CN1165310C - 含有(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5基](3r,(5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸以及p450同工酶3a4的抑制剂,诱导剂或底物的药物组合物) - Google Patents

含有(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5基](3r,(5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸以及p450同工酶3a4的抑制剂,诱导剂或底物的药物组合物) Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种安全的、非相互作用的药用组合物，该组合物含有3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药用上可接受的盐(Agent)，该组合物还含有一种药物，这种药物是细胞色素P450，尤其是细胞色素P450同工酶3A4，的诱导剂，抑制剂或底物。特定的组合物可被用于治疗接受免疫抑制化学疗法的病人的高脂血症。一种优选的组合物是上述Agent和一种fibrate药物，这样的组合物在治疗哺乳动物高脂血症中的应用以及含有这样的组合物的药物在这样的治疗中的应用。

Description

含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基] 嘧啶-5基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸以及P450同工酶 3A4的抑制剂，诱导剂或底物的药物组合物
本发明涉及一种安全的、非相互作用的药用组合物，该组合物含有3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐即Agent，该组合物还含有一种药物，这种药物是细胞色素P450，尤其是细胞色素P450同工酶3A4，的诱导剂，抑制剂或底物。特定的组合物可被用于治疗接受免疫抑制化学疗法的病人的高脂血症。一种优选的组合物是上述Agent和一种fibrate药物，这样的组合物在治疗哺乳动物高脂血症中的应用以及含有这样的组合物的药物在这样的治疗中的应用。
高胆固醇血症是动脉粥样硬化的最危险的因素之一，而动脉粥样硬化与冠状动脉疾病(包括心绞痛、心肌梗塞和梗死)、中风(包括脑血管意外损伤和发生暂时性局部缺血)和外周血管阻塞疾病。已知存在几种类型的高胆固醇血症，高胆固醇血症的严重程度可能有对治疗有重要影响，但是通常来说，一般认为降低血浆中过高的胆固醇水平将使危险的状况得以改善。饮食上的改良以及增加运动是非常必要的第一步，并且纵然在开始进行药物治疗后仍然应该坚持，但是药物治疗的治疗潜力明显要大很多。已知现在有几种高胆固醇血症的疗法。高胆固醇血症的治疗有几种指导方针，例如，美国心脏协会(AHA，American Heart Association)(Anon1988)，最新的Sheffield治疗表(Heart(1998)80 Supp.S1-S29)和欧洲心脏病协会指导方针特别工作组的建议(Pyorala 1994)。
在高胆固醇血症的治疗中HMG-CoA还原酶抑制剂是最经常使用的处方药。通过抑制胆固醇生物合成中的限速步骤，这些制剂有效地降低了血浆中含有胆固醇的导致动脉粥样硬化的颗粒，如低密度脂蛋白(LDL-C)和极低密度脂蛋白(VLDL-C)的浓度。部分抑制肝脏的胆固醇合成将导致肝细胞膜的LDL-C受体的上调，而LDL-C受体负责从血液循环中清除LDL-C。并且，降低肝脏胆固醇的合成被认为能导致肝脏的VLDL-C颗粒的分泌适度降低。用某些HMG CoA还原酶抑制剂进行的临床试验，如辛伐他汀存活研究(辛伐他汀SurvivalStudy)，确认了用这些制剂能降低心血管疾病的发病率和死亡率，并且甚至能促进动脉粥样硬化血管损伤的恢复。多种HMG CoA还原酶抑制剂在市场上已有出售，它们被总称为“抑制素”。
尽管抑制素疗法的优点是惊人的，在一些病人中却远未达到理想的治疗效果，尤其是在严重的高胆固醇血症类型中。这可能是由于在使用高剂量的抑制素时肝脏转氨酶的水平发生了可逆的升高，同时可能是由于不同的抑制素之间的效力有所不同。有报道表明，当使用低剂量的抑制素atorvastatin时在0.8％的病人中发现其血浆丙氨酸氨基转移酶[ALT]的水平发生临床意义上的显著升高(比正常值的上限(ULN)大三倍以上)，当剂量增加时百分比也升高(EuropeanSummary of Product Characteristic[SmPC]for atorvastatin[LipitorTM])。在所有的情况下该效应都是剂量相关并可逆的。通常来说抑制素剂量增加的限制是由于ALT水平升高的发生率，而不是由于效力增加上的限制。
第一代抑制素(如洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀-真菌代谢物的衍生物药物前体-和fluvastatin)的分类是由于它们在施用剂量受到血清ALT水平升高的限制之前只能达到有限的降低胆固醇的作用。第二代“超抑制素”(如atorvastatin-合成的化合物-结构上与第一代的化合物有区别)抑制剂的分类是由于在它们的剂量受到血清ALT水平升高的限制之前，它们降低胆固醇水平的程度比较早的第一代抑制素要高很多。atorvastatin成功地超过了第一代的抑制素。自从它在美国开始销售以来，atorvastatin 1998年的销售额达到了22亿美元，是1997年的2倍，占据了美国降胆固醇新处方药的38％，并且现在是美国高脂血症的最经常使用的处方药(Warner-Lambert1998年度结果(annual results))
据报道，抑制素的另外一种常见的副作用是肌病，具体而言为肌肉疼痛、无力、虚弱的症状，同时肌酸苷激酶(CK)的效价大于10×正常值的上限(ULN)。这种副作用被认为是不与剂量相关的，并且该副作用可能更严重，因此更成问题。在严重的情况下这能导致横纹肌溶解，横纹肌溶解是一种不常见的有生命危险的疾病，有时这种疾病与肾衰竭相关。有报道表明，由于抑制素导致的CK水平的升高(根据FDA，除了症状＝肌炎外每星期至少两次大于10×ULN)的发生率为3.1％(就atorvastatin的SmPC)。肌病和横纹肌溶解与同时施用了抑制素和吉非贝齐、烟酸(niacin)、环孢菌素和红霉素特别相关(Hunninghake H.et al.，Current Opinion In Lipidolgy(1992)，3，22-28)，而这些都是P450同工酶3A4的底物。抑制素药物和以上所述的药物中的一种同时施用相关的副作用的增加可能是由于药物：药物相互作用，这种药物间的相互作用可能与大多数抑制素的由同一P450同工酶3A4催化的代谢相关。因此，当一种由P450同工酶3A4代谢的药物与同样由P450 3A4代谢的抑制素同时施用时，以上所讨论的副作用更可能发生。副作用，如肌肉损伤，的增加被认为是由于在肌肉细胞内过高的抑制素水平抑制了肌肉蛋白的法尼基化或牦牛儿基牦牛儿基化。任何影响P450 3A4的药物都可能导致抑制素水平过高。因此，在目前所有可由商业途径获得的抑制素的标签上都不建议将抑制素与P450 3A4所代谢的药物同时使用，并且在一些情况下指出同时使用是不适当的。
几乎所有的药物在人体内都有某种程度的代谢，代谢成更容易被肾脏或肝脏的胆汁所分泌的更低脂溶性化合物。肝脏是主要的药物代谢部位，许多药物的代谢酶在肝脏实质细胞(肝脏实质细胞，hepatocyte)的内质网(在匀浆时形成微粒体)上达到很高的浓度。细胞色素P450代表了一种主要的药物代谢酶类型，它被发现以同工酶家族的形式存在于肝脏微粒体中。六种特定的同工酶负责代谢大部分常用的药物，即P450 1A2，2C9，2C19，2E1和3A4。
目前可以得到的“超抑制素”，atorvastatin的一个主要的缺点是atorvastatin被细胞色素P450酶，特别是3A4所代谢，这可能导致atorvastatin与作为代谢atorvastatin的同一P450酶的诱导剂、抑制剂或底物的其它药物的相互作用。所有的第一代的抑制素也都由P450代谢。但是，普伐他汀代谢的速率足够低，被认为不容易产生临床相关的药物相互作用。因此，当与其它药物一起使用而药物相互作用的可能性高得不可接受时，普伐他汀仍然被选择用来作为减轻高胆固醇血症的抑制素，尽管它的效力较低。
(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐(它的钙盐在以下的图1中公布)，这里称为Agent，也是属于目前开始被称为“超抑制素”的一类抑制素。
上述Agent在欧洲专利申请，公开号0521471，和在Bioorganicand Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中作为HMG-CoA还原酶的一种抑制剂被公布，上述HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成中的限速步骤酶。上述Agent被描述为可用于治疗高胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化。
上述Agent不被细胞色素P450 3A4代谢，因此其不具有为目前可得的“超抑制素”，即atoruastatin或其它目前可得的抑制素所共有的药物相互作用的潜能。
因此，作为本发明的一个特点我们提供了一种含有HMG CoA还原酶抑制剂，即上述Agent，以及一种作为P450，尤其是同工酶3A4的抑制剂、诱导剂或底物的药物的一种非相互作用药物组合物。
作为本发明的一个进一步的特征，我们提出HMG CoA还原酶抑制剂，即Agent，在制备一种药剂，该药剂用于和作为P450，尤其是同工酶3A4的抑制剂、诱导剂或底物的药物联合治疗中的用途。
作为本发明的一个进一步的特征，我们提出作为P450，尤其是同工酶3A4的抑制剂、诱导剂或底物的一种药在制备一种药剂，该药剂用于和HMG CoA还原酶抑制剂即Agent联合治疗中的用途。
作为本发明的一个进一步的特征，我们提出一种药用制剂，该制剂含有上述Agent，一种是P450同工酶3A4的抑制剂、诱导剂或底物的药物，以及一种药用上可接受的稀释剂，载体或佐剂。
作为本发明的一个进一步的特征，我们提出一种配药包(pharmacy pack)，它含有的一种第一药物，该第一药物为上述Agent，和一种第二药物，该第二药物为P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物。
提到术语“P450的诱导剂”时我们的意思是指一种药物提高了P450酶，特别是同工酶3A4，代谢一种底物的速率，例如通过升高P450酶的活性，降低P450酶的生物学失活速率或通过加快P450基因的转录速率。
提到术语“P450的抑制剂”，我们的意思是指一种药物降低了P450酶，特别是同工酶3A4，代谢一种底物的速率，例如通过降低P450酶的活性，或通过减慢P450基因的转录速率。
提到术语“P450的底物”，我们的意思是指一种被P450酶，特别是同工酶3A4，代谢的一种药物。
提到术语“非相互作用药物组合物”，我们的意思是指给药这种组合物不会通过细胞色素P450同工酶3A4药物代谢机制代谢对病人产生副作用。我们认识到在某些情况下，通过不涉及药物代谢的完全不同的机制，例如影响药物的吸收，组合物中的的两种药物同时使用时仍然可能产生药物相互作用。
通过技术熟练人士所掌握的方法很容易确定一种药物是P450酶的抑制剂、诱导剂或底物。这样的方法可能涉及将放射性标记的药物暴露于肝细胞或肝细胞微粒体或分离的P450酶，并使用分析技术，如HPLC，确定代谢产物的形成，具体的方法将在本文中描述。
提到术语“组合物”时，我们的意思是指上述Agent和组合物的药物在同一药用制剂一起被施用，或者上述Agent和上述药物被分别施用。当分开施用时组合物的组成部分可以同时施用或依次施用。
我们发现上述Agent不被主要的细胞色素P450同工酶A2，2C9，2C19和3A4明显代谢。这是本发明进一步的特征。
本发明优选的非相互作用组合物包括那些由上述Agent与一种也参与了降低胆固醇的，也是P450 3A4的诱导剂，抑制剂或底物的药物组合而成的组合物。例子包括fibrate，如苯扎贝特，氯贝特，环丙贝特，非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrizol)(优选地为非诺贝特)，和烟酸。这个优选特征的特定实施方案在B部分中描述。
本发明的优选的非相互作用组合物包括那些由上述Agent与一种参与治疗心血管疾病的，也是P450 3A4的诱导剂，抑制剂或底物的药物组合而成的组合物。例子包括洋地黄毒苷(digitoxin)，地尔硫，氯沙坦，硝苯地平，奎尼丁，维拉帕米和华法林。
本发明的优选的非相互作用组合物包括那些由由上述Agent和环孢菌素和/或他克莫司(FK506)组成的，因此可被用于治疗将要进行或最近已经进行了移植手术的病人的胆固醇水平过高。这一优选特征的特定实施方案将在下文描述。
施用本发明的组合物的优选病人为患有肌病或横纹肌溶解的病人，或用被P450 3A4代谢的HMG CoA还原酶抑制剂，如atorvastatin，辛伐他汀和洛伐他汀，治疗时已经发现会患肌病或横纹肌溶解的病人。
本发明的其它特征包括那些以上描述的，其中上述Agent施用的剂量为每天5到80mg。此处提到上述Agent的剂量范围是5到80mg每天，其它特定的剂量范围包括(如果恰当的话)10到80mg每天，10到60mg每天，10到40mg每天，5到40mg每天，5到20mg每天，10到20mg每天，20到60mg每天，20到40mg每天和40到60mg每天，这是本发明更独立的方面。特定的剂量是5，10，20，40和80mg每天。此处所指的方法的Agent的特别合适的剂量为5到10mg每天，特别是10mg每天。
P450 3A4底物包括：醋氨酚(acetominophen)，艾氏剂(aldrin)，aflentanil，aminodorane，阿司咪唑，苄非他明，budenoside，卡马西平，环磷酰胺，环孢菌素，氨苯砜，洋地黄毒苷，地尔硫(ditiazem)，地西泮，红霉素，依托泊苷，氟他胺，羟精氨酸，异环磷酰胺，丙咪嗪(imipramine)，兰索拉唑，利多卡因，lovatidine，氯沙坦，洛伐他汀，midrazolam，硝苯地平，奥美拉唑，奎尼丁，雷帕霉素(rapamycin)，类维生素A酸(retenoic acid)，类固醇，他克莫司，替尼泊苷，茶碱(theophyline)，托瑞米芬，三唑仑，三乙酰夹竹桃霉素(troleandomycin)，维拉帕米，华法林，扎托司琼和唑尼沙胺。
P450 3A4抑制剂包括：克霉唑，乙炔雌二醇，孕二烯酮，itraconazole，酮康唑，咪康唑，地尔硫，柚皮素(naringenin)，红霉素，环孢菌素和三乙酰竹桃霉素(triacetyloleandomycin)。
P450 3A4的诱导剂包括：卡马西平，地塞米松，苯巴比妥，苯妥英，利福平，磺胺二甲嘧啶，磺吡酮，和三乙酰竹桃霉素。
其它P450诱导剂，抑制剂或底物的例子包括那些在Drugmetabolism Reviews(1997)Vol29，Issue1+2，Page 413-580，Rendic，S.and Di Carlo，f.J.″Human cytochrome P450 enzymes：a status report summarising their reactions，substrates，Inducers and Inhibitors″(人细胞色素P450酶：总结它们的反应，底物，诱导剂和抑制剂的情况报告)中所提及。
根据所需要的降胆固醇效应，上述Agent的施用剂量可以在5到80mg每天，以任意次单位剂量施用。作为P450 3A4的诱导剂，抑制剂或底物的剂量为每种药物的建议剂量，或可通过商业途径获得。有利的是，由于在P450 3A4的水平上没有相互作用，技术熟练的人士可以将上述Agent与作为P450 3A4的诱导剂，抑制剂或底物的药物一起配药而不用进行任何调整。
以上描述的剂量或用量是本发明的进一步的独立特征。
优选地，上述Agent是二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(如图1所示)
试验
以下的试验用来在体外确定[14C]标记的Agent在人肝细胞中的代谢去向，以及确定参与[14C]标记的Agent代谢的特定P450同工酶，如果有任何P450同工酶参与的话。后-试验涉及P450的选择性化学抑制剂(见表1)[14C]标记的上述Agent的影响的研究。
化合物：          [14C]标记的Agent
化学名称：        二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲
                  基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-
                  3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐
异构体：          3R，5S，6E立体化学异构体
分子量：          1001.16(钙盐)
制剂成分：        上述标记的Agent被溶于水中以得到适于添加
                  入温育体系的溶液。
组织来源：        人肝，适用于制备微粒体和肝细胞，来自医药
                  发展国际研究院(The International
                  Institute for the Advancement of Medicine
                  (Exon，USA))此外，人肝细胞可以从
                  Biowhittaker Ltd.或United Kingdom Tissue
                  Bank(Leicester，England)获得。
试验步骤：
(1)人肝细胞对[14C]标记的Agent的代谢
将[14C]标记的Agent(浓度1μM，如果分析灵敏度需要的话可以用更高的浓度)与来自两位器官捐献者的培养肝细胞温育。在温育0，6，24和48小时之后用乙醇终此培养物并且立即储存在-20℃直到分析。在温育时通过检测肝细胞代谢[14C]-乙氧基香豆素(25μM)能力来确认其代谢能力；在与测试化合物相同的时间点取出小份细胞加入到甲醇中。
在[14C]-ZD4522与肝细胞温育后，通过高效液相色谱层析(HPLC)得到代谢物的分布情况。通过HPLC确认肝细胞代谢[14C]-乙氧基香豆素的能力。
数据评估：
得到的数据的评估如下：
(1)评估人肝细胞是否代谢[14C]-标记的Agent；
(2)将得到的每种代谢物进行定量。
(2)参与Agent的代谢的酶
将[14C]-标记的Agent(适当的浓度)在存在和不存在P450抑制剂(见表1)的情况下与人肝微粒体温育。类似地，将[14C]-标记的Agent与个体的外源表达的P450同工酶温育。通过加入适当的有机溶剂终止温育。通过HPLC得到温育产生的代谢物分布情况。
               表1 P450同工酶的选择性抑制剂
P450同工酶                        选择性抑制剂
1A2                               Furafylline
2C9                               Sulphaphenazole
2C19                              奥美拉唑
2D6                               奎尼丁
3A4                               酮康唑
数据评估
在此研究中得到的数据根据以下进行评估：
(a)[14C]-标记的Agent的代谢程度和速率。
(b)比较P450选择性抑制剂降低[14C]-标记的Agent的代谢的能力，以便确定参与[14C]-标记的Agent代谢的同工酶。评估个体表达的P450亚型代谢[14C]-标记的Agent的能力以辅助确定参与[14C]-标记的Agent的代谢的P450同工酶亚型。
(c)这些体外数据可以被用于预测Agent在人群中的药物动力学的可变性，以及当Agent与已知的P450酶抑制剂/诱导剂一起施用时对Agent的药物动力学的可能的影响。
研究表明Agent被全肝细胞的的代谢不明显，并且代谢受到sulphaphenazole和奥美拉唑的抑制。
用于治疗接受免疫抑制疗法的移植病人的高脂血症和相关病情
已知两种常用来抑制人类免疫系统的药物，环孢菌素和他克莫司(以前叫FK506)是由细胞色素P450 3A4代谢的。具体而言，环孢菌素还是一种已知的P450 3A4抑制剂，因此可能减弱任何其它为P4503A4所代谢的药物的代谢。因此，当开出免疫抑制疗法，例如用环孢菌素和他克莫司(特别是环孢菌素)进行免疫抑制时，当值的医生必须对任何可能同时开给该病人的其它疗法特别注意。在人的移植手术之前和之后免疫抑制疗法非常常用。特别是进行心脏移植时，当值的医生可能也希望对病人进行抑制素药物疗法，以减少将来冠状动脉心脏病，中风，外周动脉阻塞疾病或外周动脉疾病的发生率，特别是对胆固醇过高的病人或对血脂正常，但可能具有其它与心脏病相关的危险因子的病人进行抑制素疗法。尤其是在这一类特殊的病人(移植病人)中，在很短的时间内病人在移植的器官中加速产生侵蚀性(aggressive)的动脉粥样硬化，其部分原因是移植中对血管的外科损伤，是任何先前潜在的、未治疗的病情以及免疫抑制疗法。纵然在移植前没有高脂血症的病人中高脂血症也是很常见的，发病率大约为接受移植的病人的60％-80％。
已知某些免疫抑制药物，如类固醇、环孢菌素和他克莫司，能够升高病人的胆固醇水平(Wierzbicki AS(1999)IJCP53(1)54-59)。此外，环孢菌素和他克莫司可能提高病人的纤维蛋白原和脂蛋白(a)水平，进一步加速了移植病人动脉粥样硬化的发展(HohayeH，Clin.Transplant(1997)11，225-230 and Hilbrands LB，J.Am.Soc.Nephrol(1995)5，2073-2081)。这种通常加速的动脉粥样硬化存在于20％的1年的心脏移植病人和40％-65％的5年心脏移植病人中(Chang G.et al.American Heart Journal(1998)，136(2)，329-334)。据报道，加速的动脉粥样硬化的发病率在1年的心脏移植病人中导致了1-18％的CHD发病率，在3年的心脏移植病人中导致了20％到50％的CHD发病率(Erdoes LS，J.Vac.Surg.(1995)22，434-440)。洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀都表现出能降低心脏移植病人的胆固醇水平。在安慰剂对照试验中普伐他汀使移植病人的存活时间延长了一年，并显著地降低了血液动力学的器官排斥的发病率。由于与免疫抑制疗法发生严重药物相互作用的发生率较低，目前在移植后的治疗方案中普伐他汀是首选的抑制素药物。但是，如先前所讨论，普伐他汀不能象，例如，atorvastatin那样很大程度地降低脂/胆固醇的水平。
我们发现Agent在移植手术后治疗病人的高胆固醇血症非常有效，并且Agent不会被细胞色素P450同工酶3A4所代谢。因此，我们发现在临床研究中通过使用Agent，能够方便地给进行免疫抑制疗法的病人服用Agent，而不会因为同时服用Agent和免疫抑制药物而产生临床上明显的副作用；此外，达到的降胆固醇效果比先前，例如通过使用普伐他汀，达到的效果要好很多。
我们提出本发明的第一个特征为一种方法，该方法为进行免疫抑制化学疗法的病人提供了安全的非相互作用的降低胆固醇的疗法，该方法包括对病人施用上述Agent。
可能从本发明的上述疗法受益的进行免疫抑制化学疗法的具体病人包括：
1)患有原发性(IIa型)高胆固醇血症的病人(LDL-L≥135，TG＜200)；
2)患有复合性(IIb型)高胆固醇血症的病人(LDL-L≥135，TG≥200)；
3)已经患有CHD或其它动脉粥样硬化疾病，如PVD，中风或外周动脉阻塞疾病的病人。
4)由于复合的危险因素发展成CHD或其它动脉粥样硬化疾病，如上文所述，的危险性很高的病人。术语“高危险性(Highrisk)”在“Recommendations of Second Joint Task Forceof European and other Societies on CoronaryPrevention″，(Wood，D.et al.European heart Journal，Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)中被定义为10年以上患CHD的绝对危险≥20％，或者对于60岁的人将超过20％。可以根据以上的Recommendation的附图确定病人是否属于高危险性，上述附图在此引入作为参考。例如，一个40多岁的吸烟的男性病人，收缩压为180mmHg或更高，并且血浆总胆固醇浓度为7mmol/L或更高，他将被归类为高危险性。类似的，其它降低危险因素的指导方针可以按照以下文章中的描述实施：
(a)JAMA，June 16，1993-Vol 629，No.23，Page3015-3023-″Summary of the NCEP Adult TreatmentPanel II Report″-具体而言，3018-3019页中的图1，在此引入作为参考。
(b)Post Graduate Medical Journal 1993；69(811)：359-369-″Management of hyperlipidaemia：guidelines of the British HyperlipidaemicAssociation″-具体而言，表V和表VI，在此引入作为参考。
(c)Heart 1998；80 Supplement 2：S1-S29-″JointBritish recommendation on preventation ofcoronary heart disease In clinical pratice″-具体而言S4-S5页的图1，在此引入作为参考。
(d)The Lancet 1995；December 2，Vol.346，1467-1471-″Sheffield risk and treatment table forcholesterol lowing for primary prevention ofcoronary heart disease″-具体而言1468页中的表，在此引入作为参考。
5)患有I型或II型糖尿病的病人
6)已经或将要进行心脏移植的病人。
施用抑制素疗法，以便在进行免疫抑制化学疗法的病人中达到以下效果：
1)将冠状动脉粥样化的内壁厚度降低≥30％，根据IVUS的测量。
2)将LDL-C降低至少30，40，50％。
3)维持HDL-C或升高至少5，10，15％。
4)通过相似的剂量或在相同的时间内以上任何一项数值的改变优于普伐他汀。
作为本发明的一个进一步的特征，同时也是由于Agent不被P450同工酶明显代谢这一事实，有可能比以前更安全地对接受免疫抑制疗法的病人施用fibrate和Agent。如先前所描述，fibrate和抑制素的施用先前被发现与横纹肌溶解和肌病的高发生率相关。并且由于fibrate药物和环孢菌素都被同一P450同工酶所代谢，fibrate药物确实和环孢菌素相互作用。因此，由于可能发生严重的相互作用，在免疫抑制疗法中联合使用抑制素和fibrate被认为是不妥的(Hunninghake 1992，Wanner C.Kidney Int.(1995)52(suppl.)，S60-S62；and Katznelson S.Contributions Nephrol.(1997)120，97-104)。然而，如果可能的话在施用抑制素的同时也施用fibrate将是有利的，因为已知fibrate降低的脂蛋白与抑制素不同，因此它们组合的药理学将彼此互补，进一步降低CHD以及其它上文提及的与动脉粥样硬化形成相关的疾病的可能性。因此，联合使用不为P4503A4所代谢的Agent和fibrate以及免疫抑制疗法的可能性进一步提供了在这样的病人中比以前更大程度地降低胆固醇水平的可能，并且比以前施用抑制素，fibrate和免疫抑制药物更为安全。
Fibrate药物被认为是通过过氧化物酶体增生激活物受体(peroxisomal proliferating activator receptor)-α(PPAR-α)和通过影响许多参与动脉粥样化的基因的基因激活而起作用的。施用fibrate药物的病人表现出LDL亚类分布改善(VLDL降低，HDL升高)，LDL水平降低和甘油三酯水平降低，并可能通过改善胰岛素敏感性而具有某些优点。fibrate药物的例子包括苯扎贝特(bezafibrate)，环丙贝特，非诺贝特(fenofibrate)，和gemfibrozol。
使用术语“安全的非相互作用抑制素疗法”时，我们的意思是上述Agent不被P450 3A4代谢，因此不会影响免疫抑制疗法的代谢，反之亦然。
除了以上所述的器官移植外，可以进行免疫抑制疗法的疾病和病情还包括自身免疫疾病，包括风湿类疾病，如，类风湿性关节炎，骨关节炎，红斑狼疮，以及其它自免疫疾病如原发性血小板减少性紫癜，自身免疫溶血性贫血症和急性肾小球性肾炎。
可以在进行免疫抑制疗法的同时施用Agent，如果不是同时施用的话可以在施用免疫抑制疗法后的短时间内，例如在同一天，在6，3，2或1小时内施用。
根据所需要的胆固醇降低效果，Agent的施用剂量可以在5-80mg每天，以任意次的单位剂量施用，优选地每天施用一次。理想的剂量为10，20和40mg每天一次。优选的剂量为20和40mg每天一次。
能与Agent联合使用的具体免疫抑制药物为被肝脏酶，如P4503A4，所代谢的，从而不太可能与Agent发生药物相互作用的药物。例子如以上所描述的环孢菌素和他克莫司以及皮质类固醇，这些药物也为肝脏所代谢。皮质类固醇的例子包括强的松(特别是用于器官移植)。如果使用一种以上的免疫抑制制剂时优选地至少一种免疫抑制制剂为环孢菌素或他克莫司，优选地环孢菌素。
实施例
以下的非限制性实施例是用来示范本发明的这一方面的性能的临床试验。
                  规程
题目：            一项双盲的平行研究，通过IVUS测量来评
                  估分别施用Agent和普伐他汀12个月后的
                  心脏移植后冠状动脉粥样化负荷的变化。
目标：            本研究的主要目标为用Agent或普伐他汀
                  处理12个月后通过血管内超声波扫描术
                  (IUVS)(从中心开始读数)测量前降冠状
                  动脉最大平均内膜厚度的变化。从基线开始
                  内膜厚度的变化≥30％的变化被认为在临床
                  上是显著的。
                  本研究的第二个目标是测量对冠状动脉粥
                  样化负荷的影响以及比较Agent对以下标准
                  的影响：
                  ·根据负面事件报告评估的器官排斥证据
                  ·测量LDL-C，HDL-C，apoB，apoA-I，Lp
                    (a)浓度，来自体内的血小板聚集，纤维
                    蛋白原，PAI-I，血管炎症的循环标志
                    物的浓度。
                  ·治疗52周后比较脂的参数。
                  ·治疗52周后测量炎症标志物(HLA抗原
                    VCAM/ICAM的表达，通过活体切片检
                    查)
                  ·测量药物的安全性和耐受性
病人的类型和数量：大约40个心脏移植后，在随机分组时，患
                  有高胆固醇血症并且甘油三酯＜400mg/dl男
                  性和女性(年龄为18岁或更大)。
试验治疗：        两个星期每天施用Agent(10mg)或普伐他
                  汀(10mg)，然后将剂量定到20mg Agent或
                  20mg普伐他汀。4星期后剂量应该被定为高
                  至40mg Agent或40mg普伐他汀。根据研
                  究者的判断，将剂量定为高至40mg的病人
                  可以将剂量定为低至20mg。
治疗的持续时间：  将合格的病人随机分布到两个治疗小组，
                  Agent或普伐他汀，中的一个，治疗52个星
                  期。
主要测量：        根据IVUS(从中心开始读数)，从基线开始
                  的最大内膜平均厚度的平均变化。
次要测量：        在6和12个月LDL-C从基线开始的变化百
                  分比。
                  总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL
                  -C)，高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，
                  LDL-C/HDL-C，TC/HDL-C，非HDL-C
                  /HDL-C和甘油三酯(TG)从基线开始的变
                  化百分比。
                  在6和12个月的从基线开始的ApoB，ApoB
                  /ApoA-1，Apo-1，Lp(a)，和颗粒亚型
                  的变化百分比。
                  在12个月时进行可能的滴定剂量的病人的
                  百分比。
                  心脏排斥将被认为是一种负面事件。
                  炎症标志物从基线开始的变化百分比(HLA
                  抗原水平和ICAM/VCAM表达)
                  根据负面事件，体检和试验室数据进行的安
                  全评估。
试验设计
这是一个多中心的，随机化的，双盲的，平行组的临床试验。在外科手术后1到4个星期将病人随机分组以接受52个星期的Agent或普伐他汀治疗。在第二次出诊(Visit 2)时开始使用剂量为10mg的Agent或普伐他汀的治疗，在强制滴定期(forced titrationperiod)的第三次出诊(Visit 3)该剂量被滴定至20mg在第四次出诊(Visit 4)和随后的出诊中，在可选滴定期研究者可以选择将各种药物升高到最高可达40mg。根据研究者的判断，已经将剂量滴定升高到最高可达40mg的病人可以将剂量滴定降低，低至20mg。
                试验设计
    移植前   强制滴定     可选滴定
出诊                 1          2         3         4         5        6        7        8          9          10       11星期                            W0        W2        W4        M2       M3       M4       M5         M6         M9       M12(W)/月(M)Agent                           10        20        ≥20(mg)                                                *普伐他                          10        20        ≥20汀(mg)                                              *随机分组**
*根据研究者的判断，在第四次出诊能耐受20mg Agent或普伐他汀的病人可以将他们的剂量滴定升高到最高可达40mg。
**病人在心脏移植后4个星期内必须被随机分组，并且在手术后不能接受任何其它降低脂类的疗法。
选入标准
(1)在随机分组前的最长4个星期内进行过心脏移植手术
(2)禁食TG浓度＜4.52mmol/L(400mg/dl)
排除标准
以下任何一项都被认为是排除进行临床试验的标准：
(1)在移植后，开始研究之前使用其它降低胆固醇的药物或降低脂类的饮食添加物或食品添加剂。
(2)对其它HMG-CoA还原酶抑制剂具有严重的或过敏的反应史。
(3)孕妇，哺乳的妇女，没有进行化学或机械避孕的，具有生育潜力的妇女，或者血清怀孕测试(β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]检测)阳性的妇女。
(4)在过去5年内具有糖尿病性酮酸中毒症历史的病人排除在外。
(5)定义为第二次出诊时甲状腺刺激激素(TSH)比ULN大1.5倍的不受控制的甲状腺机能减退，或者在过去的3年内开始进行甲状腺替代疗法的病人。
(6)同时使用以下所具体描述的药物-免疫抑制剂和地西泮除外。
(7)目前滥用酒精和/或药物(drug)。
(8)活跃的肝病或肝功能紊乱，定义为在第二次出诊时以下任何一项功能测试≥1.5倍ULN：ALT，AST或胆红素。
(9)第二次出诊时血清CK＞3倍ULN。
(10)血清肌酸酐＞220μmol/L(2.5mg/dl)。
(11)患有癌症的病人，或者有癌症历史的并且研究者认为复发几率大于最小限度的病人。
(12)在随机进入试验前的4周内参加另一调查性药物试验的病人。
(13)随机进行双盲试验，随后退出的病人不能重新进入这一试验。
(14)具有严重的或不稳定的身体或心理状况，研究者认为可能损害病人的安全或不能成功进行试验的病人。
(15)在3个月内开始进行循环激素替代疗法(HRT)，循环口服避孕疗法(OCT)，贮存孕酮注射的病人，或者非循环HRT或OCT病人。
禁止的药物
药物分类 通用名称
抗生素/抗真菌素 红霉素碱红霉素琥珀酸乙酯，乙酰基磺胺二甲异恶唑，利福平氟康唑酮康唑Itraconzole
抗癫痫剂/抗抑郁药 苯妥英苯巴比妥fluoxetineCarbemazepine
痤疮治疗 Isotretinoin
抗溃疡药物 甲氰咪胍cisapride
全身性类固醇药物 乙酮(Acetonide)去炎松双乙酸去炎松倍他米松磷酸钠乙酸倍他米松氢化可的松乙酸氢化可的松氢化可的松磷酸钠氢化可的松琥珀酸钠乙酸可的松
地塞米松乙酸地塞米松地塞米松钠强的松甲基脱氢皮质(甾)醇乙酸甲基脱氢皮质(甾)醇甲基脱氢皮质(甾)醇钠琥珀酸Tebutate脱氢皮质(甾)醇脱氢皮质(甾)醇磷酸钠甲基睾丸激素氟羟甲睾酮
抗组胺药物 阿司咪唑terfenadine
脂类调节 烟酸/烟酸丙丁酚亚麻制备物安妥明消胆胺盐酸降脂树脂2号吉非贝齐Atorvastatin洛伐他汀普伐他汀(除了研究时用的药物外)辛伐他汀FluvastatinCerevestatin鱼油(任何剂量)降脂的饮食补充剂降脂的食品添加剂
激素疗法 两期或三期的雌性激素和孕酮的组合物疗法
                     Friedewald公式
LDL-C的水平根据如下的Friedewald公式进行计算。
对于SI单位(mmol/L)
LDL-C＝总胆固醇-[HDL-C+甘油三酯/2.2]
对于非SI单位(mg/dl)
LDL-C＝总胆固醇-[HDL-C+甘油三酯/5]
脂类治疗(lipid management)的NCEP目标小结a
NCEP风险种类               目标LDL-C(NCEP)
无CHD/PVD并且无风险         ＜160mg/dL
因子或风险因子为1
无CHD/PVD并且风险           ＜130mg/dL
因子为1或更大
临床上明显的CHD/PVD         ≤100mg/dL
aSecond Report of the Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults，Bethesda(MD)：National Institute of Health，National Heart and LungInstitute 1993 Sep Report No：93-3095
NCEP National Cholesterol Eduction Program
        为了治疗高脂血症以及相关的病情，使用Agent和
                  Fibrate药物或烟酸的组合物。
肌病和横纹肌溶解是与同时施用抑制素以及同样为P450 3A4的底物的吉非贝齐，烟酸，环孢菌素或红霉素相关的(HMG CoA reductaseInhibitors，Hunninghake，Current Opinion In Lipidology(1992)3，22-28)。并且，有报道表明施用fibrate药物相关的负面事件，如类似肌炎-流感的综合症，随着同时施用抑制素而增加，上述综合症在接受吉非贝齐的病人中偶有发现，但是当同时施用抑制素时增加到5％。
在美国和欧洲，在所有可通过商业途径获得的抑制素的标签上都指出联合使用抑制素和fibrate药物是不妥的。尽管可能产生严重的药物相互作用，对于具有更严重的高胆固醇血症的病人，如具有家族性高脂血症的病人，医生却确实开出了抑制素和fibrate药物的联合疗法，因为联合疗法的益处超过了严重药物相互作用的危险。有人建议，当使用fibrate药物和抑制素联合疗法时病人应该有规律地检查他们的CK值，通常为每6个星期检查一次，直到建立稳定的模式。如果出现与过高的CK活性相关的肌肉症状应该停止治疗。但是，如在LiptorTM的美国标签上所说“这样监测(CK水平)并不能保证能够防止严重肌病的发生。
我们发现当Agent与fibrate药物联合使用时Agent能够极其有效地治疗病人的混合的高脂血症和高胆固醇血症，并且Agent不被细胞色素P450同工酶3A4所代谢。因此，我们发现通过使用Agent在临床研究中能够给同时施用fibrate的病人方便地施用Agent而不会产生与同时施用Agent和fibrate药物相关的副作用。并且，通过使用Agent和fibrate，可以达到比先前达到的效果好得多的降脂效果。这种组合物在LDL、VLDL和TG都过高的混合高脂血症的治疗中最为有用。
作为本发明的第一个特征，我们提出了一种方法，该方法提供了一种安全的非相互作用的降脂组合物疗法，该疗法针对哺乳动物，包括人类病人，优选地为患有混合高脂血症和高甘油三酯血症的病人，该方法包括对上述病人施用Agent和fibrate药物或烟酸。
提到术语“组合物”时，我们的意思是指(1)上述Agent和组合物的药物在同一药用制剂一起被施用，或者(2)上述Agent和上述药物被分别施用。当分开施用时组合物的组成部分可以同时施用或依次施用。
提到术语“fibrate药物”时我们的意思是指一族结构/功能基于fibric酸的药物，包括以下的可通过商业途径获得的型式：苯扎贝特，氯贝特，环丙贝特，非诺贝特和gemfibrizol，优选地为非诺贝特。
在将要施用本发明的组合物病人中，优选的病人为用抑制素和/或被P450 3A4所代谢的fibrate药物治疗的，已经患有肌病或横纹肌溶解的病人。
可能从本发明的方法获益的具体病人如下：
1)患有复合型(IIb型)高胆固醇血症(通常LDL-C≥135mg/dL和TG≥200mg/dL)；
2)患有家族性(IV和V型)高胆固醇血症；
3)因为如下疾病而患有继发性高胆固醇血症的病人：
a)糖尿病(I或II型)，
b)肾病综合症，
c)尿毒症，
d)甲状腺机能亢进，和
e)梗阻性的肝脏疾病。
4)已经患有CHD或其它动脉粥样硬化疾病，例如PVD，中风或外周动脉阻塞疾病的病人；
5)由于复合的风险因素发展成CHD或其它动脉粥样硬化疾病，如上文所述，的危险性很高的病人。术语“高危险性(Highrisk)”在“Recommendations of Second Joint Task Forceof European and other Societies on CoronaryPrevention″，(Wood，D.et al.European heart Journal，Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)中被定义为10年以上患CHD的绝对危险≥20％，或者对于60岁的人将超过20％。可以根据以上的Recommendation的附图确定病人是否属于高危险性，上述附图在此引入作为参考。例如，一个40多岁的吸烟的男性病人，收缩压为180mmHg或更高，并且血浆总胆固醇浓度为7mmol/L或更高，他将被归类为高危险性。类似的，其它降低危险因素的指导方针可以按照以下文章中的描述实施：
a)JAMA，June 16，1993-Vol629，No.23，Page3015-3023-″Summary of the NCEP Adult TreatmentPanel II Report″-具体而言，3018-3019页中的图1，在此引入作为参考。
b)Post Graduate Medical Journal 1993；69(811)：359-369-″Management of hyperlipidaemia：guidelines of the British HyperlipidaemicAssociation″-具体而言，表V和表VI，在此引入作为参考。
c)Heart 1998；80 Supplement 2：S1-S29-″Joint Britishrecommendation on preventation of coronary heartdisease In clinical pratice″-具体而言S4-S5页的图1，在此引入作为参考。
d)The Lancet 1995；December 2，Vol.346，1467-1471-″Sheffield risk and treatment table forcholesterol lowing for primary prevention ofcoronary heart disease″-具体而言1468页中的表，在此引入作为参考。
可以施用抑制素疗法，以便在接受fibrate药物或烟酸治疗的病人中达到以下效果：
1)将LDL-C降低至少30，40，50，60，70或80％。
2)维持HDL-C水平或将HDL-C水平升高至少5，10，15％
3)将甘油三酯水平降低至少10，20，30或40％。
fibrate或烟酸与Agent的组合物可以以单独的剂量形式使用，它们可以同时或者依次施用，或者以复合的剂量形式施用。fibrate和Agent的联合使用将在降低病人血液的LDL-C，维持或升高HDL-C或降低甘油三酯上具有累加的或协同的效应。
此外，烟酸和Agent的组合物可以以单独的剂量形式使用，它们可以同时或者依次施用，或者以复合的剂量形式施用。fibrate和Agent的联合使用将同样在降低病人血液的LDL-C维持或升高HDL-C或降低甘油三酯上具有累加的或协同的效应。
施用的Agent的剂量可以由当值的医生决定，通常考虑的因素为病人病情的严重性，年龄，体重和性别。但是通常剂量为口服5到80mg每天，优选地为每天一次的口服药片形式。
在本发明的组合物中施用的fibrate药物和烟酸的剂量可以由当值的医生决定，考虑的因素除了以上的因素外还要加上所使用的具体药物种类。
对于氯贝特(如Atromid-S)通常为20-30mg/千克体重，分2或3次饭后口服。
对于苯扎贝特(如Bezalip)通常为每天一次口服400mg，在早上或晚上饭后服用。
对于非诺贝特(如Lipantil)通常为每天一次200mg，或每天3次，每次62mg，进食时服用。
对于吉非贝齐(如Lopid)通常为600mg每天两次口服。
对于环丙贝特(如Modalim)通常为每天一次100mg口服。
对于烟酸(NIASPNA，一种缓释型的烟酸制剂和优选的特征)每天500mg，一次到4次每天，优选地2到4次每天。
一种优选的fibrate药物为非诺贝特。
优选地，对于接受烟酸治疗的病人AGENT施用的剂量为每天10mg或40mg。
本发明的具体特征在以下的非限制性实施例中阐明。
临床试验
一项随机的，无对照的，单中心的，公开标志的，3方交叉试验(3-way crossover trial)，用于评估Agent和非诺贝特的同时施用对各种药物在健康的男性志愿者中的药物动力学的影响
目标                   本试验的主要目标为评估Agent和非
                       诺贝特的同时施用对Agent和非诺贝
                       特的药物动力学的影响
                       通过临床监测确认所有的志愿者的安
                       全
志愿者的数量和类型     14个健康的男性志愿者
试验设计               本试验是在单一中心进行的随机的，
                       无对照的，3方交叉的研究
试验处理               本试验由3个7天的处理周期(周期
                       A，B和C)组成。志愿者将有7天每
                       天1次接受10mg的Agent胶囊，7天
                       每天接受3次67mg的非诺贝特，7天
                       每天同时接受以上两种处理。进行这
                       些处理的先后次序是随机的。在每次
                       试验周期之间有至少3个星期的清除
                       间隔。
处理的持续时间         本试验由3个7天的服药周期组成(总
                       共服药21天)，在周期A，B和C之
                       间有3个星期的清除间隔。
主要目标               主要目标为：
                        ·Agent在存在与不存在非诺贝特时的
                        AUC(0-24)和Cmax。
                        ·非诺贝特在存在与不存在Agent时
                        的AUC(0-8)和Cmax。
次要目标                次要目标为：
                        ·存在与不存在非诺贝特时Agent的
                        tmax，t1/2和Cmin
                        ·存在与不存在Agent时非诺贝特的
                        tmax，t1/2和Cmin
                        ·安全评估：症状，血压和脉搏率，
                        ECG，临床化学，血液病学和验尿
        程序小结-试验周期A，B和C的总体计划
  试验天数    体验   服用Agent/非诺贝特或它们的组合   P&BP   12导程ECG  安全性血液&尿液  Agent的动力学   非诺贝特的动力学
  试验前     +     +     +     +a
   -1     +b
    1     +     +c     +c
    2     +     +b     +d     +c
    3     +     +d     +c
    4     +     +b
    5     +
    6     +     +b     +d     +c
    7     +     +     +     +d     +e
    8     +b     +d
    9     +d
    10     +b     +d
  试验后     +     +     +     +a     +d
a全套临床化学，血液病学和尿labstix
b仅进行临床化学分析：尿素，肌酸酐，总蛋白，白蛋白，尿酸，总胆红素(如果总胆红素升高进一步分析结合的和非结合的胆红素)，碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)，γ-谷氨酰转移酶，肌苷激酶(CK)，钠，钾，钙，胆固醇和甘油三酯。
c服药前的所有试验周期
d仅为志愿者接受Agent的试验周期
e仅为志愿者接受非诺贝特的试验周期。
P＝脉搏，BP＝血压
试验计划II
                                在周期A，B和C的第七天试验
时间   P&BP(L)     12 leadECG   安全性血液&尿液e   Agent的动力学   非诺贝特c的动务学 进食与饮用
服药前     +     +     +     +     B
服药(0小时)     D
0.5小时     +     +
1小时     +     +
2小时     +     +     D
3小时     +     +     +     +
4小时     +     +     M，F
5小时     +     +     +     +
6小时     +     +
8小时     +     +     S
10小时     +     M
12小时     +     +     +     F
14小时     S
18小时     +     W
24小时     +     +     +a     +
30小时     +
48小时     +
54小时     +
72小时     +a     +
a仅进行临床化学分析：尿素，肌氨酸酐，总蛋白，白蛋白，尿酸，总胆红素(如果总胆红素升高进一步分析结合的和非结合的胆红素)，碱性磷酸酶，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)，γ-谷氨酰转移酶，肌苷激酶(CK)，钠，钾，钙，胆固醇和甘油三酯。
b仅分析志愿者接受Agent处理的周期
c仅分析志愿者接受非诺贝特处理的周期
L＝躺着；P＝脉搏；BP＝血压；D＝饮用；S＝零食；M＝正餐；F＝允许自由食用允许的食物与流体；W＝仅允许自由饮水。
1.目标
主要目标
本试验的主要目标为评估同时施用Agent和非诺贝特对Agent以及非诺贝特的药物动力学的影响
次要目标
本试验无次要目标。
通过临床监测保证所有志愿者的安全。
设计
本试验将是在单一中心进行的，随机的，无对照的，公开标志的，3方交叉的。
志愿者将以随机次序接受3个处理周期：
·每天一次10mg的Agent，7天
·每天67mg非诺贝特(LipantilTM)×3，7天
·联合使用Agent(每天一次10mg)和非诺贝特(LipantilTM，每天67mg×3次)，7天
在每次处理周期之间有至少3个星期的清除间隔。
参加的标准
参加本试验的志愿者必须符合以下所有标准：
                      ·男性，年龄在18岁到65岁之间，包
                      括18岁和65岁。
                      ·临床检验正常，包括体检史，静息心
                      电图(ECG)和24小时连续走动ECG
                      (如果在过去12个月内没有检查过
                      的话)
                      ·在以前的12个月内血清乙肝表面抗
                      体和丙肝抗体检查阴性，转铁蛋白检
                      查正常。
                      ·与理想体重的偏差不超过20％
                      (Metropolitan身高体重表)
排除标准
符合以下任何一项标准的志愿者将被排除在本试验之外。
                      ·使用任何药物或疗法，包括滥用药物
                      ·在服用本试验的药物之前的4个月内
                          接受过另一种新的化学实体(新的化
                          学实体的定义为没有提交销售申请的
                          化合物)
                          ·开始本试验之前3个月参与另一项试
                          验，无药物的非侵入性的方法学试验
                          不包括在内。
                          ·在开始试验之前的两个星期有任何急
                          性疾病。
                          ·在临床化学，血液病学或验尿上有任
                          何临床上明显的差异。此外，以下的
                          临床化学参数不应该超过正常值的上
                          限：总胆红素，ALT，AST和CK。
                          ·存在通过血液或其它体液传播导致获
                          得性免疫缺陷综合症(艾滋病)乙肝
                          或丙肝的介质的危险(根据研究者的
                          意见)
                          ·对某些药物具有明确的或可疑的个人
                          或家族有害药物反应史或过敏史，上
                          述药物与Agent和相关的抑制素，或
                          非诺贝特和相关的fibrate药物具有
                          类似的化学结构。
                          ·过去或现在患有胃肠的，肝的，胆汁
                          的或肾的疾病，或其它已知影响药物
                          的吸收，分配，代谢或分泌的疾病。
                          ·有Gilbert综合症历史
                          ·如果参加试验的话，志愿者可能要在
                          结束试验之前的12个月内捐献超过
                          1350ml血液。
                          ·过量摄入酒精，定义为每周摄入超过
                          28单位(1个单位定义为半品托啤酒
                          或一量杯的烈酒)
                          ·在先前的3个月内用任何已知具有潜
                          在肝脏毒性的药物(如三氟溴氯乙
                          烷)处理过。
                          ·根据研究者或志愿者的全科医生的临
                          床判断认为志愿者不应该参与本试
                          验。
志愿者的限制
要求志愿者：
                          ·除非研究者预先允许，在每个试验周
                          期中从试验第一天之前的96小时到
                          服用最后一剂Agent或服用最后一剂
                          早晨非诺贝特的72个小时内禁绝服
                          用任何药物(包括非处方药物)。
                          ·在每个试验天(trial day)开始的前
                          一晚上从半夜开始禁食，并且在每个
                          周期的试验第一天到第七天吃清淡的
                          早餐(light breakfast)。
                          ·在每个周期的第7天接受第一剂药物
                          后的24小时内避免开车，骑自行车，
                          使用机器(钻孔机，打磨机，锋利的
                          器具等等)
                          ·在每个周期的试验第7天在接受第一
                          剂药物后逗留24小时。
                          ·在每个试验周期中从试验第一天之前
                          的半夜到服用最后一剂Agent或服用
                          最后一剂早晨非诺贝特的72个小时
                          内禁绝吸烟，食用柚子，柚子汁，甘
                          草或含咖啡因的饮料或食物(例如，
                          咖啡，茶，可可，巧克力和可乐)
                          ·在每个试验周期中从试验第一天之前
                          的96小时到服用最后一剂Agent或服
                          用最后一剂早晨非诺贝特的72个小
                          时内禁绝饮酒。
                          ·在每个试验周期中从试验第一天之前
                          的96小时到服用最后一剂Agent或服
                          用最后一剂早晨非诺贝特的72个小
                          时内避免运动。
                          ·从接受第一剂Agent或非诺贝特开始
                          到试验后体检避免具有潜在危险性的
                          工作或活动。
                          ·在试验期间和最后一次试验处理后的
                          3个月内禁绝献血。
配制，陈述和储存
配药和施用
志愿者以垂直的坐姿口服Agent或非诺贝特的胶囊，用200ml纯水送服。
在试验的第1天到第7天，志愿者将接受以下处理中的一项处理：
                          ·在08:30到09:30之间接受1×10mg
                          的Agent胶囊。
                          ·3×67mg非诺贝特胶囊
                          -第一个胶囊在08:30到09:30之间
                          服用
                          -第二个胶囊在16:30到17:30之间
                          与食物一起服用
                          -第三个胶囊在22:30到23:30之间
                          与食物一起服用
                          ·1×10mg的Agent胶囊和3×67mg的非
                          诺贝特胶囊
                          -在08:30到09:30之间同时服用一
                          个Agent胶囊和第一个非诺贝特胶
                          囊。
                          -第二个非诺贝特胶囊在16:30到17:
                          30之间与食物一起服用
                          -第三个非诺贝特胶囊在22:30到23:
                          30之间与食物一起服用
每个试验周期的第1到第6天，志愿者每天来到单位(unit)，并且在施用Agent，非诺贝特或Agent/非诺贝特组合物后立即被允许离开，除了在第7天志愿者需要停留24小时。
当志愿者非随机安排服用非诺贝特时，它们还需要在家里服用两剂非诺贝特。如以上的提纲中所安排，将给志愿者提供一瓶非诺贝特。志愿者将被发给一个预先设定好的定时器，以便药剂在正确的时间被服用，发给一个日记卡以记录服用的药剂。
当给志愿者Agent或非诺贝特时，撕下来的标签将被贴到适当的病例报告表(CFR)上。研究者必须确认每个志愿者接受了正确的处理。
临床和实验室评估
主要目标
以下参数的测量将被作为主要目标：
                          ·存在和不存在非诺贝特时Agent的
                          AUC(0-24)和Cmax
                          ·存在和不存在Agent时非诺贝特的
                          AUC(0-8)和Cmax
次要目标
以下参数的测量将被作为次要目标：
·存在与不存在非诺贝特时Agent的tmax，t1/2和Cmin
·存在与不存在Agent时非诺贝特的tmax，t1/2和Cmin
安全评估：症状，血压和脉搏率，ECG，临床化学，血液病学和
验尿
药物组份
以下的实施例阐述了，但无意限制，适用于本发明的剂量形式，如以下所描述：
胶囊        mg
Agent       5.0
乳糖        42.5
玉米淀粉    20.0
微晶纤维素    32.0
预胶化的淀粉  3.3
水滑石        1.1
硬脂酸镁      1.1
类似地，可以得到含有1，2.5或10mg的Agent的胶囊，并适当增加或减少乳糖以使填充物的总重量为105mg。
所使用的缩写和惯例
缩写                全称
ALT                 丙氨酸氨基转移酶
ALP                 碱性磷酸酶
apoB                脱辅基脂蛋白B 100
AST                 天冬氨酸氨基转移酶
AUC                 浓度曲线之下从零到无穷大的区域的面积
AUC(0-t)            血浆浓度曲线之下，从时间0开始到最后
                    一次测量浓度的时间的区域的面积
CABG                冠状动脉搭桥手术
Cmax               最大浓度
CK                  肌酸酐激酶
CVA                 脑血管意外事故
ECG                 心电图
EAS                 欧洲粥样动脉硬化协会(European
                    Atherosclerosis Society)
EDTA                乙二胺四乙酸
XGT                 γ-戊二酰转移酶
HMG-CoA             3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A
HDL                 高密度脂蛋白
HPLC                高效液相色谱
HRT                 激素替代疗法
IU                  国际单位
IVUS                血管内超声谱图
LDL                 低密度脂蛋白
LDL-C                    低密度脂蛋白胆固醇
MVA                      甲羟戊酸
NC                       不可计算
NCEP                     国家胆固醇导出计划(National
                         Choleterol EductionProgram)
NDSR                     国家研究用数据系统(National Data
                         System for Research)
THC                      四氢大麻醇(tetrahydrocannabinol)
TG                       甘油三酯
t1/2                    最终排除的二分之一时间
tmax                    最大浓度时间
TC                       总胆固醇
TG                       甘油三酯
TIA                      暂时性缺血发作
TSH                      甲状腺刺激激素
ULN                      正常值的上限
VLDL                     极低密度脂蛋白
                       图1
                       式I

Claims (16)

1.一种非相互作用的药用组合物，该组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂，该抑制剂是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐，该组合物还含有一种药物，这种药物是P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物。
2.权利要求1中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物是P450同工酶3A4的抑制剂或诱导剂。
3.权利要求1或2中所要求的非相互作用药用组合物，其中每种药物一起施用或者依次施用。
4.权利要求1或2中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物是用于降低胆固醇的并且是P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物。
5.权利要求4中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物选自苯扎贝特，氯贝特，非诺贝特和吉非贝齐，和烟酸。
6.权利要求5中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物为非诺贝特。
7.权利要求1或2中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物是用于治疗心血管疾病，并且也是P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物。
8.权利要求7中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物选自洋地黄毒苷，地尔硫，氯沙坦，硝苯地平，奎尼丁，维拉帕米和华法林。
9.权利要求1或2中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物是用于免疫抑制疗法并且是P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物。
10.权利要求9中所要求的非相互作用药用组合物，其中第二种药物选自环孢菌素，他克莫司和皮质类固醇。
11.权利要求1或2中所要求的非相互作用药用组合物，其中(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐的剂量为5，10，20，40或80mg每天一次。
12.一种药用制剂，该制剂含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐，一种药物，该药物是P450同工酶3A4的诱导剂，抑制剂或底物以及一种药用上可接受的稀释剂，载体或佐剂。
13.权利要求12中所要求的一种药用制剂，其中第二种药物是P450同工酶3A4的底物并且选自醋氨酚，艾氏剂，aflentanil，aminodorane，阿司咪唑，苄非他明，布地缩松，卡马西平，环磷酰胺，环孢菌素，氨苯砜，洋地黄毒苷，地尔硫，地西泮，红霉素，依托泊苷，氟他胺，羟精氨酸，异环磷酰胺，丙咪嗪，兰索拉唑，利多卡因，洛伐替汀，氯沙坦，洛伐他汀，midrazolam，硝苯地平，奥美拉唑，奎尼丁，雷帕霉素，类维生素A酸，类固醇，他克莫司，替尼泊苷，茶碱，托瑞米芬，三唑仑，三乙酰夹竹桃霉素，维拉帕米，华法林，扎托司琼和唑尼沙胺。
14.权利要求12中所要求的一种药用制剂，其中第二种药物是P450同工酶3A4的抑制剂并且选自克霉唑，乙炔雌二醇，孕二烯酮，依他康唑，酮康唑，咪康唑，地尔硫，柚皮素，红霉素，环孢菌素和三乙酰竹桃霉素。
15.权利要求12中所要求的一种药用制剂，其中第二种药物是P450同工酶3A4的诱导剂并且选自卡马西平，地塞米松，苯巴比妥，苯妥英，利福平，磺胺二甲嘧啶，磺吡酮，和三乙酰竹桃霉素。
16.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的药用上可接受的盐与细胞色素P450同工酶3A4的诱导剂、抑制剂或底物一起在制备用于治疗需要服用HMG-CoA还原酶抑制剂和第二种药物的患者的药剂中的用途，其中所述第二种药物是细胞色素P450同工酶3A4的诱导剂、抑制剂或底物。
CNB008034702A 1999-02-06 2000-02-01 含有(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5基](3r,(5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸以及p450同工酶3a4的抑制剂,诱导剂或底物的药物组合物) Expired - Lifetime CN1165310C (zh)

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