NO326245B1 - Anvendelse av et statin for fremstilling av et medikament ved behandling av heterozygot familiaer hyperkolesterolemi - Google Patents
Anvendelse av et statin for fremstilling av et medikament ved behandling av heterozygot familiaer hyperkolesterolemi Download PDFInfo
- Publication number
- NO326245B1 NO326245B1 NO20032292A NO20032292A NO326245B1 NO 326245 B1 NO326245 B1 NO 326245B1 NO 20032292 A NO20032292 A NO 20032292A NO 20032292 A NO20032292 A NO 20032292A NO 326245 B1 NO326245 B1 NO 326245B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ldl
- treatment
- atorvastatin
- levels
- patients
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 title description 5
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 32
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 48
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 46
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 41
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 31
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 31
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 24
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 7
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 7
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 5
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 3
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940049949 atorvastatin 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000008242 dietary patterns Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en pasient som lider av heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Medikamentet anvendes følgelig for behandling av alvorlig heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH) og spesielt pasienter med baselinje LDL-C >220 mg/dl.
Det er nå oppnådd en stor mengde bevis fra kliniske forsøk som demonstrerer at farmakologiske midler (spesielt statiner) som reduserer lavdensitet lipoprotein-kolesterol LDL-C-nivåer også reduserer kronisk hjertesykdom- (CHD) risiko (Lipid Research Clinics Program 1984, Gould et al 1998). Tatt sammen støtter forsøkene publisert hittil konseptet at nedsetting av LDL-C-nivåer bør være hovedmålet for lipidendringsterapi (Ansell et al 1999) og at reduksjon i koronar risiko som skjer ved behandling med statiner er direkte relatert til disse midlers LDL-C-nedsettende effekter (Gould et al 1998, Pedersen et al 1998).
Primær hyperlipidemi er en betegnelse anvendt for å beskrive en defekt i lipoprotein-metabolisme. Lipoproteinene vanligvis påvirket er LDL-C, som hovedsakelig transporterer kolesterol og VLDL-C, som hovedsakelig transporterer TG. De fleste pasienter med hyperlipidemi har en defekt i LDL-metabolisme, karakterisert ved økede kolesterol-, LDL-C, nivåer, med eller uten økede triglyceridnivåer; idet slike pasienter er betegnet hyperkolesterolemiske (Fredrickson Type II). Familiær hyperkolesterolemi (FH) er forårsaket av hvilken som helst av flere genetisk bestemte defekter i LDL-reseptoren, som er viktig for inntrenging av kolesterol i celler. Tilstanden er karakterisert ved et redusert antall av funksjonelle LDL-reseptorer og er derfor forbundet med økede serum LDL-C-nivåer på grunn av en økning i LDL. I dens heterozygote form (HeFH) er den én av de vanligste genetiske sykdommer, med en hyppighet på ca. 1 av 500 i Storbritannia (UK), USA (US) og Japan (Myant 1981, Mabuchi et al 1979).
LDL og VLDL er kjent å være aterogene og således har individer med hyperkolesterolemi øket risiko for utvikling av aterosklerose, en sykdomsprosess som resulterer i utbredte kliniske manifestasjoner, omfattende hyperkolesterolemi øket risiko for utvikling av aterosklerose, en sykdomsprosess som resulterer i utbredte kliniske manifestasjoner, omfattende koronar hjertesykdom (CHD), cerebrovaskulær sykdom (CVD) og perifer vaskulær sykdom (PVD). Hos individer med HeFH kan de kliniske manifestasjoner av hjertesykdom forekomme så tidlig som midt i tyveårene. Mange individer med hyperkolesterolemi dør hvert år som et resultat og mange får en redusert livskvalitet; hvilket uunngåelig gir meget tunge krav til helsetjeneste-ressurser.
Ett viktig mål for terapi hos disse pasienter er å redusere blodkolesterol-nivåer, siden dette kan redusere progresjonen av sykdommen og til og med kan fremkalle regresjon (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993).
Angivelse av % av individer bragt innenfor relevante retningslinje-(NCEP, EAS) mål for LDL-C nivåer er en anvendelige måte for å uttrykke effektiviteten av lipid-regulerende midler og er blitt mer vanlige i litteraturen. Retningslinjene til National Cholesterol Education Program (NCEP) og European Atherosclerosis Society (EAS) er vel anerkjent og er akseptert internasjonalt.
Terapier tilgjengelig for å behandle HeFH omfatter harpikser, så som cholestyramin og colestipol. Harpikser reduserer LDL-C nivåer ved sekvestering av gallesyrer (essensielle for absorpsjon av kost-lipid) fra tarmen og forhindring av deres reabsorpsjon; imidlertid er anvendelse av dem begrenset ved uappetittelighet og dårlig pasientvennlighet. Fibrater, så som fenofibrat og gemfibrozil, har en kompleks virkningsmekanisme på LDL-C og synes å være mer anvendelig for reduksjon av blod TG-nivåer enn kolesterol-nivåer; og disse medikamenter er derfor mindre anvendelige for individer med HeFH (som typisk ikke har betydelig forhøyede triglyceridnivåer). Fibrat-medikamenter er antatt å virke gjennom peroksisomal prolifererende aktivator-reseptor-oc (PPAR-oc) og påvirke genaktivering av flere gener involvert i aterom. Pasienter på fibrat-medikamenter viser forbedret LDL subfraksjonsfordeling (redusert VLDL og hevet HDL), redusert LDL og reduserte triglyceridnivåer og mulige fordeler gjennom forbedret insulin-sensitivitet. Eksempler på fibrat-medikamenter omfatter bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozol. Nikotinsyre og derivater derav har noen fordel, men er begrenset av prostaglandin-medierte bivirkninger, så som rødming og svimmelhet.
Et gjennombrudd for behandling av hyperkolesterolemi har kommet fra midler kjent som statiner. Disse medikamenter, som omfatter atorvastatin, pravastatin og simvastatin, nedsetter LDL-C-nivåer ved å hemme 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktase, enzymet involvert i det hastighets-begrensende trinn i kolesterol-biosyntese i leveren. Partiell hemning av hepatisk kolesterol-metabolisme er antatt å resultere i en økning i antallet av cellulære reseptorer for LDL-C, hvilket fører til en øket fjerning av LDL-C fra sirkulasjonen.
Til tross for fordelene ved statinterapi blir mindre enn optimale terapeutiske resultater oppnådd ved anvendelse av statiner hos pasienter som lider av HeFH. Typisk behandles hoveddelen av pasienter som lider av HeFH med minst et statin og et fibrat eller et statin og en gallesyre-sekvestrant eller muligens alle disse i et aggressivt forsøk på å redusere pasientenes LDL-C-nivåer til innenfor akseptable retningslinje-grenser. Myopati og rhabdomyolyse er forbundet med å ta et statin i kombinasjon med gemfibrozil og niacin (HMG CoA-reduktase-inhibitorer, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22-28) ettersom de alle er substrater for P450 3A4 og kan føre til klinisk betydelige medikament-interaksjoner.
Derfor er det for tiden ingen enkel medikamentbehandling som kan anvendes alene som konsistent bringer et betydelig antall av pasienter som lider av HeFH innenfor NCEP- eller EAS-retningslinjer
Risiko-kategorier og mål-LDL-C-nivåer for NCEP- og EAS-retningslinjer
Vi har oppdaget at (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (nedenfor betegnet ZD4522), hvorav kalsiumsaltet er vist i Fig. 1 nedenfor, er spesielt god for behandling av heterozygot familiær hyperkolesterolemi, spesielt alvorlig heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH). Pasientene kan også lide av én eller flere av de følgende tilstander: koronar hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom og diabetes.
Vi har utført et Fase III forsøk utformet for å bedømme effektiviteten av ZD4522 hos individer med HeFH. Dose-respons av ZD4522 ble sammenlignet med atorvastatin ved anvendelse av prosentdelen forandring fra baselinje i LDL-C-nivåer som det primære sluttpunkt. Doser av ZD4522 opptil 80 mg pr. dag ble anvendt. Atorvastatin ble valgt som komparator-statin i dette forsøk fordi det har den beste LDL-C-nedsettende aktivitet av aktuelle markedsførte statiner.
En større prosentdel av pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi blir bragt innenfor NCEP eller EAS retningslinjer med behandling av ZD4522 alene enn med hvilken som helst andre terapi, spesielt
høyrisiko pasienter.
ZD4522 er et statin som demonstrerer kraftig in vitro og in vivo hemning av HMG-CoA-reduktase. Tidlige kliniske forsøk har vist at ZD4522 har en fordelaktig effekt på lipid-profilen, ved redusering av LDL-C-, total kolesterol-(TC) og TG- nivåer. I tillegg er ZD4522 vist å heve høy-densitet lipoprotein-kolesterol- (HDL-C) nivåer.
Ved anvendelse av betegnelsen heterozygot familiær hyperkolesterolemi menes pasienter som er diagnostisert med denne type lidelse, så som pasienter hvis genotype er funnet å være indikativ for HeFH. Spesielle HeFH-pasienter som har fordel av ZD4522 er de som lider av alvorlig HeFH. Ved anvendelse av betegnelsen "alvorlig HeFH" menes pasienter som er høyrisiko-kategori pasienter, som definert ved NCEP-retningslinjer (som beskrevet i JAMA 1993; 269:3015-23 hvilke retningslinjer og tabeller er inntatt her ved referanse), idet slike pasienters mål-LDL-C-nivåer er lavere, dvs. <100 mg/dl.
For klarhets skyld er pasienter som lider av homozygot familiær hyperkolesterolemi utelukket fra omfanget av foreliggende oppfinnelse.
ZD4522 er beskrevet i europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0521471 og i Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 som en inhibitor for 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-CoA-reduktase). Fortrinnsvis blir kalsiumsaltet anvendt som illustrert i Figur 1. Fortrinnsvis blir ZD4522 anvendt i en dose på 5 til 80 mg pr. dag, spesielt 40 til 80 mg pr. dag.
De farmasøytiske preparater som blir fremstilt kan administreres på standard måte for eksempel ved oral eller parenteral administrering, ved anvendelse av konvensjonelle systemiske doseformer, så som tabletter, kapsler, piller, pulvere, vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, emulsjoner, sterile injiserbare vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner. Disse doseformer vil omfatte nødvendig bærermateriale, tilsetningsmiddel, smøremiddel, buffer, svellemiddel, anti-oksydant, dispergeringsmiddel eller lignende. Spesielt er preparater for oral administrering foretrukket, for eksempel som beskrevet i internasjonal patentsøknad, publikasjon nr. WO 01/54668.
Dosen av ZD4522 som kan administreres avhenger av mange faktorer, for eksempel alderen, vekten og alvorlighetsgraden av lidelsen under behandling, så vei som administreringsveien, doseformen og regimet og det ønskede resultat. Ved behandling av alvorlig heterozygote familiær hyperkolesterolemi er maksimal lipid-nedsettende effekt ønsket og derfor er en maksimumsdose på minst 40 mg pr. dag anbefalt, fortrinnsvis 80 mg pr. dag.
En enhetsdoseformulering så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel fra 1 mg til 100 mg ZD4522. Fortrinnsvis vil en enhetsdoseformulering inneholde 5 til 80 mg ZD4522.
En klinisk protokoll som tester effektiviteten av ZD4522 for heterozygot familiær hyperkolesterolemi og resultater er angitt nedenfor
Et 24 ukers, randomisert, dobbelblindt, multisenter, multinasjonalt forsøk for å bedømme effektiviteten og sikkerheten av ZD4522 og Atorvastatin ved behandling av individer med heterozygot familiær hyperkolesterolemi
MÅL
Det primære mål var å sammenligne effektiviteten av ZD4522 (titrert til 80 mg) med den til atorvastatin (titrert til 80 mg) for reduksjon av lav-densitet lipoprotein kolesterol- (LDL-C) nivåer hos personer med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (HeFH) etter 18 uker med behandling.
De sekundære mål var å sammenligne effektiviteten av ZD4522 med den til atorvastatin i relasjon til de følgende: reduksjon av LDL-C nivåer etter 2, 6 og 12 ukers behandling; modifikasjon av andre lipider og lipoprotein-fraksjoner etter 2, 6,12 og 18 ukers behandling; reduksjon av LDL-C-nivåer til innenfor relevante nasjonale og internasjonale retningslinjer etter 6,12 og 18 ukers behandling; modifikasjon av det inflammatoriske markør C-reaktive protein (CRP) etter 18 ukers behandling. Et ytterligere sekundært mål var å bestemme sikkerheten av ZD4522.
METODER
Utforming: Et 24 ukers, randomisert, dobbel-blindt, 2-gruppe, parallell-gruppe, tvunget titrering, multisenter, multinasjonalt forsøk. Etter en 6 ukers diettær innledningsperiode, ble personene tilfeldig fordelt for behandling med enten ZD4522 20 mg eller atorvastatin 20 mg i 6 uker. Etter denne innledende behandlingsperiode, ble alle personer med et LDL-C nivå >1,3 mmol/l (50 mg/dl) tvungent titrert med 6 ukers intervaller som følger: fra ZD4522 20 til 40 til 80 mg og fra atorvastatin 20 til 40 til 80 mg. Den maksimale titrerte dose av hver behandling etter 18 uker var 80 mg.
Populasjon: Totalt 265 (200 i ZD4522-gruppen, 65 i atorvastatin-gruppen) randomiserte og evaluerbare personer med dokumentert heterozygot FH, valgt fra omtrent 1240 rekrutterte personer var nødvendig for å gi 80% evne til detektering av en 6% forskjell mellom grupper i prosentdel forandring fra baselinje i LDL-C nivåer.
Nøkkel-inklusjonskriterier: Menn eller kvinner >18 år gamle med heterozygot FH; avslutning av alle kolesterol-nedsettende medikamenter og kosttilskudd; fastende LDL-C-nivåer mellom 5,69 og <12,93 mmol/l (220 og <500 mg/dl); fastende triglycerid- (TG) nivåer <4,52 mmol/l (400 mg/dl); en "Eating Pattern Assessment Tool" (EPAT) score på <28 for å demonstrere diettær tilpasning.
Nøkkel-eksklusjonskriterier: Forskjellige ledsagende sykdommer, omfattende aktiv leversykdom eller hepatisk dysfunksjon (definert ved en alanin-aminotransferase- [ALT], aspartat-åminotransferase- [AST] eller bilirubin-konsentrasjon >1,5 x den øvre grensen av normal [ULN]), aktiv arteriell sykdom, historie av ondartet sykdom (unntatt basal eller platecelle hud-karsinom), ukontrollert hypertensjon og ukontrollert hypothyroidisme; serum kreatin-kinase-(CK) konsentrasjon >3 x ULN; anvendelse av ledsagende medikamenter kjent for å påvirke lipidprofilen eller representere en potensiell sikkerhetsbekymring (for eksempel gjennom medikament-interaksjon).
Dose: Pasientene tok orale doser av forsøksbehandling én gang daglig, omtrent 3 timer etter kveldsmåltidet. Doser av behandlinger var som følger: ZD4522 20, 40 og 80 mg, atorvastatin 20, 40 og 80 mg. Pasientene fikk deres doser titrert opp med 6 ukers intervaller på en sekvensiell måte, hvis det passet.
Nøkkel-vurderinger:
Effektivitet: Fastende LDL-C, total kolesterol (TC), høy-densitet lipoprotein-kolesterol (HDL-C) og TG ble bedømt uker 0, 2, 6,12 og 18; fastende apolipoprotein (ApoB) og apolipoprotein A-I (ApoA-l) ble bedømt uker 0 og 18; C-reaktivt protein (CRP) ble bedømt uker 0 og 18. Diettær tilpasning gjennom hele forsøket ble bedømt og evaluert.
Det primære endepunkt var prosentdel forandring fra baselinje til uke 18 1 LDL-C-nivåer og ble analysert ved anvendelse av variansanalyse (ANOVA) av siste observasjoner utført (LOCF) fra en intensjon-til-behandling- (ITT) populasjon; den innledende ANOVA-modell omfattet termer for behandling, senter og senter-behandling interaksjon. Ytterligere analyser ved anvendelse av observerte data fra ITT og pr.-protokoll (PP) populasjoner ble anvendt for å bekrefte styrken av hoved ITT-analysen.
Prosentdel endringer fra baselinje av de andre lipider og lipoproteiner var sekundære sluttresultater av forsøket og ble analysert ved anvendelse av ANOVA. De andre sekundære sluttresultater av prosentdelen av individer i ITT-populasjonen som oppnådde mål for LDL-C-nivåer spesifisert av National Cholesterol Education Program (NCEP) eller European Atherosclerosis Society (EAS) og prosentdelen forandring fra baselinje i den inflammatorisk markør CRP, ble bare oppsummert.
Undergruppe og granskningsanalyser ble utført med LDL-C og HDL-C data, basert på predefinerte demografiske grupperinger.
Sikkerhet: Standard sikkerhetsvurderinger omfattet rapporter om ugunstige hendelser, kliniske laboratoriedata (hepatisk biokjemi, CK, nyre-biokjemi, hematologi, urinprøver), vitale tegn, elektrokardiogrammer (EKG) og fysisk undersøkelse.
RESULTATER
Demografi: Totalt 999 individer ble rekruttert fra 58 sentere og av disse var 623 individer fra 57 sentere (det éne individ i Senter 0254 ble ikke randomisert) kvalifisert for randomisering etter den diettære innledningsperioden. Totalt 435 personer ble gitt ZD4522 20/40/80 mg og 187 personer ble gitt atorvastatin 20/40/80 mg; én person som var randomisert til ZD4522 20/40/80 mg behandlingsgruppen tok ikke studie-medisinering og ble utelukket fra både ITT- og sikkerhets-populasjoner. Selv om antallet personer rekruttert var lavere enn det planlagte antall på 1240, var antallet screeningssvikt/forfall under den diettære innledningsperiode omtrent halvparten av den forventede sviktgrad på 60%. Ettersom alle rekrutterte personer som hadde tilfredsstilt randomiseringskriteriene fikk anledning til å fullføre forsøket bie følgelig begge behandlingsgrupper overrekruttert med omtrent 100 personer hver. Demografiske karakteristika var generelt godt balansert mellom behandlingsgruppene. Hovedvekten av personene var hvite mellom 18 og 65 år gamle, med en gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (BMI) på 27,13 kg/m<2>. Det var 376 screeningssvikt/frafall under den diettære innledningsperiode, hvorav hovedvekten (88%) var screeningssvikt, definert som svikt i å møte inklusjon/eksklusjon. Av de 623 personer randomisert til behandling, trakk 34 seg; ugunstige hendelser var den vanligste grunnen for tilbaketrekning (71% av personene trakk seg under randomiseringsperioden). Det var 622 personer i sikkerhetspopulasjonen og samme 622 personer omfattet ITT-populasjon; det var 514 pasienter i PP-populasjonen. Totalt 589 personer fullførte med hell forsøket.
Effektivitet: En oppsummering av nøkkel-effektivitetsfunn er presentert i Tabell
I.
a Selv om tvungne titreringer var planlagt å finne sted med 6 ukers intervaller, fikk en person hvis mest nylig registrerte LDL-C nivå var <1,3 mmol/l (50 mg/dl) bli på sin daværende dose av forsøks-medisinering og fortsatte ikke til neste planlagte dose-titreringstrinn.
b p<0,001, ns = ikke signifikant versus atorvastatin 20/40/80 mg (p=0,052). Statistisk analyse ble ikke utført for NCEP- og EAS-mål.
Lsmean = Minste kvadrat middel.
I den primær effektivitetsanalyse (LOCF data fra ITT) resulterte ZD4522 20/40/80 mg i en betydelig (p<0,001) større % reduksjon i LDL-C nivåer enn atorvastatin 20/40/80 mg etter 18 uker. Forskjellen mellom behandlinger var >6%, forskjellen på hvilken forsøket var basert og ble derfor betraktet å være klinisk relevant (gjennomsnittlig % reduksjon i LDL-C var 57,88% i ZD4522 20/40/80 mg gruppe og 50,41% i atorvastatin 20/40/80 mg gruppen). ZD4522 resulterte i signifikant (p<0,001) og klinisk større % reduksjon i LDL-C uke 2, 6 og 12. ZD4522 20/40/80 mg resulterte også i signifikant (p<0,001) større % reduksjon i TC og signifikant (p<0,003) større % økning i HDL-C enn atorvastatin 20/40/80 mg på alle tidspunkter (observerte data for uke 2, 6 og 12; observert og LOCF for uke 18). Både ZD4522 20/40/80 mg og atorvastatin 20/40/80 mg reduserte TG-nivåer på alle tidspunkter, men % reduksjon var lignende for begge behandlingsgrupper og forskjellene var ikke betydelig forskjellige (p>0,050 ved 2, 6 og 12 uker for observerte data og 18 uker for LOCF). ZD4522 20/40/80 mg resulterte i betydelig (p<0,001) større reduksjon i ApoB og økning i ApoA-l enn atorvastatin 20/40/80 mg uke 18 (LOCF). I tillegg resulterte ZD4522 20/40/80 mg i betydelig (p<0,001) større reduksjoner i LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C og ikke-HDL-C/HDL-C forhold på alle tidspunkter.
Det samme funn gjaldt for ApoB/ApoA-l-forholdet uke 18 (LOCF). En større prosentdel personer i ZD4522 20/40/80 mg gruppen oppnådde NCEP og EAS mål-nivåer enn de i atorvastatin 20/40/80 mg gruppen, med den største forskjell mellom behandlinger observert for NCEP høyrisiko-gruppen. Analyse av % forandring i CRP viste ingen klare behandlings-relaterte forskjeller; imidlertid var dataene ekstremt variable. Resultater fra PP-populasjon støttet generelt disse resultater. Forsknings- og undergruppe-analyser av % LDL-C reduksjon fra baselinje viste betydelige effekter for de følgende variabler: alder, baselinje HDL-C og baselinje TG. Behandlingseffekt var også en betydelig variabel for baselinje TG.
TOTALE KONKLUSJONER
ZD4522 var betydelig mer effektiv enn atorvastatin til å forbedre den aterogene lipid-profil (LDL-C, HDL-C og TC); ZD4522 var også klinisk bedre enn atorvastatin med hensyn til å påvirke LDL-C-nivåer, det primære lipid av interesse. ZD4522 resulterte i at flere personer oppnådde retningslinje-målene for LDL-C enn atorvastatin, spesielt for de med høy risiko for kardiovaskulær sykdom. ZD4522 hadde en tilfredsstillende sikkerhetsprofil, som var sammenlignbar med atorvastatin.
Primært resultat
Hoved-effektivitetsanalyser var basert på ITT (LOCF ved 18 uker); PP og 18 uker observerte data-analyser støttet anvendelse av ITT LOCF analyser. ZD4522 reduserte LDL-C statistisk og klinisk betydelig mer enn atorvastatin
ved 18 uker.
Sekundære resultater
• ZD4522 reduserte LDL-C statistisk og klinisk betydelig mer enn atorvastatin ved 2, 6 og 12 uker. • ZD4522 reduserte TC statistisk signifikant mer enn atorvastatin ved 2, 6,12 og 18 uker. • ZD4522 øket HDL-C statistisk signifikant mer enn atorvastatin ved 2, 6,12 og 18 uker. • ZD4522 og atorvastatin demonstrerte lignende effektivitet for reduksjon av TG på alle tidspunkter. • ZD4522 reduserte Apo B og øket Apo A-I statistisk signifikant mer enn atorvastatin ved 18 uker. • ZD4522 reduserte alle fire forhold statistisk signifikant mer enn atorvastatin på alle tidspunkter bedømt (LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, ikke-LDL-C/HDL-C ved 6, 12 og 18 uker og Apo B/Apo A-I ved 18 uker). • ZD4522 bragte en større andel av pasientene innenfor NCEP- og EAS-retningslinje-mål for LDL-C enn atorvastatin på alle tidspunkter. Dette var spesielt tydelig i høyrisiko-kategori pasienter og ble mer markert ettersom behandlingen fortsatte. • CRP-data var meget variable og det var ingen tydelige behandlings-relaterte forskjeller. • Den totale forekomst av AE i de to behandlingsgrupper (omfattende behandlings-relatert AE, AE som førte til frafall og SAE) var lignende (henholdsvis 61,8% og 65,8% for ZD4522 og atorvastatin). Totalt var det ingen behandlings-relaterte trender og det var ingen trender mot økende forekomst med økende dose. • Det var ingen klinisk betydelige forhøyelser (>1 OxULN) i CK ved noen av behandlingene. Forekomst av klinisk betydelige forhøyelser i ALT (>3xULN) var 2,3% (10 pasienter) i ZD4522-gruppen og 1,1% (2 pasienter) i atorvastatin-gruppen. Antall pasienter var altfor lite til å tillate sammenlignings-konklusjoner. • Data for vitale tegn, EKG og oftalmologiske bedømmelser indikerte ingen opplagte forskjeller mellom behandlingsgruppene.
FORKORTELSER OG KONVENSJONER
FORKORTELSER
REFERANSER
Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines. JAMA 1999;282:2051-7.
Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
Gotto AM. Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:22Q-25Q.
Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinical benefit. Impact of statin trials. Circulation 1998;97:946-52.
Mabuchi H, Tatami R, Veda K, Veda R, Haba T et al. Serum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1979;32:435-444.
Myant NB. Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias. In: The biology of cholesterol and related steroids. London: Heinemann Medical, 1981:689-772.
Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Kjekshus J, Wddel H, Berg K et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60.
Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410-8.
Eksempel 1
Kapsler inneholdende 1, 2,5 eller 10 mg av ZD4522 kan oppnås tilsvarende ved anvendelse av mer eller mindre laktose etter hva som passer for å oppnå en fyllvekt på 105 mg.
Eksempel 2
Eksempel 3
Tabletter inneholdende 40 mg av ZD4522 kan oppnås ved dobling av mengdene gitt i Eksempel 3.
Claims (7)
- Patentkrav 1. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en pasient som lider av heterozygot familiær hyperkolesterolemi.
- 2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor pasienten lider av alvorlig heterozygot familiær hyperkolesterolemi.
- 3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor pasienten også lider av én eller flere av de følgende tilstander: koronar hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom og diabetes.
- 4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor kalsiumsaltet av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre blir anvendt.
- 5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor 20 mg eller 40 mg av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre i form av kalsiumsaltet anvendes.
- 6. Anvendelse ifølge krav 4, hvor 40 til 80 mg av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre blir administrert én gang pr. dag til pasienten i form av kalsiumsaltet.
- 7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor 80 mg av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre blir administrert én gang pr. dag til pasienten i form av kalsiumsaltet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0028429.9A GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2000-11-22 | Therapy |
| PCT/GB2001/005041 WO2002041895A1 (en) | 2000-11-22 | 2001-11-16 | Use of rosuvastatin (zd-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032292D0 NO20032292D0 (no) | 2003-05-21 |
| NO20032292L NO20032292L (no) | 2003-07-17 |
| NO326245B1 true NO326245B1 (no) | 2008-10-27 |
Family
ID=9903629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032292A NO326245B1 (no) | 2000-11-22 | 2003-05-21 | Anvendelse av et statin for fremstilling av et medikament ved behandling av heterozygot familiaer hyperkolesterolemi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858618B2 (no) |
| EP (1) | EP1339409B1 (no) |
| JP (2) | JP5062940B2 (no) |
| KR (1) | KR100815042B1 (no) |
| CN (1) | CN1268339C (no) |
| AR (1) | AR031766A1 (no) |
| AT (1) | ATE394103T1 (no) |
| AU (2) | AU1416502A (no) |
| BG (1) | BG66009B1 (no) |
| BR (1) | BR0115511A (no) |
| CA (1) | CA2429263C (no) |
| CY (1) | CY1110428T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301583B6 (no) |
| DE (1) | DE60133921D1 (no) |
| DK (1) | DK1339409T3 (no) |
| EE (1) | EE05507B1 (no) |
| ES (1) | ES2305118T3 (no) |
| GB (1) | GB0028429D0 (no) |
| HK (1) | HK1056691A1 (no) |
| HU (1) | HUP0301380A3 (no) |
| IL (2) | IL155919A0 (no) |
| IS (1) | IS6819A (no) |
| MX (1) | MXPA03004336A (no) |
| MY (1) | MY134902A (no) |
| NO (1) | NO326245B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525754A (no) |
| PL (1) | PL365386A1 (no) |
| PT (1) | PT1339409E (no) |
| RU (1) | RU2294744C2 (no) |
| SI (1) | SI1339409T1 (no) |
| SK (1) | SK6212003A3 (no) |
| TW (1) | TWI238720B (no) |
| UA (1) | UA75614C2 (no) |
| WO (1) | WO2002041895A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200303636B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
| US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7417055B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitory phosphonate analogs |
| EP1562912A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| US7432273B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| EP1601658A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| ATE507209T1 (de) * | 2003-12-02 | 2011-05-15 | Teva Pharma | Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| ZA200610167B (en) * | 2004-05-26 | 2008-07-30 | Kgksynergize Inc | Functional foods comprising flavonoids and tocotrienols and methods thereof |
| EP1673351A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| PL216369B1 (pl) | 2004-07-27 | 2014-03-31 | Gilead Sciences | Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV |
| CA2591439C (en) * | 2005-02-22 | 2013-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| WO2007022488A2 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| US9427437B2 (en) | 2008-01-31 | 2016-08-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholesterolemia and tendinous injuries |
| US8383614B2 (en) * | 2008-01-31 | 2013-02-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholestrolemia and tendinous injuries |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| PE20110219A1 (es) * | 2008-07-08 | 2011-03-31 | Gilead Sciences Inc | Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih |
| ES2907926T3 (es) | 2012-09-17 | 2022-04-27 | Madrigal Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para sintetizar análogos de hormonas tiroideas y polimorfos de los mismos |
| US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
| WO2020243134A1 (en) | 2019-05-27 | 2020-12-03 | Immatics US, Inc. | Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| US20220008519A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) | Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho |
| TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法 |
| KR20230142523A (ko) * | 2021-02-01 | 2023-10-11 | 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. | 간 장애 또는 지질 장애의 치료를 위한 로수바스타틴 및 레스메티롬의 치료용 조합 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| DE60129573T2 (de) * | 2000-09-20 | 2008-04-17 | Jagotec Ag | Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat |
-
2000
- 2000-11-22 GB GBGB0028429.9A patent/GB0028429D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-16 SK SK621-2003A patent/SK6212003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 EP EP01982623A patent/EP1339409B1/en not_active Revoked
- 2001-11-16 DK DK01982623T patent/DK1339409T3/da active
- 2001-11-16 NZ NZ525754A patent/NZ525754A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 ES ES01982623T patent/ES2305118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 AT AT01982623T patent/ATE394103T1/de active
- 2001-11-16 CA CA002429263A patent/CA2429263C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-16 MX MXPA03004336A patent/MXPA03004336A/es unknown
- 2001-11-16 RU RU2003114300/15A patent/RU2294744C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 KR KR1020037006791A patent/KR100815042B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-11-16 IL IL15591901A patent/IL155919A0/xx unknown
- 2001-11-16 BR BR0115511-3A patent/BR0115511A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 JP JP2002544073A patent/JP5062940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 AU AU1416502A patent/AU1416502A/xx active Pending
- 2001-11-16 PT PT01982623T patent/PT1339409E/pt unknown
- 2001-11-16 CN CNB018221599A patent/CN1268339C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 AU AU2002214165A patent/AU2002214165B9/en not_active Revoked
- 2001-11-16 PL PL01365386A patent/PL365386A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 SI SI200130839T patent/SI1339409T1/sl unknown
- 2001-11-16 EE EEP200300239A patent/EE05507B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-16 WO PCT/GB2001/005041 patent/WO2002041895A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-16 UA UA2003054394A patent/UA75614C2/uk unknown
- 2001-11-16 DE DE60133921T patent/DE60133921D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 HU HU0301380A patent/HUP0301380A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 US US10/432,402 patent/US6858618B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-16 CZ CZ20031406A patent/CZ301583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 MY MYPI20015303A patent/MY134902A/en unknown
- 2001-11-21 TW TW090128858A patent/TWI238720B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 AR ARP010105452A patent/AR031766A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-12 ZA ZA200303636A patent/ZA200303636B/en unknown
- 2003-05-13 BG BG107811A patent/BG66009B1/bg unknown
- 2003-05-14 IL IL155919A patent/IL155919A/en unknown
- 2003-05-19 IS IS6819A patent/IS6819A/is unknown
- 2003-05-21 NO NO20032292A patent/NO326245B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 HK HK03109170A patent/HK1056691A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-07 CY CY20081100703T patent/CY1110428T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-09 JP JP2009255813A patent/JP2010031047A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326245B1 (no) | Anvendelse av et statin for fremstilling av et medikament ved behandling av heterozygot familiaer hyperkolesterolemi | |
| AU2002214165A1 (en) | Use of rosuvastatin (ZD-4522) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia | |
| Miller et al. | Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivatives (fibrates) | |
| US20060040969A1 (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4 | |
| JP2011137023A (ja) | コレステロール低下薬の使用 | |
| KR20020086749A (ko) | 베타 블록커 및 콜레스테롤 저하제의 신규한 조합물 | |
| Shimpi et al. | Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review | |
| Xydakis et al. | Toxicity of antilipidemic agents: facts and fictions | |
| Ritter et al. | Pravastatin once daily in hypercholesterolaemia: A UK study | |
| SK287795B6 (sk) | Kombinácia vzájomne nereagujúcich liečiv obsahujúca inhibítor HMG-CoA reduktázy a inhibítor, induktor alebo substrát P450 izoenzýmu 3A4 | |
| Chobanian et al. | DEFINITION OF HYPERTENSION (JNC 7) | |
| ZA200105838B (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |