CZ301296B6

CZ301296B6 - Kombinace léciv obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450

Info

Publication number: CZ301296B6
Application number: CZ20012844A
Authority: CZ
Inventors: Raza@Ali; Stuart Pears@John; Gerard Hutchinson@Howard; Schneck@Dennis; Baba@Takahiko; Touchi@Akira; Yamaguchi@Yoshitaka
Original assignee: Astrazeneca Ab; Shionogi & Co Ltd
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2010-01-06
Also published as: ID30485A; MY130606A; US6982157B1; CN1338936A; KR20010101790A; WO2000045817A1; EE04929B1; TWI282738B; TR200102228T2; CA2358632A1; CZ20012844A3; KR20060117381A; EP1185274B1; NO320745B1; AU767304B2; JP2002536331A; BR0007999A; PL198034B1; ES2232418T3; CA2358632C

Abstract

Rešení se týká neinteragující kombinace léciv obsahující inhibitor reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (HMGG-CoA), kterým je kyselina (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky prijatelná sul (Agens), a lécivo, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem cytochromu P450, zejména isoenzymu 3A4 cytochromu P450. Kombinace podle rešení jsou užitecné k lécení hyperlipidémie u pacientu prodelávajících imunosupresivní chemoterapii. Výhodnou kombinaci tvorí Agens a fibrátové lécivo. Rešení se dále týká farmaceutického prípravku obsahujícího takovou kombinaci a použití Agens pro výrobu léku pro kombinovanou terapii.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká bezpečné neinteragující kombinace léčiv, a sice inhibitoru 3-hydroxy-3-methyIglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, což je kyselina (E>—7—[4—(4— io fluorofenylH>-isopropyl-2-[methyl(methylsuÍfonyl)amino]pyrÍmidÍn-5“yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (Agens), a léčiva, kterým je induktor, inhibitor nebo substrát cytochromu P450, zejména isoenzymu 3A4 cytochromu P450. Takové kombinace jsou užitečné pří léčení hyperlipidemie u lidí, kteří se podrobují imunosupresivní chemoterapii. Výhodnou kombinací je kombinace činidla a léčiva typu fibrátu, která je určena i jr Ir ΙλΧλμι Lv j-1 a a ·ι nmiAi.% η *4Α1α lÁAia/Α 1λ + Α«»Α 1 · A ΪαΙ/ΛΙΙΑΙΙ l/AtVlkinoní ΠΓΛ nniirVltí u i\ ibvviu Jijrpwiiipiuwiiuv u aawu, a uaiv iwiw, mviv vvotuiujv hhwivu ovihvihuv^ f/ιν k takovému léčení.

Dosavadní stav techniky

Hypercholesterolémie je jedním z nej významnějších rizikových faktorů aterosklerózy, která je spojena s onemocněním koronárních arterií (jako je angína pectoris, infarkt myokardu, a smrtí), a mrtvicí (jako je cerebrovaskulámí příhoda a přechodná ischemická příhoda) a okluzivní onemocnění periferních arterií. Existuje několik druhů hypercholesterolémie. Terapie závisí na rozsahu hypercholesterolémie, ale obecně platí, že jakákoliv redukce zvýšené hladiny cholesterolu v plazmě vede ke zlepšení rizikového profilu. Změna diety a zvýšená pohybová aktivita jsou nutnými prvními kroky a měly by pokračovat i potom, co je nasazena terapie farmaky, avšak terapeutický potenciál farmakoterapie je významně větší. V současné době je pro hypercholesterolémii dnstnnnvrh několik ťvnň léčiv F.Yktijií i nižné i n struk re nrn léčení hvnenchnlesterolémie. nanř. jo instrukce American Heart Association (AHA) (Anon 1988), Updated Sheffield treatment tables (Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29) a Recommendations of the task force of the European Society of Caidiology Guidelines (Pyorala 1994).

Inhibitory HMG-CoA-reduktázy jsou nejčastějším předepisovaným lékem pro léčení hyper35 cholesterolémie. Tím, že inhibují krok vbiosyntéze cholesterolu, který kontroluje rychlost biosyntézy, tato činidla účinně snižují koncentraci aterogenních částic v plazmě obsahujících cholesterol jako je lipoprotein s nízkou denzitou (LDL-C, low-density lipoprotein) a Iipoprotein s velmi nízkou denzitou (VLDL-C, very low-density lipoprotein). Částečná inhibice syntézy cholesterolu v játrech způsobuje aktivaci membránových receptoru LDL-C v játrech, které jsou zodpovědné za clearance LDL-C z oběhu. Kromě toho snížená syntéza cholesterolu v játrech vede k mírné redukci jatemí sekrece VLDL-C částic. Klinické testy s některými inhibitory HMG CoA-reduktázy, jako je např. švédská studie „Scandinavian Simvastatin Survival Study“, potvrzují, že užiti takových činidel vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, a dokonce může podpořit regresi aterosklerotických vaskulámích lézí. Na trhu jsou dostupné různé inhibitory HMG CoA-reduktázy, které jsou zde souhrnně nazývány „statiny“ přes velmi impresivní přínos statinové terapie, u některých pacientů, zejména v nejzávažnějších třídách hypercholesterolémie, se dosahuje podstatně horších výsledků. To může být způsobeno reverzibilním zvýšením hladiny transmináz v játrech při vysokých dávkách statinů a také rozdíly v účinnosti různých statinů. Klinicky významné zvýšení (>3x horní limit normy, [ULN]) alaninaminotransferázy [ALT] v séru bylo popsáno pro atorvastatin u 0,8 % pacientů na nízkých dávkách atorvastatinu a dokonce vyšší při zvýšených dávkách (viz „European Summary of Product Characteristics [SmPC]“ pro atorvastatin [Lipitor™]). V každém případě účinek je závislý na dávce a je reverzibilní. Obecně je to právě spíše výskyt zvýšené ALT, co limituje zvyšování dávek statinů, píše než omezení dalšího zvyšování účinnosti.

-ICZ 301296 B6

Statiny první generace (jako např. lovastatin, pravastatin a simvastatin - předlékové deriváty houbových metabolitů a fluvastatin) jsou kategorizovány podle toho, že dosahují pouze omezeného snížení cholesterolu před tím, než je podávaná dávka omezena zvýšením ALT v séru.

Inhibitory druhé generace, „superstatiny“ (jako je atorvastatin - syntetická sloučenina strukturně odlišná od statinů první generace) jsou kategorizovány podle toho, že snižují hladinu cholesterolu v mnohem větší míře, než první generace, dokud není podávaná dávka omezena zvýšením ALT v séru. Atorvastatin byl úspěšnější než statiny první generace. Po uvedení na trh v USA dosáhl v r. 1998, kdy se zdvojnásobil proti 1997, prodeje za 2,2 miliardy dolarů, a představuje 38 % io nově předepisovaných léků na snižování cholesterolu v USA, kde je také nejrozšířenějším předepisovaným hypolipidemickým lékem (ročenka Warner-Lambert 1998)

Nežádoucím vedlejším účinkem, popisovaným obecně pro statiny, je myopatie, definovaná symptomy jako je bolest, citlivost a ochablost svalů, s hodnotou kreatininkinázy (CK) > 1 Ox vyšší než je horní limit normy (ULN). Má se za to, že tyto nežádoucí vedlejší účinky jsou nezávislé na dávce, a kromě toho jsou potenciálně závažnější a jejich důsledky problematičtější. V některých případech mohou vést k rhabdomyolýze, což je život ohrožující onemocnění někdy spojené se selháním ledvin. Výskyt zvýšené hladiny CK (>10x ULN - podle FDA výskyt dvakrát v intervalu nejméně 1 týden se symptomy = myositis) pro statiny byl popsán v 3,1 % (viz SmPC pro atorvastatin). Myopatie a rhabdomyolýza byly zejména spojeny s užíváním statinů v kombinací s gemfibrozilem, niacinem, cyklosporinem nebo erythromycinem (Hunninghake H. et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28), což jsou všechno substráty isoenzymu 3A4 cytochromu P450. Zesílení nežádoucích vedlejších účinků spojené s užíváním kombinace slatinového léčiva s jedním z léčiv zmíněných výše je pravděpodobně způsobeno interakcí léčiv související pravdě25 podobně tím, že na metabolismu většiny statinů se podílí stejný isoenzym 3A4 cytochromu P450. Takže když se podává léčivo metabolizované P450 3A4 současně se statinem, který je také metabolizován P450 3A4, nežádoucí účinky popsané výše se objeví s vyšší pravděpodobností. Zesílení vedlejších účinků, jako je poškození svalů, je pravděpodobně způsobeno zvýšenou hladinou statinů ve svalových buňkách, která inhibuje famesylaci a geranylgeranylaci svalových proteinů. Zvýšené hladiny statinů mohou být způsobeny jakýmkoliv léčivem působícím na P450 3A4. V současnosti je na štítku a v příbalové informaci u všech komerčně dostupných statinů uvedeno, že jejich kombinace s léčivy, která jsou metabolizována P450 3A4 se nedoporučuje, a v některých případech je dokonce kontraindikováno.

Téměř všechna léčiva jsou do jisté míry v člověku metabolizována, obecně na méně lipidické rozpustné sloučeniny, které jsou snadněji vylučovány v ledvinách anebo do žluči v játrech. Játra jsou hlavním orgánem, kde se metabolizují léčiva, a v endoplazmatickém retikulu (které po homogenizaci vytváří mikrosomy) parenchymových jatemích buněk (hepatocytů) se vyskytuje mnoho enzymů metabolizujících léčiva ve vysokých koncentracích. Cytochrom P450 představuje hlavní třídu enzymů metabolizuj ících léčiva a existuje jako rodina isoenzymu vyskytujících se v mikrosomech jater. Šest specifických isoenzymů P450 zodpovídá za metabolismus většiny běžných léčiv, a sice isoenzymy P450, 1A2, 2C9, 209, 2D6, 2E1 a 3A4.

Hlavní nevýhodou v současnosti dostupného „superstatinu“ atorvastatinu je to, zeje metabolizo45 ván enzymy cytochromu P450, konkrétně 3A4, což může způsobovat interakce s jinými léčivy, která jsou induktory, inhibitory nebo substráty téhož enzymu P450, který metabolizuje atorvastatin. Všechny statiny první generace jsou také metabolizovány P450. Avšak rychlost metabolismu pravastatinu je dostatečně nízká a to, aby byla považována za méně náchylnou ke klinicky významným interakcím léčiv. Takže i přes nižší účinnost v dávkování, které je nyní k dispozici, je při hypercholesterolémii pravastatin lékem volby při kombinaci s jinými léčivy, kde je možnost interakce léčiv nepřijatelně vysoká.

Kyselina (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-ó-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (vápenná sůl,

-2CZ 301296 B6 jak je ukázána na obr. 1), dále označovaná zkráceně jako Agens, je také statin a patří do třídy, která se začala nazývat „superstatiny“.

Agens bylo poprvé popsáno v evropské patentové přihlášce 0521 471, a také ve vědecké publi5 kaci (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444) jakožto inhibitor HMG-CoA reduktázy, která je hlavním rychlost limitujícím enzymem v biosyntéze cholesterolu. Agens bylo popsáno jako užitečné pro léčení hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy.

Agens není metabolizováno isoenzymem 3A4 cytochromu P450 a tudíž nepředstavuje stejné io potenciální riziko pro interakce léčiv jako jiné v současnosti dostupné „superstatiny“, např.

atorvastatin, nebo kterýkoliv jiný z běžně dostupných statinů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje neinteragující kombinace léčiv obsahující inhibitor HMG KoA reduktázy, což je Agens, a léčivo, které je inhibitorem, induktorem nebo substrátem cytochromu P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití inhibitoru HMG Co A reduktázy, kterým je Agens, pro výrobu léku pro použití v kombinované terapii s léčivem, kterým je inhibitorem, induktorem nebo substrátem P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití léčiva, které je inhibitor, induktor nebo substrát P450, konkrétně isoenzymu 3A4, pro výrobu léku pro použití v kombinované terapii s inhibitorem HMG CoA reduktázy, kterým je Agens.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje Agens, léčivo, které je inhibitor, induktor nebo substrát P450 isoenzymu 3A4, a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo adjuvans.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je léková souprava, která obsahuje první léčivo, kterým je Agens, a druhé léčivo, kterým je inhibitor, induktor nebo substrát P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

Termínem „induktor P450“ se podle vynálezu myslí léčivo, které zvyšuje rychlost, kterou enzym P450, zejména isoenzym 3A4, metabolizuje substrát, např. zvýšením aktivity enzymu P450, snížením rychlosti biologické inaktivace enzymu P450 nebo zvýšením rychlosti transkripce genu pro enzym P450.

Termín „inhibitor P450“ podle vynálezu znamená léčivo, které snižuje rychlost, kterou enzym P450, zejména isoenzym 3A4, metabolizuje substrát, např. snížením aktivity enzymu P450 nebo snížením rychlosti transkripce genu pro enzym P450.

Termín „substrát P450“ podle vynálezu znamená léčivo, které je metabolizováno enzymem P450, zejména isoenzymem 3A4.

Termínem „neinteragující kombinace léčiv“ se podle vynálezu myslí taková kombinace léčiv, která pří podávání nemá na pacienta škodlivé účinky v důsledku metabolismu léčiva isoenzymem

3A4 cytochromu P450. Připouští se však, že v určitých případech může nicméně k interakci léčiv v kombinaci dojít, avšak zcela odlišným mechanismem, který nezahrnuje metabolismus léčiva, ale např. absorpci léčiva.

Zdaje léčivo inhibitor, induktor nebo substrát enzymu P450, lze snadno určit postupem, který je odborníkovi znám. Tento postup spočívá v tom, že se radioaktivně značené léčivo aplikuje na

-3CZ 301296 B6 hepatocyty nebo mikrosomy z hepatocytů nebo izolovaný enzym P450 a pak se užije analytická metoda, jako je např. HPLC, ke stanovení vytváření metabolitů. Specifický postup je popsaný v předkládané přihlášce.

Termín „kombinace“ podle vynálezu znamená buďto, že Agens a s ním kombinované léčivo jsou podávány společně ve stejném farmaceutickém přípravku, nebo že Agens a léčivo jsou podávány odděleně. Pokud jsou podávány odděleně, mohou být podávány současně nebo postupně.

Bylo zjištěno, že Agens není významně metabolizováno hlavními isoenzymy cytochromu i o P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3 A4. To je další významný rys přípravků podle vynálezu.

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s léčivem, které se také podílí na snížení cholesterolu a je také induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4. K příkladům patří fibráty, jako je např. bezafibrát, klofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfíbrizol (výhodně fenofibrát), a niacin. Specifická výhodná provedení vynálezu jsou popsána dále.

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s léčivem, které se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je také induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4. K příkladům patří digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s cyklosporinem a/nebo léčivem tacrolimus (FK506) a tudíž je užitečná k léčení zvýšené hladiny cholesterolu u pacientů, kteří se právě připravují na transplantaci a nebojí právě prodělali. Specifická výhodná provedení vynálezu jsou popsána dále.

K pacientům, kterým se podává kombinace podle vynálezu, výhodně patří pacienti trpící my opati i a rhabdomyolýzou a nebo u kterých byla zjištěna myopatie nebo rhabdomyolýza při léčení inhibitorem HMG CoA reduktázy, který je metabolizován P450 3A4, jako je např. atorvastatin, simvastatin a lovastatin.

Dalším aspektem vynálezu jsou aspekty popsané výše s tím, že dávka Agens je 5 až 80 mg na den. Když se v popisu odkazuje na dávku Agens 5 až 80 mg na den, k dalším rozsahům dávek, které představují nezávislý aspekt vynálezu, patří (je-li to vhodné) dávky v rozsahu 10 až 80 mg na den, 10 až 60 mg na den, 10 až 40 mg na den, 5 až 40 mg na den, 5 až 20 mg na den, 10 až 20 mg na den, 20 až 60 mg na den, 20 až 40 mg na den a 40 až 60 mg na den. Konkrétní dávky mohou být např. 5, 10, 20, 40 a 80 mg na den. Zvláště výhodná počáteční dávka Agens podle vynálezuje 5 až 10 mg na den, zvláště pak 10 mg na den.

K substrátům P450 3A4 patří: acetominofen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin, cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiaem, diazepam, erythromycin, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, quinidin, rapamycin, kyselina retenová, steroidy, tacrolimus, teníposid, teofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin, verapamil, werfarin, zatosetron a zonisamid.

K inhibitorům P450 3A4 patří: klotřimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, naringenin, erthromycin, cyklosporin a triacetyloleandomycin,

K induktorům P450 3A4 patří: karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidin, sulfinipyrazon a triacetyloleandomycin.

K příkladům dalších induktorů inhibitorů nebo substrátů P450 patří látky uvedené v publikaci:

Drug Metabolism Reviews (1997) Vol 29, Issue 1+2, s. 413-580, Rendic, S. and Di Carlo,

-4CZ 301296 B6

F. J. „Human cytochrome P450 enzyxnes: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitoros“.

Dávky Agens se podávají podle požadovaného účinku na snížení cholesterolu v rozmezí od 5 do

80 mg na den v libovolném počtu jednotkových lékových forem. Dávky léčiva, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4 jsou dávky doporučené pro každé z těchto léčiv, které jsou komerčně dostupné. Výhodné je, že vzhledem k nepřítomnosti interakce na hladině P450 3A4 může odborník dávkovat Agens s léčivem, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4 bez potřeby jakéhokoliv nastavení. Rozsahy dávek a dávky popsané dále io jsou dalšími nezávislými aspekty předkládaného vynálezu.

Výhodně je Agens vápenatá sůl kyseliny bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl· (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-S-yl](3R,5S)-3,S-dihydroxyhept-6-enové] (viz vzorec I na obr. 1).

Příklady provedení vynálezu

Experiment popsaný dále byl použit ke zjištění metabolického osudu in vitro [¹⁴C]-značeného

Agens v lidských hepatocytech, a navíc, ke stanovení specifického isoenzymu P450 podílejícím se na metabolismu [ ⁴C]-značeného Agens. Druhý ze zmíněných experimentů obsahoval stanovení účinky selektivních chemických inhibitorů P450 (viz tab. 1) na metabolismus [¹⁴C]-značeného Agens

Sloučenina: [^l4C]-značené Agens

Chemický název: vápenná sůl kyseliny bis [(E)—7—[4—(4—fluorofenyl)-6-isopropy 1-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimÍdin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6“enové]

Isomer: 3R,5S,6E stereoisomer

Molekulová hmotnost: 1001,16 (Ca sůl)

Složky přípravku: značené agens je rozpuštěno ve vodě, Čímž poskytuje roztok vhodný pro přidávání k ínkubovaným vzorkům Zdroje tkání: lidská játra, vhodná k preparaci mikrosomů a hepatocytů, získaná z The International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, USA), Lidské hepatocyty mohou být navíc získány od Biowhittaker Ltd. nebo United Kingdom Human

Tíssue Bank (Leicester, England).

Experimentální postupy

1) Metabolismus [¹⁴C]-znaČeného Agens v lidských hepatocytech [¹⁴C]-značené Agens (1 μΜ nebo vyšší, pokud to bylo třeba kvůli citlivosti analytického zařízení) bylo inkubováno s hepatocyty v kultuře získané od dvou dárců orgánů. Kultury byly zastaveny ethanolem po 0, 6, 24 a 48 hodinách inkubace a až do analýzy uschovány v -20 °C. metabolická kompetence hepatocytů byla ověřena v době inkubace vyšetřením jejich schopnosti metabolizovat [^!4C]-ethoxykumarin (25 μΜ); alikvoty byly odebrány do methanolu ve stejných časech jako testovaná sloučenina.

Po inkubaci [^l4C]-ZD4522 s hepatocyty, byl vytvořen metabolícký profil užitím HPLC (vysokovýkonné kapalinové chromatografie). Schopnost buněk metabolizovat [¹⁴C]-ethoxykumarin byla potvrzena HPLC.

Vyhodnocení dat

Získaná data byla vyhodnocena s ohledem na následující:

-5CZ 301296 B6

1) hodnocení, zda lidské hepatocyty metabolizují [^l4C]-značené Agens,

2) kvantitu každého z vytvořených metabolitů.

2) Enzymy podílející se na metabolismu Agens [^l4C]-značené Agens (ve vhodných koncentracích) bylo inkubováno s mikrosomy lidských jater za přítomnosti nebo absence selektivních inhibitorů P450 (viz tab. 1). Byly také provedeny podobné inkubace [¹⁴C]-znaČeného Agens sjednotlivými heterologně exprimovanými isoenzymy P450. Inkubace byly zastaveny přidáním vhodného organického rozpouštědla. Metabolické io profily inkubovaných vzorků byly připraveny pomocí HPLC.

Tabulka 1

Selektivní chemické inhibitory ísozymů P450

ΐΞΟζγτπ P450	Selektivní inhibitor
1A2	Furafyllin
2C9	Sulfaíenazol
2C19	Omeprazol
2D6	Quinidin
3A4	Ketokonazol

Vyhodnocení dat

Data z této studie byla vyhodnocena z následujících hledisek:

a) rychlost a rozsah metabolismu [¹⁴C]-znaěeného Agens,

b) schopnosti selektivních inhibitorů P450 snížit metabolismus [¹⁴C]-značeného Agens byly porovnány, aby se stanovil(y) isozym(y) podílející se na metabolismu [¹⁴C]-znaěeného Agens, schopnosti jednotlivě exprimovaných isoforem P450 metabolizovat [^t4C]-značené Agens byly vyhodnoceny, aby se určil(y) isozym(y) podílející se na metabolismu [¹⁴C]-značené Agens,

c) data získaná in vitro byla užita k predikci variability farmakokinetiky Agens v populaci a pravděpodobných účinků na farmakokinetiku Agens při kombinovaném podávání se známými inhibitory/induktory enzymu P450.

Bylo zjištěno, že Agens není významně metabolizováno celými hepatocyty a že bylo inhibováno sulfafenazolem a omeprazolem.

Příklad 1

Použití k léčení hyperlipidémie a asociovaných poruch u pacientů po transplantaci, kteří jsou léčeni imunosupresívy

Dvě základní léčiva užívaná k utlumení imunitního systému u lidí, a sice cyklosporin a tacrolimus (dříve označovaný FK506), jsou metabolizována cytochromem P450 3A4.

Zejména cyklosporin je navíc znám jako inhibitor P450 3A4 a lze proto očekávat, že bude redukovat metabolismus jakéhokoliv jiného léčiva také metabolizovaného P450 3A4. Tudíž je-li předepsána terapie imunosupresívy, např. léčivy jako je cyklosporin a tacrolimus (zejména cyklo-6CZ 301296 B6 sporín), musí být ošetřující lékař obezřetný pokud jde o jakoukoliv další terapii kombinovanou u téhož pacienta. Imunosupresivní terapie je užívána nejčastěji před, v průběhu a po transplantaci u lidí. Zejména u transplantací srdce ošetřující lékař může pro pacienta chtít slatinovou terapii, aby se snížil výskyt dalších onemocnění koronárních cév, infarktu, mrtvice, okluze periferních cév nebo onemocnění periferních cév, a to zvláště u pacientů se zvýšenou hladinou cholesterolu nebo u pacientů s normální lipidemií ale za to s jinými rizikovými faktory srdečních onemocnění. Zejména v této zvláštní skupině (pacienti po transplantaci) jsou pacienti ve vysokém riziku zrychleného rozvoje aterosklerózy v transplantovaném orgánu, a to agresivním způsobem a ve velmi krátkém čase, a to částečně díky chirurgickému poškození krevních cév při transplantaci, dřívějším neléčeným nemocem a imunosupresivní terapii. Hyperlipidémie je obecně rozšířena po transplantacích, dokonce i u pacientů, kteří před transplantací netrpěli hyperíipidémií, výskyt je u 60 až 80 % příjemců transplantátů.

Je známo, že určitá imunosupresivní léčiva, jako jsou např. steroidy, cyklosporin a tacrolimus, zvyšují hladinu cholesterolu u pacientů (Wierzbicki AS (1999) IJCP S3 (1) 54-59). Kromě toho cyklosporin a tacrolimus mohou také zvyšovat hladiny fibrinogenu a lipoproteinu (a) u pacientů, což ještě dále akceleruje progresi aterosklerózy u pacientů po transplantaci (Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 22S-230, Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) S, 2073-2081). Takováto neobvykle zrychlená ateroskleróza se vyskytuje asi u 20 % pacientů v prvním roce po transplantaci a asi u 40 až 65 % v pátém roce (Chang G. Et al. American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Výskyt zrychlené aterosklerózy byl popsán jako příčina 1 až 18% výskytu CHD v prvním roce a 20 až 50 % výskytu CHD ve třetím roce po transplantaci srdce (Erdoes LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). Bylo prokázáno, že lovastatin, pravastatin a simvastatin snižují hladinu cholesterolu u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii, kde jako kontrola bylo placebo, pravastatin zvýšil přežívání pacientů po transplantaci o jeden rok a významně snížil výskyt hemodynamického odvržení orgánu. Vzhledem k nižšímu výskytu vážných interakcí s imunosupresivní terapií je pravastatin v současné době lék volby pro slatinovou terapii v potransplantačních léčebných režimech. Avšak, jak bylo již diskutováno výše, pravastatin nesnižuje hladinu lipidů/cholesterolu v takové míře jako např. atorvastatin.

Původci objevili, že Agens bylo mimořádně účinné pro léčení hypercholesterolémie u pacientů po transplantaci a není metabolizováno isoenzymem 3A cytochromu P450. Při použití Agens v klinické studii bylo zjištěno, že Agens může být výhodně podáváno pacientům, kteří prodělávají terapii imunosupresivy, aniž by se objevily nežádoucí vedlejší účinky spojené se současným podáváním Agens a imunosupresiv, a navíc se dociluje mnohem většího snížení hladiny cholesterolu než dříve, např. při použití léků jako pravastatin.

Prvním aspekt předkládaného vynálezu se tedy týká bezpečné neinteragující terapie ke snížení cholesterolu u pacientů, kteří prodělávají imunosupresivní chemoterapii, kterážto terapie spočívá v podávání Agens pacientům.

Pacienti, kteří prodělávají imunosupresivní chemoterapii a mohou mít prospěch z podávání kombinace podle vynálezu, jsou charakterizováni následovně:

1) trpí primární (typ Ila) hypercholesterolémií (LDL-L £ 135 a TG < 200),

2) trpí smíšenou (typ lib) hypercholesterolémií (LDL-C > 135 a TG > 200),

3) pacienti s rozvinutou CHD nebo jinou aterosklerotickou nemocí jako je např. PVD, mrtvice nebo okluzivní onemocnění periferních cév,

4) pacienti s vysokým rizikem rozvoje CHD nebo jiné aterosklerotické nemoci, jak byly popsány výše, v důsledku kombinace rizikových faktorů. Termín „vysoké riziko“ je definován v „Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on

Coronary Prevention“, (Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) jako absolutní riziko CHD > 20% po dobu více než 10 let nebo přesahující 20% pri projekci na věk 60 let. Zdaje pacient skutečně ve vysokém riziku může

-7CZ 301296 Bó být určeno pomocí grafů, které jsou přílohou k výše zmíněnému doporučení „Recommendations,,.“, které je vloženo formou odkazu. Tak např. pacient-muž, čtyřicátník, který kouří a má systolický krevní tlak 180 mm Hg nebo vyšší a celkovou koncentraci cholesterolu v plazmě 7 mmol/1 nebo vyšší je klasifikován jako pacient ve vysokém riziku. Obdobně lze aplikovat í jiné instrukce ke snížení rizikových faktorů, jako např. publikované v:

a) JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023 - „Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report“ - zvláště obr. 1. na str. 3018-3019, který je vložen formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(81 1): 359-369 - „Management of hyperio lipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association“ - zvláště tab. V a tab. VI, které jsou vloženy formou odkazu,

c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S 1-S29 - „Joint British recommendations on prevention of coronary heart dísease in ciinical practice“ - zejména obr. 1 na str. S4-S5, který je vložen formou odkazu,

d) The Lancet 195; December 2, Vol. 346, 1467-1471 - „Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease“ - zejména tabulka na str. 1468, která je vložena formou odkazu.

5) pacienti trpící diabetem typu I nebo II,

6) pacienti, kteří se připravují na transplantaci srdce, nebo kteří ji právě podělali.

Statinová terapie se může aplikovat, aby u pacientů s probíhající imunosupresivní chemoterapií bylo dosaženo:

1) snížení tloušťky ateromových plátů v koronárních arteriích o > 30% při měření IVUS,

2) snížení LDL-C přinejmenším o 30, 40, 50%,

3) udržení nebo zvýšení HDL-C alespoň o 5, 10, 15%,

4) změna kterékoliv z výše uvedených hodnot lepší než jaké se dosáhne užitím pravastatinu při podobném dávkování za stejné období.

Další vlastností vynálezu je to, že vzhledem ktomu, že Agens není ve významném rozsahu metabolizováno isoenzymy P450, je možné Agens mnohem bezpečněji než dříve podávat pacientům prodělávajícím imunosupresivní terapii fibrátem. Jak bylo již výše zmíněno, podávání fibrátu a statinu bylo dříve spojeno s vyšším výskytem rhabdomyolýzy a myopatie. Kromě toho, fibrátová léčiva interagují s cyklosporinem díky tomu, že obě léčiva jsou metabolizována stejným isoenzymem P450. Tudíž použití statinového a fibrátového léčiva v kombinaci s imunosupresivní terapií bylo dříve kontraindikováno vzhledem k velké pravděpodobnosti závažných interakcí (Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52(suppl.), S60-562; Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Avšak, je-li to možné, podávání fibrátů se statiny může být výhodné, jelikož fibráty snižují jiné lipoproteiny než statiny a tudíž jejich kombinace by mohla na základě komplementarity ještě dále snížit pravděpodobnost CHD a dalších nemocí zmíněných výše spojených s rozvojem aterosklerózy. Tudíž možnost kombinovat Agens, které není metabolizováno P450 3A4, s fibrátem a imunosupresivní terapií, nabízí další možnosti snižování cholesterolu u pacientů ve větším rozsahu a mnohem bezpečněji než tomu bylo dříve při podávání statinu, fibrátu a imunosupresiv.

Má se za to, že fibrátová léčiva účinkují prostřednictvím receptoru-α aktivátoru proltferace peroxisomů (PPAR-ct) a ovlivňují genovou aktivaci řady genů podílejících se na ateromech. Pacienti léčení fibráty projevují zlepšenou distribucí subfrakcí LDL (snížená VLDL a zvýšená HDL), snížení LDL a sníženou hladinu triglyceridů, a případné výhody plynoucí ze zvýšené inzulínové senzitivity. K příkladům fibrátových léčiv patří bezafibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfíbrozol.

-8CZ 301296 B6

Termínem „bezpečná neinteragující statinová terapie“ se v předkládané přihlášce myslí to, že Agens není metabolizováno P450 3A4, a tudíž neovlivňuje metabolismus imunosupresiv a naopak.

K nemocem a poruchám, při kterých se předepisuje terapie imunosupresivy, patří kromě již zmíněné orgánové transplantace také autoimunitní nemoci jako jsou revmatické nemoci jako revmatoidní artritida, osteoarthritida, lupus erythematodes, a další autoimunitní nemoci jako je idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní herno lytická anemie a akutní glomerulonefritida.

Agens se může podávat ve stejné době jako imunosupresivní chemoterapie, a když ne ve stejný okamžik, tak v relativně krátkém intervalu od podání imunosupresiv, jako např. tentýž den, nebo během 6,3,2 nebo 1 hodiny.

Agens se podává podle požadovaného účinku na snížení cholesterolu v dávce 5 až 80 mg na den v libovolném počtu jednotkových lékových forem, výhodně v jedné dávce za den. Výhodné dávky jsou 10,20 a 40 mg jedenkrát za den. Výhodnější dávky jsou 20 a 40 mg jedenkrát za den.

Ke konkrétním imunosupresivním léčivům, která mohou být kombinována s Agens jsou imunosupresiva, která jsou metabolizována jatemími enzymy, např. P450 3A4, a tudíž je nepravděpo2o dobné, že by došlo k interakci léčiv s Agens. K příkladům patří již zmíněný cyklosporin a tacrolimus, a také kortikosteroidy, které jsou také metabolizovány v játrech. K příkladům kortikosteroidů patří prednison (užívaný zejména při orgánových transplantacích). Výhodně alespoň jedno z imunosupresivních léčiv, pokud se užívá více než jedno, je buďto cyklosporin nebo tacrolimus, výhodně cyklosporin.

Následující neomezující příklad je klinická studie demonstrující účinnost uvedených aspektů předkládaného vynálezu.

Experimentální protokol

Název studie: Dvojitě slepá studie s paralelními skupinami k vyhodnocení změn vateromové zátěži koronárních arterií po transplantaci srdce měření prostřednictví IVUS po 12 měsících podávání Agens nebo Pravastatinu

Cíle studie: primárním cílem studie bylo měřit změny v maximální průměrné tloušťce intimy přední sestupné srdeční arterie užitím intravaskulámí ultrasonografie (IVUS) (centrální odečet) po 12 měsících podávání buďto Agens nebo Pravastatinu. Změna od základní hodnoty > 30 % v tloušťce intimy byla považována za klinicky významnou.

Sekundárním cílem studie bylo měřit účinky ateromové zátěže koronárních arterií a srovnat účinky Agens užitím následujících hodnocení:

• Odvržení orgánů je vyhodnoceno na základě zprávy o této nežádoucí události • Měření koncentrací LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-I, Lp(a), ex vivo agregace destiček, fibrínogenu, PAI-I, a koncentrací cirkulujících markérů cévních zánětů · Srovnání hodnot lipidů po 52 týdnech léčení • Měření markérů zánětu po 52 týdnech (exprese HLA antigenu VCAM/ICAM vyhodnocena biopsií) • Stanovení bezpečnosti a tolerability léčiva

Typ a počet pacientů: 40 mužů a žen (věk 18 let a starší) po transplantaci srdce trpící hypercholesterolemií a s triglyceridy < 400 mg/dl v době náhodného výběru (randomizace) do studie

-9CZ 301296 B6

Pokusné ošetřování: jedenkrát denně dávka Agens (10 mg) nebo Pravastatinu (10 mg) po dobu dvou týdnů, pak titrace dávek na 20 mg Agens a 20 mg Pravastatinu. Po čtyřech týdnech mohou být dávky titrovány na 40 mg Agens nebo 40 mg Pravastatinu. U pacientů, kterým byla zvýšena dávka až na 40 mg může být opět snížena na 20 mg podle uvážení zkoumajícího lékaře.

Trvání léčení: Vhodní pacienti byly randomizováni do 1 ze dvou skupin, léčené buďto Agens nebo pravastatinem, po dobu 52 týdnů.

io Primární měření: Průměrná odchylka od základní hodnoty maximální tloušťky intimy, vyhodnoceno ÍVUS (centrální odečet).

Sekundární měření: Procentuální změny v LDL-C v 6 a 12 měsících.

Procentuální změny od bazální hodnoty v celkovém cholesterolu (TC), lipoprotein-cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C), LDLC/HDL-C, TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, a triglyceridech (TG). Procentuální změny od bazální hodnoty v ApoB, ApoB/ApoA-1, ApoA-1, Lp(a), a subfrakcích částic v 6 a 12 měsících.

Procento pacientů na každé z možných titrovaných dávek ve 12 měsících,

Endokardiální rejekce je považována za nežádoucí událost. Procentuální změny od bazální hodnoty v markérech zánětu (hladina HLA antigenu a exprese ICAM/VCAM).

Vyhodnocení bezpečnosti na základě výskytu nežádoucích událostí, fyzikálního vyšetření a dat z laboratorních vyšetření

Plán studie

Jde o randomizovanou dvojitě slepou klinickou studii s paralelními skupinami prováděnou v několika centrech. V době 1 až 4 týdnů po transplantaci byli pacienti randomizováno do skupin, které dostávaly buďto Agens nebo Pravastatin po dobu 52 týdnů. Léčení bylo zahájeno dávkami 10 mg jak Agens tak Pravastatinu při návštěvě 2, pak byla dávka při návštěvě 3 titrována na 20 mg v průběhu nucené titrační periody. Při návštěvě 4 a následujících, zkoumající lékař měl volbu buďto zvýšit dávku až na 40 mg v průběhu volitelné titrační periody. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena až na 40 mg, mohla být opět snížena na 20 mg podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Schéma klinické studie Schéma klinické studie

Před	Nutná	Volitelná titrace
trans- plantací	titrace

Návštěva 1	2	3	4 5 6 7 8 9	10	il
Týden(W) / měsíc(M)	WO	W2	W4 M2 M3 M4 M5 M6	M9	M12
Agens (mg)	10	20	>20*
PRAVASTATIN (mg)	10	20	>20*

Randomizace**

Pacientům, kteří tolerovali 20 mg Agens nebo Pravastatinu při 4. návštěvě, mohla být jejich dávka titrována až do 40 mg, dle rozhodnutí výzkumníka.

Pacienti měli být randomizováni během 4 týdnů po srdeční transplantaci a po chirurgickém 45 výkonu nesměli dostávat žádnou jinou léčbu snižující lipidy.

-10CZ 301296 B6

Kritéria pro zahrnutí pacienta do studie

1) podstoupili srdeční transplantaci čtyři týdny před randomizací

2) koncentrace TG na lačno < 4,52 mmol/1 (400 mg/dl)

Kritéria pro vyloučení pacienta ze studie

Každé z dále uvedených kritérií je považováno za kritérium pro vyloučení ze studie:

1) používání jiných léků snižujících cholesterol nebo dietních doplňků nebo potravních aditiv io snižujících lipidy po transplantaci před vstupem do studie

2) anamnéza vážných nebo hypersenzitivních reakcí na jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA

3) těhotné ženy, kojící ženy, a ženy s možností otěhotnět, které nepoužívají chemickou nebo mechanickou kontracepci nebo mají pozitivní těhotenský test v séru (analýza sérového (3- lidského choriogonadotropinu [β-HCG]) is 4) jsou vyloučeni pacienti s anamnézou diabetické ketoacidózy během posledních 5 let

5) nekontrolovaný hypothyreoidismus definovaný jako hladina thyroidního stimulačního hormonu (TSH) > 1,5 krát než ULN při návštěvě 2 nebo pacienti, u kterých byla počata léčba thyreoidní substitucí během posledních tří měsíců

6) používání doprovodných léků, jak jsou uvedeny detailně níže - kromě imunosupresiv a diazepamu

7) současný abusus alkoholu a/nebo drog

8) aktivní jatemí onemocnění nebo hepatická dysfunkce, jak je definována zvýšením > 1,5 krát než ULN pro návštěvě 2 v jakémkoliv z následujících jatémích funkčních testů: ALT, AST nebo bilirubin

9) sérová CK > 3 krát ULN pri návštěvě 2

10) sérový kreatinin > 220 pmol/l (2,5 mg/dl)

11) pacienti s rakovinou nebo s anamnézou rakoviny, kteří dle názoru výzkumníka mají více než minimální šanci opětného výskytu

12) účast v jiné výzkumné lékové klinické studii méně než 4 týdny před randomizací do klinické studie

13) pacienti randomizováni do dvojitě slepého ošetření, kteří postupně přerušili, nemohou opět vstoupit do této klinické studie

14) vážný nebo nestabilní zdravotní nebo psychologický stav, který by dle názoru výzkumníka ohrozil pacientovu bezpečnost nebo úspěšnou účast v klinické studii

15) pacienti, kteří berou cyklickou hormonální substituční terapii (HRT), cyklickou perorální kontracepci (OCT), depotní injekce progesteronu nebo pacienti, jejichž necyklická HRT nebo OCT byla započata během posledních 3 měsíců.

-11 CZ 301296 B6

Nedovolená medikace

Skupina léků	Generický název
Antibiotika/antimykotika	erytromycin, báze erytromycin, ethylsukcinát, acetyl sulfisoxazol rifampicin flukonazol ketokonazol itrakonazol
Ántiepileptika/antidepre-	ťenytoin
sivá	fenobarbital fluoxetin karbamazepin
Léčba akné	ísotretinoin
Protivředové léky	cimetidin cisaprid
Systémové steroidy	triamcínolon acetonid triamcínolon diacetát betametazon fosfát sodný betametazon acetát hydrokortizon hydrokortizon acetát hydrokortizon fosfát sodný hydrokortizon sukcinát sodný kortizon acetát dexametazon dexametazon acetát dexametazon sodný přednízon

- 12CZ 301296 B6

	metylprednizolon metylprednizolon acetát metylprednizolon sukcinát sodný prednizolon tebutát prednizolon fosfát sodný metyltestosteron f1uoxymes t eron
Antihistaminika	astemizol terfenadin
Regulace lipidů	niacin/kyselina nikotinová probukol preparáty psyllia klofibrát choleetyramin kolestipolhydrochlorid gemfibrozil atorvastatin lovastatin pravastatin (kromě medikace ve studii) simvastatin fluvaetatin cerevestatin rybí olej (v jakékoliv dávce) dietní doplňky snižující lipidy potravní aditiva snižující lipidy
Hormonální léčba	kombinace estrogenu a progesteronu, které jsou bifázické nebo trifázické

Friedewaldova rovnice

Hladina LDL-C se vypočte pomocí Friedewaldoy rovnice takto: Pro jednotky SI (mmol/1):

LDL-C = celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/2,2)

Pro jednotky jiné než SI (mg/dl):

LDL-C - celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/5)

-13CZ 301296 B6

Shrnutí cílů NCEP (Národní vzdělávací program o cholesterolu) pro kontrolu lipidů³

Riziková kategorie NCEP	Cílový LDL-C (NCEP)
Není CHD/PVD a 1 nebo fcádný	< 160 mg/dl
rizikový faktor
Není CHD/PVD a 2 nebo více	< 130 mg/dl
rizikových faktorů
Klinicky zjevná CHD/PVD	<= 100 mg/dl

^a Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults. Bethesda (MD): National institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, Sep., Report No.: 93-3095.

NCEP-National Cholesterol Education Program (Národní vzdělávací program o cholesterolu).

ío Příklad 2

Použití kombinace Agens a fibrátového léku nebo niacinu pro léčení hyperlipidémie a přidružených stavů t5 Myopatie a rhabdomyolýza jsou spojovány s aplikací statinu v kombinaci s gemfíbrozilem, niacinem, cyklosporium nebo erytromycinem (inhibitory reduktázy HMG CoA, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology, 1992, 3, 22-28), což jsou substráty pro P450 3A4. Kromě toho bylo také publikováno, že nepříznivé účinky spojené s aplikací fibrátového léku se zhoršují při doprovodné terapii statinem, jako například výskyt syndromu podobného chřipkové myositidě, který se příle20 žitostně vyskytuje u pacientů beroucích gemfibrozil, stoupá o 5% pacientů při současném podávání statinu.

Kombinace statinu s fibrátovým lékem je kontraindikována na nálepkách a příbalových informacích všech komerčně dostupných statinu jak v USA, tak v Evropě. Navzdory možnosti výskytu závažných lékových interakcí lékaři předepisují kombinovanou léčbu statinem a fibrátovým lékem pacientům se závažnějším stupněm hypercholesterolémie, jako například pacientům s familiární smíšenou hyperlipidémií, kdy je riziko vážné lékové interakce převáženo prospěchem kombinované léčby. Doporučuje se, když je předepisována kombinovaná léčba fibrátovým lékem a statinem, že by pacientům měla být pravidelně zjišťována hodnota CK, typicky každých 6 týdnů, dokud není stanoven stabilní režim. Léčba je zastavena, když se objeví svalové příznaky spolu se zvýšenou aktivitou CK. Avšak, jak je citováno z nálepky Lipitor ze Spojených Států „neexistuje žádné ujištění, že toto monitorování [hladiny CK] zabrání výskytu vážné myopatie“.

Původci odhalili, že Agens je extrémně účinné při léčbě smíšené hyperlipidémie a hypertrigly35 ceridémie u pacientů, když je kombinováno s fibrátovým lékem a že Agens není metabolizováno izoenzymem 3A4 cytochromu P450. Proto původci při použití Agens v klinické studii zjistili, že Agens může být výhodně podáváno pacientům, kteří také berou fibrátový lék, bez jakýkoliv významných vedlejších účinků spojených se současným podáváním dávek Agens a fibrátového léku. Kromě toho může být při použití Agens a fibrátového léku dosaženo mnohem vyššího stupně snížení lipidů, než bylo dosaženo předtím. Kombinace má nej lepší použití u smíšené hyperlipidémie, kdy jsou zvýšené všechny lipidy, LDL a VLDL a TG.

První aspekt vynálezu se tedy týká bezpečné neinteragující kombinované terapie ke snížení lipidů u savců, včetně člověka, výhodně u pacientů trpících smíšenou hyperlipidémií a hypertriglyceri45 démií, která spočívá v tom, že se pacientovi podává Agens a fibrátové léčivo nebo niacin.

-14CZ 301296 B6

Termínem „kombinace“ se podle vynálezu rozumí, že buďto 1) Agens a fibrátové léčivo v kombinaci se podávají společně v jednom farmaceutickém přípravku, nebo 2) Agens a léčivo se podávají odděleně. Pokud se podávají odděleně, složky kombinace se podávají pacientovi současně nebo postupně.

Termínem „fibrátové léčivo“ se rozumí podle vynálezu třída léčiv, která jsou založena na struktuře/aktivitě kyseliny fibrové, přičemž k takovým léčivům patří následující komerčně dostupné verze léčiva; bezafibrát, klofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrizol, výhodně fenofibrát.

io

K pacientům, kterým se výhodně podává kombinace podle vynálezu, patří ti, kteří již trpí myopatií nebo rhabdomyolýzou při léčení statinovým a/nebo fibrátovým léčivem, které je metabolizováno P45 3A4.

Konkrétní pacienti, kteří mohou mít prospěch ze způsobu podle vynálezu jsou ti, kteří:

1) trpí smíšenou (typ lib) hypercholesterolémií (typicky LDL-C > 135 mg/dl a TG >200 mg/dl)

2) trpí familiární hypercholesterolémií (typ IV a V)

3) pacienti trpící sekundární hypercholesterolémií při těchto chorobných stavech:

a) diabetes (typ I nebo II)

b) nefrotický syndrom

c) urémie

d) hyperthyreoidismus a

e) obstruktivní jatemí onemocnění

4) pacienti se zjištěnou CHD nebo jinou formou aterosklerózy, jako je PVD, mozková mrtvice nebo periferní arteriální okluzivní onemocnění

5) pacienti, kteří jsou ve vysokém riziku rozvoje CHD nebo jiné formy aterosklerózy', jak je popsáno výše, protože kombinují rizikové faktory. Termín „vysoké riziko“ je definován v „Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention“, (Wood, D., et al., European Heart Journal, Atheroscierosis and Journal of Hypertension, 1998) jako absolutní riziko CHD >20% po dobu 10 let nebo přesáhne 20 % při projekci do věku 60 let, Zdaje pacient ve vysokém riziku nebo ne může být určeno podle záznamů, které doprovází výše uvedená doporučení a tyto záznamy jsou zde zahrnuty formou odkazu. Například pacient mužského pohlaví, kteiý ve svých 40 letech kouří a má systolický krevní tlak 180 mm Hg nebo vyšší a plazmatickou koncentraci celkového cholesterolu 7 mmol/1 nebo vyšší je klasifikován jako vysoce rizikový. Podobně mohou být aplikována další vodítka pro snížení rizikových faktorů, jako jsou ta popsaná v:

a) JAMA, 16. června, 1993, díl 629, Č. 23, stránky 3015-3023, „Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report“, specificky obrázek 1, s. 3018-3019, který je zde zahrnut formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69(811), 359-369, „Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association“, specificky tabulka V a tabulka VI, které jsou zahrnuty formou odkazu,

c) Heart, 1998, 80, Supplement 2: S1-S29, Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice“, specificky obrázek 1 na stránkách S4-S5, který je zahrnut formou odkazu,

d) The Lancet, 1995, 2. prosinec, díl 346, 1467-1471, „Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease“, specificky tabulka na straně 1468, která je zahrnuta formou odkazu.

-15CZ 301296 Bó

Terapie statinem může být podávána, aby se u pacienta, který dostává fibrátové léčivo nebo niacin, dosáhlo:

1) snížení LDL-C alespoň o 30,40, 50, 60, 70 nebo 80 %

2) udržení nebo zvýšení HDL-C alespoň o 5, 10 15 %

3) snížení triglyceridů alespoň o 10, 20, 30 nebo 40 %.

Kombinace fibrátu nebo niacinu a Agens může být aplikována jako oddělené jednotkové formy, které se mohou brát současně nebo postupně nebo v kombinované jednotkové formě. Kombinace fibrátu a Agens má také aditivní nebo synergistický účinek na snížení LDL-C, udržení nebo io zvýšení HDL-C nebo snížení triglyceridů v krvi pacienta.

Kromě toho může být kombinace niacinu a Agens aplikována jako oddělené jednotkové formy, které se mohou brát současně nebo postupně nebo v kombinované jednotkové formě. Kombinace fibrátu a Agens má také aditivní nebo synergistický účinek na snížení LDL-C, udržení nebo zvýšení HDL-C nebo snížení triglyceridů v krvi pacienta.

Dávky Agens, které jsou podávány, jsou dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, který bere obecně do úvahy závažnost onemocnění, věk, hmotnost a pohlaví pacienta. Ale typické dávky jsou od 5 do 80 mg denně perorálně, výhodně jednou denně ve formě perorální tablety.

Dávky fibrátového léčiva nebo niacinu, které jsou podávány v kombinaci podle vynálezu, jsou také dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, který bere do úvahy všechny výše uvedené faktory a konkrétně to, který lék je použit.

Pro klofibrát (jako například Atromid-S®) je typická dávka 20-30 mg/kg tělesné hmotnosti denně rozděleně ve dvou nebo třech perorálních dávkách pojidle.

Pro bezofibrát (jako například Bezalip®) je typická dávka 400 mg jednou denně perorálně pojidle večer nebo ráno.

Pro fenofibrát (jako například Lipantil®) je typická dávka 200 mg jednou denně nebo 62 mg třikrát denně s jídlem.

Pro gemfibrozil (jako například Lopid®) je typická dávka 600 mg dvakrát denně perorálně.

Pro cipofibrát (jako například Modalim®) je typická dávka 100 mg jednou denně perorálně.

Pro niacin (NIASPAN®, formulace niacinu s rozšířeným uvolňováním -extended release, a výhodná vlastnost) je dávka 500 mg jednou až čtyřikrát denně, výhodně dvakrát až čtyřikrát denně.

Výhodný fibrátový lék je fenofibrát.

Výhodně se Agens podává pacientovi, kterému je podáván niacin v denních dávkách 10 nebo

40 mg.

Vynález je dále ilustrován následujícím neomezujícím příkladem-klinickou studií.

Klinická studie

Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie v jednom centru k vyhodnocení účinků kombinovaného podávání („koadministrace“) Agens a fenofibrátu na farmakokinetiku každé ze sloučenin u zdravých mužských dobrovolníků.

Cíle studie: Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinky kombinovaného podávání Agens a fenofibrátu na farmakokinetiku Agens a fenofibrátu, bezpečnost dobrovolníků byla zajištěna klinickým monitorováním.

- 16CZ 301296 B6

Typ a počet dobrovolníků: 14 zdravých mužů - dobrovolníků.

Plán studie: Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie prováděná 5 v jednom centru.

Léčení ve studii: Studie sestávala ze tří sedmidenních léčebných period (označeny jako perioda A, Ba C). Dobrovolníci dostali v náhodném pořadí lOmg tobolku Agens jedenkrát denně po 7 dnů, 67mg tobolku fenofibrátu 3 x denně po 7 dnů a jejich kombinaci po 7 dnů. Mezi dvěma io pokusnými periodami je vždy alespoň 3 týdny „vymývací“ období.

Trvání léčení: Studie sestávala ze tří sedmidenních dávkových period (celkem 21 dávkových dnů) s alespoň 3 týdny dlouhým „vymývacím“ obdobím mezi periodami A, B a C.

Primární výstupy: primární výstupy jsou:

• AUC(0-24) a C_max pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • AUC(0-8) a C_max pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens.

Sekundární výstupy: Sekundární výstupy jsou:

· tmax, 11/2 a C_min pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • tmax, 11/2 a C_min pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens, • zhodnocení bezpečnosti: symptomy, krevní tlak, puls, EKG, klinická biochemie a hematologie, analýza moči

Plán klinické studie

Shrnutí procedur - všeobecný plán pro periody A, B a C

Dny studie	Vyšetření	Dávky Agens/fenoťibrát nebo kombinace	P a TK	12-ti svodové BKG	Vyšetření krve a moči	Kinětiká Agens	Kinetika fenofibrá- tu
Před studii	+		+	+	+*
-1					+^b
1		+				+^c	+^c
2		+				+^d	+^c
3		+				+^a
4		+			-?-
5		+
6		+			+^b		+^c
7		+	+	+		+^d	+^c
8					+^b	--
9						+^q
10					+^b	+^a
Po studii	+			+	+³	+^a

Komplexní vyšetření klinické biochemie, hematologie a vyšetření moči papírkem.

- 17CZ 301296 B6 ^b Pouze vyšetření klinické biochemie: urea, kreatinin, celkový protein, albumin, kyselina močová, celkový bilirubin (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubin při zvýšení celkového bilirubinu), alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gamaglutamyltransferáza, kreatininkináza (CK), sodík, draslík, vápník, cholesterol a triglyceridy.

^c Všechna období klinické studie před podáním dávky.

^d Pouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali Agens.

^e Pouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali fenofibrát.

P = puls, TK = krevní tlak io 11. plán klinické studie

7. den v periodách A, B a C

' Čis-	P Λ TK ÍL)	12-tí svodové EKG	Vyšetření krve a moči	Kinetika Agens	Kinetika fenofibrátu	Jídlo a tekutiny
Před dávkou	+	+		+	+	B
Dávka (0 hod.)						D
0,5 hod.				+	+
1 hod.				+	+
2 hod.				+	+	D
3 hod.	+	+		+	+
4 hod.				+	+	M_#F
5 hod.	+	+		+	+
6 hod.				+	+
8 hod.				+	+	S
10 hod.				+		M
12 hod.	+	+		+		F
14 hod.						S
18 hod.						w
24 hod.	+	+	+^a	+
30 hod.				+
48 hod.
54 hod.				+
72 hod.				+

^a Pouze vyšetření klinické biochemie: urea, kreatinin, celkový protein, albumin, kyselina 15 močová, celkový bilirubin (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubin při zvýšení celkového bilirubinu), alkalická fosfatáza, ALT, AST, gamaglutamyltransferáza, CK, sodík, draslík, vápník, cholesterol a triglyceridy.

^b Pouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali Agens.

Pouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali fenofibrát.

2ú L = ležící, P = puls, TK = krevní tlak, D - nápoj, S - svačina, M = jídlo, F = volný přístup ke schváleným tekutinám a potravinám, W = volný přístup pouze k vodě

Cíle studie Primární cíl:

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit účinky kombinovaného podávání (koadministrace) Agens a fenofibrátu na farmakokinetiku jak Agens tak fenofíbrátu,

- 18CZ 301296 B6

Sekundární cíl:

Tato studie neměla žádný sekundární cíl, bezpečnost dobrovolníků byla zajištěna klinickým monitorováním.

Plán studie:

Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie prováděná v jednom centru.

Dobrovolníci byli podrobeni třem léčebným režimům v náhodném pořadí: io · 1 Omg tobolku Agens jedenkrát denně po 7 dnů, • 67mg tobolku fenofibrátu (Lipantil™) 3 x denně po 7 dnů • kombinaci Agens (10 mg) a fenofibrátu (Lipantil™, 67 mg 3 x denně) po 7 dnů.

Mezi dvěma pokusnými periodami je vždy „vymývací“ období alespoň 3 iýdny (2 i dnů).

t5 Kritéria pro zahrnutí pacienta do studie

Pro zahrnutí do studie musí dobrovolníci splňovat všechna následující kritéria:

• muž ve věku 18 až 65 let včetně • klinické vyšetření v normě, včetně anamnézy, klidové EKG a 24hodinové kontinuální ambulantní EKG (pokud nebylo provedeno v uplynulých 12 měsících) • negativní testy na povrchový antigen sérové hepatitidy B a protilátky hepatitidy B a hladiny ferritinu v normě v posledních 12 měsících • hmotnost lišící se nejvýše o 20 % od žádoucí hmotnosti (viz Metropolitní tabulky hmotnosti a výšky)

Kritéria pro vyloučení pacienta ze studie

Dobrovolník musí být vyloučen ze studie, pokud splňuje kteréhokoliv z následujících kritérií:

• používání jiných léků, vč. zneužívání léčiv a drog) · užívání jakýchkoliv jiných nových chemických látek během 4 měsíců před klinickou studií (za novou chemickou látku je považována látky, která ještě nebyla schválena příslušným úřadem pro uvedení na trh • účast v jiné klinické studii v období 3 měsíců před začátkem této studie, kromě neinvazivních studií bez podávání léčiv, · jakékoliv akutní onemocnění v období 2 týdnů před začátkem této studie, • jakékoliv klinicky významné odchylky ve výsledcích klinické biochemie, hematologie a analýzy moči, navíc následující hodnoty nesmějí být vyšší než je horní limit normy: celkový bilirubin, ALT, ASTaCK.

• riziko (po zvážení výzkumným lékařem) přenosu (krví nebo jinými tělními tekutinami) infekce HIV, hepatitidy B nebo C • potvrzená nebo suspektní osobní nebo rodinná anamnéza nežádoucích reakcí na léčiva nebo přecitlivělosti na léčiva s podobnou chemickou strukturou jako má Agens nebo příbuzné statiny, nebo fenofibrát nebo příbuzná fibrátové léčiva, • výskyt v anamnéze onemocnění gastrointestinálního traktu, onemocnění jater, žlučníku nebo ledvin, která ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus nebo vyklučování léčiv • anamnéza Gilbertova syndromu

- 19CZ 301296 B6 • pokud by účast ve studii znamenala pro dobrovolníka darovat více než 1350 ml krve ve 12 měsících před ukončením studie • nadměrný příjem alkoholu, definovaný jako maximální týdenní příjem vyšší než 28 jednotek (1 jednotka se rovná čtvrtiitru piva nebo odlivce lihoviny) · léčení v předchozích 3 měsících léčivem, který má dobře definovaný hepatotoxický potenciál (např. halotham) • klinická posouzení stavu dobrovolníka zkoumajícím lékařem nebo ošetřujícím lékařem, na základě něhož by se neměl studie zúčastnit.

io Omezení dobrovolníků • neužívat žádné léky (ani volně prodejné léky) od 96 hodin před 1. dnem studie až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody, pokud s tím zkoumající lékař předem nesouhlasí, • hladovět od půlnoci v noci před každým dnem zkoušky a po příchodu sníst lehkou snídani první až sedmý pokusný den • 24 hodin po podání první dávky v 7. zkušební den každé periody neřídit auto, kolo, neužívat nástroje a nářadí (vrtačky, brusky, ostré nářadí) • zůstat 24 hodin po podání první dávky v 7. zkušební den každé periody • nekouřit, nekonzumovat grepfruity, grepfruitový džus, lékořici a nápoje a potraviny obsahu20 jící kofein (např. káva, čaj, kakao, kola) od půlnoci před první zkušebním dnem až do hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • nepít alkohol od 96 hodin před prvním zkušebním dnem až do 72 po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • zdržet se fyzické námahy od 96 hodin před prvním zkušebním dnem až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • zdržet se potenciálně nebezpečné práce nebo činnosti od podání první dávky Agens nebo fenofibrátu až do lékařského vyšetření po ukončení zkoušky • v průběhu klinické zkoušky a 3 měsíce po poslední dávce nedarovat krev.

Přípravky, prezentace a skladování

Dávky a podávání

Tobolky Agens a fenofibrátu byly podávány perorálně se 200 ml čisté vody dobrovolníkovi sedícímu ve vzpřímené poloze.

V 1. až 7, pokusný den každé léčebné periody jsou dobrovolníci podrobeni léčení podle jednoho ze schémat:

• 1 x lOmg tobolka Agens podávaná mezi 08.30 a 09.30 hodin • 3 x 67mg tobolka fenofibrátu, a sice

1, tobolka podávaná mezi 08.30 a 09.30 hodin,

2. tobolka podávaná mezi 16.30 a 17.30 hodin,

3. tobolka podávaná mezi 22.30 a 23.30 hodin, • lxl Omg tobolka Agens a 3 x 67mg tobolka fenofibrátu, a sice takto:

tobolka Agens a 1. tobolka fenofibrátu podány současně mezi 08.30 a 09.30 hodin,

2. tobolka fenofibrátu podána s jídlem mezi 16.30 a 17.30 hodin,

3. tobolka fenofibrátu podána s jídlem mezi 22.30 a 23.30 hodin.

-20CZ 301296 B6

1. a 6. zkušební den každé periody navštívili dobrovolníci každý den výzkumné pracoviště a ihned po podání dávky Agens, fenofíbrátu nebo Agens/fenofibrát mohly výzkumné pracoviště opustit, kromě 7. dne, kdy zůstaly 24 hodin.

V periodách, kdy byly dobrovolníci vybráni na fenofibrát, obdržely další dvě dávky fenofíbrátu, které si vzali doma. Dobrovolníci dostali kelímek s fenofibrátem, aby ho brali podle výše uvedeného schématu. Také dostali předem nastavený budík, aby bylo zajištěno, že vezmou dávku ve správný ěas, a také denní záznamník, aby zaznamenali, že vzali dávku. Když byly Agens a fenofibrát předány dobrovolníků, odtrhnutelné značky byly připevněny k příslušným formulářům io případové zprávy (CRF). Zkoumající lékař se musel ujistit, že každý dobrovolník dostal správné ošetření.

Klinická a laboratorní vyšetření

Primární výstupy

Následující parametry byly měřeny jako primární výstupy:

• AUC(0-24) a C_max pro Agens, za přítomnosti ěi absence fenofíbrátu, • AUC(0-8) a C_max pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens

Sekundární výstupy

Následující parametry byly měřeny jako sekundární výstupy:

• W11/2 a C_mín pro Agens, za přítomnosti či absence fenofíbrátu, • tniax, t 1/2 3 Cmín pro fenofibrát, za přítomnosti Či absence Agens, • zhodnocení bezpečnosti: symptomy, krevní tlak, puls, EKG, klinická biochemie a hemato25 logie, analýza moči

Příklad 3

Farmaceutický přípravek

Tento příklad ilustruje, avšak nikterak neomezuje, lékové formy, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu.

Tobolka_mg

Agens 5,0 laktóza 42,5 kukuřičný škrob 20,0 mikrokrystalická celulóza 32,0 pregelatinízovaný Škrob 3,3

Hydrotalcit 1,1 stearát hořečnatý 1,1

Tobolky obsahující 1, 2, 5 nebo 10 mg Agens lze připravit podobně užitím přiměřeného většího či menšího množství laktózy tak, aby byla dodržena celková hmotnost náplně 105 mg.

-21 CZ 301296 Bó

Použité zkratky

Zkratka	Termín
ALT ALP apo B AST AUC	alaninaminotransferáza alkalická foefatáza apolipoprotein B 100 aspartátaminotransferáza oblast pod koncentrační křivkou od nuly do nekonečna

AUC(O-t) oblast pod křivkou plazmatické koncentrace proti

CABG CK CVA EKG BAS EDTA XGT HMG-CoA HDL HPLC HRT IU IVUS LDL LDL-C MVA NC NCEP NDSR THC TG ti/a TC TG TIA TSH ULN VLDL

času od nuly do doby poslední kvantifikovatelné koncentrace štěp bypassu koronární arterie maximální koncentrace kreatininkináza cerebrovaskulární příhoda elektrokardiogram Evropská společnost pro aterosklerózu kyselina ethylendiamintetraoctová gamaglutary1trans feráza 3-hydroxy-3-methylglutaaryl koenzym A lipoprotein o vysoké denzítě vysokoúčinná kapalinová chromatografie hormonální substituční terapie mezinárodní jednotky intravaskulámí ultrasonografie lipoprotein o nízké denzítě cholesterol lipoproteinu o nízké denzitě kyselina mevalonová nelze vypočítat Národní vzdělávací program o cholesterolu Národní systém dat pro výzkum tetrahydrokannabinol triglycerid poločas terminální eliminace období maximální koncentrace celkový cholesterol triglyceridy přechodná ischemická příhoda thyroidní stimulační hormon horní limit normy lipoprotein o velmi nízké denzitě

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I, Neinteragující kombinace léčiv, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor

5 HMG-CoA reduktázy, kterým je kyselina (E)-7-[A-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-
2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yI](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a léčivo, které je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

io 2. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 1, vyznačující se tím, že druhé léčivo je inhibitor nebo induktor isoenzymu 3A4 cytochromu P450.
3, Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obě léčiva jsou podávána společně nebojsou podávána postupně.
4. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá ke snížení cholesterolu a je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

20 5. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfíbrozol a niacin.

6. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 5, vyznačující se tím, že druhé léčivo je fenofibrát.

7. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

30 8. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 7, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

9. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se

35 t í m , že druhé léčivo se užívá k imunosupresivní terapii a je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

10. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 9, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující cyklosporin, tacrolimus a kortikosteroid,

II. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že kyselina (E)-7-[4-{4-fluorofenyl)-6-Ísopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminolpyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je podávána v dávce 5,10,20,40 nebo 80 mg na den.

12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci léčiv podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem, nosičem nebo adjuvans.

13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že druhé léčivo je

50 substrátem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující acetominofen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin, cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiaem, diazepam, erythromycin, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, quinidin, rapamycin, kyselinu retenovou, steroidy, tacrolimus, teniposid,

55 teofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin, verapamil, werfarin, zatosetron a zonisamid.

-23CZ 301296 B6

14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že druhé léčivo je inhibitorem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující klotrimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, naringenin, erthro5 mycin, cyklosporin a triacetyloleandomycin.

15. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že druhé léčivo je induktorem isoenzymu 3 A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidin, sulfinipyrazon a triacetyloleandoio mycin.

16. Lékové souprava, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci léčiv podle nároku 1.

15 17. Léková souprava podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá ke snížení cholesterolu a je induktor, inhibitor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

18. Léková souprava podle nároku 17, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin.

19. Léková souprava podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je také inhibitorem, induktorem nebo substrátem isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

25 20. Léková souprava podle nároku 19, vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

21. Léková souprava podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhé léčivo substrátem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující acetominofen, aldrin,

30 aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin, cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiaem, diazepam, erythromycin, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, quinidin, rapamycin, kyselinu retenovou, steroidy, tacrolimus, teniposid, teofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin, verapamil, werfarin, zatosetron a zonisamid.

22. Lékové souprava podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhé léčivo je inhibitorem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující klotrimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyklosporin a triacetyloleandomycin.

23. Lékové souprava podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhé léčivo je induktorem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 a je vybráno ze skupiny obsahující karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidin, sulfinipyrazon a triacetyloleandomycin.

45 24, Použití kyseliny (L)-7-[4—(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3_s5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a induktoru, inhibitoru nebo substrátu isoenzymu 3A4 cytochromu P450 pro výrobu kombinovaného léku pro léčení zvýšené hladiny cholesterolu.

50 25. Použití podle nároku 24, kde induktor, inhibitor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu

P450 je vybrán ze skupiny obsahující bazafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin.

26. Použití kyseliny (E)-7-[4_(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidm-5“yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a

-24CZ 301296 B6 induktoru, inhibitoru nebo substrátu isoenzymu 3A4 cytochromu P450 pro výrobu kombinovaného léku pro léčení kardiovaskulárních nemocí.

27. Použití podle nároku 26, kde induktor, inhibitor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu
5 P450 je vybrán ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

28. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4“fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amíno]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a io imunosupresivního léčiva pro výrobu kombinovaného léku k léčení zvýšené hladiny cholesterolu u pacientů prodělávajících imunosupresivní terapii.

29. Použití podle nároku 28, kde imunosupresivní léčivo je vybráno ze skupiny obsahující cyklosporin, tacroíimus a kortikosteroid.

30. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofěnyl>-6-isopropyl-2-Lmethyl(methylsu liony l)aminojpyrimidin-5-yI](3R,SS)-3,5-dÍhydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a léčiva vybraného ze skupiny, která obsahuje bezafíbrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin, a imunosupresivního léčiva pro výrobu kombinovaného léku ke snížení cholesterolu

20 u pacientů prodělávajících imunosupresivní terapii.

31. Použití podle nároku 30, kde imunosupresivní léčivo je vybráno ze skupiny obsahující cyklosporin, tacroíimus a kortikosteroid.

25 32. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsuIfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s inhibitorem, induktorem nebo substrátem isoenzymu 3A4 cytochromu P450 pro výrobu léku k léčení pacientů, kteří vyžadují podávání jak inhibitoru HMG-CoA reduktázy, tak i druhého léčiva, kterým je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.