DE60015965T2

DE60015965T2 - Wirkstoffkombinationen enthaltend (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid und einen inhibitor, inducer oder substrat von p450 isoenzym 3a4

Info

Publication number: DE60015965T2
Application number: DE60015965T
Authority: DE
Inventors: Ali Raza; John Stuart Pears; Howard Gerard Hutchinson; Dennis Schneck; Takahiko Toyonaka-shi BABA; Akira Toyonaka-shi TOUCHI; Yoshitaka Toyonaka-shi YAMAGUCHI
Original assignee: Shionogi and Co Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: Shionogi and Co Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2020-02-02
Also published as: MXPA01007905A; CA2358632C; AR029333A1; HK1041817A1; EP1185274B1; NO20013811L; US6982157B1; MY130606A; KR20060117381A; CA2358632A1; US20060040969A1; NO320745B1; IL144715A0; ATE282415T1; CZ20012844A3; PT1185274E; JP2002536331A; WO2000045817A1; JP2007277267A; GB0000710D0

Description

Die Erfindung betrifft sichere, nicht wechselwirkende Wirkstoffkombinationen aus einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA-) Reduktase-Inhibitor, bei dem es sich um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz (die Substanz) handelt, und einem Wirkstoff, der ein Induktor, Inhibitor oder ein Substrat von Cytochrom P450, insbesondere von Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 ist. Besondere Kombinationen eignen sich zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Menschen, die eine immunsuppressive Chemotherapie erhalten. Eine bevorzugte Kombination ist die Substanz und ein Fibrat-Wirkstoff, die Verwendung einer solchen Kombination zur Behandlung von Hyperlipidämie bei Säugern und Medikamente, die eine solche Kombination zur Verwendung bei solchen Behandlungen enthalten.
Hypercholesterinämie ist einer der stärksten Risikofaktoren für Atherosklerose, der mit koronarer Arterienerkrankung (einschließlich Angina pectoris, Myokardinfarkt und Mortalität), Schlaganfall (einschließlich zerebrovaskulärer Verletzung und transientem ischämischen Anfall) und peripherer arterieller Verschlusserkrankung verbunden ist. Es gibt mehrere Arten der Hypercholesterinämie. Das Ausmaß der Hypercholesterinämie kann Konsequenzen für die Therapie haben, aber es ist allgemein anerkannt, dass jede Verringerung von erhöhten Plasma-Cholesterinspiegeln zu einer Verbesserung des Risikoprofils führt. Eine Verbesserung der Ernährung und gesteigertes Sporttreiben sind wesentliche erste Schritte und sollten sogar dann andauern, wenn die Wirkstofftherapie eingeleitet wird, aber das therapeutische Potenzial der Wirkstofftherapie ist beträchtlich größer. Mehrere Arten der Wirkstofftherapie für Hypercholesterinämie steht zurzeit zur Verfügung. Es gibt Richtlinien für die Behandlung der Hypercholesterinämie, beispielsweise American Heart Association (AHA) (Anon 1988), Updated Sheffield Treatment Tables (Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29) und Empfehlungen der Task Force der European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala 1994).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind die am weitesten verbreitet verwendete Verschreibungsmedikation zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Durch Hemmung des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts bei der Cholesterinbiosynthese senken diese Substanzen effizient die Plasmakonzentrationen atherogener Partikel, die Cholesterin enthalten, wie Low-Density-Lipoprotein (LDL-C) und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-C). Eine teilweise Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese bewirkt eine Nach-oben-Regulation der LDL-C-Rezeptoren der Lebermembran, die für die Beseitigung von LDL-C aus dem Kreislauf verantwortlich sind. Zusätzlich wird angenommen, dass eine verringerte hepatische Cholesterinsynthese zu einer mäßigen Verringerung der Sekretion von VLDL-C-Partikeln durch die Leber führt. Klinische Studien mit bestimmten HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wie in der Scandinavian Simvastatin Survival Study, bestätigen eine Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität mit solchen Substanzen und können sogar einen Rückgang atherosklerotischer Gefäßläsionen fördern. Verschiedene HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren werden vermarktet und werden zusammen als "Statine" bezeichnet.
Trotz des beeindruckenden Nutzens der Statin-Therapie können bei einigen Patienten, insbesondere in den schwerwiegenderen Klassen der Hypercholesterinämie, unteroptimale Therapieergebnisse erreicht werden. Dies kann auf das Auftreten reversibler Erhöhungen in den Leber-Transaminase-Spiegeln bei höheren Dosismengen an Statinen sowie auf Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen verschiedenen Statinen zurückzuführen sein. Klinisch bedeutende (> das 3-fache der normalen Obergrenze [upper limit of normal, ULN]) Erhöhungen der Serum-Alaninaminotransferase [ALT] wurden für Atorvastatin bei 0,8 Prozent der Patienten bei niedrigen Dosen von Atorvastatin und mehr bei erhöhten Dosen berichtet (European Summary of Product Characteristics [SmPC] für Atorvastatin [Lipitor^TM]). In allen Fällen ist die Wirkung dosisabhängig und reversibel. Im Allgemeinen ist es das Auftreten von ALT-Steigerungen, das die Dosiserhöhung von Statinen begrenzt, und nicht eine Begrenzung weiterer Steigerungen der Wirksamkeit.
Die Statine der ersten Generation (wie Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin – Prodrug-Derivate von Pilzmetaboliten – und Fluvastatin) werden dahingehend eingeteilt, dass sie nur eine begrenzte cholesterinsenkende Wirkung erzielen, bevor die verabreichte Dosis durch die Steigerungen der Serum-ALT beschränkt werden. "Superstatin-"Inhibitoren der zweiten Generation (wie Atorvastatin – synthetische Verbindungen, die sich von den Verbindungen der ersten Generation unterscheiden) werden dahingehend kategorisiert, dass sie die Cholesterinspiegel in viel größerem Ausmaß senken als die frühere erste Generation der Statine, bevor ihre Dosis durch die Serum-ALT-Spiegel beschränkt wird. Atrovastatin war gegenüber der ersten Generation der Statine erfolgreich. Seit seiner Zulassung in den USA hat Atorvastatin 1998 einen gegenüber 1997 verdoppelten Umsatz von $ 2,2 Milliarden erzielt und gewann 38% der Neuverschreibungen für cholesterinsenkende Mittel in den US und ist inzwischen das am weitesten verbreitet verschriebene hypolipidämische Mittel in den US (Warner-Lambert 1998 Jahresergebnisse).
Ein zusätzliches nachteiliges Ereignis, das für Statine im Allgemeinen berichtet wird, ist Myopathie, die als Symptome von Muskelschmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche definiert ist, wobei die Kreatininkinase-(CK-) Werte > 10 × der normalen Obergrenze (ULN) sind. Dieses nachteilige Ereignis wird nicht als dosisabhängig betrachtet, und zusätzlich sind die nachteiligen Ereignisse potenziell schwerwiegender und folglich problematischer. In schweren Fällen kann dies zu Rhabdomyolyse führen, einem seltenen lebensbedrohenden Zustand, der manchmal mit Nierenversagen einhergeht. Das Auftreten erhöhter CK-Spiegel (> 10 × ULN – bei 2 Gelegenheiten mit mindestens 1 Woche Abstand mit Symptomen = Myositis gemäß FDA) wurde für Statine zu 3,1 Prozent berichtet. (SmPC für Atorvastatin). Myopathie und Rhabdomyolyse wurden besonders mit der Einnahme eines Statins in Kombination mit Gemfibrozil, Niacin, Cyclosporin oder Erythromycin in Verbindung gebracht (Hunninghake H. et al. Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), die sämtlich Substrate für P450-Isoenzym 3A4 sind. Der oben genannte Anstieg der nachteiligen Ereignisse in Verbindung mit der Einnahme einer Kombination des Statin-Wirkstoffs mit einem der anderen vorstehend erwähnten Wirkstoffe ist wahrscheinlich auf eine Wirkstoff:Wirkstoff-Wechselwirkung zurückzuführen, die möglicherweise mit dem Metabolismus der meisten Statine ebenfalls durch das gleiche Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 zusammenhängt. Wenn ein Wirkstoff, der ebenfalls durch P450 3A4 metabolisiert wird, zusammen mit einem Statin verabreicht wird, das ebenfalls durch P450 3A4 metabolisiert wird, ist es daher wahrscheinlicher, dass die vorstehend erläuterten Nebenwirkungen auftreten. Man nimmt an, dass ein Anstieg der Nebenwirkungen, wie Muskelschaden, auf erhöhte Statinspiegel in Muskelzellen zurückzuführen ist, die die Farnesylierung und Geranygeranylierung von Muskelproteinen hemmen. Erhöhte Statinspiegel können durch jeden Wirkstoff hervorgerufen werden, der P450 3A4 beeinflusst. Daher wird zurzeit auf den Etiketten aller kommerziell erhältlicher Statine die Verwendung des Statins in Kombination mit Wirkstoffen, die durch P450 3A4 metabolisiert werden, nicht empfohlen und ist in einigen Fällen kontraindiziert.
Fast alle Wirkstoffe werden in gewissem Grad im Menschen metabolisiert, gewöhnlich in eine weniger lipidlösliche Verbindung, die leichter durch die Niere oder in Lebergalle ausgeschieden wird. Die Leber ist der Hauptort des Wirkstoffmetabolismus, und viele wirkstoffmetabolisierende Enzyme kommen in hoher Konzentration im endoplasmatischen Reticulum (das nach Homogenisieren Mikrosomen bildet) von Leberparenchymzellen (Hepatozyten) vor. Cytochrom P450 stellt eine Hauptklasse wirkstoffmetabolisierender Enzyme dar und liegt als Familie von Isoenzymen vor, die man in hepatischen Mikrosomen findet. Sechs spezifische P450-Isoenzyme sind für den Metabolismus der meisten der üblicherweise verwendeten Wirkstoff verantwortlich, nämlich P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.
Ein hauptsächlicher Nachteil des zurzeit erhältlichen "Superstatins" Atorvastatin ist, dass Atorvastatin durch Cytochrom-P450-Enzyme, insbesondere 3A4, metabolisiert wird, die Wirkstoffwechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen verursachen können, die Induktoren, Inhibitoren oder Substrate des gleichen P450-Enzyms sind, das Atorvastatin metabolisiert. Alle Statine der ersten Generation werden ebenfalls durch P450 metabolisiert. Die Metabolisierungsrate von Pravastatin ist jedoch ausreichend niedrig, dass es als weniger empfänglich für klinisch relevante Wirkstoffwechselwirkungen angesehen wird. Trotz der niedrigeren Wirksamkeit von Pravastatin in seinen zurzeit verfügbaren Dosen zur Verringerung der Hypercholesterinämie ist dies daher zurzeit das Statin der Wahl in Kombination mit anderen Wirkstoffen, bei denen die Möglichkeit von Wirkstoffwechselwirkungen unannehmbar hoch ist.
(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (dessen Calciumsalz in 1 nachstehend offenbart ist), nachstehend als die Substanz bezeichnet, ist ebenfalls ein Statin und gehört zu der Klasse, die man jetzt als "Superstatin" zu bezeichnen beginnt.
Die Substanz ist in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997) 5(2), 437-444 als ein Inhibitor von HMG-Co-A-Reduktase offenbart, die ein hauptsächliches geschwindigkeitsbestimmendes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese ist. Die Substanz ist als geeignet zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose beschrieben.
Die Substanz wird nicht von Cytochrom P450 3A4 metabolisiert und besitzt daher nicht das gleiche Potenzial einer Wirkstoffwechselwirkung wie das zurzeit verfügbare "Superstatin", d.h. Atorvastatin, oder eines der anderen zurzeit verfügbaren Statine.
Daher stellen wir als Merkmal der Erfindung eine nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination vor, umfassend einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, bei dem es sich um die Substanz handelt, und einen Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450, insbesondere Isoenzym 3A4, ist.
Als weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir die Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors, bei dem es sich um die Substanz handelt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer Kombinationstherapie mit einem Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450, insbesondere Isoenzym 3A4, ist, vor.
Als weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir einem Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450, insbesondere Isoenzym 3A4, ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer Kombinationstherapie mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, bei dem es sich um die Substanz handelt, vor.
Als weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Formulierung vor, umfassend die Substanz, einem Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
Als weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir ein pharmazeutisches Paket vor, umfassend einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um die Substanz handelt, und einen zweiten Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Mit dem Begriff "Induktor von P450" meinen wir einen Wirkstoff, der die Rate erhöht, mit der ein P450-Enzym, insbesondere Isoenzym 3A4, ein Substrat metabolisiert, beispielsweise durch Erhöhung der Aktivität des P450-Enzyms, Senkung der biologischen Inaktivierung des P450-Enzyms oder durch Erhöhung der Transkriptionsrate des P450-Gens.
Mit dem Begriff "Inhibitor von P450" meinen wir einen Wirkstoff, der die Rate senkt, mit der ein P450-Enzym, insbesondere Isoenzym 3A4, ein Substrat metabolisiert, beispielsweise durch Senkung der Aktivität des P450-Enzyms oder durch Senkung der Transkriptionsrate des P450-Gens.
Mit dem Begriff "Substrat von P450" meinen wir einen Wirkstoff, der von einem P450-Enzym, insbesondere Isoenzym 3A4, metabolisiert wird.
Mit dem Begriff "nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination" meinen wir eine Wirkstoffkombination, für die keine nachteilige Wirkung auf den Patienten durch ihre Verabreichung über den Mechanismus der Wirkstoffmetabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 besteht. Es ist bekannt, dass in bestimmten Fällen eine Wirkstoffwechselwirkung trotzdem zwischen zwei solchen Wirkstoffen, wenn sie in Kombination verwendet werden, durch einen völlig anderen Mechanismus, der nicht den Wirkstoffmetabolismus umfasst, beispielsweise durch Beeinflussung der Wirkstoffabsorption, auftreten kann.
Ob ein Wirkstoff ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Enzym ist, kann leicht durch Verfahren bestimmt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Solche Verfahren können das Zusammenbringen von radioaktiv markiertem Wirkstoff mit Hepatozyten oder Hepatozytenmikrosomen oder isoliertem P450-Enzym und die Verwendung von Analysetechniken, wie HPLC, zur Bestimmung der Metabolitbildung umfassen. Ein spezifisches Verfahren ist hier beschrieben.
Mit dem Begriff "Kombination" meinen wir entweder, dass die Substanz und der Wirkstoff der Kombination zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden, oder dass die Substanz und der Wirkstoff getrennt verabreicht werden. Wenn sie getrennt verabreicht werden, können Komponenten der Kombination dem Patienten gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden.
Wir haben gefunden, dass die Substanz von den hauptsächlichen Cytochrom-P450-Isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht signifikant metabolisiert wird. Dies ist ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Bevorzugte erfindungsgemäße nicht wechselwirkende Kombinationen umfassen solche, bei denen die Substanz mit einem Wirkstoff kombiniert wird, der ebenfalls an der Cholesterinsenkung beteiligt ist und ebenfalls ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-3A4 ist. Beispiele umfassen Fibrate, wie Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol (vorzugsweise Fenofibrat) und Niacin. Spezifische Ausführungsform dieses bevorzugten Merkmals sind im folgenden Abschnitt B beschrieben.
Bevorzugte erfindungsgemäße nicht wechselwirkende Kombinationen umfassen solche, bei denen die Substanz mit einem Wirkstoff kombiniert wird, der an der Behandlung kardiovaskulärer Zustände beteiligt ist und ebenfalls ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-3A4 ist. Beispiele umfassen Digitoxin, Diltiazem, Losartan, Nifedipin, Chinidin, Verapamil und Warfarin.
Bevorzugte erfindungsgemäße nicht wechselwirkende Kombinationen umfassen solche, bei denen die Substanz mit Cyclosporin und/oder Tacrolimus (FK506) kombiniert ist und daher für die Behandlung erhöhter Cholesterinspiegel bei Patienten geeignet ist, die einer Transplantationsoperation in Kürze unterzogen werden sollen oder vor kurzem unterzogen worden sind. Spezifische Ausführungsform dieses bevorzugten Merkmals sind nachstehend beschrieben.
Bevorzugte Patienten, bei denen die erfindungsgemäße Kombination verabreicht werden soll, sind solche, die an Myopathie oder Rhabdomylose leiden oder bei denen bereits festgestellt wurde, dass sie an Myopathie oder Rhabdomylose leiden, wenn sie mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor behandelt werden, der durch P450-3A4 metabolisiert wird, beispielsweise Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin.
Andere Merkmale der Erfindung umfassen die vorstehend beschriebenen, wobei die Substanz in Dosen von 5 bis 80 mg pro Tag verwendet wird. Wenn hier auf einen Dosisbereich von 5 bis 80 mg pro Tag für die Substanz Bezug genommen wird, umfassen andere besondere Dosierungsbereiche, die weitere unabhängige Aspekte der Erfindung sind, (wie angemessen) 10 bis 80 mg pro Tag, 10 bis 60 mg pro Tag, 10 bis 40 mg pro Tag, 5 bis 40 mg pro Tag, 5 bis 20 mg pro Tag, 10 bis 20 mg pro Tag, 20 bis 60 mg pro Tag, 20 bis 40 mg pro Tag und 40 bis 60 mg pro Tag. Besondere Dosierungen sind 5, 10, 20, 40 und 80 mg pro Tag. Eine besonders geeignete Anfangsdosis der Substanz bei den hier angesprochenen Verfahren beträgt 5 bis 10 mg pro Tag, insbesondere 10 mg pro Tag.
P450-3A4-Substrate umfassen: Acetominophen, Aldrin, Aflentanil, Amiodoran, Astemizol, Benzphetamin, Budenosid, Carbamazepin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Dapson, Digitoxin, Ditiazem, Diazepam, Erthromycin, Etoposid, Flutamid, Hydroxyarginin, Ifosphamid, Imipramin, Lansoprazol, Lidocain, Lovatidin, Losartan, Lovastatin, Midrazolam, Nifedipin, Omeprazol, Chinidin, Rapamycin, Retinsäure, Steroide, Tacrolimus, Teniposid, Theophyllin, Toremifen, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Warfarin, Zatosetron und Zonisamid.
P450-3A4-Inhibitoren umfassen: Clotrimazol, Ethinyloestradiol, Gestoden, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Diltiazem, Naringenin, Erthromycin, Cyclosporin und Triacetyloleandomycin.
P450-3A4-Induktoren umfassen: Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Sulfadimidin, Sulfinipyrazon und Triacetyloleandomycin.
Beispiele für andere P450-Induktoren, -Inhibitoren oder -Substrate sind diejenigen, die in Drug Metabolism Reviews (1997) Bd. 29, Ausgabe 1+2, Seiten 413-580, Rendic, S. und Di Carlo, F.J. "Human cytochrome P450 enzymes: A status report summarising their reactions, Substrates, inducers and inhibitors" erwähnt sind.
Dosierungen der Substanz können je nach der gewünschten cholesterinsenkenden Wirkung aus einem Bereich von 5 bis 80 mg pro Tag in jeder Anzahl von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Dosierungen des Wirkstoffs, der ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-3A4 ist, sind solche, die für jeden Wirkstoff vorgeschrieben sind oder die kommerziell erhältlich sind. Vorteilhafterweise kann der Fachmann aufgrund der fehlenden Wechselwirkung auf dem Niveau von P450-3A4 die Substanz mit einem Wirkstoff, der ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-3A4 ist, dosieren, ohne dass irgendwelche Einstellungen vorgenommen werden müssen.
Die vorstehend beschriebenen Dosisbereiche und Dosierungen sind weitere unabhängige Merkmale der Erfindung.
Vorzugsweise ist die Substanz Bis-[(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure]-Calciumsalz (in 1 veranschaulicht).
Experimenteller Teil
Das nachstehende Experiment wird dazu verwendet, das Stoffwechselschicksal von [¹⁴C]-markierter Substanz in menschlichen Hepatozyten in vitro und zusätzlich die am Stoffwechsel von [¹⁴C]-markierter Substanz beteiligten P450-Isoenzyme zu bestimmen, wenn vorhanden. Das letztere Experiment beinhaltet eine Untersuchung der Wirkungen von für P450 selektiven chemischen Inhibitoren (siehe Tabelle 1) auf den Stoffwechsel von [¹⁴C]-markierter Substanz.
EXPERIMENTELLE VERFAHREN
(1) METABOLISMUS VON [¹⁴C]-MARKIERTER SUBSTANZ DURCH MENSCHLICHE HEPATOZYTEN
[¹⁴C]-markierte Substanz (1 μM oder eine höhere Konzentration, wenn für die Analyseempfindlichkeit erforderlich) wurde mit Hepatozyten in Kultur, die von zwei menschlichen Organspendern erhalten wurden, inkubiert. Die Kulturen wurden nach 0, 6, 24 und 48 Stunden Inkubation mit Ethanol beendet und bei etwa – 20°C bis zur Analyse aufbewahrt. Die Stoffwechselkompetenz der Hepatozyten wurde zum Zeitpunkt der Inkubation durch Untersuchung ihrer Fähigkeit zur Metabolisierung von [¹⁴C]-Ethoxycumarin (25 μM) bestätigt; Aliquote wurden zu den gleichen Zeitpunkten, wie für die Testverbindung, in Methanol überführt.
Nach der Inkubation von [¹⁴C]-ZD4522 mit Hepatozyten wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) Metabolitprofile erzeugt. Die Fähigkeit der Hepatozyten zur Metabolisierung von [¹⁴C]-Ethoxycumarin wurde mittels HPLC bestätigt.
AUSWERTUNG DER DATEN
Die erzeugten Daten wurden im Hinblick auf das Folgende ausgewertet:

(1) Untersuchen, ob menschliche Hepatozyten [¹⁴C]-markierte Substanz metabolisieren.
(2) Quantifizieren der Menge jedes gebildeten Metaboliten.

(2) AM METABOLISMUS DER SUBSTANZ BETEILIGTE ENZYME
[¹⁴C]-markierte Substanz (in einer geeigneten Konzentration) wurde mit menschlichen Lebermikrosomen in Ab- und Anwesenheit selektiver P450-Inhiboteren (siehe Tabelle 1) inkubiert. Ähnliche Inkubationen von [¹⁴C]-markierter Substanz mit einzelnen heterolog exprimierten P450-Isoenzymen wurden ebenfalls durchgeführt. Die Inkubationen wurden durch Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels beendet. Metabolitprofile der Inkubate werden mittels HPLC erzeugt.
Tabelle 1
AUSWERTUNG DER DATEN
Während dieser Studie erzeugte Daten wurden im Hinblick auf das Folgende ausgewertet:

(a) Die Rate und das Ausmaß des Metabolismus von [¹⁴C]-markierter Substanz.
(b) Die Fähigkeit der selektiven P450-Inhibitoren, den Metabolismus von [¹⁴C]-markierter Substanz zu verringern, wurde verglichen, um das (die) am Metabolismus von [¹⁴C]-markierter Substanz beteiligte(n) Isoenzym(e) zu bestimmen. Die Fähigkeit einzelner exprimierter P450-Isoformen, [¹⁴C]-markierte Substanz zu metabolisieren, wurde untersucht, um zur Bestimmung des (der) am Metabolismus von [¹⁴C]-markierter Substanz beteiligten Isoenzym(s/e) beizutragen.
(c) Diese In-vitro-Daten können dazu verwendet werden, die Variabilität der Pharmakokinetiken der Substanz in der Bevölkerung und die wahrscheinlichen Wirkungen der Pharmakokinetiken der Substanz während der gleichzeitigen Verabreichung mit bekannten P450-Enzym-Inhibitoren/Induktoren vorherzusagen.

Es wurde gefunden, dass die Substanz durch ganze Hepatozyten nicht signifikant metabolisiert wird und dass dies durch Sulphaphenazol und Omeprazol gehemmt wurde.
ZUR BEHANDLUNG VON HYPERLIPIDÄMIE UND DAMIT VERBUNDENER ZUSTÄNDE BEI POST-TRANSPLANTATIONS-PATIENTEN, DIE EINE IMMUNSUPPRESSIVE THERAPIE ERHALTEN.
Zwei übliche Wirkstoffe, die zur Suppression des menschlichen Immunsystems verwendet werden, Cyclosporin und Tacrolimus (früher als FK506 bezeichnet), sind dafür bekannt, dass sie von Cytochrom-P450 3A4 metabolisiert werden. Insbesondere Cyclosporin ist ferner ein bekannter Inhibitor von P450 3A4, und es ist daher wahrscheinlich, dass es den Metabolismus eines anderen Wirkstoffs, der von P450 3A4 metabolisiert wird, verringert. Wenn eine immunsuppressive Therapie verschrieben wird, beispielsweise mit den Wirkstoffen Cyclosporin und Tacrolimus (insbesondere Cyclosporin), muss der behandelnde Arzt daher Vorsicht im Hinblick auf jede andere Therapie walten lassen, die dem Patienten gemeinsam im Kombination verabreicht werden kann.
Eine immunsuppressive Therapie wird am üblichsten vor, während und nach menschlichen Transplantationsoperationen verwendet. Insbesondere bei Herztransplantaten kann der behandelnde Arzt wünschen, den Patienten auch unter eine Statin-Wirkstofftherapie zu setzen, um das zukünftige Auftreten von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, peripherer arterieller Verschlusserkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung zu verringern, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Cholesterin oder bei normolipidämischen Patienten mit anderen Risikofaktoren im Verbindung mit Herzerkrankung. Insbesondere in dieser speziellen Patientengruppe (menschliche Transplantatpatienten) unterliegen die Patienten einem hohen Risiko, eine beschleunigte Atherosklerose im transplantierten Organ auf aggressive Weise und in einem kurzen Zeitraum zu entwickeln, teilweise aufgrund der chirurgischen Beschädigung der Blutgefäße während der Transplantation, irgendwelcher bereits zugrunde liegender unbehandelter Zustände und der immunsuppressiven Therapie. Hyperlipidämie ist nach Transplantation sogar bei Patienten üblich, die vor der Transplantation an keiner Hyperlipidämie litten, Auftreten 60–80% der Empfänger.
Es ist bekannt, dass bestimmte immunsuppressive Wirkstoffe, wie Steroide, Cyclosporin und Tacrolimus, die Cholesterinspiegel in Patienten erhöhen (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59). Zusätzlich können Cyclosporin und Tacrolimus die Spiegel von Fibrinogen und Lipoprotein (a) im Patienten erhöhen, was das Voranschreiten von Atherosklerose im Transplantatpatienten weiter beschleunigt (Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 und Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081). Diese ungewöhnlich beschleunigte Atherosklerose liegt in etwa 20% der Herztransplantatpatienten nach 1 Jahr und 40-65% nach 5 Jahren vor (Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Es wurde berichtet, dass das Auftreten von beschleunigter Atherosklerose 1-18% des Auftretens von CHD nach einem Jahr und 20–50% des Auftretens von CHD nach 3 Jahren bei Herztransplantatpatienten verursacht (Erdoes LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). Für Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin wurde gezeigt, dass sie alle die Cholesterinspiegel in Herztransplantatpatienten senken. In einer Placebo-kontrollierten Studie erhöhte Pravastatin das Überleben von Transplantatpatienten um 1 Jahr und verringerte das Auftreten von hämodynamischer Organabstoßung signifikant. Aufgrund des geringeren Auftretens einer schweren Wirkstoffwechselwirkung mit der immunsuppressiven Therapie ist Pravastatin zurzeit der Statin-Wirkstoff der Wahl in Behandlungsschemata nach Transplantation. Wie vorstehend erläutert, senkt Pravastatin jedoch die Lipid-/Cholesterinspiegel nicht in einem solchen Maß wie beispielsweise Atorvastatin.
Wir haben entdeckt, dass die Substanz äußerst wirksam zur Behandlung von Hypercholesterinämie bei Patienten nach Transplantation ist und dass die Substanz nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert wird. Daher haben wir durch Verwendung der Substanz in einer klinischen Studie gefunden, dass die Substanz an Patienten, die einer immunsuppressiven Therapie unterliegen, ohne klinisch signifikante Nebenwirkungen in Verbindung mit der gleichzeitigen Dosierung der Substanz und des (der) immunsuppressiven Wirkstoff(s/e) angemessen dosiert werden kann und zusätzlich eine viel größere Cholesterinsenkung erzielen werden kann als zuvor, beispielsweise durch Verwendung von Pravastatin, erzielt werden konnte.
Wir stellen als das erste Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Bereitstellung einer sicheren, nicht wechselwirkenden cholesterinsenkenden Therapie für einen menschlichen Patienten vor, der einer immunsuppressiven Chemotherapie unterliegt, wobei das Verfahren die Verabreichung der Substanz an den Patienten umfasst.
Besondere Patienten, die einer immunsuppressiven Therapie unterliegen, die von dem erfindungsgemäßen Verfahren profitieren können, sind diejenigen, die

1) an einer primären Hypercholesterinämie (Typ IIa) leiden (LDL-L ≥ 135 und TG < 200);
2) an einer kombinierten Hypercholesterinämie (Typ IIb) leiden (LDL-C ≥ 135 und TG ≥ 200);
3) Patienten mit etablierter CHD oder einer anderen atherosklerotischen Erkrankung, wie PVD, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusserkrankung;
4) Patienten mit hohem Risiko, eine CHD oder eine andere atherosklerotische Erkrankung, wie oben beschrieben, aufgrund einer Kombination von Risikofaktoren zu entwickeln. Der Begriff "hohes Risiko" ist in den "Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", (Wood, D. et. al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) als absolutes CHD-Risiko ≥ 20% über 10 Jahre oder das 20% übersteigt, wenn es auf ein Alter von 60 Jahren extrapoliert wird, definiert. Ob ein Patient einem hohen Risiko unterliegt oder nicht, kann durch die Tabellen bestimmt werden, die den vorstehenden Empfehlungen beigefügt sind. Zum Beispiel wird ein männlicher Patient in den 40ern, der raucht und einen systolischen Blutdruck von 180 mm Hg oder mehr und eine Gesamt-Plasma-Cholesterinkonzentration von 7 mmol/l oder mehr aufweist, als hohes Risiko klassifiziert. Ebenso können andere Richtlinien zur Verringerung von Risikofaktoren angewendet werden, wie diejenigen, die beschrieben sind in: a) JAMA, 16. Juni 1993 – Bd. 629, Nr. 23, Seiten 3015-3023 – "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" – insbesondere 1. Seite 3018-3019 b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811): 359-369 – "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" – insbesondere Tabelle V und Tabelle VI. c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 – "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" – insbesondere 1 auf den Seiten S4-S5. d) The Lancet 1995; 2. Dezember, Bd. 346, 1467-1471 – "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" – insbesondere die Tabelle auf Seite 1468.
5) Patienten, die an Typ-I- oder -II-Diabetes leiden;
6) Patienten, die in kurzer Zeit einer Herztransplantation unterzogen werden oder bereits unterzogen wurden;

Die Statin-Therapie kann verabreicht werden, um bei dem Patienten, der einer immunsuppressiven Chemotherapie unterliegt,

1) eine Verringerung der inneren Dicke des Koronararterienatheroms von ≥ 30%, gemessen mittels IVUS,
2) eine Verringerung von LDL-C von mindestens 30, 40, 50%,
3) eine Aufrechterhaltung oder Erhöhung von HDL-C von mindestens 5, 10, 15%,
4) eine bessere Veränderung in einem der obigen Werte als mit Pravastatin in einer ähnlichen Dosis über den gleichen Zeitraum zu erzielen.

Als weiteres Merkmal der Erfindung und auch aufgrund der Tatsache, dass die Substanz nicht in einem signifikanten Ausmaß durch P450-Isoenzyme metabolisiert wird, ist es möglich, sicherer als früher einem Patienten, der eine immunsuppressive Therapie erhält, ein Fibrat und die Substanz zu verabreichen. Wie vorstehend erläutert, war die Verabreichung eines Fibrats und eines Statins früher mit einem höheren Auftreten von Rhabdomyolyse und Myopathie verbunden. Zusätzlich wechselwirken Fibrat-Wirkstoffe mit Cyclosporin, weil beide durch das gleiche P450-Isoenzym metabolisiert werden. Daher war die Verwendung eines Statins und eines Fibrat-Wirkstoffs in Kombination mit immunsuppressiver Therapie früher aufgrund der Wahrscheinlichkeit möglicher schwerwiegender Wechselwirkungen kontraindiziert (Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52 (Suppl.) S60-S62 und Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Wenn möglich, wäre es jedoch vorteilhaft, auch ein Fibrat zusammen mit einem Statin zu verabreichen, weil Fibrate bekanntlich andere Lipoproteine als Statine senken und daher ihre kombinierte Pharmakologie sich bei der sogar noch weiteren Verringerung der Wahrscheinlichkeit von CHD und anderen vorstehend genannten Erkrankungen in Verbindung mit der Bildung von Atherosklerose ergänzen wurde. Deshalb bietet die Möglichkeit einer Kombination der Substanz, die nicht von P450-3A4 metabolisiert wird, mit einem Fibrat und einer immunsuppressiven Therapie die zusätzliche Möglichkeit, das Cholesterin bei solchen Patienten durch Verabreichung eines Statins, eines Fibrats und eines immunsuppressiven Wirkstoffs in einem größeren Ausmaß und sicherer zu senken als zuvor erreicht werden konnte.
Es wird angenommen, das Fibrat-Wirkstoffe durch den peroxisomalen proliferierenden Aktivator-Rezeptor-α (PPAR-α) wirken und die Genaktivierung an einer Reihe von an Atherom beteiligten Genen beeinflussen. Patienten unter Fibrat-Wirkstoffen zeigen eine verbesserte LDL-Subfraktionsverteilung (verringertes VLDL und erhöhtes HDL), verringertes LDL und verringerte Triglyceridspiegel und mögliche Vorteile durch verbesserte Insulinempfindlichkeit. Beispiele für Fibrat-Wirkstoffe umfassen Bezafibrat, Ciprofibrat, Fenofibrat und Gemfibrozol.
Mit Verwendung des Begriffs "sichere, nicht wechselwirkende Statin-Therapie" meinen wir, dass die Substanz nicht durch P450-3A4 metabolisiert wird und daher den Metabolismus der immunsuppressiven Therapie nicht beeinflusst oder umgekehrt.
Erkrankungen und Zustände, bei denen eine immunsuppressive Therapie verschrieben werden kann, umfassen zusätzlich zur vorstehend erwähnten Organtransplantation Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatischer Störungen, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Lupus erythematodes und andere Autoimmunerkrankungen, wie idiopathische thrombocytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie und akute Glomerulonephritis.
Die Substanz kann zur gleichen Zeit wie die immunsuppressive Chemotherapie oder, wenn nicht zur gleichen Zeit, innerhalb eines kurzen Zeitraums der Verabreichung der immunsuppressiven Therapie verabreicht werden, beispielsweise am gleichen Tag, innerhalb von 6, 3, 2 oder 1 Stunde.
Die Substanz kann je nach der gewünschten cholesterinsenkenden Wirkung von einem Bereich von 5–80 mg pro Tag in jeder Anzahl von Dosiseinheiten, vorzugsweise in einmal täglicher Dosierung, verabreicht werden. Ideale Dosen sind 10, 20 und 40 mg einmal pro Tag. Bevorzugte Dosen sind 20 und 40 mg einmal pro Tag.
Besondere immunsuppressive Wirkstoffe, die mit den Substanzen kombiniert werden können, sind solche, die durch Leberenzyme, wie P450-3A4, metabolisiert werden und bei denen es deshalb nicht wahrscheinlich ist, dass sie eine Wirkstoffwechselwirkung mit der Substanz aufweisen. Beispiele umfassen die vorstehend Beschriebenen, Cyclosporin und Tacrolimus, sowie Corticosteroide, die ebenfalls in der Leber metabolisiert werden. Beispiele für Corticosteroide umfassen Prednison (das insbesondere für Organtransplantation verwendet wird). Vorzugsweise ist mindestens einer der immunsuppressiven Wirkstoffe, wenn mehr als ein Wirkstoff verwendet wird, entweder Cyclosporin oder Tacrolimus, vorzugsweise Cyclosporin.
Beispiel
Das folgende, nicht beschränkende Beispiel stammt von einer klinischen Studie zur Demonstration der Leistung dieses Aspekts der Erfindung.
STUDIENDESIGN
Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Multicenter-Parallelgruppenstudie. Innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach Operation werden die Personen randomisiert, um entweder die Substanz oder Pravastatin für 52 Wochen zu erhalten. Die Personen beginnen die Behandlung mit einer Dosis von 10 mg von entweder der Substanz oder Pravastatin bei Visite 2, und die Dosis wird bei Visite 3 während des forcierten Titrationszeitraums bis auf 20 mg titriert. Bei Visite 4 und anschließenden Visiten kann der Untersucher während des wahlfreien Titrationszeitraums jeden Wirkstoff bis zu 40 mg titrieren. Bei Patienten, deren Dosis bis auf 40 mg titriert wurde, kann die Dosis nach Ermessen des Untersuchers wieder bis auf 20 mg herunter titriert werden.
STUDIENDESIGN
Einschlusskriterien

(1) unterlagen bis zu vier Wochen vor Randomisierung einer Herztransplantation
(2) TG-Konzentrationen von < 4,52 mmol/l (400 mg/dl) bei Fasten

Ausschlusskriterien
Jedes der folgenden wird als Kriterium zum Ausschluss von der Studie betrachtet:

(1) Verwendung anderer cholesterinsenkender Wirkstoffe oder lipidsenkender Nahrungsergänzungen oder Nahrungszusätze nach Transplantation vor Einschluss in die Studie
(2) Anamnese schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
(3) schwangere Frauen, die Stillen, und gebärfähige Frauen, die keine chemische oder mechanische Verhütung verwenden oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest (Analyse von Serum-β-Humanchoriongonadotropin [β-HCG]) aufweisen.
(4) Personen mit einer Anamnese von diabetischer Ketoazidose in den letzten 5 Jahren sind ausgeschlossen.
(5) unkontrollierter Hypothyroidismus, definiert als thyroidstimulierendes Hormon (TSH) > 1,5fach ULN bei Visite 2, oder Personen, deren Thyroidersatztherapie in den letzten drei Monaten eingeleitet wurde.
(6) Verwendung gleichzeitiger Medikationen, wie nachstehend erläutert – ausgenommen Immunsuppressiva und Diazepam
(7) gleichzeitiger Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch
(8) aktive Lebererkrankung oder Leberdysfunktion, definiert durch Steigerungen von ≥ 1,5fach ULN bei Visiste 2 von einem der folgenden Leberfunktionstests: ALT, AST oder Bilirubin
(9) Serum-CK > 3fach ULN bei Visite 2
(10) Serum-Kreatinin > 220 μmol/l (2,5 mg/dl)
(11) Personen mit Krebs oder mit einer Krebsanamnese, die nach Meinung des Untersuchers mehr als eine minimale Chance eines Rezidivs besitzen
(12) Teilnahme an einer anderen Wirkstoffuntersuchungsstudie weniger als 4 Wochen vor Randomisierung in die Studie
(13) in die Doppelblindbehandlung randomisierte Personen, die anschließend ihre Einwilligung zurückzogen, können nicht wieder in die Studie eintreten
(14) schwerwiegende oder instabile medizinische oder psychologische Zustände, die nach Meinung des Untersuchers die Sicherheit der Person oder die erfolgreiche Studienteilnahme bedrohen würden.
(15) Personen, die eine zyklische Hormonersatztherapie (HRT), zyklische orale Kontrazeptionstherapie (OCT), eine Progesteron-Depotinjektion verwenden, oder Personen, deren nichtzyklische HRT oder OCT innerhalb der letzten 3 Monate eingeleitet wurde

NICHT ZUGELASSENE MEDIKATION
Friedewald-Gleichung
Der LDL-C-Spiegel wird aus der Friedewald-Gleichung wie folgt berechnet:

Für SI-Einheiten (mmol/l) LDL-C = Gesamtcholesterin – [HDL-C + Triglyceride/2,2)
Für nicht-SI-Einheiten (mg/dl): LDL-C = Gesamtcholesterin – [HDL-C + Triglyceride/5]

ZUR BEHANDLUNG VON HYPERLIPIDÄMIE UND DAMIT VERBUNDENDER ZUSTÄNDE UNTER VERWENDUNG EINER KOMBINATION AUS DER SUBSTANZ UND EINEM FIBRAT-WIRKSTOFF ODER NIACIN
Myopahtie und Rhabdomyolyse wurden mit der Einnahme eines Statins in Kombination mit Gemfibrozil, Niacin, Cyclosporin oder Erythromycin in Verbindung gebracht (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), die sämtlich Substrate für P450-3A4 sind. Zusätzlich wurde auch berichtet, dass nachteilige Ereignisse in Verbindung mit der Einnahme eines Fibrat-Wirkstoffs bei gleichzeitiger Statin-Therapie zunehmen, beispielsweise erhöht sich ein Myositis-Influenza-ähnliches Syndrom, das gelegentlich bei Patienten auftritt, die Gemfibrozil erhalten, auf 5% der Patienten, wenn auch ein Statin verabreicht wird.
Die Kombination eines Statins mit einem Fibrat-Wirkstoff ist sowohl in den USA als auch in Europa auf den Etiketten aller kommerziell erhältlichen Stative kontraindiziert. Trotz der Möglichkeit des Auftretens schwerwiegender Wirkstoffwechselwirkungen verschreiben Ärzte eine Kombinationstherapie aus einem Stativ und einem Fibrat-Wirkstoff an Patienten mit schwerwiegenderen Hypercholesterinämie-Spiegeln, beispielsweise bei Patienten mit familiärer kombinierter Hyperlipidämie, wenn der Nutzen der Kombinationstherapie das Risiko einer schwerwiegenden Wirkstoffwechselwirkung übertrifft. Wenn eine Kombinationstherapie aus einem Fibrat-Wirkstoff und einem Statin verschrieben wird, wird empfohlen, dass die Patienten ihren CK-Wert regelmäßig, üblicherweise alle 6 Wochen, bestimmen lassen, bis ein stabiles Muster erhalten wird. Die Therapie wird gestoppt, wenn Muskelsymptome in Verbindung mit erhöhter CK-Aktivität auftreten. Wie auf dem US-Etikett von Lipitor^TM zu lesen, "gibt es jedoch keine Gewährleistung, dass eine solche Überwachung [der CK-Spiegel] das Auftreten einer schweren Myopathie verhindert".
Wir haben entdeckt, dass die Substanz extrem wirksam zur Behandlung einer gemischten Hyperlipdämie und Hypertriglyceridämie bei Patienten ist, wenn sie mit einem Fibrat-Wirkstoff kombiniert wird, und dass die Substanz nicht durch Cytochrome-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert wird. Daher haben wir durch Verwendung der Substanz in einer klinischen Studie gefunden, dass die Substanz bei Patienten angemessen dosiert werden kann, die außerdem einen Fibrat-Wirkstoff einnehmen, ohne irgendwelche klinisch signifikanten Nebenwirkungen in Verbindung mit der gleichzeitigen Dosierung der Substanz und des Fibrat-Wirkstoffs. Zusätzlich kann ein viel größeres Ausmaß der Lipidsenkung, als früher erzielt wurde, durch Verwendung der Substanz und eines Fibrat-Wirkstoffs erzielt werden. Die Kombination ist von größtem Nutzen bei gemischter Hyperlipidämie, wenn LDL und VLDL und TGs erhöht sind.
Wir stellen als erstes Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Bereitstellung einer sicheren, nicht wechselwirkenden, lipidsenkenden Kombinationstherapie an einen Säuger, einschließlich eines menschlichen Patienten, vorzugsweise einen Patienten, der an gemischter Hyperlipidämie und Hypertriglyceridämie leidet, vor, wobei das Verfahren das Verabreichen von der Substanz und einem Fibrat-Wirkstoff oder Niacin an den Patienten umfasst.
Mit dem Begriff "Kombination", wie hier verwendet, meinen wie entweder, (1) dass die Substanz und der Fibrat-Wirkstoff der Kombination zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden, oder (2) dass die Substanz und der Wirkstoff getrennt verabreicht werden. Wenn sie getrennt verabreicht werden, können Komponenten der Kombination dem Patienten gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden.
Mit dem Begriff "Fibrat-Wirkstoff" meinen wir Wirkstoffklassen, die um die Struktur/Aktivität von Fibrinsäure angelegt sind, und solche Wirkstoffe umfassen kommerziell erhältliche Versionen; Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol, vorzugsweise Fenofibrat.
Bevorzugte Patienten, bei denen die erfindungsgemäße Kombination verabreicht werden soll, sind solche, bei denen bereits festgestellt wurde, dass die an Myopathie oder Rhabdomyolyse leiden, wenn sie mit einem Statin und/oder mit einem Fibrat-Wirkstoff, das/der von P450-3A4 metabolisiert wird, behandelt werden.
Besondere Patienten, die von dem erfindungsgemäßen Verfahren profitieren können, sind solche, die

1) an einer kombinierten (Typ IIb-) Hypercholesterinämie leiden (üblicherweise LDL-C ≥ 135 mg/dl und TG ≥ 200 mg/dl);
2) an familiärer (Typ IV- und V-) Hypercholesterinämie leiden;
3) Patienten die an sekundärer Hypercholesterinämie durch Zustände, wie: a) Diabetes (Typ I oder II), b) nephrotisches Syndrom, c) Urämie, d) Hyperthyroidismus und e) Leberverschlusserkrankung leiden.
4) Patienten mit etablierter CHD oder einer anderen atherosklerotischen Erkrankung, wie PVD, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusserkrankung;
5) Patienten mit hohem Risiko, eine CHD oder eine andere atherosklerotische Erkrankung, wie oben beschrieben, aufgrund einer Kombination von Risikofaktoren zu entwickeln. Der Begriff "hohes Risiko" ist in den "Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", (Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis und Journal of Hypertension 1998) als absolutes CHD-Risiko ≥ 20% über 10 Jahre oder ein Risiko, das 20% übersteigt, wenn es auf ein Alter von 60 Jahren extrapoliert wird, definiert. Ob ein Patient einem hohen Risiko unterliegt oder nicht, kann durch die Tabellen bestimmt werden, die den vorstehenden Empfehlungen beigefügt und die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. Zum Beispiel wird ein männlicher Patient in den 40ern, der raucht und einen systolischen Blutdruck von 180 mm Hg oder mehr und eine Gesamt-Plasmacholesterinkonzentration von 7 mmol/l oder mehr aufweist, als hohes Risiko klassifiziert. Ebenso können andere Richtlinien zur Verringerung von Risikofaktoren angewendet werden, wie diejenigen, die beschrieben sind in: a) JAMA, 16. Juni 1993 – Bd. 629, Nr. 23, Seiten 3015-3023 – "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" – insbesondere 1. Seite 3018-3019 b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811): 359-369 – "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" – insbesondere Tabelle V und Tabelle VI. c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 – "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" – insbesondere 1 auf den Seiten 54-55. d) The Lancet 1995; 2. Dezember, Bd. 346, 1467-1471 – "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" – insbesondere die Tabelle auf Seite 1468.

1) eine Verringerung von LDL-C von mindestens 30, 40, 50, 60, 70 oder 80%,
2) eine Aufrechterhaltung oder Erhöhung von HDL-C von mindestens 5, 10, 15%,
3) eine Verringerung der Triglyceride von mindestens 10, 20, 30 oder 40% zu erzielen.

Die Kombination von dem Fibrat oder Niacin und der Substanz kann als getrennte Dosierungsformen, die gleichzeitig oder nacheinander eingenommen werden können, oder in einer kombinierten Dosierungsform angewendet werden. Die Kombination des Fibrats und der Substanz hat auch eine additive oder synergistische Wirkung auf die Verringerung von LDL-C, die Aufrechterhaltung oder Steigerung von HDL-C oder die Verringerung von Triglycerid im Blut der Patienten.
Zusätzlich kann die Kombination von Niacin und der Substanz als getrennte Dosierungsformen, die gleichzeitig oder nacheinander eingenommen werden können, oder in einer kombinierten Dosierungsform angewendet werden. Die Kombination des Fibrats und der Substanz hat auch eine additive oder synergistische Wirkung auf die Verringerung von LDL-C, die Aufrechterhaltung oder Steigerung von HDL-C oder die Verringerung von Triglycerid im Blut der Patienten.
Dosen der Substanz, die verabreicht werden, liegen im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei in der Regel die Schwere der Erkrankung, das Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten berücksichtigt werden. Übliche Dosen reichen jedoch von 5 bis 80 mg pro Tag oral, vorzugsweise in einer einmal täglichen oralen Tablettenform.
Dosen von dem Fibrat-Wirkstoff oder Niacin, die in der erfindungsgemäßen Kombination verabreicht werden, liegen ebenfalls im Ermessen des behandelnden Arztes, der alle vorstehenden Faktoren berücksichtigt und zusätzlich insbesondere, welcher Wirkstoff verwendet wird.
Für Clofibrat (wie Atromid-S^®) sind 20–30 mg/kg Körpergewicht täglich in 2 oder 3 geteilten oralen Dosen nach Mahlzeiten üblich.
Für Benofibrat (wie Bezalip^®) sind 400 mg einmal täglich oral, nach dem Abendessen oder am Morgen üblich.
Für Fenofibrat (wie Lipantil^®) sind 200 mg einmal täglich oder 62 mg dreimal täglich beim Essen üblich. Für Gemfibrozil (wie Lopid^®) sind 600 mg zweimal täglich oral üblich.
Für Cipofibrat (wie Modalim^®) sind 100 mg einmal täglich oral üblich.
Für Niacin (NIASPAN^®, eine Niacin-Formulierung mit längerer Freisetzung und bevorzugtes Merkmal) 500 mg ein- bis viermal täglich, vorzugsweise zwei- bis viermal täglich.
Ein bevorzugter Fibrat-Wirkstoff ist Fenofibrat. Vorzugsweise wird die SUBSTANZ einem Patienten, der tägliche Dosen von 10 mg oder 40 mg Niacin erhält, verabreicht.
Der besondere Aspekt dieser Erfindung wird durch die nachstehenden, nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht:
Klinische Studie
Eine randomisierte, nicht kontrollierte, offene Single-Centre-3fach-Crossover-Studie zur Untersuchung der Wirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von der Substanz und Fenofibrat auf die Pharmakokinetik jeder Verbindung in gesunden männlichen Freiwilligen

STUDIENPLAN

P = Puls; BP = Blutdruck

L = liegend; P = Puls; BP = Blutdruck; D = Trinken; S = Zwischenmahlzeit; M = Mahlzeit; F = freier Zugang zu zugelassener Flüssigkeit und Nahrung; W = nur freier Zugang zu Wasser

1 ZIELE
Primäres Ziel
Das primäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung der Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von der Substanz und Fenofibrat auf die Pharmakokinetiken von sowohl der Substanz als auch Fenofibrat.
Sekundäres Ziel
Diese Studie hat kein sekundäres Ziel.
Die Sicherheit aller Freiwilligen wird durch klinische Überwachung gewährleistet.
Design
Die Studie ist eine randomisierte, nicht kontrollierte, offene 3-fach-Crossover-Studie, die nur an einem einzigen Zentrum durchgeführt wird.
Die Freiwilligen erhalten 3 Behandlungsschemata in zufälliger Reihenfolge:

• 10 mg der Substanz einmal täglich für 7 Tage
• Fenofibrat (Lipantil^TM) 67 mg × 3 täglich für 7 Tage
• die Substanz (10 mg einmal täglich) und Fenofibrat (Lipantil^TM, 67 mg × 3 täglich) in Kombination für 7 Tage verabreicht

Zwischen allen Behandlungszeiträumen liegt mindestens eine Auswaschung für 3 Wochen (21 Tage).
Einschlusskriterien
Um in die Studie eingeschlossen zu werden, müssen die Freiwilligen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• männlich, Alter zwischen einschließlich 18 und 65 Jahre
• klinische Untersuchung, einschließlich medizinischer Anamnese, Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) und ambulantes 24-Stunden-Dauer-EKG (wenn nicht in den letzten 12 Monaten durchgeführt) sind normal
• negative Tests auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper und normaler Test auf Ferritin innerhalb der vorhergehenden 12 Monate
• Gewicht weicht um nicht mehr als 20% vom wünschenswerten Gewicht ab (Metropolitan Height and Weight Tables)

Ausschlusskriterien
Freiwillige müssen aus der Studie ausgeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Verwendung irgendeiner Medikation oder Therapie, einschließlich Missbrauch von Drogen
• Erhalt einer anderen neuen chemischen Einheit in den 4 Monaten vor der Dosierung in dieser Studie (eine neue chemische Einheit ist als eine Verbindung definiert, für die noch keine Marktzulassung beantragt wurde)
• Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Beginn der vorliegenden Studie, abgesehen von nicht-invasiven Methodologie-Studien, bei denen keine Wirkstoffe verabreicht wurden
• eine akute Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor dem Beginn der Studie
• irgendeine klinische Anomalie in den Ergebnissen von klinischer Chemie, Hämatologie oder Urinalyse. Zusätzlich sollten die folgenden klinischen Parameter nicht höher als die normale Obergrenze sein: Gesamt-Bilirubin, ALT, AST und CK
• ein Risiko (nach Ansicht des Untersuchers) der Übertragung durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten der Agenzien, die für erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Hepatitis B oder Hepatitis C verantwortlich sind
• feststehende oder vermutete persönliche Anamnese oder familiäre Anamnese von nachteiligen Reaktionen auf Wirkstoffe oder Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe mit ähnlicher chemischer Struktur wie die Substanz oder verwandte Statine oder Fenofibrat und verwandte Fibrat-Wirkstoffe
• Anamnese oder Vorliegen von Gastrointestinal-, Leber-, Gallen- oder Nierenerkrankung oder eines anderen Zustands, von dem bekannt ist, dass er die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Wirkstoffen stört
• Anamnese von Gilbert-Syndrom
• wenn die Teilnahme an der Studie dazu führen würde, dass der Freiwillige mehr als 1350 ml Blut in den 12 Monaten vor dem Ende der Studie spendet
• übermäßige Aufnahme von Alkohol, als maximale wöchentliche Aufnahme von mehr als 28 Einheiten definiert (1 Einheit entspricht einem halben Liter Bier oder einem Maß von reinem Alkohol)
• Behandlung in den vorhergehenden 3 Monaten mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er ein gut definiertes Hepatotoxizitätspotenzial besitzt (z.B. Halothan)
• klinische Beurteilung durch den Untersucher oder den Allgemeinarzt des Freiwilligen, dass der Freiwillige nicht an der Studie teilnehmen sollte

Beschränkungen für die Freiwilligen
Die Freiwilligen:

• dürfen keine Medikation (einschließlich frei verkäuflicher Mittel) von 96 Stunden vor dem Studientag 1 bis 72 nach der Verabreichung der letzten Dosis der Substanz oder Morgendosis von Fenofibrat in jedem Studienzeitraum einnehmen, wenn der Untersucher nicht zuvor zugestimmt hat
• müssen von Mitternacht der Nacht vor jedem Studientag fasten und ein leichtes Frühstück bei der Ankunft am Studientag 1 bis 7 in jedem Studienzeitraum zu sich nehmen
• dürfen 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis am Studientag 7 in jedem Zeitraum nicht Auto fahren, Rad fahren, Maschinen (Bohrer, Schleifmaschinen, scharfe Instrumente usw.) bedienen
• müssen für 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis am Studientag 7 in jedem Studienzeitraum verbleiben
• dürfen nicht rauchen, Grapefruit, Grapefruitsaft, Lakritz oder koffeinhaltige Getränke oder Nahrungsmittel (z.B. Kaffee, Tee, Kakao, Schokolade und Cola) von Mitternacht vor Studientag 1 bis 72 Stunden nach der Verabreichung der letzten Dosis der Substanz oder der Morgendosis von Fenofibrat in jedem Studienzeitraum zu sich nehmen,
• dürfen keinen Alkohol von 96 Stunden vor Studientag 1 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis der Substanz oder der Morgendosis von Fenofibrat in jedem Studienzeitraum trinken
• müssen physische Anstrengung von 96 Stunden vor Studientag 1 bis 72 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis der Substanz oder der Morgendosis von Fenofibrat in jedem Studienzeitraum vermeiden
• dürfen keine potenziell gefährliche Arbeit oder Aktivitäten von der Verabreichung der ersten Dosis der Substanz oder von Fenofibrat bis zur Nach-Studien-Medikation verrichten
• dürfen kein Blut während der Studie und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosierung der Studienbehandlung spenden

Formulierung, Darreichung und Lagerung Dosierung und Verabreichung
Kapseln der Substanz oder von Fenofibrat werden orale mit 200 ml reinem Wasser eingenommen, wobei der Freiwillige in aufrechter Position sitzt.
An den Studientagen 1 bis 7 jedes Behandlungszeitraums erhalten die Freiwilligen eine der folgenden Behandlungen:

1 × 10-mg-Kapsel der Substanz, die zwischen 08:30 und 09:30 Uhr eingenommen werden muss 3 × 67-mg-Fenofibrat-Kapseln – die 1. Kapsel muss zwischen 08:30 und 09:30 Uhr eingenommen werden – die 2. Kapsel muss zwischen 16:30 und 17:30 Uhr mit Nahrung eingenommen werden – die 3. Kapsel muss zwischen 22:30 und 23:30 Uhr mit Nahrung eingenommen werden
1 × 10-mg-Kapsel der Substanz und 3 × 67-mg-Fenofibrat-Kapseln – 1 Kapsel der Substanz und die 1. Fenofibrat-Kapsel müssen gleichzeitig zwischen 08:30 und 09:30 Uhr eingenommen werden – die 2. Fenofibrat-Kapsel muss zwischen 16:30 und 17:30 Uhr mit Nahrung eingenommen werden – die 3. Fenofibrat-Kapsel muss zwischen 22:30 und 23:30 Uhr mit Nahrung eingenommen werden

An den Studientagen 1 bis 6 jedes Studienzeitraums besuchen die Freiwilligen die Einrichtung täglich und dürfen die Einrichtung unmittelbar nach Verabreichung der Dosen von Substanz, Fenofibrat oder der Substanz/Fenofibrat-Kombination verlassen, ausgenommen am Studientag 7, an dem die Freiwilligen für 24 Stunden verbleiben
In den Studienzeiträumen, in denen die Freiwilligen für Fenofibrat randomisiert werden, nehmen sie die 2 weiteren Dosen Fenofibrat zu Hause ein. Den Freiwilligen wird 1 Flasche Fenofibrat zur Verfügung gestellt, das wie vorstehend erläutert eingenommen werden muss. Die Freiwilligen werden mit einem voreingestellten Zeitgeber, um zu gewährleisten, dass die Dosis zum richtigen Zeitpunkt eingenommen wird, und einer Tagebuchkarte versehen, damit sie dokumentieren, dass die Dosis eingenommen wurde.
Wenn die Substanz und Fenofibrat den Freiwilligen verabreicht werden, werden die Abziehetiketten auf das entsprechende Fallberichtsformular (case report form, CRF) geklebt. Der Untersucher muss gewährleisten, dass jeder Freiwillige die richtige Behandlung erhält.
Klinische und Laboruntersuchungen
Primäre Endpunkte
Die folgenden Parameter werden als primäre Endpunkte gemessen:

• AUC(0-24) und C_max der Substanz in An- und Abwesenheit von Fenofibrat
• AUC (0 – 8) und C_max von Fenofibrat in An- und Abwesenheit der Substanz

Sekundäre Endpunkte
Die folgenden Parameter werden als sekundäre Endpunkte gemessen:

• t_max, t_1/2, C_min für die Substanz in An- und Abwesenheit von Fenofibrat
• t_max, t_1/2, C_min für Fenofibrat in An- und Abwesenheit der Substanz, Sicherheitsuntersuchungen: Symptome, Blutdruck und Pulsrate, EKG, klinische Chemie, Hämatologie und Urinalyse.

Pharmazeutische Zusammensetzungen
Das nachstehende Beispiel veranschaulicht pharmazeutische Dosierungsformen, soll sie aber nicht beschränken, die für die Verwendung bei der Erfindung, wie hier definiert, geeignet sind:
Kapseln, die 1, 2,5 oder 10 mg der Substanz enthalten, können unter Verwendung von mehr oder weniger Lactose, wie angemessen, um das Gesamtfüllgewicht von 105 mg beizubehalten, ebenso erhalten werden.

Claims

Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination, umfassend einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, bei dem es sich um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz handelt, und einen Wirkstoff, der ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist, als Kombinationsprodukt zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung bei der Therapie.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, wobei der zweite Wirkstoff ein Inhibitor oder Induktor von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der zweite Wirkstoff zur Senkung von Cholesterin verwendet wird und ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 3, wobei der zweite Wirkstoff aus Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozol und Niacin ausgewählt ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 4, wobei der zweite Wirkstoff Fenofibrat ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der zweite Wirkstoff zur Behandlung kardiovaskulärer Zustände verwendet wird und zudem ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 6, wobei der zweite Wirkstoff aus Digitoxin, Diltiazem, Losartan, Nifedipin, Chinidin, Verapamil und Warfarin ausgewählt ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 oder 2, wobei der zweite Wirkstoff zur Immunsuppressionstherapie verwendet wird und ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach Anspruch 8, wobei der zweite Wirkstoff aus Cyclosporin, Tacrolimus und einem Corticosteroid ausgewählt ist.
Nicht wechselwirkende Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz einmal täglich in einer Menge von 5, 10, 20, 40 oder 80 mg dosiert wird.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz, einen Wirkstoff, der ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist, und ein(en) pharmazeutisch unbedenkliche(s/n) Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei der zweite Wirkstoff ein Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Acetomimophen, Aldrin, Aflentanil, Amiodoran, Astemizol, Benzphetamin, Budenosid, Carbamazepin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Dapson, Digitoxin, Ditiazem, Diazepam, Erythromicin, Etoposid, Flutamid, Hydroxyarginin, Ifosphamid, Imipramin, Lansoprazol, Lidocain, Lovatidin, Losartan, Lovastatin, Midrazolam, Nifedipin, Omeprazol, Chinidin, Rapamycin, Retinsäure, Steroiden, Tacrolimus, Teniposid, Theophyllin, Toremifen, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Warfarin, Zatosetron und Zonisamid ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei der zweite Wirkstoff ein Inhibitor von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Clotrimazol, Ethinylestradiol, Gestoden, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Diltiazem, Naringenin, Erythromicin, Cyclosporin und Triacetyloleandomycin ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei der zweite Wirkstoff ein Induktor von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Sulfadimidin, Sulfinipyrazon und Triacetyloleandomycin ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Paket, umfassend einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz handelt, und einen zweiten Wirkstoff, der ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 15, wobei der zweite Wirkstoff zur Senkung von Cholesterin verwendet wird und ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 16, wobei der zweite Wirkstoff aus Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozol und Niacin ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 15, wobei der zweite Wirkstoff zur Behandlung kardiovaskulärer Zustände verwendet wird und zudem ein Inhibitor, Induktor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 18, wobei der zweite Wirkstoff aus Digitoxin, Diltiazem, Losartan, Nifedipin, Chinidin, Verapamil und Warfarin ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 15, wobei der zweite Wirkstoff ein Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Acetomimophen, Aldrin, Afletanil, Amiodoran, Astemizol, Benzphetamin, Budenosid, Carbamazepin, Cyclophosphamid, Cyclosporin, Dapson, Digitoxin, Ditiazem, Diazepam, Erythromicin, Etoposid, Flutamid, Hydroxyarginin, Ifosphamid, Imipramin, Lansoprazol, Lidocain, Lovatidin, Losartan, Lovastatin, Midrazolam, Nifedipin, Omeprazol, Chinidin, Rapamycin, Retinsäure, Steroiden, Tacrolimus, Teniposid, Theophyllin, Toremifen, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Warfarin, Zatosetron und Zonisamid ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 15, wobei der zweite Wirkstoff ein Inhibitor von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Clotrimazol, Ethinylestradiol, Gestoden, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Diltiazem, Naringenin, Erythromicin, Cyclosporin und Triacetyloleandomycin ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Paket nach Anspruch 15, wobei der zweite Wirkstoff ein Inhibitor von P450-Isoenzym 3A4 ist und aus Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin, Sulfadimidin, Sulfinipyrazon und Triacetyloleandomycin ausgewählt ist.
Verwendung von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz zusammen mit einem Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der eine Verabreichung sowohl eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors als auch eines zweiten Wirkstoffs benötigt, der ein Induktor, Inhibitor oder Substrat von P450-Isoenzym 3A4 ist.