 펜플루라민, 페닐프로판올아민 및 마진돌을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 제공되는 조합 제제 및 등위 치료법의 또 다른 구체예에 있어서, 제2 치료제는 항파킨슨병 약제이다. 유용한 항파킨슨병 약제의 예는 레보도파, L-페닐알라닌 및 L-티로신 등의 도파민 전구체, 신경 보호제, 도파민 작용제, 도파민 재흡수 억제제, 아만타딘 및 메만틴 등의 항콜린성 제제, 및 1-아미노-3,5-디메틸-아다만탄 등의 1,3,5-트리 치환 아다만탄을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다(미국 특허 제4,122,193호 참조).
본 발명의 방법에 따른 치료에 순응하는 포유 동물 객체는 우울증은 물론, 기타의 다양한 신경 정신 병증 및 장애를 비롯하여, 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 치료하는 대상인 CNS 병증에 간섭함으로써, 노르에피네프린, 세로토닌, 및/또는 도파민의 재흡수를 억제할 수 있는 활성제를 이용하는 치료 또는 유익한 간섭에 순응하는 CNS 질환으로 고통을 받는 인간 및 기타의 포유 동물 객체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 기타의 질환은 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 과식증, 식욕 부진, 비만 및 관련 섭식 장애, 스트레스성 요실금, 중독성 질환 (니코틴, 자극제, 알코올 및 아편에 대한 중독 포함), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 질환, 및 발열 상태 (열, 및 폐경기 부근 및 이후의 열감 (hot flash) 포함)를 포함한다. 전술한 질환 각각에 대하여 본 발명의 범위 내에서 제2 치료제 또는 대상 질환 및/또는 이와 관련된 증상 한 가지 이상을 치료하는 공지의 방법과 등위 (coordinately) 투여되거나 또는 조합으로 제제화되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조합 제제 및 등위 치료법이 제공된다.
객체의 표적 질환 및/또는 이와 관련된 증상 한 가지 이상, 예를 들면 우울증을 치료, 완화, 예방 또는 제거하는 데에 유효한 본 발명의 화합물의 유효량을 객체에 투여함으로써 객체를 예방적 및/또는 치료학적으로 효과적으로 치료한다.
전술한 CNS 질환 및/또는 증상 한 가지 이상을 보여주는 포유 동물 객체에 대한 본 발명의 화합물의 유효량의 투여는 표적 CNS 질환 및/또는 관련 증상을 검출 가능한 정도로 감소, 제거 또는 방지할 것이다. 특정 구체예에 있어서, 적합한 시험 대상에 대한 본 발명의 화합물의 투여는 우울증과 같은, 표적 CNS 질환 또는 이와 관련된 표적 증상 한 가지 이상을, 위약 시험 또는 기타의 적합한 제어 객체와 비교하여, 10% 이상, 20%, 30%, 50% 또는 그 이상, 75-90%까지 또는 95% 이상 감소시킬 것이다. 모든 예상되는 신경 및 정신 질환은 물론, 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는 치료 또는 예방에 대하여 본원에서 확인된 다른 모든 CNS 병증 및 증상을 비롯한, 본원에 설명된 전 범위의 CNS 질환에 대하여 필적하는 수준의 효능이 예상된다.
본 발명의 활성 화합물은 약학적으로 수용 가능한 담체 및/또는 다양한 부형제, 운송 수단, 안정제, 완충제, 보존제 등과 임의로 배합될 수 있다. "유효량", "치료학적 양" "치료학적 유효량" 또는 "유효 투여량"은 포유 동물 객체에 있어서 목적으로 하는 약학 또는 치료학적 효과를 유도해내는 데에 충분한, 통상적으로 환자의 신경학적 또는 심리적 질환, 병증 또는 장애를 비롯한 CNS 질환에 의하여 야기되는 또는 이와 관련이 있는 증상 한 가지 이상의 발생, 빈도 또는 심각성에 있어서 측정 가능한 정도의 감소를 초래하는, 본원에 기술된 활성 화합물의 유효량 또는 투여량이다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물을 CNS 질환, 예를 들면 우울증을 치료하기 위하여 투여하는 경우, 화합물의 유효량은 생체 내에서 표적 병증 또는 장애의 증상의 개시를 지연 또는 제거하는 데에 충분한 양이 될 것이다. 대안으로서, 치료학적 효능은 치료되는 병증 또는 장애와 관련된 증상의 빈도 또는 심각성의 감소에 의하여, 또는 치료되는 병증 또는 장애와 관련된 증상의 본질, 재발 또는 기간의 변경에 의하여 증명될 수 있다. 그 약학적으로 유효한 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구 약물을 포함하여, 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량 및 투여 섭생법은 종종 통상적인 임상 또는 환자 특이적 변수에 기초하여 본 발명 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 결정될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 적합한 투여 경로는 경구, 구강내, 코 (nasal), 에어로졸, 국소, 경피, 점막, 주사 (injectable), 서방 (slow release), 제어 방출, 이온 삼투요법, 초음파 삼투요법 (sonophoresis), 및 기타 통상의 전달 경로, 장치 및 방법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
정맥내, 근육내, 복막내, 척수내, 척추관내, 뇌실내 (intracerebroventricular), 동맥내, 피하 주사를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 주사 가능한 전달 방법 역시 고려된다.
포유 동물 객체에 대한 본 발명의 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 적절한 유효 단위 투여량은 약 1 내지 1200 mg, 50 내지 1000 mg, 75 내지 900 mg, 100 내지 800 mg, 또는 150 내지 600 mg 범위일 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 유효 단위 투여량은 더 좁은 범위, 예를 들면, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100mg, 100 내지 150 mg, 150 내지 250 mg 또는 250 내지 500 mg로 선택될 것이다.
이들 또는 다른 유효 단위 투여량이 1회 (single) 투여 형태로, 또는 매일, 매주 또는 매월의 다중 (multiple) 투여 형태로, 예를 들면, 일당, 주당 또는 월당 1 내지 5, 또는 2-3회의 투여를 포함하는 투여 섭생법으로 투여될 수 있다. 예시적인 구체예에 있어서, 10 내지 25 mg, 30 내지 50 mg, 75 내지 100 mg, 100 내지 200 (예상 투여 강도) mg, 또는 250 내지 500 mg의 투여량을 일당 1, 2, 3 또는 4회 투여한다. 더욱 상세한 구체예에 있어서, 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg 또는 400-600 mg의 투여량을 매일 1, 2 또는 3회 투여한다. 대안적인 구체예에 있어서, 투여량은 체중에 기초하여 계산되는데, 예를 들면, 일당 (per day) 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 일당 1mg/kg 내지 약 15mg/kg, 일당 1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 일당 2mg/kg 내지 약 20mg/kg, 일당 2mg/kg 내지 약 10mg/kg 또는 일당 3mg/kg 내지 약 15mg/kg의 양으로 투여될 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물을 전달하는 방식, 시간 및 양은 체중, 연령, 성별 및 개인의 상태, 표적 CNS 질환 및/또는 관련 증상의 심각성, 투여가 예방용인가 치료용인가의 여부에 의존하는 개별적인 기준과, 약물 전달, 흡수, 반감기를 비롯한 약물 동력학 및 효능에 영향을 미치는 기타의 변수에 기초하여 일상적으로 조정될 것이다. 본 발명의 화합물을 위한 유효 투여량 또는 다중 투여 (multi-dose) 치료 섭생법은 통상적으로 본원에 기술된 객체의 신경학적 또는 정신의학적 병증의 증상 한 가지 이상을 실질적으로 방지하거나 완화하는 데에 필요하고 충분한 최소 투여 섭생법에 근사하도록 선택될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 투여 후에 객체는 위약 치료 또는 기타의 적합한 제어 객체와 비교하여, 우울증과 같은 모든 표적 신경 정신 질환을 비롯한 표적 CNS 질환과 관련된 한 가지 이상의 증상에 있어서 10%, 20%, 30%, 50% 이상, 75-90%까지 또는 95% 이상의 감소를 나타낼 것이다.
본 발명의 추가 관점의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 유효량을 이용하는 조합 제제 및 등위 투여법이 제공되는데, 이것은 포유 동물 객체의 CNS 질환의 증상 한 가지 이상을 완화하거나 방지하는 방법 또는 효과적인 제제를 얻도록 한다.
본 발명의 화합물의 약학 투여 제형은 임의로 앞에서 논의한 투여 단위의 제조에 적합한 것으로 제약 조제 분야에 인식되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 의도적인 제한 없이 결합제, 충전제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 비등제 (effervescent agents) 및 기타 통상의 부형제, 및 첨가제를 포함한다.
따라서, 우울증을 비롯한 CNS 질환을 치료하기 위한 본 발명의 조성물은 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 부형제, 기타의 약용제 (medicinal agent), 약학적 작용제, 보조제, 완충제, 보존제, 희석제, 및 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 다양한 기타의 약학적 첨가제 및 작용제 중의 어떤 것 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 이들 부가적인 제제화 첨가제 및 작용제는 종종 생물학적으로 불활성이며, 해로운 부작용 또는 활성제와의 상호 작용 없이 환자에게 투여될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 화합물은 친수성, 서방성 (slow release) 폴리머와 같은 서방성 담체를 이용하여 제어 방출 형태로 투여될 수 있다. 이러한 측면에 있어서 예시적인 제어 방출 작용제는 점도가 약 100 cps 내지 약 100,000 cps 범위인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 종종 임의로 담체 또는 기타의 첨가제와 조합된, 경구 투여 제형으로 제제화되어 투여된다. 약학 제제화 기술에 있어서 통상적인 적합한 담체는 미세 결정성 셀룰로오스, 유당, 자당, 과당, 포도당 덱스트로스 또는 기타 당류, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카올린, 마니톨, 락티톨, 말티톨, 자일리톨, 솔비통 또는 기타 당 알코올류, 건조 전분, 텍스트린, 말토덱스트린 또는 기타 다당류, 이노시톨 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명이 사용하기 위한 예시적인 단위 경구 투여 제형은 경구 단위 투여 제형을 제조하는 데에 이용될 수 있는 통상의 약학 경구 단위 투여 제형 제조 방법 중의 어떤 것에 의하여 제조될 수 있는 정제를 포함한다. 정제와 같은 경구 단위 투여 제형은 방출 조절제, 활주제 (glidants), 압축 보조제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및/또는 보존제를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 통상의 추가 제제화 성분 1종 이상을 함유할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산칼슘, 수소화식물성 기름, 벤조산나트륨, 류신 카보왁스, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드 이산화규소 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 적합한 활주제는 콜로이드 실리카, 훈증 (fumed) 이산화규소, 실리카, 탈크, 훈증 실리카, 석고 (gypsum) 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함한다. 코팅에 사용될 수 있는 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 산화티타늄, 탈크, 감미제 및 착색제를 포함한다. 앞에서 언급한 비등제 및 붕해제는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 신속하게 붕괴하는 정제의 제제에 유용하다. 이들은 통상적으로 1분이 되기 전에, 바람직하게는 30초가 되기 전에 구강 내에서 붕괴한다. 비등제는 통상적으로 유기산과 탄산염 또는 탄산수소염의 커플을 의미한다. 이와 같이 신속하게 작용하는 투여 제형은 예를 들면 공황 장애의 급성 발작의 예방 또는 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명 분야에 알려져 있는 다양한 흡입 또는 코 전달 형태 중의 어느 한 가지로 제조 및 투여될 수 있다. 환자의 공동 (sinus cavity) 또는 폐포 내에 본 발명의 화합물의 에어로졸 제제를 침착 (depositing)시킬 수 있는 장치는 계량화된 투여 흡입기, 흡입기 (nebulizer), 건조 분말 생성기, 분무기 등을 포함한다. 폐포 상피를 가로지르는 혈류 내로의 신속한 통과를 위한 폐에 대한 폐 전달은 절박한 발작의 에피소드 또는 공황 장애를 치료하는 데에 특히 유용할 수 있다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 투여에 적합한 조성물 및 방법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 코 스프레이 또는 코 점적액 (nasal drops)와 같은, 담체가 액체인 투여에 적합한 제제는 본 발명의 화합물의 수용액 또는 오일 용액과, 추가의 활성 성분 또는 비활성 성분 중의 어떤 것을 포함할 수 있다.
비내 (intranasal) 전달은 본 발명의 활성 화합물이 유효량의 화합물을 코에 투여한 후에 제품이 폐에 침착되는 것을 필요로 하지 않고 직접 혈류 내로 통과하도록 한다. 또한, 비내 투여는 중추 신경계에 대한 활성 화합물의 직접적인 향상된 전달을 달성할 수 있다. 이들 및 기타의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물의 비내 투여는 신속한 흡수 및 중추 신경계 전달을 제공함으로써 우울증을 비롯한 다양한 CNS 질환을 치료하는 데에 유리할 수 있다.
비내 및 폐 투여에 있어서, 액체 에어로졸 제제는 종종 분산제 및/또는 생리학적으로 수용 가능한 희석제와 배합된 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다. 대안으로서, 건조 분말 에어로젤 제제는 미분화된 고체 형태의 본 발명의 화합물과 건조 분말 입자가 용이하게 분산되도록 하는 분산제를 함유할 수 있다. 액체 또는 건조 분말 에어로젤 제제 중의 어느 한쪽에 있어서, 상기 제제는 에어로졸로 된 1회 복용량 (dose)이 콧구멍 또는 폐의 점막에 도달하는 것을 보장하기 위하여 작은 액체 또는 고체 입자로 에어로졸화되어야 한다. "에어로졸 입자"라는 용어는 본원에서 표적 점막 또는 폐포막에 대한 코 또는 폐 분배를 위하여 충분히 작은 입자 직경, 예를 들면, 약 2-5 마이크론 범위의 액체 또는 고체를 설명하기 위하여 사용된다. 기타의 고려 사항은 전달 장치의 구조, 제제의 추가 성분 및 입자 특성을 포함한다. 이와 같은 약물의 코 또는 폐 투여에 관한 측면은 본 발명 분야에 잘 알려져 있고, 제제의 조작, 에어로졸화 수단 및 전달 장치의 구조는 본 발명 분야의 통상의 숙련자의 수준 내이다.
본 발명의 또는 추가적인 조성물 및 방법은 우울증을 비롯한 CNS 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 국소 투여용으로 제공된다. 국소 조성물은 에어로졸 스프레이, 분말, 피부용 부착포 (dermal patches), 막대 (sticks), 과립, 크림, 페이스트, 젤, 로션, 시럽, 연고, 함침 (impregnated) 스폰지, 면봉 (cotton applicators)의 형태를 비롯한, 피부과적으로 또는 점막에 허용되는 담체에 혼입되어 있거나, 또는 수계 액체, 비수계 액체, 수중유 에멀전 또는 유중수 액체 에멀젼 내의 용액 또는 현탁액으로서의 본 발명의 화합물 및 기타 활성 또는 비활성 성분을 포함할 수 있다. 이들 국소 조성물은 국소 조성물 또는 전달 장치 내에 혼입되는 물 또는 기타의 용매 또는 액체의 일부분에 용해 또는 분산된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명 분야의 숙련자에 알려져 있는 피부 투과 향상제를 사용함으로써 경피 투여 경로를 향상시킬 수 있다는 것은 용이하게 이해될 수 있다. 이러한 투여 제형에 적합한 제제는 이에 통상적으로 이용되는 부형제, 연장된 시간, 예를 들면 24시간에 걸쳐 약물의 흡수를 지속시키기 위한 특정의 수단, 예를 들면 구조물 또는 매트릭스를 포함한다. 하루 한번 (once-daily) 사용하는 경피 부착포는 일반화된 불안 장애로 고통받는 환자에게 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 또 다른 추가의 제제는 임의로 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 (bacteriostats) 및/또는 제제를 포유 동물 객체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수계 및 비수계 멸균 주사액, 현탁제 및/또는 농후제 (thickening agents)를 포함할 수 있는 수계 및 비수계 멸균 현탁액, 분산액 및 에멀전을 비롯한, 비경구 투여용으로 제공된다. 상기 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기 형태로 제공될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 제제 및 성분들은 통상적으로 멸균되어 있거나 또는 용이하게 멸균될 수 있으며, 생물학적으로 비활성이고, 용이하게 투여될 것이다. 비경구 제제는 통상적으로 완충제 및 보존제를 함유하며, 투여 시점에서의 재구성용으로 동결 건조될 수도 있다.
비경구 제제는 비경구 투여 이후의 연장된 방출을 위하여 폴리머를 포함할 수 있다. 이러한 폴리머 물질은 제약 조제 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 즉석 주사액, 에멀젼 및 현탁액은 전술한 바와 같은 종류의 정제, 멸균 분말 및 과립으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 전술한 것과 같은 1일 투여량 또는 단위, 1일 하위-투여량, 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
더욱 상세한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 코아세르베이션 (coacervation) 기술 또는 계면 중합 (interfacial polymerization)에 의하여 제조되는 마이크로캡슐, 극미립자 또는 미소 구체, 예를 들면, 각각 콜로이드 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 미소 구체, 마이크로에멀전, 나노 입자 및 나노 캡슐) 내 또는 마이크로에멀전 내의 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐의 형태로 전달하기 위하여 캡슐화될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염 및 약학적으로 수용 가능한 안정한 형태의 본 발명의 화합물의 기타의 형태를 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 본원에 설명된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 보유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 (packs) 또는 키트를 제공한다. 임의로 이들 팩 및 키트는 예를 들면, 인간에 대한 투여 (임의로 본원에 기술된 승인된 치료 용도 한 가지 이상이 특정됨)용의 팩 또는 키트 내에 함유되어 있는 제품의 생산, 사용 및/또는 판매에 관한 정부 기관의 승인 내용을 반영한, 제약 또는 생물학적 제품을 규율하는 정부 기관에 의하여 정해진 형태의 주의 사항 (notice)과 함께 포장될 수 있다.
[실시예]
이하의 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 예시한 것으로서, 본 발명의 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
치환된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 합성법
다수의 본 발명의 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수도 있지만, 이들은 예를 들면, 이하에 제시된 예시적인 반응식에 따라 제조될 수도 있다. 이들 신규 반응식은 다양한 중간체 및 출발 물질을 사용하지만, 예시된 공정은 이들 반응식에 도시된 것과는 다른 구조, 치환 양상 또는 입체 화학을 갖는 화합물에도 적용될 수 있다.
이어지는 합성 반응식과 관련하여, 본원에서 사용된 것과 다르게 특정되지 않는 한, Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기, 비치환 나프틸기, 또는 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖는 나프틸기이고, R 및 R1은 예를 들면, 수소, C1-6 알킬, 할로(C1-6)알킬, C3-9 사이클로알킬, C1-5 알콕시(C1-6)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 카바메이트, 할로(C1-3)알콕시(C1-6)알킬, C1-3 알킬아미노(C1-6)알킬 및 디(C1-3)알킬아미노(C1-6)알킬, 시아노(C1-6)알킬, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-메톡시에틸 중에서 선택되는 것이다.
이하의 반응식 1은 대응하는 2-브로모-2-아릴아세트산염 또는 2-클로로-2-아릴아세트산염으로부터 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 유사체를 제조하기 위한 예시적인 공정을 설명한다. 브로모 또는 클로로 아세트산염이 아크릴로니트릴과 반응하여 메틸 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 제공하는데, 이어서 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 또는 나트륨 알루미늄 하이드라이드 (SAH) 또는 NaBH4와 ZnCl2 등의 환원제를 이용하여 아미노 알코올로 환원시킨다. 아미노 알코올을 SOCl2 또는 POCl3로 고리화하여 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 얻는다. SOCl2 또는 POCl3에 의한 치환된 4-아미노부탄-1-올의 피롤리딘 고리 시스템으로의 고리화는 Armarego 등의 J. Chem. Soc. [섹션 C: Organic] 19:3222-9 (1971)와 Szalecki 등의 특허 공보 PL 120095 B2, CAN 99:158251에 보고되었다. 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐인 디브로마이드 및옥살릴 브로마이드가 이와 동일한 목적에 사용될 수 있다. 메틸 2-브로모-2-아릴아세트산염 또는 메틸 2-클로로-2-아릴아세트산염은 반응식 1A에 제시된 바와 같이, 치환된 벤조일알데히드 또는 메틸-2-아릴아세트산염으로부터 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00034
시약: (a) NaOMe, (b) LiAlH4, (c) SOCl2, (d) POCl3, (e) NaOH 또는 NH3·H2O
[반응식 1a]
Figure pat00035
시약: (a) CHCl3, NaOH, (b) SOCl2, (c) MeOH, (d) NaBrO3, NaHSO3
아래의 반응식 2는 메틸 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 본 발명의 목적 화합물 또는 중간체로 전환하기 위한 다른 한 가지의 예시적인 공정을 설명한다. 시아노 에스테르의 가수분해는 칼륨염을 제공하는데, 이어서 이것은 시아노산 (cyano acid)으로 전환될 수 있다. Tetrahedron 45:3683 (1989)에 개설된 절차에 따라 LAH 또는 LiAlH(OMe)3를 이용하는 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실산의 환원 및 고리화는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 생성할 것이다. 또한, 시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실산을 아미드로 수소화 및 고리화하고, 이어서 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산으로 환원시킬 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00036
시약: NaOMe, (b) KOH, (c) HCl, (d) LiAlH(OMe)3 또는 LAH 또는 SAH, 그 다음 HCl, (e) H2/Pd 또는 H2/Ni
아래의 반응식 3은 메틸 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 본 발명의 목적 화합물 또는 중간체로 전환하기 위한 대안으로서의 예시적인 공정을 개시한다. 메틸 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 1-아릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온으로 전환하고, 이어서 이를 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산으로 환원시킨다[Marazzo, A. 외, Arkivoc 5:156-169, (2004)].
[반응식 3]
Figure pat00037
시약: (a) H2/Pd 또는 H2/Ni, (b) B2H6 또는 BH3 또는 LAH, 그 다음 HCl
아래의 반응식 4는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산 유사체를 제조하기 위한 다른 한 가지의 예시적인 공정을 제공한다. 2-아릴아세토니트릴과 (±)-에피클로로하이드린를 반응시켜 부산물 (by-products) 중 하나인 트랜스 이성질체와 함께 약 65%의 수율로 2-(하이드록시메틸)-1-아릴사이클로프로판카보니트릴 (85% 시스)을 얻는다 [Cabadio 외, Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978), Mouzin 외, Synthesis 4:304-305 (1978)]. 이어서, 메틸 2-시아노-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 LAH, SAH 또는 NaBH4와 ZnCl2 등의 환원제를 이용하거나 또는 촉매 수소화에 의하여 아미노 알코올로 환원시킬 수 있다. SOCl2 또는 POCl3를 이용하는 아미노 알코올의 고리화로 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산를 얻는다. SOCl2 또는 POCl3에 의한 치환된 4-아미노부탄-1-올의 피롤리딘 고리 시스템으로의 고리화는 이전에 보고되어 있다[Armarego 외, J. Chem. Soc. [섹션 C: Organic] 19:3222-9 (1971), 특허 공보 PL 120095 B2, CAN 99:158251).
[반응식 4]
Figure pat00038
시약: (a) NaHMDS, (b) LAH 또는 촉매 수소화, (c) SOCl2 (d) POCl3, (e) NaOH
반응식 5는 (1R, 5S)-(+)-1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 합성하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 반응식 4에 기술된 것과 동일한 절차에서 출발 물질로서 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 사용하는 것은 1-R 키랄성 (chirality)을 갖는 최종 생성물을 보장할 것이다[Cabadio, S. 외, Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
[반응식 5]
Figure pat00039
시약: (a) NaHMDS, (b) LAH 또는 촉매 수소화, (c) SOCl2, (d) POCl3, (e) NaOH
반응식 6은 (1S,5R)-(-)-1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 제조하는 예시적인 공정을 제공한다. 반응식 4에 기술된 것과 동일한 절차에서 출발 물질로서 (R)-(-)-에피클로로하이드린을 사용하는 것은 1-S 키랄성을 갖는 최종 생성물을 보장할 것이다[Cabadio, S. 외, Fr. Bollettino Chimico Farmaceutico 117:331-42 (1978)].
[반응식 6]
Figure pat00040
시약: (a) NaHMDS, (b) LAH 또는 촉매 수소화, (c) SOCl2, (d) POCl3, (e) NaOH
반응식 7은 2-(하이드록시메틸)-1-아릴사이클로프로판카보니트릴을 산화 및 고리화 반응을 통하여 본 발명의 목적 화합물 또는 중간체로 전환하기 위한 대안으로서의 예시적인 공정을 제공한다. 키랄 (chiral) 출발 물질 (+)-에피클로로하이드린 또는 (-)-에피클로로하이드린를 사용하는 경우 동일한 반응 순서를 통하여 대응하는 (+)- 또는 (-)-거울상 이성질체 및 대응하는 키랄 유사체를 유도할 것이다.
[반응식 7]
Figure pat00041
시약: (a) NaNH2, (b) KMnO4, (c) H2/Ni 또는 Pt, (d) B2H6 또는 BH3 또는 LAH, 그 다음 HCl
Figure pat00042
반응식 8은 에피클로로하이드린을 치환 및 고리화 반응을 통하여 본 발명의 목적 화합물 또는 중간체로 전환하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 메틸 2-아릴아세트산염과 에피클로로하이드린의 반응은 목적으로 하는 시스 이성질체를 갖는 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-아릴사이클로프로판카르복실레이트를 주요 생성물로서 제공한다. 상기 알코올을 -O-메실레이트, -O-토실레이트, -O-노실레이트, -O-브로실레이트, -O-트리플루오로메탄설포네이트 등의 OR3기로 전환한다. 그 다음, OR3을 R4가 3,4-디메톡시-벤질기 또는 기타의 알려진 보호기 등의 질소 보호기인 1차 아민 NH2R4로 치환한다. 질소 보호기는 본 발명 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는데, 예를 들면, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 뉴욕, N.Y., 1981, 7장, "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 뉴욕, N.Y., 1973, 2장, T. W. Green 및 P. G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Chemistry" 3판, John Wiley & Sons, Inc. 뉴욕, N.Y., 1999를 참조한다. 질소 보호기가 더 이상 필요하지 않은 경우, 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 제거될 수 있다. 이러한 치환 반응에는 아미드를 제공하는 고리화 반응이 이어지고, 이어서 이를 LAH와 같은 환원제를 이용하여 아민으로 환원시킨다. 최종적으로 보호기를 제거하여, 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유사체를 얻는다. 출발 물질로서 키랄 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 사용하는 경우, 동일한 반응 순서로 (1R,5S)-(+)-1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유사체가 유도된다. 유사하게, (R)-(-)-에피클로로하이드린은 (1S,5R)-(-)-1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유사체를 유도할 것이다.
[반응식 8]
Figure pat00043
시약: (a) NaNH2, (b) MsCl, (c) R4NH2, (d) LAH 또는 SAH 또는 BH3, (e) HCl
Figure pat00044
반응식 9는 디올을 본 발명의 목적 화합물 또는 중간체로 전환하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 디에스테르의 환원은 디올을 제공하는데, 이어서 이를 -O-메실레이트, -O-토실레이트, -O-노실레이트, -O-브로실레이트, -O-트리플루오로메탄설포네이트 등의 OR3기로 전환한다. 이어서 OR3을 R6이 3,4-디메톡시-벤질기 또는 본 발명 분야에 알려진 기타의 보호기 (예를 들면, 알릴 아민, tert-부틸 아민) 등의 질소 보호기인 1차 아민 NH2R6로 치환한다. 질소 보호기가 더 이상 필요하지 않은 경우, 이것은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제거될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00045
시약: (a) NaOMe, (b) NaBH4, (c) MsCl, (d) NH3, 그 다음 HCl, (e) R6NH2, (f) H2/Pd 또는 산 탈보호, 그 다음 HCl
반응식 10은 라세믹 (racemic) 1-아릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산을 거울상 이성질체로 분할하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 타르타르산염을 통한 아민의 분할은 본 발명 분야의 숙련자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, 디클로로에탄/메탄올/물 중에서 O,O-디벤조일-2R,3R-타르타르산(L(+)-타르타르산을 벤조일 클로라이드로 아실화하여 제조함)을 이용하여 광학 순도 85-98%의 라세믹 메탐페타민을 80-95%의 수율로 분할할 수 있다[Synthetic Communications 29:4315-4319 (1999)].
[반응식 10]
Figure pat00046
시약: (a) L-(-)-DBTA, (b) NaOH, 그 다음 HCl IPA 용액, (c) D-(+)-DBTA
반응식 11은 3-알킬-1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유사체를 제조하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 이들 알킬화 또는 환원성 아민화 반응 시약 및 조건들은 본 발명 분야의 숙련자에게 일반적으로 잘 알려져 있다.
[반응식 11]
Figure pat00047
R=Me, Et, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, i-부틸 등
본 발명의 범위 내에 있는 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피를 통한 분리에 의하여 반응식 12에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pat00048
대안으로서, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체는 반응식 11에 예시된 알킬화 반응 조건을 이용하여 반응식 13에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 13]
Figure pat00049
반응식 14는 약간의 N-메틸 1-아릴-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 유사체를 제조하기 위한 예시적인 공정을 제공한다. 공통 중간체 N-메틸 브로모말레이미드를 하나의 배치 내에서 합성하고, 이어서 다양한 치환된 아릴 보론산과 스즈키 커플링한다. 그 다음, 사이클로프로판화하여 이미드를 생성시키고, 이어서 이를 보란 (borane)으로 환원시켜 목적 화합물을 제공한다.
[반응식 14]
Figure pat00050
시약 및 조건: (a) MeNH2, THF, 10℃, 1.5 시간, (b) NaOAc, Ac2O, 60℃, 2 시간, (c) PdCl2 (dppf), CsF, 디옥산, 40℃, 1-6 시간, (d) Me3SOCl, NaH, THF, 50-65℃, 2-6 시간, (e) 1M BH3/THF, 0℃, 60℃, 2 시간, (f) HCl, Et2O
반응식 15는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 15]
Figure pat00051
반응식 16은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 16]
Figure pat00052
반응식 17은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 17]
Figure pat00053
반응식 18은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다. 키랄 출발 물질 (+)-에피클로로하이드린 또는 (-)-에피클로로하이드린을 이용하는 경우, 동일한 반응 순서를 통하여 대응하는 키랄 유사체를 유도할 것이다.
[반응식 18]
Figure pat00054
Figure pat00055
반응식 19는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 19]
Figure pat00056
R = 프로필, 부틸 등
반응식 20은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 20]
Figure pat00057
R = t-부틸 등
반응식 21은 3- 및/또는 4-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 21]
Figure pat00058
반응식 22는 3- 및/또는 4-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 22]
Figure pat00059
반응식 23은 3- 및/또는 2-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 23]
Figure pat00060
반응식 24는 2- 및/또는 3-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가적인 방법론을 제공한다.
[반응식 24]
Figure pat00061
반응식 25는 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 추가의 일반적인 방법론을 제공한다.
[반응식 25]
Figure pat00062
반응식 26은 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산을 제조하기 위한 다른 한 가지의 일반적인 방법론을 제공한다.
[반응식 26]
Figure pat00063
실시예 II
아자-치환-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 화합물 및 이들의 거울상 이성질체의 제조
A. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure pat00064
37% 포름알데히드 수용액 (25.8mL) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (30.0g, 132mmol)의 교반 용액에 포름산 (32.4mL)을 가하였다. 얻어지는 용액을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, pH가 9를 초과할 때까지 2N 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 얻어지는 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 200mL)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 포화염화나트륨 수용액 (brine) (200mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (25.0g, 79% 수율): LC (ELS) / MS: >99%, m/z 242.1 [C12H13Cl2N+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 7.9 Hz), 1.73 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 1.80 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.78 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
B. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure pat00065
CH2Cl2 (100mL) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (19.3g, 72.9mmol)의 교반 용액을 2N NaOH (100mL)를 이용하여 염기성이 되도록 하였다. 얻어지는 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 (200mL)에 용해시키고, 실온에서 브로모에탄 (15.9g, 146mmol)에 가하였다. 혼합물을 백색 침전이 생성되는 시간인 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 이어서 2N NaOH (200mL)로 처리하였다. 이어지는 CH2Cl2 (3 x 100mL)로의 추출, 모아진 추출액의 건조 (MgSO4), 여과 및 감압 농축으로 조질 (crude)의 잔사를 얻었다. 이 잔사를 에테르로 용리시키면서 실리카겔 플러그 (plug)를 통과시켜 정제하여 표제의 화합물을 투명한 점성 오일 상태로 얻었다 (12.4g, 66%). 그 다음, 이 물질을 이하의 실시예 II의 섹션 D에 제시되어 있는 염산염 생성 또는 키랄 분리 중의 어느 한쪽에 직접 사용하였다.
C. 1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-이소프로필-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산의 합성
Figure pat00066
DMF (20mL) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (10.0g, 43.8mmol)의 교반 용액에 2-요오도에탄 (9.67g, 56.9mmol)및 DIPEA (7.35g, 56.9mmol)를 가하였다. 얻어지는 용액을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 용매를 진공 제거하고, 잔사를 CH2Cl2 (50mL)에 용해시켰다. 유기층을 물 (2 x 50mL), 2N 수산화나트륨 (50mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (50mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 진공 농축하였다. 3개의 반응을 병행적으로 진행시킨 다음, 혼합하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일 상태로 얻었다 (17.3g, 49% 수율): LC (ELS) / MS: 91%, m/z 271.6 [C14H17Cl2N+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, J = 8.1 Hz), 1.05 (dd, 6H, J = 4.7 Hz, J = 6.3 Hz), 1.44 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 1.67 (td, 1H, J = 3.9 Hz, J = 8.0 Hz), 2.50 (m, 3H), 3.11 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
D. 키랄 분리 조건 및 염산염 생성
이 실시예 II의 섹션 A, B 및 C에서 위와 같이 합성된 3종의 라세미 혼합물에 대하여 아래와 같은 절차를 이용하여 키랄 크로마토그래피를 하였다.
1: Chiralcel OD 칼럼, 4.6 mm x 250 mm, 0.1% DEA가 첨가된 99:1 헵탄/i-프로판올, 100mL/분, 275 nm, 50 mg/mL 적재 (loading). 피크 A는 13분에 용리되었고, 피크 B는 14.5분에 용리됨.
2: Chiralcel OD 칼럼, 4.6 mm x 250 mm, 0.1% TFA가 첨가된 90:10 헵탄/에탄올, 100mL/분, 275 nm, 50 mg/mL 적재. 피크 A는 9분에 용리되고, 피크 B는 27분에 용리됨.
3: Chiralcel OD 칼럼, 4.6 mm x 250 mm, 0.1% TFA가 첨가된 93:7 헵탄/에탄올, 100mL/분; 275 nm; 50 mg/mL 적재. 피크 A는 12분에 용리되고, 피크 B는 19분에 용리됨.
적절한 분획을 모아서 감압 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 2N 수산화나트륨으로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에서 용매를 제거하여 대응하는 유리 염기 (free base)를 얻었다.
CH2Cl2 (1g/mL) 중의 적합한 유리 염기의 교반 용액에 2M HCl 에테르 용액 (2 당량)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 제거하고, 얻어지는 염을 에테르 내 슬러리로 만들고, 유리 프리트 (frit) 상에서 수집하였다. 이어지는 에테르 세정 및 진공 건조로 이하에 기술된 목적으로 하는 염산염을 얻었다.
(1) ( 1S,5R )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00067
7.72g (88%), 백색 고체: LC (ELS) / MS: 98.8%, m/z 242 [C12H13Cl2N]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 2.04 (td, 1H, J = 4.3 Hz, J = 8.6 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 6.9 Hz), 2.92 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, J = 11.0 Hz), 4.11 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 10.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136.1, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 124.5, 58.5, 55.2, 39.3, 28.5, 22.0, 14.5; [α]25 D -65.8°(c 1.00, 메탄올); 분석. C12H14Cl3N에 대한 계산값: C, 51.73; H 5.06; N, 5.03. 측정값: C, 51.68; H 5.14; N, 4.92.
(2) ( 1R,5S )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00068
7.74g (88%), 백색 고체: LC (ELS) / MS: 99.3%, m/z 242 [C12H13Cl2N]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, 1H, J = 7.8Hz), 2.04 (td, 1H, J = 4.3 Hz, J = 8.6 Hz), 2.33 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 11.0 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 10.9 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 138.6, 133.4, 132.2, 131.4, 129.6, 127.0, 60.3, 57.4, 41.6, 31.1, 23.9, 16.7; [α]25 D +67.0°(c 1.00, 메탄올); 분석. C12H14Cl3N에 대한 계산값: C, 51.73; H 5.06; N, 5.03. 측정값: C, 51.78; H 4.96; N, 4.97.
(3) ( 1S,5R )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-에틸-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00069
2.31g (45%), 백색 고체: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (td, 1H, J = 4.1 Hz, J = 8.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, J = 6.7 Hz), 3.23 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, J = 10.8 Hz), 4.12 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 10.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136.8, 131.3, 130.1, 129.6, 127.7, 125.0, 56.4, 53.4, 49.9, 28.7, 21.5, 15.0, 9.4; [α]25 D -62.7°(c 1.096, 메탄올); 분석. C13H16Cl3N에 대한 계산값: C, 53.36; H 5.51; N, 4.79. 측정값: C, 52.78; H 5.24; N, 4.71.
(4) ( 1R,5S )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-에틸-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00070
3.64g (56%), 백색 고체: LC (ELS) / MS: 97%, m/z 256 [C13H15Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.02 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.92 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.2, 125.6, 57.2, 54.0, 50.5, 29.4, 22.2, 15.8, 9.8; [α]25 D +69.2°(c 1.1, 메탄올); 분석. C13H16Cl3N에 대한 계산값: C, 53.36; H 5.51; N, 4.79. 측정값: C, 52.71; H 5.23; N, 4.65.
(5) ( 1S,5R )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-이소프로필-3-아자- 바이사이클로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00071
5.61g, 백색 고체: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 1H, J = 7.7Hz), 1.55 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 2.02 (td, 1H, J = 4.4 Hz, J = 8.7 Hz), 2.50 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 6.7 Hz), 3.28 (m, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 11.0 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 10.9 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 136.9, 131.7, 130.1, 129.6, 127.7, 125.3, 58.6, 55.1, 52.2, 28.8, 21.7, 17.1, 14.9; [α]25 D -74.1°(c 1.00, 메탄올); 분석. C14H18Cl3N에 대한 계산값: C, 54.83; H, 5.92; N, 4.57. 측정값: C, 54.50; H, 5.85; N, 4.42.
(6) ( 1R,5S )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-이소프로필-3-아자- 바이사이클로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00072
5.20g, 백색 고체: LC (ELS) / MS: >99%, m/z 270 [C14H17Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 1.55 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 2.01 (td, 1H, J = 4.4 Hz, J = 8.7 Hz), 2.50 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 6.7 Hz), 3.26 (ddd, 1H, J = 7.0 Hz, J = 14.6 Hz, J = 28.8 Hz), 3.90 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 11.0 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 10.9 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 137.0, 131.2, 129.9, 128.5, 127.3, 124.0, 58.0, 55.0, 50.7, 29.1, 20.9, 17.4, 14.2; [α]25 D +76.8°(c 1.00, 메탄올); 분석. C14H18Cl3N에 대한 계산값: C, 54.83; H, 5.92; N, 4.57. 측정값: C, 54.69; H, 5.82; N, 4.44.
실시예 III
반응식 19를 이용하는 1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-프로필-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00073
질소 하에서 3구 플라스크에 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (30g)와 무수 DMF (220mL)를 가하였다. 그 다음, 얼음/염/물 중탕을 이용하여 혼합물을 0 내지 10℃까지 냉각시켰다. 이 시점에서 수소화나트륨 (4.68g)를 약 1시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 수소화나트륨의 첨가에 따라 상당한 가스 방출이 관찰되었다. 첨가가 끝난 후에 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 브로모프로판 (17mL)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC에는 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉수 (<10℃)에 적가하여 반응을 중단시켰다. 이에 의하여 슬러리가 생성되었는데, 에틸 아세테이트 (500mL)를 가하여 고체를 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (1 L)로 재추출하였다. 유기층을 다시 분리하고, 물 (2 x 500mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (2 x 500mL)으로 세정하였더니 에멀전이 생성되었다. 물 (500mL) 및 에틸 아세테이트 (500mL)를 더 가한 후에 에멀전을 분리하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 갈색 오일을 얻었다 (36.8g). 시료는 1H NMR (GMCP408A) 측정을 위하여 보내졌는데, 이것은 조질 생성물인 것으로 확인되었다 (36.8g, 94% 수율, 순도 >90%). 이것을 환원 단계에 직접 사용하였다.
질소 하에서 3구 플라스크에 상기 이미드 (36.8g)의 THF (300mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1M BH3 THF 용액을 적가하였다. 첨가가 끝난 후에 반응물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물의 TLC는 출발 물질이 남아 있지 않은 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 6N HCl (470mL)로 반응을 중단시켰다. 그 다음, 반응이 중단된 혼합물을 부피가 약 300mL로 될 때까지 진공 농축시켰다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 5M NaOH 용액 750mL를 이용하여 염기성으로 만들었다. 그 다음, 이 혼합물을 DCM (2 x 1 L)으로 추출하였다. 이어서, 유기층을 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 이 물질에 대하여 칼럼 크로마토그래피 (98% DCM: 2% 메탄올: 0.1% 암모니아)를 실시하였다. 그러나 이는 단지 혼합 분획을 분리시킬 뿐이었다. 20% 에틸 아세테이트: 80% 헥산을 이용하는 대안 용매계를 채용하였다. 3가지 세트의 분획이 얻어졌다. 각 세트의 분획의 시료를 1H NMR로 분석한 결과, 2 세트의 분획 (A 및 C로 지정됨)은 대부분 소량의 불순물이 존재하는 생성물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 세 번째 세트의 분획 (B로 지정됨)은 상당량의 다른 불순물이 존재하고 단지 소량의 생성물을 함유하는 것으로 확인되었다. 상기 A 및 C 세트의 분획을 모아서 (7.7g), 디에틸 에테르 (8mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 시점에서 상기 혼합물에 1M HCl 에테르 용액 (143mL)을 조심스럽게 가하여 염을 생성시켰다. 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 그 다음, 상기 염을 상온의 오븐 내에서 밤새도록 건조시켰다. 이에 의하여 백색 고체 상태의 생성물을 얻었다 (6.08g, 18.2%). 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 11.28 (1H, brs, NH+), 7.62-7.59 (2H, m, ArH), 7.28-7.25 (1H, m, ArH), 3.97-3.90 (1H, m, NCH 2), 3.63-3.44 (3H, m, NCH 2), 3.09-3.01 (2H, m, NCH 2), 2.21-2.16 (1H, m, CH), 1.88 (1H, t, J = 5.4 Hz, CH 2), 1.77-1.69 (2H, m, CH 2CH3), 1.11 (1H, obs t, J = 7.3 Hz, CH 2), 0.87 (3H, obs t, J = 7.3 Hz, CH 3); 13C NMR (75 MHz, d-CDCl3) δ 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128.9, 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.2, 15.9, 10.8; MS (m/z) 270 (MH+, 100).
실시예 IV
반응식 13을 이용하는( 1R,5S )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-프로필-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00074
무수 DMF (70mL) 중의 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (10g)의 교반 용액에 질소 하에서 DIPEA (8.48mL, 1.3 당량)를 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 프로필 브로마이드 (6.15mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC는 출발 물질과 생성물의 혼합물인 것을 나타내었다. 이에 따라, 반응물에 0.7 당량의 DIPEA를 더 첨가하고, 40℃까지 가열하여 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 실온에서 밤새도록 방치하였다. 반응물의 TLC는 주로 생성물이고, 소량의 출발 물질과 기준선 물질 (baseline material)이 존재하는 것을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 진공 농축하여 DMF를 제거하였다. 이에 의하여 액체를 얻었는데, 이를 방치하여 고체화하였다 (분홍색 고체). 이것을 DCM (150mL)에 용해시키고, 물 (100mL)로 세정하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 다시 한번 분홍색 고체가 얻어졌다. 이 물질을 98% DCM: 2% 메탄올: 0.1% 암모니아로 용리시켜 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 의하여 순수한 화합물을 고체로서 얻었다 (15.3g) (15% DMF 존재). 상기 고체를 에틸 아세테이트 (150mL) 내에서 슬러리화하고, 포화 NaHCO3 수용액 (75mL)과 혼합하였다. 염기 첨가 시에 상기 고체가 용해되었다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 200mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 오일을 얻었다 (8.8g). 오일을 디에틸 에테르 (9mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이 시점에서 상기 혼합물에 1M HCl 에테르 용액 (163mL)을 조심스럽게 가하여 염을 생성시켰다. 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 그 다음, 상기 염을 상온의 오븐 내에서 밤새도록 건조시켰다. 이에 의하여 백색 고체 상태의 생성물을 얻었다 (7.73g, 66.7%). 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 11.19 (1H, brs, NH+), 7.62-7.57 (2H, m, ArH), 7.29-7.25 (1H, m, ArH), 3.95-3.90 (1H, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCH 2), 3.64-3.59 (1H, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCH 2), 3.55-3.41 (2H, m, NCH 2), 3.07-3.04 (2H, m, NCH 2), 2.21-2.16 (1H, m, CH), 1.88 (1H, t, J = 5.4 Hz, CH 2), 1.77-1.69 (2H, m, CH 2CH3), 1.11 (1H, obs t, J = 7.3 Hz, CH 2), 0.87 (3H, obs t, J = 7.3 Hz, CH 3); 13C NMR (75 MHz, d-CDCl3) δ 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128.9, 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.2, 15.9, 10.8; MS (m/z) 270 (MH+, 100).
실시예 V
반응식 13을 이용하는 ( 1S,5R )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-프로필-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00075
무수 DMF (70mL) 중의 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (10g)의 교반 용액에 질소 하에서 DIPEA (8.48mL, 1.3 당량)을 가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 프로필 브로마이드 (6.15mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 TLC는 출발 물질과 생성물의 혼합물인 것을 나타내었다. 이에 따라, 0.7 당량의 DIPEA를 더 첨가하고 반응물을 40℃까지 가열하여 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 실온에서 밤새도록 방치하였다. 반응물의 TLC는 주로 생성물이고, 소량의 출발 물질과 기준선 물질이 존재하는 것을 나타내었다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 진공 농축하여 DMF를 제거하였다. 이에 의하여 액체를 얻었는데, 이를 방치하여 고체화하였다 (분홍색 고체). 이것을 DCM (150mL)에 용해시키고, 물 (100mL)로 세정하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 다시 한번 분홍색 고체가 얻어졌다. 이 물질을 98% DCM: 2% 메탄올: 0.1% 암모니아로 용리시켜 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 의하여 순수한 화합물을 고체로서 얻었다 (15.9g)(15% DMF 존재). 상기 고체를 에틸 아세테이트 (150mL) 내에서 슬러리화하고, 포화 NaHCO3 수용액 (75mL)과 혼합하였다. 염기 첨가 시에 상기 고체가 용해되었다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 200mL)로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 오일을 얻었다 (8.9g). 오일을 디에틸 에테르 (9mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이 시점에서 상기 혼합물에 1M HCl 에테르 용액 (165mL)을 조심스럽게 가여 염을 생성시켰다. 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 그 다음, 상기 염을 상온의 오븐 내에서 밤새도록 건조시켰다. 이에 의하여 백색 고체 상태의 생성물을 얻었다 (8.61g, 75%). 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 11.20 (1H, brs, NH+), 7.62-7.57 (2H, m, ArH), 7.29-7.25 (1H, m, ArH), 3.94-3.90 (1H, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCH 2), 3.64-3.59 (1H, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCH 2), 3.55-3.41 (2H, m, NCH 2), 3.07-3.04 (2H, m, NCH 2), 2.21-2.16 (1H, m, CH), 1.89 (1H, obs t, J = 5.4 Hz, CH 2), 1.80-1.67 (2H, m, CH 2CH3), 1.11 (1H, obs t, J = 7.3 Hz, CH 2), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3); 13C NMR (75 MHz, d-CDCl3) δ 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128.9, 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.3, 15.9, 10.9; MS (m/z) 270 (MH+, 100).
실시예 VI
반응식 19를 이용하는 3-부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00076
DMF (63mL) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (15.8g)의 교반 용액에 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 수소화나트륨 (오일 중 60wt.%; 2.5g)을 가하였다. 이어서 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 1-브로모부탄 (9.9mL)을 가하였다. 그 다음, 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였을 때, TLC (20% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 용액에 물(500mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 에테르 (2 x 250mL)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 250mL) 및 포화 포화 염화나트륨 수용액 (2 x 250mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 15.6g (81%)의 이미드를 얻었다.
상기 이미드 (15.6g)를 THF (310mL)에 용해시키고, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 보란 THF 용액 (1M; 225mL) 을 가하였다. 그 다음, 상기 용액을 4시간 동안 가열 환류시켰을 때 TLC (20% 에틸 아세테이트 헥산 용액)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 묽은 HCL (6M; 200mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 그 다음, 상기 용액을 에테르 (2 x 200mL)로 추출하고, 수층을 수산화나트륨 (5M; 480mL)으로 염기화하고, 에테르 (3 x 150mL)로 추출하고, 추출액을 모아서 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 조질 오일을 3.2g의 수득량으로 얻었다.
상기 오일을 HCl 에테르 용액 (2M; 20mL)에 가하고, -20℃에서 밤새도록 보관하고, 얻어진 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 10mL)로 세정하였다. TLC (20% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 두 가지 성분을 나타내었으므로, 상기 고체를 물 (50mL)에 용해시키고, 고체 K2CO3로 pH 10으로 만들고, 에테르 (3 x 100mL)로 추출하였다. 추출액을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 그 다음, 생성물을 크로마토그래피 [SiO2 (22.7g): (25% EtOAc 헥산 용액)]로 정제하여 필요한 물질 0.7g (5%)을 황색 오일 상태로 얻었다; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.06 (m, 4H, ArH), 3.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NCH 2), 3.78 (s, 3H, NCH 2), 2.34 (s, 3H, ArCH 3), 1.87 (m, 1H, CHCH2), 1.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH 2), 0.87 (m, 1H, CHCH 2); MS (m/z) 188 (MH+, 100).
실시예 VII
*반응식 20을 이용하는 3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온의 합성
Figure pat00077
1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판-1,2-디카르복실산 (28.3g)의 교반 용액을 아세틸 클로라이드 (142mL) 내에서 3시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 냉각시키고, 증발시켰다. 상기 오일을 톨루엔 (100mL)에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 이어서 이 절차를 2회 반복하고, 반고체(semi-solid)를 헥산 (100mL) 내에서 분쇄하였다. 상기 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조 질소 분위기 하에서 끄집어내어 갈색 고체를 얻었다. 수득량 = 26.7g (101%); 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.27-7.24 (m, 1H, ArH), 3.35-3.30 (m, 1H, CH), 2.13-2.10 (m, 1H, CH), 1.97-1.95 (m, 1H, CH).
B. 2-( tert - 부틸카바모일 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )-사이클로프로판-1- 카르복실 산의 합성
Figure pat00078
THF (365mL) 중의 상기 실시예 VII의 섹션 A에 설명된 바와 같이 제조한 무수물 (26.7g)의 교반 용액에 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 tert-부틸아민 (23mL)을 가하였다. 이어서 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였을 때 TLC (50% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 반응이 완결된 것을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 얻어진 끈적한 덩어리를 조질 상태로 다음 반응에 사용하였다.
C. 3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온의 합성
Figure pat00079
아세트산 무수물 (145mL) 중의 상기 실시예 VII, 섹션 B에 설명된 바와 같이 제조한 아미드와 아세트산나트륨 (4.3g)의 교반 현탁액을 4시간 동안 가열 환류하였 때, TLC (50% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 반응이 완결된 것을 나타내었으므로, 용매를 증발시키고, 상기 오일을 실리카 (49.7g) 상에 흡착시켰다. 그 다음, 생성물을 크로마토그래피 [SiO2 (503.7g): (10% EtOAc 헥산 용액)]로 정제하여 필요한 물질을 황색 오일 상태로 23.7g (73%)의 수득량으로 얻었다; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.23-7.20 (m, 1H, ArH), 2.64-2.60 (m, 1H, CH), 1.72-1.66 (m, 2H, CH), 1.52 (s, 9H, But).
D. 3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온 의 합성
Figure pat00080
THF (395mL) 중의 상기 실시예 VII, 섹션 C 에 설명된 바와 같이 제조된 상기 이미드 (23.7g)의 교반 용액에 5℃에서 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 보란 THF 용액 (1M; 304mL)을 가하였다. 그 다음, 상기 용액을 2시간 동안 가열 환류하였을 때 TLC (20% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 묽은 HCL (6M; 400mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. THF를 증발시키고, 백색 고체를 여과하여 진공 상태에서 45℃에서 밤새도록 건조시켜 17.0g (75%)의 목적 생성물을 얻었다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, ArH), 4.86 (br s, 2H, CH 2 ), 3.69-3.63 (m, 1H, CH), 3.46-3.43 (m, 1H, CH), 2.37-2.31 (m, 1H, CH), 1.45-1.42 (m, 1H, CH), 1.32 (s, 9H, But); MS (m/z) 299 (MH+, 100).
*E. 3- tert -부틸-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로 [3.1.0]- 헥산 말 리에이트 염의 합성
Figure pat00081
상기 실시예 VII, 섹션 D에 설명된 바와 같이 제조된 아미드 (15.1g)의 THF (270mL) 교반 용액에 20℃에서 보란 THF 용액 (1M; 203mL)을 가하였다. 이어서, 상기 용액을 16시간 동안 가열 환류하였을 때 TLC (20% 에틸 아세테이트 헥산 용액)가 반응 미완결을 나타내었으므로, 용액을 실온까지 냉각시키고, 20℃에서 추가의 보란 THF 용액 (1M; 130mL)을 가하였다. 그 다음, 상기 용액을 다시 가열 환류하고, 24시간 동안 유지하였다. TLC가 약 50%의 반응 진행을 나타내었으므로, 용액을 0℃까지 냉각시키고, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 묽은 HCL (6M; 400mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. THF를 증발시키고, 백색 고체를 여과하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 250mL)으로 추출하였다. 수층을 NaOH (5M; 500mL)로 염기성으로 만들고, 생성물을 에테르 (3 x 200mL) 쪽으로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜 무색 오일을 5.9g (41%)의 수득량으로 얻었다.
상기 조질 아민을 말레산 (2.3g) 메탄올 (11.5mL) 용액에 가하고, -20℃에서 밤새도록 보관하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (2.5mL)로 세정하고, 45℃에서 진공 상태에서 밤새도록 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다 (1.1g, 5%); 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.19 (m, 2H, ArH), 6.95-6.91 (m, 1H, ArH), 3.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 3.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 2.48-2.40 (m, 4H, CH), 1.68-1.62 (m, 1H, CH), 1.47-1.33 (m, 5H, CH), 0.92-0.87 (m, 3H, CH3), 0.77-0.74 (m, 1H, CH); MS (m/z) 284 (M+, 100).
실시예 VIII
반응식 14를 이용하는 1-아릴-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
A. 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤-2,5-디온의 합성
Figure pat00082
반응식 14의 단계 a 및 b에 따라 브로모말레산 무수물 (52.8g, 0.298mol)의 디에틸 에테르 (250mL) 용액을 5℃까지 냉각시켰다. 2M 메틸아민 THF 용액 (298mL, 0.596mol, 2 당량)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 반응물을 30분 더 교반하였다. 얻어지는 침전을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 100mL)로 세정하고, 30분 동안 공기 건조한 다음, 아세트산 무수물 (368mL)에 현탁시키고, 아세트산나트륨 (12.2g, 0.149mol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃까지 가열한 다음, 용매를 진공 건조하였다. 잔사를 DCM (500mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 x 500mL) 및 물 (2 x 300mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 (89g)로 건조, 여과하고, 진공 상태로 감압하였다. 얻어지는 오일을 톨루엔 (4 x 100mL)으로 공비시켜 N-메틸 브로모말레이미드를 베이지색 고체로서 얻었다. 수득량 = 41.4g (73%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (1H, s, CH), 3.07 (3H, s, NCH 3).
B. 3-아릴-1-메틸-피롤-2,5-디온을 제조하기 위한 일반적인 합성 절차
반응식 14의 단계 c에 따라, 이하에서는 3-아릴-1-메틸-피롤-2,5-디온의 합성을 위한 일반적인 절차를 제공한다. N-메틸 브로모말레이미드 (1,4-디옥산 중의 0.5M 용액 20mL, 순수한 양 1.96g, 10mmol), 아릴 보론산 (11mmol, 1.1 당량), 불화세슘 (3.4g, 22mmol, 2.2 당량) 및 [1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드 (0.4g, 0.5mmol, 5mol%)을 40℃에서 1 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 1,4-디옥산 (5mL)으로 세정하고, 용매를 진공 제거하였다 (2종의 고체는 이 단계에서 디클로로메탄으로의 추가 세정을 필요로 하였다). 잔사를 DCM (5mL)에 용해시킨 다음, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 카트리지 (20g 실리카)를 통과시키는 것에 의하여 또는 칼럼 크로마토그래피 (30g 실리카, 4:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의하여 정제하였다. 용매를 진공 제거하여, 필요한 조질 생성물을 고체로서 얻었다. 아래에 제시된 화합물 (NMR 데이터 역시 이하에 제시됨)을 전술한 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다.
(1) 3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00083
수득량 = 1.4g (61%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.81 (1H, m, ArH), 7.72-7.68 (1H, m, ArH), 7.29-7.20 (1H, m, ArH), 6.71 (1H, s, CH), 3.07, (3H, s, NCH 3); MS (m/z) 224 [MH+].
(2) 3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00084
수득량 = 1.2g (53%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.59 (2H, m, ArH), 7.28-7.21 (1H, obs t, J = 8.1 Hz, ArH), 6.69 (1H, s, CH), 3.06 (3H, s, NCH 3), 2.32-2.31 (3H, d, J = 2.3 Hz, ArCH 3); MS (m/z) 220 [MH+].
(3) 3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00085
수득량 = 1.4g (62%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.76 (2H, m, ArH), 7.12-7.06 (1H, obs t, J = 8.9 Hz, ArH), 6.67 (1H, s, CH), 3.08 (3H, s, NCH 3), 2.33 (3H, d, J = 1.8 Hz, ArCH 3); MS (m/z) 220 [MH+].
(4) 3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00086
수득량 = 1.8g (78%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.31 (1H, m, ArH), 7.02-6.89 (3H, m, 2xArH, CH), 3.08 (3H, s, NCH 3); MS (m/z) 236 [MH+].
(5) 3-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00087
수득량 = 2.0g (76%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz, ArH), 7.37-7.33 (1H, m, ArH), 7.02 (1H, s, CH), 3.09 (3H, s, NCH 3); MS (m/z) 256 [MH+].
(6) 3-(2-메톡시나프탈렌-6-일)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00088
수득량 = 1.30g, (65%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
(7) 3-(2-에톡시나프탈렌-6-일)-1-메틸-피롤-2,5-디온
Figure pat00089
수득량 = 1.02g, (48%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J=7Hz), 3.10 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J=7Hz); MS (M+1) 282.1.
C. 1-아릴-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온을 제조하기 위 한 일반적인 합성 절차
반응식 14의 단계 d에 따라, 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (1.2 당량) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 내의 60% 분산, 1.2 당량)을 THF (50 부피)에 현탁시키고, 2시간 동안 가열 환류하였다 (66℃). 반응물을 50℃까지 냉각시키고, 1-메틸-3-(아릴)피롤-2,5-디온 (1 당량)의 THF (10mL) 용액을 한번에 가하였다. 반응물을 50℃에서 2 내지 4시간 동안 가열하고, 필요한 경우 (TLC에 의하여 출발 물질이 사라지는 것으로 판단함) 65℃에서 추가로 2시간 더 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. IMS (5mL)를 첨가하여 반응을 중단시키고, 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 DCM (35mL)에 용해시키고, 물 (3 x 35mL)로 세정하였다. 물 세정액을 모아서 DCM (15mL)으로 역추출하고, 유기층을 모은 다음, 용매를 진공 제거하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (30g 실리카, 에틸 아세테이트 헥산 용액의 극성 분획을 증가시키면서 용리시킴)로 정제하고, 용매를 진공 제거하여, 3-메틸-1-(아릴)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온을 조질 고체로서 얻었다. 아래에 제시된 화합물 (NMR 데이터 역시 아래에 제시됨)을 전술한 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다.
(1) 1-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디 온
Figure pat00090
수득량 = 0.6g (40%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (1H, m, ArH), 7.20-7.07 (2H, m, ArH), 2.92 (3H, s, NCH 3), 2.75-2.71 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 3.7 Hz, CH), 1.87-1.85 (1H, obs t, J = 4.2 Hz, CH 2 ), 1.81-1.77 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, CH 2 ); MS (m/z) 238 [MH+].
(2) 1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 - 2,4-디온
Figure pat00091
수득량 = 0.2g (16%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz, ArH), 7.10-7.02 (2H, m, ArH), 2.91 (3H, s, NCH 3), 2.71-2.67 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.0 Hz, CH), 2.25 (3H, d, J = 1.9 Hz, ArCH 3), 1.87-1.78 (2H, m, CH 2); MS (m/z) 234 [MH+].
(3) 1-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 - 2,4-디온
Figure pat00092
수득량 = 0.5g (33%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (1H, m, ArH), 7.19-7.14 (1H, m, ArH), 7.02-6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz), 2.92 (3H, s, NCH 3), 2.69-2.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 4.1 Hz, CH), 2.27-2.26 (3H, d, J = 2.2 Hz, ArCH 3), 1.84-1.77 (2H, m, CH 2); MS (m/z) 234 [MH+].
(4) 1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디 온
Figure pat00093
수득량 = 0.7g (36%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (1H, m, ArH), 6.94-6.79 (2H, m, ArH), 2.92 (3H, s, NCH 3), 2.65-2.61 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 4.1 Hz, CH), 1.89-1.83 (2H, m, CH 2); MS (m/z) 238 [MH+].
(5) (2,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
Figure pat00094
수득량 = 1.0g (47%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.44 (1H, s, ArH), 7.29-7.28 (2H, m, ArH), 2.94 (3H, s, NCH 3), 2.62-2.58 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, CH), 1.95-1.91 (2H, m, CH 2); MS (m/z) 270 [MH+].
(6) 1-(2- 메톡시나프탈렌 -6-일)-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 - 2,4-디온
Figure pat00095
수득량 = 580mg, (41%); MS (M+1) 282.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H).
(7) 1-(2- 에톡시나프탈렌 -6-일)-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 - 2,4-디온
Figure pat00096
수득량 = 360mg, (39%); 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.15 (q, 2H, J=7Hz), 2.95 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.91 (m, 2H); MS (M+1) 296.1.
D. 1-아릴-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드를 제 조하기 위한 일반적인 합성 절차
반응식 14의 단계 e 및 f에 따라, 보란 (THF 내의 1M 복합체, 5 당량)을 < 0℃로 냉각시키고, 온도를 < 0℃로 유지하면서 3-메틸-1-(아릴)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (1 당량)의 THF (10 부피) 용액을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 실온까지 데워지게 한 다음, 2시간 동안 가열 환류하였다 (67℃). 반응물을 < 0℃로 냉각시키고, 6 M HCl (5 부피, 온도를 < 0℃로 유지)을 적가하여 반응을 중단시켰다. 용매를 진공 제거하고, 얻어지는 백색 잔사를 5M NaOH (25mL)를 첨가하여 염기성으로 만들고, DCM (2 x 20mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (3 x 30mL)로 세정하고, 약 1mL 부피까지 진공 농축하였다. 얻어지는 오일을 칼럼 크로마토그래피 (15g 실리카, DCM으로, 이어서 5% MeOH DCM 용액으로 용리)로 정제하여, 조질 유리 염기를 얻었다.
시료를 디에틸 에테르 (1mL)에 용해시키고, 1M HCl 에테르 용액 (10mL)을 가하였다. 얻어지는 백색 침전을 -20℃에서 16시간 동안 보관한 후에, 원심 분리하였다. 에테르를 따라 내고, 상기 고체를 추가로 세 부분의 에테르로 세정하였다 (원심 분리로 분리한 물질 및 각 세정 후에 따라낸 에테르). 물질을 30℃에서 진공 건조하여 필요한 생성물을 백색 고체로 얻었다. 아래에 제시된 화합물 (NMR 데이터 역시 아래에 제시됨)을 전술한 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다.
(1) 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00097
유리 염기: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07-6.95 (1H, m, ArH), 6.92-6.79 (2H, m, ArH), 3.23-3.20 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 3.04-3.01 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 2.48-2.42 (2H, m, CH 2 ), 2.32 (3H, s, NCH 3), 1.62-1.58 (1H, m, CH), 1.39-1.38 (1H, m, CH 2 ) 0.74-0.70 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH 2 ).
염산염: 수득량 = 175 mg (28%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.16 (1H, br-s, N+H), 7.26-6.95 (3H, m, ArH), 3.95 (1H, br-s, CH 2), 3.80 (1H, br-s, CH 2), 3.53 (1H, br-s, CH 2), 3.42 (1H, br-s, CH 2), 2.92 (3H, s, NCH 3 ), 2.10 (1H, br-s, CH 2 ), 1.95 (1H, br-s, CH), 113 (1H, br-s, CH 2 ); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 151.67, 151.03, 148.51, 147.90, 134.70, 123.77, 123.64, 117.64, 117.42, 116.88, 116.65, 60.10, 56.96, 41.12, 30.63, 23.26, 15.29; MS (m/z) 210 [MH+]; LC 순도 96.3%.
(2) 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00098
유리 염기: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.03 (2H, m, ArH), 6.80-6.75 (1H, m, ArH), 3.28-3.25 (1H, d, J = 8.9 Hz, CH 2 ), 3.08-3.05 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 2.55-2.52 (1H, d, J = 8.5 Hz, CH 2 ), 2.47-2.43 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.3 Hz, CH 2 ) 2.36 (3H, s, NCH 3), 2.22 (3H, s, ArCH 3 ), 1.67-1.62 (1H, m, CH), 1.43-1.39 (1H, m, CH 2 ) 0.79-0.75 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH 2 ).
염산염: 수득량 = 66 mg (30%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.12 (1H, br-s, N+H), 7.07-7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz, ArH), 6.87-6.80 (2H, m, ArH), 3.94-3.91 (1H, d, J = 9.2 Hz, CH 2), 3.78-3.75 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2), 3.44-3.39 (1H, m, CH 2), 3.36-3.34 (1H, m, CH 2), 2.88 (3H, s, NCH 3 ), 2.14 (3H, s, ArCH 3 ), 2.07-2.04 (1H, m, CH 2 ), 1.91-1.88 (1H, m, CH), 1.10-1.05 (1H, obs t, J = 7.6 Hz, CH 2 ); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 162.68, 159.43, 137.39, 137.29, 131.69, 131.61, 124.01, 123.79, 122.44, 122.40, 113.92, 113.63, 59.88, 56.85, 40.75, 30.71, 23.17, 15.48, 13.91; MS (m/z) 206 [MH+]; LC 순도 93.1%.
(3) 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00099
유리 염기: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.94 (1H, m, ArH), 6.93-6.88 (2H, m, ArH), 3.28-3.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, CH 2 ), 3.08-3.05 (1H, d, J = 8.5 Hz, CH 2 ), 2.52-2.45 (2H, m, CH 2 ), 2.35 (3H, s, NCH 3), 2.24 (3H, s, ArCH 3 ), 1.64-1.59 (1H, m, CH), 1.38-1.35 (1H, obs t, J = 4.3 Hz, CH 2 ) 0.76-0.72 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH 2 ).
염산염:수득량 = 134 mg (26%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.21 (1H, br-s, N+H), 6.99-6.93 (2H, m, ArH), 6.90-6.84 (1H, t, J = 8.8 Hz, ArH), 3.98-3.93 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz, CH 2), 3.83-3.78 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 4.9 Hz, CH 2), 3.41-3.34 (1H, m, CH 2), 3.27-3.21 (1H, obs t, J = 9.4 Hz CH 2), 2.87-2.85 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH 3 ), 2.18 (3H, s, ArCH 3 ) 2.07-2.03 (1H, m, CH 2 ), 1.92-1.87 (1H, m, CH), 1.09-1.04 (1H, obs t, J = 7.5 Hz, CH 2 ); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 162.00, 158.75, 133.04, 132.99, 130.45, 130.37, 126.18, 126.08, 125.33, 125.09, 115.32, 115.02, 60.37, 56.99, 40.85, 30.71, 22.73, 15.25, 14.28; MS (m/z) 206 [MH+]; LC 순도 98.6%.
(4) 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00100
유리 염기: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.13 (1H, m, ArH), 6.78-6.68 (2H, m, ArH), 3.20-3.16 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, CH 2 ), 3.08-3.05 (1H, d, J = 8.5 Hz, CH 2 ), 2.55-2.51 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.3 Hz, CH 2 ), 2.40-2.37 (1H, d, J = 8.4 Hz, CH 2 ), 2.32 (3H, s, NCH 3), 1.65-1.60 (1H, m, CH), 1.35-1.32 (1H, obs t, J = 4.3 Hz, CH 2 ) 0.72-0.68 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH 2 ).
염산염: 수득량 = 136 mg (19%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.20 (1H, br-s, N+H), 7.22-7.17 (1H, m, ArH), 6.89-6.75 (2H, m, ArH), 3.94-3.85 (2H, m, CH 2), 3.37-3.35 (1H, d, J = 8.1 Hz, CH 2), 3.17-3.14 (1H, d, J = 10.6 Hz, CH 2), 2.85 (3H, s, NCH 3 ), 2.13 (1H, br-s, CH 2 ), 1.92-1.87 (1H, m, CH), 1.18-1.13 (1H, obs t, J = 7.9 Hz, CH 2 ); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 164.29, 164.13, 163.75, 163.59, 160.97, 160.81, 160.45, 160.29, 131.91, 131.85, 120.51, 120.27, 111.84, 111.50, 104.47, 104.13, 103.79, 59.76, 56.90, 41.03, 26.69, 22.42, 13.37; MS (m/z) 210 [MH+]; LC 순도 95.1%.
(5) 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00101
유리 염기: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.16 (3H, m, ArH), 3.16-3.13 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 3.11-3.08 (1H, d, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 2.70-2.66 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz, CH 2 ), 2.45-2.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, CH 2 ), 2.35 (3H, s, NCH 3), 1.66-1.61 (1H, m, CH), 1.41-1.38 (1H, obs t, J = 4.4 Hz, CH 2 ) 0.74-0.70 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH 2 ).
(6) 1-(2-메톡시나프탈렌-6-일)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00102
유리 염기: 수득량 = 276mg, (61%)을 백색 고체 상태. MS(M+1) 254.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.62-7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 0.91 (m, 1H).
염산염: 수득량 = 155mg, (77%) 백색 고체 상태. MS (M+1) 254.2. 1H NMR (CDCl3) δ 12.56 (br s, 1H),? 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.90 (d, 2H, J=5Hz), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.26 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 158.18, 133.92, 132.89, 129.22, 128.87, 127.83, 126.15, 125.43, 119.81, 105.85, 60.76, 57.52, 55.55, 41.45, 31.77, 23.23, 16.11.
(7) 1-(2-에톡시나프탈렌-6-일)-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pat00103
유리 염기: 수득량 = 192mg, (65%) 백색 고체 상태. 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J=7Hz), 3.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.47 (t, 3H, J=7Hz), 0.91 (m, 1H); MS (M+1) 268.2.
염산염: 수득량 = 172mg, (81%) 백색 고체 상태. 1H NMR (CDCl3) δ 12.50 (br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J=7Hz), 3.93 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.90 (d, 3H, J=5Hz), 2.22 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.45 (t, 3H, J=7Hz), 1.26 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 157.50, 133.96, 132.76, 129.17, 128.81, 127.79, 126.14, 125.37, 120.09, 106.61, 63.75, 60.77, 57.54, 41.46, 31.77, 23.21, 16.09, 14.98; MS (M+1) 268.2.
실시예 IX
반응식 15를 이용하는 1-아릴-3-에틸-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
A. 3-브로모-1-에틸말레이미드의 합성
Figure pat00104
냉각(5℃)시킨 N-에틸말레이미드 (20g, 0.16 몰)의 사염화탄소 (20mL) 용액을 질소 하에서 포트 온도가 <10℃로 유지되는 속도로 45분에 걸쳐 브롬 (23g, 0.14 몰)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20mL)을 반응물에 가하고, 15분 동안 N2를 반응물에 버블링하여 과량의 브롬을 제거하였다. 반응물을 일정한 흐름의 N2를 흘러주어 건조한 다음, 에탄올에 용해시켰다. 무수 아세트산나트륨 (12.3g, 0.15 몰)을 가하고, 반응물을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 (300mL)에 용해시키고, 여과 및 진공 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 클로로포름 내에서 재결정하여 순수한 3-브로모-1-에틸말레이미드를 노란빛을 띤 고체로서 얻었다 (26g, 82%). MS (M+1) 피크는 관찰되지 않았다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 3.62 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H).
B. 1-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로 클로라이드의 합성
Figure pat00105
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (1.0g, 5mmol)와 3,4-디플루오로페닐보론산 (850mg, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (973 mg, 84%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 160mg, 4.0mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.58g, 4.5mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (937mg, 4.0mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (429mg, 42%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.72 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (16mL, 16mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (429mg, 1.7mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (105mg, 21%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 224. 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 - 1.19 (m, J=6.64, 6.64 Hz, 1 H) 1.49 (t, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 2.30 (dd, 1 H) 3.00 - 3.42 (m, 4 H) 3.89 (dd, 1 H) 4.06 (dd, 1 H) 6.69 - 7.20 (m, 3 H). 13C NMR (CDCl3) δ 10.99, 16.31, 22.96, 30.42, 51.17, 55.07, 58.31, 116.85, 117.75, 123.82, 135.79, 148.65, 149.29, 150.63,151.28.
C. 1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하 이드로클로라이드의 합성
Figure pat00106
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (945mg, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안, 그리고 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.0g, 83%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 160mg, 3.95mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.56g, 4.3mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (1.0g, 3.95mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (567mg, 54%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.72 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (10.5mL, 10.5mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (560mg, 2.1mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (100mg, 20%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 240.1. 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 - 1.20 (m, 1 H) 1.51 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.36 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) 2.95 - 3.30 (m, 4 H) 3.92 (dd, J=10.84, 5.17 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=10.93, 5.27 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=6.74, 2.25 Hz, 1 H). 13C NMR (CDCl3) δ 11.22, 16.63, 22.99, 31.42, 55.52, 58.68, 124.82, 126.25, 126.49, 126.96, 127.82, 129.06, 132.68, 133.44, 135.59.
D. 1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이 드로클로라이드의 합성
Figure pat00107
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (1.0g, 5mmol)과 3-플루오로-4-메틸페닐 보론산 (830 mg, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안, 그리고 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (888 mg, 80%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 교반 현탁액 (60%, 152mg, 3.8mmol)을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.59g, 4.2mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (888mg, 3.81mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (297mg, 31%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.24 - 2.29 (m, J=1.95 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.91 Hz, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (9.6mL, 9.6mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (297mg, 1.2mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (165mg, 63%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 220. 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 1.48 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.20 - 2.23 (m, J=1.76 Hz, 3 H) 2.25 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 3 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=10.93, 5.27 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=10.84, 5.37 Hz, 1 H) 6.76 - 6.88 (m, 2 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H). 13C NMR (CDCl3) δ 11.13, 14.40, 16.54, 23.05, 30.69, 51.49, 55.26, 58.39, 113.92, 122.62, 124.36, 132.11, 137.89, 160.27, 162.72.
E. 1-(3- 메틸 -4- 플루오로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이 드로클로라이드의 합성
Figure pat00108
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (1.0g, 5mmol)와 3-메틸-4-플루오로페닐 보론산 (830 mg, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안, 그리고 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (982mg, 88%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 170mg, 4.2mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.60g, 4.6mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (982mg, 4.2mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (460mg, 50%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.24 - 2.29 (m, J=1.95 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.91 Hz, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (15mL, 15mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (470mg, 1.9mmol)의 무수 THF (10mL)의 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3-메틸-4-플루오로페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (400mg, 89%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 220. 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 1.47 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.88 - 1.97 (m, 1 H) 2.18 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 - 2.23 (m, J=2.54, 2.54 Hz, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 3 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=11.03, 5.37 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.93, 5.47 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H). 13C NMR (CDCl3) δ 11.13, 14.76, 16.05, 22.60, 30.71, 51.47, 55.39, 58.87, 115.61, 125.67, 126.44, 130.74, 133.59, 159.54, 161.98.
F. 1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로 클로라이드의 합성
Figure pat00109
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (0.7g, 3.43mmol)과 2,4-디플루오로페닐 보론산 (0.85g, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 0.5시간 동안, 45℃에서 30분 동안, 그 다음 65℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통과시켜 여과 (메틸렌 클로라이드 60%와 에틸 아세테이트 40%로 용리)하여, 노란빛을 띤 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (922 mg, 80%)를 노란빛을 띤 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 155mg, 3.89mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (922mg, 3.89mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (460mg, 59%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=8.40, 3.71 Hz, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 2 H) 6.77 - 6.95 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (16mL, 16mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (460mg, 2.2mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (250mg, 62%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 224. 1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 1.46 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 6.68 - 6.88 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H). 13C NMR (CDCl3) δ 11.04, 13.78, 22.38, 26.60, 51.46, 55.16, 58.09, 104.50, 112.05, 132.29.
G. 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클 로라이드의 합성
Figure pat00110
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (0.7g, 3.43mmol)과 2,4-디클로로페닐보론산 (1.03g, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 0.5시간 동안, 45℃에서 30분 동안, 그 다음 65℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통과시켜 여과 (메틸렌 클로라이드 60%와 에틸 아세테이트 40%로 용리)하여, 노란빛을 띤 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.32g, 87%)를 노란빛을 띤 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 165mg, 4.1mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.58g, 4.5mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (1.1g, 4.1mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (603mg, 52%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (t, 3 H) 1.86 (dd, J=4.88, 3.71 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J=8.20, 4.88 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=8.30, 3.81 Hz, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 7.29 (d, J=1.17 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=1.17 Hz, 1 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (5mL, 5mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (200mg, 0.7mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(2,4-디클로로페닐)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (115mg, 47%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 256.1. 1H NMR (CDCl3) δ 1.16 - 1.23 (m, 1 H) 1.47 (t, J=6.44 Hz, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.81 - 3.98 (m, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H). 13C NMR (CDCl3) δ 11.13, 14.34, 23.43, 30.37, 51.57, 55.36, 57.48, 128.15, 129.96, 133.00, 133.69, 135.27, 136.11.
H. 1-(나프탈렌-2-일)-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00111
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-에틸말레이미드 (1.0g, 5mmol)과 나프탈렌-2-보론산 (930 mg, 5.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.6g, 10.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안, 그리고 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (925 mg, 75%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 145mg, 3.68mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.52g, 4.05mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (925mg, 3.68mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (466mg, 48%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.95 (dd, J=8.20, 4.69 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=8.20, 3.71 Hz, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 7.73 - 7.92 (m, 4 H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (16mL, 16mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (466mg, 1.76mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(나프탈렌-2-일)-3-에틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (110mg, 20%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 238. 1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 1.53 (t, J=6.44 Hz, 3 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.33 - 2.41 (m, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 3.26 - 3.38 (m, 2 H) 3.95 (d, 1 H) 4.20 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 3 H). 13C NMR (CDCl3) δ 158.83, 156.34, 135.62, 129.93, 127.57, 121.54, 117.17, 59.78, 57.35, 53.99, 30.68, 23.06, 19.05, 16.29.
* 실시예 X
반응식 16을 이용하는 1-아릴-3-이소프로필-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
A. 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드의 합성
Figure pat00112
질소 하에서 무수 에테르 (150mL) 중의 말레산 무수물 (29.4g, 0.30 몰)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 포트 온도가 <20℃로 유지되는 속도로 45분에 걸쳐 이소프로필아민 (35.5g, 0.60 몰)의 무수 에테르 (100mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 무수 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 백색 고체를 얻었다. 이것을 아세트산 무수물 (250mL)에 용해시키고, 무수 아세트산나트륨 (12.3g, 0.15 몰)으로 처리하고, 교반하면서 4.5시간 동안 75℃까지, 가열한 다음, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(300mL)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200mL) 및 물 (200mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 증류 (약 5 mm 압력)하여 2종의 생성물을 얻었는데, 그 중 한 가지는 82℃에서 증류되는 N-이소프로필말레이미드 (13.0g)이었고, 다른 한 가지는 154℃에서 증류되는, N-이소프로필말레이미드의 아세테이트 부가물 (adduct) (12.9g)이었다. 아세테이트 부가물을 4:1 아세토니트릴/트리에틸아민 (100mL)에 용해시키고, 65℃까지 4시간 동안 가열한 다음, 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통과시켜 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 3.5g의 N-이소프로필말레이미드를 추가로 얻었다. N-이소프로필말레이미드의 총 수득량은 16.5g (40%)이었다.
질소 하에서 사염화탄소 (12mL) 중의 N-이소프로필말레이미드 (16.4g, 0.118 몰)의 교반 얼음 냉각 용액을 포트 온도가 <9℃로 유지되는 속도로 브롬 (6.41mL, 0.25 몰)을 적가하여 처리한 다음, 3℃에서 2시간 동안 교반하였는데, 이 시간 동안에 혼합물은 고체 케이크를 형성하였다. 케이크를 질소 기류 하에서 유지하여 과량의 브롬과 CCl4가 증발되도록 하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 상태에 두어 잔류 용매를 제거하였다. 플라스크에 에탄올 (100mL), 이어서 아세트산나트륨 (11g, 0.134 몰)을 가하고, 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 용액을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 알루미나 패드를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 용리), 다시 진공 농축하였다. 잔사를 2:1 석유 에테르/메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 2:1 석유 에테르/CH2Cl2, 1:1 석유 에테르/CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2 단독으로 연속적으로 용리시켜, 표제 화합물 (16.45g, 64% 수율)을 연한 황색의 녹는점에 낮은 (low melting) 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크는 관찰되지 않았다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.78 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 1.37 (d, 6H, J=8Hz)
B. 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3-에틸-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클 로라이드의 합성
Figure pat00113
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)와 3,4-디플루오로페닐보론산 (987mg, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안, 그리고 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.024g, 82%)를 매우 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol)의 교반 현탁액을트리메틸설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (879mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (793mg, 85%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.34 (m, 6H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (21mL, 21mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (780mg, 2.94mmol)의 무수 THF (14mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (12mL)을 적가하여 조심스럽게 처리하였다(격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 이것을 5N 수산화나트륨 (30mL)과 에테르 (60mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (60mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (2X35mL), 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (30mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (10mL)으로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 (16시간만 필요), 그리고 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 약간의 아세토니트릴을 함유하는 에테르에서 분말화하여, 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2-프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (585mg, 73%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 238.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.08 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, 6H, J=6Hz), 1.10 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 151.82, 149.34, 135.59, 123.85, 118.08, 116.89, 59.75, 57.30, 53.97, 30.80, 23.19, 19.04, 16.34.
C. 1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로 [3.1. 0] 헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00114
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (1.09g, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.10g, 82%)를 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol) 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (937mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 고체를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (628mg, 64%)를 매우 연한 황색 오일로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.34 (m, 6H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (16mL, 16mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (620mg, 2.2mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 16시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(2-프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (520mg, 81%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 254.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.50 (d, 6H, J=7Hz), 1.10 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 158.83, 156.34, 135.62, 129.93, 127.57, 121.54, 117.17, 59.78, 57.35, 53.99, 30.68, 23.06, 19.05, 16.29.
D. 1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00115
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 3-플루오로-4-메틸페닐보론산 (962mg, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.11g, 90%)를 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.32 (br s, 3H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (866mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 오일을 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 2:1, 이어서 3:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (633mg, 69%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 262.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.26 (br s, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.34 (m, 6H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (17mL, 17mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (619mg, 2.37mmol)의 무수 THF (11mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (10mL)을 조심스럽게 적가하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (2X30mL), 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (23mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)으로 처리한 다음, 실온에서 60시간 동안 (14시간만 필요) 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-(2-프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (538mg, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 234.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.11 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.51 (d, 6H, J=7Hz), 1.10 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 132.13, 124.39, 124.22, 122.68, 114.06, 113.84, 59.68, 57.22, 53.98, 30.88, 23.16, 19.02, 16.58, 14.41.
E. 1-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로 [3.1. 0]헥 산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00116
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 (962mg, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 1시간 동안교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.14g, 92%)를 매우 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.32 (br s, 3H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (866mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 오일을 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 이어서 2:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (510mg, 56%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.27 (br s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.34 (m, 6H).
N2 하에서 1.0N 보란/THF (7.5mL, 7.5mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (268mg, 1.026mmol)의 무수 THF (5mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (5mL)을 적가하여 조심스럽게 처리하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 이것을 5N 수산화나트륨 (15mL)과 에테르 (30mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (2X15mL), 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (12mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (4mL)으로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (230mg, 83%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 234.2. 1H NMR (CDCl3) δ 6.96 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.52 (d, 6H, J=7Hz), 1.09 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 161.52, 159.56, 133.69, 130.66, 126.39, 125.50, 115.48, 59.48, 57.57, 53.98, 30.70, 22.57, 18.87, 15.83, 14.58.
F. 1-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하 이드로클로라이드의 합성
Figure pat00117
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 2,4-디플루오로페닐보론산 (987mg, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 고체를 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (941, 75%)를 매우 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (m, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (879mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 3:2, 이어서 2:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (292mg, 32%)를 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 266.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.35 (m, 6H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (8mL, 8mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (290mg, 1.093mmol)의 무수 THF (5mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (5mL)을 적가하여 조심스럽게 처리하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 이것을 5N 수산화나트륨 (15mL)과 에테르 (30mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물 (20mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (5mL)로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 (14시간만 필요) 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (280mg, 94%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 238.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.49 (m, 6H), 1.14 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 164.19, 161.70, 132.36, 121.03, 112.13, 104.48, 59.33, 56.71, 53.61, 26.77, 22.61, 18.82, 13.69
G. 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하 이드로클로라이드의 합성
Figure pat00118
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)와 2,4-디클로로페닐보론산 (1.19g, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여, 연한 황색 오일을 얻고, 이를 차가운 석유 에테르에서 분말화하여, 아릴말레이미드 중간체 (1.038g, 73%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL) 중의 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 140mg, 3.5mmol)의 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.55g, 4.25mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (995mg, 3.5mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X50mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔류 오일을 1:1 메틸렌 클로라이드/헵탄에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 1:1, 이어서 2:1 메틸렌 클로라이드/헵탄으로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (523mg, 50%)를 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.35 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (12mL, 12mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (498mg, 1.67mmol)의 무수 THF (8mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 4시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (7mL)을 적가하여 조심스럽게 처리하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 이것을 5N 수산화나트륨 (20mL)과 에테르 (40mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (40mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (2X25mL), 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (5mL)으로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 (14시간만 필요) 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (347mg, 68%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 270.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (d, 1H, J=2Hz), 7.29 (d, 1H, J=8Hz), 7.23 (dd, 1H, J=8Hz,2Hz), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.50 (m, 6H), 1.16 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 136.06, 135.20, 133.78, 133.76, 129.92, 128.12, 59.36, 56.03, 53.73, 30.46, 23.51, 18.94, 14.25.
H. 1-(2- 나프틸 )-3-(2-프로필)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00119
질소 하에서 디옥산 (15mL) 중의 3-브로모-1-(1-메틸에틸)말레이미드 (1.09g, 5mmol)과 나프탈렌-2-보론산 (1.08g, 6.25mmol)의 교반 용액/현탁액을 10분 동안 질소 기류로 탈기하고, 불화세슘 (1.8g, 11.8mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (0.25g, 0.3mmol)로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 및 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하였다. 혼합물을 Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세정), 갈색 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼을 통하여 여과 (메틸렌 클로라이드로 용리)하여 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 아릴말레이미드 중간체 (1.045g, 79%)를 밝은 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 7.75-7.95 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.47 (d, 6H, J=7Hz).
질소 하에서 수소화나트륨 오일 분산 (60%, 120mg, 3.0mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (25mL) 교반 현탁액을 트리메틸-설폭소늄 클로라이드 (0.52g, 4.0mmol)로 처리하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (50℃). 상기 아릴말레이미드 (796mg, 3.0mmol)를 한번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (10mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에테르 (2X40mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 물 (30mL)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 약간의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 석유 에테르에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜, 두 고리형 디이미드 중간체 (577mg, 69%)를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 280.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80-7.90 (m, 4H), 7.50 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.38 (m, 6H).
질소 하에서 1.0N 보란/THF (16mL, 16mmol)의 교반 얼음 냉각 용액을 상기 두 고리형 디이미드 중간체 (560mg, 2.0mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 8시간 동안 환류하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 6N HCl (7mL)을 적가하여 조심스럽게 처리하였다 (격렬한 기체 방출). 상기 용액을 백색 고체로 농축시키고, 5N 수산화나트륨 (25mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (2 x 25mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 (25mL)로 세정하고, 건조 (Mg2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (20mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (7mL)로 처리하고, 실온에서 14시간 동안 및 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 에테르에서 분말화하여, 1-(2-나프틸)-3-(2-프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (337mg, 67%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 252.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.57 (d, 6H, J=6Hz), 1.27 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 135.66, 133.21, 132.41, 128.77, 127.65, 127.54, 126.67, 126.20, 126.07, 124.75, 59.49, 57.23, 54.01, 31.29, 22.93, 18.90, 16.31.
실시예 XI
반응식 17을 이용하는 1-아릴-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
A. 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드의 합성
Figure pat00120
질소 하에서 브로모말레산 무수물 (Aldrich, 20.0g, 0.113 몰)의 무수 테트라하이드로퓨란 (100mL) 용액을 3,4-디메톡시벤질아민 (20.0g, 0.1196 몰)의 무수 THF (40mL) 용액을 30분에 걸쳐 적가하여 처리한 다음, 교반 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 실온에서 20시간 동안 유지하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 아세트산 무수물 (135mL)에 현탁시키고, 무수 아세트산나트륨 (6.15g, 75mmol)으로 처리하고, 교반하면서 질소 하에서 4시간 동안 50℃까지 가열하였다(수분 후에 고체가 용해되었다). 혼합물을 진공 농축하고, 메틸렌 클로라이드 (300mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150mL)으로, 이어서 물 (150mL)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 갈색 잔류물이 될 때까지 진공 농축하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 (~400mL 부피)을 통과시키고, 메틸렌 클로라이드로 용리하여 황갈색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정[2회(crops)]하여, 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (24.75g, 67%)를 연한 황갈색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 6.89-6.94 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8Hz), 4.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
B. 1-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라 이드의 합성
Figure pat00121
질소 하에서 무수 디옥산 (10mL) 중의 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.14g, 3.5mmol)와 3,4-디플루오로페닐보론산 (0.71g, 4.5mmol)의 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.3g, 8.5mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.17g, 0.21mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고(메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여, 중간체 아릴말레이미드 (954mg, 76%)를 매우 연한 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (10mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (431mg, 3.35mmol) 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.4N, 1.2mL, 2.85mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 중간체 아릴말레이미드 (900mg, 2.5mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열한 다음, 상기 가열된 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (2mL)을 가하여 반응을 중단시키고 (quenched), 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 1%, 2%, 이어서 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (602mg, 65%)를 연한 황색 고무 상태로 얻었다. MS (M+1) 374.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.72 (m, 2H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (10.6mL, 10.6mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (597mg, 1.6mmol)의 무수 THF (7mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.4mL), 15% 수산화나트륨 (0.4mL) 및 물 (1.2mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®을 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (345mg, 63%)을 무색 점성 오일 상태로 얻었다. MS (M+1) 346.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.03 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.75 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (8mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (345mg, 1.00mmol)과 무수 탄산칼륨 (311mg, 2.25mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (322mg, 2.25mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (3.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, Celite®을 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.75mL, 1.5mmol)로 처리하였다. 현탁액을 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (118mg, 51%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 196.0. 1H NMR (CDCl3) δ 10.31 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 151.83, 149.30, 135.20, 123.66, 118.07, 116.84, 50.91, 47.73, 31.02, 23.61, 15.74.
C. 1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00122
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.63g, 5.0mmol)과 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (1.35g, 6.5mmol)의 무수 디옥산 (15mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (2.0g, 13.2mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.25g, 0.30mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (70mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 용리시켜 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 중간체 아릴말레이미드 (1.05g, 51%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크 없음. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (10mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (434mg, 3.375mmol) 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.4N, 1.17mL, 2.80mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (1.023g, 2.5mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열하고, 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (3mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (602mg, 65%)를 연한 황색 거품 (foam) 상태로 얻었다. MS (M+1) 423.9. 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.85 (br s, 6H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
질소 하에서 1N 보란/THF (7.5mL, 7.5mmol)의 얼음 냉각 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (390mg, 0.92mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (4mL) 용액을 적가하여 처리하고, 이어서 실온에서 45분 동안 및 환류 온도에서 4시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 6N HCl (5mL)을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 진공 농축하고, 백색 고체 잔사를 5N NaOH (15mL)과 에테르 (50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (2X30mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하고, 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (5mL)으로 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 및 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 메탄올 (25mL)에 용해시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (3g)로 처리하고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하여 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (272mg, 75%)을 무색 유리 상태로 얻었다. MS (M+1) 396.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (5.5mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (276mg, 0.698mmol)과 무수 탄산칼륨 (207mg, 1.5mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.21mL, 1.93mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (1.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 5% 에탄올/메틸렌 클로라이드로, 이어서 10% (9:1 에탄올/암모니아)/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 오일을 얻고, 이를 에테르 (3mL)에 용해시키고, 2N HCl/에테르 (0.5mL, 1.0mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (91mg, 46%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 246.0. 1H NMR (CDCl3) δ 10.35 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 134.80, 126.95, 126.56, 124.44, 123.64, 120.93, 50.19, 47.27, 26.85, 22.28, 13.56.
D. 1-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클 로라이드의 합성
Figure pat00123
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.14g, 3.5mmol)과 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (765mg, 4.5mmol)의 무수 디옥산 (10mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.3g, 8.5mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.17g, 0.21mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 중간체 아릴말레이미드 (1.123g, 86%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 372.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (12mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (515mg, 4.00mmol) 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.4N, 1.42mL, 3.4mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (1.114g, 3.0mmol)의 무수 THF (13mL) 용액을 50℃까지 가열하고, 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (2mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2%, 이어서 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (622mg, 54%)를 연한 베이지색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 386.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (10.6mL, 10.6mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (617mg, 1.6mmol)의 무수 THF (7mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.4mL), 15% 수산화나트륨 (0.4mL) 및 물 (1.2mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 20분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (362mg, 63%)을 무색 점성 오일 상태로 얻었다. MS (M+1) 358.3. 1H NMR (CDCl3) δ 6.78-6.88 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 0.73 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (8mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (358mg, 1.00mmol)과 무수 탄산칼륨 (311mg, 2.25mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (322mg, 2.25mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (3.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, Celite®를 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.75mL, 1.5mmol)로 처리하였다. 현탁액을 잠시 동안 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (125mg, 51%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 208.0. 1H NMR (CDCl3) δ 10.27 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 6.88-6.95 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 153.72, 147.27, 131.04, 123.51, 115.58, 113.92, 56.56, 51.08, 47.80, 30.95, 23.32, 15.39.
E. 1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00124
질소 하에서 무수 디옥산 (12mL) 중의 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.31g, 4.0mmol)과 3-플루오로-4-메틸페닐보론산 (770mg, 5.0mmol)의 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.5g, 9.9mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.20g, 0.245mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (60mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 아릴말레이미드 (1.12g, 79%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 356.1. 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (534mg, 4.15mmol)의 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.5N, 1.4mL, 3.45mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (1.10g, 3.1mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열하고, 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액(2mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (60mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (615mg, 54%)를 점성의 연한 황색 오일로서 얻었다. MS (M+1) 370.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.25 (br s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (11.5mL, 11.5mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (650mg, 1.76mmol)의 무수 THF (10mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.45mL), 15% 수산화나트륨 (0.45mL) 및 물 (1.35mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (347mg, 58%)을 무색 점성 오일 상태로 얻었다. MS (M+1) 342.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.73-6.83 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (br s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (8mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (336mg, 0.984mmol)과 무수 탄산칼륨 (286mg, 2.07mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.29mL, 2.71mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (12mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (2.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, Celite®를 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.50mL, 1.0mmol)로 처리하였다. 현탁액을 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 1-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (127mg, 57%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 192.1. 1H NMR (CDCl3) δ 10.29 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.19 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 162.72, 137.90, 132.05, 124.30, 122.66, 114.08, 50.75, 47.72, 31.06, 23.57, 15.85, 14.38.
F. 1-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00125
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.0g, 3.06mmol)와 4-(4-플루오로-3-메틸)페닐 보론산 (0.52g, 3.4mmol)의 무수 디옥산 (10mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.3g, 8.5mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.17g, 0.21mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 중간체 아릴말레이미드 (940g, 79%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (370mg, 2.86mmol)의 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.4N, 1.1mL, 2.03mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (0.94g, 2.6mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열하고, 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (1mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (400mg, 50%)를 매우 연한 황색 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.74 (dd, J=8.16, 4.63 Hz, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, J=1.87 Hz, 3 H) 2.67 (dd, J=8.22, 3.58 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=2.76 Hz, 6 H) 4.50 (dd, 2 H) 6.82 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.24 (m, 1 H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (3.6mL, 10mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (400mg, 1.2mmol)의 무수 THF (7mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.4mL), 15% 수산화나트륨 (0.4mL) 및 물 (1.2mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (280mg, 58%)을 무색 점성 오일 상태로 얻었다.
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (5mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (280mg, 0.76mmol)과 무수 탄산칼륨 (215mg, 1.55mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.221mL, 1.55mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (7mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (2.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, Celite®를 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.6mL, 1.2mmol)로 처리하였다. 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (100mg, 47%)를 연한 베이지색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 192.1. 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 1 H) 2.18 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 - 2.23 (m, J=2.54, 2.54 Hz, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 3 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=11.03, 5.37 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.93, 5.47 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H). 13C NMR (CDCl3) δ 16.05, 22.60, 30.71, 51.47, 55.39, 58.87, 115.61, 125.67, 126.44, 130.74, 133.59, 159.54, 161.98.
G. 1-(나프탈렌-2-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00126
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.0g, 3.06mmol)과 2-나프탈렌보론산 (0.59g, 3.4mmol)의 무수 디옥산 (10mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.3g, 8.5mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.17g, 0.21mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 황색 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 중간체 아릴말레이미드 (690g, 83%)를 연한 황색 고체로서 얻었다.
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (261mg, 2.03mmol) 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.4N, 1.1mL, 2.03mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (0.690g, 2.6mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열하고 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (1mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (400mg, 50%)를 매우 연한 황색 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.78 (dd, J=4.59, 3.61 Hz, 1 H) 1.91 (dd, J=8.20, 4.69 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=8.20, 3.71 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.30 Hz, 6 H) 4.54 (dd, 2 H) 7.38 - 7.55 (m, 3 H) 7.74 - 7.90 (m, 4 H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (3.6mL, 10mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (360mg, 1.0mmol)의 무수 THF (7mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.4mL), 15% 수산화나트륨 (0.4mL) 및 물 (1.2mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (350mg, 55%)을 무색 점성 오일 상태로 얻었다.
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (5mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (340mg, 0.95mmol)과 무수 탄산칼륨 (290mg, 2.1mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.301mL, 2.2mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (7mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (2.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, Celite®를 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.6mL, 1.2mmol)로 처리하였다. 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조하여 1-(나프탈렌-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (95mg, 53%)를 연한 베이지색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 210.1. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.49 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 3.30 -3.43 (m, 1 H) 3.57 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 3.62 - 3.81 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.59, 1.76 Hz, 1 H) 7.39 - 7.53 (m, 2 H) 7.71 - 7.91 (m, 4 H). 13C NMR (DMSO-d 6) δ 16.44, 24.13, 31.37, 47.45, 49.92, 125.43, 125.74, 126.40, 127.03, 128.10, 128.74, 132.38, 133.55, 137.64.
H. 1-(6- 메톡시나프탈렌 -2-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00127
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.31g, 4.0mmol)와 6-메톡시나프탈렌-2-보론산 (1.01g, 5.0mmol)의 무수 디옥산 (12mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.5g, 9.9mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.20g, 0.245mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (60mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 아릴말레이미드 (1.10g, 68%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 404.2. 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (12mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (482mg, 3.75mmol) 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.5N, 1.2mL, 3.00mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (1.09g, 2.7mmol)의 무수 THF (12mL) 용액을 50℃까지 가열하고 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (2mL)을 가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (60mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (543mg, 48%)를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 418.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (8mL, 8mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (534mg, 1.28mmol)의 무수 THF (6mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.3mL), 15% 수산화나트륨 (0.3mL) 및 물 (0.9mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (345mg, 69%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 390.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 3.90 (brs, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 0.87 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (6.5mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (325mg, 0.8344mmol)과 무수 탄산칼륨 (243mg, 1.76mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.25mL, 2.3mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (1.0g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 약간의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 에테르에 용해시키고, Celite®를 통과시켜 여과하고, 여과액을 2N HCl/에테르 (0.60mL, 1.2mmol)로 처리하였다. 현탁액을 교반하고, 여과하여 고체 염을 수집하고, 에테르로 세정하고, 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (151mg, 66%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 240.1. 1H NMR (DMSO-d6) δδ 9.90 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.14 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 157.78, 134.96, 133.67, 129.58, 128.96, 127.66, 125.96, 125.74, 119.53, 106.41, 55.82, 50.17, 47.55, 31.24, 23.87, 16.09.
I. 1-(6- 에톡시나프탈렌 -2-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00128
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (1.31g, 4.0mmol)와 6-에톡시나프탈렌-2-보론산 (1.08g, 5.0mmol)의 무수 디옥산 (12mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (1.5g, 9.9mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.20g, 0.245mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (60mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 아릴말레이미드 (1.36g, 81%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 피크는 관찰되지 않았다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J=7Hz).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (515mg, 4.00mmol)의 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.5N, 1.32mL, 3.30mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (1.23g, 2.95mmol)의 무수 THF (10mL) 용액을 50℃까지 가열한 다음, 상기 가열 현탁액에 신속하게 한번에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (3mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 중간체 두 고리형 디이미드 (700mg, 55%)를 연한 오렌지색 점성 오일로서 얻었다. MS (M+1) 432.2. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.14 (q, 2H, J=7Hz), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, 3H, J=7Hz).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (11mL, 11mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (690mg, 1.60mmol)의 무수 THF (10mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.45mL), 15% 수산화나트륨 (0.45mL) 및 물 (1.35mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고(필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 4:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (415mg, 64%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 404.8. 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.13 (q, 2H, J=7Hz), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.46 (t, 3H, J=7Hz), 0.87 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (8mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (403mg, 1.00mmol)과 무수 탄산칼륨 (290mg, 2.1mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.30mL, 2.75mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (12mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (1.5g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 10% (9:1 에탄올/암모니아)/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 백색 고체를 얻었다. 이것을 약간의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 무수 에테르에 용해시키고, 2N HCl/에테르 (0.6mL, 1.2mmol)로 처리하고, 교반하고, 여과하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(6-에톡시나프탈렌-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (148mg, 51%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 254.1. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.93 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J=7Hz), 3.71 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.36 (t, 3H, J=7Hz), 1.14 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 156.11, 133.98, 132.81, 128.71, 128.27, 127.98, 126.73, 125.04, 118.89, 106.21, 62.84, 49.27, 46.64, 30.36, 22.96, 15.38, 14.54.
J. 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라 이드의 합성
Figure pat00129
질소 하에서 3-브로모-1-(3,4-디메톡시벤질)말레이미드 (3.26g, 10.0mmol) 및 4-메틸나프탈렌-1-보론산 (2.33g, 12.5mmol)의 무수 디옥산 (30mL) 교반 용액을 10분에 걸쳐 질소 기류로 탈기한 다음, 불화세슘 (4.0g, 26mmol) 및 Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 0.50g, 0.61mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (125mL)로 희석하고, 수분 동안 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 3% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 고체를 얻고, 이를 석유 에테르에서 분말화하여 중간체 아릴말레이미드 (3.555g, 92%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 388.2. 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (35mL) 중의 트리메틸설폭소늄 클로라이드 (1.48g, 11.5mmol)의 냉각 (-20℃) 교반 용액을 n-부틸리튬/헥산 (2.5N, 4.0mL, 10mmol)을 적가하여 처리하고, 30분에 걸쳐 50℃까지 서서히 온도를 올렸다. 한편, 상기 중간체 아릴말레이미드 (3.50g, 9.0mmol)의 무수 THF (35mL) 용액을 50℃까지 가열하고, 상기 가열 현탁액에 한번에 신속하게 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 (5mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200mL)로 희석하고, 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통과시켜 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 생성물을 2% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 먼저 출발 물질 (680mg)을 회수하고, 이어서 중간체 두 고리형 디이미드 (411mg, 회수된 출발 물질 기준 14%)를 연한 황갈색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 402.2. 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
질소 하에서 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF (6mL, 6mmol)의 냉각 (5℃) 교반 용액을 상기 중간체 두 고리형 디이미드 (370mg, 0.922mmol)의 무수 THF (5mL) 용액으로 서서히 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 냉각시켰다 (5℃). 물 (0.23mL), 15% 수산화나트륨 (0.23mL) 및 물 (0.70mL)을 조심스럽게 적가하고, 이어서 THF를 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 현탁액을 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (252mg, 73%)을 점성의 무색 오일로서 얻었다. MS (M+1) 374.3. 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 0.80 (m, 1H).
교반 막대가 장치된 압력 튜브 내에서 무수 메틸렌 클로라이드 (5mL) 중의 상기 중간체 디메톡시벤질 두 고리형 아민 (240mg, 0.643mmol)과 무수 탄산칼륨 (187mg, 1.35mmol)의 혼합물을 1-클로로에틸 클로로포메이트 (0.19mL, 1.77mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 튜브를 냉각시키고, 개봉하고, 내용물을 여과하고 (메틸렌 클로라이드로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올 (8mL)에 용해시키고, 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, DOWEX® 550A-OH 수지 (1g, 메탄올로 사전에 세정됨)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 2.0N HCl/에테르 (0.4mL, 0.8mmol)로 처리하고, 현탁액을 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (149mg, 89%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 224.1. 1H NMR (CDCl3) δ 10.35 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 135.42, 133.17, 131.95, 126.68, 126.40, 126.15, 125.33, 124.70, 51.94, 48.04, 30.87, 22.44, 19.74, 14.76.
실시예 XII
반응식 4를 이용하는 1-아릴-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 제조
A. 1-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00130
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 소듐 아미드 (460mg, 11.5mmol)의 얼음 냉각 (3℃) 교반 현탁액을 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아세토니트릴 (1.10g, 5.0mmol)의 무수 THF (5mL) 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 중탕에서 재냉각시켰다. 에피클로로하이드린 (0.52mL, 6.0mmol)을 주사기로 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (5mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (70mL)에 용해시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (15mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하였다. 생성물을 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필니트릴 (887mg, 65%)을 연한 황색 점성 오일로서 얻었다 (NMR에 의하면 3:1 신/안티 이성질체). 화합물은 약간 순수하지 않았으나, 그대로 사용되었다.
질소 하에서 1N LAH/THF (4.5mL, 4.5mmol)의 얼음 냉각 (3℃) 교반 용액을 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필니트릴 (826mg, 3.00mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 혼합물을 얼음 중탕에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (0.17mL), 15% 수산화나트륨 (0.17mL) 및 물 (0.50mL)로 조심스럽게 반응을 중단시켰다. 현탁액을 THF로 희석하여 교반을 용이하게 한 다음, 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 질소 하에서 잔사를 무수 1,2-디클로로에탄 (14mL)에 용해시키고, 냉각시키고 (3℃), 티오닐 클로라이드 (0.235mL, 3.2mmol)를 적가하여 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 물 (10mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 (3mL)으로 염기성으로 만들었다. 수용액을 메틸렌 클로라이드 (4X20mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (30mL), 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 10% (9:1 에탄올/암모니아)/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 두 고리형 아민 유리 염기 (149mg, 19%)를 연한 황색 오일로서 얻었다. MS (M+1) 262.1. 화합물은 아래에서 볼 수 있는 바와 같이 약간 불순하였으나, 그대로 사용되었다.
두 고리형 아민 (144mg, 0.55mmol)의 무수 에테르 (5mL) 교반 용액을 2.0N HCl/에테르 (0.5mL, 1.0mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (107mg, 65%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 262.1. 1H NMR (CDCl3) δ 10.35 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.24 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 155.76, 153.23, 139.09, 124.15, 123.28, 116.30, 50.35, 47.44, 30.80, 23.74, 15.92.
B. 1-(나프탈렌-1-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 소듐 아미드 (2.3g, 60mmol) 얼음 냉각 (3℃) 교반 현탁액을 1-나프탈렌아세토니트릴 (5g, 30mmol)의 무수 THF (5mL) 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 중탕에서 재냉각시켰다. 에피클로로하이드린 (2.3mL, 30mmol)을 주사기로 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (5mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (70mL)에 용해시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (15mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하였다. 생성물을 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필- 니트릴 (2g, 30%) 연한 황색 점성 오일로서 얻었다 (NMR에 의하면 3:1 신/안티 이성질체).
질소 하에서 1N LAH/THF (5.6mL, 11.2mmol)의 얼음 냉각 (3℃) 교반 용액을 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필니트릴 (2.0g, 8.97mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 혼합물을 얼음 중탕에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (0.17mL), 15% 수산화나트륨 (0.17mL) 및 물 (0.50mL)을 조심스럽게 가하여 반응을 중단시켰다. 현탁액을 THF로 희석하여 교반을 용이하게 한 다음, 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 질소 하에서 잔사를 무수 1,2-디클로로에탄 (14mL)에 용해시키고, 냉각시키고 (3℃), 티오닐 클로라이드 (0.235mL, 3.2mmol)를 적가하여 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 물 (10mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 (3mL)으로 염기성으로 만들었다. 수용액을 메틸렌 클로라이드 (4X20mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (30mL), 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 10% (9:1 에탄올/암모니아)/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 두 고리형 아민 유리 염기 (600mg, 73%)를 연한 황색 오일로서 얻었다
두 고리형 아민 (100mg, 3.96mmol)의 무수 에테르 (5mL) 교반 용액을 2.0N HCl/에테르 (0.5mL, 1.0mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (100mg, 85%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 211.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.58 (t, J=5.08 Hz, 1 H) 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 3.24 (d, J=10.93 Hz, 1 H) 3.48 (dd, J=11.42, 5.95 Hz, 1 H) 3.69 (dd, J=11.23, 5.95 Hz, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.95 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.40 Hz, 1 H). 13C NMR (DMSO-d 6) δ 14.28, 22.74, 30.75, 47.76, 51.73, 124.72, 126.29, 126.62, 127.23, 128.89, 129.47, 132.81, 134.08, 135.16.
C. 1-(4- 플루오로나프탈렌 -1-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클 로라이드의 합성
Figure pat00132
질소 하에서 무수 테트라하이드로퓨란 (15mL) 중의 1M 나트륨 헥사메틸디실라잔 (17.2mL, 17.2mmol) 얼음 냉각 (3℃) 교반 현탁액을 4-플루오로나프탈렌-1-아세토니트릴 (1.6g, 8.6mmol)의 무수 THF (5mL) 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 얼음 중탕에서 재냉각시켰다. 에피클로로하이드린 (0.75mL, 9.5mmol)을 주사기로 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 얼음 중탕에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (5mL)으로 반응을 중단시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (70mL)에 용해시키고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (15mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하였다. 생성물을 3:1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트로 용리시켜, 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필니트릴 (1g, 50%)을 연한 황색 점성 오일을 얻었다 (NMR에 의하면 3:1 신/안티 이성질체).
질소 하에서 1N LAH/THF (2.6mL, 5.2mmol)의 얼음 냉각 (3℃) 교반 용액을 중간체 하이드록시메틸사이클로프로필니트릴 (10g, 4.2mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 혼합물을 얼음 중탕에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (0.17mL), 15% 수산화나트륨 (0.17mL) 및 물 (0.50mL)을 조심스럽게 가하여 반응을 중단시켰다. 현탁액을 THF로 희석하여 교반을 용이하게 한 다음, 15분 교반하고, Celite®를 통과시켜 여과하고 (필터 케이크를 THF로 세정), 여과액을 진공 농축하였다. 질소 하에서 잔사를 무수 1,2-디클로로에탄 (14mL)에 용해시키고, 냉각시키고 (3℃), 티오닐 클로라이드 (0.235mL, 3.2mmol)를 적가하여 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 진공 농축하고, 잔사를 물 (10mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 (3mL)으로 염기화하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드 (4X20mL)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 물로 세정하고 (30mL), 건조 (Na2SO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실리카겔 칼럼 상에 적재하고, 10% (9:1 에탄올/암모니아)/메틸렌 클로라이드로 용리시켜, 두 고리형 아민 유리 염기 (400mg, 40%)를 연한 황색 오일로서 얻었다
두 고리형 아민 (100mg, 0.44mmol)의 무수 에테르 (5mL) 교반 용액을 2.0N HCl/에테르 (0.5mL, 1.0mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (100mg, 85%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 228.1. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.06 (t, J=6.93 Hz, 1 H) 1.58 (t, J=5.08 Hz, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.47 (dd, J=11.42, 5.95 Hz, 1 H) 3.68 (dd, J=11.13, 5.86 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=10.64, 7.91 Hz, 1 H) 7.47 - 7.81 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H). 13C NMR (DMSO-d 6) δ 22.77, 30.27, 47.72, 51.66, 109.93, 121.39, 123.69, 125.06, 127.40, 128.44, 131.58, 134.08.
실시예 XIII
반응식 11을 이용하는 1-아릴-3- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. 3- 메틸 -1-(나프탈렌-1-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로 라이드의 합성
Figure pat00133
1,2-디클로로메탄 (12mL) 중의 1-(1-나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (500mg, 2.4mmol)의 교반 용액/현탁액을 37% 포름알데히드 수용액 (1.2mL, 24mmol)으로, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.5g, 12mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반한 다음, 1N 수산화나트륨 (5mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 2-프로판올 (2X10mL)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 얻었다 (76mg, 84%, 크로마토그래피 없이도 본질적으로 순수함). 이것을 무수 에테르 (5mL)에 용해시키고, 2N HCl/에테르 (0.35mL, 0.7mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (72mg, 82%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 224.1. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.97 (dd, J=7.71, 6.54 Hz, 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.77 - 2.81 (m, J=4.69, 4.69 Hz, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 3.94 (dd, J=11.13, 5.08 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H); 13C (DMSO-d 6) δ 14.53, 22.27, 30.45, 56.77, 60.55, 124.71, 126.25, 126.65, 127.30. 128.31, 128.94, 129.41, 132.98, 134.02, 134.97
B. 3- 메틸 -1-(4- 플루오로나프탈렌 -1-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하 이드로클로라이드의 합성
Figure pat00134
1,2-디클로로메탄 (12mL) 중의 1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (215mg, 0.95mmol)의 교반 용액/현탁액을 37% 포름알데히드 수용액 (0.5mL, 9.5mmol)으로, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.25g, 4.75mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반한 다음, 1N 수산화나트륨 (5mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 약간의 2-프로판올 (2X10mL)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-3-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 얻었다 (150mg, 65%, 크로마토그래피 없이도 본질적으로 순수함). 이것을 무수 에테르 (5mL)에 용해시키고, 2N HCl/에테르 (0.35mL, 0.7mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 3-메틸-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (150mg, 82%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 242.1. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.91 - 1.01 (m, 1 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.72 - 2.84 (m, J=4.69 Hz, 3 H) 3.16 - 3.30 (m, 1 H) 3.72 (q, J=5.60 Hz, 2 H) 3.93 (dd, J=11.23, 5.17 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=10.74, 8.01 Hz, 1 H) 7.48 - 7.79 (m, 3 H) 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.40 Hz, 1 H). 13C (DMSO-d 6) δ 14.51, 22.36, 29.97, 56.72, 60.47, 109.90, 121.34, 123.61, 125.04, 127.43, 128.50, 131.39, 134.24 157.08.
C. 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3- 메틸 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드 로클로라이드의 합성
Figure pat00135
1,2-디클로로메탄 (12mL) 중의 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (85mg, 0.38mmol)의 교반 용액/현탁액을 37% 포름알데히드 수용액 (0.23mL, 3.0mmol)로, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (318mg, 1.5mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반한 다음, 1N 수산화나트륨 (5mL)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 2-프로판올 (2X10mL)을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 진공 농축하여 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 얻었다 (76mg, 84%, 크로마토그래피 없이도 본질적으로 순수함). 이것을 무수 에테르 (5mL)에 용해시키고, 2N HCl/에테르 (0.35mL, 0.7mmol)로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하고, 수집하고, 진공 건조하여 1-(4-메틸나프탈렌-1-일)-3-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 하이드로클로라이드 (72mg, 82%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+1) 238.1. 1H NMR (CDCl3) δ 12.70 (br s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (d, 3H, J=5Hz), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 135.73, 133.21, 131.70, 126.81, 126.35, 126.33, 125.41, 124.54, 61.65, 57.62, 41.52, 30.97, 22.37, 19.75.
실시예 XIV
반응식 5, 6 및 13을 이용하는 1-아릴-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 1-아릴-3-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. 사이클로프로판카보니트릴의 합성
(1) (1)-( 6)을 위한 대표적인 절차로서의 ( 1S,2R )-2- 하이드록시메틸 -1- 나프 틸-사이클로프로판카보니트릴의 합성
Figure pat00136
질소 하에서 -15 내지 -10℃에서 1-나프틸아세토니트릴 (15g, 0.090mol)의 무수 THF (150mL) 교반 용액에 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 첨가 깔때기를 통하여 소듐 비스 (트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS, 1M THF 용액) 90mL를 서서히 첨가하였다. 얻어지는 갈색 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 0.75시간 동안 교반하였다. 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 R-에피클로로하이드린 (8.3g, THF 10mL 중의 0.090 몰)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 온도를 -10℃ 내지 -15℃ 사이로 유지하면서 NaHMDS (90mL, 0.090mol)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 실온까지 올리고, 30분 교반하고, 40mL의 물로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 5분 교반하고, 가라앉도록 방치하여, 층을 분리시켰다. 아래의 수층을 EtOAc (~75mL)로 재추출하였다. 유기층을 모으고, 100mL의 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. EtOAc/헵탄 (5 - 50%)로 용리시키면서 짧은 실리카겔 플러그를 통하여 크로마토그래피하여 6.8g의 생성물을 얻었다. 1H NMR은 부분 입체 이성질체 (~3:1 시스/트랜스)의 혼합물인 것을 보여준다. 추가적인 특성 확인 과정 없이 생성물에 대하여 환원 반응을 실시하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 부분 지정) δ 1.53 - 1.66 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 1 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 8.46 - 8.54 (m, 1 H).
(2) (1R,2S)-2-하이드록시메틸-1-나프틸-사이클로프로판카보니트릴
Figure pat00137
수율 = 34%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 부분 지정) δ 1.53 - 1.66 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 1 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H), 8.46 - 8.54 (m, 1 H).
(3) (1S,2R)-2-하이드록시메틸-2-나프틸-사이클로프로판카보니트릴
Figure pat00138
수율 = 63%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 부분 지정) δ 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.41 (br. s., 1 H), 3.85 (dd, J=12.10, 8.30 Hz, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 4 H).
(4) (1R,2S)-2-하이드록시메틸-2-나프틸-사이클로프로판카보니트릴
Figure pat00139
수율 = 56%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64 - 1.73 (m, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 2 H), 3.97 (dd, J=11.91, 8.69 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J=11.91, 5.08 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.88 (dd, J=15.18, 8.15 Hz, 2 H), 8.48 (dd, J=8.49, 0.78 Hz, 1 H).
(5) ( 1S,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 사이클로프로판카 보니트릴
Figure pat00140
수율 - 미분리; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 부분 지정) δ 1.44 (dd, J=6.98, 6.00 Hz, 1 H), 1.72 (dd, J=9.42, 5.91 Hz, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.19 - 2.44 (m, 4 H), 3.77 (dd, J=12.10, 8.30 Hz, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 6.88 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.21 (m, 1 H).
(6) ( 1R,2S )-2- 하이드록시메틸 -1-(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 사이클로프로판카 보니트릴
Figure pat00141
수율 = 40%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J=7.13 Hz, 1 H), 1.56 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.76 Hz, 3 H), 2.46 (br. s., 1 H), 3.76 (dd, J=12.06, 8.25 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=12.10, 5.17 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=10.54, 1.85 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.91, 1.95 Hz, 1 H), 7.02 - 7.21 (m, 1 H).
(7) (7)-( 12)를 위한 대표적인 절차로서의 ( 1S,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-(4- 클로로-3-트리플루오로메틸페닐) 사이클로프로판카보니트릴의 합성
Figure pat00142
-18℃에서 질소 하에서 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아세토니트릴 (11g, 0.050mol)의 무수 THF (100mL) 교반 용액에 1.95g (0.050mmol 1 당량)의 소듐 아미드를 한번에 가하였다. 얻어지는 혼합물을 -15℃ 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 혼합물을 -15℃까지 냉각시키고, 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 R-에피클로로하이드린 (4.6g, THF 10mL 중의 0.050mol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -15℃ 내지 -5℃에서 0.75시간 동안 교반한 다음, -15℃까지 냉각시키고, 소듐 아미드 1 당량 (1.95g)을 추가로 한번에 첨가하였다. 혼합물을 -10 내지 +5℃ 사이로 데워지도록 하면서 3.5시간 동안 교반하고, 실온까지 데워지도록 한 다음, 50mL의 포화 NH4Cl로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 5분 교반하고, 가라앉도록 방치하여 층을 분리시켰다.아래쪽의 수층을 EtOAc (2 x 50mL)로 재추출하였다. 유기층을 모으고, 100mL의 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 어두운 색깔의 오일로 농축하였다. EtOAc/헵탄 (5 - 35%)로 용리시키면서 짧은 실리카겔 플러그를 통과시켜 크로마토그래피하여 5.5g (40%)의 생성물을 어두운 적색 오일 상태로 얻었다. 1H NMR은 부분 입체 이성질체의 혼합물인 것을 보여준다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 2.08 (br. s., 1 H), 3.79 (dd, J=12.08, 8.33 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=12.13, 4.90 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H).
(8) ( 1R,2S )-2- 하이드록시메틸 -1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 사이클 로프로판카보니트릴
Figure pat00143
수율 = 60%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 2.08 (br. s., 1 H), 3.79 (dd, J=12.08, 8.33 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=12.13, 4.90 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H).
*(9) ( 1S,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-(4- 클로로 -3- 플루오로l페닐 ) 사이클로프로 판카보니트릴
Figure pat00144
수율 = = 41%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 2.61 (q, J=5.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H).
(10) ( 1R,2S )-2- 하이드록시메틸 -1-(4- 클로로 -3- 플루오로l페닐 ) 사이클로프로 판카보니트릴
Figure pat00145
수율 = 39%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.65 (m, 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H), 2.61 (q, J=5.27 Hz, 1 H), 3.68 - 3.78 (m, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H).
(11) ( 1S,2R )-2- 하이드록시메틸 -1-(3- 클로로 -4- 플루오로l페닐 ) 사이클로프로 판카보니트릴
Figure pat00146
수율 = 20%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=12.10, 8.40 Hz, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H)
(12) ( 1R,2S )-2- 하이드록시메틸 -1-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 ) 사이클로프로 판카보니트릴
Figure pat00147
수율 = 34%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.77 (dd, J=9.47, 5.95 Hz, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 3.76 (dd, J=12.10, 8.40 Hz, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H).
B. 사이클로프로필 메탄올 화합물의 합성
(1) (1)-( 6)을 위한 대표적인 절차로서의 ( 1R,2S )-(2- 아미노메틸 -2-(1- 나프 틸)사이클로프로필)-메탄올의 합성
Figure pat00148
0 - 5℃에서 THF (30mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), (2.31g, 0.061mol)의 교반 슬러리에 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 조질 니트릴 A(1) (THF 80mL 중의 6.8g, (0.030mol))의 용액을 첨가 깔때기를 통하여 서서히 첨가하였다. ~15℃까지 올라가는 동안 혼합물을 45분 동안 교반한 후에, 출발 물질이 없는 것을 TLC 분석 (SiO2 플레이트, EtOAc/헵탄 1:1)으로 관찰하였다. H2O (2.5mL), 이어서 15% NaOH 2.5mL 및 마지막으로 H2O 8mL를 적가하여 반응을 조심스럽게 중단시켰다. 얻어지는 회백색 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 2 x 50mL의 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 연한 황색 오일로 농축하였다. CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.3g (47%)의 순수한 아미노 알코올을 밝은 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl-3) δ 1.01 - 1.09 (m, J=5.22, 5.22 Hz, 1 H), 1.15 (dd, J=8.64, 4.93 Hz, 1 H), 1.70 (br. s., 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.52 (br. s., 1 H), 3.34 - 3.56 (m, J=11.52, 11.52 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 4.17 - 4.30 (m, J=11.23 Hz, 2 H), 7.39 - 7.55 (m, 3 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H).
(2) (1S,2R)-(2-아미노메틸-2-(1-나프틸)사이클로프로필)-메탄올
Figure pat00149
수율 = 47%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 - 1.09 (m, 1 H) 1.13 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.61 - 3.05 (m, 4 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 7.39 - 7.57 (m, 3 H) 7.65 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H).
(3) (1R,2S)-(2-아미노메틸-2-(2-나프틸)사이클로프로필-메탄올
Figure pat00150
수율 = 56%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 - 0.79 (m, 1 H), 1.03 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 3 H), 2.64 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=12.15, 11.08 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=12.59, 0.78 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=12.20, 5.47 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 3 H), 7.77 - 7.83 (m, 3 H), 7.85 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
(4) (1S,2R)-(2-아미노메틸-2-(2'-나프틸)사이클로프로필-메탄올
Figure pat00151
수율 = 55%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=5.12 Hz, 1 H), 0.82 (m, 1 H), 1.03 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.47 - 2.70 (m, J=12.59 Hz, 4 H), 3.40 (dd, J=12.15, 11.08 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J=12.59, 0.78 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=12.20, 5.47 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 3 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H), 7.85 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
(5) ( 1R,2S )-(2- 아미노메틸 -2-(3- 플루오로,4 - 메틸페닐 ) 사이클로프로필 )-메탄 올
Figure pat00152
수율 = 38%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67 - 0.75 (m, J=5.17, 5.17 Hz, 1 H), 0.93 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.85 Hz, 3 H), 2.56 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 2.95 (br. s., 3 H), 3.32 (dd, J=12.25, 10.98 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J=12.54, 0.83 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=12.30, 5.47 Hz, 1 H), 6.99 - 7.15 (m, 3 H).
(6) ( 1S,2R )-(2- 아미노메틸 -2-(3- 플루오로,4 - 메틸페닐 ) 사이클로프로필 )-메탄 올
Figure pat00153
수율 = 43%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (t, J=5.17 Hz, 1 H), 0.93 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.85 Hz, 3 H), 2.56 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 2.95 (br. s., 3 H), 3.32 (dd, J=12.25, 10.98 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J=12.54, 0.83 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=12.30, 5.47 Hz, 1 H), 6.95 - 7.17 (m, 3 H).
(7) (7)-( 12)를 위한 대표적인 절차로서의 ( 1R,2S )-(2- 아미노메틸 -2-(4- 클로 로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필)-메탄올의 합성
Figure pat00154
실온에서 질소 하에서 THF (75mL) 중의 상기 실시예 XIV.A(7)에 따라 제조한 (1S,2R)-2-하이드록시메틸-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐) 사이클로프로판카보니트릴 (5.5g mg, 20mmol)의 교반 용액에 BH3.Me2S (2M THF 용액) 29.9mL (60mmol)를 가하였다. 반응 플라스크에 딘스탁 (Dean Stark) 트랩을 장치하고, 혼합물을 온화하게 환류시켰다. 용매 및 Me2S (약 20 - 25mL가 회수됨)를 증류 제거하면서 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. TLC 분석 (SiO2 플레이트, EtOAc/헵탄 1:1)으로 출발 물질인 니트릴이 없는 것을 확인하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, MeOH (10mL)로 반응을 중단시킨 다음, 20mL의 6N HCl을 첨가하고, 0.5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체 K2CO3로 염기화하였다. 얻어지는 슬러리를 EtOAc (75mL)로 희석하고, 여과하고, 연한 황색 오일로 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH/NH4OH (50:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.35g (42%)의 순수한 아미노 알코올을 연한 황색 오일로서 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.84 (m, 1 H), 0.87 - 0.99 (m, J=7.86, 4.44 Hz, 1 H), 1.57 - 1.78 (m, J=21.57 Hz, 2 H), 2.60 (d, J=12.98 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.53 - 3.71 (m, J=3.61 Hz, 1 H), 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H).
(8) ( 1S,2R )-(2- 아미노메틸 -2-(4- 클로로,3 - 트리플루오로메틸페닐 ) 사이클로 프로필)-메탄올
Figure pat00155
수율 = 35%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 0.94 (dd, J=8.69, 5.03 Hz, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 1 H), 2.61 (d, J=12.90 Hz, 1 H), 2.83 (br. s., 3 H), 3.33 (dd, J=12.26, 10.98 Hz, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=12.31, 5.35 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.67 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
(9) ( 1R,2S )-(2- 아미노메틸 -2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 )-메 탄올
Figure pat00156
수율 = 56%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73 - 0.79 (m, 1 H), 0.94 (dd, J=8.71, 5.01 Hz, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, J=12.69 Hz, 1 H), 2.78 (d, J=10.74 Hz, 3 H), 3.32 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=12.40, 5.37 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H).
(10) ( 1S,2R )-(2- 아미노메틸 -2-(4- 클로로,3 - 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 )- 메탄올
Figure pat00157
수율 = 37%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.80 (m, 1 H), 0.95 (dd, J=8.69, 4.98 Hz, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 1 H), 2.01 (br. s., J=74.09 Hz, 3 H), 2.59 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J=12.74, 0.93 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=12.35, 5.42 Hz, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=10.01, 2.00 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.96 Hz, 1 H).
(11) ( 1R,2S )-(2- 아미노메틸 -2-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 )- 메탄올
Figure pat00158
수율 = 47%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 (t, J=5.22 Hz, 1 H), 0.93 (dd, J=8.69, 4.88 Hz, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 2.57 (d, J=12.79 Hz, 1 H), 2.72 (br. s., 3 H), 3.31 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=12.79, 0.98 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=12.30, 5.37 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=8.69 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=7.08, 2.20 Hz, 1 H).
(12) ( 1S,2R )-(2- 아미노메틸 -2-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 ) 사이클로프로필 )- 메탄올
Figure pat00159
수율 = 55%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 (m, 1 H), 0.93 (dd, J=8.69, 4.88 Hz, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 2.59 (d, J=12.79 Hz, 1 H), 2.74 (br. s., 3 H), 3.31 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J=12.79, 0.98 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=12.30, 5.37 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=8.69 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=7.08, 2.20 Hz, 1 H).
C. 다양한 나프틸 및 페닐 3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이 드의 합성
(1) (1)-( 6)을 위한 대표적인 절차로서의 1S,5R -(-)-1-(1- 나프틸 )-3- 아자바 이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00160
실온에서 질소 하에서 상기 실시예 XIVB(1)에 따라 제조한 (1R,2S)-(2-아미노메틸-2-(1-나프틸)사이클로프로필)-메탄올 (3.2g, 0.014mol)의 35mL의 디클로로에탄 (DCE) 교반 용액에 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 주사기를 이용하여 SOCl2 1.2mL (0.017mol, 1.2 당량)를 서서히 첨가하였다 (참조: 반응물은 22℃부터 45℃까지 발열). 얻어지는 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 이후 TLC 분석 (SiO2 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0.1))은 출발 물질이 남아 있지 않은 것을 보여주었다. 혼합물을 40mL의 물로 반응을 중단시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O (2 x 50mL)로 세정하였다. 수층을 모아서, 10N NaOH로 pH = 10 (pH 종이)까지 염기성으로 만들고, 2 x 100mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 MeOH (20mL)에 용해시키고, 15mL의 2M HCl/Et2O로 처리하고, 현탁액이 될 때까지 진공 농축하였다. 슬러리를 25mL의 Et2O로 희석하고, 여과하고,35mL의 Et2O로 세정하였다. 상기 고체 생성물을 밤새도록 (~29 mmHg, 50℃) 건조하여 1g (29%)의 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J=7.37 Hz, 1 H), 1.58 (dd, J=6.00, 4.73 Hz, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 3.25 - 3.27 (m, 1 H), 3.42 (d, J=11.52 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 14.54, 22.43, 30.89, 48.01, 51.89, 123.92, 125.60, 126.24, 126.93, 129.04, 129.17, 133.55, 134.04, LC/MS (m/z M+1) 210.0, [α]D (c=1, MeOH), = -54.4.
(2) 1R,5S -(+)-1-(1- 나프틸 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라 이드
Figure pat00161
수율 = 29%; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 3.47 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J=11.67, 3.95 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.25, 7.08 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.86 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.49 Hz, 1 H), 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 22.36, 30.65, 30.65, 48.09, 51.99, 123.78, 125.47, 125.89, 126.50, 128.65, 128.88, 133.87, 134.28, LC/MS (m/z M+1 210.0), [α]D (c=1, MeOH), = + 55.6.
(3) 1S,5R -(-)-1-(2- 나프틸 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라 이드
Figure pat00162
수율 = 32%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.40 (m, J=7.52, 7.52 Hz, 1 H), 1.67 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 3.63 - 3.80 (m, 3 H), 3.85 - 3.94 (m, J=11.23, 5.95 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 3 H), 9.81 - 9.98 (m, J=7.81 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.56, 23.47, 31.79, 47.87, 50.99, 125.01, 126.38, 126.42, 126.84, 127.78, 127.86, 128.95, 132.67, 133.46, 135.50, LC/MS (m/z M+1 210.1), [α]D (c=1, MeOH ), = -82.2.
(4) 1R,5S -(+)-1-(2- 나프틸 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라 이드
Figure pat00163
수율 = 30%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.44 - 1.50 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.47 - 3.61 (m, 2 H), 3.75 (d, J=11.23 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.59, 1.85 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H), 7.80 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 3 H), 9.76 (br. s., 1 H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 16.41, 24.11, 31.36, 47.50, 49.97, 125.43, 125.76, 126.41, 127.04, 128.07, 128.15, 128.74, 132.39, 133.55, 137.62, ), LC/MS (m/z M+1 210.1 , [α]D (c=1, MeOH), = + 66.0.
(5) 1S,5R -(-)-1-(3- 플루오로 , 4- 메틸페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00164
수율 = 64%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.99 - 1.08 (m, 1 H), 1.39 - 1.45 (m, 1 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (d, J=1.37 Hz, 3 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.63 (d, J=10.64 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=11.32, 1.76 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=8.10 Hz, 1 H), 9.70 (br. s., 1 H), 9.96 (br. s., 2 H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 14.43 (d, J=3.16 Hz) 16.59, 24.15, 30.72 (d, J=2.01 Hz) 47.30, 49.70, 113.87 (d, J=22.92 Hz) 122.91 123.01, 132.18 (d, J=5.66 Hz) 140.21 (d, J=7.86 Hz) 161.31 (d, J=242.57 Hz), LC/MS (m/z M+1 192.1), [α]D (c=1, MeOH), = -58.4.
(6) 1R,5S -(+)-1-(3- 플루오로,4 - 메틸페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00165
수율 = 95% * 조질; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.00 - 1.09 (m, 1 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 3.32 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.63 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.81, 1.85 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=11.32, 1.76 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.15 Hz, 1 H), 9.74 (br. s., 2 H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 14.44 (d, J=3.16 Hz), 16.54, 24.13, 30.71 (d, J=2.11 Hz, 1 C) 47.34, 49.73, 113.89 (d, J=22.91 Hz) 122.92 (d, J=13.90 Hz), 123.03, 132.19 (d, J=5.75 Hz), 140.19 (d, J=7.86 Hz), 161.32 (d, J=242.47 Hz), LC/MS (m/z M+1 192.1), [α]D (c=1, MeOH ), = + 55.8
(7) (7)-( 12)을 위한 대표적인 절차로서의 1S,5R -(-)-1-(4- 클로로 -3- 트리플 루오로메틸페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00166
실온에서 질소 하에서 상기 실시예 XIV B(7)에 따라 제조한 (1R,2S)-(2-아미노메틸-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필)-메탄올 (2.35g, 8.4mmol)의 50mL의 디클로로에탄 (DCE) 교반 용액에 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 0.8mL (10.1mmol, 1.3 당량)의 SOCl2를 주사기를 통하여 서서히 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 이후에, TLC 분석 (SiO2 플레이트, CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1:0.1))은 출발 물질이 남아 있지 않은 것을 보여주었다. 혼합물에 125mL의 물을 가하여 반응을 중단시키고, CH2Cl2 (75mL)로 희석하고, 2-3분 교반하고, 가라앉도록 방치하여 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O (75mL)로 세정하였다. 수층을 모아서, 10N NaOH로 pH = 10 (pH 종이)까지 염기성으로 만들고, 2 x 100mL의 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 MeOH (40mL)에 용해시키고, 20mL의 2M HCl/Et2O로 처리하고, 총 부피가 ~5 - 10mL로 될 때까지 농축한 다음, 30mL의 Et2O과 5mL의 헵탄로 희석하였다. 얻어지는 슬러리를 여과하고, 35mL의 차가운 Et2O로 세정하였다. 상기 고체 생성물을 밤새도록 건조하여(~29 mmHg, 50℃), 1.8g (72%)의 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.07 (m, 1 H), 1.13 - 1.18 (m, 1 H), 1.77 - 1.85 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 3 H), 3.42 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 5.10 (br.s, 2 H), 7.29 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.34 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.81, 23.59, 31.02, 47.75, 50.68, 121.35, 124.07, 126.38, 129.14 (d, J=31.45 Hz), 131.63 (d, J=1.72 Hz), 131.94 (d, J=0.96 Hz), 132.21, 137.50, LC/MS (m/z M+1 262.0), [α]D (c=1, MeOH), = -54.2.
(8) 1R,5S -(+)-1-(4- 클로로,3 - 트리플루오로메틸페닐 )-3- 아자바이사이클 로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00167
수율 = 43%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.26 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, J=6.64 Hz, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, J=6.30, 4.44 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, J=2.15 Hz, 3 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 12.78 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.95, 23.64, 31.02, 47.75, 50.68, 121.35, 124.07, 126.51, 129.12 (d, J=31.45 Hz), 131.62 (d, J=1.72 Hz), 131.96 (d, J=0.96 Hz), 132.21, 137.50, LC/MS (m/z M+1 262.0), [α]D (c=1, MeOH), = +58.3.
(9) 1S,5R -(-)-1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00168
수율 = 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.27 (m, J=7.52, 7.52 Hz, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, J=5.47 Hz, 3 H), 3.72 - 3.83 (m, J=11.03, 5.76 Hz, 1 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16.14, 23.91, 30.99 (d, J=1.82 Hz), 47.67, 50.55, 115.67 (d, J=21.76 Hz), 120.32 (d, J=17.55 Hz), 123.72 (d, J=3.64 Hz), 131.25, 139.17 (d, J=6.71 Hz) 158.35 (d, J=250.24 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.0), [α]D (c=1, MeOH), = - 76.0.
(10) 1R,5S -(+)-1-(4- 클로로,3 - 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 산 하이드로클로라이드
Figure pat00169
수율 = 31%; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 1.20 (dd, J=6.54, 4.90 Hz, 1 H), 1.26 - 1.32 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 3.51 (d, J=11.53 Hz, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 3.76 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.05 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 15.34, 23.74, 30.60 (d, J=1.92 Hz), 50.31, 115.43 (d, J=22.05 Hz), 119.25 (d, J=17.74 Hz), 123.90 (d, J=3.55 Hz), 130.79, 140.30 (d, J=7.09 Hz), 158.16 (d, J=247.84 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.0), [α]D (c=1, MeOH), = +64.0.
(11) 1S,5R -(-)-1-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 산 하이드로클로라이드
Figure pat00170
수율 = 34%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 1.59 (dd, J=6.64, 4.88 Hz, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 3.45 - 3.68 (m, 3 H), 3.75 (dd, J=11.23, 6.15 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 10.32 (s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.62, 23.53, 30.92, 47.76, 50.99, 117.20 (d, J=21.29 Hz), 121.63 (d, J=18.03 Hz), 127.46 (d, J=7.29 Hz), 129.99, 135.29 (d, J=3.93 Hz), 157.58 (d, J=249.76 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.1); [α]D (c=1, MeOH), = -42.8.
(12) 1R,5S -(+)-1-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥 산 하이드로클로라이드
Figure pat00171
수율 = 59%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.60 (dd, J=6.54, 4.78 Hz, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 3.47 - 3.69 (m, 3 H), 3.74 (dd, J=11.27, 6.10 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 9.81 (br. s., 1 H), 10.26 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 19.22, 27.40, 34.82, 51.77, 54.96, 121.04 (d, J=21.38 Hz), 125.37 (d, J=18.03 Hz), 131.53 (d, J=7.29 Hz), 133.94, 139.23 (d, J=3.93 Hz), 161.48 (d, J=249.38 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.1) , [α]D (c=1, MeOH), = +41.4.
D. 실시예 XIV(C)(7)에 제시된 대표적인 절차를 이용하는 다양한 나프틸 및 페닐-3-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
(1) 1S,5R -(-)-1-(1- 나프틸 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드 로클로라이드
Figure pat00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.31 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.45 (d, J=6.50 Hz, 1 H), 2.91 (d, J=4.76 Hz, 3 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 4.08 (dd, J=11.07, 5.31 Hz, 1 H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 7.39 - 7.64 (m, 4 H), 7.83 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 12.85 (br. s, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.05 ,22.11 - 22.56 (m, 1 C) 30.92 ,41.35 ,57.25 - 57.70 (m, 1 C) 61.37, 124.02, 125.67, 126.41, 127.12, 129.18, 132.72, 133.51, 134.03, LC/MS (m/z M+1 224.1); [α]D (c=1, MeOH), = -60.6.
(2) 1R,5S -(+)-1-(1- 나프틸 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드 로클로라이드
Figure pat00173
수율 = 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.93 - 1.03 (m, 1 H), 2.01 (br. s., 1 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=8.10, 7.22 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.61 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 11.30 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 14.56 ,22.27 ,30.46 ,40.33 ,56.83 ,60.63 ,124.73, 126.25, 126.65, 127.29, 128.92,129.41, 132.98, 134.02, [α]D (c=1, MeOH), = + 64.2.
(3) 1S,5R -(-)-1-(2- 나프틸 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드 로클로라이드
Figure pat00174
수율 = 60%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.34 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=6.88, 4.73 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.31 - 3.42 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=11.03, 5.27 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.62 (d, J=1.66 Hz, 1 H), 7.74 - 7.85 (m, 3 H), 12.64 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16.40, 23.41, 31.85, 41.48, 57.47, 60.56, 124.70, 126.19, 126.52, 126.99, 127.73, 127.90, 129.08, 132.69, 133.43, 135.34 , LC/MS (m/z M+1 224.1, [α]D (c=1, MeOH), = - 88.6.
(4) 1R,5S -(+)-1-(2- 나프틸 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드 로클로라이드
Figure pat00175
수율 = 80%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.14 - 1.22 (m, 1 H), 1.89 (dd, J=5.91, 5.03 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.81 (d, J=4.49 Hz, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=10.88, 5.03 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 3 H), 7.76 - 7.89 (m, 4 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 16.13 - 16.48 (m, 1 C) 24.17, 31.18, 40.32 ,56.68 ,58.96 - 59.19 (m, 1 C) 125.38, 125.78, 126.45, 127.08, 128.04, 128.17, 128.73, 132.42, 133.51, 137.43, LC/MS (m/z M+1 210.1), [α]D (c=1, MeOH), = + 77.8.
(5) 1S,5R -(-)-1-(3- 플루오로,4 - 메틸페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00176
수율 = 63%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.01 - 1.09 (m, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 (d, J=1.37 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=4.20 Hz, 3 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.56 (dd, J=10.98, 4.83 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=10.93, 4.88 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.86, 1.71 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=11.32, 1.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.44 (d, J=3.1 Hz) 16.22, 24.24, 30.54 (d, J=1.2 Hz) 56.55, 58.86, 113.94 (d, J=22.7 Hz) 122.96, 123.19 132.18 (d, J=5.7 Hz) 139.95 (d, J=7.8 Hz) 161.32 (d, J=242.8 Hz), LC/MS (m/z M+1 206.0), [α]D (c=1, MeOH ), = - 69.6.
(6) 1R,5S -(+)-1-(3- 플루오로,4 - 메틸페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00177
수율 = 63%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.18 (d, J=1.56 Hz, 3 H), 2.77 (d, J=4.30 Hz, 3 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 3.58 (dd, J=11.08, 4.83 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J=10.98, 4.93 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=11.32, 1.66 Hz, 1 H), 7.21 (t, J=8.10 Hz, 1 H), 11.09 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 14.45 (d, J=3.16 Hz), 16.22, 24.22, 30.51, 40.30, 56.65, 58.94, 113.93 (d, J=22.9 Hz), 123.05 (d, J=3.26 Hz), 123.18, 132.19 (d, J=5.6 Hz), 139.90 (d, J=8.0 Hz), 161.32 (d, J=242.5 Hz), LC/MS (m/z M+1 206.1), [α]D (c=1, MeOH), = + 48.0.
(7) 1S,5R -(-)-1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이 클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00178
실온에서 질소 하에서 75mL의 디클로로에탄 (DCE) 중의 아민 염산염 (0.8g, 3mmol)의 교반 용액에 2.1mL (28mmol, 9.2 당량)의 포름알데히드 (37%)를 가하고, 이어서 2.98g (14mmol)의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 1 - 2시간 동안 교반한 후에, LC/MS 분석은 목적 생성물에 해당하는 1개의 주요 피크만을 보여주었다. 혼합물에 20mL의 1M NaOH를 가하여 반응을 중단시키고, 가라앉도록 방치하여 층을 분리시켰다. 수층을 40mL의 CH2Cl2로 세정하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 MeOH (5mL)에 용해시키고, 과량의 2M HCl/Et2O로 처리하였다. 15mL의 Et2O/아세토니트릴/헵탄 (2:1:1)을 더 첨가하였다. 얻어지는 현탁액을 0 - 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 생성물 케이크를 Et2O (10mL)로 세정하였다. 생성물을 밤새도록 건조하여(~29 mmHg, 50℃), 520 mg (62%)의 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.23 (m, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 2.33 (dd, J=6.93, 4.78 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 3.22 - 3.31 (m, J=9.18 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.92 (dd, J=11.03, 5.27 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.30, 2.05 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 12.74 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.76 - 15.97 (m, 1 C) 23.64 - 23.81 (m, 1 C) 30.90 - 31.04 (m, 1 C) 47.56 - 47.70 (m, 1 C) 50.56 - 50.72 (m, 1 C) 121.25 - 121.44 (m, 1 C) 123.97 - 124.16 (m, 1 C) 126.35 - 126.74 (m, 1 C) 129.01 - 129.41 (m, 1 C), 131.69, 131.93, 137.42, LC/MS (m/z M+1 276.0), [α]D (c=1, MeOH), = - 60.2
(8) 1R,5S -(+)-1-(4- 클로로,3 - 트리플루오로메틸페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이 클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00179
수율 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.25 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.33 (dd, J=6.98, 4.73 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.23 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.92 (dd, J=10.98, 5.22 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.30, 2.05 Hz, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 12.74 (br. s., 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16.31, 23.59, 31.04, 41.35, 57.16, 60.04, 121.34, 124.06, 126.53 (q, J=5.27 Hz), 129.20 (d, J=31.54 Hz), 131.82, 132.01, 132.35 (m), LC/MS (m/z M+1 276.1), [α]D (c=1, MeOH), = +41.4.
(9) 1S,5R -(-)-1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00180
수율 = 81%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.27 (1 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.29 (br. s., 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.19 - 3.39 (m, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 6.91 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=9.66 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 16.09 - 17.22 (m, 1 C) 23.85, 31.04, 41.65, 57.32, 60.14, 115.67 (d, J=21.8 Hz), 120.48 (d, J=17.5 Hz) 123.72, 131.36, 138.97, 158.37 (d, J=250.3 Hz), LC/MS (m/z M+1 226.0), [α]D (c=1, MeOH), = - 79.8.
(10) 1R,5S -(+)-1-(4- 클로로,3 - 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00181
수율 = 87%; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 1.27 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 1.47 (dd, J=6.78, 4.83 Hz, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.61 (d, J=11.32 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=11.32 Hz, 1 H), 4.03 (d, J=11.23 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.26 (dd, J=10.45, 2.05 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.10 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 14.25, 15.29, 23.70, 39.83, 57.24, 59.59, 115.42 (d, J=22.24 Hz, 1 C) 119.36 (d, J=17.74 Hz, 1 C) 123.87 (d, J=3.64 Hz, 1 C) 130.81, 140.03, 158.16 (d, J=247.84 Hz, 1 C), LC/MS (m/z M+1 226.0), [α]D (c=1, MeOH), = +61.6.
*(11) 1S,5R -(-)-1-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00182
수율 = 78%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.16 (m, 1 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 3.17 - 3.30 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (m, 1 H) 3.80 (d, J=10.84 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.84 Hz, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.88, 18.47, 23.27, 30.72, 40.96, 57.26, 60.30, 117.17 (d, J=21.4 Hz), 121.50 (d, J=17.9 Hz), 127.51 (d, J=7.2 Hz), 129.90, 134.98 (d, J=3.7 Hz), 157.56 (d, J=249.8 Hz), LC/MS (m/z M+1 225.7), [α]D (c=1, MeOH ), = - 46.2.
(12) 1R,5S -(+)-1-(3- 클로로,4 - 플루오로페닐 )-3- 메틸 -3- 아자바이사이클 로[3.1.0] 헥산 하이드로클로라이드
Figure pat00183
수율 59%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.19 (dd, J=6.74, 4.69 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=10.88, 5.12 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=10.84, 5.17 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.83, 23.43, 30.91, 41.26, 57.23, 60.20 - 60.54 (m, J=0.6 Hz), 117.26 (d, J=21.3 Hz), 121.61 (d, J=18.1 Hz), 127.61 (d, J=7.3 Hz, 130.00, 135.14 (d, J=3.9 Hz), 157.61 (d, J=249.9 Hz, 157.63, LC/MS (m/z M+1 225.9), [α]D (c=1, MeOH), = + 60.5.
실시예 XV
반응식 21을 이용하는 1-아릴-4- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2- 하이드록시메틸 - 사이클로프로판카보 니트릴의 제조
Figure pat00184
아르곤 하에서 오븐 건조된 3구 500mL 둥근 바닥 플라스크에 교반하면서 화합물 3,4-디클로로벤조니트릴과 THF를 가하였다. 상기 용액을 드라이아이스/MeCN 중탕에서 -25℃로 냉각시키고, 5.3g의 소듐 아미드를 넣었다. 얻어지는 황색 현탁액은 교반 시에 오렌지색으로 되었고, 이를 2시간에 걸쳐 온도를 상온까지 올렸다. 갈색 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 에피클로로하이드린을 적가하고, 이어서 2당량의 소듐 아미드를 한번에 첨가하였다. 황금 갈색 혼합물을 -25℃에서 교반하고, 8시간에 걸쳐 15℃까지 올라가게 하였다. 어두운 적색 혼합물을 (교반하면서) 500mL의 포화 염화암모늄에 부었다. 유기층을 분리하고, 12시간 동안 황산마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 농축하고, 건조하여 31g의 적색 오일을 얻었다. 이 물질의 반을 실리카겔 (250g) 칼럼 상에 적재하고, 먼저 헥산으로 용리시켰다. 그 다음, 10% EtOAc 헥산 용액까지, 마지막으로 20% EtOAc 헥산 용액까지 극성을 증가시켰다. 생성물을 함유하는 시험관을 모아서 농축하고, 고진공 하에서 건조하여 생성물을 부분 입체 이성질체의 혼합물 상태로 얻었다. 수득량: 6.8g (42%); LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [M]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (정리된 신(syn) 이성질체에 해당하는 피크) δ 7.43 (m, 2H, ArH), 7.7.14 (m, 1H, ArH), 4.09 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz 및 4.8 Hz), 3.74 (dd, 1H, CHOH, J = 12 Hz 및 8.4 Hz), 2.73 (bs, 1H, OH), 1.91 (m, 1H, ArCCH2CH), 1.62 (m, 2H, ArCCH 2CH).
B. (±))- 아미노메틸 -1-(3',4'- 디클로로페닐 ) 사이클로프로필 -(r/s)-2-메탄 올의 제조
Figure pat00185
오븐 건조된 500mL 둥근 바닥 플라스크에 LAH (2.13g, 0.056 몰)과 디에틸 에테르 (210mL)를 넣었다. 혼합물을 얼음 중탕을 이용하여 <5℃로 냉각시키고, 10분 후에 카보니트릴 (6.8g, 0.028 몰)의 디에틸 에테르 (90mL) 용액을 첨가 깔때기를 통하여 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 내용물을 얼음 중탕 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물 슬러리에 25% NaOH 수용액 (5.5mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시키고, 얼음 중탕 온도에서 45분 동안 교반하였다. 물 (5mL)을 가하고, 내용물을 여과하고, 에테르 (2 x 50mL)로 세정하였다. 모아진 여과액을 감압 농축하고, 고도 진공 펌프로 밤새도록 건조하여 무색의 뻑뻑한 액체를 얻었다. 수득량: 6.0g (87%); LCMS: (+) ESI: m/z = 246 [M]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.50 (d, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 7.24 (dd, 1H, ArH), 4.32 (dd, 1H, CHOH), 3.43 (d, 1H, CH 2N), 3.34 (dd, 1H, CHOH), 2.60 (d, 1H, CH 2N), 1.71 (m, 1H, ArCCH2CH), 0.94 (dd, 1H, ArCCH 2CH), 0.77 (m, 1H, ArCCH 2 CH).
C. (±)-2- 하이드록시메틸 -1-(3',4'- 디클로로페닐 )- 사이클로프로필메틸 - (r/s)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 제조
Figure pat00186
무수 DCM (150mL) 중의 아미노 알코올의 교반 용액에 Boc 무수물 (5.91g, 0.026 몰)을 한번에 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 상온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (200mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (100mL)으로 세정하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하여 N-boc 아미노 알코올을 방치 시에 무색 유리로 되는 무색 액체 상태로 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 수득량: 9.0g (정량적); LCMS: (+) ESI: m/z = 368 [M+Na]+.
D. (±)-4-옥소-1-(3',4',- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 - 3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00187
무수 DCM (200mL) 중의 N-boc 아미노 알코올 (9.0g, 0.026 몰)과 분자체(23g)의 교반 혼합물에 PDC (23g, 0.06 몰)를 한번에 가하였다. 얻어지는 흑갈색 반응 혼합물을 상온에서 아르곤 하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50mL)로 희석하고, 소결 깔때기 (sintered funnel)을 이용하여 Celite®의 플러그를 통과시켜 여과하고, 디클로로메탄 (3 x 50mL)으로 세정하였다. 흑갈색 여과액을 농축하여 뻑뻑한 갈색 액체를 얻고, 이를 약 250g 실리카를 이용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 칼럼을 먼저 100% 헥산으로 용리시키고, 농도 구배를 9:1 헥산:EtOAc으로, 이어서 8:2 헥산:EtOAc로 변화시켰다. 생성물을 함유하는 시험관을 모아서 농축하고, 고도 진공 펌프로 밤새도록 건조하여 목적 생성물을 얻었다. 수득량: 4.1g (49%); LCMS: (+) ESI: m/z = 364 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.43 (d, 1H, ArH), 7.36 (d, 1H, ArH), 7.09 (dd, 1H, ArH), 4.03 (dd, 1H, CH2N), 3.91 (d, 1H, CH2N), 2.30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1.60 (m, 1H, ArCCH 2 CH), 1.54 (s, 9H, tert-Bu), 1.34 (m, 1H, ArCCH 2 CH).
E. (±)-1- tert - 부틸옥시카보닐아미노메틸 -(r/s)-2-아세틸-1-(3',4'- 디클로 로페닐)-사이클로프로판의 제조
Figure pat00188
드라이아이스/아세톤 중탕 온도에서 냉각시킨 무수 THF 중의 N-boc 락탐 (1.6g, 4.7mmol)의 교반 용액에 주사기를 이용하여 메틸 리튬-에테르 (3.4mL, 5.42mmole, 1.6M)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키면서 (<-78℃) 3시간 동안 교반한 다음, 온도가 상온까지 올라가게 하였다. 반응 혼합물을 1N aq HCl 용액 (20mL)으로 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (20mL)으로 세정하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하여 황색 액체를 얻었다. 화합물을 실리카 (~100g) 상에서 10% EtOAc-헥산로, 이어서 20% EtOAc-헥산으로 증가시켜 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적으로 하는 분획을 모아서 감압 농축하고, 건조하여 목적 생성물을 얻었다. 수득량: 1.17g (70%); LCMS: (+) ESI: m/z = 380 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.39 (m, 2H, ArH), 7.17 (dd, 1H, ArH), 4.50 (bs, 1H, NH), 3.52 (m, 2H, CH2N), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.30 (d, 1H, ArCCH2CH), 1.66 (m, 1H, ArCCH 2 CH), 1.34 (s, 9H, tert-Bu), 1.24 (m, 1H, ArCCH 2 CH).
F. 에리트로 ( erythreo ) 및 트레오 ( threo ) [1-(3,4- 디클로로 -페닐)-2-(1- 하이 드록시-에틸)-사이클로프로필메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00189
50mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 상기 실시예 XV E의 생성물을 메탄올에 가하고, 상온에서 Ar(g) 하에서 교반하였다. 포타슘 보로하이드라이드를 조금씩 나누어 첨가하고, 얻어지는 현탁액을 밤새도록 교반하였다. 맑은 용액이 얻어졌다. 얻어지는 용액을 EtOAc (10mL)와 물 (10mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하고, 모아진 층을 포화 염화나트륨 수용액 (10mL)으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 2시간 동안 건조하고, 여과하고, 감압 농축하고, 1시간 동안 건조하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 20g의 실리카 여과 패드 상에서 4/1 헥산/EtOAc (부피/부피)으로, 주요 스팟 (spot)이 수집되는 시점에서 1/1 헥산/EtOAc (부피/부피)로 바꾸어 용리시켜서 정제하였다. 원하지 않는 부분 입체 이성질체를 포함하는 두 번째 (목적으로 하는) 부분 입체 이성질체를 수집하였다. 수득량: 0.321g, 40%; 및 목적으로 하는 부분 입체 이성질체, 수득량: 0.254g, 32%; 1H NMR, 원하지 않는 부분 입체 이성질체: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34-40 (m, 2H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 4.93 (bs, 1H, NH), 3.50-61 (m, 3H, CH3), 3.25 (m, 2H, CH2N), 1.2-1.4 (m, 9H, tert-Bu), 0.95-1.0 (m, 1H, ArCCH2), 0.54 (m, 1H, ArCCH2); 목적으로 하는 부분 입체 이성질체 1-7: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, 1H, J = 18 Hz, ArH), 7.35 (m, 1H, ArH), 7.11 (m, 1H, ArH), 4.48 (bs, 1H, NH), 3.78 (m, 3H, CH3), 3.57 (m, 1H, CH2N), 3.37 (d, 1H, J = 5 Hz, CH2N), 3.32 (d, 1H, J = 5 Hz, CHOH), 1.4 (s, 9H, tert-Bu), 1.23 (m, 1H, CH), 1.03 (m, 2H, ArCCH2).
G. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r)-4- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 의 제조
Figure pat00190
상기 실시예 XV F의 화합물을 DCM 및 트리에틸아민에 첨가하고, Ar (g) 하에서 교반하면서 얼음 중탕 내에서 냉각시켰다. 교반하면서 10분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드를 적가하고, 얻어지는 현탁액을 밤새도록 상온까지 데워지게 하였다. 얻어지는 황색 용액을 물로 세정하고 (2 x 10mL), DCM 층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 0.8mL의 DCM에 용해시키고, Ar (g) 하에서 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 여기에, 0.8mL의 TFA를 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 농축하고, 진한 NaOH로 반응을 중단시키고, 에테르 (2 x 10mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 모으고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 오일을 2000 마이크론 프렙 플레이트 상에서 10/1 CHCl3/MeOH (부피/부피)로 용리시키면서 정제하여 목적으로 하는 유리 염기를 얻었다. 수득량: 0.030g 15%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]+ (100); 244 [M+H]+ (65); UV (λmax = 218) = 97%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-36 (m, 1H, ArH), 7.23-26 (m, 1H, ArH), 7.01-04 (m, 1H, ArH), 3.37 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3.20-25 (m, 2H, CH2N), 1.55 (m, 1H, CHCH2), 1.22 (m, 3H, CHCH3), 0.96 (m, 2H, ArCCH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 130.3, 129.3, 126.7, 55.7, 50.7, 32.4, 21.1, 15.8
H. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r)-4- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 의 염산염 제조
유리병 (vial)에 상기 실시예 XV F의 화합물 30 mg, 1 mL 디에틸 에테르 및 2N HCl 디에틸 에테르 용액 0.2 mL를 가하였다. 수분 내에 백색 침전이 나타났고, 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집하고, 건조하여 18 mg의 백색 고체를 얻었다. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [MH]+ (100); 244 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 95%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ 7.48-52 (m, 2H, ArH), 7.23-26 (m, 1H, ArH), 4.63 (s(br), 2H, NH2) 3.93 (q, 1H, J = 7 Hz, CHCH3), 3.68 (m, 2H, CH2N), 2.08 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz, CHCH2), 1.45 (m, 3H, CHCH3), 1.29 (m, 1H, CH), 1.16 (m, 2H, ArCCH2).
실시예 XVI
반응식 22를 이용하는 1-아릴-4- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 1-아릴-3,4-디메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. (±)-5-(3',4'- 디클로로페닐 )-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온의 제 조
Figure pat00191
얼음 중탕 온도에서 무수 DCM (100mL) 중의 상기 실시예 XV, D에 따라 제조한 N-boc 락탐 (4.1g, 12mmol)의 교반 무색 용액에 10분 동안에 걸쳐 주사기를 이용하여 TFA (7.5mL, 96mmol)를 적가하였다. 얻어지는 밝은 갈색 용액을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 (100mL)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (50mL), 포화 염화나트륨 수용액 (50mL)으로 세정하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 이것을 고도 진공 펌프로 밤새도록 건조하였다. 수득량: 2.7g (93%); LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [MH]+.
B. (±)-4- 메틸 -1-(3',4'- 디클로로페닐 )-2,4- 데하이드로 -3-아자- 바이사이클 로[3.1.0]헥산-2-온의 제조
Figure pat00192
얼음 중탕에서 냉각시킨 락탐 (0.9g, 3.72mmol)과 트리에틸아민 (0.64mL, 4.46mmol)의 무수 톨루엔 (12mL) 교반 현탁액에 TMSCl (0.52mL, 4.1mmol)의 톨루엔 (2mL) 용액을 주사기를 이용하여 적가하였다. 얻어지는 백색의 탁한 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 혼합물을 헥산:디에틸 에테르 (1:1, 10mL)로 용리시키면서 Celite®의 플러그를 통과시켜 여과하고, 추가의 헥산:디에틸 에테르 (1:1, 10mL)로 세정하였다. 모아진 여과액을 농축하고, 30분 동안 고도 진공 하에서 건조하였다. 잔사를 무수 디에틸 에테르 (10mL)에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤 중탕을 이용하여 약 -30℃까지 냉각시켰다. MeLi (0.64mL, 4.46mmol) 용액을 적가하고, -30℃ (중탕 온도)에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 냉각 중탕을 제거하고, 내용물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액 용액 (12mL 중의 0.5g)을 가하여 반응을 중단시키고, 내용물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액 (25mL)으로 세정하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 오일을 고도 진공 하에서 2시간 동안 건조하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 (100g) 상에서 먼저 헥산: EtOAc (8:2)으로, 이어서 7:3, 1:1 및 마지막으로 2:8 헥산:EtOAc까지 극성을 점차 증가시키면서 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 시험관을 모아서 감압 농축하고, 고도 진공 하에서 밤새도록 건조하여 생성물을 얻었다. 수득량: 0.6g (71%); LCMS: (+) ESI: m/z = 240 [M]+.
C. (±)-트랜스-4- 메틸 -1-(3',4'- 디클로로페닐 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0] 헥산의 제조
Figure pat00193
에탄올 (8mL) 중의 이민 (0.6g, 2.5mmol)의 교반 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.24g, 3.83mmol)를 가하였다. 이 혼합물에 1.2M HCl-에탄올 (3.1mL, 3.83mmol) 용액을 적가하였다. 얻어지는 백색 현탁액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 (30mL) 및 2N NaOH 수용액 (3mL)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (20mL)으로 세정하고, 건조 (Na2SO4)하고, 여과하고, 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하여 밝은 황색 오일을 얻었다. 상기 액체를 실리카 (100g) 상에서 먼저 1% MeOH-CHCl3으로, 이어서 2%, 3% 및 마지막으로 5% MeOH-CHCl3까지 점차로 극성을 증가시키면서 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 시험관을 모아서 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하여 생성물을 무색 액체로서 얻었다. 수득량: 0.3g (47%); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.28 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 7.06 (dd, 1H, J = 8.1 Hz 및 2.1 Hz, ArH), 3.42 (m, 1H, - CHCH3), 3.16 (d, 1H, J = 11.4 Hz, CH2N), 3.00 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 0.6 Hz, CH2N), 1.73 (m, 1H, CHCH2), 1.14 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3), 1.01 (m, 1H, ArCCH2), 0.76 (m, 1H, ArCCH2); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144.94, 133.26, 131.54, 130.71, 130.05, 127.95, 56.35, 53.58, 33.74, 32.82, 17.36 13.02; LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M]+ (100); UV (λmax = 218) = 100%.
무수 디에틸 에테르 (2mL) 중의 아민 (0.16g, 0.66mmol)의 교반 용액에 HCl-에테르 (2.0M, 6.6mL, 1.32mmol) 용액을 가하였다. 얻어지는 백색 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 차가운 무수 에테르 (5mL)로 세정하여 밝은 백색 고체를 얻고, 일정한 질량이 될 때까지 고도 진공 하에서 추가로 건조하였다. 수득량: 0.172g (94%); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.49 (m, 2H, ArH), 7.23 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, ArH,), 4.18 (m, 1H, CHCH3), 3.71 (d, 1H, J = 11.7 Hz, CH2N), 3.62 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 1.2 Hz CH2N), 2.22 (m, 1H, CHCH2), 1.44 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3,), 1.20 (m, 1H, ArCCH2), 0.88 (m, 2H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M+] (100); UV (λmax = 218) = 100%.
D. (±)-n- 메틸 -트랜스-4- 메틸 -1-(3',4'- 디클로로페닐 )-3- 아자바이사이클 로[3.1.0]헥산의 제조
*
Figure pat00194
아민 (0.1g, 0.41mmol)과 디이소프로필에틸아민 (0.165mL, 0.95mmol)을 상온에서 30분 동안 교반하면서 무수 DMF (1mL)에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.033mL, 0.54mmol)을 가하고, 상온에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고도 진공 하에서 1시간 동안 건조하여 반고체를 얻고, 이를 실리카 상에서 1%MeOH-EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색 유리 상태로 얻었다. 수득량: 0.061g (58%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.31 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 7.08 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, ArH), 3.36 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2.74 (m, 1H, CHCH3), 2.71 (d, 1H, J = 9 Hz, CH2N), 2.32 (s, 3H, CH3N), 1.86 (b, 1H,ArCCH2CH), 1.35 (m, 1H,ArCCH2), 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3), 0.73 (m, 1H, ArCCH2); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 144.9, 133.3, 131.5, 130.7, 129.6, 127.5, 63.3, 62.9, 40.2, 32.8, 30.9, 29.3, 16.3, 15.6; LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]+ (100).
*HCl-에테르 (2.0M, 2.2mL, 1.32mmol) 용액을 아민 (0.06g, 0.23mmol)의 무수 메탄올 (2mL) 용액에 가하고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하여 회백색 고체를 얻고, 이를 무수 디에틸 에테르로 분말화하고, 여과하고, 차가운 무수 에테르 (5mL)로 세정하고, 고도 진공 하에서 건조하여 회백색 고체를 얻었다. 수득량: 0.030g (44%); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.49 (m, 2H, ArH), 7.21 (dd, 1H, ArH, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, CHCH3), 3.98 (m, 2H, CH2N, CHCH3), 3.65 (m, 1H, CH2N), 2.93 (s, 1H, NCH3), 2.28 (m, 1H, CHCH2), 1.46 (d, 3H, CHCH3, J = 6.3 Hz), 1.23 (m, 1H, ArCCH2), 0.89 (m, 1H, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]+ (100); UV (λmax = 218) = 100%.
실시예 XVII
반응식 23을 이용하는 1-아릴-2- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 1-아릴-2,3-디메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2-온의 제 조
Figure pat00195
1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온과 톨루엔을 500mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 혼합하고, 얼음 중탕에서 냉각시키면서 Ar (g) 하에서 10분 동안 교반하였다. Red-Al®을 첨가 깔때기를 통하여 수분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 종료 시에, 얼음 중탕을 제거하고, 반응물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고, 150mL의 5N NaOH를 조심스럽게 첨가하였다. 상 (phases)을 분리시키고, 수층을 톨루엔 (2 x 100mL), DCM (3 x 100mL)으로 추출하고, 유기층을 모았다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (200mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 8시간 동안 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 농축하고, 건조하여 5g의 흑갈색 반고체를 얻었다. 반고체를 실리카겔 칼럼 상에서 20% EtOAc 헥산 용액으로, 이어서 30% EtOAc 및 마지막으로 50% EtOAc까지 극성을 증가시키면서 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 목적으로 하는 분획을 모아서 농축하고, 건조하여 밝은 황색 고체를 얻었다. 수득량: 2.0g 30%; LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M]+; m/z = 264 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, ArH), 7.39 (d, 1H, ArH), 7.28 (dd, 1H, ArH), 6.02 (bs, 1H, NH), 3.64 (dd, 1H, NHCH2), 3.40 (d, 1H, NHCH2), 2.28 (m, 1H, NHCH2CH), 1.50 (dd, 1H, ArCCH2), 1.26 (m, 1H, ArCCH2).
*B. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-2-옥소-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00196
50mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온, 교반 막대, 트리에틸아민, DMAP 및 DCM를 가하였다. 얻어지는 갈색 현탁액을 Ar (g) 하에서 교반하고, 여기에 디-tert-부틸 디카보네이트의 4.1mL의 DCM 용액을 10-15분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액은 1시간 이내에 용액이 되었는데, 이를 밤새도록 계속 교반하였다. 상기 용액을 이소프로필 아민으로 반응을 중단시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 0.5N HCl (25mL), 물 (25mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (20mL)으로 세정하였다. 유기층을 1시간 동안 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 농축 및 건조하였다. 갈색 타르를 20mL 헥산으로 처리하고, 24시간 동안 냉동실에 넣어 두었다. 얻어지는 고체를 상온까지 데워지도록 하고, 헥산으로 분말화하였다. 진공 여과하여 얻어지는 분말을 수집하고, 여과 및 고도 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 분말을 얻었다. 4/1 헥산/EtOAc을 이용하여 여과액을 크로마토그래피하여 두 번째 수득물을 수집할 수 있었다. 수득량: 1.21g 43%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (d, 1H, J = 1.8 Hz, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz, ArH), 7.24-28 (m, 1H, ArH), 3.91 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, CHCH2), 3.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH2N), 1.45-1.58 (m, 10H, tert-Bu, ArCCH2), 1.30 (t, 1H, J = 4.8 Hz, ArCCH2).
C. (±)-[2-아세틸-2-(3,4- 디클로로 -페닐)- 사이클로프로필메틸 ]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00197
Ar(g) 하에서 불꽃 건조 10mL 둥근 바닥 플라스크에 2mL의 에테르 및 1.0mL의 THF 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 가하였다. 상기 용액을 교반하면서 드라이아이스/아세톤 중탕에서 냉각시켰다. MeLi 용액을 적가하고, 얻어지는 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 상온까지 데워지도록 하고, 15mL의 1N HCl로 반응을 중단시켰다. 유기층을 EtOAc (2 x 20mL)로 추출하고, 모아진 층을 포화 염화나트륨 수용액 (20mL)으로 세정하였다. 유기층을 2시간 동안 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하고, 1시간 동안 건조하여 1.1g의 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 여과 패드 상에서 100/1 (부피/부피) CHCl3/MeOH로 용리시켜 정제하였다. 목적으로 하는 분획을 수집하고, 감압 농축하고, 건조하여 황색 오일을 얻었다. 수득량: 0.659g 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH), 7.39 (d, 1H, J = 5.4 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J = 5.4, 2.1 Hz, ArH), 4.73 (m, 1H, NH), 3.41 (m, 1H, CH2N), 3.15 (m, 1H, CH2N), 2.04 (s, 3H, CH3), 1.80 (m, 1H, CHCH2N), 1.45-1.58 (m, 9H, tert-Bu), 1.20 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, ArCCH2).
*D. (±)-[2-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2-(1- 하이드록시 -에틸)- 사이클로프 로필메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pat00198
(±)-[2-아세틸-2-(3,4-디클로로페닐)-사이클로프로필메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 메탄올에 가하고, Ar (g) 하에서 50mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 상온에서 교반하였다. 포타슘 보로하이드라이드를 조금씩 나누어 첨가하고, 현탁액을 밤새도록 교반하였다. 얻어지는 현탁액을 EtOAc (10mL)와 물 (10mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 10mL)로 추출하고, 모아진 층을 포화 염화나트륨 수용액 (10mL)으로 세정하였다. 유기층을 2시간 동안 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하고, 1시간 동안 건조하여 백색의 끈적한 고체 0.523g을 얻었다. 상기 고체를 실리카 여과 패드 상에서 4/1 헥산/ EtOAc (부피/부피)로, 이어서 주요 스팟의 회수 시점에서 6/4 헥산/EtOAc (부피/부피)로 바꾸어 용리시켜 정제하였다. 두 번째 (다른) 부분 입체 이성질체를 회수하였다. 목적 화합물은 엷은 오일이다. 수득량: 0.328g 49%; The 원하지 않는 부분 입체 이성질체는 백색 고체; 수득량: 0.120g 18%; 1H NMR: 목적으로 하는 부분 입체 이성질체: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50-53 (m, 2H, J = 2.1 Hz, ArH), 7.22-25 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, ArH), 6.91 (bs, 1H, OH), 4.26 (m, 1H, NH), 3.50 (m, 1H, CH2N), 3.32 (m, 1H, CH2N), 3.26 (m, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tert-Bu), 1.02 (m, 2H, ArCCH2), 0.55 (m, 1H, CHCH2N); 원하지 않는 부분 입체 이성질체 (미제시): (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (m, 1H, ArH), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.31 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, ArH), 7.11 (bs, 1H, OH), 4.63 (d, 1H, J = 3.3 Hz, NH), 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 1.38 (s, 9H, tert-Bu), 1.30 (m, 1H), 0.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArCCH2), 0.78 (m, 1H, CHCH2N)
E. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥 산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00199
(±)-[2-(3,4-디클로로페닐)-(R/S)-2-(1-하이드록시에틸)-사이클로프로필메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 DCM 및 트리에틸아민에 가하고, Ar (g) 하에서 교반하면서 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 교반하면서 10분에 걸쳐 메탄설포닐 클로라이드를 적가하고, 얻어지는 현탁액을 밤새도록 상온까지 데워지게 하였다. 얻어지는 황색 용액을 물로 세정하고 (2 x 10mL), DCM 층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 0.8mL의 DCM에 용해시키고, Ar (g) 하에서 얼음 중탕에서 냉각시켰다.여기에 0.8mL의 TFA를 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압 농축하고, 진한 NaOH로 반응을 중단시키고, 에테르 (2 x 10mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 모으고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 상기 오일을 실리카 여과 패드 상에서 10/1 CHCl3/MeOH (부피/부피)로 용리시켜 정제하여 목적으로 하는 유리 염기를 얻었다. 수득량: 0.065g 30%; LCMS (+ )ESI: m/z = 242 [M+H]+ (100); UV (λmax = 218) = 95%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-32 (m, 2H, ArH), 7.06 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, ArH), 4.36 (s, 1H, NH), 3.53 (q, 1H, J = 6.6 Hz, CHNH), 3.28 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3.0 Hz, CH2NH), 3.00 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH), 1.81 (q, 1H, J = 4 Hz, CHCH2), 1.01 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 0.91 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 0.68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5.4, ArCCH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 140.9, 132.0, 121.2, 130.3, 130.0, 128.9, 57.6, 46.1, 37.0, 22.2, 18.9, 15.6.
염산염을 제조하기 위하여, 디에틸 에테르 내에서 32 mg의 유리 염기, 1mL 디에틸 에테르 및 0.2mL 2N HCl을 유리병에 첨가하였다. 수분 내에 백색 침전이 나타났고, 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집하고, 건조하여 27 mg의 연한 황색 고체를 얻었다. LCMS (+) ESI: m/z = 242 [M+H]+ (100); UV (λmax = 218) = 95%; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4) δ: 7.60 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.52 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.16 (q, 1H, J = 7 Hz, NH), 3.74 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4 Hz, CHNH2), 3.46 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2NH2), 2.34 (q, 1H, J = 5 Hz, CHCH2), 1.21 (m, 1H, ArCCH2), 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 1.01 (m, 1H, ArCCH2).
F. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2,3-디메틸-3-아자- 바이사이클 로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pat00200
Ar(g) 하에서 교반하면서 건조된 5mL 둥근 바닥 플라스크에 (±)-1-(3,4-디클로로페닐)-(R/S)-2-메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산, Hunig 염기 및 DMF를 가하였다. 교반하면서 요오도메탄을 5분에 걸쳐 적가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 상기 용액을 감압 농축하고, 건조 후에 정제하였다. 잔사를 HPLC로 정제하였으나, 불순물 제거에 실패하였다. 이것을 프렙 TLC 플레이트 상에서 20/1 CHCl3/MeOH (부피/부피)로 용리시켜 추가로 정제하였다. 목적으로 하는 밴드를 수집하고, CHCl3/MeOH로 추출하고, 여과 후에 농축하여 목적으로 하는 유리 염기를 얻었다. 수득량: 0.005g 15%; LCMS (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100); 258 [MH+2]+; (65); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, H, J = 12 Hz, ArH), 7.32 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.08 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.31 (q, 1H, J = 6 Hz, CHNH2), 2.83 (s, 2H, CH2N), 2.32 (s, 3H, NCH3), 1.79 (m, 1H, CH2CH), 1.40 (t(br), 1H, ArCCH2), 0.73 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 0.60 (dd, 2H, J = 8 Hz, 4 Hz, ArCCH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 131.2, 130.1, 128.9, 61.1, 53.8, 36.5, 21.9, 18.4, 11.6.
실시예 XVIII
반응식 24를 이용하는 1-아릴-2- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 및 1-아릴-2,3-디메틸-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산의 제조
A. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-2- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥스 -2- 엔의 제조
Figure pat00201
오븐 건조 25mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 Ar (g) 하에서 교반하면서 6.6mL의 톨루엔 중의 트리에틸아민, (±)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 가하였다. 1.1mL의 톨루엔 중의 TMSCl 용액을 수분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 얼음 중탕에서 4℃로 냉각시키고, 여기에 6.6mL의 헥산/에테르 (1/1, 부피/부피)를 가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 고도 진공 하에서 2시간 동안 건조하여 770 mg의 중간체를 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 불꽃 건조 10mL 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대를 설치하고, Ar (g)을 불어 넣고, 드라이아이스/MeCN 중탕에서 -30℃로 냉각시켰다. 플라스크에 메틸 리튬을 넣고, 여기에 2.85mL의 디에틸 에테르 중의 상기 중간체의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어지는 황색 용액을 -20 내지 -25℃에서 30분 동안, 이어서 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 146 mg의 염화암모늄을 함유하는 4.9mL의 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (10mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 1시간 동안 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하여 황색 오일 (488 mg)을 얻었다. 상기 오일을 실리카 (12g) 여과 패드 상에서 50/1 CHCl3/MeOH (부피/부피)로 용리시키면서 크로마토그래피 하였다. 목적으로 하는 분획을 수집하고, 농축하고, 건조하여 목적 화합물을 황색 오일로서 얻었다 수득량: 0.409g 52%; LCMS (+)ESI: m/z = 240 [MH]+ (100), 242 [MH+2]+ (60); UV (λmax = 218) = 95%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7.35 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.10 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.09 (m, 1H, CH2N), 3.80 (d, 1H, J = 17 Hz, CH2N), 2.09 (m, 1H, CH2CH), 1.92 (m, 3H, CH3), 1.44 (dd, 1H, J = 12 Hz, 4 Hz, ArCCH2), 0.60 (t, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2).
B. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2- 메틸 -3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥 산의 제조
Figure pat00202
Ar(g)로 채워진 건조된 25mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 XVIII A의 생성물 및 EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 이어서 1.25 N HCl 에탄올 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 포화 염화나트륨 수용액/2N NaOH (20mL/1.5mL)의 혼합물에 가하고, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 염화나트륨 수용액 (10mL)으로 세정하고, 황산마그네슘으로 1시간 동안 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하여 435 mg의 회백색 왁스를 얻었다. 상기 왁스를 20g의 실리카 (230-400 메쉬) 상에서 50/1, 이어서 10/1 CHCl3/MeOH (부피/부피)의 농도 기울기까지 용리시켜 정제하였다. 두 세트의 목적 분획을 수집하고, 각각을 감압 농축하고, 고도 진공 하에서 건조하였다. 상부 세트(top set): 황색 오일, 수득량: 0.154g 37%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100), 244 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 99%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, H, J = 5 Hz, ArH), 7.34 (d, 1H, J = 1 Hz, ArH), 7.11 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.41 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3.17 (dd, 1H, J = 12 Hz, 3 Hz, CH2N), 2.99 (d, 1H, J = 12 Hz, CHCH3), 1.55 (m, 1H, CH2CH), 1.08 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 0.77-0.87 (m, 2H, ArCCH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 131.2, 130.1, 128.9, 61.1, 53.8, 36.5, 21.9, 18.4, 11.6; 바닥 세트(bottom set): 백색 고체, 수득량: 0.141g 35%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100), 244 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 99%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (d, H, J = 8 Hz, ArH), 7.36 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.12 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.75 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3.44 (m, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3.33 (d, 1H, J = 8 Hz, CHCH3), 1.75 (q, 1H, J = 4 Hz, CH2CH), 1.30 (d, 3H, J = 3H, CH3), 1.10 (m, 2H, ArCCH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 139.0, 132.6, 131.3, 130.7, 130.6, 128.3, 60.5, 47.6, 36.0, 24.9, 14.4, 9.8.
염산염의 제조
상부 세트: 유리병에 전술한 상부 세트 분획으로부터 얻은 황색 오일 50 mg, 0.5mL 디에틸 에테르 및 2N HCl 디에틸 에테르 용액 0.12mL를 가하였다. 수분 내에 백색 침전이 나타났고, 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집하고, 건조하여 55 mg의 백색 고체를 얻었다.
바닥 세트: 유리병에 전술한 바닥 세트 분획으로부터 얻은 백색 고체 52 mg, 1.0mL 디에틸 에테르 및 2N HCl 디에틸 에테르 0.12mL를 가하였다. EtOH (0.5mL)를 가하여 균일한 용액을 얻었다. 수분 내에 백색 침전이 나타났고, 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집하고, 건조하여 40 mg의 백색 고체를 얻었다.
LCMS 상부 세트: (+)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100); 244 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 254) = 95%; 바닥 세트: (+)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100); 244 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 254) = 95%
1H NMR 상부 세트: (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.00 (m, 1H, CHCH3), 3.56 (m, 1H, CH2N), 3.26 (m, 1H, CH2N), 1.90 (m, 1H, CH2CH), 1.15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1.01 (m, 1H, ArCCH2); 바닥 세트: (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.69 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.00 (m, 1H, CHCH3), 3.56 (m, 1H, CH2N), 3.26 (m, 1H, CH2N), 1.90 (m, 1H, CH2CH), 1.15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1.01 (m, 1H, ArCCH2)
C. (±)-1-(3,4- 디클로로 -페닐)-(r/s)-2,3-디메틸-3-아자- 바이사이클 로[3.1.0]헥산의 제조
Figure pat00203
Ar (g)로 채워진 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 상기 실시예 XVIII B에 설명된 바닥 세트 분획으로부터 얻은 백색 고체 또는 상부 세트 분획으로부터 얻은 황색 오일 중 어느 하나의 DMF 용액과 Hunig 염기를 가하였다. 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 MeI를 교반하면서 적가하였다. 얻어지는 황색 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고, 잔사를 1.0mL의 95% EtOH로 처리하였다. 진공 여과하여 조각 모양의 (flaky) 백색 결정/침전을 수집하고, 고도 진공 하에서 건조하였다. (상부 세트 분획으로부터의) 화합물의 성질: 결정, 수득량: 0.080g 79%; (바닥 세트 분획으로부터의) 화합물의 성질: 비정질 고체, 수득량: 0.042g, 40%.
LCMS
상부 세트: (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 99%; 바닥 세트: (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 99%.
1H NMR
상부 세트: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 1 Hz, ArH), 4.07 (dd, 1H, J = 25 Hz, J = 6 Hz, CH2N), 3.77 (q, 2H, CH2N, CHCH3), 2.88 (d, 3H, J = 5 Hz, NCH3), 2.29 (m, 1H, CHCH2), 1.89 (q, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1.56-65 (m, 3H, CHCH3), 1.24 (t, 1H, J = 8 Hz, ArCCH2); 바닥 세트: (300 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7.4 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.14 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.06 (d, 1H, J = 11 Hz, CH2N), 3.77 (m, 1H, CHCH3), 3.30 (m, 1H, CHCH3), 2.88 (s, 3H, NCH3), 2.30 (m, 1H, CHCH2), 1.88 (q, 1H, J = 4 Hz, ArCCH2), 1.63 (d, 3H, J = 7 Hz, CHCH3), 1.23 (t, 1H, J = 8, ArCCH2).
13C NMR
상부 세트: (75 MHz, MeOH-d 4) δ: 139.6, 132.4, 132.1, 130.3, 70.2, 58.8, 39.6, 37.1, 23.4, 12.3, 11.3
염산염의 제조
바닥 세트: 유리병에 상기 실시예 XVIII B에 기술된 바닥 세트 분획으로부터 얻은 백색 고체 47 mg, 1.0mL 디에틸 에테르 및 2N HCl 디에틸 에테르 용액 0.12mL를 가하였다. EtOH (0.5mL)를 가하여 균일한 용액을 얻었다. 수분 내에 황색 침전이 나타났고, 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집하고, 건조하여 40 mg의 황색 고체를 얻었다. LCMS 바닥 세트: (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ (65); UV (λmax = 218) = 99%; 1H NMR 바닥 세트: (300 MHz, MeOH-d 4) δ: 7.68 (m, 1H, ArH), 7.54 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 3.97 (q, 1H, J = 6 Hz, CH2N), 3.76 (m, 1H, CH2N), 2.99 (m, 3H, NCH3), 2.0 (m, 1H, CHCH3), 1.37 (d, 3H, J = 9 Hz, CHCH3), 1.30 (t, 1H, J = 5 Hz, ArCCH2), 1.21 (m, 1H, ArCCH2).
실시예 XIX
모노아민 신경 전달 물질 흡수 억제에 대한 예시적인 본 발명의 화합물의 효능
이전에 보고되어 있는 아래에 참조된 기술을 이용하여 쥐 (rat)의 서로 상이한 뇌 영역으로부터의 시냅토솜 (synaptosomes)의 제제 (preparations) 내에서 노르에피네프린 (NE), 도파민 (DA) 및 세로토닌 (5-HT)의 세포 흡수에 대한 본 발명의 예시적인 화합물의 효과를 시험하였다.
Figure pat00204
모든 뇌는 정상 쥐로부터 얻어졌다. 테플론 유리 균질화기 (Teflon-glass homogenizer)를 사용하여 0.32 M 자당 (0-4℃) 10 부피 (중량/부피) 내에서 온화하게 파열시켜 뇌 전체 (5-HT), 줄무늬체 (DA) 또는 시상하부 (NE) 중의 어느 한 가지로부터 시냅토솜 제제 (Synaptosomal preparations)를 제조하였다. 그 다음, 균질 현탁액 (homogenate)을 1000 x g에서 10분 동안 원심 분리하였다. 상청액을 유지하면서 23000 g에서 20분 동안 원심 분리하였다. 얻어지는 펠릿을 테플론 유리 균질화기를 사용하여 0.32 M 자당 (0-4℃) 200 부피에 서서히 재현탁시켰다. 이 제제의 일정 부분 (250mL)을 0.2 mCi/mL의 [3H]5-HT, [3H]DA, 또는 [3H]NE, 200mL의 시험 화합물 (100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM 또는 100 μM의 최종 농도가 얻어짐) 및 1mL의 Krebs-Ringer 바이카보네이트 완충액 (pH 7.4)과 함께 시험관에 가하였다. 혼합물을 37℃에서 15 (DA 및 5-HT 흡수) 또는 20 (NE 흡수)분 동안 배양하였다. 이 기간 종료 후에, Whatman GF/C 유리 섬유 여과기로 신속하게 여과하여 분석을 종결시켰다. 여과기를 4mL의 Krebs-Ringer 바이카보네이트 완충액 (0-4℃)으로 3회 세정하고, 액체 섬광 분광법으로 여과기에 남은 방사능 (radioactivity)을 측정하였다.
각각의 분석은 위에 인용된 각 문헌의 설명과, 이하의 변수/시약/조건에 따라 진행되었다.
Figure pat00205
각 실험에 있어서, 분석 적정성을 평가하기 위하여 각 참조 화합물을 시험 화합물과 동시에 시험하였다. (IC50 값 결정을 위하여) 여러 가지 농도에서 시험하였다. 분석은 대응하는 표준 작동 절차 (Standard Operating Procedure)에 따른 적정성 기준을 만족하는 경우에 유효한 것으로 간주되었다.
이들 흡수 억제 분석의 결과는 시험 화합물이 존재하는 경우에 얻어진 대조값의 퍼센트로서 이하에 표현되어 있다. 개별 및 평균값을 결과와 함께 제시한다. Hill 방정식 곡선 맞춤 (Hill equation curve fitting)을 이용하는 억제 곡선의 비선형 회귀 분석법 (non-linear regression analysis)으로 IC50 값 (대조 값의 1/2 최대 억제를 야기하는 농도)를 결정하였다.
Figure pat00206
Figure pat00207
Figure pat00208
Figure pat00209
Figure pat00210
Figure pat00211
상기 결과로부터 용이하게 확인할 수 있는 것은 본 발명에 따라 아릴 및 아자 치환기를 다양하게 변경하여 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산를 얻는 것에 의하여 달성되는 생물학적 활성 변화가 고도로 다양하고, 이에 의하여 전달체 중 어떤 것에서의 절대적인 효능이 극적으로 및 예시된 화합물 중에서 독특한 양상으로 변경될 수 있다는 점이다. 효능 비율에 있어서의 라디칼 변화가 예시적인 다중 아릴-치환, 및 조합된 다중 아릴- 및 아자-치환 화합물 중에서 밝혀졌다. 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린 전달에 영향을 주는 신경 전달 물질 흡수 억제에 대한 다양한 효능 비율은 다양하고 신규한 본 발명의 화합물의 충분하고 독특한 치료학적 잠재성을 제공한다. 본 발명의 예시적인 화합물에 대하여 본원에서 보여준 효능 및 효능 "비율"의 절대적인 변화 양쪽 모두는 본 발명 분야의 통상의 기술자에 의하여 성공에 대한 합리적인 기대를 가지고 예측 또는 예상되지 못할 것이다.
표 3에 제시된 데이터는 다중 아릴-치환, 및 조합된 다중 아릴- 및 아자-치환 화합물 중 다수가 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 및/또는 도파민 흡수의 잠재적인 (nM) 억제제라는 것을 증명한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물과 관련 제제 및 방법은 포유 동물 객체 내에서의 생체 아민 전달을 조절하는 신경 생물학적 활성 수단을 제공한다. 이들 객체는 생체 내 또는 생체 외 포유 동물 세포, 세포 배양물, 조직 배양물 또는 기관 외식편 (organ explants)은 물론이고, 불안, 또는 우울증 등의 신경 정신 질환을 비롯한 중추 신경계 (CNS) 질환이 있거나 또는 이들 질환의 발현 위험성이 높은 인간 및 기타의 포유 동물 개체 역시 포함할 수 있다.
특정 구체예에 있어서, 본 발명의 다중 아릴-치환되거나, 또는 조합된 다중 아릴- 및 아자-치환된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 포함하는 신경 생물학적 활성 조성물은 포유 동물 객체 내에서 노르에피네프린의 세포 흡수를 억제하는 데에 유효하다. 다른 구체예에 있어서, 이들 조성물은 포유 동물에서의 세로토닌의 세포 흡수를 효과적으로 억제할 것이다. 본 발명의 다른 조성물은 포유 동물 객체에서의 도파민의 세포 흡수를 억제하는 데에 유효할 것이다.
상기 실시예에 설명된 바와 같이, 본 발명의 추가적인 신경 생물학적 활성 조성물은 포유 동물 객체에서의 다수의 (multiple) 생체 아민 신경 전달 물질, 예를 들면, 노르에피네프린과 세로토닌, 노르에피네프린과 도파민, 또는 세로토닌과 도파민의 세포 흡수를 억제하는 데에 유효할 것이다. 추가의 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 포유 동물 객체에 있어서 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 세포 흡수를 억제하는 데에 유효할 것이다.
추가의 상세한 구체예에 있어서, 표 3에 제시된 결과에 의하여 예시된 바와 같이, 본 발명의 신경 생물학적 활성 조성물은 놀랍게도 포유 동물 객체 내에서 다중 생체 아민 표적의 영향을 받는 영역을 가로질러 "비균일적으로 (non-uniformly)" 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 중에서 선택되는 2 또는 3종의 생체 아민의 세포 재흡수를 억제한다. 본 발명의 예시적인 화합물에 대하여 본원에서 증명된 독특한 이중 및 삼중 재흡수 억제 활성 양상은 본 발명의 다중 아릴-치환, 및 조합된 다중 아릴- 및 아자-치환 화합물의 강력하고 예측 불가능한 본질을 설명하는 것이며, 나아가 다양한 CNS 질환을 치료하는 발명의 범위 내에서 추가의 치료학적 사용을 충족시키는 독특한 활성 프로파일을 갖는 본 발명에 따른 기타의 치환된 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 제조, 선택 및 이용하기 위하여 본원에 개시된 교시에 따르는 능력을 밝히는 것이다.
예시적인 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물에 의하여 매개되는 다양한 재흡수 억제는 표 3에 예시된 재흡수 억제 프로파일/비율에 있어서, (2:1:1); (3:10:1); (2:5:1); (12:1:5); (15:1:12); (3:8:5); (2:4:1); (3:1:2); 및 (2:4:1)의 대략적인 억제 프로파일/비율로부터 선택되는, 3종의 모든 신경 전달 물질, 즉 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 각각에 대한 재흡수 억제 활성 프로파일/비율을 제공할 수 있다. 이들 값은 근사치이지만, 이들은 본 발명 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 결정되는 신규한 생체 내 재흡수 억제 프로파일/비율과 함께 측정 가능한 방식으로 상호 관련될 것이다.
관련 구체예에 있어서, 본 발명의 신경 생물학적 활성 조성물은 예를 들면, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민을 포함하는 전달 물질 군의 한 가지 이상의 구성원의 흡수를, 서로 상이한 1종 이상의 신경 전달 물질의 흡수를 억제하는 동일한 조성물의 효능에 비하여 2 내지 10배 더 큰 인자만큼 억제함으로써, 2종 또는 3종의 생체 아민 신경 전달 물질의 세포 흡수를 비균일적으로 억제한다. 예시적인 구체예에 있어서, 다중 아릴-치환되거나, 또는 조합된 다중 아릴- 및 아자-치환 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산을 포함하는 본 발명의 조성물은 노르에피네프린, 도파민, 또는 노르에피네프린과 도파민 양쪽 모두의 흡수를 억제하는 동일한 조성물의 효능과 비교하여 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배 이상의 인자로서 세로토닌의 세포 흡수를 억제한다. 다른 예시적인 구체예에 있어서, 본 발명의 다른 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산은 노르에피네프린, 세로토닌, 또는 노르에피네프린과 세로토닌 양쪽 모두의 흡수를 억제하는 조성물의 효능과 비교하여 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배 이상 도파민의 세포 흡수를 억제한다. 추가의 예시적인 구체예에 있어서, 본원에 개시된 조성물은 세로토닌의 흡수를 억제하는 동일한 조성물의 효능과 비교하여 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배 이상 노르에피네프린의 세포 흡수를 억제한다. 다른 예시적인 구체예에 있어서, 세로토닌의 흡수를 억제하는 조성물의 효능과 비교하여 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배 이상 도파민의 세포 흡수를 억제하는 조성물이 제공된다. 또 다른 추가의 구체예에 있어서, 노르에피네프린과 세로토닌의 세포 흡수를 억제하는 효능은 대략적으로 동등하지만, 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 억제하는 조성물의 효능과 비교하여 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배 이상의 인자로 도파민 흡수를 억제하는 신경 생물학적 활성 조성물이 제공된다. 또 다른 예시적인 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 세로토닌과 도파민의 세포 흡수를 억제하는 효능은 대략적으로 동등하지만, 세로토닌과 도파민의 흡수를 억제하는 효능의 약 1/2 이하로 노르에피네프린을 억제한다. 특정 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 세포 흡수에 대한 억제 효능이 대략적으로 동등하다.
노르에피네프린 및/또는 세로토닌 및/또는 도파민의 흡수를 억제하는 본 발명의 화합물은 주로 전술한 바와 같은 다양한 신경 정신 질환을 비롯하여, CNS 질환을 치료하기 위한 광범위한 치료학적 용도를 갖는다. 본원에서 고려되는 특정 CNS 질환은, 몇 가지 형태의 우울증의 경우에서와 같이, 예를 들면, 노르에피네프린 및/또는 세로토닌 흡수에 비하여 도파민 흡수를 우선적으로 억제하는 본 발명의 화합물에 대하여 더 민감할 것이다. 세로토닌 재흡수 및 도파민 재흡수에 비하여 노르에피네프린 재흡수를 더 강력하게 억제하는 본 발명의 화합물에 대하여 더 민감한 기타의 질환들이 결정될 것이다. 기타의 CNS 질환, 예를 들면, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD)는 세로토닌 재흡수에 비하여 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 우선적으로 억제하는 본 발명의 화합물에 대하여 더 잘 반응할 수 있다. 따라서, 재흡수 억제 프로파일/비율의 범위를 제공하는 본원에 기술된 예시적인 화합물의 호스트는 다양한 범위의 CNS 질환에 대한 유용한 약물 후보를 제공할 것이고, 현재 이용 가능한 약물과 비교하여 낮은 부작용 프로파일을 가지면서 특정 질환을 효과적으로 치료할 것이다.
본 발명은 본원에 개시된 특정 제제, 공정 단계 및 물질에 한정되지 않는 것으로 이해될 것인데, 이는 그러한 제제, 공정 단계 및 물질은 조금씩 변경될 수 있기 때문이다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 한정될 것이므로, 본원에서 사용되는 용어들은 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적으로 사용되는 것이지, 본 발명의 범위를 이에 한정하고자 하는 것이 아니다.
본원에 언급된 모든 공개된 문헌 및 특허는 예를 들면, 본원에서 기술한 발명과 관련하여 사용될 수 있는 공개된 문헌에 설명된 구성 및 방법론을 설명 및 개시하는 목적으로 본원에 참조되어 본원에 병합된다. 앞에서 논의한 공개된 문헌과 텍스트 전체는 그 개시 내용이 본원의 출원일 이전인 것에 대해서만 제공된다. 여기서 아무것도 본 발명자들은 종래 기술의 그러한 개시 내용보다 앞설 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 파악되지 않아야 한다.
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Claims (1)

  1. 다음 화학식 1의 화합물, 및 이들의 거울상 이성질체 및 약학적으로 수용 가능한 염인 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00212

    식 중에서,
    Ar은 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 할로(C1-3)알킬, 시아노, 하이드록시, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알콕시(C1-3)알킬, 카르복시(C1-3)알킬, C1-3 알카노일, 할로(C1-3)알콕시, 니트로, 아미노, C1-3 알킬아미노 및 디(C1-3)알킬아미노 중에서 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐, 및 치환된 C1-10 알킬, C3-10 알케닐 및 C3-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 하이드록시, 시아노, 할로겐, C1-6 알콕시, 아릴 치환 C1-6 알콕시, 아릴옥시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 아릴옥시, C1-6 알킬, 1개 이상의 시아노 및 할로겐으로 독립적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시 중 1개 이상인 것이며,
    R3은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알카노일, C3-8 사이클로알킬, C4-9 사이클로알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 치환된 C1-6 알킬, C2- 10 알케닐 및 C2-10 알키닐 중에서 선택되는 것이고, 여기서 그 치환기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, C2-6 알킬옥시카보닐옥시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬옥시, C4- 9 사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 포화 헤테로사이클 중 1개 이상인 것인데,
    단, 치환된 페닐기가 3,4-디클로로페닐인 경우, R3은 수소가 될 수 없다.
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